PL101458B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuanhydroheksytolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuanhydroheksytolu o wzo¬ rze 1, w którym Q' i Q", niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, karbo¬ ksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla albo atomem chlorowca, lub oznaczaja grupe ben- zoilowa, cykloalkanoilowa o 4—7 atomach wegla, monocykliczna, nienasycona heterocyklokarbonylo- wa, zawierajaca jeden albo wiecej atomów azotu, siarki i/albo tlenu.

Dwuanhydropochodne alkoholi typu dwuepoksy- dówT, jak 1-1, 2-3, 4-dwuepoksybutanol i dwuanhyd¬ ropochodne alkoholi szescioweglowych, jak 1,2-5,6- -dwuanhydro-2-mannitol i 1,2-5,6-dwuanhydrodul- citol sa dobrze znane ze swej czynnosci przeciw- nowotworowej /Jarman, M.Ross W.X.j.: The for¬ mation of epoxides from substituted hexitols.

Carbohydrate Research 9, 139, 1969, Jarman, IM.

Ross, W.C.J.: Formation of 1,2-5,6-dianhydro-D- -mannitol from 1,6-dibromo- and 1,6-dirnetha- nesulphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42, 1789, 1967, Elson, A.L., Jarman, M.,- Ross, W.C.J.: Toxicity, haematological effects and anti- tumor activity of epoxides derived from disubsti- tuted hexitols, Europ. J. Cancer 4, 617, 1968f.

Najskuteczniejszym z tych zwiazków jest 1,2-5,6- -duanhydrodulcitol /Nemeth, L., Institóris, L., Somfai, S., Gal, F., Palyi, I. Sugar. J., Csuka, O., Szentirmay, Z., Kellner, B.,: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitoldiepoxide — 1,2-5,6- -dianhydrogalacticol, NSC-132313. Cancer Chemo- therapy Rep. I. 56, 593, 1972, Institóris, L., Ne¬ meth, L., Somfai, S., Gal, F., Hercsel, I., Zaka, S., Kellner, B.: Investigation into the Correlation of Cytostatic Activity with the in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexi- tols, Neiplasma 17, 1, 15—24, 1970/. Niestety, z po¬ wodu obecnosci wolnych grup wodorotlenowych i wewnatrzczasteczkowych reakcji miedzy pierscie¬ niami epoksydowymi, nawet w nieobecnosci sro¬ dowiska biologicznego, w zbuforowanym roztworze wodnym, zwiazki te ulegaja konwersji. Produktami tych reakcji sa zwiazki niekorzystne z punktu wi¬ dzenia czynnosci cytostatycznej lub toksyczne.

W celu zapobiezenia niepozadanej konwersji, moz¬ na do zwiazku wprowadzic grupy ochronne, które w warunkach biologicznych ulegaja odszczepieniu, a jako metabolit powstaje czynny zwiazek dwuepo- ksydowy. Ochrona grup wodorotlenowych w wielu przypadkach wplywa korzystnie na rozpuszczalnosc bardzo dobrze rozpuszczalnych w wodzie dwuepo- ksydoheksytoli, zwiekszajac ich czynnosc cytosta¬ tyczna. Przeprowadzone na zwierzetach badania nie¬ których z tych zwiazków wykazaly dalsze korzystne skutki wprowadzenia grup ochronnych, np. znaczne zmniejszenie toksycznosci i zmiany spektrum czyn¬ nosci przeciwnowotworowej.

Czynnosc przeciwnowotworowa pochodnych dwu- epoksydwuacylodulcytolu, otrzymywanych sposobem 101 458101 458 3 wedlug wynalazku, badano na 'przeszczepionych zwierzecych tkankach nowotworowych. Kazdy z wytworzonych zwiazków hamowal wzrost przeszcze¬ pionego nowotworu w stopniu zaleznym od dawki.

Przeprowadzono porównanie toksycznych i przeciw- nowotworowych wlasciwosci 4,6-dwuepoksydwuacy- lodulcytolu i 1,2-5,6-dwuanhydrodulcytolu /DAD/ w róznych warunkach doswiadczalnych. Wyniki ozna¬ czen ostrej toksycznosci, przeprowadzonej na my¬ szach rasy szwajcarskiej, przedstawiono w poniz¬ szej tablicy. Ocene smiertelnosci przeprowadzono w 21 dni po wprowadzeniu badanego zwiazku, w pojedynczej dawce.

