CS225440B1 - Způsob přípravy směsi 0-hydroxyethylovaných derivátů rutinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy směsi 0-hydroxyethyíovaných derivátů rutinu obecného vzorce,

kde R značí atom vodíku nebo hydroxyethylskupinu,v nestechiometické směsi isomerů,v níž převládá 4 H-l-benzopyran-2-(3,4 bis(

2-hydroxyethoxy( fenyl ))-3-( (6-0-( 6-deoxy-Of -L-mannopyranosyl)·^r

D-glukopyranosyl( oxy)-5«*hydroxy-7-(2-hydoxyethoxy) )-4-on a další výše hydroxyethylované isomery,označované generickým názvem troxerutin.Rutin t.j. 4-H-l-benzopyran-2(3,4-hydroxyfenyl)-3-((6-0(de oxy-ctf -L-mannopyra nosy 1)-/í-D-glukopyrano sy 1) (oxy)-5,7-hydroxy 4-on,základ přírodních žlutých barviv,byl poprvé izolován v roce 1915.Od té doby byla oblast derivátů i analogů přírodního i syntetického charakteru flavonoidních látek podrobena intenzivnímu studiu.Byla zjištěna celá řada vlastností těchto látek,jako anti oxidační působení,ovlivňující stabilitu citlivých sloučenin na příklad vitaminů a dále farmaceutickým testováním byly objeveny

-2225 440 protizánětlivé vlastnosti a vliv na permeabilitu a tonus cév.Nízká rozpustnost rutinu ve vodě bránila farmaceutickému využití,nebot tou je přímo ovlivňována biologická dostupnost.První přípravu analogů rutinu o výhodných farmaceutických vlstnostech popsal v roce 1957 J.Favre(Brevet Suisse 349 614 (1957).Nestechiometrickou substitucí vodíků v polohách 5,7 a 3f4*molekuly rutinu hydroxyethylskupinami dochází ke změně rozpustnosti látky,nebot se sta ne dobře rozpustnou ve vodě a methanolu,hůře v ethylalkoholu či isopropylalkoholu a nerozpustnou v nepolárních rozpouštědlech. J.Favre připravil hydroxyethylovaný rutin(vyráběný pod obchodním názvem Venoruton) reakcí sodné soli rutinu s ethylenchlorhydrinem ve vodném prostředí .Vodu odpařil a směsný produkt reakce rozpus__ til v methanolu a frakčně odkrystaloval ethylalkoholem.Tato práce byla doplněna prací, kterou publikoval P.Courbat,J.Favre,R.Guerne, G.Uhlmann v Helv.Chim.Acta 49,1203 (1966).Rozdělením,izolací a určením jednotlivých isomerů chromátografií na tenké vrstvě bylo určeno 12 z 15 možných isomerů,přičemž ve směsi bylo převážně zastoupeno 5 hlavních polohových isomerů.Na tomto poli potom P, Courbat a spol.(švýcarský patent 458 384(1968)) pokračovali v modifikacích přípravy troxerutinu a opět ve vodné alkalickém prostředí připravili požadovanou látku působením ethylenoxidu. Procházka a spol. dále propracovali způsob izolace směsi o-hydrob>

OS.

xyethylovaných rutinů(viz autorské osvědčení č. 199.923 ).

Hydroxyethylace rutinu se provádí ve vodně alkalickém prostředí ethylenchlorhydrinem.Roztok surového produktu se dehydratuje epre jovým sušením a odsušený produkt se krystaluje z ethylalkoholu. Sprejové sušení je energeticky náročná operace a proto byly zahájeny práce směřující ke sníženi výrobních nákladů.Výsledkem

225 440 těchto prací je vypracováni postupu,umožňujícího provedení reakce v prostředí organického rozpouštědla ve stadiu o-alkylace.Oxidační mohutnost prosředí je blokována látkami redukčních vlastností· Výsledný produkt je shodný v oboru analytických kriterií s komerčně dostupným produktem.

Vynález ilustrují dále uvedené příklady.

