SU581860A3 - Способ получени ацильных производных диангидрогекситов - Google Patents

Description

Изобрютение относитс  к способу получени  новых ацилпроизводных 1,2-5,6-диангна родульцита, которые про вл ют физиологическую активность. Известны различные представители него р да - производные диангидро-многоатомных спиртов, например 1,2-3,4-диэпоксибутан , 1,2-5,6-диангидро- D -маннит или 1,2-5 6-диангидродульцит l , или 1,2-5,6-диангидро- D -маннитол 2 , которые обладают антиканцерогенными свойствами .з1 . Расширение ассортимента физиологически активных веществ - важна  и актуальна  проблема. Предложен способ получени  ацильных : производных диангидрогекситов общей .формулы СН2 - - сн - сн - ен - сн, N /II / оOQj OQj о где Qf и Qg (одинаковые или различные)волород; алканоил Ci - С , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, алкокси карбонилом или i хлором; бензоил; циклоалканоил фураноил, зак ючаю Ц11йс  в том, что соответств то- щие 1,2-5,6-1Дйангидрогекситы подвергают взанмоаействию с ацилируюшим агентом обшей формулы где R - алкнл Cj- С , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, апкокснкарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил С - С7 ; фурил; X - галоген или ORi -группа, В|- алкил, арил, ацил, аралкил, при 15-5О С в среде органического расгво рител  в присутствии кислотосв зывающего средства. Получение новых соединений ведут на основе известжмо метода 41 ацилнрованием 1,2-5,6-йнангидрогекснтов ацилирование, СН - OQj СН - OQ2 .0 1,2-, соединенш формулы J П1Д|югекснт В приведенной р«9в|сгчонной1 схеме в качестве всходного вещества берут 1,2-5,6диангвдрогексит-1 ,2-5,6-диангвдродульцит кпи 1,2-5,6-дйанг1Щро- В -маннит| QI и 0| (оаимаковые или различные) водород; алканоил С|- Cg , которыйГможет быть замешен фенилом, карбоксилом, алкокс харбсшнлом или хлором; бензоил; циклоалканоил С - С , фуранонл при условии , что по меньшее мере одна из групп QI и Oj отличаетс  от атома водорода. Предлагаемые садласно изобретению но вые соед нен   получают следующим образом: Х.З-б.б- иангидрогексита раст вор к т в безводном органическом растворителе , предпочтительно в бензоле или гомолс  е бензола, при соотношении -объем/вес.ч 4О, Затем к раствору добавл ют 2,03 ,О1 моль органического или неортанического киспотосв зываюшего средства. В отдельных случа х добавл ют основание (на пример трйэтилиламин или пиридин) в боль шом { ытке/ при этом основание играет роль растворител . К раствору, содержашему | слотосв зьтающеё средство, добавл ют в виде разбавленного раствора (примерно О,5 М) 2 мол  адилирующего средства, пр этом температура реакции в каждом случав должна быть ниже точки кипени  реакционной смеси. Целесообразно, чтобы темпера .тура при добавлении была 2О-5О с. По ок чанни добав енв  реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1О-18О мин, В некоторых случа х последу шее перемешивание продолжают в течение 10-24 ч при комнатной температуре. Обработку реакционной смеси осуществл ют двум  различными пут ми в зависимости от ашшируюшего средства: галоид ан гидрид или ангидрид кислоты или сложный При ацилирован и с помошью галовдангйдридов кислот выпавшую в осадок соль отфильтровывают от реакционной смеси и промывают безвоаным органическим раство телем, предпочтительно бензолом. Чистый раствор упаривают досуха при 50 С, остаток смешивают с метанолом или другими pa ворител ми (например с эфиром, этилацетатом или другими смес ми), затем охлажают , пЬсле кристаллизации полученный продукт отфильтровыв т. Из маточной жидкости получают дополнительно кристаллический продукт (генераци  2). Продукт составл ет примерно 1020% первоначального продукта (генераци  1).. Очистку продуктов ведут перекристаллизацией , при генерации 2 - многократной перекристаллизацией. j При аципированин ангидридами кислот или сложными эфирами реакционную сМесь по окончании реакции упаривают до половины ее первоначального объема и выливают при перемешивании в 2-3-кратный объем лйд ной воды, отдел ют органическнй слой, промывают 5-1О%-ным раствором бикарбоната натри  до нейтральной реакции, органи- ческий слой упаривают при пониженном давлении и остаток далее обрабатывают согласно описанной методике. В качестве растворител  примен ют безводные инертные органические растворители , гомологи алифатических, цийЛоалкили ароматических углеводородов или галогенированных углеводородов. В качестве среды пригодны также органические, кислотосв зываюшне основани  (например триэтиламин, пиридин), вз тые в избытке. Дл  промывки отфильтрованной сопи примен ют первоначально вз тый растворитель. В качестве ацилируюших средств используют галоидангидриды кислот, ангидриды кислот , смешанные ангидриды кислот или сложные эфиры, обшей формулы R- СО-Х ,. I гдеК-алкил, С|-С, который может бьггь замещен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; циклоалкил С.