CZ20011998A3 - Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby - Google Patents
Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011998A3 CZ20011998A3 CZ20011998A CZ20011998A CZ20011998A3 CZ 20011998 A3 CZ20011998 A3 CZ 20011998A3 CZ 20011998 A CZ20011998 A CZ 20011998A CZ 20011998 A CZ20011998 A CZ 20011998A CZ 20011998 A3 CZ20011998 A3 CZ 20011998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- troferutin
- enriched
- rutin
- weight
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-3-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-({[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-2-yl]oxy}-4h-chromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(OCCO)C=C3OC=2C=2C=C(OCCO)C(OCCO)=CC=2)=O)O1 IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 title abstract 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 45
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 abstract description 2
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 5
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 4
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- MLTWWHUPECYSBZ-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1,2-triol Chemical group OC=C(O)O MLTWWHUPECYSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003306 rutin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N [C].C=C Chemical group [C].C=C OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEKFZMITRGBPCF-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1,2,2-tetrol Chemical group OC(O)=C(O)O BEKFZMITRGBPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000500 vasculoprotective effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nový troferutin s vysokým obsahem tri-hydroxi-ethyl-rutinu.
Troferutin obsahuje alespoň 92 % váhy 7, 3', 4'trihydroxiethylrutinu a jeho smáčlivost je vyjádřena v minutách a to do 10 minut, když je tato smáčivost měřena konzistentní zkouškou měření času 3,5 g prášku tohoto obohaceného troferutinu, který opouští povrch kádinky, která obsahuje 100 ml vody, za stabilizované teploty rovné 20 °C, přičemž celý tento pokus sae provádí za míchání prášku trofetinu v již zmiňované kádince s vodou a má tedy smáčivost menší než zhruba 100 sekund, když je tato smáčivost měřena při konzistentním pokusu a měření času, když je obohacený troferutin smáčen ve vodě obsaženo v nádobce, jako například v kádince, když je tento obohacený troferutin uložen na povrch vody, ve tvaru mrkve o velikosti výšky 2 a 3 mm a s váhou 63+2 mg, za stabilizované teploty 20 °C. Tento troferutin má zlepšené vlastnosti smáčivosti a rozpustnosti ve vodě.
•· ' 'J
Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby
Oblast techniky:
Předmět vynálezu se týká výroby vysoko obsahového 7, 34 -trihydroxietylrutinu, se zvýšenou smáčivostí, farmaceutickým složením na základě troferutinu obohaceném 7, 3', 4- trihydroxietylrutinem, který se vyznačuje zlepšenou rozpustností, stejně jako způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky:
7, 3', 4 -trihydroxietylrutin je hlavní složkou troferutinu, což je kompozice využívaná v terapii pro zpracování symptomů vyvolaných vzhledem k nedostatku veinolymfacií (těžké nohy, bolesti, netrpělivost primo decubitus) a pro zpracování funkčních znaků spojených s hemoroidní krizí. Troferutin je složen ze směsi několika derivátů hydroxietylenu rutinu (nebo rutosidu). Zmiňované terapeutické znaky odpovídají veinotonickým a vaskuloprotekčním vlastnostem troferutinu. Pokusy na zvířatech a na lidech potvrdily, že hydroxietylrutin zvyšuje napětí živé tkáně a snižuje kapilární propustnost.
Patentová přihláška FR-5072 M popisuje troferutin obsahující směs tri-hydroxietylrutinu a tetra-hydroxietyl-rutinu, které vykazují zvýšené vlastnosti kapilární odolnosti, která se využívá ke zpracování nemocí způsobených problémy s krevní mikrocirkulací. Tento troferutin je vyroben z rutinu a uhlíkatého etylenu za tepla a za přítomnosti alkalického katalyzátoru. Variace tohoto postupu popsaného v patentové přihlášce FR-A2.267.327 umožňuje vyrobit 7-mono-hydroxietyl-rutin, který vykazuje aktivitu srovnatelnou s kapilární propustností a zesílenou kapilární odolností a to reakcí oxidu etylenu a rutinu za přítomnosti složené příměsi.