Příklad 1.

20,0 g(0,03 mol)rutin^trihydrátu se rozpustí v roztoku 4,5 g(0,ll mol)hydroxidu sodného ve 110 ml methanolu při teplotách do 55°C. Do vzniklého roztoku se přidá 11,0 g(0,13 mol) ethylenchlorhydrinu a tato směs se po dvě hodiny zahřívá na teplotu 85-100°C.Po ochlazení asi na 20°C se suspenze soli v roztoku produktu zneutra liztije kyselinou chlorovodíkovou na pH 7.Methanol se za sníženého tlaku odpaří a odparek se rozmísí ve 450 ml ethylalkoholu a jednu hodinu refluxuje.Filtrací za horka se odstraní nerozpuštěná sůl a roztok se ochladí na 0°C.Oddělená sůl se rozmísí ve 100 ml ethyl>alkcholu a po krátkém refluxu se odsaje a filtrát se spojí s hlavním podílem.Po odsátí produktu se matečné louhy zahusti asi na čtvrtinu objemu a po jejich vychlazení na 0°C se odsaje vyloučená látka a spojí s hlavním podílem.Výtěžek spojených operací je

17,2 g žluté,krystalické látky,ktercu tvoří směs nestechiometricky 0-hydroxyethylovaných rutinů.Výsledná látka je shodná se standartní látkou.

Příklad 2.

40,0 g(0,06 mol) rutin„trihydrátu se rozpustí v roztoku 10,4 g (0,26 mol) hydroxidu sodného ve 200 ml methanolu při teplotách do 55°C.Do vzniklého roztoku se přidá 25,6 g(0,31 mol) ethylenchlorhydrinu a 0,8 g kyseliny askorbové.Aparatura se uzavře a vyhřívá po dvě hodiny na teplotu 85-100°C.Po ochlazení se reakční směs zpracuje shodně s postupem uvedeným v příkladu 1.

-4225 440

Výtěžek:35,2 g žluté .krystalické látky shodné analyticky s produktem získaným podle popisu příkladu 1,

Příklad 3.

50,0 g rutin-t,rihydrátu se rozpustí v roztoku 13,0 g (0,325 mol) hydroxidu sodného v 500 ml methanolu.Do vzniklého roztoku se při teplotách do 55°C připustí roztok 1,0 g pyrosiřičitanu sodného ve d ml vody.Dále se přidají 32,0 g (0,397 mol) ethylenchlorhyrinu a reakční směs se zahřívá po dvě hodiny na teplotu 85-100°C.Další zpracování je shodné s .postupem uvedeným v příkladu 1.

Výtěžek:42,5 g žluté,krystalické látky shodné analyticky s produktem získaným podle popisu příkladu 1.

Claims (2)

1.Způsob přípravy směsi 0-hydroxyethylovaných derivátů rutinu kde R značí atom vodíku nebo hydroxyethylskupinu.v nestechiometrické směsi isomerů v níž převládá 4 H -l-benzopyran-2-(3,4 bis (2-hydroxyethoxy(fenyl)-3-((6-0-(6-deoxy-QC-L-mannopyranosyl)-y^ D-glukopyranosyl(oxy)-5-hydroxy-7-(2-bydroxyethoxy)) 4-on a další výše hýdroxyethylované isomery,označované generickým názvem troxerutin,reakcí sodné soli rutinu s ethylenchlorhydrinem vyznačující se tím,že se k roztoku hydroxidu sodného v methanolu přidá rutin za teplot 20 až 55°C při molárním poměru hydroxidu sodného k rutinu 3,75 až 4,5 i 1 načež k vzniklému roztoku rutinátu sodného se přidá roztok kyseliny askorbové nebo pyrosiřičitanu sodného a ethylenchlorhydrin a získaná směs isomerů se izoluje.

2.Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat sodná sůl rutinu s ethylenchlorhydrinem v me~ thanolickém roztoku při teplotách 85-100°C za molárního poměru ethylenchlorhydrinu k rutinu 3,75 až 5 ; 1.