Tablica 1 Wyniki oznaczen ostrej toksycznosci 1,2-5,6-dwu- anhydro-3,4-dwuacylodulcytoli Zwiazek DAD Diac-DAD DS-DAD FB-DAD FP-DAD Ciezar czaste¬ czkowy 146 230 347 438 410 LD5o i.p. mg/kg 34 120 110 160 LD50 i.p- mmol/kg 1,03 1,48 ' 3,20 2.52 3,8 LD50 p.o. mg/kg '18 eo 100 100 nie ba¬ dano 1 DAD = 1,2-5,6-dwuanhydrodulcytol Diac-DAD = l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwu- 7acetylo/-dulcytol DS-DAD = l,2-5,6-dwuanhydro-3,4,dwu-/(3-karbo- metoksypropionylo/-dulcytol FB-DAD = l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwu-/Y- -fenylobutyryloZ-dulcytol FP-DAD = l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwu-/(3-feny- lopropionylo/-dulcytol CA-DAD = l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwu-/chloro- acetyloZ-dulcytol Toksycznosc jest w przyblizeniu odwrotnie pro¬ porcjonalna do wzrostu ciezaru cfcasteczkowego.

Smierc wystepuje wskutek zatrucia dootrzewno¬ wego lub doustnego 5—9 dnia. Oznacza to rów¬ niez, ze wszystkie te zwiazki sa dobrze absorbo¬ wane w przewodzie pokarmowym.

Czynnosc przeciwnowotworowa wobec przeszcze¬ pionych nowotworów. a) Ehrlich ascites carcinoma.

Dootrzewnowo wprowadzono myszy 5 milionów komórek rakowych. Zabiegi rozpoczeto w 24 go¬ dziny po wprowadzeniu i kontynuowano je co¬ dziennie w ciagu nastepnych 6 lub 8 dni.

Tablica 2 Wyniki oznaczen toksycznosci kumulatywnej l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwuacylodulcytoli Zwiazek DAD Diac-DAD DS-DAD CA-DAD Dawka mg/kg i.p. 1XLD80 18 lXLD80/2 9 2XLD8(/2 9 + 9/48*i 2XLD8(/2 9 + 9/96*i 1XLD80 33 lXLD8)/2 19 2XLD80/2 19 + 19/48h 2XLD8(/2 19 + 19/96*1 1XLD80 110 lXLD8(/2 55 2XLD80/2 55+55/48^ 2XLD8tf/2 55+55/96h | 1XLD80 lXLD8(/2 24 2XLD8(/2 24+24/48H 2XLD80/2 55+55/96*1 Smiertelnosc sztuk 9/10 0/10 4/10 0/10 /6 0/6 1/6 0/6 /6 W 0/6 1/6 /6 0/6 0/6 1/6 % * 90 0 40 0 83 0 17 0 83 0 0 ' 17 83 0 0 17 1 Reszta kumulata- tywna % 45 0 0 0 | 0 1101 458 6 b) Walker 256 carcinosarcoma intramuscularis.

Po wprowadzeniu 20 milionów komórek rakowych podano zwiazek, nie powtarzajac zabiegu. Przy oznaczaniu indeksu terapeutycznego uzyto naj¬ mniejszej dawki dajacej 10 dnia ponad 90% efekt hamowania nowotworu.

Wszystkie badane leki sa wysoce skuteczne. In¬ deks terapeutyczny nowych zwiazków jest lepszy niz niepodstawionego DAD. Dla Diac-DAD i CA- -DAD wynosi 8—10 mM, a dla DS-, FB- i FP-DAD dwukrotnie wiecej. Znacznemu spadkowi toksycz¬ nosci dwuacylodwuepoksydów towarzyszy jedynie umiarkowany spadek czynnosci przeciwnowotwo- rowej. c) Harding-Passey s.c. melanoma.

Wolno rosnacy, jedynie nieznacznie wrazliwy no¬ wotwór wprowadzono do organizmu myszy przez przeszczepienie tkanki nowotworowej. Zabiegi roz¬ poczeto w 24 godziny po przeszczepieniu. Wyniki oceniono 21 dnia doswiadczenia.

