JPH0643344B2 - カルボン酸の活性エステルの調製方法 - Google Patents

カルボン酸の活性エステルの調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルボン酸の活性エステルの新規な合成に関す
る。更に又本発明のこの合成に対し有用な新規α−ハロ
ゲン化炭酸エステル及びその調製方法を開示する。
〔従来技術及び発明が解決しようとする問題点〕
カルボン酸の活性エステルは、特にペプチチド合成の分
野において広く探査されている。かくして、エステル
化、Ｎ−保護アミノ酸は安定な生成物であり、これは保
存できかつ市場で取り引きされている。従ってペプチド
結合を形成するためには、それらをアミノ化合物と反応
させることが必要である。
種々のタイプの活性エステルが文献に十分開示されてい
る（ハウベンベリー（Houben Wery）１５巻、第２部、
又はスペシャリストペリオディカルレポート「アミノ−
アシッドペプチドアンドプロティン」（Amino-acides P
eptides and Protein）１〜１４巻）。
最も普通のエステルの内、置換アリールエステル、たと
えば２，４，５−トリクロロフェニルエステル及びヒド
ロキシルアミンのエステル、たとえばＮ−スクシンイミ
ジルエステルが言及できる。
これらの活性エステルはまた、生物学的に活性な分子
を、蛋白質又は固体もしくは液体支持体に結合させるた
め用いることができる（ドイツ特許出願2,631,656、モ
ーロッパ特許許出願2,677）。
それらは又アミノ酸を生物学的に活性な分子にグラフト
させるため使用される（ヨーロッバ特許出願10,297）。
多くの方法はそれらを調製するためすでに提案されてい
る（テトラヒドロン３６巻、２４０９頁（１９８０
年））。
最も広く用いられている方法は、脱水剤としてジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下酸とヒドロキシル化合
物とを縮合することから成るが、収率が可変的であり更
に副生成物として、ジシクロヘキシル尿素（これは完全
に除去することが非常に困難である）及びＮ−アシル尿
素が形成する（Chem.Ber.１００巻、１６頁（１９６７
年））。
別の方法によれば、ヒドロキシル化化合物を、エステル
化すべき酸から形成された混合無水物及びカルボン酸、
炭酸もしくはリン酸クロリドと反応させる。次いで一般
に二工程が必要である。酸クロリドは取りあつかいが好
ましくない薬剤であり更にしばしば毒性がある。
ヒドロキシ化化合物から得られる対称炭酸エステルと酸
との反応により活性エステルを得ることも可能である。
しかしながら、一当量のヒドロキシル化化合物を損失
し、更にこれはしばしば高価な生成物であり、これは媒
質から除去し更に回収することが困難である。
２，４−ジニトロフェノールの場合に、ヒドロキシル化
化合物をそのフッ化物と取り変えることも提案されてき
ているが、これはそのナトリウム塩と反応せしめる。し
かしながら、この方法は非常に特異的である。
実際、ある著者はより混ぜ合わせた試薬たとえば２−ハ
ロピリジニウム塩又はトリフェニルホスフィン／ジエチ
ルアゾジカルボキシレートシステムを用いた。
これらの活性エステルを製造するために文献に提案され
た非常に多数の方法は、いずれも完全には満足できず、
更にこれらの化合物の価値から考えて良い解決が更に残
されているという見解を明らかにしている。
本発明の出願は特に、この期待を満たすための方法を提
供することにある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば、次式Ｉ： （式中、はＮ保護アミノ酸の残基、又は飽和した又は不
飽和の線状又は分枝肢脂肪酸の残基、又はヘテロ原子が
硫黄又は窒素の中から選ばれている飽和した又は不飽和
の複素環式酸の残基、又は芳香族酸の残基を表わし、そ
して Ｒ１は （基中、Ｒ３およびＲ４は同一でも異っていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は酸素原子に２重に結合された炭素電子を
合みうる炭化水素基でありそして、これらの炭化水素基