Су ,фурил;. X - галоген или OR -группа; алкил, арил, ацил, аралкил. В качестве кислотосв зывающего средства применют трет.амины, триалкиламины, их гомологи, а также карбонаты шелочных металлов. Лучшие результаты получают при применении триэтиламина, Ацилирование провод т при 20-50 С. Исключение составл ют случаи, когда испольйуют галоидангидриды кислот, содержащие в d. -: положении: большие объемные группы . При их применении при 50 С необходимо 1-3 ч, чтобы реакци  прошла с хорошим выходом. Исходные соединени , растворители, кислотосв зываюшие и ацилируюшие средства должны быть безводными. Пример. Получение 1,2-5,6-диангидро-3 ,4-диацетилдульцита. В трехгорпую колбу на 100 мл с мешьл кой обратным холодильником и капельной во ронкой помещают 1,46 г (10 моль) дианги родупьцита, 60 мл абсолютного бензола перемешивают в течение 10 мин при 20 С К раствору добавл ют 2,8 мл (20 моль) абсолютного триэтиламина или 2,45 г (20 ммоль) безводного карбоната кали  и прикапывают 2,45 г (1,47 мл; 20 ммоль) свежеперегнанного аиетилбромида, растворенного в 5 мл абсолютного бензола, перемешивают в течение 20 мин при той же те пературе, затем вьщелившийс  триэтиламин гидробромид отсасывают на стекл нном фильтре Gj . тщательно промывают абсо  ютным бензолом. Объединенные фильтрат упаривают в вакууме, остаток смешивают с 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола и охлаждают, при этом сраз начинаетс  кристаллизаци . Смесь оставл ют на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы отсасывают и затем перекристаллизовывают из метанола. Получают иглы белого цвета. Выход 1,65 г (71,7%) ; т.пл. 91 С; RI 0,63 (бензол;метаноп 90:15) Вычислено,%: С 67,79; Н 5,0 Найдено, %:С 67,75; Н 5,3. П р и м е р 2. ПЬлучение 1,2-5,6 иангидро-3 ,4-диацетилдульцита (с помощью уксусного ангидрида). В трехгорлую копбу на 100 мл, снаб 1ен ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г i 1(10 моль) диангидродульцита, 60 мл абсолютного бензола или безводного.толуола и перемешивают в течение 10 мин при 20 К раствору добавл пот 2,8 мл (20 моль) абсолютного триэтиламина, прикапывают 2,04 г (2,0 мл; 2О моль)свежеперегнанного уксусного ангидрида, растворенного ,в 5 мл бензола, перемешивают в течение 1ч при 20. С, затем перемешивают еще 2 ч при 50 С. Раствор упаривают досуха, остаток раствор ют в 20 мл воды и экстрагируют 30 мл бензола, бензольный экстракт промы вают 10%-ным- раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют. К остатку добавл ют 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола, охлаждают, при этом сразу начинаетс  кристаллизаци . Смесь оставл ют на ночь в холодильнике, затем кристал,л отсасывают и перекристаллизовывают на метаноле. Получают иглы белого цвета. Выход 1,65 г Г (71,7%); т. пл. 91 С; R{ 0,63 (бензол:метанол 90:15). Примерз. Получение 1,2-5,6-диангидро-3 ,4-диацетш1дульцита (с помощью П 1-нитрофенилацетата). В трехгорпую колбу на 10О мл снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г (10 моль) диангидродульцита, 60 мл абАэлютного бензола или безводного дихлорэтана и перемешивают в течение 10 мин при 20 С. К раствору добавл ют 2,8 мл, (20 моль) абсолютного триэтиламина и 3,62 г 1(20ммоль) н-нитрофенилацетата, перемешивают в течение 6 ч при 5О С и оставл ют на ночь при 20 с- Органический слой промывают 2О мл воды, сушат над сульфатом магни . Фильтруют и концентрируют , к остатку добавл ют 15 мл абсолютного эфира и охлаждают.. Смесь оставл ют на ночь в холодильнике, выделившиес  кристаллы отсасывают на стекл нном фильтре Gj. Выход 2,5 г;.т.пл, 72-78°С. Очистку провод т следующим образом. Кристаллы раствор ют в 20 мл бензола и обрабатывают диэтиламинопропипамином. Спуст  1 ч смесь промывают водой (2 раза по 1О мл ); бензольный раствор высушивают над сульфатом магни  и упаривают. К остатку Добавл ют 15 мл абсолютного эфира и 5 мл абсолютного метанола и оставл ют на ночь в холодильнике, затем кристаллы отсасывают. Выход 1,58 г (69%); т.пл. 90°С; Е 0,63 (бензол метанол 90:18). Вычкслено,%: С 67,79; Н 5,0 Найдено, %: С 67,75; Н 5,3. При применении в качестве исходного вещества 1,,6-диангндро- D -маннита получают указанным способом 1,65 г (70%) 1,2-5,6-: Днанг1щро-3,4-диацетил-D -маннита. Пример 4. Получение 1,2-5,6днaигидpo-3 ,4-ди4xлopaцeт шдyльцитa. В трехгорлую колбу на 200 мп, снабженную мешалкой, обратным хоподнльииком и капельной воронкой, помещают 5 г (34 ммоль) диангидродульцита и 15О мл абсолютного . бензола. После перемешивани  в течение 4 ч к смеси добавл ют 10 мл (7О ммоль) абсолютного триэтиламина или 5,7 мл абсолютного пиридина .и затем в течение 5 мип при 25 С прикапывают 8,94 г (6 мл; 68 ммоль) свежеперегнанного раствора хло1)ацетилхлор ща в 5 мл бсолютного бензола. Смесы перемешивают . ЗО мин при 25 С, затем триэтиламинпщохлорид отсасывают на стекл нном фильт- . е GJ и осадок тщательно П1оомывают ензолом. Объединенные ф1тьтраты упарив т в вакууме. К остатку добавл ют 15 м;

