SE439012B - Forfarande for framstellning av 5-sulfamoyl-ortanilsyror - Google Patents
Forfarande for framstellning av 5-sulfamoyl-ortanilsyrorInfo
- Publication number
- SE439012B SE439012B SE7804956A SE7804956A SE439012B SE 439012 B SE439012 B SE 439012B SE 7804956 A SE7804956 A SE 7804956A SE 7804956 A SE7804956 A SE 7804956A SE 439012 B SE439012 B SE 439012B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- group
- sulfamoyl
- general formula
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
7804956-6 z III HZNOZS SO2OPh där R har den ovannämnda betydelsen, X betyder en halogenatom, men, om R står för Cl eller Br, betyder en fluoratom, Ph betyder en eventuellt substítuerad aromatísk grupp och sulfonamidgruppen eventuellt är skyd- dad med en hydrolytiskt lätt avspaltbar grupp, och att den erhållna föreningen med den allmänna formeln IV _ R enn-cH2Ar I Iv _H2No2s “G2-o-Ph därefter förtvålas alkaliskt, eller b) med benzensulfonsyror med den allmänna formeln V ,,Hal H2No2 där Hal betyder en halogenatom, Zl en väte-, metall-, ammoníum- eller tertíär ammoníumjon, R har den ovannämnda betydelsen och sulfonamid- gruppen eventuellt är skyddad med en hydrolytiskt lätt avspaltbar grupp, att sulfonamid-skyddsgruppen eventuellt avspaltas hydrolytiskt, och att de enligt a) och b) erhållna föreningarna eventuellt överförs till de fria syrorna eller andra fysiologiskt tolererbara salter.
Vid förfarandeprodukternas framställning enligt variant a) om- sätts i ett första steg en amin med den allmänna formeln II med en sul- fonsyraester med den allmänna formeln III till en förening med den allmänna formeln IV. _ , , ~' . fe Nu-CH -A2 R Ä H N- ca -Ar R\\ WT/I 2 “ 2 __.__2.__ ___.) '\\ /l\ /f Q ¿a azuops '\/- 402~o~Ph Ilx 1 II "' iv 3 7804956-6 Som fenolisk komponent av sulfonsyraestergrupperingen i III före- kommer förutom fenol företrädesvis substituerade fenoler såsom o-,m- och p-kresol, 4-klorofenol, 4-nitrofenol, 4-hydroxianisol, 4-hydroxi- fenetol, 3,5-dimetylfenol, 3,4-dimetylfenol och 3,5-diklorofenol, var- vid hänsyn skall tas till att sulfonsyraestergruppens förtvålningshas- tighet ökas genom elektronattraherande substituenter (N02) i fenolde- len och minskas genom elektrondonatorer (OCH3) och ortosubstituenter i fenoldelen.
Alldeles speciellt lämpar sig exempelvis den osubstituerade fenyl- estern och de i regel ännu bättre kristalliserande kresylestrarna.
I stället för de ovannämnda substituerade fenolerna kan man också an- vända högremolekylära aromatiska hydroxiföreningar, t.ex. l- eller 2- naftol, 2-hydroxikarbazol, 4-hydroxidífenyl eller 6-hydroxikinolin.
Den substituerbara halogenatomen X är företrädesvis F eller Cl.
Fluorföreningarna ger vid omsättningen med aminen med den allmänna for- meln II nästan kvantitativa utbyten men kräver en relativt besvärlig syntesgång. Tekniskt fördelaktigare är därför att använda klorförening- arna som utgàngsmaterial.
Före kondensationen med basen kan sulfonamidgruppen i föreningarna med den allmänna formeln III vara substituerad med en hydrolytiskt lätt avspaltbar grupp. I första hand lämpar sig därför kondensation med formamidacetaler till aminometylidensulfonamider R-so Na + RLN-ca/oálkyl R-so æfl-N/Râ + zalk 1 on z 2 » RZ/f *~o-alkyl 2 -R Y ' och omsättning med karboxylsyraklorider eller -anhydrider till de mot- svarande monoacyl-sulfonamiderna. Därvid föredras omsättningen med di- metylformamid-dimetylacetal i dimetylformamid vid 40 - 80°C till IIIa och omsättningen med ättiksyraanhydrid i pyridin till IIIb: 1 v so,m=cn-N(cfl°)2 III a x ¿ “ _ R //\~ Y sozwn-co CH3 Ill b l Y p\* soz-o-Ph Vid den efterföljande alkaliska förtvålningen avspaltas de ovan- nämnda derivaten lätt under återbildning av den osubstituerade sulfon- amiden.
Utgångsföreningarna med den allmänna formeln III, där R betyder en eventuellt substituerad fenoxi- eller fenyltiogrupp, men inte be- tyder metyl, kan exempelvis framställas enligt följande reaktions- 7804956-6 4 schema (jfr exempel 1): X ,/' / X ' Ä/\¶ _1. fenol__ X // 1 /X III C102* \ so cïlz NH " /\/\m -oPh i _ 2 ' =. ' 3g Hzuozs ”z I v fenol eller tiofenol i R::Éïfi\H/øk J' \\/\ so -o-vh III nznozs 2 - (R' =(subst.) fenoxi- eller fenyltiogrupp).
Föreningarna III med R = CH3 framställs lämpligen enligt följande reaktionsschema (jfr exempel 5): H c » -c1 ' i h i 3 »f u c /\_ cl JJ 3 | 1. Ní/u ~.\ 2 2 ,, mamo- , “zlws i \ N02 2. Naon NOZS ÖN-N (czï3) 2 ,_ _ cl Hqc f qvl ' . I / Y a 1! 1. Meerwein-reaktion \š/J\\ 147310 S/~\._ .šfïz 2. fenol I _ f; Ngfis SO2“O~P11 " 2 2 " 111 Vid omsättningen av III använder man minst 1 molekvivalent av ba- sen med formeln II, företrädesvis furfurylamin eller 2-tenylamin och eventuellt ett syrabindande medel såsom pyridin, trietylamin, dimetyl- anilin, natrium- eller kaliumkarbonat. Man använder med fördel anting- en 2 - 3 molekvivalenter av basen II och tillsätter ett med vatten blandbart indifferent utspädningsmedel, t.ex. dimetylformamid, dimetyl- acetamid, dietylenglykoldimetyleter,_dioxan, hexametylenfosforsyra- triamid eller tetrametylkarbamid, eller använder mer än 3 molekviva- lenter av basen II och arbetar utan tillsättning av utspädningsmedel.
Reaktionstemperaturerna ligger vid X = F mellan 20 och 100°C, vid x = c1 menan 60 och 1zo°c.
