KR940004073B1 - 라파마이신 전구체의 제조방법 - Google Patents

라파마이신 전구체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

라파마이신 전구체의 제조방법
본 발명은 라파마신의 수용성 전구체 및 특허, 예를 들어 라파마이신의 글리시네이트 전구체, 라파마이신의 프로피오네이트 전구체 및 라파마이신의 피롤리디노 부티레이트 전구체와 같은 라파마이신의 특정의 유도체에 관한 것이다.
하기 구조식(Ⅰ)의 라파마이신은 1975년 12월 30일자 미합중국 특허 제3,929,992호 및 1976년 11월 23일자 미합중국 특허 제3,993,749호에 기술되고 특허청구되어 있다.
벨기에 왕국 특허 제877,700호에는 라파마이신을 종양치료에 유효한 것으로서 기술하고 있으며 특허청구하고 있다. 그러나, 라파마이신은 물에 단지 매우 소량, 즉 1ml당 20마이크로그람만이 용해되므로, 환자에게 투여하기 위해, 유럽특허 제 EP41,795호에 기술되고 특허청구된 것과 같은 특수한 주사용 제제가 개발되었다. 이들 제제는 담체의 독성을 포함한 여러가지의 이유 때문에 아주 만족스러운 것은 아니다. 따라서, 본 분야에서는 안전한 주사용 용액을 형성시키기 위해 비교적 물에 가용성이며, 종양의 치료시에 라파마이신과 같이 유효한 라파마이신 유도체 또는 전구체의 필요성이 대두되었다.
마침내, 본 발명에 이르러 인긴 혈장 및 동물 조직 균질물의 존재하에서 라파마이신을 포함한 생성물로 분해되는 라파마이신의 수용성 전구체를 합성할 수 있음을 알게 되었다. 이러한 라파마이신의 전구체는 인간의 종양치료에 유용한 약제학적 주사용 조성물의 성분으로 제공한다.
본 발명의 수용성 전구체는 라파마이신 구조의 43 위치에서 일-치환된 유도체 및 28 및 43 위치에서 이치환된 유도체를 이루어진다. 위치 지정은 문헌[Findlay et al, Can. J. of Chem. 58,579(1980)]에 기술되어 있는 구조적 설명을 기초로 한 것이다. 그 구조는 상기 도시된 구조식(Ⅰ)과 같다.
일치환된 유도체는 라파마이신 구조의 43 위치에 다음 일반식(Ⅱ)의 치환체를 함유하는 유도체를 포함한다.
상기식에서, m은 1 내지 3의 정수이고, R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 라디칼이거나, R1및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께 탄소원자 4 내지 5개를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성한다.
본 발명의 바람직한 수용성 라파마이신 유도체는 R1및 R2가 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼이거나 R1및 R2가 그들의 부착된 질소원자와 함께 탄소원자 4내지 5개를 함유하는 포화 헤테로사이클환을 형성하는 유도체들이다.
이치환된 유도체는 라파마이신 구조의 28 및 43 위치 둘다에, 일치환된 유도체의 경우의 치환체와 동일한 일반식을 갖는 치환체를 함유하는 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 라파마이신 일치환 및 이치환된 수용성 전구체를 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 라파마이신을 다음 일반식(Ⅱ)의 아실아미노 치환제를 함유하는 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅱ)의 아실아미노 치환체에 의해 43위치에서 일치환되거나 28 및 43 위치에서 이치환된 라파마이신 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, m은 1 내지 3의 정수이고, R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 라디칼이거나, R1및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께 탄소원자 4 내지 5개를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성한다.
아실화 반응은 바람직하게는 중성 조건을 유지시키는 표준 아실화 방법에 의해 수행될 수 있다. 아실화제는 상기 아실아미노 치환체의 산, 산할라이드(즉, 클로라이드 또는 브로마이드), 산 무수물 또는 활성화 에스테르일 수 있다. 아실아미노 치환체의 산 형태는 적절한 커플링제 존재하에서의 아실화제로서 바람직하다. 특정의 커플링제는 촉매 및/또는 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 가장 효과적일 수 있다. 바람직한 커플링제의 예로는 N, ,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1, 1'-카보닐디이미디졸, 디에틸아조디 카복실레이트, 2, 2'-디티오피리딘 및 N, N'-디이소프로필 카보디이미드가 있다. 디에틸아조디카복실레이트 및 2, 2'-디티오피리딘은 트리페닐포스핀과 같은 촉매의 사용을 필요로 한다. 이들 두가지의 커플링제 및 촉매로서 트리페닐포스핀을 사용하는 경우에는, 무수 에테르와 같은 염소화되지 않은 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 다른 커플링제를 사용하는 경우에는 4-디메틸아미노 피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 산 스캐빈저를 사용하는 것이 통상적으로 바람직하다. 후자의 커플링제 및 촉매를 사용하는 경우에는, 무수 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매를 사용할 수 있다. 산 할라이드(바람직하게는 산 클로라이드)를 사용하는 경우에는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민이 산 스캐빈저 형태의 촉매로서 바람직하며, 무수 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매를 사용할 수 있다.
바람직한 태양에서, 아실화반응은 라파마이신을 카보디이미드(디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드) 또는 카보닐 디이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에서, 일반식(Ⅲ)의 산과 반응시킴으로써 수행된다.
4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매가 이러한 커플링제와 함께 사용하기에 바람직하다. 이러한 반응에서, 아실화제는 일반식(Ⅲ)의 산과카보디이미드 커플링제로부터 형성된 활성화 에스테르인 것으로 이해된다. 카보디이미드를 포함한 커플링제 및 이들을 사용하는 방법은, 이들이 펩타이드화학 분야에서 널리 사용되기 때문에 본 분야에서 잘 알려져 있다[참조예 : E.Schroder and K.Lubke "The Peptides" Vol.1, Academic Press, New York and London 1965 및 Mr.Bodanszky and M.A. Ondetti, Peptide Synthesis 1966 Interscience USA].
R1및 R2중의 하나 또는 둘다가 수소인 경우에는 아실화제의 아민 작용기를, 중성 조건하에서 제거 가능한 보호 그룹으로 보호시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, R1및 R2중의 하나 또는 둘다가 수소인 경우에, 이러한 아실화제의 아민 작용기는 아실화제로서 아실 아미노 치환체의 산 클로라이드 염산염을 사용하여 보호시킬 수 잇다. 산 클로라이드 염산염 아실화제는 산 형태의 아실화제를 염화수소 가스 1당량과 반응시킨 다음, 오염화인 1당량과 반응시킴으로써 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 반응은 무수 메틸렌 클로라이드 중에서 수행할 수 있다. 산 클로라이드 염산염 생성물은 침전으로서 회수될 수 있으나, 톨루엔, 헥산 또는 사이클로헥산으로부터 침전될 수 있다. 상기 언급한 산 클로라이드 염산염을 사용하는 아실화반응은 산 스캐빈저로서 피리딘 우레아, 디메틸 아닐린 또는 트리메틸아민과 같은 약염기를 사용하여 공지의 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 라파마이신의 대표적 수용성 전구체의 제조 방법은 실시예에서 설명되며, 이는 하기와 같은 공정을 사용하여 수행된다.
실시예에서, 라파마이신 및 전구체에 대한 화학적 안정성 시험은 이온 강도를 0.5로 하여 20㎍/ml에서 수행하였다. pH 3.3(0.05M 아세테이트 완충액) 및 pH 7.4(0.005M 인산염 완충액)에서의 안정성은 25 및 37.5℃에서 시험하였다. 산하 방지제는 첨가하지 않았으며, 완충액은 탈산소화시키지 않았다.
혈장 시험은 래트(rat) 및 인간의 혈장에 대해 37.5℃에서 수행하였다. 래트 혈장은 스프래그-다우리(Sprague-Dawley)종 수컷 알비노(albino)래트로부터 수득하였으며, 수일 이내에 사용하였다. 인간 혈장은 미합중국 캔사스(Kansas)주, 로우렌스(Lawrence) 소재의 로우렌스 메모리알 병원(Lawrence Memorial Hospital)으로부터 얻었다. 혈장 시험은 전구체의 3종류의 농도, 즉 전구체 200,100 및 50㎍/ml에서 수행하였다. 실험방법은 다음과 같다 : 시험 화합물을 저장 수용액 5mg/ml로부터 취하여 혈장에 가하여 목적하는 전구체 농도를 수득한다. 200μl의 샘플을 예정된 시간에 분리하여 10% 메타인산 200μl에 가해 반응을 정지시킨다. 원심 분리하기 전에 메탄올 200μl를 가해 혈장 단백질을 더 침전시킨다. 결과는 반감기를 시간으로 나타낸다.
