CS220403B1 - Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same - Google Patents

Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same Download PDF

Info

Publication number
CS220403B1
CS220403B1 CS758837A CS883775A CS220403B1 CS 220403 B1 CS220403 B1 CS 220403B1 CS 758837 A CS758837 A CS 758837A CS 883775 A CS883775 A CS 883775A CS 220403 B1 CS220403 B1 CS 220403B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
dad
anhydrous
formula
halogen atom
Prior art date
Application number
CS758837A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Oetvoes
Sandor Eckhardt
Anna Szabolcs
Ilona Elekes
Zsuzsa Somfai
Janos Sugar
Laszlo Institoris
Sandor Virag
Agoston David
Original Assignee
Laszlo Oetvoes
Sandor Eckhardt
Anna Szabolcs
Ilona Elekes
Zsuzsa Somfai
Janos Sugar
Laszlo Institoris
Sandor Virag
Agoston David
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laszlo Oetvoes, Sandor Eckhardt, Anna Szabolcs, Ilona Elekes, Zsuzsa Somfai, Janos Sugar, Laszlo Institoris, Sandor Virag, Agoston David filed Critical Laszlo Oetvoes
Publication of CS220403B1 publication Critical patent/CS220403B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předmětem vynálezu - jsou acylové deriváty 1,3-5,6-dlaohydroheeitslů mačící protirádorovou účinnost a způsob jejich výraby. Vynález .^ov^n^ěž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující výše uvedené sloučeniny Jako aktivní složky.
Je známo, - že diepoxidové typy dianhpdroddeivátů alkoholů, - jako jsou například L-1, 3-3,4-diepsxyЬutanol, zejména 6 atomové alkoholy, jako jsou 1,2-5,6-danrhydro-D-marn'intcl a 1,2-5,6-dianlhrdrrSujcCtol, se vyznaa^í prstnládLsrsvsu účinnoosí. (Jaiman, M, Rosa, - W. . C. J.: Tvorba epoxidů u subs tipovaných hexitů, Carbolhrdrate - Reseerch -, st. 139, 1969; Ja.man, - M, Ross, W. C. J.: Vznik 1,3-5,6-dja]hyrdrs-D-oačnntsll z 1,6-dibrom- a 1,6-dimethansulfsnsi;yl-1,6ddiessoiyr-D-marmntslu, Chem. Ind. 42. st. 1 789, 1967, - Eison, A. L, Jaroan M, Ross, W· C. J.: Tooicita, hemaatoGgický účinek a prstnnádsrsvá účinnost epoxidů odvozených od disubstituo^i^e^ných heeitolů, Eurpo. J. Cancar £, st.’ 61*7, 1968).- Neúčinnější z nich je 1 ,2-5,6-dianhydr.odlcctol (Németh L, ЫШотО L, Sornfai S, Gál F., Pályi I., Sugár -J, Csuka C·, Szentimay Z,- Keeiner B, FarmaaoSogické vlast^o^ a p^^ná^^vý účinek dieposχddlclioll). (1 ,2-5,6-diarthrddroglaatitol, N5C-132313). Crniceř Chemotherapy Rep. I. 56. st. 593, 1972; Institó.is L, Něme^h L., Sornmai S., Gál - F., Hercsel I., ZaaaS., Keeiner B.: Výzkum korelace cytostatické účinnoosi s tvorbou diepoxidu in vitro u někteiých he^itolů, subs tipovaných na koncových atomech, Neiplasma Г7, 1, st. 15-24, Avšak, jako následek příSoooosSi volných hy^roxylových skupin a intaanlkleárních .eakcí mezi - epoxidovými krlhy, i v nepřítomnoos! biologického prostředí, docHází u těchto sloučenin ke změnám v pufrovanéa vodném .oztoku. S hlediska cytoatatické vznnkají těmto ^akcemi nepříznivé nebo toxické mee^aboity.
K ochraně - těchto sloučenin - prooi uvedeným nežádoucím konverzi je možno vnést ochranné skupiny, kte.é se odštěpí v biologických podmínkách a diepoxidová sloučenina vznikne jako '
224443 aktivní metabolit. Kromě toho se rozpustnost extrémně vodorozpustného diepoxyhexitolu v mnoha případech příznivě ovlivní ochrannými skupinami, vázanými na hydroxylových skupinách, čímž vzrůstá cytoetatická účinnost uvedené sločeniny. Pokusy se zvířaty, provedené s některými z těchto sloučenin, ukazují, že mají ještě další výhodné účinky.; například silný pokles toxicky a změny nádorového spektra, kterých je možno dosáhnout těmito látkami.
Protinádorová a toxikologická účinnost 1 ,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-acyldulcitolových sloučenin.
Protinádorová účinnost derivátů diepoxydiacyldulcitolů podle vynálezu byla zkoumána na transplantovaných nádorech u zvířat. Každá z vyrobených sloučenin inhibovala růst transplantovaných nádorů v míře, závisející na velikosti dávky. Byly porovnány toxikologická a protinádorová účinnosti 4,6-diepoxydiacyldulcitolu a původního 1,2-5,6-dianhydrodulcitol (DAD) v různých experimentálních systémech.
Vysvětlení symbolů
DAD = 1,2-5,6-dianhydrodulcitol
Diac-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-acetyldulcitol
DS-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-(/?-methoxykarbonylpropionyl)-dulcitol
FB-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-(y-fenylbutyryl)-dulcitol
FP-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-úi-o-(/?-fenylpropionyl)-dulcitol
CA-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-(chloracetyl)-dulcitol
Akutní toxicita ·
Akutní toxicita byla zkoumána na myších švýcarského původu. Během 21 dnů bylo zjišťováno uhynutí po jedné dávce.