Tablica 4 Hamowanie rozwoju Walker 256 carcinosarcoma intramuscularis przez l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwu- acylodulcytole Zwiazek Diac-DAD FB-DAD DS-DAD FP-DAD DAD CA-DAD . Dawka 1X5 1X2,5 1X1,75 1X1,25 1X30 1X15 1X10 1X7,5 1X5,0 1X30 1X15 1X7,5 1X6,0 1X30 1X15 1X10 1X7,5 1X5,0 1X40 1X2,0 1X1,5 1X1,25 1 1X10 1X5 1X2,5 1X1,25 | Hamowanie nowotworu 97 94 94 v 4 92 92 97 73 51 95 90 94 53 98 98 100 90 88 92 i 98 96 80 98 91 96 4 1 Indeks terapeutyczny LD50/ED90 34/1,75=19,4 110/10= 11 120/7,5= 16 160/7,5=21 /1,5= 10 45/2,5=18 Dawka 1 progowa 7,6 22 19 18 ,3 8,3 Tablica 3 Hamowanie rozwoju Ehrlich ascites carcinoma przez l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwuacylodulcytole Zwiazek Diac-DAD FB-DAD DS-DAD FP-DAD DAD Dawka mg/kg 6X2 6X25 8X15 6X25 8X15 4X40 8X25 6X2,5 6X1,25 kontrola Hamowanie nowotworu dnia °/o 87 98 97 100 100 89 Przedluzenie zycia % 175 222 40 192 208 300 |101 458 8 Tablica 5 Hamowanie rozwoju Harding-Passey s.c. melanoma przez l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwuacylodulcytole Zwiazek DAD Diac-DAD i CA-DAD 1 FB-DAD DS-DAD FP-DAD Dawka 5X2,5/72*1 16X2,5/24*1 12X5/96h 14X8/24*1 13X6/24*1 14X4/24h 13X4/24*1 14X2/24*1 16X8/24*1 15X10/24*1 13X20 8X30/24*1 16X25/24*1 5X30/24*1 1 Hamowanie nowotworu waga mg 181 , 73 ¦ — 248 197 697 278 1085 378 215 425 323 430 208 •/• 43 85 100 90 76 73 # 66 58 88 86 73 90 87 • 87 Kontrola 320 493 493 2555 812 2555 812 2555 3317 1527 1572 3317 3317 1572 | Zmiana wagi sledziony —30 —42 —30 —78 —62 —63 i—29 —66 —72 —54 —6 —20,0 —60 , —11 Smiertel- 1 nosc 0/6 0/6 1/6 2/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 2/6 0/6 2/0 1/6 1/6 Dzien oceny 21 18 18 24 | 23 18 24 24 24 Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku okazaly sie znacznie bardziej aktywne w stosunku do powyzszego, wolno rosnacego, je¬ dynie nieznacznie wrazliwego nowotworu niz wyjs¬ ciowe zwiazki dwuepoksy, w stosunku do których przeprowadzono porównanie. d) Guerin carcinoma. 40 nosc przeciwnowotworowa tych zwiazków mozna wykazac na poszczególnych nowotworach /Ehrlich ascites, Walker carcinosarcoma, Harding-Passey melanoma, Cueria carcinoma/. W pewnych przy¬ padkach wykazuja one czynnosc wyzsza od czyn¬ nosci zwiazków wyjsciowych. Indeksy terapeutycz¬ ne obliczono dla zwiazków w stosunku do Walker Tablica 6 Hamowanie rozwoju Guerin carcinoma przez l,2-5,6-dwuanhydro-3,4-dwuacylodulcytole Zwiazek Diac-DAD • Kontrola FB-DAD FP-DAD DS-DAD Kontrola Dawka mg/kg czas 8X8/24*1 8X6/24H 8X4/24*i 14X20/24*1 14X20/24*1 14X20/24*1 Nowotwór waga g 4,66 ±3,16 6,07 18,0 +7,5 18,7 ±9,4 4,3 ±2,8 1,74 ±1,1 2,88 ±2,6 39,18 ±10,1 hamowanie % 75,2 67,7 3,0 — 89,0 96,0 93,0 — Waga sledziony mg 1087 ±308 857 943 ±165 1068 ±355 480 435 543 1370 zmiana °/o + 1,8 —19,8 —12,0 —65,0 —68,0 —60 — Waga ciala zmiana °/o +25,4 +23 + 14 +29 +48 —1,2 —6,7 + 29 Wplyw Diac-DAD jest wprost proporcjonalny do dawki. Wplyw innych zwiazków w tej samej dawce jest równie korzystny.

W podsumowaniu mozna stwierdzic, ze badane dwuepoksydulcytole wykazuja w stosunku do wyjs¬ ciowych epoksydów obnizona toksycznosc. Czyn- 85 carcinosarcoma. Zwiazki sa dobrze absorbowane w przewodzie pokarmowym. Sposobem wedlug wy¬ nalazku wytwarza sie nowe, nie wytwarzane do¬ tychczas zwiazki l,2-5,6-dwuanhydro-2-mannitol i 1,2-5,6-dwuanhydrodolcitol, monoacylowane w po-101 458 9 lozeniu 3 lub 4 lub dwuacylowane w polozeniu 3, 4. Nie sa one dotychczas opisane w literaturze.

