KR100363824B1

KR100363824B1 - 에틸 （ｒ）-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그중간 체

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Publication number: KR100363824B1
Application number: KR1019990068242A
Authority: KR
Inventors: 이상기; 송충의; 이재균; 김영중; 채기병; 김근식; 김현모; 최의창
Original assignee: 한국화인케미칼주식회사; 한국과학기술연구원
Priority date: 1999-12-31
Filing date: 1999-12-31
Publication date: 2002-12-11
Also published as: KR20010060120A

Abstract

본 발명은 고혈압 치료제의 중간체로 사용되는 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그 중간체에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 키랄 보조제인 옥사졸리디논을 이용하는 것을 그 특징으로 하며, 4-페닐부티르산을 옥사졸리디논과 반응시킨 후, 얻어진 생성물을 브롬화제와 반응시키고, 친핵성 에톡사이드와 반응시키는 것으로 구성된다.

Description

에틸 （Ｒ）-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그 중간체{A METHOD FOR PREPARING ETHYL (R)-2-BROMO-4-PHENYLBUTYRATE AND ITS INTERMEDIATES}

본 발명은 화학식 1로 표시되는 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트의 신규 제조방법 및 화학식 2와 화학식 3으로 표시되는 그 중간체에 관한 것이다.

상기 화학식 2와 화학식 3에서 R₁이 메틸이면 R₂는 페닐이고, R₁이 페닐이면 R₂는 수소를 나타낸다.

상기 화학식 1로 표시되는 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트는 고혈압 치료제의 합성에 사용되는 핵심 중간체로서, 보다 구체적으로는 호모페닐알라닌기를 갖는 대부분의 안지오텐신 전환 효소(ACE-angiotensin converting enzyme)-저해제로 작용하는 고혈압 치료제의 핵심 중간체이다. 여기서 'ACE-저해제'라 함은 그 이름에서 알 수 있는 바와 같이 강력한 혈관수축제(vasoconstrictor)인 안지오텐신 Ⅱ (angiotensin Ⅱ)의 생성에 관여하는 효소의 활성 부위에 선택적으로 결합함으로서 그 생성을 저해하는 물질을 말한다. 대표적인 ACE-저해제들이 아래의 화학식 6에 나타나 있다.

에날나프릴 리시노프릴 인돌라프릴 스피라프릴 WY-44655

퀴나프릴 퀴목시프릴

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 앞에서 설명한 바와 같은 유용성때문에 많은 연구가 진행되어 왔는데, 그 예로는 JP 0145334(1989), JP 01121297(1989), JP 0145354(1989) 등이 있다. 상기 문헌들은 순수한 (S)-호모페닐 알라닌을 출발물질로 하여 소디움 나이트라이트(NaNO₂)와 반응시킨 후, 이를 브롬화시켜 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법들은 출발물질인 호모페닐 알라닌이 광학적으로 순수한 (S)-이성체이어야 하고, 무엇보다도 가격이 매우 고가라는 단점이 있다.

본 발명의 목적은 산업적으로 매우 유용한 화학식 1로 표시되는 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 광학적으로 순수하게 제조하는 새롭고도 진보된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 광학적으로 순수한 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 제조하기 위한 중간체로 사용되는 4-페닐부티르산의 옥사졸리디논 유도체 및 (2R)-2-브로모-4-페닐부티르산의 옥사졸리디논 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 공지방법들의 단점을 개선하고자 연구하던 중에, 화학식 5의 키랄보조제(chiral auxiliary)를 이용함으로써 제조가 간편함은 물론, 광학적으로 순수하고 높을 수득률로 화학식 1의 목적 화합물을 매우 경제적으로 제조하게 되었다.

본 발명의 제조 방법은 다음과 같은 공정으로 구성된다.

a) 화학식 4의 4-페닐부티르산을 화학식 5의 옥사졸리디논과 반응시켜 화학식 2를 얻고,

b) 얻어진 화합물을 브롬화제와 반응시켜 화학식 3을 얻고,

c) 얻어진 화합물을 친핵성 에톡사이드와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 공정.

화학식 1 내지 5의 구조 및 반응식 1은 다음과 같다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 2, 3, 5 및 반응식 1에서, R₁이 메틸이면 R₂는 페닐이고, R₁이 페닐이면 R₂는 수소를 나타낸다.