För upparbetningen införs reaktionsblandningen i utspädda syror, företrädesvis ättiksyra, varvid slutprodukten i många fall redan då utskils i kristallin form och kan renas genom omkristallisation ur metanol, etanol, isopropanol eller blandningar av dessa alkoholer med vatten. Amorfa råprodukter upptas lämpligen i ett lämpligt organiskt es a 7804956-e lösningsmedel, t.ex. etylacetat, varefter lösningen torkas,indunstas och slutprodukten utfälls i kristallin form genom portionsvis till- sättning av ett icke-lösningsmedel, t.ex. diisopropyleter, dietyleter eller petroleumeter. En annan möjlighet är att indunsta lösningen full- ständigt och kristallisera produkten ur ett annat organiskt lösnings- medel såsom toluen, xylen, nitrometan, cyklohexan eller acetonitril.
Produkter som inte kan bringas att kristallisera enligt dessa metoder kromatograferas lämpligen på en pelare av kiseldioxidgel.
Den efterföljande alkalíska förtvålningen av mellanprodukterna IV till slutprodukterna I genomförs med oorganiska baser, lämpligen med l - S n natron- eller kalilut. Förtvålningshastigheten påverkas såväl av gruppen Ph som gruppen R, varför reaktionstiderna kan variera mel- lan 1 och 10 timmar. Vid grupper R och Ph med högre molekylvikt kan det vara fördelaktigt att till blandningen sätta dietylenglykoldimetyl- eter eller dioxan för att i värme erhålla en homogen lösning.
Enligt förfarandevariant b) omsätts en sulfosyra med formeln V eller ett motsvarande salt av denna sulfosyra med minst en molekviva- lent av en amin med den allmänna formeln II, eventuellt under tillsätt- ning av ett syrabindande medel, varvid förfarandeprodukterna I erhål- les direkt.
Också vid förfarandevariant b) är det i princip möjligt att på samma sätt som beskrivits under a) blockera sulfonamidgruppen med en hydrolytiskt lätt avspaltbar grupp och efter aminkondensationen åter avspalta denna genom värmning i alkalisk vattenlösning.
Analogt med förfarandevariant a) kan omsättningen genomföras med eller utan lösningsmedel. Reaktionstemperaturerna ligger för X = F mellan 20 och l30°C, för X = Cl och Br mellan 50 och l60°C. Slutpro- dukterna isoleras på vanligt sätt genom utspädning med vatten, neutra- sation och eventuellt indunatning av reaktionsblandningen, varvid föreningarna I utkristalliserar som sulfonsyrasalter av de insatta aminerna II.
Utgángsföreningarna med den allmänna formeln V med R = Cl eller Br kan exempelvis framställas enligt eller analogt med följande reak- tionsschema (jfr exempel 8): 7804956-6 .,._......... . . , _ _ _ .Jr l Cl . F _* ' ' r \~// 1 _ 2.MeerweinfreaktionCl F 1.HN03 \ A_ z. NH, v _ H N _......__~.'_?.___% Z-M/lïz 2 3. DNF-acetal_ _ ' rozsp 3 .waoa i ~ cz-zrrpflcnyz ' 1 f/ I _1.Meerwein~ . C ”' I F \\ px Q -reaktmon ' /,\\ - V - çfa . _ _ -- , Na 2. 'H o"""“">- .. _ - nzzxozs? 2 2 HZmOZS S03h. i --~ - - - - .~,...a.. ._ _ _ _ Utgàngsföreningar med den allmänna formeln V, där R betyder en (subst.) fenoxigrupp eller CH3, kan på enkelt sätt framställas genom alkalisk förtvålning av de ovan beskrivna sulfosyraestrarna med den all- männa formeln III. _ _ Förfarandeprodukterna är i form av sina fria sulfosyror extremt vattenlösliga och på grund av sin starkt_sura reaktion också instabila, isynnerhet när den basiska gruppen är.en furfurylaminogrupp. Om de i undantagsfall erfordras, skickar man lämpligen en vattenlösning av ett I godtyckligt salt över en starkt sur jonbytare i H+-formen.
För terapevtiska ändamål används företrädesvis de med neutral re- aktion i vatten lättlösliga, mycket stabila alkalimetallsalterna, före- trädesvis natrium- eller kaliumsaltet, varvid natriumsalterna generellt har större vattenlöslighet än kaliumsalterna. För speciella ändamål kommer i vissa fall också kalcium- och magnesiumsalter i fråga. Ammo- niumsalter kan också vara terapevtiskt värdefulla.
Som salter med särdeles.god vattenlöslighet kan exempelvis nämnas dietanolammonium-, N,N,N-tris(hydroxímetylammonium)- och glukosammo- 'niumsaltet. Mycket oftare är det önskvärt att minska vattenlösligheten genom saltbildning med speciella baser, för att eventuellt en protra- herad verkan vid oral applikation skall uppnås. Lämpliga aminkomponen- ter för sådana salter är exempelvis dicyklohexylamin, N,N'-dibenzyl- etylendiamin, 2-aminotiazol, 2-aminotiazolin, xantinol och tetramisol.
-Stor farmakologisk betydelse har också salter av förfarandepro- dukterna med basiska kaliumretenerande föreningar såsom Amilorid eller _ eller Triamteren eller också med basiska blodtryckssänkande medel såsom Clonidin, Dihydralazin eller Guanetidin. jf _ 7 Försök på råtta och hund har visat att de nya_förfarandeprodukter-I na är utmärkta salidiuretika med mycket snabbt inträdande verkan och en verkningstiå av 4 - 10 timmar. En särskild fördel med de'nya före- 7804956-6 ningarna är deras gynnsamma natrium-kaliumförhållande.
Förfarandeprodukternas höga vattenlöslighet och vattenlösningar- nas neutrala pH är vidare mycket fördelaktig för terapevtisk använd- ning. De är därför idealiskt lämpade isynnerhet för intravenös appli- kation. Förfarandeprodukterna är också tillförlitligt verksamma vid oral*applikation, varvid verkan inträder l - 2 timmar efter applika- tionen. ' I humanterapin.ifrågakommer för intravenös applikation företrädes- vis vattenbaserade injektionslösningar med en total halt av 0,l - 50 mn av alkalimetallsalterna och för oral applikation tabletter, dragêer eller kapslar med 1 - 200 mg verksam substans och de vanliga fyllmedlcn och_bärsubstanserna. , e Uppfinningen skall förklaras närmare i de följande exemplen. Utom de i exemplen beskrivna slutprodukterna kan följande föreningar enligt uppfinningen framställas: _R \\,, I Nn~cn2-Ar . (,\\ HZNOZS S03 Z R Ar Z 3-klorofenyløxi 2-tienyl K 3-tolyloxi _ Zföienyl K -- - 3-bromofenoxi fl 2-furyl K 4-bromofenoxi -2~furyl K 3-bromofenøxí 2-tíenyl K I 3~klorofenyltio ' 2-furyl Na 3-tolyltio 2-furyl Na 2-talyltio z-furyl Na 3-metoxifenyltio 2-furyl v Na 'v 78Q4956~6 8 Exemgel l N-Q2-furglmetxlQ-§~Eenoxi-5-sulfamovl~ortanilsgra-natrium 3) 45,4 g (®,l mel) 2~kloro~¿-fenoxi~5~sulfamoylbenzensulfosyra-p- kresylester och l50 ml nydestillerad furfurylamin omrörs l h vid 80°C varefter överskottet av eminen avdestilleras i vakuum. Den indunstade återstoden fördelas mellan l,0 l l0-proc. ättiksyra och 0,3 l etylace- tat och den organiska fasen frånsepareras och tvättas vardera två gånger med 0,3 1 5-proe. ättiksyra och 0,3 l vatten. Den torkade etylacetat- lösningen indunstas och ur återstoden isoleras föreningen N-(2~furyl~ metyl)-4-fenoxi=4-su1famoyl-ortani1syra~p-kresylester genom 2 omkri~ stallisationer ur etanol.
I utbyte erhålles l0,5 g (20 %) färglösa kristaller med smp. 175 - 176°c. b) 5,2 g (10 mmol) av produkten från a) upphettas 2 h under återflöde med 50 ml 2 n Na0H. Därefter inställs den klara reaktionslösningen vid rumstemperatur med 5 n HCl på pH 5 och p-kresolen avlägsnas genom ut- skakning med S0 ml diisopropyleter. Efter vattenlösningens indrivning till 30 ml och neutralisation med 2 n HCl kristalliserar slutprodukten vid stående över natten vid rumstemperatur. Den torkas vid 60°C. 3,4 g (75 %) färglösa kristaller med sönderdelningspunkt 23206.
Utgângsmaterial Till en lösning av 344 g (1,0 mel) l,3~dik1orbensen~4,6~disulfon- syra-diklorid och l08 g p-kresol i 4,0 1 EHF sätts vid 5 - l0°C dropp~ vis inom loppet av l timme under omröring en lösning av 101 g trietyl- amin i 1,0 1 THF. Därefter inleds ammoniakgas i överskott i reaktions- blandnimgen vid 5 ~ l0QC. Därefter tillsätts vatten i sådan mängd att ammoniumklorid och trietylaminhydroklorid går i lösning, lösningen neu~ traliseras med HCl, indrivs i vakuum till en tredjedel av sin volym, varefter koneentratet försätts med 3 l vatten. Den amorft utfällda rå- prodnkten separeras genom vätskans avdekantering nch löses under värm- ning i l l etanol. Efter stående över natten vid rumstemperatur avsugs den i kristallin form utfällda l,3-diklorobenzen-4,6-disulfonsyra-bis- p-kresylestern (ca 75 Q, biprodukt), varefter filtratet försätts por- tionsvis med 0,5 l vatten och lämnas att kristallisera ett dygn vid rumstemperatur. Efter avsugning torkas produkten på ångbad. 245 g (62 %) 2,dfldikloro-Swsulfamoylbenzensulfonsyra-p-kresylester med sip. 155 - 157°c. 9 7804956-6 39,7 g (0,1 mol) av denna ester omrörs 2 h vid 1l0°C med 11,3 g fenol och 6,9 g pulvriserad pottaska i 125 ml DMF. Därpå avdrivs lös- níngsmedlet i vakuum och återstoden extraheras tvâ gånger med varmt vatten. Den olösta, kristallina delen avsugs och omkristalliseras ur metanol. Man erhåller 19,3 g (43 %) 2-kloro-4-fenoxi-S-sulfamoylbenzensulfonsyra-o- kresylester med smp 157 - l59°C.
Ytterligare 8 g av föreningen erhålles genom att man indunstar moderluten och kromatograferar återstoden på en med toluen inslammad pelare av kiseldioxidgel (300 g) med toluen/etylacetat (0 - 10 % etyl- acetat).
På analogt sätt kan de andra utgångsföreningarna med den allmänna formeln III erhållas.
Exemgel 2 N-Q2-furxlmetgl!-Q-1§-tolxloxi2-5-sulfamozl~ortanilsxra-nitrium a) 46,8 g (0,1 mol) 2-kloro-4-(4-tolyloxi)~5-sulfamoyl-bennenaulfon- syra-p-kresylester värms 1 h under omröring vid 80 - 85°C med 100 ml furfurylamin varefter reaktionslösningen upparbetas analogt med exempel la. Den amorfa råprodukten löses i 100 ml toluen och skickas över en med toluen inslammad pelare av 500 g kiseldioxidgel. Man eluerar först med toluen och sedan under tíllsåttning av etylacetat (kontinuerligt upp till högst 8 %). De mot huvudprodukten svarande fraktionerna in- dunstas, den kristallina återstoden utrivs med diisopropyleter, avsugs och torkas vid 8000/0,1 torr. 33 g (62 %) N~(2-furylmetyl)-4-(4-tolyloxi)-5-sulfamoyl-ortanil- syra-p-kresylester med smp.l36 - 13806. b) 5,3 g (19 mmol) av estern från a) och 50 ml l n Na0H värms under omröring 30 min på ângbad. Man isolerar förtvålningsprodukten ana- logt med exempel lb, omkristalliserar den ur en 5-proc. vattenlösning av NaCl och torkar vid 6006/0,1 torr. 3,2 g (70 %) färglösa kristaller som sönderdelas från 23600.
Utgångsmaterial En blandning av 39,7 g (0,1 mol) 2,4~dikloro-S-sulfamoylbensensul- fonsyra-p-kresylester , 120 ml DMF, 6,9 g pulvriserad pottaska och 10,8 g p-kresol omrörs l h vid ll5°C. Därefter avdestilleras dimetyl- formamiden i vakuum, indunstningsâterstoden behandlas med 1 1 vatten, den amorfa fällningen frånsepareras och omkrístalliseras ur etanol. 7804956-6 1.0 19,2 g (41 %) 2-kloro-S-sulfamoyl-4-(4~to1yloxí)-bensensulfon- syra-p-kresylester med smp. 223 - 22S°C.
Exemgel Q N-(Z-furylmetyl)-4-feny1tio-5-sulfamoyl-ortanilsyra-natrium a) 47,0 g (0,1 mol) 2-kloro-4~fenyltio-5-sulfamoylortanilsyra~p-kre- sylester omrörs 2 h vid 85 ~ 90°C med 120 ml furfurylamín varefter re- aktionslösningen ínrörs i 1,2 1 10-proc. ättiksyra. Den i kristallin form utskilda råprodukten renas genom omkristallisation ur etanol. 41 g (89 %) N-(2-furylmetyl)-4-fenyltio-5-sulfamoylortanílsyra- p-kresylester med smp. 151 - l53°C. b) 5,3 g (lümmol) av estern från a) och 50 ml Na0H upphettas 2 h under återflöde. Efter avkylning till rumstemperatur inställer man den klara reaktíonslösníngen med 0,5 n HCl på pH 2 och avlägsnar p-kresolen genom utskakning med 30 ml díisopropyleter. Vattenfasen frànsepareras, neu- traliseras med 2 n NaOH och får stå över natten vid rumstemperatur, varvid slutprodukten kristalliserar. Den torkas på ångbad. 4,1 g (89 %) färglösa kristaller som sönderdelas från 236°C.
Utgångsmaterial 39,7 g (0,1 mol) 2,4-dikloro-5-sulEamoylbensensulfonsyra-p-kresyl- ester, 120 ml DMF, 6,9 g pulvriserad pottaska och 11,2 g tiofenol om- rörs 1 h vid l00°C. Blandningen inrörs därefter i 1,5 1 vatten, det utfallna hartset frånsepareras och omkristalliseras ur etanol. 20,5 g (44 %) 2-kloro-4-fenyltío-5-sulfamoylortani1syra-p-kresyl- ester med smp. 199 - 20l°C.
Exemgel Q N~(2-tienylmetyl)-4-(4-tolyloxi)-5-sulfamoylortanilsyra-natrium a) 46,8 g (0,1 mol) 2-kloro-5-sulfamoyl~4-(4~tolyloxi)fbenzensulfon- syra~p~kresylester löses i 75 ml dímetylformamid varefter blandningen försätts med 55 g tienylamin och omrörs 1 h vid 9006. Därefter ínrörs reaktionslösningen i 1 l 10-proc. ättiksyra, den krístallina fällning- en avsugs och omkristalliseras ur metanol. 23,5 g (43 %) N-(2-tienylmetyl)-4-(4-tolyloxí)-5-su1famoyl- ortanilsyra-p-kresylester med smp. l80 - l81°C. b) 5,4 g (10 mmol) av estern från a) förtvålas analogt med exempel lb och natriumsaltet renas genom omkristallísation ur vatten. 3,8 g (80 %) färglösn'prísmor med smp. 230°C (sönderdelning). 11 7804956-6 Exemgel 5 N-(2-furylmetyl)-4-metyl-S-sulfamoylortanilsyra-natrium a) 37,6 g (0,1 mol) 2-kloro-4-metyl-S-sulfamoy1ben:ensulfonsyra-p- kresylester omrörs med 100 ml furfurylamin 2 h vid 90°C under kväve och reaktionslösningen upparbetas sedan analogt med exempel la. Den amorfa råprodnkten omkristalliseras ur toluen. 32 g (73 %) N-(2-furylmetyl)-4~metyl-5~sulfamoyl-ortanilsyra-p- kresylester med amp. 143 - 144°C. b) 4,4 g (10 mmol) av estern från a) förtvålas med Na0H analogt med exempel 1 b) och det ur vattenlösningen utkristalliserade natriumsal- tet renas genom omkristallisation ur etanol. 2,8 g (75 %) färglösa kristaller med sönderdelningspunkten 235°C.
Utgângsmaterial 30,4 g (0,1 mol) 2~kloro-4-metyl-5~sulfamoylbenzensulfoklorid och 10,8 g p-kresol löses i 0,4 l aceton och i blandningen indroppas vid rumstemperatur under omröríng en lösning av 10,1 g trietylamin i 50 ml aceton. Acetonet avdrivs i vakuum, återstoden behandlas med vatten, den kristallina fällningen avsugs och omkristalliseras ur eta- nol. 31 g 2-kloro-4~metyl-5-sulfamoylbenzensulfonsyra-p-kresylester med amp. 157 - 1s9°c.
Exemgel 6 N-(2~tieny1metyl)-4~mety1-5-sulfamoyl-ortanilsyra-natrium a) 37,6 g (0,1 mol) 2-k1oro-4-mety1-5-sulfameylbenzensulfonsyra-p~kre- sylester omrörs med 75 ml tienylamin 3 h vid 90°C under kväve och re- aktionsblandningen införs därefter i 1 1 10-proc. ättiksyra. Den kri~ stallint utskilda råprodukten renas genom omkristallisation ur etanol. 36 g (80 %) N-(2-tienylmetyl)-4-metyl-5-sulfamoyl-ortanilsyra-p~ kresylester med smp. 163 - 16506. b) 4,5 g (10 mmol) av estern från a) förtvålas analogt med exempel lß.
Efter indunstning av den neutrala vattenlösningen utkristalliserar natriumsaltet vid rumstemperatur. 2,6 g (69 %) svagt gulaktiga kristaller med smp. Z35°C (sönder- delning).
Exemgel 2 N-Q2-tienxlmetxlQ-§-fenx1tio-5-sulfamoyl-ortanilsyra-nêtrium 7004906-6 12 a) 47,0 g (0,1 mol) 2-kloro-4-fenyltio-5-sulfamoylortanílsyra-p-kre- sylester omsätta med. 100 ml Z-tenylamín analogt med exempel 3 a) och kondensationsprodukten renas genom omkristallisation ur metanol. 32 g (58 %) N-(2-tienylmetyl)-4-fenyltio-5-sulfamoyl-ortanil- syra-p-kresylester med amp. l53°C. b) Genom förtvàlning av 5,5 g av estern från a) med Na0H, analogt med exempel 3 b), erhåller man 3,1 g (64 %) av det motsvarande natriumsulfonatet med sönderdel- ningspunkt 21406.
Bxemgel 3 7 N-(Zwfurylmetyl)-4-kloro-5-sulfamoyl-ortanilsyra-natrium En blandning av 16,3 g (50-mmol) 4-kloro-2-fluor-S-sulfamoylben- zensulfonsyra-dihydrat, 50 ml dioxan och 20 ml furfurylamin omrörs 1 h vid 8500 varefter dioxanet avdestilleras i vakuum. Indunstníngsåter- stoden löses i 100 ml 2 n Na0H, furfurylaminen avlägsnas från lösning- en genom tre utskakningar med vardera 100 ml etylacetat, lösningen in- ställs sedan med 5 n HCl på neutral reaktion och índunstas till torr- het. Den vid 100°C torkade indunstningsåterstoden extraheras två gånger med vardera 0,2 l kokande etanol. Ur de förenade, till hälften in- dunstade etanollösningarna kristalliserar slutprodukten över natten vid rumstemperatur. 15,7 g (81 %), sönderdelningspunkt 265°C.
Utgànåsmaterial Till en lösning av 210 g (1,0 mol) 2-kloro-4-f1uorobenzensulfon- amid i 0,6 1 DMF sätter man vid rumstemperatur under omröring portions- vis 185 g fosf/oroxiklorid, värmer blandningen därefter 2 h under om- röring vid 90 - 95°C och inrör den sedan i 3 1 vatten. Den krístallint utskilda kondensationsprodukten avsugs, tvättas med vatten och torkas på ångbad. 230 g (87 %) 2-kloro-4-fluoro-N-dimetylaminometyliden-benzensu1- fonamia med amp. 127 - 129%.
Man låter vid 20 - 3000 under omröring 84 ml rykande salpetersyra rinna ned i 0,3 1 20-proc. oleum och tillsätter därefter portionsvis 265 g av det ovanstående sulfonamidderivatet. Blandníngen omrörs 2 h vid 55°C och droppas därefter på,Skgis. Den kristallint utskílda nitro- föreningen avsugs, tvättas väl med vatten och torkas vid 60°C. 290 g (94 %) Q-kloro-5-dimetylaminometylidensulfamoy1-2-fluoro- nitrobenzen med smp, 164 - l0S@C. 7804956-6 155 g (0.5 mol) av den ovanstående nitroföreningen löses i 3,0 l THF och hydrogeneras i skakapparat i närvaro av palladiumsvart. Efter upptagning av 34 l H2 avstannar hydrogeneringen. Man frånskiljer kata- lysatorn, indunstar återstoden och utriver den vid rumstemperatur med etanol, varvid aminoföreningen utkristalliserar i färglösa fjäll. Efter avsugning omkristalliseras ur nitrometan. 125 g (90 %) 4-kloro-5-dimetylaminometylidensulfamoyl-2-fluor- anilin med smp. 202 - 2o5°c. 56 g (0,2 mol) av aminoföreningen omrörs vid 40 - 45OC med en blandning av 0,4 l 2 n NaOH och 0,2 l metanol tills det bildats en klar lösning, som får stå över natten vid rumstemperatur. Därpå inställs med HCl på pH 5, den kristallint utskilda sulfonamiden av- sugs, tvättas med vatten och torkas på ångbad. 41 g (91 %) 4-kloro~2-fluoro-5-sulfamoylanilin med smp. 176-179OC 56 g (0,25 mol) av aminosulfamiden löses i en blandning av 0,1 l koncentrerad HCl och 0,1 l isättika varefter blandningen utspäds med 0,1 l vatten. Vid en temperatur mellan -3°C och 0°C tillsätts sedan under omröring droppvis en lösning av 20 g natriumnitrit i 0,1 1 vatten och efteromrörs 4 min vid OOC, varefter diazolösningen under cmröring sätts till en strax innan framställd blandning av 0,6 l S02-mättad isättika och 15 g koppar(I)klorid-dihydrat i 50 ml vatten.
Efter avslutad kväveutveckling utspäder man med en lika stor volym vatten, avsuger den kristallina fällninger, tvättar den väl med vatten och torkar den i luft. 48 g (62 %) 4-kloro-2-fluoro-5-sulfamoylbenzensulfoklorid med smp 170 - 172oC. 31 g (0.1 mol) av sulfokloriden omrörs 30 min med 1 l vatten på ångbad och den klara reaktionslösningen indunstas därefter i vakuum. Den först amorfa produkten genomkristalliserar stråligt vid rumstemperatur. 30 g (92 %) 4-kloro~2-fluoro-5-sulfamoylbenzensulfonsyra-dihydrat Exemgel 9 N-(2-tienylmetyl)-4-klor-5-sulfamoylortanilsyra-2-tienylmetylammonium 32,6 g (0,1 mol) 4-kloro-2-fluoro~5-sulfamoylbenzensulfonsyra- dihydrat, 100 ml dioxan och 45 g 2-tienylmetylamin värms 0,5 h under omröring vid 85°C varefter dioxanet avdrivs i vakuum. Indunstnings- återstoden upptas i 0,4 l vatten och den filtrerade lösningen inställs på pH 7,5 med 5 n HCl. Efter rivning börjar slutprodukten kristallisera 7804956~6 14 och avsugs efter 4 h stående vid rumstemperatur. zs g (so %) farg1asa urisea11er maa smp. zoz - zo4°c.
Exemge1o10 N-(2-furylmetyl)-4-(4-metoxifienoxi)-5-sulfamoyl-ortanilsyra-natriun a) 48,4 g (0,1 mol) 2-k1oro~4-(4-metoxifenoxi)~5-su1famoy1benzen- sulfosyra-p-kresylester omsätta analogt med exempel 2 a) med 100 m1 furfurylamin, upparbetas och renas. 12 g (22 %) N~(2-furylmetyl)-4~(4-metoxifenoxi)-5-su1famoy1~ benzensulfonßyra-p-kresylester med smp. 117 - 12000. b) 5,4 g (10 mmol) av estern från a) värms 1 h med 50 m1 1 n Na0H under omröring på ângbaá. Man isolerar förtválníngsprodukten analogt med exempel 1 b). 4,2 g (88 %) färglösa kristaller som sönderdelas från 225°C.
Utgångsmaterial En blandning av 39,7 g (0,1 mol) 2,4~dikloro-5~sulfamoy1benzen- eulfosyra-p-kresylester (0,1 mol), 120 ml dimetylformamid, 6,9 g pulv- ríserad pottaska och 12,4 g 4-hydrcxianisol omrövs 1 h vid 115°C.
Efter avdrivning av dimetylformamiden i vakuum behandlas indunstníngs- återstoden med 1 1 vatten, avsugs och tvättas med vatten och varm eta- nol. 25,3 g (52 %) 2~k1oro~4-(4~metoxífenoxi)-5~su1famoy1benzensulfon- _ syra~p-kresylester med smp. 198 - 20006.
Exemgal 11 N-(2-Eurylmetyl)-4-Ecnoxí-5-sulfamoy1~ortanilsyra-kalium a) 44,0 g (0,1 mol) 2~k1oro-4-fenoxi-5-sulfamoylbenzensulfonsyra- Eenylester (smp. 180 - 181°C; ur metanol) omröre 2 h med 30 ml fur- furylamin och 100 ml DM? vid 9006 varefter rcaktionslöaningen índunstas i vakuum. Indunstningsåtorstoden kokas upp med 0,5 1 vatten, den olösta delen Erânseparcraa genom vätekans avdekantering och onkristalliseras ur 0,25 1 metanol. 16,0 5 (32 %) N-(2-Eurylmetyl)-4~fienoxi~5-su1famoy1~ortani1cyra~ fenylester med smp. 176 - 17800. b) 12,5 g (25 mmol) av estern från a) återfilödskokas 1,5 h med 125 ml 1 n KOH. Efter avkylning av den klara rcaktionslösningen till rumstem- peratur och nemtraliseæing med 2 n H01 utkristallisernr alutprodukten snabbt. Efter 1 h stående vid +l09C avsugs, tvättas med isvntten och dietyletcv och torkas på àmgbad. U 1.5 7804956-6 9,7 g (84 %) färglösa fjäll med sönderdelningspunkt 2l7°C.
Exemgel 12 N-(2-furylmetyl)-S-sulfamoyl-4-(3-tolyloxi)-ortanilsyrakalium a) 10,3 g (22 mmol) 2-kloro-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxi)-benzensulfon- syra-p-kresylester värms 2 h med 25 ml furfurylamin under omröring vid 60°C och reaktionsblandningen upparbetas analogt med exempel 2 a).
Man erhåller 1,3 g N-(2-Eurylmetyl)-5-sulfamoyl-4-(3-tolyloxí)- crtanilsyra-p-kresylester med smp. 131 - 133°C. b) Hela estern från a) omrörs 2 h med 40 ml 2 n KOH vid 95°C och för- tvàlningslösningen ínställs vid rumstemperatur med 5 n HC1 på pH 6.
Slutprodukten kristalliserar genast. Efter l h stående vid rumstempe- ratur avsuger man, tvättar med en liten mängd isvatten och torkar den färglösa produkten på ångbad. 1,0 g (85 %); sönderdelningspunkt 2l8°C.
Exemgel 13 N-(2-furylmetyl)-A-(3-metoxifenoxi)-5-sulfamoyl-ortanilsyra-kalium a) 4,4 g (9 mmol) 2-kloro~4-(3-metoxífenoxi)-5-su1famoy1benzensulfon- syra-p-kresylester (smp. 155°C) omrörs 2 h med 20 ml furfurylamin vid 80 - 8506 och reaktíonsblandningen upparbetas analogt med exempel 2 a).
Efter indunstning av de mot huvudprcdukten svarande fraktionerna från pelarkromatografin erhåller man N-(2-furylmetyl)-4-(3-metoxifenoxi)- 5-sulfamoyl-ortanilsyra-p~kresylester i amorf form. Substansen är kro- mntografiskt enhetlig. NMR-spektrum (i DMSO) motsvarar strukturen . 3,0 g (61 %) färglöst hurts; tunnskíktkromatografi(kiseldioxidgel) med kloroform/metanol 10:l som löpmedel : Rf 0,75. b) 3,0 g av estern från a) omrörs 2 h med 40 ml 2 n KOH vid 9500, var- efter den klara reaktionslösníngen vid rumstemperatur neutralisera: med 2 n HCl och índunstas i vakuum till 40 ml. Efter två dygns stående vid +5°C avsugs den i kristallín form utskilda slutprodukten, tvättas med en liten mängd isvatten och torkas på ångbad. 0,8 g (29 %) färglösa kristaller med sönderdelningspunkt 20006 Exemgel lg N-(2-tienylmetyl)-4~fenoxi-S-sulfamoyl-ortenilsyra-kalium a) 3 2 g 8 mmol) 2-kloro-4-fenoxi-5-sulfamoylbenzensulfonsyrafenyl- 9 ester och 5,6 g 2-tenylamin värms 2 h under omröring vid 90°C. Reak- tionslösningen införs i 0,2 l 5-proc. ättiksyra och den i amorf form 7804956-6 16 utskilda reaktionsprodukten Erånsepareras genom avdekantering av väts- kan.
Ur 30 ml metanol kristalliserar råprodnkten i färglösa prismor. 2,1 g (S1 %) N-(2-tienylmetyl)-4-fenoxí-5-sulfamoyl-ortanilsyra- fenylester med smp. 181 ~ l83°C. b) 1,9 g av estern från a) omrörs 4 h med 15 ml 2 n KOH vid 95°C. Den klara reaktionslösníngen inställs vid rumstemperatur med 5 n HCl på pH 6. Ur den till en början ännu klara lösningen kristalliserar slut- produkten efter rivning med en glasstav. Efter tvättning med vatten torkas produkten på ângbad. l,l g (62 %) färglösa fjäll med sönderdelningspunkt 248°C.
Exemgel l§ N-(2~furylmetyl)~4-(4-metoxifenyltio)~5-sulfamoyl-ortanilsyra-natrium a) 10,0 g 2-kloro-4-(4-metoxifenyltio)-S~sulfamoy1~ortanílsyra-p- kresylester (smp. 188 - l90°C) omrörs 1,5 h med 25 ml furfurylamin vid 70°C. Den vid reaktionsläsningens införíng i 0,3 1 10-proc. ättiksyra i kristallin form utskilda föreningen N-(2-furylmetyl)-4-(4-metoxífenyl- tio)-5-sulfamoyl-ortanilsyra-p-kresylester tvättas grundligt med vatten på sugfilter, uppkokas därefter med l00 ml etanol och avsugs vid rums- temperatur. 6,3 g (56 %) gulaktiga kristaller med smp. 159 - 161°c. b) 5,6 g (10 mmol) av estern från a) omrörs 1 h med 50 ml l n KOH på ångbad varefter reaktíonslösningen vid rumstemperatur inställs på pH 7 med 2 n HCl. Slutprodukten kristalliserar genast. Efter tvättning med vatten och etanol torkas produkten på ångbad. 5,0 g (98 %)5 sönderdelníngspunkt 20500.
Exemgel 16 N-(2~furylmetyl)-4~(4-tolyltio)-5-sulfamoyl-ortanilsyra-natrium a) 14,4 g (3o mmel) z-k1@r@-5-su1famoy1-4-(4-colyltio)-°rtani1syra-p- kresylester (smp. l8l - l83°C) omsätta analogt med exempel 15 a) med 35 ml furfurylamin och den med utspädd ättiksyra i kristallín form ut- fällda föreningen N-(2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-4-(4-tolyltio)-ortaníl- syra-p-kresylester renas genom omkristallisation ur 0,3 l etanol. l0,0 g (61 %) gulaktiga kristaller med smp. 169 - l7l°C. b) 9,8 g (l8 mmol) av estern från a) förtvålas genom l h upphettning med 100 ml l n Na0H på åmgbad. Den genom neutralisation med 5 n HC1 vid rumstemperatur i krietallin form utskílda slutprodukten avsugs efter Ä7 7804956-6 kortvarigt stående vid rumstemperatur, tvättas med vatten och diiso- propyleter och torkas på ângbad. 5,6 g (65 %); sönderdelningspunkt 233°C.
Exempel 12 N-(2-furylmetyl)-4-(4-klorofenyltio)-S-sulfamoyl-ortanilsyra-kalium a) 10,1 g (20 mmol) 2~kloro-4-(4-klorofenyltio)~5-sulfamoyl-ortanil- syrawp-kresylester (smp. l89°C) omsätts analogt med exempel 15 a) med 25 ml furfurylamin varefter den med utspädd ättiksyra i kristallin form utfällda föreningen 4-(4-klorofenyltio)-N-(2~furylmetyl)-5~sulfamoyl- 0rtanilsyra-p-kresylester omkristalliseras ur 0,2 l etanol. 7,6 g (67 %); smp. 15z°c. b) 7,4 g (13 mmol) av estern från a) omrörs l h med en blandning av 65 ml l n KOH och 15 ml dioxan\id95°C, varefter reaktionslösningen vid rumstemperatur neutraliseras med 2 n HCl. Slutprodukten kristalli- serar genast. Efter l h stående vid rumstemperatur avsugs, tvättas med vatten och etanol och torkas på àngbad. 6,1 g (91 %); sönderdelningspunkt 233°c.
Exempel IQ _ N-(2-furylmetyl)-4~(3-klorofenoxi)-5~sulfamoyl-ortanilsyra-kalium a) 8,0 g (l6,5 mmol) 2-kloro-4-(3-klorofenoxi)-5-sulfamoyl~ortani1- syra-p-kresylester omrörs 2 h med 4,9 g furfurylamin och 20 ml DMF vid 9000. Den vid reaktionslösningens införing i 0,3 l 10-proc. ättiksyra i amorf form utskilda råprodukten kromatograferas på en pelare av 100 g kiseldioxidgel i toluen/etylacetat (max. S % etylacetat), och huvud» fraktionen (Rf 0,75; tunnskiktkromatografi på kiseldioxidgel i löp- medlet kloroform/metanol l0:l; biprodukter undantagslöst lägre Rf- värden) omkristalliseras ur diisopropyleter. 1,2 g (13 %); amp. 151 - 153°c. b) Hela mängden av produkten från a) värms 15 min med 20 ml 2 n KOH på ángbad, varefter reaktionslösningen vid rumstemperatur neutralise- ras med 2 n HCl. Den i kristallin form utskilda slutprodukten avsugs efter kortvarigt stående vid rumstemperatur, tvättas med vatten och torkas på ångbad. 0,9 g (83 %) färglösa kristaller som sönderdelas från 250°C. 7804956-6 18 Exemgel 19 N-(2-furylmetyl)-4-(4-klorofenoxi)-5-sulfamoyl-ortanilsyra-kalium framställs analogt med exempel 18 genom förtvålning av den motsva- rande sulfonsyra-p-kresylestern (efter omkristallisation ur iso- propanol; smp. 126-128°C) med 2 n KOH (4 h värmning på ångbad). 0,8 g (73 21; sönaeraelningspunkt 2zo°c.
Exemgel 20 N-(2-furylmetyl)-4-klor-5-sulfamoylortanilsyra-furfurylammonium En blandning av 33 g 4-klor-2-fluor-5-sulfamoyl-bensensulfo- syradihydrat (0,1 mol), 0,1 lit dioxan och 40 ml furylamin om- röres 1 tim vid 85°C och indrives därefter i vakuum till torrhet. Återstoden tar man upp med 0,3 lit vatten, filtrerar och inställer filtratet på pH 7,0 med 5 n HCl. Furfurylammoniumsaltet kristallise- rar över natten i kylskåp i färglösa prismor. Efter avsugning om- kristalliseras detsamma ur etanol och torkas vid 100°C. 37 g (84 % av det teoretiska), sönderdelningspunkt 178°C
Claims (1)
1. 7804956-6 19 EQTENTKRÉY Förfarande för framställning av 5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter med den allmänna formeln I NH-CH2-Ar R IÉI I H2NO2S SO Z 3 där R betyder en klor- eller bromatom, metyl eller en even- tuellt med en klor- eller bromatom eller en metyl- eller metoxigrupp substituerad fenyloxi- eller fenyltiogrupp, Ar en furyl- eller tienylgrupp och Z en väteatom, en fysiologiskt tolererbar metall-, ammonium- eller substituerad ammoniumjon, företrädesvis en alkalimetalljon, k ä n n e t e c k n a t a v att en amin med den allmänna formeln II H2N-CH2-Ar II där Ar har den ovannämnda betydelsen, omsätts, antingen a) med en bensensulfonsyrafenylester med den allmänna for- meln III R x :]:::I: III H No s so o-Ph 2 2 2 där R har den ovannämnda betydelsen, X betyder en halogenatom, men, om R står för Cl eller Br, betyder en fluoratom, Ph bety- der en eventuellt substituerad aromatisk grupp och sulfonamid- gruppen eventnellt är skyddad med en hydrolytiskilätt avspalt- bar grupp, och att den erhållna föreningen med den allmänna R NH~CH2Ar jíj: IV SO -O-Ph HZNOZS 2 formeln IV därefter förtvålas alkaliskt, eller b) med bensensulfonsyror med den allmänna formeln V 7804956-6 2'o“ R Hal Û V 1 HZNO ZS \SQ 32 där Hal betyder en halogenatom, Z1 en väte-, metall-, ammo- nium- eller tertiär ammoniumjon, R har den ovannämnda betydel- sen och sulfonamidgruppen eventuellt är skyddad med en hydro- lytiskt lätt avspaltbar grupp, att sulfonamid-skyddsgruppen eventuellt avspaltas hydrolytiskt, och att de enligt a) och b) erhållna föreningarna eventuellt överförs till de fria syror- na eller andra fysiologiskt tolererbara salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2718871A DE2718871C3 (de) | 1977-04-28 | 1977-04-28 | N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7804956L SE7804956L (sv) | 1978-10-29 |
SE439012B true SE439012B (sv) | 1985-05-28 |
Family
ID=6007484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7804956A SE439012B (sv) | 1977-04-28 | 1978-04-28 | Forfarande for framstellning av 5-sulfamoyl-ortanilsyror |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4161533A (sv) |
JP (1) | JPS53135966A (sv) |
AT (1) | AT363463B (sv) |
BE (1) | BE866565A (sv) |
CA (1) | CA1109477A (sv) |
CH (1) | CH638798A5 (sv) |
DE (1) | DE2718871C3 (sv) |
DK (1) | DK183678A (sv) |
ES (1) | ES469058A1 (sv) |
FI (1) | FI65996C (sv) |
FR (1) | FR2388809A1 (sv) |
GB (1) | GB1587105A (sv) |
HU (1) | HU177454B (sv) |
IL (1) | IL54585A (sv) |
IT (1) | IT1094565B (sv) |
NL (1) | NL7804558A (sv) |
SE (1) | SE439012B (sv) |
ZA (1) | ZA782421B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3009229A1 (de) * | 1980-03-11 | 1981-10-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 2,4-diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosaeuren und verfahen zu ihrer herstellung |
DE3034880A1 (de) * | 1980-09-16 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 5- sulfamoyl-orthanilsaeuren |
FR2614619B1 (fr) * | 1987-04-29 | 1989-09-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
RU2006133540A (ru) * | 2004-02-20 | 2008-03-27 | Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) | Фуросемидные модуляторы нм74 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1802208U (de) | 1959-10-01 | 1959-12-17 | Hugo Guddar | Verschluss fuer pelze aller art. |
DE1122541B (de) | 1959-12-28 | 1962-01-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren |
CH383403A (de) | 1960-12-23 | 1964-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden |
DE1278443C2 (de) * | 1963-11-30 | 1975-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen |
DE1543602C3 (de) | 1966-06-16 | 1974-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Disulfonamide sowie deren Salze mit nichttoxischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3454562A (en) * | 1966-10-07 | 1969-07-08 | Smithkline Corp | 5 - carbamoylsulfamoyl - n - substitutedanthranilic acids and esters thereof |
DE1802208A1 (de) * | 1968-10-10 | 1970-05-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung salidiuretisch wirksamer Sulfamylanthranilsaeuren |
US3875150A (en) | 1969-04-29 | 1975-04-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulfamyl-anthranilic acids |
DE2247828A1 (de) | 1972-09-29 | 1974-04-04 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE2718871A patent/DE2718871C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-04-22 ES ES469058A patent/ES469058A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 CH CH446378A patent/CH638798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 IT IT22729/78A patent/IT1094565B/it active
- 1978-04-26 IL IL54585A patent/IL54585A/xx unknown
- 1978-04-26 US US05/900,135 patent/US4161533A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-26 FI FI781305A patent/FI65996C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 CA CA302,170A patent/CA1109477A/en not_active Expired
- 1978-04-27 ZA ZA00782421A patent/ZA782421B/xx unknown
- 1978-04-27 AT AT0305278A patent/AT363463B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 DK DK183678A patent/DK183678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 GB GB16754/78A patent/GB1587105A/en not_active Expired
- 1978-04-27 NL NL7804558A patent/NL7804558A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 HU HU78HO2068A patent/HU177454B/hu unknown
- 1978-04-28 SE SE7804956A patent/SE439012B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-28 FR FR7812769A patent/FR2388809A1/fr active Granted
- 1978-04-28 JP JP5220378A patent/JPS53135966A/ja active Pending
- 1978-04-28 BE BE187273A patent/BE866565A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT363463B (de) | 1981-08-10 |
FI65996B (fi) | 1984-04-30 |
ZA782421B (en) | 1979-04-25 |
DE2718871A1 (de) | 1978-11-09 |
FI781305A (fi) | 1978-10-29 |
FI65996C (fi) | 1984-08-10 |
IL54585A0 (en) | 1978-07-31 |
FR2388809A1 (fr) | 1978-11-24 |
BE866565A (fr) | 1978-10-30 |
ES469058A1 (es) | 1978-11-16 |
DE2718871C3 (de) | 1980-07-17 |
IL54585A (en) | 1982-05-31 |
AU3548678A (en) | 1979-11-01 |
CA1109477A (en) | 1981-09-22 |
NL7804558A (nl) | 1978-10-31 |
ATA305278A (de) | 1981-01-15 |
FR2388809B1 (sv) | 1980-10-31 |
DK183678A (da) | 1978-10-29 |
CH638798A5 (de) | 1983-10-14 |
SE7804956L (sv) | 1978-10-29 |
IT7822729A0 (it) | 1978-04-26 |
HU177454B (en) | 1981-10-28 |
GB1587105A (en) | 1981-04-01 |
DE2718871B2 (de) | 1979-10-31 |
IT1094565B (it) | 1985-08-02 |
US4161533A (en) | 1979-07-17 |
JPS53135966A (en) | 1978-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kurzmeier et al. | Abiotic anion receptor functions. A facile and dependable access to chiral guanidinium anchor groups | |
SE414402B (sv) | Sett att framstella alkyl-bensimidazol-karbamater | |
DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
Brink et al. | Vitamin B12. X. 5, 6-Dimethylbenzimidazole, a degradation product of vitamin B12 | |
PL93943B1 (sv) | ||
WO1994029311A1 (en) | Amino acid ester of nucleoside analogues | |
PT90080B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina | |
WO2015125572A1 (ja) | チオピラノース化合物およびその製造方法 | |
JPH01242571A (ja) | イミダゾール誘導体の製造方法 | |
SE439012B (sv) | Forfarande for framstellning av 5-sulfamoyl-ortanilsyror | |
CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
CA2091688A1 (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
JPH04300892A (ja) | パートリシン誘導体 | |
US5583225A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
US3872082A (en) | Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation | |
JPS5857373A (ja) | L−アスコルビン酸誘導体の製法 | |
US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
Welch et al. | Synthesis of an mRNA fragment of alanyl-tRNA synthetase gene in Escherichia coli using the 6-methyl-3-pyridyl group for protection of the imide functions of uridine and guanosine | |
KR810001154B1 (ko) | 5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법 | |
EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
US6320079B1 (en) | Process for the preparation of S(ω-aminoalkylamino) alkyl aryl sulfide dihydrochlorides | |
StanleyáMcElhinney | Nucleoside analogues. Part 10. Synthesis of three unusual 5-fluorouracil seco-nucleosides incorporating N-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea residues | |
KR820001082B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제조방법 | |
CS252564B1 (cs) | Způsob výroby 2-merkaptoethansulfonové kyseliny | |
RU1794941C (ru) | N(3-Нитро-4-хлорфенилсульфонил)-5-хлор-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2(3-нитро-4-хлор-фенилсульфонил)амино-5-хлорбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7804956-6 Effective date: 19880822 Format of ref document f/p: F |