Pochodne dwuacylowe moga miec dwie jednakowe lub rózne grupy acyloksylowe. Teoretycznie ist¬ nieja dwie mozliwosci wprowadzenia grup acylo- 5 ksylowych i cyklizacji, mianowicie: a) kolejne tworzenie pierscieni epoksydowych z pochodnych 3,4-dwuacylowych. b) acylowanie 1,2-5,6-dwuanhydroheksytoli.

Dla otrzymywania nowych zwiazków wybrano io Rozwiazanie b), poniewaz cyklizacja po acylowaniu jest problematyczna, gdyz prowadzi sie ja w sro¬ dowisku zasadowym, w którym podstawniki moga ulec odszczepieniu.

Sposób wedlug wynalazku jest przedstawiony 15 na schemacie. Materialem wyjsciowym jest 1,2-5,6- -dwuanhydroheksytol, tj. 1,2-5,6-dwuanhydrodulcy- tol lub l,2-5,6-dwuanhydro-2-mannitol. Q' i Q" we wzorze 1 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe al- kanoilowa o 1—6 atpmach wegla ewentualnie pod- 20 stawiona grupe fenylowa, karboksylowa, alkoksy- karbonylowa o 1—6 atomach wegla albo atomem chlorowca, oznaczaja dalej grupe benzoilowa, cyklo- alkanoilowa o 4—7 atomach wegla, monocykliczna, nienasycona heterokarbonylowa, zawierajaca jeden 25 albo wiecej atomów azotu, siarki i/albo tlenu. No¬ we zwiazki wykazujace czynnosc przeciwnowotwo- rowa wedlug wynalazku otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: 1 mol 1,2-5,6-dwuanhydroheksytolu rozpuszcza sie w organicznym rozpuszczalniku, ko¬ rzystnie w benzenie lub jego homologach, w sto¬ sunku jednostka wagowa na 40 jednostek objetos¬ ciowych. Nastepnie do roztworu dodaje sie 2,0—3,1 mola organicznej, wiazacej kwas zasady lub nie¬ organicznego czynnika wiazacego kwas. W pew¬ nych przypadkach czynnik wiazacy kwas moze byc uzyty w duzym nadmiarze (np. trójetyloamina lub pirydyny), jezeli nadmiar spelnia role rozpuszczal¬ nika. Do roztworu dwuanhydroheksytolu, zawiera¬ jacego czynnik wiazacy kwas dodaje sie okolo 2 mole czynnika acylujacego, w postaci 0,5 z roz¬ tworu, porcjami, z taka szybkoscia, by utrzymac temperature ponizej punktu wrzenia mieszaniny.

Najkorzystniejsza temperatura jest 15—50°C. Ca¬ losc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 10-^180 minut. W pewnych przypadkach moze byc ko¬ nieczne dalsze mieszanie w ciagu 10—24 godzin.

Dalsze postepowanie jest zalezne od uzytego czyn¬ nika acylujacego.

Jezeli jako czynnik acylujacy stosuje sie halo¬ genek kwasowy, to powstale w reakcji sole od¬ sacza sie i przemywa bezwodnym rozpuszczalni¬ kiem organicznym, korzystnie benzenem. Roztwór zateza sie ponizej 50^C do malej objetosci, a na- 55 stepnie rozciencza metanolem lub innym rozpusz¬ czalnikiem /korzystnie mieszanina eteru z octanem metylu lub inna mieszanina/ i oziebia. Krystalicz¬ ny produkt odsacza sie. Przez zatezenie lugu ma¬ cierzystego lub zastosowanie rozpuszczalnika wy- ^ tracajacego mozna otrzymac drugi rzut krystalicz¬ nego produktu, w ilosci okolo 10—20% rzutu pierw¬ szego.

Produkty — pierwszy i drugi rzut, oczyszcza sie przez rekrystalizacje. Oczyszczenie drugiego rzutu fl5 40 wymaga kilkakrotnego powtórzenia tej operacji.

Jezeli jako czynnik acylujacy stosuje sie bez¬ wodniki kwasowe lub estry, to po zakonczeniu reakcji mieszanine zateza sie do okolo polowy pierwotnej objetosci, a nastepnie mieszajac wy¬ lewa do 2—3 krotnej objetosci wody z lodem.

