DK170750B1 - Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. - Google Patents

Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. Download PDF

Info

Publication number
DK170750B1
DK170750B1 DK034793A DK34793A DK170750B1 DK 170750 B1 DK170750 B1 DK 170750B1 DK 034793 A DK034793 A DK 034793A DK 34793 A DK34793 A DK 34793A DK 170750 B1 DK170750 B1 DK 170750B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
rapamycin
water
soluble
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Application number
DK034793A
Other languages
English (en)
Other versions
DK34793A (da
DK34793D0 (da
Inventor
Valentino John Stella
Paul Edwin Kennedy
Original Assignee
Univ Kansas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Kansas filed Critical Univ Kansas
Publication of DK34793A publication Critical patent/DK34793A/da
Publication of DK34793D0 publication Critical patent/DK34793D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170750B1 publication Critical patent/DK170750B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 170750 B1
Den foreliggende opfindelse angår vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, f.eks. farmaceutiske glycinat-forstadier til rapamycin, farmaceutiske propionat-forstadier til rapa-5 mycin og farmaceutiske pyrrolidinobutyrat-forstadier til rapamycin, en fremgangsmåde til fremstilling af heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
Rapamycin er en kendt forbindelse beskrevet i US-10 -patentskrift nr. 3.929.992 og 3.993.749. Endvidere er mono-og di-acylderivater deraf beskrevet i US-patentskrift nr. 4.316.885. De heri foretrukne acylgrupper er alifatiske grupper med 2-6 carbonatomer, især acetyl. Disse kendte acylderivater kan ikke danne salte, og de er ikke vandopløse-15 lige.
Rapamycin er beskrevet i BE-patentskrift nr. 877.700 som værende anvendeligt til behandling af tumorer. Rapamycin er imidlertid kun meget lidt opløseligt i vand, dvs. 20 μg/ml, og specielle injicerbare formuleringer er blevet 20 udviklet til indgivelse til patienter, som beskrevet i EP-patentskrift nr. 41.795. Disse formuleringer er ikke fuldt tilfredsstillende af forskellige grunde, herunder toksiciteten af bærestoffet. Følgeligt er der et behov for et rapamy-cinderivat eller et farmaceutisk forstadium til rapamycin, 25 som er lettere opløseligt i vand til dannelse af en sikker, injicerbar opløsning, og som er lige så virksomt som rapamycin ved behandling af tumorer.
Det har nu vist sig, at der kan syntetiseres vandopløselige farmaceutisk acceptable salte af forstadier til 30 rapamycin, som nedbrydes til produkter, herunder rapamycin, i nærværelse af humant plasma og animalske vævshomogenisater. Sådanne farmaceutisk acceptable salte af forstadier til rapamycin tilvejebringer en komponent i et værdifuldt, farmaceutisk, injicerbart præparat til behandling af tumorer 35 hos mennesker.
De her omhandlede, vandopløselige, farmaceutisk accep- 2 DK 170750 B1 table salte er salte af rapamycinderivater, som er monosubstituerede 43-stilling i rapamycinstrukturen. Stillingsangivelserne er baseret på en strukturfastlæggelse beskrevet af Findlay et al. i Can. J. of Chem. 58, 579 (1980). Denne 5 struktur er vist nedenfor.
CHS CH3 OH
10 i Ηγ/L _/0“CHs
rw 0^oACh-CH2Y^-0H
5 T I S>H I >-/ 15 CH»0 CH3
Det blev først antaget, at 28-stillingen i rapamycin var mere reaktiv end 43-stillingen, og at de vandopløselige farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen derfor var 20 monosubstituerede i 28-stillingen. Nøjagtigere analyser har imidlertid vist, at saltene ifølge opfindelsen er substituerede i 43-stillingen.
De her omhandlede salte er ejendommelige ved, at substituenten i 43-stillingen i rapamycin er 25 O R·.
II /
-C-(CH2)m-N
30 \ *2 hvor m er 1-3, og R2 hver især er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 3 5 carbonatomer, eller R! og R2 danner sammen med det nitrogenatom, de er knyttet til, pyrrolidino eller piperidino.
Foretrukne, vandopløselige salte af rapamycinderivater ifølge den foreliggende opfindelse er dem, hvor R-^ og R2 hver især er alkyl med 1-3 carbonatomer.
3 DK 170750 B1
Eksempler på R]_ og R2 er methyl og ethyl. Eksempler på m er 1 og 2.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede, vandopløse-5 lige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin.
Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at rapamycin omsættes med et acyleringsmiddel, som indeholder en acylaminosubstituent med formlen 10 0 r-l
-C-(CH2)m-N
15 \ r2 hvor m, R1 og R2 er som defineret ovenfor, hvorefter der om nødvendigt syrnes til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
20 Acyleringen kan udføres ved hjælp af standardacyle- ringsmetoder, fortrinsvis under neutrale betingelser. Acyle-ringsmidlet kan være en syre, et syrehalogenid (dvs. chlorid eller bromid), et syreanhydrid eller en aktiveret ester af acylaminosubstituenten. Syreformen af acylaminosubstituenten 25 foretrækkes som acyleringsmiddel i nærværelse af et egnet koblingsmiddel. Det særlige koblingsmiddel kan være mest virksomt i nærværelse af en katalysator og/eller et syrebindende middel. Eksempler på foretrukne koblingsmidler er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, 1,1'-carbonyldiimidazol, di-30 ethylazodicarboxylat, 2,2'-dithiopyridin og N,N-diisopropy1-carbodiimid. Diethylazodicarboxylat og 2,2'-dithiopyridin kræver anvendelse af en katalysator, såsom triphenylphosphin. Med disse to koblingsmidler og triphenylphosphin som katalysator foretrækkes et ikke-chloreret opløsningsmiddel, såsom 35 en vandfri ether, f.eks. tetrahydrofuran. Med andre koblings-midler foretrækkes almindeligvis anvendelsen af et syrebindende middel, såsom 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidi-nopyridin. Med sidstnævnte koblingsmidler og katalysatorer kan anvendes et sådant opløsningsmiddel som vandfrit methy- 4 DK 170750 B1 lenchlorid eller chloroform.
Med syrehalogenidet (fortrinsvis syrechloridet) foretrækkes en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, som katalysator af typen syrebindende middel, og der kan 5 anvendes et sådant opløsningsmiddel som vandfrit methylen-chlorid eller chloroform.
Ved en foretrukket udførelsesform udføres acyleringen ved omsætning af rapamycin med en syre med formel (III) 10
O RT
II / HOC(CH2)mN (III) 15 R2 hvor R2, R2 og m har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af et koblingsmiddel, f.eks. et carbodiimid, såsom dicylohexylcarbodiimid eller diisopropylcarbodiimid, eller carbonyldiimidazol. Fortrinsvis anvendes en katalysator, 20 såsom 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, sammen med sådanne koblingsmidler. Koblingsmidler, herunder carbodiimider, og metoder til anvendelse deraf er kendte i teknikken, idet de i stor udstrækning anvendes i peptidkemien, se f.eks. E. Schroder & K. Lubke, "The Peptides", bind 25 1, Academic Press, New York & London 1965, og Mr.
Bodanszky & M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, 1966, Interscience USA.
Hvis den ene af eller begge grupperne R2 og R2 er hydrogen, foretrækkes beskyttelse af aminfunktionen i acyle-30 ringsmidlet ved hjælp af en beskyttende gruppe, som kan fjernes under neutrale betingelser. Hvis den ene af eller begge grupperne R]_ og R2 er hydrogen, kan aminfunktionen i et sådant acyleringsmiddel f.eks. beskyttes ved anvendelse af syrechlorid-hydrochloridet af acylaminosubstituenten som 35 acyleringsmiddel.
Syrechlorid-hydrochlorid-acyleringsmidlet kan fremstilles på kendt måde ved omsætning af syreformen af acyle-ringsmidlet med 1 ækvivalent hydrogenchloridgas og derefter med 1 ækvivalent phosphorpentachlorid. Disse reaktioner kan 5 DK 170750 B1 udføres i vandfrit methylenchlorid. Syrechlorid-hydrochlo-ridproduktet kan udvindes som et bundfald fra toluen, hexan eller cyclohexan. Acyleringen under anvendelse af syrechlo-rid-hydrochloridet kan udføres på kendt måde under anvendelse 5 af en svag base, såsom pyridinurinstof, dimethylanilin eller trimethylamin, som syrebindende middel.
Fremstillingen af typiske vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af forstadier til rapamycin ifølge den foreliggende opfindelse er illustreret i eksemplerne.
10 Undersøgelser af kemisk stabilitet for rapamycin og de farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen er udført med 20 pg/ml med en ionstyrke på 0,5. Stabiliteten ved pH--værdier 3,3 (0,05 M acetatpuffer) og 7,4 (0,05 M phosphat-puffer) undersøges ved 25 og 37,5°C. Der tilsættes ingen 15 antioxidanter, og pufferne deoxygeneres ikke.
Plasmaundersøgelserne udføres ved 37,5°C for rotteplasma og humant plasma. Rotteplasma fås fra albino-hanrotter af Sprague-dawley-stammen og anvendes i løbet af få dage. Humant plasma fås fra the Lawrence Memorial 20 Hospital i Lawrence, Kansas. Plasmaundersøgelserne foretages i 3 koncentrationer af farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen: 200, 100 og 50 pg/ml af farmaceutiske forstadier. Forsøgsmetoden er følgende: Den forbindelse, der skal afprøves, tages fra en vandig stamopløsning på 5 mg/ml og sættes 25 til plasmaet til opnåelse af den ønskede koncentration af jet farmaceutiske forstadium. Prøver på 200 pi fjernes på forudbestemte tidspunkter og sættes til 200 μΐ af en 10%'s metaphosphorsyre til kvælning af reaktionen. Forudfor centrifugering tilsættes 200 μΐ 30 methanol til yderligere udfældning af plasmaproteinerne. Resultaterne udtrykkes som halveringstid i timer.
De kemiske undersøgelser og plasmaundersøgelser følges ved HPLC under anvendelse af en "RP C-18"--søjle (150 mm) og en præ-søjle (50 mm). Den mobile fase 35 er 87:13 methanol:phosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4).
6 DK 170750 Bl 0
Detektoren indstilles på 254 nm, og strømningshastigheden er 1 ml/minut for rapamycinundersøgelse og 1,5 ml/minut for undersøgelse af de farmaceutiske forstadier. Kurvehastighed er 2,54 cm/10 minutter.
5 Undersøgelser af leverhomogenisat foretages under anvendelse af lever, der er frisk opnået fra albinohanrotter af Sprague-Dawley-stammen. Et 20%'s leverhomogenisat fremstilles i Sørensen-puffer ved pH-værdi 7,4. Undersøgelser for kemisk stabilitet af rapamycin og de to farmaceutiske 10 forstadier ifølge eksempel 2 og 3 udføres i koncentrationer på hhv. 20j 100 og 50 pg/ml ved 37,5°C.
Hydrolysedata for rapamycin i puffere, plasma og rotte-leverhomogenisat er vist i den efterfølgende tabel I.
15 Tabel I
Undersøgelse af kemisk stabilitet A. 25°C pH-værdi tl/2 (time) 3.3 38,5 20 7,4 47,6 B. 3 7,5°C pH-værdi tl/2 (time) 3.3 9,9 7.4 10,2 25 o
Undersøgelse af plasmastabilitet (37,5 C) A. Humant plasma Koncentration ^g/ml) tl/2 (time) 50 3 B. Rotteplasma Koncentration (pg/ml) tl/2 (time) 30 50 2,83 4* C. Leverhomogenisat Koncentration (pg/ml) 1/2 (time) 50 5,5 35 7 DK 170750 B1 I alle undersøgelser med farmaceutiske forstadier ifølge opfindelsen resulterer forsvinden af spidsen af farmaceutiske forstadier i dannelse af en spids med en retentionstid, der er næsten lig med rapamycin. Analyse af under-5 søgelserne med plasma og homogenisat ved tyndtlagschromato-grafi (TLC) viser at rapamycin dannes indledningsvis, men derefter nedbrydes til andre sønderdelingsprodukter, som rapamycin selv gør i disse undersøgelser.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også et 10 injicerbart, farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indholder et her omhandlet, vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af i 43-stillingen monusubstitue-ret rapamycin og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Vand eller et hvilket som helst vandbaseret bærestof, der er 15 kendt i teknikken, kan anvendes, f.eks. destilleret vand, vand indeholdende 5 vægt% dextrose (D5W) eller en fysiologisk acceptabel saltopløsning, som skal have en pH-værdi i det neutrale område, f.eks. en normal saltopløsning eller en lactatopløsning ifølge Ringer.
20
Eksempel 1
Syntese af mono-(43)-N.N-dimethvlalvcinatester af rapamycin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 2,80 g (3,07 x 10"3 mol) rapamycin, 0,616 g (5,90 x 10"3 mol) N,N-25 -dimethylglycin og 1,40 g (6,80 x 10-3 mol) dicyclohexylcar-bodiimid. Kolben anbringes under en nitrogenatmosfære, og 60 ml vandfrit methylenchlorid (tørret over P205) tilsættes efterfulgt af 60 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der tages et 30 tyndtlagschromatogram (TLC) af reaktionsblandingen (opløsningsmiddelsystem 1:1 acetone:methylenchlorid), som viser at reaktionen er afsluttet. Rf-Værdien af det farmaceutiske monoglycinat-forstadium er 0,32. Noget bis-glycinat er også til stede ved en Rf-værdi på 0,09. Reaktionsblandingen opar-35 bejdes ved først at frafiltrere dicyclohexylurinstoffet (DCU). Opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper 8 DK 170750 B1 til opnåelse af et hvidt faststof. Råproduktet chromatogra-feres på 18 mg silicagel under anvendelse af 300 ml ethylace-tat til eluering af rapamycin og resterende DCU. Produktet elueres med 1:1 methylenchlorid:acetone til opnåelse af 5 1,67 g (55%) produkt. Dette materiale viser sig at være svært at omkrystallisere. NMR (300 MHz, opløsningsmiddel CDCI3) viser, at spektret af det farmaceutiske forstadium praktisk taget er identisk med spektret for rapamycin, bortset fra de to singletter,der stammer fra glycinatgruppen.
10 N,N-Dimethyl-protonerne fremkommer som en singlet ved δ2,32. Methylengruppen i glycinatet fremkommer ved δ3,16 som en singlet.
Eksempel 2 15 Syntese af methansulfonsvresalt af mono-(43)-N.N-dimethvlqlv-cinatester af rapamycin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 3,00 g (3,10 x 10-3 mol mono-(43)-N,N-dimethylglycinatester af rapamycin. Dette opløses i 15 ml vandfrit methylenchlorid 20 (destilleret fra Ρ205). Hertil sættes 2,71 x 10~3 mol af en stamopløsning af methansulfonsyre opløst i diethylether. Opløsningsmidlet fjernes omgående til opnåelse af 3,25 g (99%) af et hvidt faststof. Denne forbindelse viser sig også at være svær at omkrystallisere. Saltformen af denne 25 forbindelse viser sig at være ustabil ved lange omrøringstider. Endog i krystallinsk for resulterer udsættelse for lys i lang tid i en langsom misfarvning af materialet.
Data for methansulfonsyresaltet af mono-(43)-N,N-dimethylglycinatester af rapamycin er vist i den efterfølgen-30 de tabel II.
DK 170750 B1
Tabel II
9 0
Fysiske egenskaber Molvægt 1095
5 Smp. 93-99°C
Opløselighed i vand >50 mg/ml HPLC-driftsbetingelser - * * Søjle "RP-18", 150 itun længde, 4,6 nun id 10 Præ-søjle 50 nun længde, 4,6 nun id
Mobil fase 87:13 methanolrphosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4)
Detektor "Kratos 783" - UV 254 nm
Strømningshastighed 1,5 ml/minut 15 Retention 9,5 ml* * Med en ny "RP C-18”-søjle iagttages 2 spidser, som antages af være cis-trans-isomere omkring amidbindingen i den makro- cycliske lactonring.
* * 20 Indvendig diameter.
25 30 35 10 DK 170750 B1 o
Kemisk stabilitet, 25°C
Betingelser fcl/2 (time) pH-værdi 3,3 73 pH-værdi 7,4 45 5
Plasma/vævs-stabilitet, 37,5°C
Betinge Iser ^"1/2 (time) 50 pg farmaceutisk forstadium/ml humant plasma 5 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml rotteplasma 1,8 10 , .
50 Mg farmaceutisk forstadium/ml leverhomogenisat 4,5
Undersøgelse af plasma/vævsstabilitet (37,5°C) A. Humant plasma Koncentration (Mg/ml) tl/2 (time) 15 200 5,6 100 4,8 50 5,0 B. Rotteplasma Koncentration (Mg/ml) ^1/2 (time) 200 2,5 20 100 1,8 50 1,75 C. Leverhomogenisat Koncentration (Mg/ml) ^1/2 (time) 50 4,5 25
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller destilleret vand indeholdende 5 vægt% dextrose (D5W). Opløsningerne bør være 30 frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time om muligt).
Det farmaceutiske forstadium synes at misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
35 11 DK 170750 B1
Eksempel 3
Syntese af mono-(43)-3-(N.N-diethvlamino)-propionatester-hvdrochlorid af rapamvcin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 1,00 g 5 (1,09 x 10"3 mol) rapamycin, 0,34 g (2,16 x 10-3 mol) N, N- diethylaminopropionsyre-hydrochlorid og 0,50 g (2,43 x 10"3 mol) dicyclohexylcarbodiimid.
Beholderen anbringes under nitrogenatmosfære, og 25 ml vandfrit methylenchlorid (tørret over Ρ205) tilsættes 10 efterfulgt af 15 mg 4-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Næste dag foretages TLC af reaktionsblandingen (opløsningsmiddelsystem: ethylacetat) på en silaniseret silicagelplade, hvilket viser, at reaktionen er afsluttet. Rf-Værdien af monopropionat-15 hydrochloridsaltet af rapamycin er 0,34, men 0,01 for bispro-pionat-hydrochloridsaltet, der også dannes ved reaktionen. Dicyclohexylurinstoffet filtreres fra reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Råproduktet chromatograferes på 12 g silaniseret silicagel. Søjlen 20 fremkaldes først med 200 ml ethylacetat til fjernelse af eventuelt rapamycin og resterende dicyclohexylurinstof. Produktet elueres med ethylacetat til opnåelse af 0,61 g (53%) produkt. Denne forbindelse er svær at omkrystallisere og er ustabil ved langvarig udsættelse for lys. NMR (300 25 MHz, opløsningsmiddel CDCI3) viser, at spektret af det farmaceutiske forstadium praktisk taget er identisk med spektret for rapamycin. Propionatgruppen giver ikke skarpe, let fortolkelige resonanser, således som det er tilfældet med det farmaceutiske glycinat-forstadium. Dette er et resultat af, 30 at resonanserne er multiplets, der resulterer fra ethylgrup-perne, som ikke ses så let blandt de andre resonanser fra rapamycin. Der forekommer brede spidser ved ca. 61,2 og δ1,5, som ikke findes i rapamycin.
Data for hydrochloridet af mono-(43)-N,N-diethylamino-35 propionatester af rapamycin er vist i den efterfølgende tabel III.
0 12 DK 170750 B1
Tabel III
Fysiske egenskaber
Molvægt 1077
Smp. 99-106°C
5
Opløselighed >50 mg/ml i vand HPLC- driftsbetingelser Søjle "RP-18", 150 mm længde, 4,6 mm id
Præ-søjle 50 mm længde, 4,6 mm id
Mobil fase 87:13 methanol:phosphatpuffer (0,025 M, pH-værdi 3,4)
Detektor "Kratos 783" UV 254 nm
Strømningshastighed 1,5 ml/minut
Retentionsvolumen 9,75 ml* 15 * Der iagttages også to spidser for dette farmaceutiske forstadium ved anvendelse af en ny "RP-18"-søjle. Disse antages at være cis-trans-isomere som nævnt ovenfor for det farmaceutiske glycinat-forstadium.
20
Kemisk stabilitet
Betingelser *"1/2 (time) pH-værdi 3,3, 25°C 33 pH-værdi 7,4, 25°C 17 25 pH-værdi 3,3, 37,5°C 7,9 pH-værdi 7,4,37,5°C 6,3
Plasma/vævsstabilitet, 37,5°C
Betingelser fcl/2 (time) 30 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml humant plasma 2,5 50 Mg farmaceutisk forstadium/ml rotteplasma 1 50 Mg farmaceutisk forstadium/leverhomogen isat 3,7 35 13 DK 170750 B1 o
Undersøgelse af plasma/vævsstabilitet (37,5°C) A. Humant plasma Koncentration (pg/ml) 1/2 (time) 200 3,25 100 2,15 5 50 2,50 t B. Rotteplasma Koncentration (Mg/ml) 1/2 (min.) 200 60 100 58 10 50 58 C. Leverhomogenisat. Koncentration ^g/ml) tl/2 (time) 50 3,7 15
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller D5W. Opløsningerne bør være frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time om 20 muligt). Det farmaceutiske forstadium misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
25 30 35 DK 170750 B1 14
Eksempel 4
Syntese af mono- (43) -4 1 - (N-pvrrolidino) -butvxatester-hvdro-chlorid af rapamvcin I en tør 100 ml kolbe med rund bund anbringes 3,50 g 5 (3,83 x 10"3 mol) rapamycin, 1,48 g (7,66 x 10-3 mol) 4- pyrrolidinosmørsyre-hydrochlorid og 50 ml vandfrit methylen-chlorid (destilleret fra P2O5)· Reaktionsblandingen anbringes under en nitrogenatmosfære, og 2,50 g (1,21 x 10-3 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 15 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin 10 tilsættes. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Den følgende dag filtreres dicyclohexylurinstof-fet fra reaktionsblandingen, og filtratet adsorberes på 5 g silaniseret silicagel. Dette anbringes på en søjle af 12 g silaniseret silicagel og fremkaldes med 75:25 echylacetat:-15 hexan til fjernelse af udgangsmaterialet. Produktet elueres med ethylacetat til opnåelse af 3,24 g (78%) af et hvidt faststof.
Data for hydrochloridet af mono-(43)-4'-(pyrrolidino)-butyratester af rapamycin er vist nedenfor.
20
Fysiske egenskaber Molvægt 1088
Smp. 94-98°C
Opløselighed ^15 mg/ml i vand.
25
Rekonstitutionsmetode
Det farmaceutiske forstadium kan rekonstitueres med enten vand til injektion eller D5W. Opløsningerne bør være frisk fremstillede og anvendes omgående (<1 time, 30 om muligt). Det farmaceutiske forstadium misfarves ved langvarig udsættelse for lys. Der skal træffes foranstaltninger til at forhindre dette.
35 15 0 DK 170750 B1
De undersøgelser, der udføres under anvendelse af frisk humant plasma og frisk rotteplasma viser, at halveringstiden for det farmaceutiske forstadium ifølge eks. 3 er den korteste, dvs. at halvdelen af det farmaceutiske 5 forstadium sønderdeles til andre produkter, herunder hovedsagligt rapamycin, i løbet af 2 1/2 time, idet rapamycin er det eneste iagttagne hydrolyseprodukt.
På samme måde som i eksempel 1 kan andre vandopløselige derivater af rapamycin fremstilles under an-10 vendelse af glycin, N,N-diethylglycin, Ν,Ν-diisopropylglycin, N-propyl-glycin, 3-aminopropionsyre, N-methyl-3-aminopropionsyre, 4-aminosmørsyre, N-ethyl-4-aminosmørsyre, N,N-dipropyl-4--aminosmørsyre, 2-(N-pyrrolidino)-eddikesyre og 3-(N-15 -piperidino)-propionsyre som reagenr. i stedet for N,N- -dimethylglycin og under anvendelse af egnede beskyttelsesgrupper, om nødvendigt.
20 25 30 35

Claims (13)

1 JL ch30 1 rH il O ^ ]L ΓΗ hJ-H
1. Vandopløseligt, farmaceutisk acceptabelt salt af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin med formlen
2. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende - tegnet ved, R^ og R2 hver især er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
2. O Ri II / -C-(CH2)m-N^ r2 25 hvor m er 1-3, R-L og R2 hver især er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller R]_ og R2 danner sammen med det nitrogenatom, de er knyttet til, pyrrolidino eller piperidino.
3. Vandopløseligt salt ifølge krav 2, kende -tegnet ved, at R;l og R2 er methyl eller ethyl.
4. Vandopløseligt salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at m er 1 eller 2.
5. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende -tegnet ved, at m er 1, og R^ og R2 er begge methyl.
5 CHS CH3 °.H
6. Vandopløseligt salt ifølge krav, kerideteg- DK 170750 B1 net ved, at m er 2, og og R2 er begge ethyl.
7. Vandopløseligt salt ifølge krav 1, kende -tegnet ved, at m er 3, og og R2 danner sammen med nitrogenatomet en gruppe 5 -^ _N-
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et vandopløseligt, farmaceutisk salt af et monoacylderivat af rapamycin 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at rapamycin omsættes med et acyleringsmiddel, som indeholder en acylami-nosubstituent med formlen
0 RT 15. ii / -C-(CH2)m-N^ *2 hvor m, R^_ og R2 er som defineret i krav 1, hvorefter der 20 om nødvendigt syrnes til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at acyleringsmidlet er en syre, et syrehalogenid; et syreanhydrid eller en aktiveret ester af acylaminosubsti- 25 tuenten.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at acyleringsmidlet er syren af acylaminosubsti-tuenten, og at omsætningen sker i nærværelse af et koblingsmiddel .
10 H^^-H °Ύ"Ν^Τ r*° ,0-CHj CHs t T Toh cL, x—/ CH>° 15 kendetegnet ved, at substituenten R i 43-stillingen er
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendeteg net ved, at koblingsmidlet er N,N'-dicyclohexylcarbodi-imid, 1,1'-carbonyldiimidazol, diethylazodicarboxylat, 2,2'-dithiopyridin eller N,N-diisopropylcarbodiimid.
12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 35 kravene 8-11, kendetegnet ved, at R^ og R2 hver især er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
13. Injicerbart, farmaceutisk præparat, kende -tegnet ved, at det indeholder et vandopløseligt mono- DK 170750 B1 acylderivat af rapamycin ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
DK034793A 1985-12-06 1993-03-25 Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt. DK170750B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/806,152 US4650803A (en) 1985-12-06 1985-12-06 Prodrugs of rapamycin
US80615285 1985-12-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK34793A DK34793A (da) 1993-03-25
DK34793D0 DK34793D0 (da) 1993-03-25
DK170750B1 true DK170750B1 (da) 1996-01-08

Family

ID=25193443

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK584886A DK169409B1 (da) 1985-12-06 1986-12-05 Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt
DK034793A DK170750B1 (da) 1985-12-06 1993-03-25 Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK584886A DK169409B1 (da) 1985-12-06 1986-12-05 Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4650803A (da)
EP (1) EP0227355B1 (da)
JP (2) JPH0670066B2 (da)
KR (2) KR940004072B1 (da)
AT (1) ATE74134T1 (da)
AU (1) AU583439B2 (da)
CA (2) CA1273920A (da)
DE (1) DE3684574D1 (da)
DK (2) DK169409B1 (da)
ES (1) ES2032750T3 (da)
GB (1) GB2183647A (da)
GR (1) GR3004530T3 (da)
HU (1) HU198054B (da)
IE (1) IE64506B1 (da)
PT (1) PT83843B (da)
ZA (1) ZA869181B (da)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2420367A (en) * 1943-11-09 1947-05-13 Celanese Corp Fluffing up artificial staple fibers
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
DK520482A (da) * 1982-11-23 1984-05-24 Jacobsen P E B Sundhedsmadras
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
GB8728820D0 (en) * 1987-12-09 1988-01-27 Fisons Plc Compounds
EP0346427B1 (en) * 1987-12-09 1995-03-29 FISONS plc Macrocyclic compounds
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
NZ235991A (en) * 1989-11-09 1993-05-26 Sandoz Ltd Macrolide compounds and pharmaceutical compositions thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5120726A (en) * 1991-03-08 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin hydrazones
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5358944A (en) * 1990-09-19 1994-10-25 American Home Products Corporation Rapamycin esters for treating transplantation rejection
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
FI921595A (fi) * 1991-04-17 1992-10-18 American Home Prod Rapamycinkarbamater
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5776943A (en) * 1991-05-14 1998-07-07 American Home Products Corporation Rapamycin metabolites
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
EP0516347A1 (en) * 1991-05-29 1992-12-02 American Home Products Corporation Rapamycin derivatives
WO1992021341A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-10 Pfizer Inc. Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162333A (en) * 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
US5262424A (en) * 1992-02-18 1993-11-16 American Home Products Corporation Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith
WO1993018043A1 (en) * 1992-03-05 1993-09-16 American Home Products Corporation Novel rapamycin 42-sulfonates and 42-(n-carboalkoxy)sulfamates useful as immunosuppressive agents
JP2741285B2 (ja) * 1992-05-22 1998-04-15 千寿製薬株式会社 緑内障治療剤
ZA935111B (en) * 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
SG47580A1 (en) * 1992-10-13 1998-04-17 American Home Prod Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5349060A (en) * 1993-01-07 1994-09-20 American Home Products Corporation Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
USRE40596E1 (en) * 1993-04-08 2008-12-02 Novartis Ag Rapamycin assay
AU686629B2 (en) 1993-04-23 1998-02-12 Wyeth Rapamycin Conjugates and Antibodies
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
USRE37421E1 (en) 1993-07-16 2001-10-23 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5373014A (en) * 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5378836A (en) * 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362735A (en) * 1994-02-23 1994-11-08 Smithkline Beecham Corporation Rapamycin derivatives
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20060198867A1 (en) * 1997-09-25 2006-09-07 Abbott Laboratories, Inc. Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
US20030129215A1 (en) 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US8394398B2 (en) * 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US7357942B2 (en) * 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8257726B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US8257725B2 (en) * 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7378105B2 (en) * 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US8057816B2 (en) * 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US7960405B2 (en) * 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
US8257724B2 (en) * 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) * 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1318837B1 (en) 2000-08-11 2004-10-06 Wyeth Method of treating estrogen receptor positive carcinoma
DE60136200D1 (de) 2000-09-19 2008-11-27 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
KR20040005936A (ko) * 2001-04-26 2004-01-16 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 공동약물을 함유하는 서방 약물 전달 시스템
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
IN2014DN10834A (da) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) * 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20040024450A1 (en) * 2002-04-24 2004-02-05 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
CA2493878C (en) 2002-07-30 2013-07-23 Wyeth Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
NZ538568A (en) * 2002-09-06 2010-09-30 Abbott Lab Medical device having hydration inhibitor
WO2004069159A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
NZ601780A (en) * 2003-07-29 2012-10-26 Signature R & D Holdings Llc Amino Acid Prodrugs
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) * 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
CN102144961A (zh) * 2003-09-18 2011-08-10 参天制药株式会社 经巩膜递送
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US20100030183A1 (en) * 2004-03-19 2010-02-04 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using a coated balloon
US20070027523A1 (en) * 2004-03-19 2007-02-01 Toner John L Method of treating vascular disease at a bifurcated vessel using coated balloon
ATE534424T1 (de) * 2004-03-19 2011-12-15 Abbott Lab Mehrfache arzneiabgabe aus einem ballon und eine prothese
SG152234A1 (en) 2004-04-14 2009-05-29 Wyeth Corp Regiospecific synthesis of rapamycin 42-ester derivatives
ATE410431T1 (de) * 2004-04-14 2008-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur herstellung von rapamycin-42-estern und fk-506-32-estern mit dicarbonsäure, vorstufen für rapamycinkonjugate und antikörper
BRPI0510277A (pt) * 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit
JP2008512350A (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US7901451B2 (en) 2004-09-24 2011-03-08 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
RU2007112787A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 Вайет (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US8637070B2 (en) * 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
JP5289935B2 (ja) * 2005-03-16 2013-09-11 エンドサイト,インコーポレイテッド プテロイン酸およびその結合体の合成と精製
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
WO2007032777A2 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
RS54088B1 (en) * 2005-07-25 2015-10-30 Emergent Products Development Seattle Llc B-CELL REDUCTION BY USING CD37-SPECIFIC AND CD20-SPECIFIC BINDING MOLECULES
ES2468240T3 (es) * 2005-08-19 2014-06-16 Endocyte, Inc. Conjugados de ligando de múltiples fármacos
WO2007056118A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
KR20080077989A (ko) * 2005-12-20 2008-08-26 와이어쓰 약물의 불순물 조절을 통한 cci-779 제형의 안정성 조절
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US20070203169A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Zhao Jonathon Z Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) * 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US7622477B2 (en) * 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US8222271B2 (en) 2006-03-23 2012-07-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
CN104906087A (zh) 2006-09-13 2015-09-16 万能医药公司 大环内酯化合物及它们的使用方法
EP2077819A4 (en) 2006-09-28 2011-05-25 Follica Inc METHODS, MATERIALS, AND COMPOSITIONS FOR GENERATING NEW CELLULAR FOLLICLES AND PUSHING HAIR
US8067055B2 (en) * 2006-10-20 2011-11-29 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080103584A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Biosensors International Group Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
CN101678124A (zh) 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
EP3569251A1 (en) 2007-06-25 2019-11-20 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
EP2167130A2 (en) * 2007-07-06 2010-03-31 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
KR101587522B1 (ko) 2007-11-14 2016-01-21 바이오센서스 인터내셔널 그룹, 리미티드 자동화된 코팅장치 및 방법
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US8685995B2 (en) * 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
NZ588671A (en) * 2008-04-11 2012-11-30 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
EP2352459A4 (en) * 2008-10-03 2013-09-25 Elixir Medical Corp MACROCYCLIC LACTONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
KR20130128018A (ko) 2009-04-10 2013-11-25 하이얀 치 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법
WO2011053938A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) * 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) * 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
US20110144577A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 John Stankus Hydrophilic coatings with tunable composition for drug coated balloon
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
PL2859001T3 (pl) 2012-06-08 2016-08-31 Biotronik Ag 40-o-podstawiona pochodna estrowa rapamycyny i węglowodoru cyklicznego, kompozycje i metody
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
KR102233251B1 (ko) 2013-04-03 2021-03-26 엔-폴드 엘엘씨 신규 나노입자 조성물
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
CN105461738B (zh) * 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
EP3193902A4 (en) 2014-09-11 2018-03-28 The Regents of The University of California mTORC1 INHIBITORS
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
EP3644997A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
WO2019012024A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS FOR INCREASING EXPANSION AND IMMUNOSUPPRESSIVE CAPACITY OF A CD8 + CD45RCBAS TREGS POPULATION / -
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
CN112368289B (zh) 2018-05-01 2024-02-20 锐新医药公司 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物
EP3826650A4 (en) 2018-07-23 2022-07-27 Enclear Therapies, Inc. METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
JP2022510573A (ja) 2018-07-23 2022-01-27 エンクリアー セラピーズ, インク. 神経障害の治療方法
US20220047567A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
AU2020271894A1 (en) 2019-04-11 2021-12-02 Enclear Therapies, Inc. Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor
WO2024008799A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
WO2024028433A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0227355B1 (en) 1992-03-25
KR940004072B1 (ko) 1994-05-11
PT83843A (en) 1987-01-01
GB2183647A (en) 1987-06-10
EP0227355A2 (en) 1987-07-01
IE863198L (en) 1987-06-06
ES2032750T3 (es) 1993-03-01
ATE74134T1 (de) 1992-04-15
JPH0747593B2 (ja) 1995-05-24
GR3004530T3 (da) 1993-04-28
AU583439B2 (en) 1989-04-27
DK34793A (da) 1993-03-25
EP0227355A3 (en) 1988-10-12
DK169409B1 (da) 1994-10-24
DK584886D0 (da) 1986-12-05
DK584886A (da) 1987-06-07
JPH06263765A (ja) 1994-09-20
IE64506B1 (en) 1995-08-09
DK34793D0 (da) 1993-03-25
CA1273920A (en) 1990-09-11
AU6608086A (en) 1987-06-11
HU198054B (en) 1989-07-28
CA1312076C (en) 1992-12-29
ZA869181B (en) 1988-07-27
JPH0670066B2 (ja) 1994-09-07
JPS62215592A (ja) 1987-09-22
DE3684574D1 (de) 1992-04-30
GB8628994D0 (en) 1987-01-14
KR940004073B1 (ko) 1994-05-11
PT83843B (pt) 1989-01-17
KR870006072A (ko) 1987-07-09
US4650803A (en) 1987-03-17
GB2183647B (da) 1989-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170750B1 (da) Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
US4308269A (en) Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
RU2043346C1 (ru) Производные таксола и водорастворимые производные таксола
AU2007217795B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
CN114591201A (zh) 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用
CA3134214C (en) Cyclen based compounds, coordination compounds, peptides, pharmaceutical preparation, and use thereof
CA3081564A1 (en) Double-headed protease inhibitor
EP0429436A2 (en) Prodrugs of rapamycin
KR900006217B1 (ko) 에피포도필로톡신 배당체의 질소함유 유도체
FI62066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
EP0632028B1 (en) Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same
AU656990B2 (en) Amino acid derivative
FI61187B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat
SU1074405A3 (ru) Способ получени производных уразола
IE46389B1 (en) Azetidinone derivatives
CZ24594A3 (en) Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
US4927825A (en) 2-methoxycarbonyl substituted N,N&#39;-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
EP4219501A1 (en) Compound containing 2,4-thiazole ring, preparation method therefor, and application thereof
EP0205168B1 (en) Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
Chan et al. Isothiazole chemistry. V. Acylation and acyl migration in 3-hydroxyisothiazole
AU2012261705B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
KR940010293B1 (ko) 신규한 피롤리딘유도체
KR940010294B1 (ko) 신규한 피롤리딘유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired