JPH06102646B2 - トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents
トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法Info
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- JPH06102646B2 JPH06102646B2 JP4289760A JP28976092A JPH06102646B2 JP H06102646 B2 JPH06102646 B2 JP H06102646B2 JP 4289760 A JP4289760 A JP 4289760A JP 28976092 A JP28976092 A JP 28976092A JP H06102646 B2 JPH06102646 B2 JP H06102646B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（II′）
【化４】 を有する化合物およびその製法に関するものである。
【０００２】上記式（II′）を有する化合物は式（V
I′）
I′）
【化５】 のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を塩基の存在下また
は不存在下においてトリフルオロメタンスルホン化剤と
反応せしめることによって製造される。
は不存在下においてトリフルオロメタンスルホン化剤と
反応せしめることによって製造される。
【０００３】前記式（II′）の化合物を式（IV′）
【化６】 の化合物と反応せしめ、もし必要ならば加水分解または
水素添加分解によってエステル基を除去しまたは必要な
らばそれ自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエステ
ル化することによって式（Ｉ）
水素添加分解によってエステル基を除去しまたは必要な
らばそれ自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエステ
ル化することによって式（Ｉ）
【化７】 の化合物を製造することができる。
【０００４】上記各式中、ｎは１または２であり、Ｒは
水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜 Ｃ12）アリ
ールを示し、Ｒ１は水素、場合によっては置換されてい
てもよい１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、場合
によっては置換されていてもよい３〜９個の炭素原子を
有する環状脂肪族残基、場合によっては置換されていて
もよい４〜１３個の炭素原子を有する環状脂肪族−脂肪
族残基、場合によっては置換されていてもよい６〜１２
個の炭素原子を有する芳香族残基、場合によっては置換
されていてもよい７〜１６個の炭素原子を有する芳香脂
肪族残基、場合によっては置換されていてもよい５〜１
０個の環原子を有するヘテロ芳香族残基または場合によ
っては保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示
し、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりてそして水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜 Ｃ12）アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す。
水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜 Ｃ12）アリ
ールを示し、Ｒ１は水素、場合によっては置換されてい
てもよい１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、場合
によっては置換されていてもよい３〜９個の炭素原子を
有する環状脂肪族残基、場合によっては置換されていて
もよい４〜１３個の炭素原子を有する環状脂肪族−脂肪
族残基、場合によっては置換されていてもよい６〜１２
個の炭素原子を有する芳香族残基、場合によっては置換
されていてもよい７〜１６個の炭素原子を有する芳香脂
肪族残基、場合によっては置換されていてもよい５〜１
０個の環原子を有するヘテロ芳香族残基または場合によ
っては保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示
し、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりてそして水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜 Ｃ12）アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す。
【０００５】
【従来の技術】例えば米国特許第４,３５０,７０４号お
よび欧州特許第Ａ４９,６０５号および第４６,９５３号
の各明細書は、α−ハロゲノカルボキシレートまたは相
当するトシルオキシまたはメシルオキシ化合物をアミノ
エステルで処理することによる式（Ｉ）の化合物の製法
を説明している。反応は上昇せしめられた反応温度を必
要とする。副反応を起こす激しい反応条件のために収率
は低い。多くの場合において、銀イオンで反応を接触作
用させることが必要である。例えばα−ハロゲノ化合物
を反応せしめる場合は、触媒が収率を改善することがで
きるが非常に高価につく。その上に、光学的に活性なα
−ハロゲノカルボキシレートを使用する場合にはラセミ
生成物が得られる。
よび欧州特許第Ａ４９,６０５号および第４６,９５３号
の各明細書は、α−ハロゲノカルボキシレートまたは相
当するトシルオキシまたはメシルオキシ化合物をアミノ
エステルで処理することによる式（Ｉ）の化合物の製法