화학적 및 혈장시험은 RPC-18컬럼(150㎜) 및 프레컬럼(precolumn)(150㎜)를 사용하여 HPLC에 따라 수행한다. 유동상은 87 : 13 메탄올 : 인산염 완충액(0.025M, pH 3.4)이다. 감지기는 254㎚에서 고정시키고, 유속은 라파마이신 시험의 경우에는 1ml/분이며 전구체 시험의 경우에는 1.5ml/분이다. 차트(chart) 속도는 1인치/10분이다.
간 균질물 시험은 스프래그-다우리종 수컷 알비노 래트로부터 수득한 신선한 간을 사용하여 수행한다. 20% 간 균질물을 pH 7.4의 소렌센(Sorensen) 완충액 중에서 제조한다. 라파마이신 및 실시예 2 및 3의 두가지 전구체의 화학적 안정성 시험은 37.5℃에서, 각각 20,50 및 50㎍/ml의 농도에서 수행한다.
완충액, 혈장 및 래트의 간 균질물 중에서의 라파마이신 가수분해 데이타는 다음 표에 나타내었다.
[표 1]
모든 전구체 시험에서, 전구체 피크가 소멸되고 라파마이신과 거의 동등한 체류시간을 갖는 피크가 생성된다. 박층 크로마토그래피(TLC)에 의한 혈장 및 균질물 시험분석은, 이들 시험에서 라파마이신 자체를 시험한 것과 같이, 초기에는 라파마이신이 생성되나 그 다음에는 다른 분해 생성물로 더 분해된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 정의한 본 발명의 라파마이신의 수용성 유도체로 이루어지는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 여기서에서, 담체로는 물 또는 본 분야에 공지된 어떠한 물을 기본으로 하는 담체, 예를 들어, 증류수, 덱스트로즈(D5W) 5중량%를 함유하는 물 또는 중성 범위의 pH를 갖는 생리학적으로 허용되는 염 용액(예 : 통상적인 염수 또는 락테이트화된 링거 용액)을 사용할 수 있다.
[실시예 1]
라파마이신의 모노-(43)-N, N-디메틸글리시네이트 에스테르의 합성
건조시킨 100ml환저 플라스크에 라파마이신 2.80g(3.07×10-3몰), N, N-디메틸글리신 0.616g(5.98×10-3몰) 및 디사이클로헥실카보디이미드 1.40g(6.80×10-3몰)을 도입시킨다. 플라스크를 질소 대기하에 놓고 무수 메틸렌 클로라이드(P2O5상에서 건조된) 60ml를 가한 다음 4-디메틸아미노피린딘 60mg을 가한다. 반응계를 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응물의 박층 크로마토그래피(TLC)(용매계 ; 1 : 1의 아세톤 : 메틸렌 클로라이드)에 의해 반응이 완결됨을 확인한다. 모노 글리시네이트 전구체의 Rf차는 0.32이다. 약간의 비스글리시네이트가 또한 Rf0.09에서 존재할 수 있다. 우선 디사이클로헥실우레아(DCU)를 여과하여 제거하여 반응물을 후처리한다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 백색 고체를 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 300ml를 사용하여 실리카겔 18g상에서 크로마토그래피하여 잔류하는 DCU와 함께 라파마이신을 용출시킨다. 이 생성물을 1 : 1 메틸렌 클로라이드 : 아세톤으로 용출시켜 55%의 수율로 생성물 1.67g을 수득한다. 이 물질은 재결정화시키기에 어려운 것으로 밝혀졌다. NMR(300㎒, 용매 CDC13) 분석결과, 전구체의 스펙트럼은 글리시네이트 그룹에 의해 나타나는 두개의 단일선을 제외하고는 라파마이신의 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. N, N-디메틸 양자는 δ 2.32에서 단일선으로 나타났다. 글리시네이트의 메틸렌 그룹은 δ 3.16에서의 단일선으로 밝혀졌다.
[실시예 2]
라파마이신의 모노-(43)-N, N-디메틸글리시네이트 에스테르의 메탄설폰산염의 합성
건조시킨 100ml 환저 플라스크에 라파마이신의 모노 N, N-디메틸글리시네이트 전구체 3.00g(3.10×10-3몰)을 도입시킨다. 이를 무수 메틸렌 클로라이드(P2O5로부터 증류된) 15ml 중에 용해시킨다. 여기에 디에틸 에테르 중에 용해된 메탄 설폰산 저장용액(2.7×10-3몰)을 가한다. 용매를 즉시 제거하여 수율 99% 백색 고체 3.25g(중량)을 수득한다. 또한 이 화합물도 재결정화시키기에 어려운 것으로 밝혀졌다. 이 화합물의 염 형태는 오래 시간의 교반에 대해 불안정한 것으로 밝혀졌다. 이 물질을 결정 형태로 오랜 시간 빛에 노출시키는 경우에도 물질은 느리게 탈색되었다.
라파마이신의 모노-(43)-N, N-디메틸글리시네이트 메탄 설폰산 염-전구체에 관한 데이타는 다음 표에 나타냈다.
[표 2]
* 새로운 RP C-18컬럼을 사용한 경우에는, 마크로사이클릭 (macrocyclic)락톤환 중의 아미드 결합에 관한 시스-트란스 이성체인 것으로 믿어지는 두개의 피크가 관찰된다.
[재조제방법]
전구체를 주사용수 또는 덱스트로즈(D5W) 5중량%를 함유하는 증류수를 사용하여 재조제할 수 있다. 용액은 신선하게 제조해야 하며 즉시 (가능하다면 <1hr) 사용해야 한다. 전구체는 빛에 장기간 노출시키면 탈색되는 것으로 나타났다. 이를 방지하기 위해 주의해야만 한다.
[실시예 3]
라파마이신의 모노-(43)-3-(N, N-디에틸아미노)프로피오네이트 염산염 글리시네이트 에스테르의 합성
건조시킨 100ml 환저 플라스크에 라파마이신 1.00g(1.09×10-3몰), N, N-디에틸아미노프로피온산 염산염 0.34g (2.16×10-3몰) 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.50g (2.43g×10-3몰)을 도입시킨다.
용기를 질소 대기하에 유지시키고 무수 메틸렌 클로라이드(P2O5상에서 건조된) 25ml를 가한 다음 4-디메틸 아미노 피리딘 15mg을 가한다. 반응계를 실온에서 밤새도록 교반한다. 다음날, 실란화된 실리카겔 플레이트상에서 반응물에 대한 TLC(용매계 ; 에틸 아세테이트)를 행하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 라파마이신의 모노프로피오네이트 염산 염의 Rf치는 0.34이고, 또한 반응중에 생산된 비스프로피오네이트 염산염에 대한 Rf치는 0.01이다. 반응물로부터 디사이클로헥실 우레아를 여과하여 제거하고 용매는 회전증발기상에서 제거한다. 조 생성물을 실란화된 실리카겔 12g상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 우선 에틸 아세테이트 200ml로 전개시켜 라파마이신 및 또한 잔류하는 디사이클로헥실 우레아를 저게한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시켜 53%의 수율로 생성물 0.61g을 수득한다. 이 화합물을 재결정화시키기에 어려우며 빛에 대한 장시간 노출에 불안정한 것으로 밝혀졌다. NMR(300㎒, 용매 CDC13) 분석 결과는, 전구체의 스펙트럼이 라파마이신의 스펙트럼과 실질적으로 동일한 것을 나타낸다. 프로피오네이트 그룹은 글리시네이트 전구체의 경우에서와 같이 쉽게 해석되는 명확한 공명을 제공하지는 않는다. 이는 공명의 결과가, 라파마이신으로부터의 다른 공명 가운데서 쉽게 찾을 수 없는 에틸 그룹으로부터 생성되는 다중선(multiplets)이기 때문이다. 라파마이신에서는 발견되지 않는 것으로 δ 1.2 및 δ 1.5부근에서 브로드한 피크가 나타났다.
라파마이신의 모노-(43)-N, N-디에틸아미노 프로피오네이트 염산염- 전구체에 관한 데이타는 다음 표에 나타냈다.
[표 3]
* 새로운 RP-18컬럼을 사용하는 경우에는, 이 전구체에 대한 두개의 피크가 또한 관찰한다. 이는 또한 글리시네이트 전구체에 대해 상기 언급한 바와 같이 시스-트란스 이성체인 것으로 믿어진다.
[재조제방법]
전구체를 주사용 증류수 또는 D5W를 사용하여 재조제할 수 있다. 용액은 신선하게 제조해야 하며 즉시 (가능하다면 <1hr) 사용해야 한다. 전구체는 빛에 장기간 노출시키면 탈색되는 것으로 나타났다. 이를 방지하기 위해 주의해야만 한다.
[실시예 4]
라파마이신의 모노-(43)-4'-N'-피롤리디노)-부티레이트 염산염 에스테르의 합성
건조시킨 100ml 환저 플라스크에 라파마이신 3.50g(3.83×10-3몰), 4-피롤리디노-부티르산 염산염 1.48g(7.66×10-3) 및 무수 메틸렌 클로라이드(P2O5로부터 증류된) 500ml를 도입시킨다. 반응용기를 질소하에 유지시키고 디사이클로 헥실카보디이미드 2.50g(1.21×10-2몰) 및 4-N, N-디메틸 아미노피리딘 15mg을 가한다. 반응계를 실온에서 밤새도록 교반한다. 다음날, 디사이클로헥실 우레아를 반응물로부터 여과하여 제거하고 여액을 실란화된 실리카겔 5g상에 흡수시킨다. 이를 실란화된 실리카겔 컬럼 12g상에 부하시켜 75 : 25 에틸아세테이트 : 헥산으로 전개시켜 출발물질을 제거한다. 생성물을 에틸아세테이트로 용출시켜 78%의 수율로 백색 고체 3.24g을 수득한다.
라파마이신의 모노 -(43)-4'-피롤리디노 부티레이트 염산염-전구체에 관한 데이타는 하기에 나타냈다 :
[재조제방법]
전구체를 주사용 증류수 또는 D5W를 사용하여 재조제할 수 있다. 용액은 신선하게 제조해야 하며 즉시 (가능하다면 <1hr) 사용해야 한다. 전구체는 빛에 장기간 노출시키면 탈색되는 것으로 나타났다. 이를 방지하기 위해 주의해야만 한다.
[실시예 5]
라파마이신의 비스 N, N-디메틸글리시네이트 에스테르의 합성
라파마이신 1당량, N, N-디메틸글리신 3당량, 디사이클로헥실카보디이미드 3.3당량 및 4-N, N-디메틸아미노피리딘 0.16당량을 가하여 라파마이신 구조의 28 및 43위치에서 치환된 라파마이신의 비스-글리시네이트 전구체를 합성한다. 실리카겔상에서 정제한 후에, 비스-글리시네이트 64%를 스득한다. NMR분석으로, 두개의 글리시네이트 그룹의 메틸 그룹에 대한 6양자 단일선 두개를 갖는 생성물이 확인된다.
비스-글리시네이트의 메탄설폰산염의 형성은 메탄설폰산 1.95당량을 가함으로써 성취된다. 메탄설폰산을 2당량 사용하면 전구체의 분해가 일어난다. 이는 라파마이신의 비스-글리시네이트 전구체의 92% 수율을 제공한다.
신선한 인간 혈장 및 신선한 래트 혈장을 사용하여 시험한 결과, 실시예 3의 전구체의 반감기가 가장 짧은 것으로 나타났는데, 즉 전구체의 반은 2 내지 1시간 반 이내에 주로 라파마이신을 함유하는 생성물로 분해되는 것으로 나타났는데, 여기에서 라파마이신은 단지 가수분해의 생성물이다.
실시예 1에서와 유사하게, N, N-디메틸 글리신 대신에 글리신, N, N-디에틸글리신, N, N-디이소프로필 글리신, N-프로필 글리신, 3-아미노프로피온산, N-에틸-3-아미노 프로리온산, 4-아미노부티르산, N-에틸-4-아미노부티르산, N, N-디프로필-4-아미노부티르산, 2-(N-피롤리디노)아세트산 또는 3-(N-피페리디노)프로피오산을 사용하고 경우에 따라, 적절한 보호 그룹을 사용하여 라파마이신의 다른 수용성 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 라파마이신을 일반식(Ⅱ)의 아실이미노 치환체를 함유하는 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 아실이미노 치환체에 의해 43 위치에서 일치환된 수용성 라파마이신 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서, m은 1 내지 3의 정수이고, R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼이거나, R1및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께 탄소원자 4 내지 5개를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 아실화제의 R1및 R2가 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼이거나, R1및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께 탄소원자 4 내지 5개를 함유하는 포화 헤테로사이클릭환을 형성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 생성된 라파마이신 유도체가 -CO-CH2N(CH3)2, -CO-CH2CH2-N(CH2CH3)2및 -CO-CH2CH2CH2-(N-피롤리딘)으로부터 선택된 치환체에 의해 일치환된 유도체인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아실화제가 아실아미노 치환체의 산, 산할라이드, 산무수물 또는 활성화 에스테르인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아실화제가 커플링제 존재하의 상기 아실아미노 치환체의 산인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 커플링제가 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1, 1'-카보닐디이미다졸, 디에틸아조디카복실레이트, 2, 2'-디티오피리딘 또는 N, N-디이소프로필카보디이미드인 방법.
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