JPH026459A - ４‐グアニジノメチル‐シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン
酸のグアニル化（アミジン化）による４−グアニジノメ
チル−シクロヘキサンカルボン酸（弐■）の製造方法に
関する。

トランス−４−グアニジノメチル−シクロヘキサンカル
ボン酸は、抗ヒスタミン作用、抗潰瘍作用、抗アレルギ
ー作用、消炎症作用およびトリプシン、キモトリプシン
、トロンビンまたはウロキナーゼのようなタンパク質分
解酵素への抑制作用を有する４−グアニジノメチル−シ
クロヘキサンカルボン酸’ＸＭ　ＮＪ体の出発物質とし
て使用される　（例えばドイツ特許出願公開第３，０３
５，０８６号参照）。

それ自体抗プラスミン作用を有しそして薬剤学的分野に
おいて抗プラスミン剤として使用されるトランス−４−
アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサ
ム酸）から出発して４−グアニジノメチル−シクロヘキ
サンカルボン酸を製造することは知られている。この反
応は、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩および濃アンモニ
ア水溶液を用いて行なわれる〔これに関してケミカル・
アフストラクッ第８７巻抄録番号５３２６９（Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　Ｖｏｌ、　８７．５
３２６９参照〕。しかしながら、この製造法は一連の困
難な欠点を存する。かくして収量は７５％にすぎない。

出発物質として使用されるトランス−４−アミノメチル
−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム酸）は、高
価な物質であるため、この収量は４−グアニジノメチル
−シクロヘキサンカルボン酸の経済的な製造にとって十
分ではない。更に、グアニル化剤としてＳ−メチルイソ
チオ尿素硫酸塩を使用した場合には、生成物１モル当り
少くとも１モルの悪臭のあるメチルメルカプタンが遊離
し、このものは最も低い濃度（ｐｐｂ範囲）においてさ
え気付かれる。従って、この方法は、人口密度の高い工
業国においては極めて経費のかかるかつ高価な環境保護
手段をとらない限り工業的規模で実施することはできな
い。このことは濃アンモニア水の処理についても当ては
まる。

最後に、この方法に従って製造された４−グアニジノメ
チル−シクロヘキサンカルボン酸は、なおかなりの量の
チオ尿素およびメチルメルカプタンを含有しており、こ
れらは同様に望ましくないものである。

従って、本発明の解決すべき課題は、上記のような従来
技術の欠点を有せず、しかも僅かな工業的手段を用いて
そして環境を汚染せずに、４−グアニジノメチル−シク
ロヘキサンカルボン酸を良好な収量および高い純度にお
いて製造することを可能にする４−グアニジノメチル−
シクロヘキサンカルボン酸の製造方法を開発することで
あった。

この課題は、本発明によれば、４−アミノメチル−シク
ロヘキサンカンボン酸を極性プロトン性溶媒中で０−ア
ルキルイソ尿素誘導体と反応せしめることによって解決
された。

すなわち、驚くべきことには、０−アルキルイソ尿素誘
導体を用いることにより、Ｓ−メチルイソチオ尿素塩を
用いた場合に比較して実質的により高い収量が得られる
ことが判明した。

従って、このことは非常に驚くべきことである。

何故ならば、後者は実質的により有効なグアニル化剤と
見なされているからである。更に、０−アルキルイソ尿
素塩は、水性アルカリ性溶液中ではあまり安定ではない
。それは極めて容易に分解して尿素になるからである。

本発明に従う方法においては、４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸は、０−アルキルイソ尿素誘導体と
反応せしめられる。

本発明の範囲における０−アルキルイソ尿素誘導体とし
ては、Ｏ−アルキルイソ尿素塩かまたは０−アルキルイ
ソ尿素塩基自体も使用されうる。

０−アルキルイソ尿素塩としては、好ましくはアルキル
基としてメチル基またはエチル基を有し、そしてその塩
がすぐれた溶解度を示しそして反応中に許容しうるかま
たは容易に分離されうる副生成物をもたらすように選択
された陰イオンを有するような化合物が重要である。こ
の点に関して、なかんずく０−メチルイソ尿素硫酸塩お
よび／または０−メチルイソ尿素硫酸水素塩が特に有利
であることが実証された。もとより、例えば塩酸塩、炭
酸水素塩または酢酸塩のような他の陰イオンの塩もまた
すぐれた結果を伴なって使用されうる。