を説明している。反応は上昇せしめられた反応温度を必
要とする。副反応を起こす激しい反応条件のために収率
は低い。多くの場合において、銀イオンで反応を接触作
用させることが必要である。例えばα−ハロゲノ化合物
を反応せしめる場合は、触媒が収率を改善することがで
きるが非常に高価につく。その上に、光学的に活性なα
−ハロゲノカルボキシレートを使用する場合にはラセミ
生成物が得られる。
【０００６】更に他の方法なかんずくドイツ特許出願第
Ｐ３２２６７６８.１号明細書においては、α−ケトエ
ステルをアミノエステルと反応させそして得られたイミ
ノ化合物を種々な還元剤で還元する。もしシアノ硼水素
化ナトリウムを使用する場合は、シアン化水素酸の形成
のために後処理は技術的に複雑化される。たとえ光学的
に純粋なアミノエステル出発物質として使用した場合で
もこの方法は、必要に応じて技術的に複雑な方法で成分
に分離されるジアステレオ異性体混合物のみを生成す
る。
Ｐ３２２６７６８.１号明細書においては、α−ケトエ
ステルをアミノエステルと反応させそして得られたイミ
ノ化合物を種々な還元剤で還元する。もしシアノ硼水素
化ナトリウムを使用する場合は、シアン化水素酸の形成
のために後処理は技術的に複雑化される。たとえ光学的
に純粋なアミノエステル出発物質として使用した場合で
もこの方法は、必要に応じて技術的に複雑な方法で成分
に分離されるジアステレオ異性体混合物のみを生成す
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物を用いる
場合は、前述した不利点を有していない。好適な実施態
様においては、本発明の化合物から製造される化合物は
次の記号の意義を有する式（Ｉ）を有する。ｎは１また
は２であり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは
（Ｃ6〜 Ｃ12）アリールを示し、Ｒ１は水素または場合
によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノまたはベ
ンゾイルアミノによって置換されていてもよい（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルケニ
ル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは部分的に水素添加さ
れたアリール（これらのそれぞれは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシまたはハロゲンによっ
て置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル（これらのいずれもアリール基に
おいて前述したように置換されていてもよい）、１個ま
たは２個の環原子が硫黄または酸素原子を示しそして
（または）１〜４個の環原子が窒素原子を示すそれぞれ
５〜７個または８〜１０個の環原子を有する単環式また
は二環式の複素環式残基または天然にある場合によって
は保護されたα−アミノ酸の側鎖特に水素、（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、（Ｃ2またはＣ3）アルケニル、場合に
よっては保護されたリジンの側鎖、ベンジル、４−メト
キシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４
−アミノブチルまたはベンゾイルメチルを示し、そして
Ｒ２およびＲ３は同一または異なりて水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルから選択された基特に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルまたはベンジルを示す。本明細書中においてアリー
ルは好適には場合によっては置換されたフェニル、ビフ
ェニリルまたはナフチルを意味するものとして理解され
るべきである。
場合は、前述した不利点を有していない。好適な実施態
様においては、本発明の化合物から製造される化合物は
次の記号の意義を有する式（Ｉ）を有する。ｎは１また
は２であり、Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは
（Ｃ6〜 Ｃ12）アリールを示し、Ｒ１は水素または場合
によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノまたはベ
ンゾイルアミノによって置換されていてもよい（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜
Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルケニ
ル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは部分的に水素添加さ
れたアリール（これらのそれぞれは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシまたはハロゲンによっ
て置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル（これらのいずれもアリール基に
おいて前述したように置換されていてもよい）、１個ま
たは２個の環原子が硫黄または酸素原子を示しそして
（または）１〜４個の環原子が窒素原子を示すそれぞれ
５〜７個または８〜１０個の環原子を有する単環式また
は二環式の複素環式残基または天然にある場合によって
は保護されたα−アミノ酸の側鎖特に水素、（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、（Ｃ2またはＣ3）アルケニル、場合に
よっては保護されたリジンの側鎖、ベンジル、４−メト
キシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４
−アミノブチルまたはベンゾイルメチルを示し、そして
Ｒ２およびＲ３は同一または異なりて水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルから選択された基特に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルまたはベンジルを示す。本明細書中においてアリー
ルは好適には場合によっては置換されたフェニル、ビフ
ェニリルまたはナフチルを意味するものとして理解され
るべきである。
【０００８】１個または２個の環原子が硫黄または酸素
原子を示しそして（または）１〜４個の環原子が窒素原
子を示すそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有
する単環式または二環式の複素環式残基は、例えばチエ
ニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベン
ゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イ
ソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、
イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは
イソチアゾリルを意味するものとして理解されるべきで
ある。これらの残基はまた、部分的にかまたは完全に水
素添加されていてもよい。
原子を示しそして（または）１〜４個の環原子が窒素原
子を示すそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有
する単環式または二環式の複素環式残基は、例えばチエ
ニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベン
ゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イ
ソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、
イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは
イソチアゾリルを意味するものとして理解されるべきで
ある。これらの残基はまた、部分的にかまたは完全に水
素添加されていてもよい。
【０００９】天然にあるα−アミノ酸は、例えば Hoube
n-Wyle 氏編「Methoden der Organischen Chemie」第XV
／１巻および第XV／２巻に記載されている。もしＲ１が
例えば保護されたｓｅｒ、ｔｈｒ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇ
ｌｕ、ｇｌｎ、ａｒｇ、ｌｙｓ、ｈｙｌ、ｃｙｓ、ｏｒ
ｎ、ｃｉｔ、ｔｙｒ、ｔｒｐ、ｈｉｓまたはｈｙｐのよ
うな保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場
合は、保護基は好適にはペプチド化学で慣用のものであ
る（例えば前記 Houben-Wyle第XV／１およびXV／２巻参
照）。Ｒ１が保護されたリジン側鎖を示す場合において
は、既知のアミノ保護基特にＺ、ＢｏＣまたは（Ｃ1〜
Ｃ6）アルカノイルが使用される。チロシンに対するＯ
−保護基は好適には（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル特にメチルま
たはエチルであり得る。
n-Wyle 氏編「Methoden der Organischen Chemie」第XV
／１巻および第XV／２巻に記載されている。もしＲ１が
例えば保護されたｓｅｒ、ｔｈｒ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇ
ｌｕ、ｇｌｎ、ａｒｇ、ｌｙｓ、ｈｙｌ、ｃｙｓ、ｏｒ
ｎ、ｃｉｔ、ｔｙｒ、ｔｒｐ、ｈｉｓまたはｈｙｐのよ
うな保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場
合は、保護基は好適にはペプチド化学で慣用のものであ
る（例えば前記 Houben-Wyle第XV／１およびXV／２巻参
照）。Ｒ１が保護されたリジン側鎖を示す場合において
は、既知のアミノ保護基特にＺ、ＢｏＣまたは（Ｃ1〜
Ｃ6）アルカノイルが使用される。チロシンに対するＯ
−保護基は好適には（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル特にメチルま
たはエチルであり得る。
【００１０】本発明のキラール（chiral）化合物を使用
することによって、このＳＮ2反応において形成された
キラリティー中心がＳ−またはＲ−配置またはラセミに
ある式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
することによって、このＳＮ2反応において形成された
キラリティー中心がＳ−またはＲ−配置またはラセミに
ある式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００１１】本発明の化合物を用いて式（Ｉ）の化合物
を製造する際の反応は、立体化学的に明瞭に進行する。
この事実はまた、α−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシカルボキシレートと光学的に活性なアミンとの反応
の立体化学的進行の研究によって確認される（「Angew.
Chem.」第９５巻第５０頁（１９８３年）参照）。
を製造する際の反応は、立体化学的に明瞭に進行する。
この事実はまた、α−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシカルボキシレートと光学的に活性なアミンとの反応
の立体化学的進行の研究によって確認される（「Angew.