Troferutin vyrobený podle využívaných postupů a technik je v dnešních dnech využíván v terapii a sestává ve většině případů zhruba z 80 až 85 % derivátů trihydroxietylenu (7, 3', 4 -trihydroxietylrutin), zhruba z 8 až 10 % derivátu tetrahydroxietylenu ·· ·· ·· · · ···« ·«·· · • · · · · ·· · ··· ······· ·· ···· ·· ·· ·· ··· (5,7,3',4'-tetrahydroxietyl-rutin), a ze 4 až 5 % derivátu dihydroxietylenu (7, 4' dihydroxietylrutin), přičemž zbytek je tvořen deriváty 7,3', 4'- a 7,5',4'trihydroxietylisoquercitrinem-3-glykosidem a 7,4'-dihydroxietylkaemferolem-3-rutinem. Troferutin vyrobený podle dosud známých postupů se špatně smáčí ve vodě, což velmi významně prodlužuje dobu jeho rozpustnosti ve vodě, což představuje nedostatek u výroby administrativních farmaceutik ve formě rozpustných prášků a při rychlé výrobě a přípravě již zmíněných roztoků odborníkem, který je k jejich výrobě určen.
Výzkumy v rámci této patentové přihlášky prokázaly, že je možné připravit troferutin s vyšším obsahem 7, 3', 4' -trihydroxietylrutin a že tato příprava (později přejmenována na obohacený troferutin vzhledem k svému vysokému obsahu 7, 3', 4' trihydroxietylrutin) představuje nejlepší kompromis mezi fyzikálně-chemickými vlastnostmi (smáčivost ve vodě) a farmakodynamickými aktivitami (konstantní farmakokinetika, do které spadají vazby s plasmatickými proteiny a reologické vlastnosti).
Podstata vynálezu:
Předmět vynálezu se tedy týká zvláště obohaceného troferutinu, jenž obsahuje alespoň 92 % váhy 7, 3', 4' -trihydroxietylrutinu a jehož smáčivost je vyjádřena v minutách a to do 10 minut, když je tato smáčivost měřena konzistentní zkouškou měření času 3,5 g prášku tohoto obohaceného troferutinu, který opouští povrch kádinky, která obsahuje 100 ml vody, za stabilizované teploty rovné 20° C, přičemž celý tento pokus se provádí za míchání prášku troferutinu v již zmiňované kádince s vodou a má tedy smáčivost menší než zhruba 100 sekund, když je tato smáčivost měřena při konzistentním pokusu a měření času, když je obohacený troferutin smáčen ve vodě obsažené v nádobce, jako například v kádince, když je tento obohacený troferutin uložen na povrch vody, ve tvaru mrkve o velikosti výšky 2 a 3 mm a s váhou 63+2 mg, za stabilizované teploty 20° C.
Zmiňovaný výpočet pokusu může být zrealizován všemi dostupnými typy zařízení, například zařízením na výrobu gelule.
·· · · · • · · · ♦ • · · · • · · ♦ · · ·
Předmět vynálezu se týká obohaceného troferutinu obsahujícího alespoň 92 % váhy 7,3',4' - trihydroxietyl-rutinu, nanejvýš 5 % váhy 5,7,3',4' -tetrahydroxietyl-rutinu a nanejvýš 4 % váhy 7,4' -dihydroxietyl-rutinu a zvláště pak obohaceného troferutinu shora zmiňovaného typu, který obsahuje snížený obsah 5,7,3 ',4'-tetrahydroxi-etyl-rutinu (nanejvýš 5 % váhy) a 7,4' - dihydroxi-etyl-rutinu (nanejvýš 4 % váhy).
Předmět vynálezu se také týká farmaceutického složení obsahujícího aktivní princip obohaceného troferutinu obsahujícího alespoň 92 % váhy 7,3',4'- trihydroxietyl-rutinu, přičemž tento aktivní princip může také obsahovat nanejvýš 5 % váhy 5,7,3',4' tetrahydroxietyl-rutin a nanejvýš 4 % váhy 7,4' - dihydroxietyl-rutin, přičemž farmaceutické složení vykazuje výhodné zlepšené vlastnosti co se týká farmaceutické efektivnosti a vykazuje výborné vlastnosti smáčivosti a rozpustnosti ve vodě.
Předmět vynálezu se zvláště týká farmaceutických vlastností, které mají vysokou rozpustnost a rychlost rozpuštění na bázi obohaceného troferutinu sdruženého s příznivým vehikulem za administrativního ústního vnímání - například obsahově rovného manitolu který má čas rozpustnosti nižší než zhruba 140 sekund, pokud je čas měřen za konzistentního pokusu míchání 7,25 g zrn v kádince 250 ml (průměr hrdla 78 mm, výška 95 mm), která obsahuje 200 ml vody (teplota pokusu zhruba 20° C, míchání zabezpečeno magnetickým zařízení 35 x 6,5 mm, rychlost zařízení 4 (IKAMAG)) a je měřen čas rozpustnosti zrn.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy obohaceného troferutinu s vysokou smáčivosti a dobrými reakčními vlastnostmi.
Způsob přípravy podle vynálezu spočívá v ponechání reakce rutinu za tepla s přístupem oxidu etylenu ve vodě za přítomnosti báze, následně je nutné zabezpečit krystalizaci v alkoholu, přičemž je rozdělena koncentrace reakčního prostředí takovým způsobem, v krystalizačním prostředí, aby byl dosažen obsah vody nižší než 8 %, výhodně mezi 1 a 6 %.
Podle velmi výhodného způsobu provedení vynálezu se krystalizace uskutečňuje v alkoholu, který je zvolen z metanolu a isopropanolu a to buď odděleně a nebo ve směsi, což je výhodné, za teploty konce krystalizace mezi 35 a 15° C. Je zvláště výhodné provádět krystalizaci za sestupné teploty, která se přizpůsobuje kinetice krystalizace derivátu tri hydroxietylenu vzhledem k derivátům di- a tetra-hydroxietylenům rutinu. Operační podmínky podle vynálezu a při využití rychlé sestupnosti teploty a přidáváním zvoleného rozpouštědla, umožňují zabezpečit vhodnou precipitaci derivátů tetra- a di-hydroxietelenů, přičemž konečná koncentrace v prostředí je nedostatečná pro umožnění krystalizace těchto posledně zmiňovaných derivátů.
Jak bylo shora uvedeno, rychlost sestupnosti teploty musí být velmi vysoká, zvláště pak v průmyslových podmínkách, to znamená vyšší než zhruba 20° C za hodinu a výhodně vyšší než 30° C za hodinu.
Báze, která byla vložena do reakčního prostředí může být zvolena mezi hydroxidem sodíku, draslíku, litia nebo kalcia.
Takto je získán obohacený troferutin obsahující alespoň 92 % váhy 7,3',4'trihydroxietyl-rutin, nanejvýš 5 % váhy 5,7,3',4' -tetrahydroxietyl-rutin a nanejvýš 4 % váhy 7,4'-dihydroxietyl-rutin. Je výhodné, aby se obsah 7,4'-dihydroxietyl-rutinu pohyboval mezi 1 a 3 % váhy, kdežto obsah 5,7,3 ',4'-tetrahydroxietyl-rutin mezi 2 a 4 % váhy.
Je také velice výhodné, aby obohacený troferutin podle vynálezu obsahoval alespoň 93 % 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu, 2 až 3,5 % váhy 5,7,3',4' -tetrahydroxietyl-rutinu a 1,7 až 2,5 % váhy 7,4'-dihydroxietyl-rutinu. Jak bylo shora zmíněno může také obsahovat stopy derivátů 7,3',4'- a 7,5',4'-trihydroxietylisoquercitrinu-3-glykosidu a 7,4'dihydroxietylkaemferolu-3-rutinu.
Obohacený troferutin podle vynálezu obsahuje alespoň 92 % váhy 7,3',4'trihydroxietyl-rutinu, jak bylo již shora zmíněno. Může však také obsahovat izomer 5,7,4'trihydroxietyl-rutin, který nemusí být dnešními analytickými technikami jednoduše odlišen • · od výše zmíněného izomeru. Je dobré zdůraznit, že předmět vynálezu pojmenovává a přičleňuje druhý izomer k 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu. Stejně tak pojmenování 7,4'dihydroxietyl-rutin izomerem 7,3'-dihydroxietyl-rutin.
Obohacený troferutin vyrobený podle způsobu vynálezu a vykazující výše zmíněné obsahy derivátů rutinu di-, tri- a tetra-hydroxíetylů, vykazuje velice důležité vlastnosti. Podle vynálezu obohacený troferutin představuje velmi dobrou smáčivost ve vodě a zabraňuje shlukování červených krvinek, což je značné zlepšení při srovnání s klasicky využívaným troferutinem.
Pokusy ex vivo zrealizované na lidské krvi prokázaly zabraňování shlukování červených krvinek, což je zvláště důležité a vylepšené vzhledem k normálně využívanému troferutinu a je toho dosaženo vzhledem k přítomnosti tri nebo tetrahydroxietylrutinu a vzhledem k derivátu trihydroxi-etylenu, který má vyšší efektivnost než derivát tetrahydroxi-etylenu. Tato rozdílná efektivnost byla potvrzena vyšším stupněm obohaceného troferutinu podle předmětu vynálezu (obsah trihydroxietylrutinu kolem 95 %), než u troferutinu využívaného v průmyslu (obsah kolem 84 %). Zájem na snížení shlukování červených krvinek vyúsťuje v omezení viskozity krve a ve vylepšeném proudění krve. Tato vlastnost zjevně zvyšuje zpětný venózní chod a mikrocirkulační odtok (zvýšení hustoty kapilárních infúzí).
Smáčivost obohaceného troferutinu vyrobeného podle způsobu vynálezu byla srovnána s průmyslovým troferutinem, tedy zhruba 84% derivátem trihydroxietylenu, zhruba 8% derivátem tetrahydroxietylenu a zhruba 4% derivátem dihydroxietylenu rutinu, přičemž zbytek obsahu tvoří deriváty hydroxietylenů isoquercitrinu-3-glykosidu a kaemferolu-3-rutinu.
Je zamícháno 3,5 g obohaceného troferutinu v kádince 250 ml (širokého tvaru) obsahující 100 ml vody, jejíž teplota je stabilizována na teplotu laboratorní (zhruba 20° C). Na začátku pokusu zvedneme teplotu a měříme přesný čas, během kterého se obohacený troferutin úplně smočil, to znamená, že celým svým obsahem dopadl na dno kádinky.
Následující tabulka znázorňuje nutný čas k skoro 100 % rozpuštění, přičemž toto měření proběhlo na třech vzorcích obohaceného troferutinu podle vynálezu a troferutinu komerčního. Každý pokus byl zrealizován za teploty vodného roztoku 20° C bez míchání. Porovnávací tabulka
| Troferutin | Čas (min.) | Průměr (min) | Odchylka |
| Podle předmětu vynálezu | 3.5 4.5 8,4 | 5,5 | 2,6 |
| Srovnání | 65 70 73 | 69,3 | 4,0 |
Stejným způsobem uložíme obohacený troferutin ve tvaru práškovité mrkve výšky 2 a 3 mm a váhy 63±3 mg na povrch kádinky 80 ml obsahující 100 ml vody. Na začátku pokusu zvedneme teplotu a měříme nutný čas, za který se obohacený troferutin úplně smočí, to znamená, že úplně změní barvu.
Níže uvedená tabulka znázorňuje průměrný čas nutný ke smočení těchto mrkví obohaceného troferutinu podle vynálezu a komerčního troferutinu.
| Troferutin | Průměrný čas (sek.) |
| Podle předmětu vynálezu | <100 sek |
| Srovnání | 325 sek |
Výsledky obou výše uvedených pokusů prokázaly, že obohacený troferutin podle vynálezu se značně odlišuje od troferutinu komerčního a to zvláště svojí vylepšenou smáčivostí.
Pokusy zrealizované na farmaceutických sloučeninách na bázi obohaceného troferutinu podle předmětu vynálezu prokázaly, že reologické vlastnosti závisejí zvláště na dávce obsahu 7,3',4' -trihydroxietyl-rutinu, to znamená alespoň 92 %; pokusy in vitro dokázaly závislost mezi fenomény reologické korekce (zlepšení kinetického a konstantního shlukování a neshlukování červených krvinek) a koncentrace 7,3',4'-trihydroxi-etyl-rutinu.
Navíc bylo dokázáno, že obohacený troferutin podle vynálezu se méně váže na plasmatické proteiny, což omezuje riziko lékařské interakce. Tato výhoda je zvláště důležitá u starších pacientů, kteří mohou brát i další léčebné prostředky.
Farmaceutická složení na bázi obohaceného troferutinu představují zlepšenou rozpustnost, zvláště pak v následujících podmínkách.
Je připravena směs obsahující například: 500 g obohaceného troferutinu na pokus, 500 g manitolu a 0,035 g sacharózy sodíku. Jsou rozmíchány sloučeniny a granuluje se směs etanol/voda.
Obdržený granulát je usušen v sušárně. Usušené granule jsou tříděny na mříž, jehož vzdálenost mezi příčkami je 800 pm, poté je vloženo 35,71 g pomerančové kůry. Pro homogenizování mícháme během 5 min. Vložíme 7,25 g granule do kádinky 250 ml (průměr hrdla 78 mm, výška 95 mm), která obsahuje 200 ml vody (za okolní teploty zhruba 20° C, míchání probíhá v magnetickém zařízení 35 x 6,5 mm, rychlost zařízení 4 (IKAMAG)). Nutný čas pro rozpuštění granulí je měřen.