Sloučenina molekulová hmotnost ^50 i* P* mg/kg LDjq i. p. mmoly/kg LD50 p. o. mg/kg
DAD 146 15 1,03 18
Diac-DAD 230 34 1 ,48 50
DS-DAD 347 120 3,20 100
FB-DAD 438 110 2,52 100
FP-DAD 410 160 . 3,8 nezjišťováno
Toxicita je přibližně nepřímo úměrná zvýšení molekulové hmoty. К uhynutí dochází následkem intraperitoneální jakož i orální toxicity počínaje pátým až po devátý den. Z toho rovněž plyne, že všechny uvedené látky mohou být dobře absorbovány zažívacím traktem.
Hromadění v organismu
Sloučenina dávka mg/kg i. p. uhynutí počet % kumulativní zbytek %
DAD ’ x “ao 18 9/10 90 -
1xLD80/2 9 0/10 0
2хШ80/2 9+9/48Ь 0/10 0 45
2xLD80/2 9+9/9бЬ 4/10 40 0
Sloučenina dávka mg/kg i. p. uhynnuí., počet % kjmujalioní zbytek, %
-ívc-DA— 1x1-80 38 . 5/6 83
1 ^0/2 0/6 0
2xLD80/2 19+1 9/48h 1/6 17 20
2xW80/2 19+19/96h 0/6 0 a
DS-DAD 1x^80 110 5/6 83
,xW8°/2 55 0/6 0
2xLD80/2 55+55/48h 0/6 0 0
2xL—80/2 55+55/96h 1/6 17 20 r
CA-DAD IxL-80 5/6 83
,xLD80/2 24 0/6 0
2xLD80/2 24+24/48h 0/6 0 ' 0
2xLD^0/2 55+55/96h 1/6 17 20
Protinádorová účinnost vůči transplantovarým nádorům
a) Ehrlichův vscitický karcinom ,
Nádor byl přenesen intraperioineálně na myš 5 milióny nádorových buněk. Léčba byla zahájena 24 hodiny po implantaci a pokračovala každý den po následujících 6 nebo 8 dnů.
Sloučenina dávka mg/kg inhibice nádoru (v desátý den) prodloužení života
—ívc-DA— 6x2 87 175
FB-DAD 6' x 25 98
8x15 222
DS-DAD 6 x 25 97
8xJ5 40
FP-DAD 4 ' x 40 100
8 x 25 192
DAD 6 x 2,5 100 . 208
6 x 1,25 89 300
— ' kontrola
b) Weberův karcinosarkom 256
Po implantaci 20 miliónů nádorových buněk následovala jednorázová 'léčba. Při stanovení terapeutického indexi tyla poujžta nejmenší dávka, která vyvolávala více než 90% inhibici národu při vyhodnocení desátého dne.
Sloučenina dávka inhibic. národů % e terapeutický index w^/ED0 přahová hodnota mg
Diac-DAD 1 x 5 97
1 x 2,5 94 7,6
1 x 1 ,75 94
1 x 1,25 4 34/1,75 « 19,4
FB-DAD 1 x 30 92
1 x 15 92 22
1 x 10 97 110/10 = 11
1 x 7,5 73
1 x 5,0 51
DS-DAD 1 x 30 95
1 x 15 90 120/7,5 « 16 19
1 x 7,5 94
1 x 6,0 53
FP-DAD 1 x 30 98 <
1x15 98
1 x 10 100 160/7,5 = 21 18
1x75 90
1 x 5,0 88
DAD 1 x 40 92
1 x 2,0 98
1x15 96
1 x 1,25 80 15/1 ,5 = 10 ю,3
1 x 1,0 53
1 X 0,75 79
CA-DAD 1 x 10 98
1 x 5 91 45/2,5 = 18 s,3
1 x 2,5 96
1 x 1,25 4
VSechna zkoumaná léčiva jsou velmi účinná. Terapeeuický index. nových sloučenin podle
vynálezu je lepší než terapeutický index nesubbtiuuovaného DAD; terapeutický index Diac-
-DAD ' ’a CA-DAD je 8 až 10 mM, u DS-DAD, FB-DAD a FP-DAD je dvojnásobný. Výrazné snížení
toxicky diacyldiepoxidů je doprovázen pouze míriým snížením protinádorové účinnosti.
Účinek na Harding-Passeyův podkožní melanom
Pomalu rostoucí, pouze mírně citlVý nádor byl přenesen do myšího organismu transplantací kusu nádorové tkáně. Léčba počala 24 hodiny po transplantaci. Výsledky byly . vyhodnoceny 21. dne od zahájení pokusu.
Sloučenina Dávka Hmotnost inhibice nádoru Kontrola Změny hmotnosti sleziny Počet ί uhynutí Den vyhodnocení
mg %
DAD 5 x 2,5/7211 181 43 320 -30 0/6 21
16 x 2,5/24h 73 85 493 -42 0/6 25
12 x 5/96h - 100 493 -30 1/6 20
Diac-DAD 14 x 8/24h 248 90 2 555 -78 2/6 20
13 x 6/24h 197 76 812 -62 0/6 18
14 x 4/24h 697 73 2 555 -63 0/6 20
13 x 4/24h 278 66 812 -29 0/6 18
14 x 2/24h 1 085 58 2 555 -66 0/6 20
CA-DAD 16 x 8/24h 387 88 3 317 -72 0/6 24
15 x 10/24h 215 86 1 527 -54 2/6 23
FB-DAD 13 x 20 425 73 1 572 - 6 0/6 18
DS-DAD 8 x 30/24h 323 90 3 317 -20,0 0/2 24
FP-DAD 16 x 25/24h 430 87 3 317 -60 1/6 24
5 x 30/24h 208 87 1 572 -11 1/6 24
Nové sloučeniny podle vynálezu se ukázaly být mnohem účinnější vůči tomuto pomalu roztoucímu, pouze mírně citlivému nádoru než původní diepoxidové sloučeniny, s nimiž jsou porovnány.
Účinek na Guérinův karcinom
Sloučenina Dávka mg/kg Čas Hmotnost S nád Inhibice % oru Hmotnost sleziny Hmotnost těla změna %
mg změna %
Diac-DAD 8 x 8/24h 4,65 1 087
75,2 +1 ,8 +25,4
*3,16 +308
8 x 8/24h 6,07 857
67,7 -19^,8 +23
+5,5 + 90
Diac-DAD 8 x 4/24h 18,0 943
3,0 -12,0 +14
5,5 +165
Sloučenina Dávka Hmoonost Inhybice % ořu Hnmtnoot sleziny Hnmonost těla změna %
mm/kg čas g nád mg změna %
kontrola - 10,7 1 068
- - +29
+9,4 +355
FB-DAD 14 x 20/24h 4,3 480
89,0 -65,0 +48
- +2,8
FP-DAD 14 x 20/24h 1,74 435
96,0 -68,0 -1,2
+1 ,1
DS-DAD 14 x 20/24h 2,88 ' 543
93,0 -60 -6,7
+2,6
kontrola - 39,18 1 370
- - +29
+10,1
Účinek Diac-DAD je přímo úměrný velikosti použité dávky. Účinek ostatních sloučenin je při stejně . velké dávce stejně příznivý.
Souhrnem je možno říd, _ ie ·zkoumané deriváty diepoxy^uucctolu se vyznačuuí niiěí toxicitou nei původní epoxid. Protnnádorovou účinnost těchto látek bylo možno dernoontrovat na řadě transplantovatelrých nádorů (Ehrlichův ascCtický karcinom, Walkerův karcinosarkom, Harding-Passeyův melanom, Gužrinův karcinom); sloučeniny podle vynálezu se v některých piř;£— padech ukázaly být účinnější nei původní sloučenina. Terapeeuické indexy byly počítány na základě účinku jednotlivých sloučenin na Waakerův karcinosarkom. Sloučeniny podle vynálezu byly bez obtíží absorbovány zažívacím ústrojím.
Vynález se týká · nových, ai dosud nevyráběných sloučenin a způsobu jejich výroby; rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsaahjící sloučeniny podle vynálezu jakožto · aktivní složky.
Ai dosud nebyly deriváty 1,2-5,6-^dLa^rh^y^di^o-^D-m^ann1^<^:Lu a 1,2,-5,6-dianhydroouucctolu, monoocylované v poloze 3 popřípadě 4 nebo diacylované· v polohách 3 a 4, popsány v lHeratuře. Diacylové deriváty mohou mít dvě stejné nebo různé acyloyyskupiny. Pokud jde o pořadí zavedení acyloxyskupin a cyklizaci, jsou·teoreticky možné dva postupy. Jsou to tyto postupy:
a) postupné vybudování epoxidových kruhů z 3,4-diacylových derivátů,
b) acylace 1,2-5,6-dianhydrohexXtolů
Poněvadž cyklizace po acylaci je problematická, nebol se provádí v zásaditém prostředí, přičemž může dojít k odštěpení subbSituentů, byl pro získání nových sloučenin podle vynálezu zvolen postup b), tj. acylace 1,2-5,6-dianhydroheeitolu acylainím iinideem obecného vzorce
R - COX kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substitoovanou alkoxykarbonylo.vým zbytkem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomem halogenu nebo ·fenylovým zbytkem, fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo · fuiyoovou skupinu, a X znamená atom halogenu nebo skupinu vzorce OR, kde R má výše uvedený význam.
Acylainí reakce při způsobu podle vynálezu probíhá podle tohoto reakčního schématu:
CH-----OH
I
CH -----OH acylace
СН2'
kde
Q znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovýo zbytkem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové čááti, atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, benzoylovou skupinu, cyklohexankarbonylovou skupinu nebo furorylovou skupinu.
Postup při způsobu podle vynálezu k získání nových sloučenin mojících protinádorovou účinnost je tento:
Jeden mol 1,2-5,6-diaihydroheéitolt se rozpuutí v organickém rozpouutědle, s výhodou v benzenu nebo v jeho homooozích, v poměru 40 objemových dílů na 1 hmoonnotních díl. Pak se k získanému roztoku přidají 2,0 až 3,1 molu organické zásady anebo anorganického činidla jako látky vázající kyselinu. V některých případech je možno pouuít látky vázající kyselinu ve velkém nadbytku (například t,rieehyaaoii nebo pyridin), přičemž její nadbytek slouží jako rozpouštědló. K roztoku diaihydroOeeitolt, obsaaetícíeo činidlo vázzjící kyselinu, se po částech přidají přibližně 2 moly acvlainího činidla ve formě 0,5 M roztoku, aby se teplota reakční soOěi udržela pod bodem varu soOěi. NejvýhodnnjŠÍ teplotou je 20 až 50 °C. Reakční směs se -míchá při této teplotě po 10 až 180 minut. V některých případéch může být též nutné, míchat reakční směs po přidání acylainího činidla po dobu 10 až 24 hodin. Daaší zpracování závisí na druhu použitého acylačního činidla.
a) se jako acylainího činidla halogenidu kyseeiny, oodiltrují se vzniklé sooi z reakční soOsí a promyjí se bezvodým organickým rozpouštědlem, s výhodou benzenem. Roztok se zahnutí na malý objjem o te^o^ pod 50 °C pak se zředí methanoleo · nebo jnýo ro^^štědleo (s výhodou ve sO^s^í. s etherem, ooeitylacetáteo apod.) a ochladí. Vyloučený krystalický produkt se oddiltгtíé. Zahuštěním matečného louhu nebo použitím srážecího rozpouštědla je možno získat druhou generaci kryst^alíké^b^o produktu, která může tvooit 10 až 20 % původního. produktu.
Produkty - jako první, tak i druhé generace - se přečistí překryštelováním. Produkt druhé generace většinou vyžaduje opakované překrystalování.
b) Použije-li se jako acylačního činidla anhydridů nebo esterů kyseliny, zahustí se reakční směs po skončení reakce přibližně na polovinu svého původního objemu, načež se přidá za míchání přibližně к dvoj- až trojnásobnému objemu směsi ledu a vody. Vodná fáze se oddělí od organické. Je-li vodná fáze kyselá, promyje se organická fáze do neutrální reakce a extrahuje 5 až 10% vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Po oddělení organické fáze od pracovního roztoku se tato fáze odpaří do sucha za sníženého tlaku. Další zpracování se provádí podle odst. a.). ·
Jako výchozí látky se použije 1,2-5,6-dianhydromannitolu teplota tání 64 až 66 °C, jp = +40°, voda, c = 1,25) popřípadě 1,2-5,6-dianhydrodulcitolu (teplota tání 93,5 °C, = +2° ve vodě, c = 1,25). Získají se o sobě známými postupy. CJarman M., Ross W.
C. J.; Tvorba epoxidů ze substituovaných hexitolů, Carbohydrate Research str. 139, 1969; Jarman M., Ross W. G. J.: Tvorba 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitolu z 1,6-dibrom- a 1,6-dimethansulfonoxy-1,6-didesoxy-D-mannitolu, Chem. Ind. 42. str. 1 789,19673 .
Jako reakčního prostředí, popřípadě rozpouštědla, je možno použít bezvodých organických rozpouštědel, která chemicky nereagují s reakčními složkami. Výhodnými rozpouštědly jsou homology alifatických, cykloalkylových a aromatických uhlovodíků a halogenový uhlovodíky. Rovněž organická zásada, která se používá к vázání kyseliny, například triethylamin nebo pyridin, může sloužit jako rozpouštědlo, použije-li se jí v příslušném nadbytku. Odfiltrovaná sůl se můsí promýt bezvodým rozpouštědlem, kterým je účelné totéž rozpouštědlo, jehož bylo již dříve použito, aby se zamezilo tvorbě směsí rozpouštědel, které by mohly způsobovat obtíže při přípravě reakční směsi.
Jako acylačního činidla je možno použít halogenidú kyselin, anhydridů kyselin, smíšených anhydridů kyselin nebo esterů, výhodně pak se použije sloučeniny obecného vzorce
R - COX kde
R znamená alkylovou skupinu s I až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovým zbytkem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo furylovou skupinu, а X značená atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR, kde R má výše uvedený význam.
Jako činidla vázajícího kyselinu Je možno použít terciálních aminů, trilkylaminů, jejich homologů nebo uhličitanů alkalických kovů. Výhodným činidlem vázajícím kyselinu je triethylamin, protože se v něm dobře rozpouští 1,2-5,6-dienhydrohexitoly e vyloučené soli je možno snadno oddělit.
Pokud jde o reakční podmínky, je možno acyUici provádět obvykle při teplotě 20 až 50 °C, vyjma když sc použije halogenidú kyselin, substituovaných v a-poloze velkými skupinami, kdy doba reakce musí být při teplotě 50 °C 1 až 3 hodiny, aby byl zajištěn dobrý výtěžek. Reakční teplota nesmí být vyšší než teplota varu rozpouštědla. Teplota se zpravidla reguluje rychlostí přidávání acylačního Činidla. Vnější chlazení je nutné Jen tehdy, když se acylaČní Činidlo přidává příliš rychle. Je důležité, aby výchozí látky, rozpouštědla, činidla vrzající kyselinu a acylační Činidla byla naprosto bezvodá. Před použitím se musí překontrolovat z tohoto hlediska a v případě potřeby předestilovat a přečistit.
Nových acylových derivátů 1,2-5,6-dianhydrohexitolů, vyznačujících se protinádorovým účinkem, je možno použít při léčení v různých formách:
Per os: Aktivní složka nebo její směs s obvykle používanými přísadami, jako je laktóza, škrob nebo mastek, například ve formě tablet; intravenózně; v roztoku nebo v suspenzi; intraperitoneálně, intracevitálně: jako roztok nebo jako suspenze; lokálně: nanáší se ns pokožku nebo na příslušné m^sto sama o sobě nebo spolu s obvyklými protibakteriálními a hojení rány podpporjícími látkami (sulfamidy, kortikoidy, viaamíny).
Koncentrace účinné složky v jednotlivých prostředcích:
v roztocích: 1 až 10 % v suspenzích: 1 až 70 % · v tabletách: 20 až 90 %.
Dále uvedené příklady blíže objasnili způsob výroby sloučenin podle vynálezu a jejich formulování, aniž by omezoovly jeho rozsah:
Příklad I
Příprava 1,2-·5,ó-pisnhdPOoЗ,4-dP-o-ascZyldpUcitolu za pooHtí ace tylbrooidu jako acylačního činidla.
V baňce o obsahu 100 ml, opatřené oíchadleo, chladičem a kapací nálevkou, se po 10 minut míchá při teplotě místnooti 1,46 g (10 mmolů) 1)2~5,б-PiazhydroOdjcCtoll v 60 ol beovoPého benzenu. K získanému roztoku se pak přidá 2,8 ml (20 omo^) beovoPéhl ^ΐβΐ^^θού^ nebo ,4 g (20 ошоЫ) bezvodého lhličiSazl draselného a čerstvě destioovaný roztok eczZylbrcoidé. v 5 O. bezvodého benzenu, načež se směs míchá při teplotě oísZnoosi po dalších 20 minut. Krystaly ^Ζο^^^θοϊ^ se pak odfltrují ze podití filtru G3 z friovanného skla a promuj důkladné beovopýo benzenem. Spojené fiirááZy se zaHuusí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 15 ol bezv-odého etheru a 5 ol bezvodého moehanolu. Reakční směs se pak ochladí, číož se vyloučí krystaly. Reakční soěs se ponechá přes noc v chladničce, načež se krystely odfiltrují a p.řekrystaSцjí z omehannlu. Získá se 1 ,íí;- g v záhlaví uvedené sloučeniny v· formě bílých jehliček o teplotě tá.ní 91 °C. Výtěžek čiří 71/Z % teorie. Rf = 0,63 (soěs benzenu a mmehanolu 90 : 15).
Analýza vypočteno: 67,79 % C, 5,0 % H; nalezeno: 67,75 % C, 5,3 % H.
PPíklad 2
Příprava 1,2-5,6-Pianh‘dPOoЗ,4-dp-o-ascZyldplcCtolu za poiuM acztanjhfdгidl jako acylačního činidla.
V baňce obsahu 100 ol se třemi hrdly, opatřené mí^ad^em, chlad čem a kapací nálevkou, se po 10 minut míchá při teplotě oístnoosi 1,46 g (10 ornooů) diazhУ·PoOplcCtoΓl v 60 ol bezvodého benzenu nebo bezv^ého toluenu. K získanému roztoku se přidá 2,8 ol (20 m^moiů) trietyLSΘoinl a čerstvě dzsti0ovazý roztok 2,4 g (2 ml, 20 omooů) acetanthyridu v 5 O. benzenu, Soěs se pak míctó při tepotě mísZnoo^ po 1 hodinu, a pak při teplot 50 °C’ po další hodiny. Reakční soěs se poté odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek se roz-pauZí ve ol vody a extrahuje 30 ol benzenu. Benzenová fáze se promX!e 10% vodným roztckeeo kyselého lhličisenl sodného, vysuší síaaneo hořečnatým, sfilZruje a oahαltí. Ke ztytku ss přidá 15 »1 bezv^ého etheru a 5 OL bezv^ého oothanolu. Soěs se ochladí, čímž se vyloučí krystaly. Soěs krystalů a matečného louhu se ponechá přes noc v chladničce, načež se krystaly oodfltrují a překrystalují z methanolu. Získá se 1,65 g (71,7 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplot^ě tání 91 °C ve formě bílých jehliček Rf = 0,63 (směs benzenu a metanolu 90 : ^).
Příklad ' 3
Příprava 1 ,2-5,6-diaohyddrl3,44di-ooaaetySdužcitolž za použití p-oitroteoylacetátu jakožto acylačního činidla.
V baňce o obsahu 100 ml se třemi hrdly, opatřené míchadlem, chladičem a kapací nálev-., kou, se po 10 minut míchá při teplotě místnosti 1,46 g (10 minooů) diaOayddoOdžcitolž v óC ml bezvodého benzenu nebo v 60 ml bezvodého trichloeethanž. K získanému roztoku se přidá 2,8 ml (20 mumU bezvodého trteUhyaooiož a 3,62 g (20 ошоН) p-oitrotenylacttátž a výsledný roztok se míchá při teplot.ě 50 °C po 6 hodio, oačei se ponechá přes noc při teplotě míísnoši. Pak se reakční směs extrahuje 20 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Ke zbylému sirupu se přidá 15 ml bezvodého etheru a směs se ochladí, načež se ponechá přes noc v chladničce. Poté se vyloučené krystaly odsadí přes filtr G3 z fi^i^ooan^é^i^o skla. Výtěžek surového produktu o teplotě tání 72 až 78 °C činí 2,5 g. Získané ^uté ^^s‘taly se pak přečistí takto:
Ke krystalům se přidá 20 ml benzenu a dittUyaaoioopropylaoio. Po 1 hodině se roztok extrahuje 10 ml vody a po oddělení vodné fáze se extrakce opakuue. Benzenová fáze se vysuš síaanem hořečnatým a zahuusí. Ke zbylému sirupu se přidá 15 ml bezvodého etheru a 5 ml bezvodého meehanolu. Směs se ponechá přes ' noc v chladničce, načež se vzniklé krystely oodiltrují. Získá se 1,58 g (69 % teorii v ziáhlaví uvedené^ produktu o teplotě tání 90 °C. Rf = 0,63 jsměs benzenu a meehanolu 90 : 15)
Analýza vypočteno: 67,79 % C, 5,0 % H; naležeho: . 67,75 % C, 5,0 % H.
Příklad 4
Příprava 1 ,2-5,6'-dian'luddro3,44-diO-chUoraaeeySddžcitolž
V baňce o obsahu 100 ml se třemi hrdly, opatřené chladičem, míchadlem a kapací nálevkou, se po 4 hodiny míchá 5 g (34 ml) dian·ΊyddrOdžcitolž ve 150 ml bezvodého benzenu. K získanému roztoku se pak přidá 10 ml (70 mnolů) bezvodého trteUhyaaoinž nebo 5,7 ml bezvodého pyridinu, a během 5 minut se přikape roztok 6 ml čerstvě dtsti0ovanéUo chloraceeylcUloridž v 6 ml bezvodého benzenu. Směs se míchá při teplotě místnoosi po 30 minut, načež se přes skleněný filtr G3 oodfltruje UydroohUooidtrteUhyaooiOž, který se důkladně promne benzenem. Spojené fitrráty se zahiiusí za 'sníženého tlaku a ke zbylému sirupu se přidá 15 ml bezvodého etheru a 5 ml bezvodého meehanolu. Reakční směs se pak ochladí, čímž se vyloučí krystaly. Směs krystalů a matečného louhu se ponechá přes noc v chladničce, načež se vzniklé krystaly oodiltrují a přeti^aa^í z methanolu. Získá se 4,4.g (43 % teorie) v záhlaví uvedené slou^niny o teplot^ě tání 102 °C ve formě bílých jeW-iě^. Rf - 0,68
Analýza vypočteno: 40,0 % C, 4,0 % H; nalezeno: 40,0 % C, 4,4 % H.
Příklad ' 5
Příprava 1,2“5,6-dianhSld0l3з44dd-o-btncolSddžcitolž
V baňce o obsahu 200 ml se třemi hrdly, opečené míchadlem, chladičem a kapací, nálevkou, sé po 10 minut míchá při teplotě místnosti 1,46 g (mmolů) dianhydrodulcitolu v 60 ml bezvodého benzenu. К získanému roztoku se pak přidá 2,8 ml (20 mmolů) bezvodého triethylaminu a během 10 minut se přikape 5 ml Čerstvě destilovaného roztoku 2,8 g (20 mmolu 2,32 ml) benzoylchloridu v bezvodém benzenu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu, pak po další hodinu při teplotě 50 UC, načež se ponechá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly hydrochloridu triethylaminu se odfiltrují za použití skleněného filtru 43 a promyjí důkladně benzenem. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku а к výslednému sirupu se přidá 10 ml bezvodého methanolu. Reakční směs se pak ochladí a vzniklé krystaly se odfiltrují, načež se překrystalují ze směsi benzenu a petroletheru. Získá se 2,7 g (76,2 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 171 °C. Rf = 0,75 (směs benzenu a methanolu 90 : 15).
Analýza vypočteno: 67,79 % C, 5,0 % H; nalezeno: 67,8 % C, 5,2 % H.
Příklady 6 až 13
Postupy, popsanými v předchozích příkladech, byly připraveny dále uvedené výsledné sloučeniny. Charakteristiky těchto sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce.
CM IA oo 00
40 ί- t— ί-
o ο o ο
Dianhydro- Výchozí látka acylační činidlo Reakční produkt dulcitol g шшо1. sloučenina množství tepl. doba sloučenina množ. tepl g mmol. (°C) (min') výtěž. tání
í—
M· ia rn
IA
IA o? t- IA O OO IA IA oo
IA
IA
A
OJ IA 04 *
xt c- . 40 40
cn
IA IA
OJ <n . t-
1— o CM
e-
r4 1 1 н
1 гЧ 1 S о >»
1 O 3 О О Р и a
Й Й Ф P й 0 XJ ф
1 0 1 *0 ^4 чЧ •0 Л Ь 4ч гЧ
0 гЧ >> 1 о 3 i О
1 1 & >» 3 0 гЧ 3 >> С 0 Р
Д •H к Д c P 5 2 3 3 р чЧ
0 o O 3 Ф Ό 3 ф гЧ 1 Ф о
чЧ 1 л чЧ •H Л 1 чЧ 1ч О •Н Л гЧ
Ό P cx Ό 1 н Ό 1 Р *0 1 0
1 Φ o гЧ 1 o 1 0 и 1 о »0
40 rn a Й O 40 1 3 40 1 о 40 1 гЧ
1 1 a P чЧ о * чЧ гЧ * чЧ
IA o o H -H IA Ό •н ΙΑ Ό 5 ΙΑ Ό 1ч
1 Й P >> o 1 1 л. 1 1 Ό 1 1 >>
OJ Ό Φ a H cm xt· о CM хГ Н СМ Р
o 3 > й ·> « >> О» 0
— 3 1 л Ό *- cn сх — m й — СП Я
ΙΑ IA о О о О
Xt х* 40 40 40 см
ΙΑ 1А 1А 1А 1А LA
OJ СМ СМ СМ СМ СМ
ΙΑ xt
xt О О О 00 О
СМ 00 Í— 40 см
1А
СП ОО СМ 00 см 40
as • г— OI »- см СП
1 й
0 1 •0
-М о *ΰ 1 чЧ
ръ 1 й чЧ 0· Ό й
к о a й Л чЧ 1 о
I о чЧ Ό н о гЧ . й Η н
гЧ Л (X чЧ н ь ° s 2
>» Р О Й 3 2 д н а о
1 •0 3 *0 ф й О ф о ф 2 ф гЧ
гЧ чЧ О Ή а a н 4ч н *ч о Ч· tb
й чЧ Ь 1 и 2 1 1 С1 1 й
Р о a о 0 0 3 s S 0 >>
ф гЧ О гЧ Р 3 н Р о § ť Р Р
о 2 й 2 Ф Ф чЧ 3 >» Ф 0
0 о a о л л 3 45 л to Р л л
40 см
СМ
1А О
ř— О о СП cn ·—
xt
40 xt
ί- х* СО *— 40
о
ο ΙΛ м ·» •
1А ΙΑ
40 с— ОО (И Ο -
I
Dianhydro- Výchozí látka acylační>činidlo Reakční produkt dulcitol g mmol. sloučenina množství tepl. doba sloučenina množ. tepl.
OJ cn ir\ ’ф
U4
>> 1 rH
o. O O
u b P
1 1 *a tH
1 ^h 1 O
•H 1 •H rH
Ό ΟΊ 0 Ό m CD 3
1 1 *-< rH 1 1 И Ό
\o O rH O 40 o Ф rH
h ¢0 P * Й X! >>
A 1 •rH lí\ Ό < O
1 OJ ž o 1 o rH cm Ž3 0 1 N Й
«4 c •H 5 * c •H Ф
— 3 Ό — CD Ό A
o oo o ď\ o
CM i
CM co o ir\ o CM σ\
CM
I
O CD |
X rH
Ό Φ >> Ό
<P •H X5 d -H
1 β O o β
co O rH O
<*H rH Λ4 Й rH
rH Xí >> CD Λ
CD O o o
OJ
Příklad 14
Příprava 1j2-5,6-dianyhydr°-3-o-ecetyl-dd1-dulcitolu
V 80 ol ethylceetátl se suspenduje 1,46 g (10 rnrnoOů) 112d616dricoh1droVrlcetvlu a ke vzniklé suspenzi se při teplotě oístnooti za oíehání přikape 1,4 ol (10 molů) bezvodého trieťdpaoini. pak se při teplotě 45 °C ^heo přibližně 1 hodin1 přikape srněs 0,94 ol (10 rnmolů) aróhrdridi kyseliny oetové se 25 rnl ethdlaeetáti a vzniklá srněs se rníehá 24 ho^n1 při t,eplot,ě 45 °C. Odpařenírn za srážen^o tlaku se při oaairnální ^epCo^ě 4° °C ze srněsi odstraní ethlCaeetát a olejovitý zbytek se ehromaCoorafuje na koloně siliCageCi o 50 násobnérn objernovérn ooooisví v ethdlaeetáti. Jírnaaí se frakee obsaauljeí produkt .
(R^ = 0,62 v ethllaietáti), které se o^jpe^a^zí do sieha. Tío se získá 0,6 g bezbarvého produktu. Výtěžek Siní 31,9 % Rf = 0,67.
Pro CqH120^ (oolekulová hrnottiost = 188) vypočteno: 51,06 % C, 6,38 % H;
t nalezeno: 50,84'% C, 6,44 % H.
Příklad 15
Práškové ampulCky, každá obsaauljeí 50 rng Dícc-DA-, se při praví takto:
Diac-DAD 50 og/aopulka arnika s rozpouštědleo restitovaoá voda p°o injekce 10 ol/aopulka
U krystalické aktivní složky se stanoví zrnění. Je-li zrnění v rozoezí 0,06 až 0,32 m, aktivní složka se vsype do práškové a^j^uu.ky o sobě znárnýrn uvstuueo1 s výhodou plniclo zařízenío —©spocto, za csepPiekýeU podmínek. Dávka Činí 50 rng v každé amouUct. Pak se a^f^p^u.ky uzavřou za cseρtickýcU podolek pryžovou zátkou a vhodný o kovovýo uzávSrtP. Označení arnpuCek se provede obvyklýo způsobeo. N^-vIuvi^,]θ-11 zrnění účinné složky, °^ozo^Sc^:í se teto znárnýrn způsobeo ve vhod^o zařízení a požadované zrnění ve výše uvedenérn rozoezí se získá vytMděnío. Rovněž cmpuUky1 vbsaauljcí ^stitovanou vodu, se připraví postupy obvyklýoi ve farpcet^ltiikép načež se přibal.! k práškové a^F^p^Uee.
PPíklad 16
Lyofi1ztovcné práškové cιppuUCk11 každá o obsahu 10 rng -1сс--сГ, se . připraví takto:
Diac-DA— 10 o^gprášková aopulka arpulka s rozpouštědlo soobbtol 300 ppIdreSilovcná voda pro injekce do 2 ol/a^nlka
LátkC1 obsa^^cí 50 · op c^1olvoí s.^^ se rozkutí při ^plt^ 20 °C v fostHované vodě prosté kysličníku lhULČiééUo1 v jaktsti vhodné · pro injekce v 101 kal^tované nádobě a roztok se pak doplní ke značce, načež se sterilizuje za a8tptiekýeU podmínek fitraací· ·Dávky 2 ol tohoto roztoku se plní do cmpuUek1 opatřených pryžovým víčky, načež se kryt* rehu1r°Ctιlí v sobě zná^o uvstupep v urůryslovéo zařízení. Po zoznnuí roztoku se provede sublioace ledu při teplotě, C-žící pod tuttkteikýr ЬоГ-^ načež se produkt vysuší při tepi ' Cotě 30 °C· · pak se appjLi^y uzavřou pryžovýoi ^ttaoi a vh^n^i .uiávěry · za ·aseptakých podmínek, a označí jak obvykle.
A^p^ulka s °oipouš0ěrleo1 vbsaauljcí 15 g s orbitoH ve 100 ol vodného sorbi toto váho roztoku, se připraví uostuuer1 obvyklyo ve fcrractltickép priory lu, načež · se přibalí V k práškové a^p^p^uce.
PPíkl a d 17
Tablety, každá o obsahu 250 mg aktivní složky, se připraví takto:
Diac-DiD 4 laktóza * 250 mg
45 mg
celulóza krystal 17 mg
maatek 5 mg
parafinový olej 8 mg
složky, bezvodá·laktóza (450 g) a bezvodá,
Krystalický produkt obž^sa^huj^^zí 2 · 500 g aktivní krystalická celulóza (170 g) se důkladně promísí ve směsi parafinového oleje (80 g) a bezvodého isopropanolu (350 ml). Výsledná směs se*proolačí síeem a získaný granulát se vysuSI. Pak se p^idá 50 blety o průměru g mmatku, směs se promísí, načež se · z ní v tabletovacím stroji ·lisují ta11 mm, každá o hmoonnosi 325 mg. Tablety se balí jako obvykle.
Příklad
Tobolky, každá o obsahu 100 mg Diac-DAD,· se získají takto:
Diac-DAD 100 mg
Carboway 6000 5 mg
maatek 5 mg
z
Nejprve se připraví homogermí směs Carbowey .a práškového ^masku; k ní se přimísí vhodné minoství krystalické účinné složky, načež se promísená směs protlačí síeem a plní do tobolek z tvrdé želatiny. Každá tobolka obsahuje 110 mg s^Oss.
P-Píkl.a d 19
K výrobě enterosolventnící* dráže nebo tobolek se · produkty, získané v případech 17 a 18 oppaří, vhodnými povlaky.

Claims (1)

1. Acylové deriváty dianhydroheeitolů obecného vzorce I
HOC 2I
HC
I
HC . I
HC I
HC í
H2C
0Q
0Q (I) kde Q znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovým zbytkem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, benzoylovou skupinu, cyklohexankarbonylovou skupinu nebo furoylovou skupinu.
2. 3. 4. 5. 6. 7. ’ 8. 9. 10. 11. 1.2- 5,б-dičnhtfdOl3,4-dd-OlačeeylddŽcito]L. 1 ^^b-dianhydro-d ,4-di-l-(betθ-meehllχkkčbonlnproplonln)-ddžcitol. 1.2- 5,6-dičnhrdd0l3>4-di-0-(g8čm-čefelbutylryl)-ddžcitll. 1 i^-J^b-dťianhddoU ,4-di-Ol(belθč-eenllroliolyl)--džcrtll. 1.2- 5,6-dlčnh'ddo-l,4-di-0l(crlolačetel)--džcrtol. 1.2- 5,6-dčerhydrl-3,4-di-0-benzollduŽcitll. 1.2- 5,6-dičnhydrl-3>4-di-O-proliornl<idžcit-l. 1 J¾-5,6-dičnlyddOl3J4-di-0l(beeač-eenlbutylryl)-dužcitll. 1.2- 5,6-dičnhydd0l3,4-dd-0l(aČfč-fžrčnkačboonl)--džcitll. Způsob výfooby acyloýClh derdvátů dčanhydrlhexitožu obecného vzoree I podle bodu 1, vyznačuž£rí se tím, že se 1,2-5,6-díčnhydrohleit-l acyluje acylaUním Uinideem obecného·vzorce ‘ R - COX
kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až · 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanot alkoxykarbonylo^ým zbytkem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové čássi, atomem halogenu nebo fenylovým zbytkem, fenylovou skupinu-, cyklohexylovou skupinu nebo furylovou skupinu, a ,
X znamená atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR, kde R má výše · uvedený význam. .
12. Způsob podle bodu 11, .vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije 1,2-5,6-
-dianhУd?oOulcCtllU· nebo 1 ,2-5,6-dčarúlydrlmmanitolu.
13. Způsob podle bodu 11 nebo 12,·vyznaauuící se tím, že se reakce provádí v přílomnolSi činidla váz^ícího kyselinu, jako je t^resh^ya^mi^n, pyridin a bezvodý uhličitan draselný.
CS758837A 1974-12-24 1975-12-23 Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same CS220403B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU74MA00002630A HU172826B (hu) 1974-12-24 1974-12-24 Sposob poluchenija novykh acilnykh proizvodnykh 1,2-5,6-diangidro-geksitov s protivoopukholevoj aktivnost'ju

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS220403B1 true CS220403B1 (en) 1983-04-29

Family

ID=10998754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS758837A CS220403B1 (en) 1974-12-24 1975-12-23 Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS51125201A (cs)
AT (1) AT345303B (cs)
BE (1) BE837054A (cs)
CH (1) CH620208A5 (cs)
CS (1) CS220403B1 (cs)
DD (1) DD124803A1 (cs)
DE (1) DE2557033C2 (cs)
DK (1) DK156271C (cs)
FI (1) FI61187C (cs)
FR (1) FR2295743A1 (cs)
GB (1) GB1490649A (cs)
HU (1) HU172826B (cs)
NL (1) NL7514991A (cs)
NO (1) NO144632C (cs)
PL (1) PL101458B1 (cs)
SU (1) SU581860A3 (cs)
YU (1) YU40449B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182227B (en) * 1980-11-04 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing hexitols containing free carboxyl group
HU195754B (en) * 1984-01-18 1988-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol
JPH0228032A (ja) * 1988-07-14 1990-01-30 Suzuki Motor Co Ltd 自動車
US9901563B2 (en) 2013-03-11 2018-02-27 Delmar Pharmaceuticals, Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol
AU2011292044A1 (en) * 2010-08-18 2013-04-04 Del Mar Pharmaceuticals Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dianhydrogalactitol and diacetyldianhydrogalactitol

Also Published As

Publication number Publication date
DE2557033A1 (de) 1976-07-22
FR2295743A1 (fr) 1976-07-23
DK589775A (da) 1976-06-25
ATA966175A (de) 1978-01-15
NO754374L (cs) 1976-06-25
FI753643A (cs) 1976-06-25
FI61187C (fi) 1982-06-10
HU172826B (hu) 1978-12-28
NO144632C (no) 1981-10-07
FR2295743B1 (cs) 1978-11-10
JPS51125201A (en) 1976-11-01
SU581860A3 (ru) 1977-11-25
DD124803A1 (cs) 1977-03-16
DE2557033C2 (de) 1983-12-22
NL7514991A (nl) 1976-06-28
DK156271C (da) 1989-12-11
GB1490649A (en) 1977-11-02
PL101458B1 (pl) 1978-12-30
YU40449B (en) 1986-02-28
AT345303B (de) 1978-09-11
NO144632B (no) 1981-06-29
CH620208A5 (en) 1980-11-14
YU326975A (en) 1982-02-28
DK156271B (da) 1989-07-24
BE837054A (fr) 1976-04-16
FI61187B (fi) 1982-02-26
JPS6129952B2 (cs) 1986-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170750B1 (da) Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
Deutsch et al. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity
DE3852288T2 (de) K-252-Derivate mit Antitumorwirkung und diese enthaltende Arzneimittel.
US5036055A (en) Acylated derivatives of etoposide
SU980627A3 (ru) Способ получени N-десметилвинбластина, винкристина,N-десметиллейрозина,N-десметил-N-формиллейрозина, N-десметил-N-/этоксиметил/-винбластина,N-десметил-N-/этоксиметил/-лейрозина или их солей
JPH06511230A (ja) ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類
CS220403B1 (en) Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same
US2185220A (en) Medicinal agent
CS209876B2 (en) Method of preparation of the new daunorubicine derivatives
JP3076672B2 (ja) キノリン誘導体のフマル酸塩
US4232023A (en) Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine
EP0390181B1 (en) Perylenequinone (UCN-1028D) derivatives
US2646428A (en) Rutin derivatives and production thereof
US3852295A (en) Salts of mono-o-substituted and o,o-diaryl substituted phosphoric acids and a nitrogen base
IE881599L (en) Tetrahydrofurans and tetraydrothiophenes
EP0051467B1 (en) Hexitol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5034380A (en) Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
EP1336608A1 (en) Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives
JPH0140033B2 (cs)
US4670461A (en) Formaldehyde derivatives of mitindomide
CA1175421A (en) TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS
US5753695A (en) Flavilium compounds and method of using
EP0089635A2 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
CN113788809B (zh) 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用
US4803202A (en) Substituted N-methyl derivatives of mitindomide