JP3821863B2 - ヒドロキシルアミン化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、保護されたヒドロキサム酸誘導体を得る試薬として有用な新規ヒドロキシルアミン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、２−（２−ピリジル）エチル基、２−トリメチルシリルエチル基が有機化合物中のカルボキシル基およびその他の官能基の保護基として開発されている［T.W.Green et al.，Protective Groups in Organic Synthesys 2nd Edition，第２４２および第２４４頁，J.Wiley & Sons Inc.，New York（１９９１年）］ 。
【０００３】
しかしながら、ヒドロキサム酸誘導体の保護基としてはこれまでに用いられたことはない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、保護されたヒドロキサム酸誘導体を得る試薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｈ_２ＮＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ（式中、Ｒは２−ピリジル基または２−トリアルキルシリル基である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物である。
【０００６】
本発明のトリアルキルシリル基中のアルキル基とは炭素原子数１〜５のアルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基などである。中でも、メチル基は取扱い上最も好ましい。また、Ａで表される任意の有機残基は、後記するように式ＡＣＯＯＨで表されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と本発明の式Ｈ₂ＮＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒで表される化合物の反応においてＡは何ら影響されるものではないので、式ＡＣＯＯＨで表される有機カルボン酸における有機残基であればいずれであってもよい。当該有機残基は、たとえば、アルキル基、アルケニル基などのような脂肪族炭化水素基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基などのような芳香族炭化水素基、アミノ酸残基などであり、それらは更に任意の官能基で置換されていてもよい。式ＡＣＯＯＨで表されるカルボン酸化合物の反応性誘導体とは該カルボン酸化合物の酸ハライドまたはエステル誘導体であり、たとえば酸クロライド、酸ブロマイド、パラトルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルなどである。
【０００７】
本発明の式Ｈ₂ＮＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒで表される化合物は、既知の方法［E.Grochow ski et al.，Synthesys，６８２，（１９７６年）］を応用することによっ て製造することができる。
【０００８】
すなわち、まず、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用い、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと式ＲＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表されるアルコール化合物とを、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下反応させることにより、式［１］
【化１】
【０００９】

【００１０】
（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表されるＮ−アルコキシフタルイミド化合物を得る。本反応における有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジエトキシエタンなどのエーテル系溶媒などが用いられるが、好ましくはクロロホルムが用いられる。反応時間は３０分間〜数１０時間であるが、有機溶媒としてクロロホルムを用いた場合は１時間で充分であり極めて好適である。反応は室温で充分進行し、場合により冷却または加温することができる。
【００１１】
次いで、上記式［１］の化合物をヒドラジンと反応させることにより、本発明の式Ｈ₂ＮＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒで表される化合物を得ることができる。本反応における溶媒はエタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、反応時間は１時間前後で充分であり、反応温度は氷冷〜室温である。
【００１２】
また、式ＡＣＯＮＨＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒで表される本発明のヒドロキサム酸誘導体は、式ＡＣＯＯＨで表される有機カルボン酸またはその反応性誘導体と式Ｈ₂ ＮＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒで表される本発明化合物とを反応させることによって得ることができる。有機カルボン酸を用いる場合、脱水剤としては通常有機カルボン酸とアミンとの脱水縮合に用いられるものであればよいが、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＷＳＣが好適である。
【００１３】
【発明の効果】
本発明により、２−（２−ピリジル）エチル基または２−トリアルキルシリルエチル基で保護されたヒドロキサム酸誘導体を得る試薬として有用な新規ヒドロキシルアミン化合物が提供された。
【００１４】
２−（２−ピリジル）エチル基または２−トリメチルシリルエチル基はヒドロキサム酸誘導体の保護基としてはこれまでに用いられたことはなく、本発明のヒドロキシルアミン化合物を用いて合成すると便利である。保護されたヒドロキサム酸誘導体は、いくつかの反応を行い、最後にこの保護基を除き目的とするヒドロキサム酸を得たい場合、またヒドロキサム酸自体を変換したい場合、たとえば還元してヒドロキシルアミノ基（−ＮＨＯＨ）を持つヒドロキシルアミン誘導体を得たい場合に重要である。すなわち反応の中に、接触還元反応、酸または塩基による加水分解反応などが含まれている場合、保護基はそれらの反応に安定である。しかも、基−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｒは、緩和な条件下特異的に切断されるので、大変有用である。
【００１５】
現在市販されているＰｈＣＨ₂ＯＮＨ₂を保護基として用いた場合は接触還元で脱ベンジル化されてしまい、ＣＨ₃ＯＮＨ₂を用いた場合は脱メチル化が困難である点などを考慮すると、当該保護基の有用性が認識できる。
【００１６】
本発明化合物の使用方法の一例をＯ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミンを用いた場合の反応式で示すと、以下のようになる。
（式中、Ａは任意の有機残基である。）
【化２】
【００１７】

