SU555091A1 - Способ получени алкиловых эфиров -бис(2-хлорэтил)-карбамоил - -аминокислот - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ N, М-БИйН (2-ХЛОРЭТИЛ)-КАРБАМОИЛ-онАМИНОКИСЛОТ

Изобретение относитс  к улучшенному способу получени  алкиловых эфиров N, N бис - (2 хлорэтил ) карбамоил -а - аминокислот общей формулы R ,

ce-CHg-cHa

N-C-N -CH-ef

-СН

II

0--R

к

с2

о

где RI - аласильньш радикал нормального или разветвленного строени |с 1-5 атомами углерода, предпочтительно СНз или CjHs;

R2 -боковой радикал при о-углеродном атоме природных ск-аминокислот и, в частности алкил, алкшгарил, радакад, содержащий гетероатом .

из - Н, алкал (например, СНз).

Апкиловые эфиры N, N - блс (2 - хлорэтил) карбамоил а - амшкжислот  вл ютс  биологически активными веществами и могут быть испольэовалы в качестве цитостатических препарате с латентной активностью 1.

Известен (шособ получени  этиловых э |«ров N, N - б с (2 хлорэтил) - карбагъ оил « аминокислот , основанный на взаимодействии с

(2-хлорэтил) амина с этиловым эфиром соответствующей N - карбонил - а - аминокислоты в среде бенэола 1J. Этим методом получены этиловые эфиры N, N бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - L лейцина , L-метионина, L-фенилаланина, и гЛутаминовой или и-аспарашновой кислот. Выход целевых продукта 70. 80%. При штимальном ведении процесса необходимо использовать строго стехивметрические соотношени  реагентов, что трудно

0 обеспечить вследстаие крайней нестабильности свободного ft jS -дихлордиэтиламина. Это обсто тельство не позвол ет сразу получать в достаточно чистом виде целевые эфиры М, N - бис - (2 хлорэтил ) карбамоил а- аминокислот, тогда как

5 их очистка от избытка любого из укаэанных реагентов или продуктов побочного превращени  последних весьма сложна и приводит к большим потер м. К этому Необходимо добавить, что сама реакци  бис - (2 - хлорэтил) - амина с эфирами N 0 «арбонил - а- аминокислот протекает неоднозначно и ссшровождаетс  побочной реакцией перегруппировки , что {существенно осложн ет процесс выделени  и очистки целевых продуктов 2.

Кроме того, в этом способе используетс  в виде свободного основани  чрезвычайно нестабильный

клонный к химическим перегруппировкам бис (2 хлорэтил) - амин - весьма токсичное соединеие 13. Получение и очистка оптически активных тиловых эфиров N - карбонил - L- аминокислот (4, синтез которых сопр жен с использованием 5 громных количеств газообразного фосгена, сопр ены с большими трудност ми.

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса , повышение выхода и чистоты целевых продуктов .IQ

Поставленна  цель достигаетс  описьшаемым шособом получени  алкиловых эфиров N, N - бис (2 - хлорэтил) - карбамоил - d- - аминокислот, состо щим в том, что алкиловьш эфир Oi-аминоислоты подвергают взаимодействию с бис - (2 - 16 хлорэтил) - карбамс алхлоридом в среде инертного органи1кского растворител , причем реакцию между 1шми провод т в присутсгоии, по крайней мере, стехиометрического количества третичного амина, выступающего в роли акцептора хлористого водо- 20 рода.

Алкиловые эфиры о аминокислот, используемые в качестве исходных соединений, получают из легкодоступных хлоргидратов алкилоэь1Х эфиров соответствующих а-аминокислот обычными ме- 25 тодами.

Другое исходное соединение дл  синтеза целевых эфиров N, N - бис - (2 - хлорэтил) карбамоил-а - аминокислот - бис - (2 - хлорэтил) карбамоилхлорид , получают взаимодействием (3,/3 - 3Q

-дихлордиэтиламина с фосгеном в среде бензола и очищают перегонкой в вакууме.

В качестве среды дл  проведени  взаимодействи  указанных реагентов можно использовать различные, инертные по отношению к ним органи- 85 ческие растворители и, в частности, диэтиловый эфир, дисжсан, тетрагидрофуран, этилацетат, метиленхлорид и т.д., причем дл  упрощени  процедуры выделени  целевого продукта из реакционной смеси предпочтительно примен ть легколетучие 40 растворители (диэтиловый эфир, метиле их лори д, тетрагидрофуран).

В качестве органического основани , добавл емого в реакционную смесь дл  св зывани  хлористого водорода, образующегос  в процессе 45 конденсации реагентов, можно использовать различные третичные амины и, в частности, триэтиламин , N-метилморфолил, Ы-этилпиперидин, диметиламин , пиридин и т.д., предпочтительно триэтиламин (наиболее дешевый и обладающий повы- 50 щенной основностью).

Реакцию бис - (2 - хлорэтил) - амина с алкиловыми эфирами а-аминокислот можно проводить в щироком интервале температур. Однако при температуре ниже 0° С скорость реакции заметно падает, а 55 при температуре вьцпе 30° С возникает опасность протекани  нежелательных .побочных процессов. Поэтому оптимальной температурой дл  проведени  реакции  вл етс  О-30° С, предпочтительно - комнатна  температура.60

В этих услови х выход целевых алкиловых эфиров М, N - бис- (2- хлорэтил) - карбамоил- ааминокислот составл ет не менее 95-99% от теоретического .

П р:И мер 1. Получение метилового эфира N, - (2 - хлорзтил) - карбамоил - L - аланина формулы

cecH,.

о

к раствору 1,39 г (0,13 мол ) метилового эфира L-аланина и 1,37 г (0,013 мол ) триэтиламина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют при перемешивании и охлаждении 2,77 г (0,013.-мол ) бис - (2 - хлорэтил) - карбамои хлорида, поддержива  температуру реакционной смеси 0°С. После завершени  прибавлени  хлорангидрида реакционную массу довод т до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 час. Образовавшийс  осадок хлоргидрататриэтиламина отфильтровывают и промьтают сухим даэтиловым эфиром. Фильтрат упаривают в вакууме на роторном испарителе до посто нного веса. В остатке получают 3,60 г (98,5%) метилового эфира N, N - бис - (2 хлорзти ) - карбамоил - L - аланина в виде бесцветного в зкого масла, Химическа  гомогенность полученного соединени  доказана с помощью тонкослойной хроматографии (в незакрепленном слое нейтральной окиси алюмини  марки Бельм, с применением в качестве подвижной фазы смеси эфир/метанол в отнощении 10 : 1 по объему) ; Rf 0,57. Химическа  структура соединени  подтверждена по результатам элементного анализа и ИК-спектроскопии.

Найдено,%: С 40,48; Н6,02; N9,98; С1 25,87.

CgHigNaClaOg

Вычислено,%: С 39,86; Н 5,94; N 10,33; С1 26,15.

ИК-спектр: 3500 (IJJ.H), 2900 () () 1640 (АмидО, 1530 (амид II), 1030 (fc-o)cM-..

Удельное вращение +3,70° (с 1%, диоксан).

П р и м е р 2. Получение этилового эфира N, N бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - L - аланина формулы

с мн-сн-соос„н

сн.

Claims (2)

1. к раствору 1,21 г (0,0103 мол ) свежеперегнанного этилового эфира L-аланина и 1,17 г (0,0103 мол ) N - этилпиперидина в 40мл сухого тетрагидрофурана прибавл ют при перемешивании 2,11 г (0,0103 мол ) бис - (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида , после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час и обрабагьтвают по примеру 1, Получают 2,80 г (95,0%) этилового эфира N.. N - бис - (2 - хлорэтил) - карбамоил - L - аланина в виде бесцветаого в зкого масла. Гомогенность продукта установлена тонкослойной хроматографией. Rf 0,21 (окись алюмини  Ведьм ; диэтиловьй эфир). Структура соединени  подтверждена элементным анализом и данными ИК-спектроскопии:: Найдено,%;С41,80; Н6,48; N9,58; С1 25,43 CioHisNaCljOa Вычислено,%: С 42,12; Н6,36; N9,83; С1 24,87. ИК-спектр: 3500, 2900, 1740, 1640, 1530, 1030 см . Удельное вран1ение ,15,02° (с 1, диоксан). П р п м е р 3 (е11г;е .-1етпло)юго N, бпс - (2 хлорл п) - iCLtpoaMOiij, - L - лсйпниа формулы СЕ№,С1.. К раствору 2,00 г (0,013 мол ) метилового эфира L - лейцина и 1,39 г (0,013 мол ) триэтилaivtttua в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют при nepetvjeuniBaHffii 2,82 г (0,013 мол ) бис (2 - хлорэтил) - карбамоилхлорида, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 час, контролиру  степень saBepmeHiiocTH реакции с помощью тонкослойной хроматографии. После этого реакционную смесь обрабатьшают по методаке, описанной в примере 1, и получают 5,10 г (95%) целевого метилового эфира N, М - бис- (2«хлорэтил ) - карбамоил - L - лейцина в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 48-50°С (в заиа нном капилл ре). Гомоген-. ность продукта установлена тонкослойной хроматографией на нейтральной окиси алюмини  (Вельм) в системе диэтшювый эфир/гексан (4:1). Rf 0,43. Структура соединехш  подтверждена элементным анализом и данными ИК-спектроскопии: Найдено,%: С 45,80; Н 7,36; N 8,88; С 22,87 Ci2H22N2Cl2O3 Вьмислено,%: С 46,11; Н7,08; N 8,94; С1 22,63. ИК-спектр: 3600, 2900, 1740, 1660-1640 (Амид I), 1530 (Амид II), 1030см-. ,. Удельное вращение all. -2,93° (с 1, диоксан). П р и м е р 4. Получешш метилового эфира N, М-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил -L- лейцина формулы СЬСН„ОН,ч сьсн%н7 5 Получают аналогично примеру 3 с тем отличием , что в качестве акцептора НС1 при конденсации бис- (2-хлорэтил)-карбамоилхлорида с метиловым эфиром Ьлейцина вместо триэтиламина используют эквивалентное количество N-метилморфолина . Выход целевого продукта составлйет 4,15 г (96%); т.шт, 48-50°С (в капилл ре). ,43 ( эфир/гексан-4:1);1о1Г5 - -2,87 ( диOKcafi ). ИК-спектр: 1740, 1660-1640, 1530,1030 см . Найдено,%: С 45,90; Н 7,27; N8.90; С1 22,70 С,,Н,,Ы,С1,Оз Вычислено, %: С 46,11; Н 7,08; N 8,94; С122,63. П р и м е р 5. Получение этилового эфира N, N-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил - L - изолейцина формулы CtCHgOHg cemo4i: ii ° 5 ,Hg К раствору 3,00 г (0.018 мол ) этилового эфира L -изоленцйна н 1,90 г (0,018 молн) триэтклам на в 40 мл сухого диоксана ггрибавл ют при перемешивании 3,68 г (0,018 мол ) бис- (2 - хлорэтил)карбамоилхлорида . и реакционную смесь перемешивают при коьшатной температуре в течение 5 час, контролиру  сгеиеиь завершенности реакции с помощ )ю тонкослойной хроматографии. После этого реакщющтую смесь обрабатьшают по методике, описашюй в примере. В итоге подустают 5,79 г (98,4%) этилового эфира N, N-биc-(2-xлopэтил)карбамоил - О -изо ейш1на в виде бесцветного в зкого масла. Гомогенность продукта установлена тонкослойной хроматографией на нейтральной окиси алюмини  в системе дизтиловый эфир/гексан (4:1). ,70. Удельное вращение Ы -1,0° (с 17о , метанол). Найдено,% : С 47,31; Н7,50; N9,11; 01 21,10 С.,Н,,Ы,С1,Оз Вычиспено,%: С 47,71; Н 7,39; N 8,56; С1 21,66 ИК-спектр: 3600,1740,1660-1640,1540,1030 см-1. П р и м е р 6. Получение этилового эфира N, N-бис- (2-хпорэтил)-карбамоил-Ь валина формулы CiCHgCHg oWH, К раствору 3,00 г (0,021 мол ) эталового эфира L-валина и 2,09 г (0,021 мол ) триэтиламина в 40 мл сухого гметиленхлорида прибавл ют при перемеившании 4,63 г (0,021 мол ) бис- (2-хлорэтил )- карбамоилхлорида, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Далее реакщюнную смесь обрабатьшают по методике, описанной в примере 1. Получают 6,42 г (98%) этилового эфира N, N-бис-(2-хлорзтил)-карбамоил- L-валина. Гомогенность продукта, представл ющего собой бесцветное в зкое масло, устанавливают методом тонкослойной хроматографии. Rf-0,75 (AijOs; система диэтиловый эфир/гексан 4;1 ). Удельное вращение oLj.p- - 21,0° (,5%, метанол). И К- спектр;, 3600, 1730, 1660-1640, 1520, 1025 Найдено, % : С 46,29; Н7.29; N 8,92; С1 22,88-.CjsHaaNzCljOa }; ВычисленЬ,%: С 46,01; Н 7,08; N 8,94; С1 22,63. П р и м е р 7. Получение этилового эфира N, N-биc-(2-xлopэтил)-кapбaмoил-L- фенилаланина формулы ( CECHaCHg g CHgCgH К раствору 3,00 г (0,015 мол ) этилового эфира L-фенилаланина и 1,57 г (0,015 мол ) триэтиламина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибавл ют при перемешивании 3,18 г (0,015 мол ) бис- (2-хлорэтил) карбамоидхлорида, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. После обработки реакционной смеси по методике, аналогичной описанной в примере 1, получают 5,37 г (99%) целевого этилового эфира N, 1М-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил-Ьфенилаланина в виде бесцветного в зкого масла. Иденти-. фикацию полученного продукта.осуществл ют по аналогии с описанными примерами. .ЯЯО,70 ( AtaOa Вельм, эфир/гексан 4:1). М1° -24,9°(, метанол). ИК-спектр: 3600, 1740, 1660-1640, 1530, ШЗОсм-. Найдено, % : С 53,28; Н 6,23 ; N7,9%, Вычислено, % : С 53,19, Н 6,14; N 7,75%. П р и м е р 8. Получение метилового эфира N, N-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил-L- метионина формулы ( CCCHgCHg) NCOCHCOODH,; CHgCH SCHj к раствору 2,00 г (0,012 мол ) металового эфира Ьметионина и 1,26 г (0,012 мол ) триэтиламина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют при перемешивании 2,55 г (0,012 мол ) бис- (2-хлорэтил) - карбамоилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролиру  степень завершени  реакции с помощью тонкослойной хро матографии. Далее реакционную смесь обрабатывают по методике, описанной в примере 1, получают 3,93 г (95% от теоретического) Метилового Эфира N, N- бис- (2- хлорэтил) - карбамоил- L-метиошша в виде желтоватого в экого масла. Полученное соединение идентифицируют с применением обычных методов анализа, указанных в предыдущих примерах. Rf 0,62 (AljOj Вельм, система: эфир/метанол-10:1). ,9° (,диоксан ИК-спектр : 3600, 1740, 1640 . Найдено% :С 40,09: Н6,12; N8,45. С,,Н,„Ы,С1,Оз Вычислено,%: С 39,88; Н 6,09; N 8,46. -П р и м е р 9. Получение этилового эфира N, Pt бис- (2- хлорз П1лУ- карбамоил - L - про:шна формулы ( ceCH CHpXNCON sCHa сн-сн К раствору 2,00 г (0,014 мол ) этилового эфиа L-пролина и 1,48 г (0,014 мол ) N-метилморфоина в 40 мл сухого тетрагидрофурана прибав л ют ри п)€мвцшван -3,10 г (0,-014 мол ) бйс-(2хлорэтил )-карбамоилхлорида. Полученную реакионную смесь перемешивают при комнатной темературе в течение4 час (до исчезновени  п тен сходных реагентов на тонкослойной хроматограме реакционного раствора) и обрабатьшают по римеру 1. Получают 4,60 г (98,9%) целевого этиового эфира N, 1М-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил - Lпролина в виде бесцветного в зкого масла. Rf «0,52 (А120з Вельм, системы хлороформ/ ексан-4-1) : Найдено, % : С 46,63; Н 6,64; N 8,99: С1 22,28. С,,Н,„1М,С1,0, . Вычислено,%: С 46,31, Н 6,48; IVf9,00; С1 22,78. ИК-спектр: 2900, 1740, 1660-1640 см . В пектре отсутствуют полосы, характерные дл  ваентных и деформационных колебаний N Н -групы , ftij...-5,75 (, диоксан). П р и м е р 10. Получение этилового эфира N, N-бис-(2-хлорэтил)-карбамоилглицина. К раствору 2,00 г (0,019 мол ) этилового эфира глицина и 1,50 г (0,019 мол ) пиридина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют при перемешивании и охлаждении 3,96 г (0,019 мол ) бис- (2-хлорэтил) -карбамоилхлорида, поддержива  температуру на уровне 0° С. Затем реакционную смесь довод т до комнатной температуры и перемешивают в этих услови х в течение 4 чао, контролиру  степень завершени  реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси осуществл ют по аналогии с примером 1. В итоге получают 5,08 г (98,5%) целевого этилового эфира N,N-бис-(2-хлорэтил)- карбамоилгилицина в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 48° С. Химическую однородность полученного проруктл устанавливают с помощью тонкослойной хроматографии: Rf 0,80 (незакрепленный слой нейтральной окиси алюмини  Вельм ; система диэтиловый эфир/гексаи 4:1). ИК-спектр; 3600, 1740, 1640, 1550, 1030 см . Найдено,%: С 39,64; Н 6,12; N 9,80; С1 26,59. C,oH,,N,CI,03 9, Вычислено,%: С 39,86; Н 5,94; N 10,383; С1 26,15. При мер 11. Получение эталового эфира N, N -бис- (2-хлорэтил) - карбамоилсаркозина формулы ( ceCHpCHgXNCONCHgCOOC Н К раствору 2,00 г (0,017 мол ) этилового эфира саркозина и 1,92 г (0,017 мол ) сухого N-этилпиперидина в 40 мл сухого этилацетата прибавл ют при перемешивании 3,49 г (0,017 мол ) бис- (2 хлорэтил) - карбамоилхлорида и реакционную смесь перемешивают при 30° С в течение 5 час, контролиру  степень завершенности реакции с помошью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси осуществл ют по методике, описанной в примере 1. Получают 4,7 г (97%) целевого этилового, эфира Ы,М-бис- (2-хлорэтил) - карбамоилсаркозина в виде бесцветного в зкого масла. Химическую однородность полученного соединени  устанавливают ТСХ-анализом: Rf 0,54 (нейтральна  AljO, Вельм, система хлороформ/гексан 4:1) . ИК-спектр: 2900 ()..„), 1740 (),д), 1660-1640 (Амид 1 ), 1030 см (. спектре отсутствуют полосы поглощени , характерные дл  валентных и деформационных колебаний NH-группы . Элементный анализ Найдено, %: С 42,36; Н 6,40; N 9,63; С1 25,04 CioHigNjCbOa Вычислено, %: С 42,11; Н 6,32; N 9,82; С1 24,8 Пример 12. Получение метилового эфира N,N-бис- (2-хлорэтил) -карбамоил- L-триптофана формулы ( CBCH2CHj,)2NCONHCH CHj, COOCHj К раствору 1,98 г (0,0196 мол ) триэтиламина в 40 мл сухого диоксана прибавл ют при перемепшвании сначала 2,48 г (0,098 мол ) хлоргидрата метилового эфира L-триптофана, а затем 2,00 г (0,0098 мол ) бис-(2-хлорэтил)- карбамоилхлорида , и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Вьшавший осадок хлор гидрата триэтиламина отфилыровьшают, промьшают нескольки ш порци ми сухого диоксана, а объединен ный фильтрат упаривают в вакууме досуха. В остатке получают 3,70 г (97,8%) целевого метилового эфира N,N-бис-(2-хлорэтил)-карбамоил- L-триптофана в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 86-90С (в запа нном капил5 л ре). Химическую однородность полученного соединени  устанавливают методом тош слойной хроматографии: Rf 0,57 (, Вельм ; система диэтиловый эфир/метанол 10 : 1). Найдено,%: С 52,84; Н 5,50; N 10,85; С 17,91. С.,Н,,МзС1,Оз. Вычислено,%1 С 52,86; Н 5,48; 1М 10,87; С1 18,35. ИК-спектр: 3500, 2900, 1750, 1630, 1530, 1025см . а ,50° (с 1%, диоксан). Пример 13. Получение амилового эфира 1М,Ы-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил- L-валина, К раствору 2,00 г (0,011 мол ) свободного амилового эфира L-валина и 1,33 г (0,011 мол ) диметиланилийа в 40 мд сухого этилацетата прибавл ют при перемешивании 2,18 г (0,0 И мол ) бис-(2-хлорэтил)- карбамоилхлорида и -реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии . Дальнейшую обработку реакционной смеси и выделение целевого продукта осуществл ют по методике, описанной в примере 1. Получают 3,67 г (97,5%) эмилового эфира Ы,Ы-бис- (2-хлорэтил)-карбамоил- L-валина в виде бесцветного в зкого масла. Химическую однородность полученного соединени  устанавливают методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое нейтральной окиси алюмини  Вельм ; Rf 0,40 (система хлороформ/гексан 4:1). Идентификацию продукта провод т с применением обычных методов анализа и характеристики рганических соединений. Найдено,%: С 50,50; Н 7,89; N 8,00; С1 19,72. C.,H,,N,aO, Вычислено,%: С 50,70; Н7,94; N7,91; С1 19,88. ИК-спектр: 340, 1740,1660-1640 (Амид 1), 1530 (Амид 11) см . Пример 14. Получение третичного бутилового эфира бис-(2-хлорэтил)-карбамоил- L-валина . К раствору 1,21 г (0,007 мол ) свободного трет-бутилового эфира L-валина и 0,71 г (0,007 мол ) триэтиламина в 50 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют при перемешивании 1,43 г (0,07 мол ) бис-(2-хлорэтил)- карбамоилхлорида , после чего реакциониую смесь перемецшвают при комнатной температуре в течение 18 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойно-хроматографического анализа реакционного раствора. Дальнейшую обработку реакционной смеси и выделение целевого продукта осуществл ют по методике, аналогичной описанной в примере 1. В итоге получают 2,32 г (99,5%) целевого трет-бутилового эфира Ы,Ы-бис-(2- хлорэтил)-карбамоил- L-валипа в виде бесцветного в зкого масла. Найдено,%: С 47,36; Н 7,40; N 8,01; CI 22,44. C,,H,,N,CI,0, Вычислено,%: С 49,26; Н7,68; N 8,21; С1 20,78 ИК-шектр: 3500, (}„.-), 1900 С,.), 1720 ( с-о), 1650-1640 см (Алшд,), 1610 ( Алоад 11), 1140 и 870 CM (полосы, характерные дл тFieт-бyтильнoйrpyппы) «1 -0,41° ( 1%, .дасжсан). . . , Пример 15. Получение третичного бутилового эфира бис-(2-xлopэтил)-кapбaмoил- L-фенилалашпш формулы ( CeCHaCH5)gNCONHOHCOOC4flgPp. CHgCgH К раствору 2,34 г (0,011 мол ) трет-бутилового эфира L-фешшалан ш и 1,07 г (0,011 мол ) TpH3THnaNfflHa в 50 мл рухого диэтилового эф1гра прибавл ют при перемешивашш 2,16 г (0,11 мол ) бис-(2-хлорэтил)- карбамоилхлорида, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в тече1ше 15 час, контролиру  степень завершенности реакции с помощью тонкослойной хроматографии. Дальнейшую обработку реакционной смеси и вьщелеще целевого продукта осуществл ют по методике, описанной в примере 1. Получают 4,18 г (98%) трет-бутилового эфира N,Nбис - (2 - хдорэтил) - карбамоил - L - фейилаланина в виде бесцветного в зкого масла. Химическую однородность продукта устанавливают методом тонкосло ной хроматографии на незшсрепленном слое нейтральной окиси алншини  Вельм при использовании в качестве подвижной фазы диэтилового эфира Rf 0,50. Найдено,%: С 55,52; Н 7,11; N 6,75 C,,H,.N,CU Оз Вычйслено,%: С 55,52, Н 6,75; N 7,19. ИК-спектр: 3500, 2900,1730,1660-1640,1510, 1140,870 . Оптическое вращение; а ,92° (с 1%, диоксан). Таким образом, способ позвол ет получа:ть разнообразные алкилоБые эфиры N,N-бис-(2-хлорэтил )-карбамоил- L- аминокислот с высоким выходом (95-99%). Целевые продукты, полученные предлагаемым способом,  вл ютс  Химически однородными и практически не содержат примесей. Это обсто тельство  вл етс  весьма важным с практической точки зрени , поскольку создает предпосьшки дл  непосредственного использовани  данных соединений в качестве физиологически активных веществ (например ,в качестве антибластомных препаратов) без дополнительной очистки. Исходньге реагенты дл  получени  целевых веществ - алккловый эфир а-аминокислот и бис- (2-хлорэтил) - карбамоилхлорид -  вл ютс  . легко доступными и стабильными химическими соединени ми, которые можно эффективно о шщать обычными методами и хранить до момента использовани  в течение длительного времени. Кроме того, следует отметить, что описываемый способ позвол ет получать производные иминокарбоновых кислот (например, пролина, саркозина и т.д.), которые не представл етс  возможным синтезировать , известшм методом. То же самое можно ерзать о№о1йенИй сийтеза Ы,М-бис- 2-хлорэтил ) - карбамоильных производных эфиров сложных а-аминокислот типа триптофана, которые успешно получаютс  посредством гфеддагаемого отособа (см. пример 12), но которые практически невозможно получить известным методом из-за недостувиости соответствующих эфиров N-карбониламинокислот . Это позвол ет значительно расширить ассортиментцелевых веществ и повысить интерес, который они представл ют в качестве потенциальных биологически активных с-оедипотн. Формула и зебр е тени   Способ получени  алкигювых эфиров М,М -бис- (2-хлорэтил) -карбамоил- а-аминокислот общей формулы где R, - алкильный радикал нормального или разветвленного строени  с числом атомов углерода от 1 до 5; Rj - боковой радикал при а-углеродыом атоме аминокислот природного происхожде ш , на- пример Н, алкил, алкиларил, радикал, содержащий гетероатом; РЗ - Н, алкил, например- метил, путем взаимодействи  производного аминокислоты с. производным бис - (2 - хлорэтил) - амина в среде инертного органического растворител , о т личающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, повышени  выхода и чистоты целевого продукта, в качестве соответствующего производного аминокислоты используют алкиловый эфир а-аминокислоты общей формулы . где R,, Rj и Rj имеют указанные значени5г,качестве производного бис- (2-хлорэтил) -амина используют бис- (2-хлорэтил) -карбамоилхлорид, и реакцию провод т в присутсгаии третичного амина , вьшолн ющего роль акцептора хлористого водорода . Источники Ш1формации, прин тые во внимание при экспертизе: -i.Q.KViedeari and oth.,N,(2-obEoroе1Ну2 ,)оагЪагпоу2 vat ions of oC-aminoaoida .l.Med. Dhem- 7, 653 (i964),
2. 2.A.T.Ch(Ms,a.Chem.5oc., 1948, 2174 Amins 13 З.Г.Маии,и. Chem.Soc., 1934,461 НоЬтапнй EthyBene Bases. 555091 14 4.AT,ChiMS Uber Peiiiid-S vrtt hesen I . LiebigS Айн. Chem575,217 (1952).