абсолютного эфира и 15 мл абсолютного метанола , охлаждают, при атом сразу начинаетс  кристаллизаци . .Смесь оставл ют на ночь в холодильнике, отсасывают кри таллы и перекристаллизовывают из метанола . Получают иглы белого цвета.

Выход 4,4 г (43%)}т,пл. 102 С; R 0,68 (бензол:метанол 90:15)

Вычислено, %: С 40,0; Н 4,0

Найдвно,%: С 40,0; Н 4,4.

П р и м е р 5, Получение 1,2-5,6 .диангидро-3,4-ди-бензр-лдульцита.

В трехгорпую колбу на 2ОО мл, снабжен ную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1,46 г

(10 ммоль) диангндродульсита, ГёО мл абсолютного бензола или 60 млбезводног о триэталамина и перемешивают в течение 1О МИН при 20 С. К смеси добавл ют 2,8 МЯ (2О ммоль) абсолютного триэтипамина и затем в течение примерно 10 мин

при той же температуре прикапывают 2,8 г (2,32 мл; 20 ммоль) свежеперегнанного бензоилхлорида в 5 мл абсолютното / бензола Смесь перемешивают при 20 С затем в течение 1 ч при 50 С Ьставл ют на ночь при 20 С. Выпавший триэтиламингидрохлорид отсасывают на стекл нном фильтре G и промывают бензолом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и в оставшуюс  кристаллическую массу добавл ют 10 мл абсолютного метанола, охлаждают, отсасывают . Затем перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейный эфир.

Выход 2,7 г (76.2%)т. пл. 171°С; RI 0,75 (бензол:метанол 90:15).

Вычислено, %: С 67,79; Н 5,0

НайденоД;, .С 67,8; Н 5,2.

Аналогично получают ацилпроизводные 1,2-5,6-диаигвдрогекситоБ в примерах 6-13

Услови  реакции и продукты ацилировани  приведены в таблице.

Oi

СО

to

(М тЧ

« 13 формула изобретени  Способ получени  ацнльных производны диангидрогекситов обшей формулы Сн, - сн сн-сн - сн сн ч / N / оOQj OQ О где QJ и Qp (одинаковые или различные ) - водород; алканоил C - Cg , который может быть замещен фенилом, карбок лом, алкоксикарбонилом или хлором; бензо циклоалканоил С4 - С .: фураноил, отл ичающийс  тем, что со ответствующие 1,2-5,6-диангидрогекситы подвергают взаимодействию с ацилирующи агентом общей формулы U где R -.алкил С - Cg , который может быть замещен фенилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом или хлором; фенил; цик лоалкйл Сд - С7 ; фурил. ЭС - галоген или ORj-группа; R}- алкил арил, ацил, .аралкил, при 15-5О С в среде органического растворител  в присутствии кислотосв зывающего средства. Источники информации, прин тые во вник ние при экспертизе: . Tatwen M.,RoiuW.C.T.:rh« foftn 3 tton of epoxicTec it4 tn&u{ 6t4ttfted heхНоЕб . CanbphycTjpate R«eci ch , 9, 139(1069). Z. Уачгчеплп M., W.C.7.:FbfKnattofl of i,,6 i{ia«iliydiM-B imei«)n{toe frofn 4.6- (tibt ofnoi - a«d i ,6 -dinMthOtieetfCplioyioinj. t,6-cNel«o«y-0-.mQnniiot . Chetn.3«d.,42, 17вЭ(1967). S.Bteon A..b.,1a«mieft M.,Ro«« W. С.Т.ТЬ .xiciiu , hzmoiol(ec «flect« omtf aifiti -tu«naraet4viiu of «poxiclet oltiHVect cM«ub«Ututed KcJciioCl. Mod oloetion oi mantiot «пиес«(нг «псГ сЙЬ« ототс««41св, Л. tfoncet, 4 , 6111WW). A.iethod 4« tav b dfate tViemiei , V. г, emp.7i1 , «e « . l4ewVoi k, Py London.