Warstwe organiczna oddziela sie od warstwy wod¬ nej, a w przypadku kwasnego*odczynu przemywa do odczynu obojetnego, korzystnie 5—10*/o roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu. Po oddzieleniu roz¬ tworów plucznych faze organiczna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Dalszy spo¬ sób postepowania Jest identyczny, jak wyzej opi¬ sany.

Jako material wyjsciowy stosuje sie 1,2-5,6-dwu- anhydromannitol o temperaturze topnienia 64—66°C i MD25= +40° w wodzie, C = l,25 lub 1,2-5,6-dwu- anhydrodulcytol o temperaturze topnienia 98,5°C i (a]Da:= +2° w wodzie, C=l,25. Otrzymuje sie je znanymi sposobami /Jarman, M. Ross, W.C.J.: The formation of epoxides from substituted hexitols.

Carbohydrate Research 9, 139, 1969, Jarman, M.

Ross, W.C.J.: Formation of 1,2-5,6-dianhydro-D- -mannitól from 1,6-dibromoand 1,6-dimethanosul- phonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42, 1789, 1967/.

Jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodny roz¬ puszczalnik organiczny, chemicznie obojetny w sto¬ sunku do reagentów. Korzystymi rozpuszczalnika¬ mi sa homologi alifatycznych, cykloalkilowych i aromatycznych weglowodorów i chlorowcoweglo- wodorów. Jako rozpuszczalnik moze sluzyc równiez organiczna, wiazaca kwas zasada /np. trójetyloami¬ na lub pirydyna/, jezeli stosowana jest w odpo¬ wiednim nadmiarze.

Odsaczona sól nalezy przemyc bezwodnym roz¬ puszczalnikiem, korzystnie tym samym, który zo¬ stal uzyty w reakcji, by uniknac powstawania mie¬ szaniny rozpuszczalników. Mieszaniny rozpuszczal¬ ników moga stwarzac trudnosci w przygotowaniu mieszaniny reakcyjnej.

Jako czynnik acylujacy mozna stosowac haloge¬ nek kwasowy, bezwodnik kwasowy, mieszany bez¬ wodnik kwasowy lub ester, korzystnie zwiazek o wzorze RCO-X, w którym R oznacza grupe al¬ kilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, karboksylowa, alkoksy- karbonylowa o 1—6 atomach wegla, albo atomem chlorowca, grupe fenylowa, cyklóalkilowa o 4—7 atomach wegla, monocykliczna, nienasycona, hetero¬ cykliczna zawierajac jeden albo wiecej atomów azotu, siarki i/albo tlenu, X oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe -OR' gdzie R' oznacza rodnik al¬ kilowy, arylowy, aralkilowy lub grupe acylowa.

Jako czynnik wiazacy* kwas mozna stosowac trójalkiloaminy lub weglany metali alkalicznych.

Korzystnym czynnikiem wiazacym kwas jest trój¬ etyloamina, poniewaz stanowi ona dobry rozpusz¬ czalnik 1,2-5,6-dwuanhydroheksytoli, co umozliwia latwe oddzielenie wytraconych soli.

Acylowanie przeprowadza sie na ogól w 20—50°C.

W przypadku uzycia halogenków kwasowych pod¬ stawionych w polozeniu a duzymi grupami, dla uzyskania wysokiej wydajnosci konieczne jest pro-101 458 li 12 wadzenie reakcji w ciagu 1—3 godzin w 50°C.

Temperatura reakcji nie powinna przekraczac tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika. Temperature zwykle reguluje sie szybkoscia doprowadzania czyn¬ nika acylujacego. Zewnetrzne chlodzenie jest po¬ trzebne jedynie, przy zbyt szybkim wprowadzaniu czynnika acylujacego.

Jest bardzo wazne, by substraty reakcji, roz¬ puszczalnik i czynnik acylujacy byly absolutnie bezwodne. Przed uzyciem nalezy je sprawdzic pod tym wzgledem i jezeli zachodzi koniecznosc rekty¬ fikowac i oczyscic.

Nowe pochodne acylowe 1,2-5,6-dwuanhydrohek- sytoli o czynnosci przeciwnowotworowej mozna sto¬ sowac doustnie, np. w postaci tabletek zawieraja¬ cych skladnik czynny lub ich mieszanine z nosni¬ kiem, jak laktoza, skrobia lub talk, dozylnie lub dootrzewnowo, w postaci roztworu lub zawiesiny lub miejscowo, jako skladniki czyste lub w mie¬ szaninie ze zwyklymi srodkami przeciwbakteryjny- mi i promotujacymi proces leczenia ran, jak sul¬ fonamidy, kortykoidy i witaminy. Stezenie sklad¬ nika czynnego wynosi w roztworach 1—10%, w za¬ wiesinach 1—70%, w tabletkach 20-^90%.

Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, nie ograniczajacymi jego zakresu* Przyklad I. Wytwarzanie 1,2-5,6-dwuanhydro- -3,4-dwuacetylodulcitolu z uzyciem bromku acetylu jako srodka acylujacego.

W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 100 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo, chlodnice i wkraplacz w ciagu 10 minut miesza sie 1,46 g /10 mmoli/ dwu- anhydrodulcytolu w 60 ml bezwodnego benzenu.

Do roztworu dodaje sie nastepnie 2,8 ml /20 mmoli/ bezwodnej trójetyloaminy lub l,4g/20 mmoli/ bez¬ wodnego weglanu potasu oraz roztwór 5 ml swiezo przedestylowanego bromku acetylu w bezwodnym benzenie, po czym calosc miesza w ciagu dalszych minut w temperaturze pokojowej. Na spieku szklanym G-3 odsacza sie krystaliczny bromowo- dorek trójetyloaminy, dokladnie przemywa bezwod¬ nym benzenem, a polaczone przesacze odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalego sy¬ ropu dodaje sie 15 ml eteru i 5 ml bezwodnego metanolu. Mieszanine oziebia sie, co powoduje na¬ tychmiastowa krystalizacje. Roztwór z osadem u- trzymuje sie w ciagu nocy w lodówce, a nastep¬ nie odsacza krysztaly i przekrystalizowuje je z metanolu. Otrzymuje sie 1,65 g /wydajnosc 71,7%/ zwiazku tytulowego w postaci igiel barwy bialej, o temperaturze topnienia 91°C. Rf=0,63 (ben- zemmetanol 90:15). Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 67,79%, H 5,0%, wartosci znalezione: C 67,75%, H 5,3%.

P r z y k lad II. Wytwarzanie 1,2-5,6-dwuanhydro. -3,4-dwuacetylodulcytolu z uzyciem bezwodnika oc¬ towego jako czynnika acylujacego.

W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 100 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo, chlodnice i wkraplacz w ciagu 10 minut miesza sie 1,46 g /10 mmoli/ dwu- anhydrodulcytolu w 60 ml bezwodnego benzenu.

Do roztworu dodaje sie nastepnie 2,8 ml /20 mmoli/ trójetyloaminy i roztwór 5 ml swiezo przedestylo¬ wanego bezwodnika octowego w benzenie, po czym calosc miesza w ciagu dalszych 2 godzin w 50°C.

Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie 30 ml benzenu, ekstrakt przemywa 10% wodnym roztworem NaHC03, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje.

. Do pozostalego syropu dodaje sie 15 ml bezwod¬ nego eteru i 5 ml bezwodnego metanolu. Mie¬ szanine oziebia sie, co powoduje natychmiastowa krystalizacje. Roztwór z osadem utrzymuje sie w ciagu nocy w lodówce, a nastepnie odsacza krysz¬ taly i przekrystalizowuje je z metanolu. Otrzymuje sie 1,65 g /wydajnosc 71,7%/ zwiazku tytulowego w postaci igiel barwy bialej, o temperaturze topnie- nia 91°C. Rf=0,63 /benzen:metanol 90:15/.

Przyklad III. Wytwarzanie 1,2-5,6-dwuan- * hydro-3,4-dwuacetylodulcytolu z uzyciem octanu p- -nitrofenylu jako srodka acylujacego.

W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 100 ml, wy- posazonej w mieszadlo, chlodnice i wkraplacz w ciagu 10 minut miesza sie 1,46 g^ /10 mmoli/ w 60 ml bezwodnego benzenu lub 60 ml bezwodnego trójchloroetanu. Do roztworu dodaje sie nastep¬ nie 2,8 ml /20mmoli/ bezwodnej trójetyloaminy i 3,62 g /20 mmoli/ octanu p-nitrofenylu, po czym calosc miesza w ciagu 6 godzin w 50°C. Roztwór utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie ekstrahuje 20 ml wody i su¬ szy nad MgS04. Do pozostalosci po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem dadaje sie 15 ml bezwodnego eteru i calosc w ciagu nocy utrzy¬ muje w lodówce. Wytracone krysztaly odsacza sie na spieku szklanym G-3, otrzymujac 2,5 g zólto zabarwionego produktu o temperaturze topnienia 72_78°c. W celu oczyszczenia do krysztalów do¬ daje sie 20 ml benzenu i dwuetyloaminopropylo- aminy. Po godzinie roztwór ekstrahuje sie woda /10 ml/ i po oddzieleniu fazy wodnej powtarza ekstrakcje. Faze benzenowa suszy sie nad MgS04 40 i odparowuje. Do pozostalego syropu dodaje sie ml bezwodnego eteru i 5 ml bezwodnego me¬ tanolu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w lodówce, a nastepnie odsacza krysztaly. Otrzymuje sie 1,58 g /wydajnosc 69%/ produktu o tempera- 45 turze topnienia 90°C. Rf=0,63 /benzen:metanol 90:15/. Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 67,79%, H 5,0%, wartosci znalezione: C 67,75%, H 5,3%., Przyklad IV. Wytwarzanie 1,2-5,6-dwuanhy- dro-3,4-dwu-/chloroacetylo/-dulcytolu.

W trójszyjnej kolbie wyposazonej w mieszadlo, chlodnice i wkraplacz w ciagu 4 godzin miesza sie g ,/34 mmoli/ dwuanhydrodulcytolu w 150 ml _ bezwodnego benzenu. Do roztworu dodaje sie na¬ stepnie 10 ml /70 mmoli/ trójetyloaminy lub 5,7 ml pirydyny oraz roztwór 6 ml swiezo przedestylowa¬ nego chlorku chloroacetylu w 6 ml bezwodnego benzenu /po kropli/. Roztwór miesza sie w ciagu 6(J 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym na spieku szklanym G-3 odsacza chlorowodorek trój¬ etyloaminy i starannie przemywa osad benzenem.

Polaczone przesacze odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a do pozostalego syropu dodaje 65 15 ml bezwodnego eteru i 5 ml bezwodnego me¬ so101 458 13 I 1 a £ co s .2 ^ i-H cd cd cu u *H -4J CU 6 cd u cd CU ¦L-9 ^ 3 'O Pro Reakcja >> -*^> cd $h 3 C/3 . Ph cd Q,y mpei ra to enia *f +3 fi kCJ *oa O 'c? TJ >» £ ^ o£ zwiazek <.

S-S 8S i O ho CU a cd es CD -+J +J i i-H >> '5" i-H >> O cd M '3 czyn t OUIUI &0 ^ N cd* N •3 -fi" ? 'd £ o T*£ Lmolj fi na Przy- 1 klad CO O CM (O (O V o o o IO H IO O Ol CD L- IO 1—1 co co ci CO CO "* lO l> CO CO T^ i-H CO i-H 'o +J H >> o o , *1 5 o T3 (U odul nylo bom ¦dwuacetyl dwupropio dwu-(3-kar ¦dwuanhydro-3,4- dwuanhydro-3,4- dwuanhydro-3,4- >pionylodulcytol *&, «? w w ^ C^ cq CN W ¦h" i-T i-T ^ lO lO O ^ ^ CO IO lO IO N N CN IO Tf O O H N CO O^ » N oi" r-iT ci H i-H 3 i-H pion; o u a co O 3 a> §1 >» •£ b X? a cd cu o M O fH | cd a oo.

^J ^ ^ O CU CU m m ^ o o o l-H i-H i-H Xl X\ X\ o o o co i-H ¦* CO Tl< CO ^ 00 O* H IO i-H HH l-H l-H >>> \a O ¦O o i-H IO t- IO ca l-T i-H 1 O 'a o !-i a s «M 1 CC 1 73 -dwuanhydro-3,4- ,2-5,6- i—i o co IO O t- 00^ t-T tH 3 fi O a o u lop >> fi (U 1 «C J* CU u chlo ¦o co i-H fH IO l-H 00 0,7 00 IO s lO co o i-H i O u >> 61 -*-> 3 ylob ¦dwu-y-fen; ylodulcytol 2-5,6-dwuanhydro-3,4- fi *H O co IO CN 68.4 CN ci i—1 ^ >> Jh >> -4J •3 lob >» c CU l >- •s CU (H chlc CO O ta X 00 0,7 IO co io_ 1—7 co t- CN >» (h -4-> 3 ylob s 1 TJ *1 co" 2 TJ >» § ii O lO i-H 1 2 CN TJ ^ o CN l-H ¦O CN O co^ co" 2 >» *H ? ^2 "S fi .^ 1 CC ?rek chlc o i-H CO t£ i-? l-H X l-H , 0,6 CN CO O) 00 l-H l-H IO n< » r* co ^ ~ ^1 ^ ci i-T i 1 2 ' Xi O cd o -id TJ -dwu-a-furanol -dwuszesciowo ytol -dwuanhydro-3,4 Icitol -dwuanhydro-3,4 ilodulcytol lodulc 1,2-5,6 ksydu 1,2-5,6 1 benzoi o © CN 00 i-l i-H IO O CN IO o o i-H CO » °l ci ci i i M cd * 1 LJ ^ cd cd •8 i3 fi Jh 0 iH i-H •3 -^ « cy ^ ^ co co cd cd % * o rek k ego rek k Loweg chlo , Iow chlo o o i-H l-H co co ^ ^1 l-H T* XII XIII 45 50 95 14 tanolu. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, co powo¬ duje natychmiastowa krystalizacje. Roztwór z osa¬ dem utrzymuje sie w ciagu nocy w lodówce, po czym odsacza krysztaly i przekrystalizowuje je z 'metanolu. Otrzymuje sie 4,4 g /wydajnosc 43%/ zwiazku tytulowego w postaci igiel barwy bialej, o temperaturze topnienia 102°C. Rf=0,68. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla zwiazku ty¬ tulowego: C 40,0%, H 4,0%, wartosci znalezione: C 40,0%, H 4,4%.

Przyklad V. Wytwarzanie 1,2-5,6-dwuanhydro- -3,4-dwubenzoilodulcytolu.

W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 200 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo, chlodnice i wkraplacz w ciagu 10 minut, w temperaturze pokojowej, mie¬ sza sie 1,46 g /IO mmoli/ dwuanhydrodulcytolu w 60 ml bezwodnego benzenu lub 60 ml bezwodnej trójetyloaminy. W przypadku uzycia jako' rozpusz¬ czalnika benzenu do roztworu dodaje sie 2,8 ml /20 mmoli/ trójetyloaminy, a nastepnie w ciagu minut wkrapla sie 5 ml roztworu 2,8 g /20 mmoli, 2,32 ml/ swiezo przedestylowanego chlorku benzoilu w bezwodnym benzenie. Calosc miesza 'sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, w ciagu godziny w 50°C, a nastepnie bez mieszania utrzymuje w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.

Wytracone krysztaly chlorowodorku trójetyloaminy odsacza sie na spieku szklanym G-3 i dokladnie przemywa benzenem. Polaczone przesacze odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalego syropu dodaje 10 ml bezwodnego me¬ tanolu. Mieszanine oziebia sie, a wytracone krysz¬ taly odsacza i przekrystalizowuje z mieszaniny ben¬ zenu z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2,7 g /wy¬ dajnosc 76,2%/ produktu o temperaturze topnienia 171°C. Rf=0,75 /benzen.-metanol 90:15/. Analiza ele¬ mentarna; wartosci obliczone: C 67,79%, H 5,0%, wartosci znalezione: C 67,8%, H 5,2%.

Przyklady VI—XIII. Sposobem opisanym w poprzednich przykladach wytwarza sie produkty scharakteryzowane w tablicy 7.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- anhydroheksytolu o wzorze ogólnym 1, w którym Q' i Q", niezaleznie od siebie, oznaczaja grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, karboksylowa, alko- ksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla albo ato¬ mem chlorowca lub oznaczaja grupe benzoilowa, cykloalkanoilowa o 4—7 atomach wegla, mono- cykliczna, nienasycona, heterocyklokarbonylowa, zawierajaca jeden albo wiecej atomów azotu, siarki i/albo tlenu, znamienny tym, ze 1,2-5,6-dwuanhydro- heksytol acyluje sie czynnikiem acylujacym, wpro¬ wadzajacym grupe Q' lub "Q, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 15—50°C, w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako dwuanhydroheksytol stosuje sie 1,2-5,6-dwu- anhydrodulcytol lub 1,2-5,6-dwuanhydromannitol. /15 101 458 16

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie halogenek kwa¬ sowy, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy lub ester, korzystnie zwiazek o wzorze R—CO—X, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla, albo atomem chlorowca, gruri^ fenylowa, cykloalkilowa o 4—7 atomach wegla, monocykliczna, nienasycona, heterocykliczna zawie¬ rajaca jeden albo wiecej atomów azotu, siarki i/albo tlenu, a X oznacza atom chlorowca lub gru¬ pe OR', gdzie R' oznacza rodnik alkilowy, arylo- wy, acylowy lub aralkilowy. acyLacja Uzór 2 Schemat Bltk 163/70 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl