CS252564B1

CS252564B1 - Způsob výroby 2-merkaptoethansulfonové kyseliny

Info

Publication number: CS252564B1
Application number: CS854406A
Authority: CS
Inventors: Jiri Jary; Stanislav Dolezal; Vojtech Grossmann; Milan Benes
Original assignee: Jiri Jary; Stanislav Dolezal; Vojtech Grossmann; Milan Benes
Priority date: 1985-06-17
Filing date: 1985-06-17
Publication date: 1987-09-17
Also published as: CS440685A1

Abstract

Je řešen nový způsob výroby 2-merkaptoethansulfonové kyseliny a jejích solí, který spočívá v alkylaci thiolacetátu alkalického kovu 2-halogenethansulfonanem sodným a v hydrolýze vzniklého 2-(S-acetylmerkapto)ethansulfonanu sodného na 2-merkaptoethansulfonovou kyselinu, která je izolována pomocí iontoměniče a popřípadě převedena v příslušnou sůl neutralizací. Sodné soli 2-merkaptoethansulfonové kyseliny lze použít v průmyslu plastických hmot jako aditiv a stabilizátorů pro kopolymery a v barvářském průmyslu jako sirnatýoh barviv na bavlnu, ve farmacii jako mukolytické činidlo a antidotum na arzén a rtut, jakož i doplněk kancerostatických látek.

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-merkaptoetansulfonové kyseliny a jejich solí.

Známé přípravy merkaptoetansulfonové kyseliny a jejich solí vycházejí z reakce 2-brometansulfonanu sodného s hydrogensulfidem alkalickým (nejstarší práce nebo s thiomočovinou, kdy se z thiuroniové soli uvolní SH skupina působením amoniaku). Podobně vzniká 2-merkaptoetansulfonát z alkylxanthogenátoalkansulfonátu.

Dále byla popsána příprava zmíněné látky působením hydrogensulfitu na etylensulfid.

K cíli vede též hydrolýza S-terc. butyl-merkaptoetansulfonanu sodného kyselinou solnou.

Podstatou vynálezu je nový způsob výroby 2-merkaptoetansulfonové kyseliny spočívající v působení 2-halogenetansulfonanu sodného na alkalickou sůl kyseliny thioloctové v roztoku nebo suspenzi dimetylformamidu nebo alkoholu, obsahujícím 1 až 4 uhlíky v molekule nebo roztoku vody při teplotě 50 až 160 °C po dobu 2 až 8 hodin.

Vzniklý S-acetyl-2-merkaptoetansulfonan sodný se po izolaci hydrolyzuje varem s vodně metanolickým nebo etanolickým roztokem uhličitanu nebo hydroxidu alkalického po dobu 10 až 160 minut, načež se alkalický roztok prolije přes sloupec kyselého iontoměniče pod inertní atmosférou. Po prolití sloupce destilovanou vodou se vodný roztok 2-merkaptoetansulfonové kyseliny zahustí vakuově do sucha a takto získaná kyselina neutralizuje pod inertní atmosférou vypočteným množstvím metanolického nebo etanolického roztoku hydroxidu sodného nebo jiného příslušného hydroxidu rozpustného v alkoholu, který obsahuje 1 až 4 uhlíky v molekule, sůl se odfiltruje na fritě nebo se směs odpaří za sníženého tlaku do sucha.

Výhody vynálezu jsou v jednoduchosti přípravy, v přístupných a levných výchozích surovinách a prakticky bezodpadové technologii, nebot odpadají jen anorganické soli, přičemž odpadající rozpouštědla z odparek se dají vracet do procesu. Čistota produktů se dá kromě elementární analýzy sledovat též rychleji a během reakce pomoci isotachoforézy,

2-merkaptoetansulfonová kyselina a její soli jsou známy již mnoho let (z 50. let) hlavně jako antidotum na arzén a některé těžké kovy, později jako mukolytické činidlo (Mistabron). Dále bylo zjištěno, že merkaptoetansulfonová kyselina (MESA) je částí koenzymu M, který je růstovým faktorem pro metanogenní baktérie, mající význam při anaerobní transformaci organických látek na metan.

V poslední době se využívá sodné soli merkaptoetansulfonové kyseliny (MESNA) při aplikaci cytostatickýoh léčiv, nebot snižuje jejich urotoxioké účinky. Při malé toxicitě a dobré snášenlivosti samotné látky se rozšířilo používání této soli (MESNA) pod názvem Mitexan, později Uromitexan. Podařilo se též zabudovat merkaptoetansulfonát chemicky do molekuly látek typu cyklofosfamidu, takže nová léčiva již nemají toxický vedlejší účinek a tím se zvýšil jejich význam hlavně při prevenci i léčbě nádorů močových cest a jiných orgánů.

Použití kyseliny 2-merkaptoetansulfonové a/nebo jejích solí vyplývá ze shora uvedeného přehledu literatury. Její význam a potřeba pro farmaceutický průmysl stále vzrůstá. Jsou známa také jiná použití této látky, např. jako aditivum a stabilizátor pro kopolymery a v barvářském průmyslu jako sirnatá barviva na bavlnu.

Vynález a jeho obdobné přípravy jsou blíže popsány v následujících příkladech provedení.

Přikladl

K 11,4 g (0,1 mol) thioloctanu draselného bylo přidáno 100 ml dimetylformamidu a 16,6 g (0,1 mol) 2-chloretansulfonanu sodného a směs byla zahřívána 7 hodin za mícháni při teplotě 90-100 °C. Směs byla ještě za tepla (60-70 °C) zfiltrována přes fritu, zachycené krystaly chloridu draselného promyty 30 ml dimetylformamidu a z filtrátu oddestilováno rozpouštědlo za sníženého tlaku při 50-60 °C. Pevný zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml vody a za tepla zfiltt rován s karborafinem. Filtrát byl opět odpařen za sníženého tlaku do sucha. Produkt 2-(S-acetylmerkapto)etansulfonan sodný vysušený za tlaku 130 Pa měl hmotnost 13 g (60 i teorie) a po překrystalování z metanolu teplotu táni 244-246 °C. Pro C^H₇S₂O^Na vypočteno 31,08 % S, nalezeno 30,52 % S. ^H-NMR spektrum (provedeno v D₂O, v delta-hodnotách): 2,38 (CH^CO-); 3,00-3,40 m (-CH₂-CH₂-).

Příklad 2

Nejdříve bylo neutralizováno 13,2 g (173,5 mmol) thioloctové kyseliny 163 ml IN roztoku hydroxidu draselného a roztok byl za sníženého tlaku zahuštěn do sucha. Po vysušení a promytí benzenem zbylo 18,48 g (162 mmol) draselné soli thioloctové kyseliny, k té bylo přidáno 200 mililitrů etanolu a 34,2 g (162 mmol) 2-brometansulfonanu sodného a směs zahřívána 8 hodin k varu. Pak bylo přidáno 100 ml etanolu a po ochlazení vykrystalovaný produkt odfiltrován.

Po systematické krystalizaci v metanolu s použitím karborafinu bylo získáno 14,5 g (70 %)

2-(S-acetylmerkapto)etansulfonanu sodného s t.t. 245-247 °C. Pro C₄H₇S₂O^Na vypočteno 31,08 % S, nalezeno 30,65 % S. ¹H-NMR spektrum (rovedeno v D₂0) se shodovalo se spektrem produktu izolovaného v příkladu 1.

Příklad3

K roztoku 8,55 g (0,15 mol) hydroxidu draselného v 200 ml etanolu byl za stálého míchání přikapán pod dusíkovou atmosférou roztok 12,17 g (0,16 mol) thioloctové kyseliny v 15 ml absolutního etanolu a pak bylo rozpouštědlo oddestilováno do sucha na vakuové odparce. Po promytí benzenem a vysušení zbylo 14,8 g (0,13 mol) thioloctanu draselného, ke kterému bylo přidáno 300 ml propylalkoholu a 21,65 g (0,13 mol) 2-chloretansulfonanu sodného. Suspenze byla zahřívána 6 hodin pod zpětným chladičem k varu v dusíkové atmosféře. Po ochlazení byl propylalkohol oddestilován za sníženého tlaku (dá se po předestilování použít k další reakci) a ze zbytku krystalizací v metanolu bylo získáno 8,25 g produktu s t.t. 240-248 °C.

Příklad 4

K 820 ml IN roztoku hydroxidu draselného (0,82 mol) bylo přikapáno pod dusíkovou atmosférou 64,2 g (0,844 mol) kyseliny thioloctové a směs byla oddestilována za sníženého tlaku k suchu. Ke zbytku bylo přidáno 100 ml směsi benzen-etanol (4:1) a suspenze odsáta na fritě a promyta 20 ml uvedené směsi, nakonec 2x po 20 ml petroléteru (t.v. 45-60 °C). Po vysušeni zbylo 68 g bílých krystalů draselné soli thioloctové kyseliny.

V llitrové dvouhrdlé baňce bylo umístěno 34,24 g (0,3 mol) draselné soli thioloctové kyseliny a 300 ml dimetylformamidu a při 50 °C bylo za míchání k roztoku přidáváno po částech 50 g (0,3 mol) 2-chloretansulfonanu sodného pod dusíkovou atmosférou během 100 minut, přičemž byla teplota zvyšována postupně na 90 °C. Pak byla reakční směs zahřívána další 3 hodiny při 95 Í5 °C. Po ochlazení na 70 °C byl z reakční směsi odfiltrován na fritě nerozpuštěný chlorid draselný a z filtrátu oddestilován za sníženého tlaku dimetylformamid. Zbytek byl pak třikrát překrys.talován (za použití karborafinu) v metanolu. Bylo získáno 20,1 g produktu, z matečných louhů dalších 10,7 g (celkem 50% výtěžek) 2-merkaptoetansulfonanu sodného, t.t. 240-245 °C.

Příklad5

Směs 11,4 g (0,1 mol) thioloctanu draselného, 16,6 g (0,1 mol) 2-chloretansulfonanu sodného a 60 ml vody se za mícháni pod dusíkovou atmosférou zahřívá 3 hodiny při 95 °C (teplota lázně). Po ochlazení se roztok za přídavku karborafinu zfiltruje a voda se oddestiluje za snížného tlaku. Zbytek se extrahuje za varu 300 ml metanolu a extrakt za tepla filtruje. Po ochlazení z roztoku vykrystaluje S-acetyl-2-merkaptoetansulfonan sodný s teplotou tání 245 až 250 °C. Výtěžek 12-15 g (podle teploty matečných louhů).

Příklad 6

Ke směsi 8,25 g (40 mmol) 2-(S-acetylmerkapto)ethansulfonanu sodného s 35 ml etanolu byl přilit roztok 7 g (0,125 mol) hydroxidu draselného v 30 ml vody a roztok byl zahříván k varu 15 minut pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení byl roztok nalit na sloupec se 100 ml katexu (Ostion, kapacita 2 mval/1 ml) a promyt 300 ml destilované vody. Po oddestilování vody a vzniklé kyseliny octové za sníženého tlaku (odvzdušněno dusíkem) zbylo 5,6 g (39,5 mmol) olejovité kyseliny 2-merkaptoetansulfonové. Ta byla rozpuštěna v 20 ml etanolu, přidáno pomalu za chlazení 39,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného v etanolu v dusíkové atmosféře, načež byl ze suspenze oddestilován za sníženého tlaku etanol a reakční voda. Po vysušení látky zbylo 5,46 g sodné soli 2-merkaptoetansulfonové kyseliny. Pro ^2^5^2^3^³ vypočteno 39,01% S, nalezeno 38,42 % S. ^H-NMR spektrum (provedeno v D^O, v delta-hodnotách):

2,70-3,49 m(-CH₂»CH₂-).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby 2-merkaptoetansulfonové kyseliny a/nebo jejích solí, vyznačující se tím, že se na alkalickou sůl kyseliny thioloctové v roztoku vody nebo v roztoku či suspenzi dimetylformamidu nebo alkoholu, obsahujícím 1 až 4 uhlíky v molekule při teplotě 50-160 °C po dobu 3 až 8 hodin působí 2-halogenetansulfonanem sodným, kde halogenem je chlór nebo brom a vzniklý 2-(S-acetylmerkapto)etansulfonan sodný se po izolaci hydrolýzuje varem s vodně metanolickým nebo etanolickým roztokem uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu po dobu 10 až 160 minut, načež se alkalický roztok prolije přes sloupec,kyselého iontoměniče a po izolaci se z vodného roztoku 2-merkaptoetansulfonové kyseliny oddestiluje voda za sníženého tlaku a popřípadě se získaná kyselina neutralizuje vypočteným množstvím alkoholického roztoku alkalického hydroxidu odpovídajícího připravené soli, kde alkohol obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v molekule a vyloučená sůl se odfiltruje nebo odpaří do sucha za sníženého tlaku.