KR910002686B1 - 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염 유도체의 제조방법 - Google Patents

2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비스클로헥실)-2-카르복실산염 유도체의 제조방법
본 발명은 제약상 허용되는 2-디에틸아미노-1메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염류의 제조 방법에 관한 것이다.
2-디에틸아미노-1메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염 ["로시베린(Rociverine)" 또는 "로시베리늄(Rociverinum)"이란 일반 국제 명칭으로 또한 알려져 있음]은 진경제 약품으로서 알려진 유효 물질이고, 치료에 사용된다(영국 특허 제1, 167, 386호 참조).
이 물질은 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산을 염화수소 수용체의 존재하에 1-디에틸아미노-2클로로프로판과 반응시켜서 제조한다. 이 반응에 의해서 위치 이성질체의 혼합물이 형성되며, 아미노-2-클로로프로판과 반응시켜서 제조한다. 이 반응에 의해서 위치 이성질체의 혼합물이 형성되며, 이 혼합물을 열처리해서, 이성화를 일으키고 증류시켜 정제 (이탈리아공화국 특허출원 제30163A/78)해서, 하기 구조식( I )로 표시되는 치료학적으로 유효한, 목적하는 이성질체를 얻었다.
이와 같은 방법으로 얻은 생성물은 황색 유상 액체형태이며, 물에 용해하지 않고, 가스 크로마토그래피한 결과 98%의 순도를 가지며, 이것은 그 자체로 바이알제, 정제 및 좌약 형태로 제제하는데 사용된다.
물론, 약물학적인 사용 목적을 위하여, 유상물질은 특별한 주의를 하지 않는한, 목적하는 형태로 제제하고, 저장함에 있어서 난점이 많다.
본 발명의 주 목적은 치료용도에 적합한 물리적 특성들, 즉 쉽게 흡수될 수 있는 제제물의 경우에는 수용성이거나 또는 지속성 조성물의 경우에는 난용성을 가지며, 99% 이상의 순도를 갖는 고체 형태인 유효 성분을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 바와 같이 유효 성분을 제조하여 생성하는 반응 생성물을 얻고, 이 혼합물을 열처리한 후, 증류에 의한 정제를 더 이상 필요로 하지 않는, 제약상 허용되는 고체 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이상과 같은 목적은 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염을 저온의 유기용매 중에서 인산과 반응시키고, 유기 용매로서 알칼리성 수용액으로 염기를 추출하고, 저온의 유기 용매 중에서 제약상 허용되는 유기산으로서 염화시키거나, 또는 로시베린 인산염의 수용액을 디소듐 파모에이트의 수용액으로 처리하는 방법에 의해서 달성될 수 있다.
이 방법은 로시베린 염기를 원료 그 자체로 또는 증류시킨 것을 적당한 용매(예, 아세톤) 중에 용해시켜 인산으로 염화시키는 방법에 기초한 것이며, 여기서 상기 증류시킨 로시베린 염기는 또한 적당한 용매 중에서 용해된다. 냉각시킨 결과, 물에 대단히 잘 용해되고, 안전하며, 흡수성이 없고, 89°- 92℃의 융점을 갖고, 99% 이상의 가스 크로마토그래피 순도를 갖는 백색 고체 결정을 얻었다.
99% 이상의 순도를 갖는, 약물학적으로 유용한 로시베린의 염류는 로시베린 인산염을 출발물질로, 사용하고, 적당한 용매(예, 에틸 에테르)로 추출시키고, 인산염의 수용액을 알칼리화시킨 후의 염기를 적당한 용매(예, 아세톤) 중에 용해시킨 무수 형태의 목적하는 산으로 염화시키고, 이어서 냉각시켜서 얻으며, 파모산과의 염은 로시베린 인산염의 수용액을 디소듐 파모에이트의 수용액과 혼합해서 얻는다.
로시베린 시트르산염의 경우에는, 물에 대단히 잘 용해되고, 거의 흡수성이 없고, 융점이 82°- 84℃이고, 99% 이상의 가스 크로마토그리피 순도를 갖는 백색 분체가 얻어진다. 로시베린 말레산염의 경우에는, 물에 잘 용해하고, 거의 흡수성이 없으며, 융점이 79°-81℃인 백색 결정성 분체가 얻어진다.
로시베린 푸마르산염의 경우에는, 물에 잘 용해하고, 거의 흡수성이 없으며, 융점이 82°-84℃이고, 99% 이상의 가스 크로마토그리피 순도를 갖는 백색 분체가 얻어진다.
로시베린 말레산염의 경우에는, 물에 잘 용해하고, 비흡수성이며, 융점 111°-113℃인 백색 결정성 분체가 얻어진다.
로시베린 파모산염의 경우에는, 물에 불용성이고, 비흡수성이며, 융점이 103°-105℃인 백색 분체가 얻어진다.
하기 실시예들은 다만 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 기재한 것이지 제한 목적으로 기재한 것이 아니며, 시트르산염을 참조하여 본 발명의 방법을 구체적으로 기재하였다. 기타 제약상 허용되는 염 (파모산염은 제외)에 대해서, 마찬가지로 같은 방법으로 행할 수 있다.
[실시예 1]
교반기와 적가 깔때기를 갖춘 삼구(三口) 플라스크에 2-(디에틸아미노)-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실레이트 (로시베린) 339g을 넣고, 이것을 아세톤 250ml에 용해시킨 다음, 이 플라스크를 0°내지 -20℃의 냉동조에 넣었다. 여기에 아세톤 300ml 중에 용해시킨 85% 인산 155g을 약 30분 이상 교반하면서 적가 하였다. 첨가 종료후, 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 석출된 생성물을 여과하고 아세톤으로 세척하고, 진공하의 오븐 중에서 건조시킨 결과, 로시베린 인산염이 융점이 89°-92℃이고, 99%의 가스 크로마토그래피 순도를 갖는 미세결정형 고체로서 얻어졌으며, 그 수율은 93%이었다.
[실시예 2]
로시베린 인산염 432g을 물 2부 중에 용해시키고, 이 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 에틸 에테르와 같은 적당한 용매로 추출하였다. 이어서, 에테르를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 0°-5℃로 냉각시킨 다음, 극소량의 아세톤 중에 용해시킨 시트로산 192g을 교반하면서 첨가했다.
염이 완전히 석출되도록 상기 혼합물을 최소한 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 같은 용매로 세척한 후, 진공하에서 건조시켰다. 이와 같이 하여, 로시베린 시트르산염을 백색 분체형으로 95% 이상의 수율로 얻었으며, 이것은 거의 흡수성이 없으며, 융점 82°-84℃이고, 99%이상의 가스 크로마토그래피 순도를 나타냈다.
[실시예 3]
다시 로시베린 432g을 출발물질로 사용하여 실시예 2의 방법을 반복하되, 0°내지 5℃로 냉각시킨 염기의 에테르성 용액에 최소량의 아세톤 중에 용해시킨 푸마르산 116g(또는 말레산 116g)을 교반하면서 첨가했다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 단리시킨 결과, 로시베린 푸마르산염의 경우에는 비흡수성이고, 융점이 111°-113℃이고, 99% 이상의 가스 크로마토그래피 순도를 갖는 백색분체를 95% 이상의 수율로서 얻었으며, 말레산의 경우에는 거의 흡수성이 없고, 융점이 79°-81℃인 백색 결정형 분체를 얻었다.
[실시예 4]
물 20부 중에 용해시킨 로시베린 인산염 432g의 용액을 NaOH 40g을 함유하는 물 3ℓ 중에 파모산 194.2g을 용해시켜서 얻은 용액을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이와 같이 형성된 침전물을 모아서, 이것을 다시 물에 현탁시켜서 세척하였다.
이 혼합물을 여과한 결과 로시베린 B 2분자와 파모산 1분자로 형성된 화합물로 되는 황색 분체를 95%의 수율로 얻었으며, 그 융점은 103°-105℃이었다. 로시베린 인산염은 실질적으로 치료학적 특성을 갖지 않으므로, 이 화합물의 제조율로 얻었으며, 그 융점은 103°-105℃이었다. 로시베린 인산염은 실질적으로 치료학적 특성을 갖지 않으므로, 이 화합물의 제조시킴으로써 본 발명의 목적을 성취시킬 수 있으며, 이에 반하여 로시베린 시트르산염을 직접 제조하면 다른 특성과 물리적 특성들을 갖는 생성물을 얻게 된다는 것은 예상할 수 없었던 것이다. 또한, 본 발명의 방법, 즉, 인산염을 전환시키는 방법으로 치료학적으로 중요한 신규 화합물, 즉 증류시킬지라도 염기로부터 직접 얻을 수 없는 푸마르산염, 말레산염 및 파모산염의 신규 화합물을 얻게 된다.

Claims (6)

  1. 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실레이트의 인산염을 제조한 다음, 이 인산염을 목적하는 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실레이트의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실레이트를 저온, 유기 용매 중에서 인산과 반응시키고, 생성된 침전물을 알칼리성으로 만든 다음, 유기용매로 추출한 후, 저온, 유기용매 중에서 시트르산, 말레산 및 푸마르산 중에서 선택된 무수 유기산으로 염화시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 인산과의 반응을 아세톤 중에서 행하고, 반응 온도가 0°내지 -20℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 알칼리화를 수산화 알칼리로 행하고, 상기 추출을 에틸 에테르로 행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 염화 반응을 아세톤 중에서, 0°내지 -5℃에서 시트르산으로 행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실레이트를 저온, 유기 용매 중에서 인산과 반응시키고, 생성된 침전물을 알칼리 매질 중에서 파모산과 강염기의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
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