상기 제조 공정에서, 화학식 4의 4-페닐부티르산을 화학식 5의 옥사졸리디논과 반응시키는 a) 단계는 4-페닐부티르산과 옥사졸리디논을 직접 반응시키는 방법을 사용할 수 있으나, 통상 4-페닐부티르산의 이탈성(leaving ability)을 증가시키는 방법을 사용한다. 직접 반응시키는 예로는 테트라히드로퓨란 등의 용매에서 가열하거나, 산과 아민의 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하는 것을 들 수 있으며, 이탈성을 증가시키는 방법으로는 4-페닐부티르산을 혼합무수화시키거나, 4-페닐부티르산의 카르복시기를 산 클로라이드(Acid chloride)의 형태로 전환시키는 방법이 있으나, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다. 카르복시기를 무수화시키는 방법의 예로는 에틸클로로포르메이트를 사용하는 것이 대표적이며, 산 클로라이드로 전환시키는 방법의 예로는 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 설포닐 클로라이드, POCl₃또는 POCl₅등을 사용하는 것을 예로 들 수 있다. 키랄 보조제로 사용되는 화학식 5의 옥사졸리디논은 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(화학식 5에서 R₁이 메틸, R₂가 페닐인 화합물) 또는 (4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논(화학식 5에서 R₁이 페닐, R₂가 수소인 화합물) 등이 있다.

화학식 2의 중간체를 브롬화시키는 b) 단계는 N-브로모숙신이미드(NBS - N-bromosuccinimide) 또는 브롬(bromine)등과 같은 일반적인 브롬화제 (bromominating agent)를 유기 염기와 루이스 산의 존재하에서 반응시키는 것으로 구성된다. 유기 염기로는 디이소프로필에틸아민(i-Pr₂NEt), 또는 트리에틸아민(Et₃N)등과 같은 아민계 유기염기가 주로 사용되며, 루이스 산으로는 디부틸트리플루오로보레이트(Bu₂BOTf)또는 티타늄테트라클로라이드(TiCl₄) 등을 사용한다.

화학식 3의 중간체를 에스테르화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 c) 단계는 화학식 3의 중산체를 리튬에톡사이드(lithium ethoxide), 소디움에톡사이드 (sodium ethoxide), 마그네슘에톡사이드(magnesium ethoxide) 또는 티타늄에톡사이드(titanium ethoxide) 등과 같은 친핵성 에톡시기를 갖는 화합물과 반응시켜 목적하는 화학식 1의 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 합성할 수 있으며, 반응에 의해 생성되는 화학식 5의 옥사졸리디논은 회수가능하다.

본 발명을 각 단계별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

a) 단계 ( 4-페닐부티르산과 화학식 5의 옥사졸리디논의 반응 )

화학식 4의 4-페닐 부티르산을 디클로르메탄 용매에 녹인후 2-5 당량의 옥살릴 클로라이드를 상온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 상온에서 교반한 후, 용매와 미반응 옥살릴 클로라이드를 감압하에서 증류 제거한 다음 잔류물을 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인다. 또 다른 반응 용기를 이용하여 화학식 5의 키랄 보조제 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논(화학식 2에서 R₁이 메틸이며 R₂가 페닐) 또는 (4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논(화학식 2에서 R₁이 페닐이며 R₂는 수소임)을 테트라히드로퓨란(THF)에 녹인 후, 1 당량의 부틸 리튬을 0℃에서 첨가한 후 1 시간동안 교반한 용액을 만들고, 이 용액을 위의 반응 혼합물에 적가하여 화학식 2의 화합물을 95%의 수득율로 얻을 수 있다. 상기 방법에서 옥살릴 클로라이드는 포스겐, SOCl₂, POCl₃또는 POCl₅등의 일반적 염소화제로 대체가능하다. 그리고 용매로사용되는 디클로로메탄은 트리클로로메탄, 에테르, 기타 일반적 어프로틱(aprotic) 용매와 대체 가능하며, 테트라히드로퓨란은 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 프로틱(protic) 용매와 대체가능하다.

또 다른 방법으로는, 화학식 4의 4-페닐 부티르산을 디클로로메탄 용매에 녹인후 1.2 당량의 에틸 클로로포르메이트를 3-4 당량의 트리에틸아민 존재하에서 0℃에서 반응시켜 혼합무수산을 합성한다. 이 반응용액에 1.2 당량의 리튬클로라이드 염을 첨가한 후, 1 당량의 키랄 보조제인 상기 화학식 5의 옥시졸리딘논을 첨가한 후 반응액을 상온에서 2시간 동안 교반함에 의해 화학식 2의 화합물을 98%의 수득율로 합성할 수 있다.

b) 단계 ( 화학식 2를 갖는 중간체의 브롬화 )

a) 단계에서 합성된 화학식 2로 표시되는 N-[4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 또는 N-[4-페닐부틸릴]-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논을 질소 대기하에서 디클로로메탄 용매를 이용하여 -78℃의 반응 온도에서 1.2 당량의 디이소프로필에틸아민(i-Pr₂NEt)과 1.2 당량의 트리부틸보론트리플레이트(Bu₃BOTf)와 반응시켜 보론에놀레이트(boron enolate)를 제조하거나 또는 티타늄테트라클로라이드(TiCl₄)와 반응 시켜 티타늄 에놀레이트를 제조한 후, 이를 1.2 당량의 N-브로모 숙신이미드(NBS)와 약 2 시간동안 반응시켜 90% 이상의 수득율로 화학식 3의 화합물을 합성할 수 있다.

c) 단계 (화학식 3의 중간체와 친핵성 에톡사이드와의 반응)

화학식 3으로 표시되는 중간체를 테트라히드로퓨란 용매하에서 리튬에톡사이드(LiOEt), 소듐에톡사이드(NaOEt), 마그네슘에톡사이드[Mg(OEt)₂] 또는 테트라에톡시티타늄[Ti(OEt)₄]와 0 - 25℃의 온도에서 반응 시킨 후, 용매를 증류 제거하고 헥산 또는 펜탄용매를 이용하여 화학식 5의 키랄 보조제를 분리한 후 여액을 감압 증류하여 광학적으로 순수한 화학식 1의 목적 화합물을 97%의 높은 수득율로 합성할 수 있다. 상기 반응에서 테트라히드로퓨란은 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 프로틱(protic) 용매와 대체가능하다.

본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 자세히 설명될 것이다.

실시예

실시예 1

N-(4-페닐부티릴)-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논의 합성

50 ml의 삼구 반응용기에 1.2 당량(2.4 g)의 4-페닐부티르산을 넣은 후, 20 ml의 건조된 테트라히드로퓨란에 녹였다. 반응기 내부 온도를 0℃로 냉각한 후, 2.5 당량 (4.3 ml)의 트리에틸아민과 1.2 당량 (1.4 ml)의 에틸 클로로포르메이트(ethylchloroformate)를 첨가하고, 반응 용액을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 교반 후, 1.1 당량(0.65 g)의 LiCl와 1 당량 (2 g)의 (4R)-4-페닐옥사졸리디논을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 추가로 교반한 후, 25 ml의 물을 첨가하고, 유기층을 20 ml의 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트(MgSO₄)로 건조한 후, 용매를감압 증류하여 제거하고, 생성된 고체를 핵산-에틸 아세테이트 (n-bexane/ethyl acetate) 혼합용액으로 재결정하여 95% (3.6 g)의 수득률로 광학적으로 순수한 목적 화합물을 얻었다. [α]_D ²⁰+62.7 (c 1, CHCl₃); mp 65-66℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (tt, J=7.4, 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=8.7, 8.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=8.7, 3.6 Hz, 1H), 7.38-7.12 (m, 10H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃) δ 172.45, 153.70, 141.45, 139.14, 129.19, 128.71, 128.48, 128.34, 126.06, 125.93, 125.90, 69.96, 57.53, 34.96, 25.70.

실시예 2

N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논의 합성

25 ml의 삼구 플라스크에 1 당량(1 g)의 실시예 1에서 합성한 N-(4-페닐부티릴)-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논을 넣은 후, 무수 디클로로메탄 25 ml를 첨가하였다. 반응 내부 온도를 -78℃로 냉각한 다음, 1.1 당량 (3.5 ml, 1M 사염화탄소 용액)의 티타늄테트라클로라이드(TiCl₄)를 천천히 첨가한 후 1.2 당량 (0.68 ml)의 디이소프로틸에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분동안 교반한후 1.2 당량 (0.69 g)의 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 15 ml의 무수 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합 반응용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고, 유기층을 포화NaHCO₃수용액과 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 (MgSO₄)로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 생성된 고체를 재결정하여 96% (1.2 g)의 수득율로 광학적으로 순수한 목적 화합물을 얻었다. [α]_D ²⁰+52.9(c 1, CHCl₃); mp 114-115℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.45-2.25 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 4.25 (dd, J=4.2, 9.0 Hz, 1H), 4.69(t, J=9.0 Hz 1H), 5.39 (dd, J=4.2, 8.9 Hz, 1H), 5.64 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 10H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃) δ 168.62, 153.02, 140.47, 138.07, 129.63, 129.34, 128.95, 128.93, 126.76, 126.18, 58.15, 43.67, 35.51, 33.79.

실시예 3

N-[4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 합성

50 ml의 삼구 반응용기에 1.2 당량(2.4 g)의 4-페닐부티르산을 넣은 후, 20 ml의 건조된 테트라히드로퓨란에 녹였다. 반응기 내부 온도를 0℃로 냉각한 후, 2.5 당량 (4.3 ml)의 트리에틸아민과 1.2 당량(1.4 ml)의 에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 1.1 당량 (0.65 g)의 LiCl와 1 당량의 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 25 ml의 물을 첨가하고, 유기층을 20 ml의 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 (MgSO₄)로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 90%의 수득률로 광학적으로 순수한 목적 화합물을 얻었다. [α]_D ²⁰+43.5(c 1, CHCl₃); mp 75℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.45 (m, 10H), 5.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.74 (qd, J=6.5, 6.8 Hz, 1H), 2.98(m, 2H), 2.71 (t, J=7.6, Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 0.88 (d, J=6.5, Hz, 3H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃) δ 173.19, 153.43, 141.94, 133.70, 129.16, 129.11, 128.92, 128.79, 126.38, 126.03, 79.38, 55.13, 35.54, 26.30, 14.98.

실시예 4

N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논의 합성

25 ml의 삼구 플라스크에 1 당량의 실시예 3에서 합성한 N-[4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 넣은 후, 무수 디클로로메탄 25 ml를 첨가하였다. 반응 내부 온도를 -78℃로 냉각한 다음, 1.1 당량(3.5 ml, 1M CCl₄용액)의 TiCl₄를 천천히 첨가한 후 1.2 당량 (0.68 ml)의 디이소프로틸에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분동안 교반한후 1.2 당량 (0.69 g)의 N-브로모숙신이미드 (NBS)를 15 ml의 무수 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합 반응용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한후 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 유기층을 포화 NaHCO₃수용액과 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 생성된 고체를 헥산/에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 90%의 수득율로 광학적으로 순수한 목적 화합물을 얻었다. [α]_D ²⁰-13.6(c 1, CHCl₃); mp 101℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.43 (m, 10H), 5.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.78 (qd, J=6.5, 6.8 Hz, 1H), 2.92-2.83(m, 1H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.34-2.49 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃) δ 169.30, 152.54, 140.50, 133.20, 129.34, 129.20, 128.99, 128.90, 126.79, 126.00, 79.60, 55.96, 44.04, 36.05, 33.84, 14.97.

실시예 5

N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논으로부터 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트의 합성

실시예 2에서 합성한 N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논 1 g을 10 ml의 무수 THF에 녹인 후, 1 당량의 리튬 에톡사이드 (EtOLi)를 0℃에서 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 10 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 유기용매를 감압 증류하여 제거하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물에 헥산을 첨가하여 고체상의 (4R)-4-페닐-2-옥사졸리디논을 여과 회수하였다. 여액의 헥산을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 감압증류하여 95%의 수득율로 광학적으로 순수한 목적 화합물 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 얻었다. [α]_D ²⁰+5.6(c 1, CHCl₃); bp 90℃/0.2mmHg;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.25 (m, 10H), 4.05-4.17 (m, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 1.20(t, J=7.1 Hz, 3H).

실시예 6

N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논으로부터 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트의 합성

실시예 4에서 합성한 N-[(2R)-2-브로모-4-페닐부티릴]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 이용하여 실시예 5와 동일한 방법에 의해 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 90%의 수득율로 합성하였다.

본 발명의 제조 방법에 따라, 화학식 5를 갖는 옥사졸리디논을 키랄 보조제 (chiral auxiliary)를 이용함으로써 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트를 간편하게 제조할 수 있음과 아울러, 광학적으로 순수하고 높은 수득률로 제조할 수 있게 되었다.

Claims

a) 화학식 4의 4-페닐부티르산을 화학식 5의 옥사졸리디논과 반응시켜 화학식 2를 얻고,

b) 얻어진 화합물을 브롬화제와 반응시켜 화학식 3을 얻고,

c) 얻어진 화합물을 친핵성 에톡사이드와 반응시키는 것으로 이루어진 화학식 1을 갖는 에틸 (R)-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 2, 3, 5에서, R₁이 메틸이면 R₂는 페닐이고, R₁이 페닐이면 R₂는 수소를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 b) 단계의 브롬화제가 N-브로모숙신이미드 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 c) 단계의 친핵성 에톡사이드가 리튬에톡사이드, 소디움에톡사이드, 마그네슘에톡사이드, 티타늄에톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 단계가 화학식 4의 4-페닐부티르산의 이탈성을 증가시킨 후, 화학식 5의 옥사졸리디논과 반응시켜 화학식 2를 얻는 것으로 이루어진 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 이탈성의 증가가 4-페닐부티르산의 카르복시기를 혼합 무수화 및 염소화에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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