【００１８】
上記反応において、保護されたヒドロキサム酸誘導体［２］または保護されたヒドロキシルアミン誘導体［３］の有機残基Ａは種々の化学修飾が可能である。たとえば、上記反応式において、酸に弱い保護基（たとえば基−ＯＢｕ−ｔ）ではＰＯＣｌ₃は使用できない。また、ベンジル基やベンジルオキシカルボニル基 はＰｄ／Ｃで切断されるので使用できない。
【００１９】
本発明化合物の使用はアミノ酸化学の分野においても有用である。具体的には実施例３以降において示すが、ω−ヒドロキシアミノ−α−アミノ酸の合成に際し、上記の反応式に示される反応を行えば目的物が合成できる。従来よく用いられるベンジル基やメチル基で保護されたヒドロキサム酸を用いると、前者は接触還元に弱く、後者は最後の脱メチル化反応が困難である欠点を有する。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｏ−［２−（２−ピリジル）エチル］ヒドロキシルアミンの製造
（１）氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．９４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を２−（２−ピリジル）エタノール（１．１４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．５１ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液中に加え、反応液を室温に上げた。１時間後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、これを１０％塩酸（１０ｍｌ×２）で抽出した。水層を１０％炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性にした後、酢酸エチルで（８０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フタルイミド（１．８８ｇ，７５．５％）を得た。
ｍ．ｐ． ７５〜７６℃（ベンゼン−ヘキサンで再結晶）
【００２１】
（２）上記（１）で得たＮ−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フタルイミド（３８８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（５０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温下４５分間攪拌した。反応後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣にエーテル（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、表記化合物（１８１ｍｇ，９０．６％）を得た。
【００２２】
ｍ．ｐ． １７０〜１７２℃（２塩酸塩として、メタノールで再結晶）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．９３〜７．７３（３Ｈ，ｍ），８．４３〜８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） （ｃｍ^-1）；
３４００〜３２００，１５９０，１４７５，１４３０，１０５０，１０２０
【００２３】
実施例２
Ｏ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩の製造
（１）２−（２−ピリジル）エタノールの代わりに２−トリメチルシリルエタノールを用い、実施例１（１）とほぼ同様にして、Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシ）フタルイミドを得た。ジエチルアゾジカルボキシレートをゆっくり加えることによって収率が向上した。
ｍ．ｐ． ７５〜７６℃（ヘキサンで再結晶）
【００２４】
（２）上記（１）で得たＮ−（２−トリメチルシリルエトキシ）フタルイミド（４．１２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、８０％ヒドラジン・水和物（１．０ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（４５ｍｌ）を室温下一夜攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸（３．９ｍｌ）を加え、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮乾固した。残渣をイソプロピルエーテルで再結晶して表記化合物（２．１５ｇ，８１．０％）を得た。
ｍ．ｐ． １３８〜１４０℃
【００２５】
実施例３
Ｎ−［（２−トリメチルシリル）エトキシ］フェニルアセタミドの製造
炭酸ナトリウム（０．２ｇ）を入れたベンゼン（２０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液に氷冷下Ｏ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いでフェニル酢酸クロリド（１．４ｍｌ，１．１倍モル）を滴下し２０分後室温にて１２時間攪拌した。反応後、水（２０ｍｌ）を加え、ベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。ベンゼンを減圧留去し、表記化合物（２．３６ｇ，９６％）を得た。
ｍ．ｐ． ９２〜９３℃
【００２６】
以下、下記スキームに従って製造した。
【化３】
【００２７】

【００２８】
実施例４
Ｌ−グルタミン酸 α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］アミド ベンジルエステル［７］の製造
（１）ＤＣＣ（４．８６ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を［４］（９．４８ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．２１ｍｌ，２１．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に加え、室温で攪拌した。一夜攪拌後、酢酸（１ｍｌ）を加えて過剰のＤＣＣを分解し、さらに反応液を３０分間攪拌した。沈澱物を濾過して除き塩化メチレンで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して［５］（９．４６ｇ，８６％）を得た。母液を減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、溶出物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して更に無色結晶のＬ−グルタミン酸 α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−ｔ−ブチルエステル ベンジルエステル［５］（８４８ｍｇ，トータル収率９４％）を得た。
ｍ．ｐ． １３８〜１４０℃
【００２９】
（２）［５］（３．７７ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を氷冷下３．５時間攪拌した。反応後、減圧下４０℃以下で溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（６０ｍｌ）で希釈した。これを飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶してα−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸ベンジルエステル（２．６０ｇ，７７％）を得た。母液を減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）に付し、［６］（４４４ｍｇ，トータル収率９１％）を得た。
ｍ．ｐ． １１６〜１１８℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）
【００３０】
（３）［６］（２．７１ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−トリメチルシリルエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６３ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１水和物（８７６ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）および塩化エチレン（６０ｍｌ）の混合物にＷＳＣ塩酸塩（１．２４ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を攪拌下加え、一夜放置した。反応液を１０％塩酸水溶液（２０ｍｌ）、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して表記化合物［７］（２．５７ｇ，９５％）を得た。
ｍ．ｐ． １２３〜１２４℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）
【００３１】
実施例５
Ｌ−グルタミン酸 α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］イミドイルブロミド ベンジルエステル［８］の製造
四臭化炭素（２．２３ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）を、［７］（２．３７ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物に室温で攪拌しながら加え、２時間半還流した。溶媒を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）に付し、［８］の無色油状物（２．３１ｇ，８８％）を得た。
【００３２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
０．０３（９Ｈ，ｓ），１．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９１〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１３〜２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４１〜２．７２（２Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４２〜４．５０（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） （ｃｍ^-1）；
３３２５，１７２５，１２５０
［α］_D ²⁵ ＋６．７゜（ｃ＝４．１８，塩化メチレン）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｅ；
５５７（Ｍ⁺−７９），１９６，１７８，１６５
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ；
計算値［Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₂Ｏ₅Ｓｉ（Ｍ⁺−７９）として］：５５７．２４７２
実測値：５５７．２４７６
【００３３】
実施例６
Ｌ−グルタミン酸 α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−Ｏ−［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシム［９］の製造
化合物［８］（１．３６ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２８ｍｍｏｌ）、ブタノール（２１ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（１３６ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下１時間半攪拌した。反応後、触媒を濾過して除き、濾液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈した。これを１０％塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、次いで酢酸エチル：クロロホルム＝１０：１）に付し、Ｅ体とＺ体の混合物として表記化合物［９］（６４６ｍｇ，８０％）を得た。
【００３４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
０．０１（９Ｈ，ｓ），０．９１〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１〜１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９９〜２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２０〜２．４５（２Ｈ，ｍ），４．０３〜４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４４〜４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５２ａｎｄ５．６５（１Ｈ，２ｂｒｓ），６．６８（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７〜７．６２（２．７Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） （ｃｍ^-1）；
３４５０，１７２０
［α］_D ²⁴ ＋３．８５゜（ｃ＝４．９，塩化メチレン）
ＭＳ（ＣＩ，イソブタン） ｍ／ｅ；
４６９（Ｍ⁺＋１），４５１，４３９，４０８，３３６，２４５，１７９
【００３５】
実施例７
α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−δ−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−Ｌ−シクロオルニチン［１０］の製造
化合物［９］（６３７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１８８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１５ｍｌ）の混合液に氷冷下ＤＣＣ（３６４ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応後沈澱物（ジシクロヘキシルウレア）を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮し、これをエタノール−１０％塩酸（５：１，１２ｍｌ）に溶解した。この溶液にピリジン−ボラン（２７４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１時間半攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、表記化合物［１０］（４８３ｍｇ，７９％）を得た。
ｍ．ｐ． １３８〜１４０℃（ペンタンより再結晶）
【００３６】
実施例８
α−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−δ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−シクロオルニチン［１１］の製造
ボロントリフルオライド・エーテラート（０．０５２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を化合物［１０］（９４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に室温攪拌下加えた。３０分間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。これを飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過後濃縮した。粗生成物（７３ｍｇ，９９％，ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃）をメタノールから再結晶し、表記化合物［１１］（６３ｍｇ，７９％）を得た。
ｍ．ｐ． １５７〜１５８℃

Claims (1)

1. 式Ｈ_２ＮＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ（式中、Ｒは２−ピリジル基または２−トリアルキルシリル基である。）で表されるヒドロキシルアミン化合物。