99♦ ♦ •· « · •· · •♦ · • ·· tt 9»»» ·· ♦· • · * · • ♦ ·· • · · · • · · · ii ··
Výsledky
| Průměr v sekundách | |
| Farmaceutická sloučenina na bázi obohaceného troferutinu | <140 |
| Farmaceutická sloučenina na bázi klasického troferutinu | 226 |
Můžeme tedy konstatovat značné zlepšení rozpustnosti výrobku z obohaceného troferutinu podle vynálezu. Konečné farmaceutické vlastnosti na bázi obohaceného troferutinu také nevyžadují tak značný objem kapaliny při smáčivosti pro realizaci nutných operací pro granulaci, pokud je výrobek finálně představen ve formě granulí. Je nutno 150 g vody pro smočení 1000 g preparátu na bázi klasického troferutinu a stejnou váhu manitolu, ale pokud využijeme očištěný troferutin podle vynálezu dostaneme se až k 100 g vody, nutných ke smočení stejného množství.
Výsledky
| Množství vody nutné ke smočení v gramech | |
| Farmaceutická sloučenina na bázi obohaceného troferutinu | <100g |
| Farmaceutická sloučenina na bázi klasického troferutinu | 150g |
φ φ φ φ φ φ · * · !
·· φ · φ · φφ · · ** φ*·
Následující příklady podrobněji znázorňují předmět vynálezu, bez jakéhokoli jeho omezení.
Kromě označení, u kterých je to přímo zdůrazněno, jsou všechny ostatní procentuální části uvedeny ve váhových jednotkách.
Příklad 1
100 g rutinuje zpracováno za tepla, zhruba při 75° C, 28 g oxidu etylenu v 100 ml vody, obohacené 1,1 g sody a tato reakční směs je vystavena míchání po dobu 6 hodin. Celá reakce je zaznamenávána chromatografem HPLC a konec reakce je zjištěn, když relativní poměr derivátů di-, tri- a tetra-hydroxietylů rutinu je 4 %, 88 % a 7 až 8 %. Prostředí je posléze okyseleno přidáním kyseliny sýrové pro neutralizaci přítomné alkálie.
Vodnaté prostředí je koncentrováno pod sníženým tlakem (zhruba 2.104 Pa), při teplotě mezi 60 a 70° C a to takovým způsobem, aby koncentrace vody byla blízko 2 % v konečném krystalickém prostředí.
Koncentrát je znovu vložen do 240 ml metanolu, následně je filtrován, aby byly odstraněny vzniklé soli. Přidáme 220 ml isopropanolu a, po kontrole obsahu vody, přistupujeme ke krystalizaci během zhruba 8 hodin a to za sestupné teploty z 65° C až k 25° C během prvních dvou hodin a z 25 až k 20° C během následujících 6 hodin.
Obdržíme tak 89,4 g (účinnost 80 %) troferutinu obsahujícího 92 % derivátu trináhrady, 4 % derivátu tetra-náhrady a 3 % derivátu di-náhrady, přičemž zbytek sestává ze zmiňovaných derivátů hydroxietylenů isoquercitrinu-3-glykosidu a kaemferolu-3-rutinu.
Příklad 2
Postupujeme jako v příkladu 1, ale krystalizace se provádí během 3 až 4 hodin, během kterých je snižována teplota z 65° C až k 30° C a následně je teplota udržována mezi 30 a 25° C během zhruba 2 hodin.
·· ·♦ » · *
9 9
9
9999
9 9
9
Obdržíme tak 87,2 g (účinnost 78 %) troferutinu obsahujícího 93 % derivátů trináhrady, 3,5 g derivátu tetra-náhrady a 2,5 g derivátu di-náhrady, přičemž zbytek je tvořen stejnými deriváty, jako v příkladu 1.
Příklad 3
Postupujeme jako v příklad 1, ale vodnatý roztok podstupuje operaci měnících iontových pryskyřic typu silného kationu, následně silného anionu, před filtrací. Prostředí je dále koncentrováno tak, aby byl dosažen obsah vody s hodnotou zhruba kolem 5,2 % v konečném prostředí.
Koncentrát je znovu vložen do 800 ml metanolu a do tohoto roztoku je přidáno 30 ml isopropanolu. Krystalizace probíhá tak, jak bylo popsáno výše, během zhruba 2 hodin a při teplotě udržované mezi 25 a 15° C během zhruba 1 hodiny při konci krystalizace.
Obdržíme tak 84,2 g (účinnost 75 %) troferutinu obsahujícího 95 % derivátu trináhrady, 2,8 % derivátu tetra-náhrady a 1,7 % derivátu di-náhrady, přičemž zbytek je tvořen stejnými deriváty, jako bylo popsáno výše.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Obohacený troferutin, v y z n a č u j í c í se tím, že jeho obsah je tvořen z 92 % váhy 7,3',4'- trihydroxietyl-rutinem a že je jeho smáčivost vyjádřena v minutách a to méně jak 10 minut, když je tato smáčivost měřena při konsistentním pokusu měření času, přičemž 3,5 g prášku tohoto obohaceného troferutinu musí opustit povrch vody kádinky se 100 ml vody, za stabilizované teploty 20° C, když je tento prášek obohaceného troferutinu míchán na povrchu vody v této kádince, a smáčivost nižší než 100 sekund, když je tato smáčivost měřena při konsistentním pokusu měření času, přičemž tento obohacený troferutin musí být smočen vodou v jakékoliv nádobě, například v kádince, přičemž obohacený troferutin, ve tvaru mrkví výšky 2 a 3 mm a váhy 63±2 mg, je uložen na povrch vody a to za stabilizované teploty 20 C.
- 2. Obohacený troferutin, v y z n a č uj í c í se tím, ž e sestává z alespoň 92 % váhy ze 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu, nanejvýš 5 % váhy z 5,7,3',4'tetrahydroxietyl-rutinu a nanejvýš ze 4 % váhy ze 7,4'-dihydroxietyl-rutinu.
- 3. Obohacený troferutin, podle patentového nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, ž e jeho obsah 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu je vyšší nebo roven 93 % váhy.
- 4. Obohacený troferutin, podle patentového nároku 2 nebo 3,vyznačující se tím, že jeho obsah 7,4'-dihydroxietyl-rutinuje mezi 1 a 3 % váhy.
- 5. Obohacený troferutin, podle jednoho z patentových nároků 2 až 4, v y z n ačující se tím, že jeho obsah 5,7,3',4'-tetrahydroxietyl-rutinuje mezi 2 a 4 % váhy.
- 6. Obohacený troferutin, podle jednoho z patentových nároků 2až5,vyznačuj ící se tím, že sestává z alespoň 93 % z 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu, z 2 až3,5 % z 5,7,3 ',4'-tetrahydroxietyl-rutinu a z 1,7 až 25 % z 7,4'-dihydroxietyl-rutinu.« 9· ·A A ··A A♦ •A · • A999999999999 · ♦· f ·999 9 999 · ·* i>l·· • · ♦· •* •* •99 9
- 7. Farmaceutická kompozice obsahující obohacený troferutin, podle jednoho z patentových nároků 1 až 6 ve sdružení s farmaceutickým vehikulem, výhodně pro administraci ústní komunikace.
- 8. Farmaceutické kompozice, v y z n a č uj í c í se tím, že má vysoký stupeň rozpustnosti a také velkou rychlost rozpustnosti a je na bázi obohaceného troferutinu sdruženého s příznivým vehikulem podle administrace ústní komunikace, přičemž čas rozpuštění je nižší než 140 sekund, když je tento čas měřen při konsistentním pokusu při míchání 7,25 g zrn v kádince 250 ml (průměr hrdla 78 mm, výška 95 mm), která obsahuje 200 ml vody (za okolní teploty zhruba 20° C, míchání zajištěno magnetickým zařízením 35 x 6,5 mm, rychlost zařízení 4 (IKAMAG)) a měří se čas rozpustnosti granulí.
- 9. Kompozice, podle patentového nároku 8, vyznačující se tím, že aktivní princip, jehož část je 7,3',4'-trihydroxietyl-rutin, sestává z obohaceného troferutinu, přičemž ten obsahuje alespoň 92 % váhy 7,3',4'-trihydroxietyl-rutinu.
- 10. Kompozice, podle patentového nároku 9,vyznačuj ící se tím, že obohacený troferutin má shodnou stavbu jako ten, který je popsaný v jednom z patentových nároků 2 až 6.
- 11. Využití obohaceného troferutinu, podle jednoho z patentových nároků 1 až 6, pro výrobu léků pro zpracování symptomů jako například nedostatek veino-lymfatií (těžké nohy, bolesti, netrpělivost primo décubitus) a ke zpracování funkčních znaků hemeroidních krizí.
- 12. Způsob výroby troferutinu, obsahujícího alespoň 92 % váhy 7,3',4'trihydroxietyl-rutin, nanejvýš 5 % váhy 5,7,3',4'-tetrahydroxietyl-rutin a nanejvýš 4 % váhy 7,4'-dihydroxietyl-rutinu, spočívající v ponechání reakce za tepla rutinu s přístupem oxidu etylenu ve vodě za přítomnosti báze, následném zabezpečení krystalizace v alkoholu, přičemž koncentrujeme reakční prostředí takovým způsobem, aby byl dosažen, v krystalizačním prostředí, obsah vody nižší než 8 %.
4« 4 · »4 4 * • 4 4 · • • 9 99 9 • • · 1 • 9 • a • 9 • · • » • 4 « • • 4 9 • 4 4 4 • · 4 A 4 4 < 9 Λ • 4 · - 13. Způsob výroby, podle patentového nároku 12,vyznačující se tím, že obsah vody je mezi 1 a 6 %.
- 14. Způsob výroby, podle jednoho z patentových nároků 12a 13,vyznačují c í se tím, že krystalizační rozpouštědlo je metanol nebo isopropanol, a to buď zvlášť nebo v jejich kombinaci.
- 15. Způsob výroby, podle jednoho z patentových nároků 12 až 14, v y z n a č u jící se tím, že krystalizace je zrealizována za sestupné rychlosti teploty o více než zhruba 20° C za hodinu během 1 až 2 hodin.
- 16. Způsob výroby, podle jednoho z patentových nároků 12 až 15, vyznačují c í se tím, že krystalizace je zrealizována za teploty mezi 35 a 15° C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9815710A FR2787111B1 (fr) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Troxerutine a forte teneur en trihydroxy-ethyl-rutoside, a mouillabilite elevee, et procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011998A3 true CZ20011998A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=9533903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011998A CZ20011998A3 (cs) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6855697B1 (cs) |
| EP (1) | EP1137653B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003505338A (cs) |
| KR (1) | KR100644478B1 (cs) |
| CN (1) | CN1196709C (cs) |
| AT (1) | ATE276265T1 (cs) |
| AU (1) | AU1569300A (cs) |
| BR (1) | BR9916130A (cs) |
| CA (1) | CA2354574C (cs) |
| CZ (1) | CZ20011998A3 (cs) |
| DE (1) | DE69920263T2 (cs) |
| ES (1) | ES2229795T3 (cs) |
| FR (1) | FR2787111B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0104689A3 (cs) |
| IL (1) | IL143660A0 (cs) |
| PL (1) | PL195116B1 (cs) |
| RU (1) | RU2242478C2 (cs) |
| SK (1) | SK7822001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200101695T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000035933A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105072B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1302774C (zh) * | 2003-11-07 | 2007-03-07 | 邱学良 | 一种含有曲克芦丁的泡腾片及制法 |
| RU2299070C2 (ru) * | 2005-02-08 | 2007-05-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция для лечения заболевания вен и способ ее получения |
| RU2295970C1 (ru) * | 2006-05-23 | 2007-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| CN103113437A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-05-22 | 河北联合大学 | 曲克芦丁的制备方法 |
| CN104177461B (zh) * | 2013-05-21 | 2016-11-09 | 济南新力特科技有限公司 | 三羟乙基芦丁的制备方法 |
| KR101809943B1 (ko) * | 2014-05-23 | 2017-12-18 | 지난 신라이트 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 트리하이드록시에틸 루토사이드의 제조방법 |
| CN104628799B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-10-03 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 一种曲克芦丁中杂质a及其分离方法 |
| CN111333602B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-12-16 | 四川协力制药股份有限公司 | 一种曲克芦丁生产废弃母液的回收转化工艺 |
| CN112057424B (zh) * | 2020-09-18 | 2022-09-16 | 开封康诺药业有限公司 | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN116903574A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-10-20 | 陕西琦羿健康产业有限公司 | 一种利用曲克芦丁废液粉制备槲皮素的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH423808A (fr) * | 1964-03-26 | 1966-11-15 | Zyma Sa | Procédé pour la préparation d'éthers O-B-hydroxyéthylés de la rutine |
| FR5072M (cs) * | 1965-10-25 | 1967-05-16 | ||
| CH581127A5 (cs) * | 1974-04-09 | 1976-10-29 | Zyma Sa | |
| US4153788A (en) * | 1974-04-09 | 1979-05-08 | Zyma S.A. | Process of preparing mono-O-β-hydroxyethyl-7 rutoside |
| CS225440B1 (cs) * | 1982-04-06 | 1984-02-13 | Frantisek Ing Kvis | Způsob přípravy směsi 0-hydroxyethylovaných derivátů rutinu |
| CN1032658A (zh) * | 1987-10-19 | 1989-05-03 | 烟台人民制药厂 | 芦丁羟乙基衍生物的精制方法 |
-
1998
- 1998-12-11 FR FR9815710A patent/FR2787111B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-10 JP JP2000588191A patent/JP2003505338A/ja active Pending
- 1999-12-10 BR BR9916130-3A patent/BR9916130A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-10 SK SK782-2001A patent/SK7822001A3/sk unknown
- 1999-12-10 DE DE69920263T patent/DE69920263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 IL IL14366099A patent/IL143660A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 AU AU15693/00A patent/AU1569300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-10 WO PCT/FR1999/003100 patent/WO2000035933A1/fr active IP Right Grant
- 1999-12-10 PL PL99348200A patent/PL195116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 CN CNB998143650A patent/CN1196709C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CA CA002354574A patent/CA2354574C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 RU RU2001119173/04A patent/RU2242478C2/ru active
- 1999-12-10 ES ES99958302T patent/ES2229795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 AT AT99958302T patent/ATE276265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 TR TR2001/01695T patent/TR200101695T2/xx unknown
- 1999-12-10 KR KR1020017007287A patent/KR100644478B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 HU HU0104689A patent/HUP0104689A3/hu unknown
- 1999-12-10 EP EP99958302A patent/EP1137653B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 US US09/857,846 patent/US6855697B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CZ CZ20011998A patent/CZ20011998A3/cs unknown
-
2001
- 2001-06-20 ZA ZA200105072A patent/ZA200105072B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200105072B (en) | 2002-12-20 |
| FR2787111A1 (fr) | 2000-06-16 |
| CN1196709C (zh) | 2005-04-13 |
| EP1137653B1 (fr) | 2004-09-15 |
| HUP0104689A3 (en) | 2003-12-29 |
| CA2354574C (fr) | 2009-07-28 |
| ATE276265T1 (de) | 2004-10-15 |
| BR9916130A (pt) | 2001-09-04 |
| SK7822001A3 (en) | 2002-01-07 |
| WO2000035933A1 (fr) | 2000-06-22 |
| CN1331697A (zh) | 2002-01-16 |
| US6855697B1 (en) | 2005-02-15 |
| JP2003505338A (ja) | 2003-02-12 |
| TR200101695T2 (tr) | 2002-04-22 |
| CA2354574A1 (fr) | 2000-06-22 |
| HUP0104689A2 (hu) | 2002-04-29 |
| PL348200A1 (en) | 2002-05-06 |
| DE69920263D1 (de) | 2004-10-21 |
| AU1569300A (en) | 2000-07-03 |
| EP1137653A1 (fr) | 2001-10-04 |
| ES2229795T3 (es) | 2005-04-16 |
| RU2242478C2 (ru) | 2004-12-20 |
| KR20010101173A (ko) | 2001-11-14 |
| DE69920263T2 (de) | 2005-09-29 |
| FR2787111B1 (fr) | 2001-02-23 |
| PL195116B1 (pl) | 2007-08-31 |
| KR100644478B1 (ko) | 2006-11-10 |
| IL143660A0 (en) | 2002-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1253803A (en) | Buccal and nasal compositions containing iron complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| US6004951A (en) | Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual | |
| CZ293494B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující zvolené hydráty uhličitanu lanthanu | |
| JP2907299B2 (ja) | 胃酸を結合する薬学的製剤 | |
| US5258376A (en) | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| CZ20011998A3 (cs) | Troferutin s vysokým obsahem trihydroxietylrutinu a způsob jeho výroby | |
| KR840001798B1 (ko) | 서방출성 조성물의 제조방법 | |
| RU2157225C2 (ru) | Флавано-лигнановая композиция и лекарственное средство на ее основе | |
| EP2005964A9 (en) | The medicament for treating hyperphospheremia and preparation thereof | |
| CN101920019A (zh) | 亲水性聚合物-葛根素特异性缀合的非溶血性缀合物 | |
| CS240957B2 (en) | Production method of stabile solution containing iron and selenium | |
| FI60851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer urinstensbehandling laempligt aluminiumpolyhydroxisulfat-hydrat | |
| DK164019B (da) | Stabiliseret flydende laegemiddelpraeparat indeholdende ioniske laegemidler med protraheret virkning samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| CN109091500A (zh) | 一种小儿复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CA1136550A (en) | Pharmaceutical composition containing thymidine | |
| EP0612246B1 (en) | Pharmaceutical compositions of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| JPS61106602A (ja) | カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用 | |
| KR810000112B1 (ko) | 신규의 알루미늄 화합물의 제조방법 | |
| US3538218A (en) | Pharmaceutical compositions of quinine polygalacturonate and methods for their use | |
| US3501575A (en) | Antacid composition containing bimetallic salts of gluconic,glucuronic and galacturonic acids and method of using the same | |
| JPS59508B2 (ja) | ノウケツカンカクチヨウザイ ２ ３− チカン −４− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ | |
| JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 | |
| CN111358760A (zh) | 一种替格瑞洛片药物组合物及制备方法 | |
| KR20220155132A (ko) | 캡슐화된, 코디세핀이 삽입된 하이드로탈사이트를 포함하는 약물의 선택적 전달을 위한 조성물 |