反応成分としてＯ−アルキルイソ尿素塩を使用する場合
には、反応を塩基の存在下に実施し、その際通常塩基的
に反応する塩または化合物を使用しうろことが必要であ
る。コストの点から、好ましくは例えばＮａＯＨまたは
ＫＯ）Ｉのようなアルカリ金属水酸化物またはアルコラ
ードが考慮される。

塩基の必要量は、大体において使用されたＯ−アルキル
イソ尿素塩の種類および量に従う。概ね、１価の０−ア
ルキルイソ尿素塩１モル当り少くとも１モルの塩基を使
用しそして２価の０−アルキルイソ尿素塩１モル当り２
モルの塩基を使用しなければならない。酸性に反応する
Ｏ−アルキルイソ尿素塩、例えばＯ−メチルイソ尿素塩
を使用した場合には、それに従って必要な量は、酸性の
０−アルキルイソ尿素塩１モル当り少くとも２モルに増
大する。

すでに述べたように、０−アルキルイソ尿素塩の代わり
に、０−アルキルイソ尿素塩基、特に０−メチル−また
は０−エチルイソ尿素塩基を使用しうる。

この場合には反応に際して追加的な塩基は、もはや必要
ないことは自明のことである。遊離のＯ−メチルイソ尿
素塩基の製造は、通常の公知の方法に従って行われる。

０−アルキルイソ尿素誘導体の量は、もっばら使用され
た４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸の量に
依存し、その際両方の成分は、少（とも等モル量比（１
：１）において使用されるべきである。４−アミノメチ
ル−シクロヘキサンカルボン酸、特にトラネキサム酸は
、貴重な費用のかかる物質であるので、でき得る限り高
い収量を得るためにはＯ−アルキルイソ尿素誘導体を過
剰に使用することが推奨される。本発明による方法は、
０−アルキルイソ尿素誘導体を１０ないし５０重７％過
剰に使用するならば、特に経済的に操作される。

本発明にとって木質的なことは、反応を極性プロトン溶
媒中で行うことである。何故ならば、その場合反応が極
めて急速にかつ選択的に、すなわち副反応を伴うことな
く行われるからである。

費用の理由から本発明による方法は、好ましくは水性相
中で実施される。水の代りに他の極性プロトン性溶媒、
例えばアルコール（メタノール、エタノールその他）を
使用することもできるが、通常全く利益をもたらさない
かまたは実質的な利益をもたらさない。０−アルキルイ
ソ尿素誘導体として遊離の０−アルキルイソ尿素塩基を
使用した場合にのみ、無水の反応媒質中で操作すること
が推奨される。何故ならば遊離の０−アルキルイソ尿素
塩基は、水によって比較的容易に尿素まで分解されるか
らである。

４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸と０−ア
ルキルイソ尿素誘導体との反応は、すでに約１５ないし
２０℃の室温において進行するので、反応バッチは、一
般に加熱する必要はない。好ましい実施態様においては
、反応混合物は、すべての反応成分を精製した後に、１
０ないし５０℃において１ないし２時間そして次に室温
（２０ないし２５℃）において約２０ないし２４時間撹
拌される。

その進行中に使用された４−アミノメチル−シクロヘキ
サンカルボン酸１モｌし当りアルコール１モルが遊離す
る反応は、通常の工業用薬剤を用いて連続的にまたは非
連続的に実施されうる。

反応生成物の精製は、例えば濾過または遠心分離のよう
な公知の方法に従って溶液から固形物を分離することに
よって行われる。

使用された塩基の陽イオンおよび使用された０−アルキ
ルイソ尿素塩の陰イオンからなるなお付着性の塩は一必
要な場合には一洗滌することによって認められる程の収
量の損失を伴なうことなく除去されうる。しかしながら
、通常反応生成物を完全に塩を含まなくなるまで洗滌す
る必要はない。

何となれば、硫酸ナトリウムまたはカリウムのような対
応する塩は、４−グアニジノメチル−シクロヘキサンカ
ルボン酸の薬物学的有効物質へのその後の処理に際して
障害にはならないからである。

本発明による方法に従って製造された４−グアニジノメ
チル−シクロヘキサンカルボン酸は、公知の方法で問題
なく例えば塩酸塩のような対応する誘導体に変喚されう
る。

本発明による方法は、４−グアニジノメチル−シクロヘ
キサンカルボン酸の公害のないそして技術的に簡単な製
造を９０％以上の収量をもって高い純度において可能に
し、その際、トランス−ならびにシス−４−グアニジノ
メチル−シクロヘキサンカルボン酸または異性体混合物
がこの方法で製造されうる。従って、本発明による方法
は、現在高い経済性を有する工業的方法に結び付いたす
べての前提を有する。

以下の例は、いかなる方法においても限定することなく
本発明を更に詳細に説明するものである。

炭」 下記の組成を有する工業用線品質のＯ−メチルイソ尿素
硫酸塩を使用する： ０−メチルイソ尿素硫酸塩：　　　９０．９％０〜メチ
ルイソ尿素硫酸水素塩：６．３％０−メチルイソ尿素の
含量：理論量の９５．４％水酸化ナトリウム９．５４ｇ
　（０，２３９モルンを水８０ｒｄ中に）岩屑する。こ
の？容液にトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサ
ンカルボン酸（トラネキサム酸）２５ｇ　（０，１５９
モル）を１５ないし２０℃において撹拌下に混合する。

次に上記の品質の０−メチルイソ尿素硫酸塩３０．７８
ｇ（＝０−メチルイソ尿素０．２３９モル）を、反応温
度が１８℃以上に上昇しないように、撹拌および外部冷
却下に４５分間にわたって添加する。

Ｏ−メチルイソ尿素硫酸塩の添加が終了した後に、Ｉイ
ないし１８℃において更に１時間撹拌を続ける。

次いで反応混合物を室温（２１ないし２３℃）において
２０時間撹拌する。その後、反応混合物を吸引濾過し、
モして残渣を付着している硫酸ナトリウムを除去するた
めに水８〇−中に懸濁する。３０分間撹拌した後、吸引
濾過しそして残渣を更にもう一度水８０−中に懸濁する
。３０分後に再び吸引濾過し、そして残渣を吸引漏斗上
で更に水５０−を用いて後洗滌する。真空乾燥棚中で８
０℃／２０ミリバールにおいて乾燥した後、トランス−
４−グアニジノメチル−シクロヘキサンカルボン酸くグ
アニジノトラネキサム酸）２９．８ｇ　（トラネキサム
酸に関して９４．１％）を得る： Ｃ９１１，７ＮｆｆＯ□　（１９９，３ｇ１モル）計算
値　Ｃ５４，２５％　実測値　Ｃ５４，０１％計算値　
Ｈ８，６０％　実測値　Ｈ８，７０％計算値　Ｎ　２１
、Ｏ９％　実測値　Ｎ　２１．１５％不純物：　０．６
０％Ｎａ２５Ｏ。

融点：　　＞３６０℃ このグアニジノトラネキサム酸２９．１ｇを水１０〇−
中に懸濁する。この懸濁物を室温において３０分間撹拌
する。吸引濾過しそして残渣を真空中で８０℃／２０ミ
リバールにおいて乾燥する。硫酸ナトリウム０．２％の
含量を有するグアニジノトラネキサム酸２８．６３ｇ　
（９８，４％）を得る。

融点：３６２℃　（分解）。

開」 下記の組成を有する工業用線品質のＯ−メチルイソ尿素
硫酸塩を使用する： ０−メチルイソ尿素硫酸塩：　　　　９０．９％０−メ
チルイソ尿素硫酸水素塩二６．３％０−メチルイソ尿素
の含量：理論量の９５．４％水酸化ナトリウム９．２ｇ
　（０，２３モル）を水１００減中に溶解する。この溶
液にトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカル
ボン酸（トラネキサム酸）３１．４４ｇ（０，２０モル
）を１５°Ｃにおいて撹拌下に混合する。次に上記の品
質の０−メチルイソ尿素硫酸塩２８．３９ｇ（＝０−メ
チルイソ尿素０．２２モル）を反応温度が１５°Ｃ以上
に上昇しないように、撹拌および外部冷却下に１０分間
にわたって添加する。０−メチルイソ尿素硫酸塩の添加
が終了した後に、１２ないし１４℃において更に１時間
撹拌を続ける。次いで、反応混合物を室温において２０
時間撹拌する。その後、反応混合物を吸引濾過し、そし
て残渣を付着している硫酸ナトリウムを除去するために
水１００ｍ１中に懸濁し、そして３０分間撹拌する。吸
引濾過しそして残渣を更にもう一度水１００ｄ中に懸濁
しそして３０分間撹拌する。再び吸引濾過しそして残渣
を吸引漏斗上で更に水５０ｍｆｉを用いて後洗滌する。

真空乾燥棚中で８０゛Ｃ／２０ミリバールにおいて乾燥
した後、トランス−４−グアニジノメチル−シクロヘキ
サンカルボン酸（グアニジノトラネキサム酸）３７．２
ｇ（）ラネキサム酸に関して９３．３％）を得る：ＣＪ
＋ＪｚＯ□（１９９，３ｇ１モル）計算値　Ｃ５４，２
５％　実測値　Ｃ５４，４０％計算値　Ｈ８，６０％　
実測値　Ｈ８，８５％計算値　Ｎ　２１、Ｏ９％　実測
値　Ｎ　２１．１６％不純物：　　０．９０％Ｎａ、Ｓ
Ｏ。

融点：　　　＞３６０℃ このグアニジノトラネキサム酸３５．４ｇを水１００ｍ
１中に懸濁させる。この懸濁物を室温において３０分間
撹拌した。吸引濾過しそして残渣を真空中で８０℃／２
０ミリバールにおいて乾燥する。硫酸ナトリウム０．２
％の含量を有するグアニジノトラネキサム酸３４．９３
ｇ　（９８，７％）を得る。

実測値　Ｃ５４，３４％ 実測値　Ｈ８，６４％ 実測値　Ｎ　　２１．１８％ 融点：３６２℃　（分解） 五」 水酸化ナトリウム８、Ｏｇ　（０，２０モル）を水１０
０戚中に？岩屑する。この？容ン夜にトランス−４−ア
ミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム
酸）３１．４４ｇ（０，２０モル）を１５ないし２０℃
において撹拌下に混合する。次に純粋なＯ−メチルイソ
尿素硫酸塩２４．６２ｇ　（０，１０モル）を、反応温
度が１５°Ｃ以上に上昇しないように、撹拌および外部
冷却下に１０分間にわたって添加する。純粋な０−メチ
ルイソ尿素硫酸塩の添加が終了した後に、１４℃におい
て更に１時間撹拌を続ける。次いで反応混合物を室温度
（２３℃）において２０時間撹拌する。その後、反応混
合物を吸引濾過し、そして残渣を付着している硫酸ナト
リウムを除去するために水１０〇−中に懸濁させそして
１時間撹拌する。吸引濾過しそして残渣を更にもう一度
水１００＋＋＋ｆｆｉ中で撹拌する。再び吸引濾過しそ
して残渣を吸引漏斗上で更に水５〇−を用いて後洗滌す
る。真空乾燥棚内で８０℃／２０ミリバールにおいて乾
燥した後、トランス−４−グアニジノメチル−シクロヘ
キサンカルボン酸くグアニジノトラネキサム６り３６．
９ｇ　（）ラネキサム酸に関して９２．６％）を得る。

ＣＪ＋ＪｚＯｓ　　（１９９，３ｇ１モル）計算値　Ｃ
５４，２５％　実測値　Ｃ５４，２９％計算値　８　８
．６０％　実測値　Ｈ８，５９％計算値　Ｎ　２１、Ｏ
９％　実測値　Ｎ　２１、Ｏ６％不純物：　　０．５０
％Ｎａ２５Ｏ。

融点：　　　＞３６０℃ このグアニジノトラネキサム酸３５．２５ｇを水１００
ｍ１中に懸濁させる。この懸濁物を室温において３０分
間撹拌した。吸引濾過しそして残渣を真空中で８０゛Ｃ
／２０ミリバールにおいて乾燥する。硫酸ナトリウム０
．２％以下の含量を有するグアニジノトラネキサム酸３
４．８５ｇ　（９８，９％）を得る。

融点：３６２℃　（分解） 炭」 例３と同様にして操作を行うが、その際水酸化ナトリウ
ムの代りに８５％の水酸化カリウム１３．２ｇ（０，２
０モル）を使用する。

下記の組成を有するトランス−４−グアニジノメチル−
シクロヘキサンカルボン酸３７、Ｏｇ　（９２，８％）
が得られる： Ｃｑｌｌ＋ＪｉＯａ　（１９９，３ｇ１モル）計算値　
Ｃ５４，２５％　実測値　Ｃ５４，４１％計算値　Ｉ＋
　　８．６０％　実測値　８　８．５７％計算値　Ｎ　
２１、Ｏ９％　実測値　Ｎ　２１．２０％不純物：＜０
．５％　Ｋ２ＳＯ４ 融点：３５８℃　（分解） 炎」 水１００ｍｊ！中水酸化ナトリウム１７．６ｇ（０，４
４モル）の溶液に撹拌下にトラネキサム酸（９８％）３
２．１ｇ（０，２０モル）を１５℃において混合する。

次に０−メチルイソ尿素硫酸水素塩（９８％）３７．８
８ｇ　（０，２１６モル）を撹拌および外部冷却下に内
部温度が２０°Ｃ以上に上昇しないように加える。次い
で反応混合物を撹拌下に５０℃に２時間加熱する。室温
において更に２４時間撹拌を続ける。固体の沈殿物を濾
別し、そして硫酸ナトリウムを除去するために水１００
ｉ中でスラリ状にする。この懸濁物を１時間撹拌しそし
て濾過する。固体の残渣を再び水１０〇−中でスラリー
状にする。３０分間の撹拌後に、吸引濾過しそして固体
の残渣を吸引漏斗上で水５０−を用いて後洗滌する。真
空乾燥棚内で８０°Ｃ／２０ミリバールにおいて乾燥し
た後、下記の組成を有するトランス−４−グアニジノメ
チルーシクコヘキサンカルボン酸（グアニジノトラネキ
サム酸）３９．１ｇ　（）ラネキサム酸に関して９８．
１％）を得る：Ｃ９１１１７Ｎ＋ｌＯ□（１９９，３ｇ
１モル）計算値　Ｃ５４，２５％　実測値　Ｃ５２，３
０％計算値　Ｈ８，６０％　実測値　Ｈ８，５０％計算
値　Ｎ　２１、Ｏ９％　実測値　Ｎ　２０．４３％不純
物：　　３．４４％ＮａｚＳＯａ 融点：　　　＞３６０”Ｃ 上記の組成を存するグアニジノトラネキサム酸３８．４
１ｇを水１００ｍｆ中に懸濁させる。この懸濁物を室温
において３０分間撹拌する。吸引濾過し、そして残渣を
真空下に８０℃／２０ミリバールにおいて乾燥する。グ
アニジノトラネキサム酸３６．９ｇ　（９６，１％）が
得られる： 全収量：　　９４．３％ 計算値　Ｃ５４，２５％　実測値　Ｃ５４，４６％計算
値　Ｈ８，６０％　実測（！　　Ｈ８，６２％計算値　
Ｎ　２１、Ｏ９％　実測値　Ｎ　２１．１６％ＮａｚＳ
０４二〇、５％ 融点＝３４５℃　（分解） 週」 水２００ｍ１！中水酸化ナトリウム１７．６ｇ（０，４
４モル）の溶液に撹拌下にトランス−４〜アミノメチル
−シクロヘキサンカルボン酸（９３％）３２．１ｇ　（
０，２０モル）を混合する。次に０−エチルイソ尿素硫
酸水素塩（９９％）　４１、Ｏｇ　（０，２１８モル）
を撹拌および冷水を用いる外部冷却下に少量宛添加する
。次いで反応混合物を室温において２４時間撹拌する。

固体の沈殿物を吸引濾過し、水３５０艷を用いて洗滌し
そして真空下に８０℃において乾燥する。下記の組成を
有するトランス−４−グアニジノメチル−シクロヘキサ
ンカルボン酸３８、Ｏｇ（９５，４％）が得られる二Ｃ
ｑＨ＋□Ｎ、Ｑ□（１９９，３ｇ１モル）計算値　Ｃ５
４，２５％　実測値　Ｃ５１，９８％計算値　Ｈ８，６
０％　実測値　Ｈ８，３６％計算値　８２１、Ｏ９％　
実測値　Ｎ　２０．３１％不純物：４．２％Ｎａ２ＳＯ
４ 融点：３５８℃　（分解） 拠」 下記の組成を存する工業用級品質のＯ−メチルイソ尿素
硫酸塩を使用する： ０−メチルイソ尿素硫酸塩：　　　　９２、Ｏ％０−メ
チルイソ尿素硫酸水素塩：５．６％０−メチルイソ尿素
含量：　　　　　９６、Ｏ％工業用級品質のＯ−メチル
イソ尿素硫酸塩３０．８ｇ（・０−メチルイソ尿素０．
２４モル）を水１００ｍｆｆ１中に溶解する。この水溶
液にトランス−４−アミノメチル−シクロヘキサンカル
ボン酸（９８％）３２．１ｇ　（０，２０モル）を混合
する。次に撹拌および冷水を用いる外部冷却下に、水酸
化ナトリウム５０％水溶液２０ｇ（０，２５モル）を、
内部温度が２０℃以上に上昇しないように滴加する。次
いで反応混合物を室温（２３℃）において２０時間撹拌
する。その後で反応混合物を吸引濾過し、残渣を付着し
ている硫酸ナトリウムを除去するために水ＬＯＯｍｌ宛
を用いて２回懸濁させる。

真空乾燥棚内で８０℃／２０ミリバールにおいて乾燥し
た後、トランス−４−グアニジノメチル−シクロヘキサ
ンカルボン酸くグアニジノトラネキサム酸）３８．５ｇ
　（）ラネキサム酸に関して９６．６％）を得る。

ＣｑＨ＋Ｊ＊０□（１９９，３ｇ１モル）計算値　Ｃ５
４，２５％　実測値　Ｃ５３，５４％計算値　Ｈ８，６
０％　実測値　８　８．４８％計算値　Ｎ　２１、Ｏ９
％　実測値　Ｎ　２０．７１％ＮａｚＳＯ４：０．８％ 融点＝３６０℃　（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸を極
   性プロトン性溶媒中でＯ−アルキルイソ尿素誘導体と反
   応せしめることを特徴とする４−グアニジノメチル−シ
   クロヘキサンカルボン酸の製造方法。 ２、Ｏ−アルキルイソ尿素誘導体としてＯ−アルキルイ
   ソ尿素塩を使用する請求項１記載の方法。 ３、Ｏ−アルキルイソ尿素塩がメチル基またはエチル基
   を有する請求項２記載の方法。 ４、Ｏ−アルキルイソ尿素塩としてＯ−メチルイソ尿素
   硫酸塩および／またはＯ−メチルイソ尿素硫酸水素塩を
   使用する請求項２または３のいずれかに記載の方法。 ５、反応を塩基の存在下に行う請求項２ないし４のうち
   のいずれかに記載の方法。 ６、１価または２価のＯ−アルキルイソ尿素塩１モル当
   り塩基少くとも１ないし２モルを使用する請求項２ない
   し５のうちのいずれかに記載の方法。 ７、Ｏ−アルキルイソ尿素誘導体としてＯ−アルキルイ
   ソ尿素塩基を使用する請求項１記載の方法。 ８、Ｏ−メチル−またはＯ−エチルイソ尿素塩基を使用
   する請求項７記載の方法。 ９、４−アミノメチル−　シクロヘキサンカルボン酸１
   モル当りＯ−アルキルイソ尿素誘導体少くとも１モルを
   使用する請求項１ないし８のうちのいずれかに記載の方
   法。 １０、Ｏ−アルキルイソ尿素誘導体を１０ないし５０重
   量％の過剰量において使用する請求項９記載の方法。 １１、反応を水の中で実施する請求項１ないし１０のう
   ちのいずれかに記載の方法。 １２、溶媒としてアルコール、特にメタノールおよびエ
   タノールを使用する請求項１ないし１０のうちのいずれ
   かに記載の方法。 １３、反応を１０ないし５０℃の温度範囲において実施
   する請求項１ないし１２のうちのいずれかに記載の方法
   。 １４、室温においてなお約２０ないし２４時間撹拌を続
   ける請求項１３記載の方法。 １５、出発化合物としてトランス−４−アミノメチル−
   シクロヘキサンカルボン酸を使用する請求項１ないし１
   ４のうちのいずれかに記載の方法。