は、窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニ
ル環と縮合された又はされていない複素環を形成できる
ものである）、ベンゾトリアゾル基又は単数又は複数の
ハロゲン原子及び／又は単数又は複数のニトロ基によっ
て置換された又は置換されていないフェニル基である） で表わされるカルボン酸エステルの調製方法が提供され
この方法は、 次式II： Ｙ−COOH (II) （式中、ＹはＩで定義された意味と同じ意味を有する） で表わされるカルボン酸を塩化水素結合剤の存在下次式
III： （式中、Ｒ１は式Ｉで定義された意味と同じ意味を有
し、Ｒ２は、単数又は複数のハロゲン原子により置換さ
れた又はされていないＣ１〜Ｃ５の脂肪族基又は単数又
は複数のハロゲン原子により置換されているか又は置換
されていないフェニル基である） で表わされる炭酸エステルと反応させることを含んでな
る。
反応式は次のごとくである： 反応は驚ろくべきである。なぜならば実際、α−ハロゲ
ン化炭酸エステルは酸と反応し次式によるエステルカル
ボネートを与えることが知られているからである： この反応は特に、フランス特許2,201,870及びヨーロッ
パ特許82,404に記載されており、更にある種の医薬品の
有効性を改良するため非常に有用である。
本発明に係る反応の機構は完全に困難であり、更に本発
明の利点は、活性エステルを得ることのできる条件を見
い出した点にある。
本発明に係るプロセスは、多数の簡単なもしくは複雑な
酸、飽和もしくは不飽和の脂肪族、脂環式及び複素環式
酸、並びに芳香族酸に適用される。例として、酢酸、ア
クリル酸、チオフェニルカルボン酸及び安息香酸が言及
される。
もしも酸が特に反応性基を有する場合、それらを保護す
ることが好ましいが、それは一般にはかならずしも必要
でない。
次式 （式中、Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味を有する） で表わされかつ酸と反応せしめられる、α−ハロゲン化
炭酸エステルは、新規化合物でありこれは本発明のカル
ボン酸の活性エステルの調製に用いられる。
Ｒ３及びＲ４は、たとえば脂肪族又は芳香族基であり、
更にそれらはしばしば共に一緒になって結合することが
でき更にＲ１は多数の複素環式基の一種を示す。この複
素環式系は同一でも又は異っていても良い一種又はそれ
以上のヘテロ原子を含有でき、更にそれは飽和していて
も、もしくは未飽和でも良く、芳香族系と縮合できある
いは縮合されず、更に置換されあるいは未置換である。
Ｒ１はまたしばしば置換もしくは未置換フェニル基を表
わす。
Ｒ１は置換基は炭化水素基、ハロゲン原子、特に塩素も
しくはフツ素原子、又は官能性たとえばニトロをとり得
る。
活性エステル中で良好な活性基と考えられる基が、好ま
しい基である。たとえば、Ｎ−スクシンイミジル、ｐ−
ニトロフェニル、２，４−ジニトフェニル、２，４，５
−トリクロロフェニル、ペンタクロロもしくは−フルオ
ロフェニル、及びＮ−フタルイミジル基である。
Ｘはハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素
原子であり、好ましくは塩素原子である。
Ｒ２は一般に炭素原子１〜５個を有する脂肪族基、特に
一種又はそれ以上のハロゲン原子で置換され得るメチル
基、又は置換もしくは未置換又は、たとえば一種又はそ
れ以上のハロゲン原子により置換されるフェニル基を表
わす。
トリクロロメチル基は非常に適当である。
本発明方法に用いられるα−ハロゲン化炭酸エステル
は、一般に結晶であり、室温で安定であり更にほとんど
又は全く毒性がない。
本発明の主題を更に形成する、それらの調製方法を、簡
単に説明しよう。
本出願の主題の一つは、先に説明したごとく活性エステ
ルの調製である。
この出願において、一当量の炭酸エステルが一般に一当
量の酸に対し用いられる。もし必要ならば、この割合を
変えることも可能である。
炭酸エステル及び酸を、互いに不活性である溶剤中で反
応させる。この溶剤は、一般に環状もしくは非環状エス
テル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン、エ
ステルたとえば酢酸エチル、ニトリルたとえばアセトニ
トリル、アルコールたとえばイソプロパノール、アミド
たとえばジメチルホルムアミド及びケトンたとえばアセ
トンから選ばれる。
テトラヒドロフランは非常に適当である。
塩化水素結合剤の存在が、反応中に形成する酸を除去す
るため必要である。通常用いられるすべての手段が用い
られる。これは一般には無機塩基、たとえば炭酸カリウ
ム、又は有機塩基たとえば第三アミンである。
好ましい塩基のうち、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエ
チルアミンが言及される。
一当量の酸に対し、一般に一当量の塩基が用いられる
が、過剰の塩基は不利ではない。
反応温度は一般に−２０゜〜１００℃である。それは用
いられる炭酸エステルの反応性に従って選ばれる。反応
温度は最もしばしば２０゜〜３０℃である。
反応時間に関し、これは数分から数時間の範囲で変わり
得る。一般に、良好な結果を得るため２時間が十分であ
る。反応の完結を確立するための簡単な手段は、二酸化
炭素の発生の中止を観察することである。
得られた酸エステルを、通常の簡単な方法により精製す
る。反応副生成物すなわち用いた塩基の塩酸塩及びアル
デヒドは、たとえば水による洗浄により容易に除去され
る。次いで、溶剤を蒸発させることにより生成物が得ら
れこれはすでに高い純度を有し更に適当な溶剤で再結晶
することができる。収率は極めて優れたものである。
本発明は又先に説明した新規なα−ハロゲン化炭酸エス
テルの製法を開示する。
この製法は、式Ｒ１OH（式中Ｒ１は先に定義した意味を
有する）で表わされるヒドロキシル化化合物を、不活性
溶剤媒質中−２０゜〜１００℃の温度で有機もしくは無
機塩基の存在下次式 （式中、Ｒ２及びＸは先に定義した意味を有する）で表
わされるα−ヒドロキシル化クロル蟻酸エステルと反応
させることから成る。
反応は次のごとくである： 出発ヒドロキシル化化合物及びα−ハロゲン化化合物は
通常商業的に入手可能であるか、又は公知の方法により
製造できる。たとえば、α−ハロゲン化クロル蟻酸エス
テルは対応するクロル蟻酸エステルをハロゲン化するこ
とにより、又はフランス特許出願2,482,587及び2,532,9
33及びヨーロッパ特許出願108,547に記載されるごとく
調製される。
有機もしくは無機塩基として、塩化水素酸を結合させる
ために知られている塩基が通常用いられる。ピリジン又
はトリエチルアミンが好ましく用いられる。
反応試材混合物に塩基を添加することが好ましく、更に
またそれを徐々に添加することが好ましい。
化学量論的割合の塩基及び反応成分が一般に用いられる
が、しかし過剰のアルコールを用いることもできる。
溶剤媒質は、反応試材に対し不活性である一種又はそれ
以上の溶剤から成る。クロル化脂肪族溶剤、たとえばジ
クロロメタン及びジクロロエタン、環状もしくは非環状
エーテル、ケトン、たとえばアセトンもしくは２−ブタ
ノン、ニトリル、エステル及び脂肪族もしくは芳香族炭
化水素が好ましく選ばれる。
一定のヒドロキシル化化合物、たとえばフェノールを反
応させる場合、フェノールのみがわずかに溶解し更に塩
基の塩酸塩が不溶性である溶剤システムを用いるのが好
ましい。たとえばベンゼン／石油エーテル混合物が非常
に好ましい。
反応温度は好ましくは−１０゜〜４０℃である。
反応試材の導入が完結したら、混合物を徐々に室温に導
びく。反応時間はしばしば２，３分〜２，３時間であ
る。
得られた炭酸エステルは容易に常法により単離される。
たとえば、混合物を氷水又は酸性硫酸ナトリウムで洗浄
するか又はセライトトコでろ過し次いで一種又はそれ以
上の溶剤を蒸発させる。得られた結晶は一般に常法によ
り再結晶できる。
かくして、本発明によれば特別な装置を用いず簡単な方
法で炭酸エステルを調製することができる。それらの構
造が独特であるため、新規な炭酸エステルは別個の発明
の主題を形成する。
本発明の主題をまた形成する、酸のエステルに対する出
願は、非常に有用な出願である。酸の活性エステルは、
多大な困難を伴なうことなく更にラセミ化することなく
入手が容易でかつ取り扱いが容易な簡単な反応試材を用
いることにより得ることができる。反応副生成物、すな
わち用いた塩基の塩酸塩及びアルデヒドは容易に徐々さ
れる。収率は非常に高くかつ生成物は高純度である。
以下に本発明の実施例を例示的に説明する。
〔実施例〕
例１〜１０：α−ハロゲン化炭酸エステルの合成炭酸エ
ステルを、一種又はそれ以上の次の方法に従って調製す
る。結果は第１表に掲げる。
方法Ａ 12.35ｇ（0.05mol）の１，２，２，２−テトラクロロエ
チルクロル蟻酸エステルを、ジクロロメタン（５０ml）
に溶解した5.75ｇ（0.05mol）のＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドの溶液に一度で添加する。混合物を０℃に冷却
し次いで４ｇ（0.05mol）のピリジンを滴下する。滴下
が終了したら、混合物を室温にもどし次いで３時間撹拌
する。次いで２０mlの氷水を添加し、有機相を分離し次
いで２０mlの氷水を用い、pHがもはや酸性でなくなるま
で必要な限り多数回（一般に３〜４回）洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させ、白色の
固体を得、これを石油エーテルで結晶化する。目的の炭
酸エステル13.5ｇ（収率８３％）を得る。この再結晶は
省略することができ、収率は９４％であり更に生成物は
満足すべき程高純度である。
方法Ｂ ピリジンの変わりにトリエチルアミンを用いて、方法Ａ
の手順をくり返す。反応は０℃で１時間行ない、次いで
室温で１時間行なう。この場合、有機相を飽和硫酸水素
ナトリウム溶液で急速に洗浄する。蒸発後、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド炭酸エステルをエチルエーテルから
結晶化する（収率８３％）。
方法Ｃ ２７ｇ（0.11mol）の１，２，２，２−テトラクロロエ
チルクロル蟻酸エステルを、１５０mlのベンゼン及び１
５０mlの石油エーテルに懸濁せしめた18.4ｇ（0.1mol）
の２，４−ジニトロフェノール懸濁液に添加する。混合
物を０℃に冷却し、次いで１１ｇ（0.11mol）のトリエ
チルアミンを、激しく撹拌しながら滴下する。混合物を
２０℃で４時間撹拌し次いでセライト床上でろ過する。
溶剤を蒸発させ、２６ｇ（収率６６％）の白色結晶を、
少量の石油エーテルで洗浄した後得る。
例１１：Ｎ−スクシンイミジル Ｎ−第三−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 0.95ｇ（５mmol）のＮ−第三−ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニン及び0.66ml（5.5mmol）のＮ−メチルモ
ルホリンを、６mlのTHFに溶解し、次いで1.8ｇ（5.5mmo
l）のＮ−スクシンイミジル１，２，２，２−テトラク
ロロエチル炭酸エステルを１回で加える。混合物を２０
℃で２時間撹拌する。約２５mlの酢酸エチルを添加し、
次いで有機相を１Ｎ塩酸溶液で急速に洗浄し、次いで炭
酸水素カリウムで洗浄し最後に水で二回洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。残留
物を酢酸エチル／石油エーテル混合物で結晶化し、1.25
ｇ（収率８７％）の白色結晶を得る。母液を蒸発させ結
晶化すると、更に0.1ｇが回収され、これにより収率は
９４％となる。融点＝１５８℃、 ▲〔α〕20 D▼＝50.7（Ｃ＝２、ジオキサン） 例１２：Ｎ−スクシンイミジル Ｎα−第三−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リシネートの調製 1.64ｇ（５mmol）のＮ−スクシンイミジル１，２，２，
２−テトラクロロエチル炭酸エステルを、１５mlのTHF
に溶解した1.9ｇ（５mmol）のＮα−BOC-Nε-Z−リシン
及び0.7ml（５mmol）のトリエチルアミンの溶液に添加
する。混合物を室温で２時間撹拌する。２０mlの酢酸エ
チルを添加し、次いで有機相を0.5Ｎクエン酸溶液で洗
浄し、次いで５％強度の炭酸水素ナトリウム溶液で三回
洗浄し最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発乾固する。2.03
ｇ（収率＝８５％）の白色結晶を得る。融点１１０℃、
▲〔α〕20 D▼＝−21.51（Ｃ＝２、ジオキサン）C23H31
N3O8-0，5H2Oに対する元素分析（理論値）：Ｃ＝56.7
9； 実験値 Ｃ＝56.32； Ｈ＝6.44； Ｎ＝8.77 例１３〜２９： 他のＮ−スクシンイミジルエステルを、例１１又は１３
におけるごとく調製する。
すべての結果を第２表に掲げる。
例３０：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの調製 ６mlのTHFに溶解した1.33ｇ（５mmol）のBOC-L-フェニ
ル−アラニンの溶液に0.8ｇの無水炭酸カリウム及び1.8
ｇの１，２，２，２−テトラクロロエチルＮ−スクシン
イミジルカルボネートを添加する。混合物を２０℃で２
時間撹拌し次いで例１１におけるごとく処理する。1.15
ｇ（収率６３％）のBOC-L-PheOSuを得る。
融点１３５℃。
もしも無水炭酸カリウムの変わりに１mlの炭酸カリウム
水溶液を用いる場合、1.3ｇ（収率７２％）の上記エス
テルを得る。
例３１：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三ブチルオキシカ
ルボニルグリシネートの調製 THFの変わりにアセトニトリルを用い、例１１における
ごとく手順を行なう。1.76ｇのBOC-グリシンから出発
し、2.1ｇ（収率７７％）のBOC-GLy-OSuを得る。融点１
５８℃、融点（文献）１６８℃ 例３２：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの調製 ６mlのTHFに溶解した1.33ｇ（５mmol）のBOC-L-フェニ
ルアラニンの溶液に、0.6mlのＮ−メチルモルホリン及
び1.11ｇ（５mmol）の１−クロロエチルＮ−スクシンイ
ミジルカルボネートを添加する。混合物を２０℃で１６
時間撹拌し次いで例１１におけると同様に処理する。1.
40ｇ（収率７７％）のBOC-L-Phe-OSuを得る。融点１４
３℃▲〔α〕20 D▼＝−16.6（Ｃ＝2.2、ジオキサン） 例３３：（２−クロロフェニル）クロロメチルＮ−第三
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 ６mlのTHFに溶解した0.95ｇ（５mmol）のBOC−Ｌ−アラ
ニン及び0.66mlのＮ−メチルモルホリンの溶液に、2.0
ｇの（２−クロロフェニル）クロロメチルＮ−スクシン
イミジルカルボネートを添加する。混合物を２０℃で１
時間３０分撹拌し次いで例１１におけると同様に処理す
る。1.25ｇ（収率９０％）のBOC-L-ALa-OSuを得る。融
点１５８〜１５９℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−49.5（Ｃ＝２、ジオキサン） 例３４〜４２：２，４，５，トリクロロフェニルエステ
ルの調製 １，２，２，２−テトラクロロエチル２，４，５−トリ
クロロフェニルカルボネートから出発し、これらのエス
テルを例１１又は１２におけると同様に調製する。結果
を第３表に掲げる。
例４３：ペンタクロロフェニルＮ−第三ブチル−オキシ
カルボニルル−Ｌ−アラニネートの調製 例１２におけると同様の手順を行なう。0.84ｇ（５mmo
l）のBOC−Ｌ−アラニン及び2.27ｇ（５mmol）のペンタ
クロロフェニル１，２，２，２−テトラクロロエチルカ
ルボネートから出発し、2.06ｇ（収率率＝９４％）の白
色結晶を得る（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）。
融点 １７０℃ ▲〔α〕20 D▼＝−24.47(C＝1,CHCl3) 文献 融点 １６６℃ ▲〔α〕20 D▼＝−22.2(C＝5.1,CHC
l3) 例４４：ペンタクロロフェニルＮα−第三ブチルオキシ
カルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リ
シネートの調製 手順は例１２におけると同様である。1.9ｇのＮα−BOC
−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシンから出発し、2.4ｇ（収率７７
％）のＮα−BOC−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシン−OPCPを得
る。
融点 １４２℃ ▲〔α〕20 D▼＝-16.7(c＝1,CHCl3) 文献： 融点 １４１℃ ▲〔α〕20 D▼＝-15.0(c＝4.99,CHC
l3) 例４５：４−ニトロフェニルＮ−第三ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニネートの調製 0.73ｇ（2.79mmol）のBOC−Ｌ−フェニルアラニン及び
0.3mlのＮ−メチルモルホリンを、６mlのTHFに溶解し次
いで８７ｇ（2.5mmol）の１，２，２，２−テトラクロ
ロエチル４−ニトロフェニルカルボネートを添加する。
混合物を室温で１時間撹拌する。１５mlの酢酸エチルを
添加し、次いで混合物を１規定塩酸溶液で洗浄し、次い
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥する。蒸発乾固し、生成物を９５％強
度のエタノールから再結晶する。0.6ｇ（収率６２％）
の白色結晶を得る。
融点 １１８℃ ▲〔α〕20 D▼＝-20.9(c＝2,DMF) 文献： 融点 １３２℃ ▲〔α〕20 D▼＝-21(c＝2,DMF) 例４６：２，４−ジニトロフェニルＮ−第三ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 先の実施例における手順を同様に行なう。
0.945ｇ（５mmol）のＮ−BOC−Ｌ−アラニンから出発
し、９５％強度のエチルアルコールから再結晶して1.45
ｇ（収率８２％）のＮ−BOC−Ｌ−ALa−Ｏ−２，４−DN
Pを得る。
融点９５〜９６℃、 ▲〔α〕20 D▼＝−51.5（Ｃ＝0.2、DMF） 例４７〜５４：ペンタフルオロフェニルエステルの調製 例１１におけると同様の手順を行なう。結果を第４表に
掲げる。
例５５：ペンタフルオロフェニルＮ−第三ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルアラニネートの調製 例４８におけると同様の手順を行なうが、反応溶剤を変
化させる。得られた結果を次の表に掲げる： 例５６及び５７ これらの例はジ−及びトリ−ペプチドの合成におけるア
ミノ酸の活性エステルの使用を説明している。
例５６：エチルＮ−BOC−Ｌ−フェニルアラニルグリシ
ネート（BOC-Phe-GLy-OEt）の調製 例４８に従って得られたペンタフルオロフェニルＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネート
0.86ｇ（２mmol）のジオキサン１０mlの溶液に0.28ｇ
（2.2mmol）のエチルグリシネート（塩酸塩）及び0.31
ｇ（３mmol）のトリエチルアミンを同時に添加する。混
合物を室温で１時間撹拌する。酢酸エチル１０mlで希釈
し次いで0.1Ｎ塩酸で洗浄し、炭酸水素カリウム次いで
塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し次いで蒸発させる。残留物を４：６の酢酸
エチル／ヘキサン混合物に吸収させ次いでシリカでろ過
する。蒸発後、0.53ｇ（収率７６％）のBOC-Phe-GLy-OE
tを得る。
融点 ８９℃ ▲〔α〕20 D▼＝-4.8(c＝5.0,エタノー
ル) 融点（文献）＝89.5℃ ▲〔α〕20 D▼＝-4.2(c＝5.0，エタノール) 〔Ｊ．Amer.Chem.Soc.82,4596(1960)〕 例５７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリニルグリ
シルグリシネートの調製 Z-Pro-GlyOH→Z-Pro-Gly-OPFP→ Z-Pro-Gly-Gly-OEt 1.4ｇ（3.6mmol）の１，２，２，２−テトラクロロエチ
ルペンタフルオロフェニルカルボネートを、５mlのジオ
キサンに溶解した1.07ｇ（3.6mmol）のＮ−ベンジルオ
キシカルボニルプロリニルグリシン及び0.4mlのＮ−メ
チルモルホリンの溶液に添加する。混合物を２０℃で１
時間撹拌し次いで例５５におけると同様に処理する。0.
82ｇ（収率４５％）のZ-Pro-GLy-OPFPを得る：▲〔α〕
20 D▼＝-36.8(c=1，ジオキサン) この0.8ｇを１０mlのジオキサンに溶解し、次いで0.23
ｇ（1.8mmol）のエチルグリシネート塩酸塩及び0.25ｇ
のトリエチルアミンを同時に添加する。手順は例５６に
おけると同様である。0.55ｇ（収率９４％）のZ-Pro-GL
y-OEtを得る。融点９５〜９６℃▲〔α〕20 D▼＝-21.4
(c＝１，エタノール)これを酢酸エチル／ヘキサン混合
物から再結晶する。
融点１１７−１１８℃ ▲〔α〕20 D▼＝−24.6(c＝１，エタノール) 融点（文献）１２０℃ ▲〔α〕20 D▼＝−26(c＝１，エタノール) 例５８：Ｎ−スクシンイミジル２，２−ジメチルアクリ
レートの調製 １５mlのTHFに溶解した0.5ｇの３，３−ジメチルアクリ
ル酸、1.63ｇの１，２，２，２−テトラクロロエチルＮ
−スクシンイミジルカルボネート及び0.7mlのトリエチ
ルアミンを添加する。混合物を２０℃で２時間撹拌し、
次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し次いで溶剤を蒸発させる。0.6ｇ
（収率５６％）の目的のエステルを得る。1H NMR（CDCl
3,TMS）：2.05（ｓ，CH3）；2.2（ｓ，CH3）；2.8
（ｓ，CH2CH2）；5.9（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）。
例５９：Ｎ−スクシンイミジル２−チオフェンカルボキ
シレートの調製 手順は先の例におけると同様である。0.64ｇの２−チオ
フェンカルボン酸から出発し、0.62ｇ（収率５１％）の
目的エステルを得る。
融点 １４０−１４２℃1 H NMR（CDCl3，TMS）：2.8（CH2CH2），7.0−7.2
（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；7.6（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；7.8（ｍ，Ｈ
−Ｃ＝）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/48 // Ｃ０７Ｃ 68/02 Ｂ 9279−4Ｈ 68/06 Ｚ 9279−4Ｈ (72)発明者 マーモード ジヤオアデイ チユニジア国，ジエ，ドウ スフアクス, エル アムラ アマラ（番地なし），シエ ズ ムツシユー ゾーオーイ (72)発明者 ジヤン マルテイーヌ フランス国，34730 コー，リユ デ セ ブヌ（番地なし) (72)発明者 ジヤン‐ピエール スヌ フランス国，77760 ラ チヤペル ラ レン，エルボービエール‐ブチエール，リ ユ ドウ ラ ゲール 79 (72)発明者 ジエラルド スヌイエイ フランス国，91190 ジフ スール イブ ト，サン‐オーバン，プラス デ カト ル‐パベ １

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式Ｉ （式中、ＹはＮ保護アミノ酸の残基、又は飽和した又は
    不飽和の線状又は分枝脂肪酸の残基、又はヘテロ原子が
    硫黄又は窒素の中から選ばれている飽和した又は不飽和
    の複素環式酸の残基、又は芳香族酸の残基を表わし、そ
    して Ｒ１は （基中、Ｒ３およびＲ４は同一でも異っていてもよく、
    Ｒ３及びＲ４は酸素原子に２重に結合された炭素原子を
    含みうる炭化水素基でありそしてこれらの炭化水素基は
    窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニル環
    と縮合された又はされていない複素環を形成できるもの
    である）、ベンゾトリアゾル基又は単数又は複数のハロ
    ゲン原子及び／又は単数又は複数のニトロ基によって置
    換された又は置換されていないフェニル基である） で表わされるカルボン酸エステルの調製方法であって、 次式II： Ｙ−COOH (II) （式中、Ｙは式Ｉで定義された意味と同じ意味を有す
    る） で表わされるカルボン酸を塩化水素結合剤の存在下次式
    III： （式中、Ｒ１は式Ｉで定義された意味と同じ意味を有
    し、Ｒ２は、単数又は複数のハロゲン原子により置換さ
    れた又はされていないＣ１〜Ｃ５の脂肪族基又は単数又
    は複数のハロゲン原子により置換されているか又は置換
    されていないフェニル基である） で表わされる炭酸エステルと反応させることを含んでな
    る、前記方法。
  2. 【請求項２】カルボン酸がＮ−保護天然もしくは合成ア
    ミノ酸である、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｒ１が飽和もしくは未飽和の置換もしくは
    未置換の複素環式系又は置換もしくは未置換フェニル基
    である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】基Ｒ２がトリクロロメチル基である、特許
    請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】Ｒ１がＮ−スクシンイミジル、２，４，５
    −トリクロロフェニル、ペンタクロロ−もしくはペンタ
    フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニ
    トロフェニルもしくはＮ−フタルイミジル基である、特
    許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】塩化水素結合剤が有機もしくは無機塩基で
    ある、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載
    の方法。
  7. 【請求項７】塩基が第三アミン、好ましくはトリエチル
    アミンもしくはＮ−メチルモルホリンである、特許請求
    の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】化合物を、環状もしくは非環状エーテル、
    エステル、ニトリル、アルコール、アミド及びケトンを
    含む群から選ばれる不活性溶剤中で反応させる、特許請
    求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】溶剤がテトラヒドロフランである特許請求
    の範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】反応温度が−20〜100℃の温度、好まし
    くは20〜30℃の温度である、特許請求の範囲第１項〜第
    ９項のいずれかに記載の方法。
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