JPS61106602A - カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は脂質低下剤として有用な従来公知文献未記載の
高分子電解質錯体（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｃ
ｏｍｐｌｅｘＬとくに、カチオン性デキストラン誘導体
とポリウロン酸との高分子電解質錯体（本発明において
、ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体と略記することがある）
に関する。

本発明はまた、該ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体もしくは
消化管内で該高分子電解質錯体形成性配合物を有効成分
として含有することを特徴とする脂質低下剤（たとえば
体内コレステロールに代表される体内脂質の低下乃至上
昇抑制作用を示す剤）、更には、核剤を利用した人間も
しくは人間以外の動物の脂質低下方法に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（１） 但し式中、Ｒは水素原子；及び下記式（２）Ｒ＋ 区 ｓ 但し式（２）中、Ｒ１及びＲ２は、夫々、低級アルキル
基を示し、Ｒ３は水素原子もしくは式（２）で表わされ
る窒素含有基それ自身を示し、ｍは１．２または３の数
を示す、 で表わされる窒素含有基；よシ成る群から選ばられた員
（ｍｅｍｂｅ　ｒ　）　　を示し、ここで、Ｒ１が式（
２）で表わされる窒素含有基それ自身を示す場合には、
この窒素含有基中のＲ１は水素原子であり、 Ｉた複数ケのＲは同一でも異なっていてもよく、且つ該
Ｒの少なくとも１ケは上記式（２）で表わされる窒素含
有基であり、そしてｎは２〜１５０，０００の正数を示
す、 で表わされるカチオン性デキストラン誘導体であって、
窒素含有率が約０．５〜約１２％であるカチオン性デキ
ストラン誘導体と、ペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン
酸及びアラビアガムよ）なる群からえらばれたポリウロ
ン酸との高分子電解質錯体に関する。

本発明はまた、該ＫＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を、該錯
体の形で、或は紋穴（１）カチオン性デキストラン誘導
体もしくはその塩類と該ポリウロン酸もしくけその塩類
の消化管内で該高分子電解質錯体形成性配合物の形で、
有効成分として含有すること１・・′１　　　　　を特
徴とする脂質低下剤に関する。更には、本発（！：１ 明は該ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を、該錯体の形で、
或は紋穴（１）カチオン性デキストラン誘導体もしくは
その塩類とポリウロン酸もしくはその塩類の消化管内で
該高分子電解質錯体形成性配合物の形で、経口投与する
ことを特徴とする人間もしくは人間以外の動物の脂質低
下方法にも関する。

成人病、とくには虚血性心疾患症、脳血Ｖ障害症などの
如き症状の発症は、たとえば血中コレステロール値の高
いことと密接な関係があシ、血中および組織中のコレス
テロール値を低下させるか若しくはその不当な上昇を抑
制することが、これら症状の処理たとえば予防乃至治療
に有効であるとされている。脂質ないしはコレステロー
ル低下剤はその作用機序から２種類に分けられ、１つは
腸管からのコンステロール吸収を阻害することによシ低
下作用を示す所謂、コレステロール吸収阻止薬、もう１
つは肝臓におけるアセチルＣＯＡを出発物質としてメバ
ロン酸、インブレノイド、スクアレンを経て合成される
コレステロールの合成を阻止する作用を示す、所謂、コ
レステロール合成阻止薬である。

体内脂質ないしはコレステロールを効果的に低下させる
ためには、前記２種の作用機序の異なる薬剤を併用する
ことが好ましいとされている。

近年、コレステロールのうちでも、高比重リボｉＦ白（
ＨＤＬ）のコレステロールについては、この値の高い方
が前記症状の発症率が低いことが明らかにされるに至シ
、コレステロール低下剤としては、ＨＤＬコレステロー
ルに影響を与えないか、或はこれを上昇させ、総コレス
テロールないしはＨＤＬ以外のコレステロールを選択的
に低下させる薬理学効果を示す薬剤の開発が望まれてい
る。

しかしながら、満足し得る薬剤、とくには、上記所望の
薬理効果、味・におい等の投与適性、低毒性、他剤との
併用性などの点を包含して、満足しうる薬剤は未だ提供
できないのが実情である。

従来、前記式α）で表されるカチオン性デキストラン誘
導体、その製法及び利用に関しては知られている。

例えば、ＭｃＫｅｒｎａｎ　＆　Ｒｉｃｋｅｔｔｓの雑
文（Ｃ：ｈｅｍ、　ａｎｄ　工ｎｄｕｓｔｒｙ、　　１
４９０〜１４９１頁、Ｎｏｖ、２１．１９５９）には、
紋穴（１）化合物の製法並びにその血漿蛋白質沈殿作用
及びＥ。

ｃｏｌ　ｉなどの細胞凝集能に関しての知見が報告され
ている。しかしながら、該報告には、紋穴（１）化合物
とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその製法につい
ては、何等の記載も示唆も存在しない。

当然のことながら、該報告には、該ＥＡ−ＰＵ高分子電
解質錯体の脂質低下作用については、勿論、全く記載も
示唆もされて論ない。

又例えば、特開昭４８−３９５８７（公開日、昭和４８
年６月１１日、日本特許第８５９２１８号；対応米国特
許洗３，８５１，０５７）には、該式（１）化合物及び
その塩類の製法について記載されている。更に、この提
案には、紋穴（１）化合物の一入であるジエチルアミン
エチルデキストラン塩酸塩の高脂肪食摂取ラットに対す
る血清コレステロールおよびβ−リボプロティン低下作
用が例示されている。この提案にもまた、ＥＡ−ＰＵ高
分子電解質錯体及びその脂質低下作用については、全く
記載も示唆もされていない。

更に又、例えば特開昭５２−７６４３７（公開日、昭和
５２年６月２７８：対応米国特許ム７４３、４２５およ
び西独公開／ｌ６２６５５１９９）にはジエチルアミノ
エチルデキストラン（ＤＥＡＥ−Ｄ）をベースとした脂
質吸収阻害剤について提案されておシ、そこには、ラッ
トを用Ａての１（ａｎｄｌｅｒ１゛ □：（の脂肪硬変形成飼料による脂肪肝に対する拮抗作
用及びＮａｔｈらの高コレステロール飼料による肝脂肪
症および高コレステロール血症にたいする拮抗作用並び
に正常食を与えた肥満患者の体重に対するＤＥＡＥ−Ｄ
の作用及び高カロリー食摂取被検者の体重および血液パ
ラメーターにたいするＤＥＡＥ−Ｄ投与の影響が例示さ
れている。

また、この提案にはＤＥＡＥ−Ｄの毒性についても述べ
られており、ラットに対する急性毒性試験において、Ｄ
ＥＡＥ−Ｄは、実際上、急性毒性を示さないと考えてよ
いとしており、発育時のラットに長期経口投与した実験
でもＤＥＡＥ−Ｄは著しく良好な全身性および局所性の
耐容性を示したと述べている。

更に、Ｄｚｈ＊−Ｄを与えた肥満患者について、臨床的
診察を毎日実施した結果、いずれの患者にも、望ましく
ない副作用は認められず、また、全身的もしくは局所的
不耐性症状を示す所見はなかったと述べている。この提
案にも、ＦＡ−ＰＵ高分子電解質錯体及びその脂質低下
作用については、何等の記載も示唆も存在しない。

更に又、Ｆ、ｐｕｐｉｔａおよび人、　Ｂａｒｏｎｓ　
（Ｉｎｔ。

Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｒｅｓ、、　Ｉ（４）２８
７〜２９３（１９８３））はＤＥＡＩ−Ｄを１日２ｆ、
または３？の投与量で２８名の高脂血症患者に１年間経
口投与し、生じた副作用について報告している。

この報告によれば、２８例中、１例に下痢、２例に胃腸
障害、２例に疲労感が認められている０この報告を含め
て、上記した公知文献類には、前記式（１）カチオン性
デキストラン誘導体及び薬理作　・用について記載され
ているが、本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体につい
ても、その薬理作用についても、何等の記載も示唆もさ
れていない０恭 それどころか、式（１）カチオン性デキスト２ン誘導体
との高分子電解質錯体を形成し得るポリウロン酸につい
ては勿論のこと、如何なる高分子電解質錯体形成性化合
物についても、全く記載も示唆もされていない。

従来、前記式α）カチオン性デキストラン誘導体の高分
子電解質錯体に関しては、前記本発明ＥＡ−ＰＵ高分子
電解質錯体とは異なる錯体について、下記の如き先行技
術が知られている。

例えば、特開昭５３−１９３９３号には、前記式α）に
包含され得るカチオン性デキストラン誘導体とデキスト
ランの陰イオン性誘導体（アニオン性デキストラン誘導
体）との高分子電解質錯体及びその製法に関して開示さ
れている。そして、該錯体はイオン選択透過性、半透膜
性、電気伝導性、抗血液凝固性等の特性を有し、イオン
交換膜、濾過膜、限外濾過膜、電気伝導性コーティング
、生体膜、医療用材料などに利用でき、優れた生体親和
性、抗血液凝固性を有し、生体内での任意の耐久性を設
計そき、特に人工臓器材料として有用であることを記載
している。

又、特開昭５３−１１０６９３号には、デキストランの
陰イオン性部分置換体と前記式（１）に包含され得る多
糖類の陽イオン性部分置換体（例えば、カチオン性デキ
ストラン誘導体）又はゼラチンとを、酸性条件下で反応
させることを特徴とする高分子電解質複合体の製法につ
いて提案されている。

そして、該複合体は顕著な凝血促進性を有するので特に
止血剤、止血用ガーゼの含浸剤等の凝血促進性を要求さ
れる医薬、医療器具の材料として有効であると記載され
、更に、上記前者の提案における抗血液凝固性を利用す
る以外の同様な用途にも使用できる旨記載されている。

上述のとおり、これら提案には、式（１）カチオン性デ
キストラン誘導体と重複し得る誘導体と、ポ１１ｊｌ　
　　　　ＩＪつ・〜酸とは全く別異の化合物であるア＝
オ・性デキストラン誘導体との高分子電解質錯体及びそ
の製法について開示されているだけであって、本発明の
ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体については勿論のこと、そ
の薬理作用についても、何等の記載も示唆も存在してい
ない。当然のことながら、本発明ＥＡ−ＰＵ高分子電解
質錯体については勿論のこと、これら提案の錯体につい
ても、脂質低下作用を示唆し得る如何なる示唆もこれら
提案には記載されていない。

更に、Ｍａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　Ｒａｐｉｄ　
ＣｏｍｍｕｎＶｏｌ、１．２５３〜２５６頁、１９８０
　ＣＣｈｅｍ。

Ａｂｓｔ、　ｖａｌ、９３．８０００９ｔ）（菊池ら）
には、前記式（１）カチオン性デキストラン誘導体に包
含される２−（ジエチルアミノ）エチルデキストラン塩
酸塩とアルギン酸ナトリウムとの高分子電解質錯体、そ
の製法及びその血液凝固性テストについて記載されてい
る。そして前記特開昭５３−１９３９３号及び特開昭５
３−１！０６９３号に記載されたと同様な生体外テス）
　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の結している。

この文献にも、本発明に特定された１（Ａ−ＰＵ高分子
電解質錯体について及びその脂質低下の薬理作用につい
ては、何等の示唆も記載されていない。そして、上記し
たように例えば人工臓器材料の如きバイオ・マテリアル
についての抗血液凝固性テストに利用される生体外テス
トの結果、抗血液凝固性を示したことが開示されている
だけである０ 上述のように、前記式（１）カチオン性デキストラン誘
導体の高分子電解質錯体に関しても、従来、本発明ＥＡ
−ＰＵ高分子電解質錯体は未知であったし且つ又その脂
質低下作用についても全く知られていなかった。

本発明者等は、所望の薬理効果、投与適性、低毒性、他
剤との併用適性などの点を包含して、満足し得る脂質低
下剤を開発すべく研究を行ってきた。

その結果、前記式（１）で表わされるカチオン性デキス
トラン誘導体とペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン酸及
びアラビアガムよシなる群からえらばれたポリウロン酸
との従来公知文献未記載の高分子電解質錯体が安定な化
合物として存在でき且つ容易に製造できることを発見し
且つその合成に成功した。そして、該高分子電解質錯体
はＨＤＬ−コレステロールの不都合な実質的低下を伴う
ことなしに、総コレステロール乃至低比重リポ蛋白（Ｌ
ＤＬ’）−コレステロールの低下乃至上昇抑制を示すと
いう所望の優れた薬理効果〔後掲第９表参照〕を有する
新規化合物である。ことを発見した。

更に、本発明者等の研究によれば、脂質低下剤の施用に
際しては、前述したコレステロール吸収阻止薬とコレス
テロール合成阻止薬の併用投与が望ｉｆｌているが、本
発明ＫＡ−ＰＵ高分子′ｄＬ解質錯体は、優れた併用適
性を示すことが発見された。

例えば、後掲第１０表に示したように、コレステロール
吸収阻止作用を有することの知られた式（１）公知化合
物ＤＥＡＥ−Ｄと公知コレステロール合成阻止薬ゲンフ
イプロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）とを弁用投与し
ても、その血中コレステロール低下効果には何等のとく
べつな改善は発現されず、ゲンフイプロジル単独投与よ
シも劣シ且つＤＥＡＥ−りの単独投与とはソ均等な併用
効果しか認められないにも拘わらず、本発明のＥＡ−Ｐ
Ｕ高分子電解質と該ゲンフイブロジルとの併用投与にお
いては、意外なことにも、血中コレステロールの有意な
低下効果改善が発現され、ゲンフイプロジル））、　　
　　よう、よ、、。−１９よ１．−２゜□工業解質の単
独投与に比して、協力作用本釣４０〜約６０Ｘの如き顕
著に改善された血中コレステロール低下効果が発現する
ことがわかった。

かように、本発明者等の研究によれば、コレステロール
吸収阻止薬として公知の化合物ＤＥＡＥ−りは、ゲンフ
イプロジルに代表される低分子酸性薬物であるコレステ
ロール合成阻止薬と併用すると、該低分子酸性薬物の薬
理効果の発現を妨げる結果を示すのに対して、本発明Ｅ
Ａ−ＰＵ高分子電解質錯体は、そのような妨害作用を示
さず協力的に作用して薬理効果を助長することがわかっ
た０ 更に、本発明者等の検討によれば、後記毒性試験（後掲
第１１表及び第１２表参照）に示すように、前記公知化
合物ＤＥＡＥ−Ｄは、モルモット及びラットを供試動物
とした経口投与による毒性試験において、消化管に対し
て例えば下痢、血便、粘膜のびらん等の発生が認められ
、甚だしい場合には致死するという毒性のあることがわ
かった。

従って、医薬としての経口投与とくに脂質低下剤のよう
な比較的長期間連続投与するのが普通である経口投与医
薬としての利用には危惧がある。これに対して、本発明
ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、上記後掲第１１表及び
第１２表に示したように、実質的に無毒の低毒性化合物
であって、上記併用適性に加えて、低毒性の点でも公知
化合物ＤＥＡＥ−Ｄに比して優れた化合物であることが
わかった。又更に、本発明者等の検討によｎば、コレス
テロール吸収阻止薬として公知のＤＥＡＥ−Ｄ及びその
塩類は極めて強い渋味を有し、経口投与には不向な投与
適性の悪い化合物である難点に加えて、後に、吸湿性試
験（後掲第７表及び第５図参照）に示すとあり、潮解性
が強く、従って、製剤化に際して及び製剤保存性の点で
、著るしい制約を受ける不利益があるのに対して、本発
明ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、経口投与に不向な床
やに２いを示さない無味・無臭の化合物である利点に加
えて、上記第７表及び第５図に示すように、潮解性を示
さず、従って、上述のような不利益を伴わない点でも、
有利な化合物であることがわかった。

更に本発明者等の研究によれば、本発明の式（１）カチ
オン性デキストラン誘導体とペクチン、ペクチン酸、ヒ
アルロン酸、及びアラビアガムよりなる群からえらばれ
たポリウロン酸の高分子電解質錯体は、その形成性成分
である式（１）カチオン性デキストラン誘導体もしくは
その塩類とペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン酸、及び
アラビアガムよりなる群からえらばれたポリウロン酸も
しくはその塩類を配合物の形で経口投与することによっ
て、消化管内で形成させることができ、実際の利用に際
しては、両者を該高分子電解質錯体形成性配合物として
、例えばコーティング剤、カプセル剤の叩き剤形で投与
適性の悪いトラブルを伴うことなしに経口投与して、そ
の場で、本発明ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を形成させ
ることによシ、脂質低下作用を発現させることもできる
ことがわかった。

従って、本発明の目的は前記式（１）カチオン性デキス
トラン誘導体とペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン酸、
及びアラビアガムよシなる群からえらばれたポリウロン
酸の高分子電解質錯体を提供するにある。

本発明の他の目的は、該新規高分子電解質錯体を有効成
分として含有することを特徴とする脂質侭下剤及び脂質
低下方法を提供するにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的なら）ｉｆ　
　　ヶよりやゆ、ツエ。わ□１．−−．ヵ、よヶ、アあ
ろう。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、下記式（１） 但し式中、Ｒは水素原子；及び下記式（２）Ｒ。

但し式（２）中、Ｒ８及びＲ２は、夫々、低級アルキル
基を示し、Ｒ５は水素原子もしくは式（２）で表わされ
る窒素含有基それ自身を示し、ｍは１．２または３の数
を示す、で表わされる窒素含有基；より成る群からえら
ばれた員を示し、ここで、Ｒ８が鉄酸（２）で表わされ
る窒素含有基それ自身を示す場合には、この窒素含有基
中のＲ１は水素原子であシ、また、複数ケのＲは同一で
も異なっていてもよく、且つ該Ｒの少なくとも１ケは上
記式（乃で表わされる窒素含有基であシ、そしてｎは２
〜１５０，０００の正数を示す、　゛ で表わされるカチオン性デキストラン誘導体であって、
窒素含有基率が約０．５〜約１２チであるカチオン性デ
キストラン誘導体と、ペクチン、ペクチン酸、ヒアルロ
ン酸及びアラビアガμよシなる群からえらばれたポリウ
ロン酸との高分子電解質錯体である。本発明の上記ＥＡ
−ＰＵ高分子電解質錯体は、後述するように、無機もし
くは有機酸の塩類、或は無機もしくは有機塩基の塩類で
あることができ、従って、本発明において、ＥＡ−ＰＵ
高分子電解質錯体と称するのは、該錯体のこれらの塩類
を包含する呼称である。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を形成する一方の
成分である前記式（１）カチオン性デキストラン誘導体
もしくはその塩類及びその製法については知られておシ
、例えばＭｃＫａｒｎａｎ　＆　Ｒｉｃｋｅ−ｔｔｓの
雑文（Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　工ｎｄｕｒｓｔｒｙ、　１
４９０〜１４９１頁、Ｎｏｖ、　２１．１９５９　）、
特開昭４８−３９５８７（公開日、昭和４８年６月１１
日、日本特許第８５９２１８号；対応米国特許ム３．８
５１，０５７）などに詳しく記載されている。

又、これらは市場で入手することもでき、本発明で利用
できる。

前記式α）において、Ｒは水素原子、式な）であられさ
れる窒素含有基で表わされる基より成る群からえらばれ
、ここで、複数個のＲは同一でも異なっていてもよく、
且つ該Ｒの少なくとも１個は該式（２）窒素含有基であ
る。なお、鉄酸（１）化合物の窒素含有率は約０．５〜
約１２％である。

式（２）置換基におけるＲ１及びＲ１低級アルキル基の
例としては、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、より好ましくｉｄｃ
＋〜Ｃ３アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−及び
１ｓｏ−プロピル並びにｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−及び
ｔｅｒｔ−ブチルなどを例示することができる。又、前
記式（１）カチオン性デキストラン誘導体の塩類の例と
しては、たとえば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
臭素酸塩、などの如き水溶性無機酸塩、たとえば酢酸塩
、クエン酸塩、アミノ酸塩などの如き水溶性有機酸塩を
例示することができる。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を形成する他方の
成分であるペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン酸及びア
ラビアゴムよシなる群からえらばれたポリウロン酸もし
くはその塩類及びその製法）（も知られておシ、又、市
場で入手することもでき、本発明で利用できる。

ペクチンは例えば柑橘類、リンゴ、ビートなどの如き材
料からそれ自体公知の手法で製造でき、ペクチン酸はそ
れ自体公知の手法で例えばペクチンの脱メチル化によシ
製造できる。更に、とアルロン酸はそれ自体公知の手法
によシ例えば動物源もしくは微生物源材料から得ること
ができるし、アラビアガムは例えばアカシアの樹から公
知の手法で取得できる。これらのポリウロン酸もしくは
その塩類は、前述したように、市場で入手することもで
き、本発明で利用できる。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、前記式（１）
で表わされるカチオン性デキストラン誘導体、もしくは
その塩類と上記群からえらばれたポリウロン酸もしくは
その塩類を、水性媒体中で接触させることによシ製造す
ることができる。

上記塩類としては水可溶性塩類の使用が好まし　　　　
　ｉく、カチオン性デキストラン誘導体の塩類としては
、たとえば、硫酸、塩酸などの如き鉱酸の塩類及び、た
とえば、酢酸、クエン酸などの如き有機酸の塩類を例示
することができる。又、該ポリウロン酸の塩類としては
、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム
塩などの如きアルカリ金属塩類その他の無機塩基の塩類
及び、たとえば、トリエチルアミン、エタノールアミン
などの如き有機塩基の塩類を例示することができる。又
、利用する水性媒体の例としては水又は水とこれと混和
し得る有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、アセ
トンなどの如き有機溶媒の少なくとも一種からなる水性
混合溶媒、更に人工腸液などを例示することができる。

溶媒の使用量は適宜に選択できるが、例えば、式（１）
カチオン性デキストラン誘導体もしくはその塩類の濃度
が０．１〜５０チ（重量）、よシ好ましくは／〜２０チ
（重量）程度、ポリウロン酸濃度が０．１〜２０％（重
量）１．より好ましくは０．１〜５％（重量）となるよ
うな使用量を例示することができる。これら反応成分の
濃度があまシ高すぎると、反応系の粘度が高くなりすぎ
て均一な反応を行い難くなる場合があるので、使用する
反応成分に応じて予め実験的に選択設定するのがよい。

又、上記例示の如き水性混合溶媒の形で利用する場合の
有機溶媒の濃度も適当に選択変更でき、通常、有機溶媒
の濃度の高い方がよシ水溶性のＥＡ−ＰＵ高分子電解質
錯体を形成する傾向がある。

例えば、約８０％（水の容量に対する容量チ）程度まで
、よシ好ましくは約７０チ程度まで、の有機溶媒濃度を
例示することができる。

反応は、系のｐＨをとくに調節しなくても実施でき、例
えば、ｐＨ１〜１４、好ましくは３〜１１の如き広いｐ
Ｈ条件で行うことができるが、望むならば、酸もしくは
アルカリを用いて系のｐＨを所望のｐＨに調節して行う
こともできる。このようなｐＨ調節に利用する酸の例と
しては、たとえば塩酸、硫酸などの如き無機酸類及びた
とえば酢酸、クエン酸などの如き有機酸類を例示でき、
又、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アン
モニアもしくはアンモニア水などの如き無機塩基及びた
とえばトリエチルアミン、エタノールアミンなどの如き
有機塩基を例示することができる。系のｐＨが過度に低
すぎたシ高すぎたシする場合には、一般に、目的とする
ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体の収率が低下する傾向があ
るので、使用する反応成分などに応じて予め実験的に好
適条件を選択設定するのがよい。

反応温度及び反応時間も適宜に選択できる。反応は室温
で進行するので、とくに加熱もしくは冷、ｉ［、却の必
要はないが、好ましくは約１００℃以下の反応温度、た
とえば約５七〜約６０℃の如き反応温度及びたとえば約
１〜約９０分の如き反応時間を例示できる。反応後、更
に、たとえば室温に放置し、生成物の析出、沈降を助長
することもできる。

反応方式は適宜に選択できる。例えば、水性媒体中にカ
チオン性デキストランもしくはその水溶性塩の粉末と前
記群よ）えらばれたポリウロン酸もしくはその水溶性塩
の粉末とを同時にもしくは任意の順序で添加して行って
もよいし、いづれか一方を水性媒体中に溶解した系に他
方を粉末で或は水性媒体中に溶解して添加してもよいし
、又、水とこれと混和し得る有機溶媒との水性混合溶媒
の存在下で反応を行う場合には、上記態様のほかに、有
機溶媒はカチオン性デキストランもしくはその塩及び該
ポリウロン酸もしくはその塩のいづれか一方と共存させ
ておいて他方の水媒体溶液と混合する態様を採用しても
よいし、両者を含む水媒体に有機溶媒を添加する態様で
行うこともできる０ 又、本発明方法の実施に際して、原料カチオン性デキス
トランもしくはその塩として例えばｎが２〜８程度のも
のを使用して水媒体中で反応を行なう場合や原料カチオ
ン性デキストランもしくはその塩を前記群よシえらばれ
たポリウロン酸もしぐばその塩に対して大過剰モルで使
用して水媒体中で反応を行なう場合には、反応生成物が
析出し難い場合がある。そのような場合には、反応生成
物系に例えばアセトンを添加して析出させることができ
る。

反応に際して、カチオン性デキストランもしくはその塩
及び前記群からえらばれたポリウロン酸もしくはその塩
は、それぞれ、複数種併用することができる。

反応後、形成したｇＡ−ＰＵ高分子電解質錯体の沈殿は
、それ自体公知の任意の固液分離手段たとえば傾写、濾
過、遠心分離などの適宜な手段を利用して分離採取し、
所望により、未反応のカチオン性デキストランシよび／
又はポリウロン酸やそれらの塩類を、たとえば水もしく
け水性媒体で洗浄し、適宜の方法で乾燥し、所望によシ
粉砕して、乾燥ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体を得ること
ができる。斯くて、たとえば粉末乃至粗粒状の、通常、
白色乃至淡黄色の水溶性もしくは水不溶性ＥＡ−ＰＵ高
分子電解質錯体を得ることができる。

例えば上述のようにして得ることのできるＥＡ−ＰＵ高
分子電解質錯体は、該錯体に余剰の電荷（アニオンもし
くはカチオン）が残っている場合もしくは残した場合に
は、適当な酸もしくは塩基と例えば水性媒体中で接触さ
せることによシ、その酸塩もしくは塩基の塩に容易に転
化することができる。このような塩形成反応は、反応後
の系に適当な酸もしくは塩基を添加することによって行
うこともできるし、一旦分離採取した反応生成物含水性
媒体中に溶解及び／又は分散して、適当な酸もしくは塩
基を添加することによって行うこともてきる。

このような酸もしくは塩基の例としては、たとえば硫酸
、塩酸、硝酸、臭素酸などの如き無機酸類及びたとえば
酢酸、クエン酸、酒石酸、又、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、リノニル酸などの如き高級脂肪酸、更にはアスパ
ラギン酸、グルタモノ駿、などの酸性アミノ酸類；たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化アンモニウムなどの如き無機塩基類及びた
とえばトリエチルアミン、エタノールアミン、更には、
リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸などの如き有
機塩基類；を例示することができる。

１： 、；（本発明において、原料式（１）カチオン性テキス
トランとポリウロン酸の反応モル比は適当に選択できる
が、一般的に、カチオン性デキストランの使用時が多す
ぎると、味・におい等の投与適性、低毒性の改善利益が
不充分な生成物となる傾向があシ、又、ポリウロン酸の
使用量が多すぎると、低毒性の改善利益が不充分で所望
の薬理効果の向上傾向も抑制された生成物となる傾向が
あるので、好ましい反応モル比を選択するのがよい。こ
の傾向には、カチオン性デキストランの種類とぐに′ば
その式（２）第４級窒素含有基の総置換率、使用するポ
リウロン酸の種類なども影響するので、一義的には決め
られないが、式（１）カチオン性デキストラン：ポリウ
ロン酸（重量比）が、例えば約１＝４〜約６＝１、より
好ましくは約１：２〜約４：１程度の生成物が形成さ、
れるような使用量を選択するのがよい。

上記例示の如き好適条件の選択は、生成物の投与適性、
低毒性、薬理効果及び上記例示を目安として、使用する
カチオン性デキストラン及びポリウロン酸に応じて、実
験的に容易に選択決定することができる。

更に、本発明において、原料式（１）カチオン性デキス
トランの極限粘度〔η〕は、通常、約０．０５〜約１程
度であるのが普通である。該憧限粘度は、試料を１モル
の塩化ナトリウム水溶液に溶解し、この試料溶液および
１モル塩化ナトリウム水溶液につき、ウベローデ型粘度
計を用い、２５°士０．０２℃で流下時間を測定し、っ
ぎの式によって算出することができる。

又、本発明において、原料式（１）カチオン性デキスト
ランのηの価は、下記式によシ求めることができる。

式中、ＭＷは原料式（１）カチオン性デキストランのレ
ーザー光散乱法によシ測定した重量平均分子量、 吹２）は原料式（１）カチオン性デキストランの式（２
）窒素含有基の分子量、そして、 Ｑは原料式（１）カチオン性デキストランのグルコース
単位当シの窒素原子の数を示し、該Ｑは下記式（８）か
ら算出される値である。

女 ＊　窒素の原子量 上記式囚に於て、Ｍ（２）は前記と同義であり、Ｎは原
料式（１）カチオン性デキストラ／のケルメール法によ
）測定した窒素含有率Ｎ％の数値を示す。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体における原料式（
１）カチオン性デキストランのｎの価は、該錯体を稀塩
酸に溶解し、強塩基性アニオン交換樹脂を用いて該溶解
液中のカチオン性デキストランの吸着処理を行ない、ｌ
Ｏチ塩化ナトリウム水溶液を用いて溶出処理し、ゲルー
過法によシ脱塩処理した該溶出液からアセトンにより析
出させた析出物について、上記と同様にして求めること
ができる。

本発明において、原料式（１）カチオン性デキストラン
のｎは、２〜１５０．　ＯＯＯの正数、好ましくは５０
〜ｉ　ｏ　ｏ、　ｏ　ｏ　ｏの正数を示す。

又、本発明に於て、ポリウロン酸の分子量が小さすぎる
と得られる生成物の収率が低下する傾向があシ、分子量
が大きすぎると反応系の粘度が上”Ｉ’　　　Ｊ％Ｌ’
ｔＪ’１％；ｊ−、、ｆｆＥ７＞ｆｆｆｉｌｎｊｔｆ！
＜＆７：＋！Ｉ’ｍｄ、ア、ｂので、例えば分子量約５
０００〜約１００万、よシ好ましくは約１万〜約５０万
程度の分子量のポリウロン酸を利用するのが好ましい。

尚、本発明においてポリウロン酸の分子量はレーザー光
散乱法によシ測定することができる。

更に、本発明において、原料式α）カチオン性デキスト
ランの窒素含有率は、例えば約０．５〜約１２チ程度、
よシ好ましくは約１〜約１０％程度に選択するのが良い
。

本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体〔以下において、
式（１）カチオン性デキストランをＤＡ’と、ポリウロ
ン酸をＰＵと略記することがある〕は、びＮＭＲ（核磁
気共鳴ス□ベクトル）の結果に徴して、高分子陽イオン
性化合物であるＥＡと高分子陰イオン性化合物であるＰ
Ｕが、該ＥＡのカチオン性基ｐと該ＰＵのＣ０００との
間で静電気相互作用によシ結合した高分子電解質錯体と
認められる０ ！１本発明水可溶性高分子電解質錯体。

電導度ニ一 本発明水可溶性高分子電屏質錯体の代表例（表ついて、
それらの水溶液の比電導度を測定（柳本電気電導度測定
装置ＭＹ−７型）算出した結果を下掲第１表に示した。

算出は下記式による。

但しＣは式（２）で表わされる窒素含有基の当量濃度（
２当量／Ａ）を示し、ｋは比電導度を示す。

尚表中、ＰＥＣは高分子電解質錯体の略号である。

第１表 つ塩酸塩の当量電導度に比して、本発明水可溶性本発明
水可溶性ＥＡ−ＰＵ−ＰＥＣはコンプレックス状態で水
中に存在するものと認められる。

■１本発明水不溶性高分子電解質錯体。

（ＩＩ−１）　　電導度滴定二一 不発明水不溶性高分子電解質錯体の代表例について、電
導度滴定曲線の変曲点の位置を下掲第２表に示した。尚
、これら代表例の一例〔ＥＡ−ペクチンＰＥＣ（Ｅｘ、
１４）］についての滴定曲線を添付図面第１図に示した
。

＊・・・・・・ＰＥＣの変曲点に相当する成分比ＰＵ／
１′ ’　　　　　　　　　　Ｅ　Ａ　＋　Ｐ　Ｕ上掲第２表
の結果に示されるように、本発明水不溶性ＥＡ−ＰＵ−
ＰＥＣには、その電導度滴定曲線の特定の位置に変曲点
が認められる。

（ＩＩ−２）　　電位差滴定ニ一 本発明水不溶性高分子電解質錯体の代表例について、電
位差滴定の変曲点の位置を下掲第３表に示した。

尚、これら代表例の一例〔ＥＡ−ペクチンＰＥＣ（ｇｘ
、　１４）　］についての該滴定曲線を添付図面第２図
に示した。

第３表 ＊・・・・・・第３表におけると同義。

上掲第３表の結果に示されるように、本発明水不溶性Ｅ
Ａ−ＰＵ−ＰＥＣには、その電位差滴定−曲線の特定の
位置に変曲点が認められる。そして、その位置は、前（
Ｍ−１＞の電導度滴定曲線における変曲点と実質的に一
致することがわかる。

（ＩＩ−３）　　元素分析による原料乃至中間体との対
比ニ一 本発明水不溶性高分子電解質錯体の代表例について、Ｎ
％　ＣＬ　Ｎａ　　の元素分析の結果を下掲第４表に示
した。

上記第４表の結果に示されるように、本発明水不溶性Ｅ
Ａ−ＰＵ−Ｐ′ＥＣには、その製造原料乃至中間体に由
来するＣＩおよびＮ＆が実質的に検出されないことがわ
かる。

上記（Ｉ［−１）〜（Ｉｔ−３）の結果から、本発明水
不溶性ＥＡ−ＰＵ−ＰＥＣはＥＡとＰＵの単なる混合物
ではなく、ＥＡ−ＰＵ−ＰＢＣの形で存在するものと認
められる。

１、本発明水可溶性及び水不溶性高分子電解質錯体。

本発明水可溶性及び水不溶性高分子電解質錯体の代表例
及びその原料について、それらのＩＲ及びＮＭＲデータ
ーを下掲第５表、及び第６−１表〜第６−２表に示す。

尚、これら代表例の一例（ＥＡ−ベクチｙＰＥＣ（Ｅｘ
、　１）　］及びその原料（ＥＡ及びペクチン〕につい
てのＩＲスペクトル、’Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び”Ｃ
−ＮＭＲスペクトルを夫々、添付図面第３図（ａ）〜（
Ｃ）第４−１図（ａ）〜（０）及び第４−２図に示した
。

吸湿性試験 （Ｉ）　　試験方法 本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体（ＩＥ：／、−ペ
クチン高分子電解質錯体）および前記式（１）で表わさ
れ、例え°ば特開昭５２−７６４３７号（対応米国特許
Ａ７４３．４２５及び西独公開ム２６５５１９９）に記
載のカチオン性デキストラン誘導体（ＤＥＡＥ−デキス
トラン塩酸塩）鯉つき、２０チおよび８０％相対湿度雰
囲気下で吸湿量を毎日測定した。また、粉末の外観およ
び流動性を毎日へ　　観察記録した。

ω）結果 本発明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体（ＥＡ−ペクチン
高分子電解質錯体）は相対湿度２０チ、ＳＯ＊のいずれ
の環境下においても粉末の外観及び流動性に何らかの変
化も認められなかった。これに対して前記式（１）で表
わされ、例えば特開昭５２−ｑ６４ｓｉ号（対応米国特
許憲７４３，４２５及び西独公開！２６５５１９９）に
記載のカチオン性デキストラン誘導体（ＤＥＡＥ−デキ
ストラン塩酸塩）は相対湿度８０チの環境下で、１日後
には粉末全体く湿潤がおこシ、２日目以降には完全に潮
解（溶解）を起こした。さらに相対湿度２０チの環境下
においてもＤＥＡＥ−デキストラン塩酸塩は６日目には
粉末の表面が湿潤し、完全に流動性を失った。これらの
結果よ、！１１、ＤＥＡＥ−デキストランは製剤化を行
なうにあたっては潮解を防ぐ工夫（製剤環境の除湿、剤
型の限定）が必要となるが、本発明のＥＡ−ＰＵ高分子
電解質錯体は相対湿度８０ｑ６の環境下で吸湿させても
、その粉末の流動性が失われず、安定であることから特
別な注意を払うことなく容易に種々の製剤化を行なうこ
とができることがわかった。

本発明によれば、前記式（１）で表わされるカチオン性
デキストランとペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン酸及
びアラビアガムよシなる群からえらばれたポリウロン酸
との高分子電解質錯体を、該錯体の形で、或は核酸α）
カチオン性デキストラン誘導体もしくはその塩類と該ポ
リウロン酸もしくはその塩類の消化管内で該高分子電解
質錯体形成性配合物の形で、有効成分として含有するこ
とを特徴とする脂質低下剤が提供できる。

尚、本発明において高分子電解質錯体とは、前に定義し
たように、該錯体の塩類を包含する呼称であるが、脂質
低下剤としての利用に際しては、医薬的に許容し得る塩
類を意味する。このような塩類としては、ＥＡ−ＰＵ高
分子電解質錯体に余剰の電荷が残っている場合もしくは
残した場合について、その酸塩もしくは塩基の塩の形成
について述べ且つ具体的に例示した無機もしくは有機の
酸或は無機もしくは有機の塩基の塩を例示することがで
きる。

本発明式（１）カチオン性デキストランと上記群からえ
らばれたポリウロン酸の高分子電解質錯体は、前述した
ように、経口投与に不向きな味・夷を示さない無味無臭
の化合物であシ、且つ実質的に無毒の低毒性化合物でア
シ、且つＨＤＬ−コレステロールの不都合な実質的低下
を伴うことなしに、総コレステロール乃ｆｆ１ＬＤＬ−
：ｒレスチロールのｊ′・”’　　　！Ｔ７”ｒ工よ２
−−やオオ。

更に、該ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、前述したよう
に、酸性基−を有する薬物（低分子酸性薬物）、例えば
、ゲンフイプロジル、クリノフイブラート、ベザフイプ
ラート、シプロフイプラートなどのコレステロール合成
阻凪薬；強心配糖体類；クマリン誘導体系血液凝固阻止
薬；サリチル酸系消炎・鎮痛薬；サイアザイド系利尿薬
；及びサイロキシンなどに代表される低分子酸性薬物と
同時投与したとき、低分子酸性薬物の薬効発揮に阻害効
果を示すことなく、総コレステロール乃至ＬＤＬ−コレ
ステロールの低下乃至上昇抑制作用を示す。

以下に、本発明ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体の脂質低下
効果、毒性、剤型、投与方法、有効投与量などについて
、更に詳しく説明する。

ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体はＥＡと全く異なり、無味
・無臭であり、極めて低毒性である。一方、ＥＡと同等
あるいはそれ以上のコレステロール低下効果を示し、コ
レステロール低下剤として臨床使用が期待される。以下
にＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体のモルモット及びラット
に対する毒性ならびに脂質低下作用についての試験及び
その結果を示す。

脂質低下作用 （１）脂質低下試験方法。

４週齢、体重７５〜８５ｆのスプラグ・・ドクリ１０匹
とし、後掲第８表に示した対照飼料もしくは試験飼料を
体重１００Ｐ当’）、１０ｔ７日ずつ、２１日間自由摂
取させた。°また、低分子酸性薬物（ゲンフイプロジル
）を併用する場合には、５ｅｓカルボキシメチルセルロ
ース水溶液に低分子酸性薬物を懸濁させ、５”７１５ｍ
（／ｋ１１体重づつ１日１回強制経口投与した。２１日
間の投与期間満了後、尾静脈よシ採血し、常法によシ血
清を採取した。

血清総コレステロールを協和メデツクス（株）製キット
「デタミナー■ＴＣ′５＃」、血清β−リポ蛋白ヲ（株
）ジノテスト研究所製キット「β−ＬＰＥ＠シノテス、
ト”Ｊ、血清ＨＤＬコレステロールを第一化学薬品（株
）製キツ）ｒＨＤＬ−Ｃセット」、血清トリグリセライ
ドを和光紬薬工業（株）製キットｒ　’ｐｒｉｇｌｙｃ
ｅｒｉｄｅ　Ｑ−ＴｅｓｔＷａｋｏＪによシ測定した。

また、各動物から肝臓を副出し、肝脂質を定量した。逓
お、肝脂質は肝湿重量１ｆ当シ３０ｓｕのアセトンを加
え、ホモジネートし、その遠心上清を蒸発乾固して、そ
の重量測定することによシ求めた。

第　８　表　　飼料組成 ＊１　ミネラル混合物、＊２　ビタミン混合物（Ｉ［）
　　ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体単独投与した脂質低下
作用実験の結果 第９表に示した結果から明らかなように、本発明のＥＡ
−ＰＵ高分子電解質錯体をその高分子電解質錯体の形で
投与しても、前記式（１）カチオン性デキストラン誘導
体もしくはその塩類とポリウロン酸もしくはその塩類の
消化管内で該高分子電解質錯体形成性配合物の形で投与
しても前記式（１）で表わされ、例えば特開昭５２−７
６４３７号（対応米国特許＆７４３，４２５および西独
公開点２６５５１９９号）に記載のカチオン性デキスト
ラン誘導体と同徨度もしくは、それ以上の脂質低下作用
を示すことがわかる。

（［）ＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体に低分子酸性薬ａｔ
（ゲンフイブロジル）を併用した脂質低下作用実験の結
果 第１０表に示した結果から明らかなように、本発明のＥ
Ａ−ＰＵ高分子電解質錯体をその高分子電解質錯体の形
で低分子酸性薬物（ゲンフイプロジル）と併用投与して
も、前記式（１）カチオン性デキストラン誘導体もしく
はその塩類とポリウロン酸もしくはその塩類の消化管内
で該高分子電解質錯体形成性配合物の形で低分子で酸性
薬物（ゲンフイブロジル）と併用投与しても、前記式（
１）で表わされるカチオン性デキストラン誘導体と異な
）、低分子酸性薬物（ゲンフイプロジル）に由来する薬
理効果（脂質低下作用）が十分発揮されることがわかる
。一方、前記式〇）カチオン性デキストラン誘導体の場
合には、低分子酸性薬物（ゲンフイブロジル）と併用投
与したとき、低分子酸性薬物に由来する薬理効果が発揮
されないことがわかる。

従って、本発明のＦＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は低分子
酸性薬物との併用性の優れた薬物であることがわかる。

第１０表中の協力作用率は、ＦＡ−ＰＵ高分子電解質錯
体を単独投与した場合の血清コレステロール値が低分子
酸性薬物（ゲンフィプロジル）を併用投与した場合に、
どれだけ低下するかを割合で表わしたものであシ、下記
式によって算出される。

式中、Ｃ（Ａ）はＤＥＡＥ−Ｄ　塩酸塩またはＥＡ−Ｐ
Ｕ高分子電解質錯体を単独投与した群ｏｍ血清コレステ
ロール値、 Ｃ（Ｂ）はＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩またはＥＡ−ＰＵ高分子
電解質錯体と低分子酸性薬物（ゲンフイプロジル）を併
用投与した群の血清総コレステロール値、 Ｃ（Ｎ）は正常群の血清総コレステロール値を示す。

毒性試験 （１）モルモットに対する毒性試験方法。

５週齢、体重２５０〜３００Ｆの）（ａｒｔｌｅｙ系雄
性モルモット（株）ケアリー）を７日間予備飼育したの
ち、１群５匹とし、これに各被験物質を生理食塩水にて
１０チ濃度に溶解または悪濁させたものを（必要あれば
ホモジナイズする）、体重ｋｇ当り、２０ｄずつそれぞ
れ１０日間連日経口投与した（２．Ｏｆ／ｋｇ）。この
間の死亡数、糞便の状態、糞便の潜血反応、一般症状お
よび解剖所見を記録し、第１１表に示した。

なお、糞便の潜血反応は塩野義製薬（株）裂キット「便
潜血スライドジオツギ」で検査した。

（ＩＩ）　　ラットに対する毒性試験方法。

１．１ １：１　　　　　４週齢、体重７５〜８５２ＯＷｉｓｔ
ａｒ系雄性ラツ　ト　（（：：ｈａｒｌｅｓ　　Ｒｉｖ
ｅｒ　　Ｊａｐａｎ　　　Ｉｎｃ、、　　Ｓ、Ｐ。

Ｆ動物）を７日間予備飼育したのち、１群５匹とし、前
記モルモットに対する毒性試験の場合と同様実施した。

ただし、薬物投与期間は２０日とした。この結果は第１
２表に示した。

（１）　　結果 以上のモルモット及びラットに対する毒性試験の結果か
ら明らかなように、前記式（１）で表わされ、例えば、
特開昭５２−７６４３７号（対応米国特許扁７４３，４
２５及び西独公開洗２６５５１９９号）に記載のカチオ
ン性デキストラン誘導体には強い消化管毒性が認められ
るが、本発明のＥ　Ａ　−ＰＵ高分子電解質錯体にはこ
のような毒性およびその他医薬に用いる場合に問題とさ
れるような副作用は全く観察されず、極めて低毒性であ
ることがわかる。

また、この結果〔第１１表及び第１２表参照〕には、前
記式（１）カチオン性デキストラン誘導体もしくはその
塩類とポリウロン酸もしくはその塩類）・”１　　　、
、□４８１□”ｒ−＋−ｔｔｓｉ−うえゆ２−０形で投
与した場合についても示しである。そして、上記配合物
の形で経口投与した場合にも本発明のＥＡ−ＰＵ嵩高分
子電解質錯体投与時同様、消化管毒性２よびその他の医
薬として使用する場合に問題となると思われる副作用は
全く観察されず、極めて安全性の高いことがわかる。

以上の脂質低下作用および毒性試験のデータから、本発
明のＥＡ−ＰＵ高分子電解質錯体は、その高分子電解質
錯体の形で投与しても、又、前記式（１）カチオン性デ
キストラン誘導体もしくはその塩類とポリウロン酸もし
くはその塩類の消化管内で該高分子電解質錯体形成性配
合物の形で投与しでも、実質的に無毒であシ、且つＨＤ
Ｌ−コレステロールの不都合な実質低下を伴うことなし
に、総コレステロール乃至低比重リボ蛋白（ＬＤＬ）−
コレステロールの低下乃至上昇抑制作用を示し、低分子
酸性薬物との併用性も良い優れた脂質低下　　　　　ｉ
剤であることがわかる。

実施例１ 平均分子量ｓ　ｏ　ｏ、　ｏ　ｏ　ｏデキストランから
製造Ｅ−Ｄ Ｙ−一 した］）Ｅ塩酸塩（ｎ＝３０８４；窒素含有量３．１６
％）１００ｆを水４００５ｊに溶解し、強塩基性陰イオ
ン交換樹脂アンバーライト＠ＩＲＡ−４１０（０Ｈ−）
　（ローム・アンド・ハース社製）”？？脱！して、Ｅ
Ａ水溶液とした。一方ペクチン（和光紬薬製試薬）１０
０５’を水２，０００−に溶解し、強酸性陽イオン交換
樹脂アンバーライト■ＩＲ−１２ＯＢ（Ｈ−）（ローム
・アンド・ハース社製）で脱塩して、ペクチン（酸型）
水溶液とした。

上記ＦＡ水溶液５８０ａｄ（３６，４ｒ、１０４■当骨
）をペクチン（酸型）水溶液２，１５０ｍ（８０，６ｆ
Ｘ　１０４■当景）の中に室温下、攪拌しながら加えた
。３０分間反応後、−夜装置した。

上清液を除去し、得られた沈殿を十分に水洗した後、メ
タノールにて浸漬脱水し、遠心分離、減圧乾燥呟ＥＡ−
ペクチン高分子電解質錯体８９２を得た。収率９４．８
チ、窒素含有率１．５０％、ＥＡ含有率３８．８％。

実施例２ ％）を実施例１と同様の操作にて脱塩したＥＡ水溶液７
００ｍ（２２，６Ｐ、６７．２■当量）をペクチン（酸
型）水溶液１３８９ｍ（５２，Ｏ？、６７．２〜当量）
の中に混合し、１時間攪拌した後−夜装置した。上滑液
を除去し得られた沈殿を水洗し、アセトンにて脱水Ｆ刷
子離し、減圧乾燥し目的のＥＡ−ペクチン高分子電解質
錯体５１．５Ｐを得た。

収率９３．８係、窒素含有率１．６５係、ＥＡ含有率４
１．１％。

実施例３ ３．０１％）を実施例１と同様の操作にて調製したＥＡ
水溶液８００ｍ（５８，９Ｐ、１５９■当量）をペクチ
ン（酸型）水溶液３２８７＝ｄ（１２１３ｆ、１５９■
当量）の中に滴加し室温にて１時間攪拌した。−夜装置
した後、上溝液を除去し、得られた沈殿を水洗し、その
後アセトンにて浸漬脱水後、戸別、減圧乾燥しＥＡ−ペ
クチン高分子電解質錯体１２５．７Ｆを得た。収率９４
．５チ、窒素含有率１．６３係、ＥＡ含有率４４．３％
。

実施例４ 率２．９６　％　）を実施例１と同様の操作にて脱塩し
たＥＡ水溶液６００ｍ（３５，２？、９４■当量）ｆｊ
（をペクチン（酸型）水溶液１９４３１７（７２，９Ｆ
、９４η当量）の中に攪拌下に加え室温下、１時間攪拌
した後−夜装置した。上溝液を除去し得られた沈殿を水
洗し、アセトンにて脱水後戸別し、減圧乾燥によりＥＡ
−ペクチン高分子電解質錯体６７．４１を得た。収率９
１．０％、窒素含有率１．７２チ、′Ｆ２ＡＦ２率４７
．５％。

実施例５ ％）を実施例１と同様の方法により、脱塩したＥＡ水溶
液３００１（１９，６ｆ、６０■尚骨）をペクチン（酸
型）水溶液１，２４０ａｌ１７（４６，５Ｆ、６０１１
１Ｆ当＃）の中に攪拌下に加えたのち混合し一夜放置し
た。上清液を除去し得られた沈殿を水洗し、アセトンに
て浸漬脱水し、戸別分離後、減圧乾燥し、ＥＡ−ペクチ
ン高分子電解質錯体４１．８２を得た。収率８６．６チ
、窒素含有土１．７０％、ＥＡ含有率４０．６％。

実施例６ 平均分子１１００，０００デキストランから製造％）を
実施例１と同様の操作にて得た、ＥＡ水溶液１０６ｍ（
１０，４Ｐ、２８．５■当量）をペクチン（酸型）水溶
液５００ｍ（２２１ｐ、２８．５Ｗ当りの中に攪拌下に
加えたのち３０分間室温に減圧乾燥しＥＡ−ペクチン高
分子電解質錯体２０．１ｔを得た。収率８７．５％、窒
素含有率１．６８％、ＥＡ含有率４５．３係。

実施例７ （酸型）水溶液２ｔ６ｓ＊（ｓｌ、ｘｙ、１０４．８η
当量）の中に室温にて混合し、３０分間攪拌した後、−
夜装置した。上滑液を除去し、得られた沈殿を水洗し、
アセトンにて浸漬脱水し、戸別分離後減圧乾燥し、ＥＡ
−ペクチン高分子電解質錯体８３．３Ｆを得た。収率７
８．５チ、窒素含有率１．７４チ、ＥＡ含有率４５．３
％。

実施例８ 施例１と同様の操作【て調製したＥＡ水溶液３１５ｄ（
４９，７ｆ、１５８〜当量）をペクチン（酸型）水溶液
３２６６ｍ（１２１，５Ｆ、１５８１１ｖ当量）の中に
混合し、１時間室温にて攪拌した。反応後、アセトン６
．５００５１７を攪拌しながら加えた後、−夜装置した
。生成した沈殿を遠心分離により分取し、アセトンにて
浸漬脱水した後、戸別、減圧乾燥を行ないＥＡ−ペクチ
ン高分子電解質錯体１１３？を得た。収率７６．７チ、
窒素含量率１．４５チ、ＥＡ含有率３３．７チ。

実施例９ 実施例１のＥＡ水溶液５７６ｓｕ（３６，ＩＰ。

１０３．２＋ＩＩｙ当ｔ）の中にペクチン（酸型）水溶
液５３３＝ｔＪ（２０９，２５，ＥＬＦ当景）を混合し
、室温下、１時間攪拌し、−夜放置した。上滑液を除去
し、得られた沈殿を水洗し、アセトンにて浸漬脱水し、
戸別後減圧乾燥し、ＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体４
４１を得た。収率８８．２％、窒素含有率！　８０　％
、ＥＡ含有率７２．４％。

実施例１０ 実施例３で使用したＥＡ水溶液３８９　ｍ　（２８，７
？、７７．４ｍｙ当りをペクチン（酸型）水溶液＋ｉ　
　　　　　　　５３３ｍ（２０？、２５．８ｇ当量）の
中に混合し、室温下、３０分間攪拌し、−夜放置した。

上清液を除去し、得られた沈殿を水洗し、アセトンにて
浸漬脱水し、戸別後減圧乾燥しＥＡ−ペクチン高分子電
解質錯体３４？を得た。収率７６．０．チ、窒素含有率
２．３６％、ＥＡ含有率６４．１チ。

実施例１１ 平均分子、１ｉ５００，０００デキストランから製造Ａ
Ｈ−１） ｒ−一 したＥｌ＆塩酸塩（ｎ　＝　３０８４、窒素含有率５．
９９チ）を実施例１と同様の操作にて脱塩したＥＡ水溶
液３８．７７（４，Ｏｆ、２５，８キ当量）をペクチン
（酸型）水溶液５３３＋ｄ（２０Ｆ、２５゜８キ当ｔ）
の中に混合し、３０分間室温にて攪拌後−夜放置した。

上清液を除去し、得られた沈殿を水洗し、アセトンにて
浸漬脱水後、戸別し減圧乾燥によ、９ＥＡ−ペクチン高
分子電解質錯体１６．３ｆを得た。収率９０，８チ、窒
素含有率１．６１チ、ＥＡ含有率２Ｌ３チ。

実施例１２ 実施例１１ＯＥＡ水溶液１９゜４−（ｚｏｔ。

１２．９キ幽′＃）をペクチン（酸型）水溶液５３３１
７（２（１，２５，８キ当量）の中に混合し、３０分間
攪攪拌後セトン１．Ｌｏｏｍを加え、２時間放置後、生
じた沈殿を遠心分離し、アセトンにて脱水、戸別し、減
圧乾燥によシＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体１２．９
Ｐを得た。収率９０．３％、窒素含有率１．Ｏｌチ、Ｆ
Ａ含有率］４６０チ。

実施例１３ 実施例１１のＥＡ水溶液１１６．１ｍ（１１，９ｆ。

７７、４　ｍ１ｌｌ当ｔ）の中にペクチン（酸型）水溶
液５３３Ｎ（２０？、２５．８■当量）を混合し、１時
間攪拌し、−夜放置した。上清液を除去し、得られた沈
殿を水洗し、アセトンにて浸漬脱水後、戸別、減圧乾燥
しＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体１１．４５’を得た
。収率３７．６　％、窒素含有率１８４％、ＥＡ含有率
３９．３　％。

実施例１４ 窒素含有率３．１６％）１５２を２００３１４の水に溶
解した溶液をペクチンナトリウム塩（実施例１のペクチ
ンＣ酸型）水溶液よシ調製＞４５２を含む水溶液１．５
００１１４の中に攪拌混合した後、−夜放置した。上溝
液を除去し得られた沈殿を十分に水洗し、アセトンにて
浸漬脱水後、減圧乾燥して目的のＥＡ−ペクチン高分子
電解質錯体２３．５ｆを得た。収率８０．３チ、窒素含
有率１．８２％、ＥＡ含有率４７．Ｏチ。

実施例１５ 実施例１で使用したＥＡ水溶液４５４　ｍ　（２８，５
ｆ、８１．４可）の中にペクチンｅ（和光補薬製試薬）
２５Ｆ（８１，４可当号）を攪拌しながら徐々に加え、
１時間攪拌した。−夜放置後、上清液を除去し、得られ
た沈殿をアセト／にて脱水して戸別分離後、減圧乾燥し
てＥｉＡ−ペクチン酸高分子′！！を解質錯体４１．５
ｆを得た。収率９０．０％、窒素含有率２．３９俤、Ｅ
Ａ含有率６１．８チ。

実施例１６ 実施例１で使用したＥＡ水溶液５００　ｍ（３１，４ｔ
、８９．７岬当量）をアラビアガム（片山化学製試薬）
１１０Ｆを実施例１と同様の方法にて脱塩したアラビア
ガム（酸型）水゛溶液２００１４（８９，７岬当量）の
中に混合し、３０分間攪拌した。３時間放置後、上清液
を除去し、得られた沈殿をアセトンにて脱水し、戸別分
離後、減圧乾燥してＥＡ−アラビアガム高分子電解質錯
体９１．３ｔを得た。収率８２．６％、窒素含有高１．
１％、ＥＡ含有率２８．４チ。

３０８４、Ｎ含有率３．ｉｓ％）を３００−の水に溶解
し、この溶液をヒアルロン酸ナトリウム塩（東辰化成工
業製ｆＳ薬）３０２を含有する水溶液１．５００１１７
の中に室温にて攪拌混合した。実施例１４と同様に後処
理をして、目的のＥＡ−ヒアルロン酸高分子電解質錯体
２７．７ｆを得た。窒素含有率３．０５チ。

実施例１８ 実施例１記載のＥＡ水溶液２２３ｍ（１４Ｆ、４０■当
量）とペクチン（酸型）水溶液８２７ｄ（３１２，４０
１１ｇ当量）を体温条件３７℃の人工腸液λ０００−７
の中に攪拌しながら混合し、同条件下に１時間保持した
。つづいてアセトン３，０００ｄを加え生じた沈殿を戸
別し、アセトンにて脱水後、遠心分離し、減圧乾燥によ
り、ＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体２９．７　ｆを得
た。収率８３．３マ チ、窒素含有率１．５２チ、ＥＡ含有率３９．２％。　
　　　　　　１実施例１９ 実施例８で使用したＥＡ水溶液の中に当量のペクチン酸
（和光紬薬製試薬）を攪拌しながら徐々に加えた後、実
施例８と同様の後処理によシＥへ−ペクチン酸高分子電
解質錯体３０．６　Ｆを得た。

収率７４３　％　、窒素含有率１．７３％、ＫＡ含有率
４０．２優。

実施例２０ 実施例１６で使用したアラビアガム水溶液の中に実施例
８のＥＡ水溶液を轟量加えた後、実施例８と同様の後処
理により、ＥＡ−アラビアガム高分子電解質錯体４５．
８ｔを得た。収率７９．２％、窒素含有率１．２０係、
ＥＡ含有本２８．０チ。

実施例２１ 酸塩を含有した水溶液を攪拌混合した後、実施例８と同
様の後処理を行ない、ＥＡ−ヒアルロン酸高分子電解質
錯体１７．２ｆを得た。窒素含有率３．１２チ。

窒素含有率３．０１％）２０ｔを３００ｄの水に溶解し
た溶液を同当量のペクチン酸ナトリウム塩（実施例１５
のペクチン酸よりＩＮ−水酸化ナトリウムによシ調製）
を含む水溶液１，０００ａ／の中に攪拌混合した。その
後実施例１４と同様の後処理により、ＥＡ−ペクチン酸
高分子電解質錯体３１．７５’を得た。収率８６．５％
、窒素含有率１．８６チ、ＫＡ含有高５０，５チ。

実施例２３ 実施例２で使用したト：５八塩酸塩（ｎ　＝　５５５３
、窒素含有率３．２８チ）２５？を４００ｄの水に溶解
した溶液を同当量のアラビアガムナトリウム塩（実施例
１６で使用したアラビアガム水溶液よ）ＩＮ−水酸化ナ
トリウムで調製）を含む水溶液１．５ＱＱｓｕの中に攪
拌混合した。その後、実施例１４と同様の後処理によ、
９、ＥＡ−アラビアガム高子予選解質錯体６３．　Ｉ　
Ｐを得た。収率８０．５％、窒素含有率１．１７％、Ｅ
Ａ含有率２９．２チ。

実施例２４　錠剤 実施例１（ＤＥＡ−ペクチン高子 予電解質錯体　　　　　　　　　　　　７５　？乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０２トウモロコシ
デンプン　　　　　　　　１７．！Ｍヒドロキシプロピ
ルセルロース　　　　　１．５２全量　　　　　　　　
　　　　　　　１０５　？全体を混合し、打錠機を用い
て錠剤（３００錠）とした。本錠剤は１錠中ＥＡ−ペク
チン高分子電）、１．・９７″″″７パ°”″ｔｉｔ、
ｂ。

実施例２５　　ｉ濁剤（１） メチルセルロース　　　　　　　　　　　０．５？ンそ
ンエッセンス　　　　　　　　　　　０．０！ＩＭ’本
懸濁剤は５ｄ中に２５０〜のＥＡ−ペクチン高分子電解
質錯体を含有する。

３０−に溶解した。この液を実施例１４において原料と
して用いたペクチンナトリウム塩１８？を蒸留水４ＱＱ
Ｋｔに溶解した液中へ攪拌下、徐々に加え、さらに蒸留
水を加えて全量を４８０ｄとした。本懸濁剤は５ｄ中に
有効成分を約２５０■含有する。

実施例　２７　顆粒剤 実施例１５のＥＡ−ペクチン酸分 分子電解質錯体　　　　　　　　　　　１００を乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｆバレイシヨ
デンプン　　　　　　　　　　９７９ゼラチン以外の３
成分を混合粉砕したのち、ゼラチン液で練合し、２０メ
ツシユで製粒、５０℃で通風乾燥したのち、１０メツシ
ユで整粒する。

本頴粒剤は１．５２中にＥＡ−ペクチン酸高分子電解質
錯体５００■を含有する。

実施例２８　錠剤（混合物投与） ぺご 実施例１の原料７Ｅ−塩酸塩　　　　　　　６ｆ実施例
１４の原料ペクチンナトリ ラム塩　　　　　　　　　　　　　　　　１８　？乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．５？ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　１ｆ全量　　　　
　　　　　　　５０　　を全体を混合し、打錠機を用い
て錠剤（１００錠）とし、これにセルロースアセテート
７タレートを用い、通常の方法で腸溶性被膜をほどこし
、さらに常法に従って糖衣をほどこした。本錠剤は１錠
中に約２４０ηの有効成分を含有する。

実施例２９　カプセル剤（混合投与） （Ａ）　　実施例１の原料Ｄζ冒偽塩　　　　　６を乳
ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　４３　Ｆ全量　
　　　　　　　　　　５０？ 上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に５００岬
ずつ充填する（カプセルＡ）。

（Ｂ）　　実施例１４の原料ペクチン ナトリウム塩　　　　　　　　　　　１８ｆ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　３１２全量　　　　　　　　
　　　５０２ 成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に５００ηずつ
充填する（カプセルＢ）。

カプセルＡ、Ｂを同数ずつ投与する。本カプセル剤は一
組（Ａ、Ｂ各１カプセル）中に有効成分を約２４０１Ｎ
？含有する。

実施例３０　カプセル剤（混合物投与）Ｅ−Ｄ （Ａ）　　実施例１の原料Ｄフ可ｉ塩　　　　３２乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　３．４ｆバレイシヨデ
ンプン　　　　　　　３，５？全量　　　　　　　　　
　　１０　？ ゼラチンを除く成分を混合したのち、ゼラチン液で練合
し、実施例２３の場合と同様にして顆粒）、、１“（°
“°７°ｅｉＫ−ｋｙｖ　ｏ−ｘ″′“−“′−トを用
い、通常の方法で腸溶性皮膜をほどこした（顆粒Ａ）。

乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１０．５Ｆバレイ
シヨデンブン　　　　　　　１０．２ｆ（Ａ）と同様の
方法で腸溶性顆粒Ｂを調製した。

顆粒Ａ、Ｂをよく混合したのち硬質ゼラチンカプセル中
に４００■ずつ充填する。本カプセル剤は１カプセル中
に約１２０■の有効成分を含有する０ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２バレイ
シヨデンブン　　　　　　　　　　　９．５ｔゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　０．５を全量　　　　
　　　　　　　　　３７　？実施例２７の場合と同様に
して顆粒（Ａ）を製造した。

ゲンフイプロジル″６ｆ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　ｆバ
レイショデンブン　　　　　　　　　　　９．８を全量
　　　　　　　　　　　　　　２６　？実施例２７の場
合と同様にして顆粒ＣＢ）を製造した。

顆粒（Ａ）を２０Ｐ１顆粒（Ｂ）を１０２とってよく混
合した後、硬質ゼラチンカプセル中に５００ηずつ充填
する。本カプセル剤は１カプセル中に１８０１！ｋｉの
ＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体と３０■のゲンフイプ
ロジルかを含有する・参考例１（ＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩の
製造）平均分子量ｓ　ｏ　ｏ、　ｏ　ｏ　ｏのデキスト
ラン（ｎ＝３０８４）２５０ｆを８６０ｄの水に溶解し
、７５チ　へ　水酸化ナトリウム２８０ｄを加えた後、
塩酸２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド３０２、！
Ｍ’を加え、６０’〜６５℃にて３時間攪拌反応した。

反応終了後、反応液を冷却シ、水５００ｄを加え、塩酸
にてｐＨ５に調整した。次に反応混合物を水に溶解し、
アセトンを加え、生じた沈殿を静置したのち上５貴ｉ、
ｔ−１＊鴛νした。

この操作を３回操り返して、塩化ナトリウムを除去した
後、アセトンを留去し、凍結乾燥によりＡ”−Ｄ り７マζｉ塩３６６？を得た。窒素含有率３．１６チ。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１４における高分子電解賛錯体形成反応
時の反応液の電導度変化を示した図（電導度滴定曲線）
であり、 第２図は実施例１４における高分子電解質錯体形成反応
時の反応液のｐＨ変化を示した図（電位差滴定曲線）で
あり、 第３図（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）はそれぞれ実施例１の
原料ＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩、原料ペクチン及び実施例１で
得たＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体の赤外線吸収スペ
クトル図であり、 第４−１図（ａ）、（ｂ）及び（ｅ）はそれぞれ実施例
１の原料Ｄ．Ｅ．ＡＥ−Ｄ塩酸塩、原料ペクチン及び実
施例１で得たＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体の’Ｈ−
ＮＭＲスペクトル図、 第４−２図（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）はそれぞれ実施例
１の原料Ｄ．Ｅ．ＡＥ−Ｄ塩酸基、原料ペクチン及び実
施例１で得たＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体の”Ｃ−
ＮＭＲスペクトル図であり、 第５図は実施例１のＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩と実施例１で得
られたＥＡ−ペクチン高分子電解質錯体の吸湿曲線を示
す図である。 手続補正書 昭和５９年１１月２６日 待杵庁長官　志　賀　　　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許Ｎ第２２７９９０号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　愛知県名古屋市西区笹塚町２丁目４１番地名　
称　名糖産業株式会社 ４、代理人　〒１０７ （ほか１名） 電話　　５８５−２２５６ ５、補正命令の日付　　　（自　発） ６、補正の対象 明細書の“発明の詳細な説明”の欄 ７、補正の内容 別紙の通り （別紙） （１）　明細書第１６￥（１０行に、［ｖａｌＪとある
を、 ＶｏｌＪ と訂正する。 （２）明細書第１９真下から６行及び同真下から２行に
、夫々、「電解質」とあるを、「電解質錯体」 と訂正する。 （３）′　明細書第２１真下から４行に、「示すとあり
」とあるを、 「示すとおり」 と訂正する。 （４）明細書第２５頁７行に、「含有基率」とあるを、 ［含有率」 と訂正する。 （５）明細書第２６頁４行に、ｒ　Ｉ　ｎｄｕｒｓｔｒ
ｙＪとあるを、 「Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｙＪ と訂正する。 （６）明細書第２７真下から５行に、「アラビアゴム」
とあるな、 「アラビアがム」 と訂正する。 （７）明細書第２９頁下から２行に、「７〜２０％」と
あるを、 「１〜２０％」 と訂正する。 （８）明細書第３６頁８行に、「第４級」とあるを、削
除する。 （９）明細書第３７頁下から２行に、「ηの価」とあろ
を、 「ｎの価」 １．２″″ＥＴ！・ ”ｆ　　　　　　　　　　　（１ｏ）　　明細書第４７
真下から２行に、ｒＥＡ及び」とあるを、 「ＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩及び」 と訂正する。 （１１）明細書第４８頁１行に、「第３図（ａ）−（ｃ
）」とある後に、句読魚 「、」 を加入する、 （１２）明細書第５０頁の第６−１表中、３番目の化合
物の主なシグナル欄に、「（環上のプロトン」とあるを
、 「（環上のプロトン）」 と訂正する。 （１３）明細書第５３頁の第７表中、３番目の化合物の
欄に、 ｒ　　ＤＥＡＥ−デキストラン塩酸塩 （Ｅｘ、１）　　　　　　　　　」 とあるを、 「　ＤＥＡＥ−デキストラン塩酸塩 （参考例１）　　　　　　　　」 と訂正する。 （１４）明細書第６１真下から７行目に、「５５１９９
号」とあるを、 ｒ５５１９９Ｊ と訂正する。 （１５）明細書路６３−２頁の第９表中、“血清ＨＤＬ
（ａ＋ｇ／ｄｌ）”の欄の６番目に、ｒ４２．６±２．
４」とあるを、 「４２．６±２．９」 と訂正する。 （１６）明細書路６３−２頁の第９表中、“血清β−リ
ボ蛋白（ａ＋ｇ／ｄｒ）”の欄の１番目に、ｒ５０６．
１±７０３」とあるを、 ｒ５０６．ｉ±７０．３４ と訂正する。 （１７）明細書路６３−２頁の第９表中、“血清β−リ
ポ蛋白（ｍｇ／ｄｌ）”の欄の下から３番目に、「１４
７．４±２３．５本」とあるを、 ｒｌ９７．４±２３．５本」 と訂正する。 （１８）明細書路６３−２頁の第９表中、“肝脂質（ａ
＋ｇ／ｇ肝湿重量）”の欄の６番目に、ｒｌ７．０？±
４．３」とあるを、 「１７０．７±４．３」 と訂正する。 （１９）明細書路６４−１頁の第１０表中、“血清トリ
グリセライド（ａ＋ｇ／ｄｉ）″の欄の１番目に、「７
７．３±２．０」とあるを、 「７７．３±５．１」 と訂正する。 （２０）明細書路６４−１頁の第１０表中、′血清総コ
レステロール（ｍｇ／ｍｌ）”の欄の２番目に、「１３
６．４±７．８本」とあるを、 ｒｌ　３６，４±１７．８　＊Ｊ と訂正する。 （２１）明細書路６４−２頁の表中、右から５番目の欄
の２番目に、「２５２．０±３７２０本」とあるを、 −「２５２．０±３７．２本」 と訂正する。 （２２）明細書第６４−２頁の表中、左から３番目の欄
の４番目に、「Ｏ万」とあるを、「１０万」 と訂正する。 （２３）明細書第６４−２頁の表中、右から６番目の欄
の４番目に、ｒ９９，７±０．２本」とあるを、ｊ９９
．７±１０．２４ と訂正する。 （２４）明細書第６４−２頁の表中、右から２番目の欄
の５番目ｌこ、ｒ１０８．２±６．２本」とあるを、 ｊ１０８．２±４．９本」 と訂正する。 （２５）明細書第６４−３頁の表中、左から４番目の欄
の下から３番目に、「デスフィブロシル」とあるを、 １１１「なし」 と訂正する。 （２６）明細書第６４−３頁の表中、右から４番目の欄
の下から３番目に、ｒ４３．３±４．０」とあるを、 ｒ４４．３±４．０」 と訂正する。 （２７）明細書第６４頁−４頁の表中、右から３番目の
欄の２番目に、ｒ８１．５±８．０」とあるを、ｒ８１
．６±８．０」 と訂正する。 （２８）明細書第６４−４頁の表中、左から４番目の榴
の下から２番目に、「デスフィブロシル」とあるを、 「デスフィブロシル」 と訂正する。 （２９）明細Ｓ第６４−４′にの表中、右から５番目の
欄の下から２番目に、、ｒ２３２．１±２９．２本」と
あるを、 ［２３２，ｉ±２７．２車」 と訂正する。 （３０）明細書第６４−５頁の表中、右から５番目の欄
の下から３番目に、「１６１．５±１３．６Ｊとある箇
所の肩に、記号 「車」 を加入する。 （３１）明細書第６５頁４行に、「（株）ケ７リー）」
とあるな、 「［（株）ケ７リ−］　」 と訂正する。 （３２）　　明細書第６７頁の第１１表中、２番目の化
合物の“十二指腸小腸びらん・充血（〃）”の欄に、「
１５」とあるな、 １１５Ｊ と訂正する。 （３３）明細書第７０頁の表中、７番目、８番目及び９
番目の「アルギン酸ナトリウム［Ｅｘ、　１　Ｂにおけ
る原料］」、ｒＥＡ−アルギン酸ＰＥＣ（水不溶性：Ｍ
ｗ：５０万）［Ｅｘ、１８月及びｒＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩
（ＭＩＩＩ：５０万）＋アルギン酸ナトリウム［Ｅｘ。 １８における原料の混合物］」及びこれらの金種を、削
除する。 （３４）明細書第７１頁の第１２表中、左から３番目の
欄の見出しに、「血反応」とあるを、「潜血反応」 と訂正する。 （３５）明細書第７２頁５〜６行に、［Ｎｏ、２６５５
１９９号」とあるを、 ｊＮｏ、２６ｓ５１９９Ｊ と訂正する。 （３６）明細書第７４頁２行に、「窒素含有量」とある
を、 「窒素含有率」 と訂正する。 （３７）明細書第７４頁９行に、ｒ　　（Ｈ−）Ｊとあ
るを、 ｒ（Ｈ＋　）Ｊ と訂正する。 （３８）明細書第８３頁下から５行に、ｒ８１．４ｍｇ
Ｊとあるを、 ｒ８１．４ｍＢ＠量」 と訂正する。 （３９）明細書第８４頁下から２行に、「Ｎ含有率」と
あるを、 「窒素含有率」 と訂正する。 （４０）明細書第８７頁下から５行に、ｒＥＡ塩酸塩」
とあるを、 ｒＤＥＡＥ−Ｄ塩酸塩」 と訂正する。 （４１）明細書第９０頁３行、同頁５行、同頁５〜６行
に、夫々、「ゼラチン」とあるを、「ヒドロキシプロピ
ルセルロース」 と訂正する。 （４２）明細書第９２頁１０行の１ケ所及び同頁１２行
の２ケ所に、夫々、「ゼラチン」とあるを、］、、） ′１　　　　　　　　　　　　　「ヒドロキシプロピル
セルロース」と訂正する。 （４３・）明細書第９２頁下から４行に、［実施例２３
」とあるな、 「界施例２７」 と訂正する。 （４４）明細書第９３頁５行、第９４頁１行及び第９４
頁８行に、夫々、「ゼラチン」とあるを、「ヒドロキシ
プロピルセルロース」 と訂正する。 −へ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・・（１） 但し式中、Ｒは水素原子；及び下記式（２）▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・・・・・・・・・・（２
   ） 但し式（２）中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、夫々、低級アル
   キル基を示し、Ｒ＿３は水素原子もしくは式（２）で表
   わされる窒素含有基それ自身を示し、ｍは１、２または
   ３の数を示す、 で表わされる窒素含有基；より成る群からえらばれた員
   を示し、ここで、Ｒ＿３が該式（２）で表わされる窒素
   含有基それ自身を示す場合には、この窒素含有基中のＲ
   ＿３は水素原子であり、 また、複数ケのＲは同一でも異なつていてもよく、且つ
   該Ｒの少なくとも１ケは上記式（２）で表わされる窒素
   含有基であり、そしてｎは２〜１５０，０００の正数を
   示す、 で表わされるカチオン性デキストラン誘導体であつて、
   窒素含有率が約０．５〜約１２％であるカチオン性デキ
   ストラン誘導体と、ペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン
   酸及びアラビアガムよりなる群からえらばれたポリウロ
   ン酸との高分子電解質錯体。 ２、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・・・・・・・（１） 但し式中、Ｒは水素原子；及び下記式（２）▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・・・・・・・（２） 但し式（２）中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、夫々、低級アル
   キル基を示し、Ｒ＿３は水素原子も しくは式（２）で表わされる窒素含有基それ自身を示し
   、ｍは１、２または３の数を 示す、 で表わされる窒素含有基；より成る群からえらばれた員
   を示し、ここで、Ｒ＿３が該式（２）で表わされる窒素
   含有基それ自身を示す場合には、この窒素含有基中のＲ
   ＿３は水素原子であり、 また、複数ケのＲは同一でも異なつていてもよく、且つ
   該Ｒの少なくとも１ケは上記式（２）で表わされる窒素
   含有基であり、そしてｎは２〜１５０，０００の正数を
   示す、 で表わされるカチオン性デキストラン誘導体であつて、
   窒素含有率が約０．５〜約１２％であるカチオン性デキ
   ストラン誘導体と、ペクチン、ペクチン酸、ヒアルロン
   酸及びアラビアガムよりなる群からえらばれたポリウロ
   ン酸との高分子電解質錯体を、該錯体の形で、或は該式
   （１）カチオン性デキストラン誘導体もしくはその塩類
   と該ポリウロン酸もしくはその塩類の消化管内で該高分
   子電解質錯体形成性配合物の形で、有効成分として含有
   することを特徴とする脂質低下剤。