Chem.」第９５巻第５０頁（１９８３年）参照）。
【００１２】次の図式は上記反応の立体化学的進行を説
明する。
明する。
【化８】 （Ｒ）―IV′＋（Ｒ）―II′→（Ｒａ，Ｓｂ）―I （Ｒ）―IV′＋（Ｓ）―II′→（Ｒａ，Ｒｂ）―I （Ｓ）―IV′＋（Ｒ）―II′→（Ｓａ，Ｓｂ）―I （Ｓ）―IV′＋（Ｓ）―II′→（Ｓａ，Ｒｂ）―I
【００１３】本発明の化合物から、次の化合物を特に有
利に得ることができる。ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン、
ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ
−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｒ,Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、
利に得ることができる。ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン、
ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ
−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｒ,Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、
【００１４】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−チロシン、
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−チロシン、
【００１５】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔シクロヘ
キシル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニ
ル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔シクロヘ
キシル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニ
ル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、
【００１６】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、
ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、
ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、
【００１７】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
【００１８】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブ
チルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メト
キシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、
第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジル
オキシカルボニル−Ｓ−リジン、Ｎα−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プ
ロピル、第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシエチル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ
−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキ
シエチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブ
チルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メト
キシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、
第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジル
オキシカルボニル−Ｓ−リジン、Ｎα−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プ
ロピル、第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシエチル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ
−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキ
シエチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
【００１９】式（II′）のトリフルオロメタンスルホネ
ートは、不活性溶剤中において式（VI）
ートは、不活性溶剤中において式（VI）
【化９】 （式中ｎ、ＲおよびＲ2は前述した通りである）のα−
ヒドロキシカルボン酸誘導体を例えばトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニ
ルクロライドのようなトリフルオロメタンスルホン化剤
と反応せしめることによって得られる。
ヒドロキシカルボン酸誘導体を例えばトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニ
ルクロライドのようなトリフルオロメタンスルホン化剤
と反応せしめることによって得られる。
【００２０】反応の進行中に形成した酸を除去するため
に、反応を塩基の存在下で実施することが有利である。
炭酸塩（例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ
3）、Ｎａ2ＳＯ4のような無機塩または例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジンのような有機塩基がこの目的に
対して適当している。塩素は化学量論量または過剰に使
用することができる。
に、反応を塩基の存在下で実施することが有利である。
炭酸塩（例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ
3）、Ｎａ2ＳＯ4のような無機塩または例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジンのような有機塩基がこの目的に
対して適当している。塩素は化学量論量または過剰に使
用することができる。
【００２１】適当な溶剤はトリフルオロメタンスルホン
化剤およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応
しないものである。このような溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、その他のハロゲン化炭
化水素および例えばヘキサンのような炭化水素である。
反応は−８０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施することが
できる。反応は特に塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素中で有利でありそして−８０℃と室温との間
の温度でピリジンの存在下においてトリフルオロメタン
スルホン酸無水物をα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と
反応せしめることが有利である。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物もまた過剰に使用することができる。も
し式（VI）の光学的に活性な化合物を使用する場合は、
キラール炭素原子上の配置は式（II′）の化合物への変
換に対して保持される。
化剤およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応
しないものである。このような溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、その他のハロゲン化炭
化水素および例えばヘキサンのような炭化水素である。
反応は−８０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施することが
できる。反応は特に塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素中で有利でありそして−８０℃と室温との間
の温度でピリジンの存在下においてトリフルオロメタン
スルホン酸無水物をα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と
反応せしめることが有利である。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物もまた過剰に使用することができる。も
し式（VI）の光学的に活性な化合物を使用する場合は、
キラール炭素原子上の配置は式（II′）の化合物への変
換に対して保持される。
【００２２】式（II′）のトリフルオロメタンスルホン
酸誘導体は式（IV）のアミノエステルと円滑に反応して
式（Ｉ）の化合物を与える。得られるトリフルオロメタ
ンスルホン酸を除去するために、反応は好適には式（I
I′）の化合物と反応しない塩基の１当量の存在下にお
いて実施される。トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな第３級アミンが有利であることが判った。アミノ酸
誘導体それ自体も酸受容体として役立つことができる。
また例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3または
Ｎａ2ＳＯ4のような無機塩も適当している。
酸誘導体は式（IV）のアミノエステルと円滑に反応して
式（Ｉ）の化合物を与える。得られるトリフルオロメタ
ンスルホン酸を除去するために、反応は好適には式（I
I′）の化合物と反応しない塩基の１当量の存在下にお
いて実施される。トリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな第３級アミンが有利であることが判った。アミノ酸
誘導体それ自体も酸受容体として役立つことができる。
また例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3または
Ｎａ2ＳＯ4のような無機塩も適当している。
【００２３】反応は非プロトン性の極性溶剤または非極
性溶剤中で実施される。適当な溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ヘキサン、エーテ
ルおよびテトラヒドロフランである。反応温度は−８０
℃と＋１５０℃との間の範囲にある。−２０℃と＋８０
℃との間の範囲が特に有利であることが判った。
性溶剤中で実施される。適当な溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ヘキサン、エーテ
ルおよびテトラヒドロフランである。反応温度は−８０
℃と＋１５０℃との間の範囲にある。−２０℃と＋８０
℃との間の範囲が特に有利であることが判った。
【００２４】後処理は非常に簡単である。溶剤を水で洗
浄して形成した塩を除去する。有機溶液を乾燥しそれか
ら濃縮する。この過程において、式（Ｉ）の化合物は純
粋な形態で得られそしてもし必要ならば例えばなかんず
く濾過またはシリカゲル上のクロマトグラフィー処理の
ような一般的な精製方法によって高度に精製することが
できる。
浄して形成した塩を除去する。有機溶液を乾燥しそれか
ら濃縮する。この過程において、式（Ｉ）の化合物は純
粋な形態で得られそしてもし必要ならば例えばなかんず
く濾過またはシリカゲル上のクロマトグラフィー処理の
ような一般的な精製方法によって高度に精製することが
できる。
【００２５】式（II′）の光学的に純粋な化合物を反応
に使用する場合は、式（IV′）のアミノ酸誘導体による
トリフルオロメタンスルホン酸エステルの置換は、配置
の反転によって達成される。ラセミ化なしに光学的に純
粋な出発物質は光学的に純粋な最終生成物を与える。ジ
アステレオ異性体混合物は、例えば式（II′）のラセミ
化合物を光学的に純粋なアミノ酸誘導体と反応せしめる
ことによってまたはその逆によってまたは式（II′）の
ラセミ化合物をラセミアミノ酸誘導体と反応せしめるこ
とによって得られる。得られたジアステレオ異性体は、
例えばなかんずく塩の分別結晶またはシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー処理のような一般的に慣用の分
離方法によって分離することができる。出発成分の一方
がラセミである場合であっても、本発明の方法は、高収
率および高純度のために既存の方法以上の大なる利点を
与える。
に使用する場合は、式（IV′）のアミノ酸誘導体による
トリフルオロメタンスルホン酸エステルの置換は、配置
の反転によって達成される。ラセミ化なしに光学的に純
粋な出発物質は光学的に純粋な最終生成物を与える。ジ
アステレオ異性体混合物は、例えば式（II′）のラセミ
化合物を光学的に純粋なアミノ酸誘導体と反応せしめる
ことによってまたはその逆によってまたは式（II′）の
ラセミ化合物をラセミアミノ酸誘導体と反応せしめるこ
とによって得られる。得られたジアステレオ異性体は、
例えばなかんずく塩の分別結晶またはシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー処理のような一般的に慣用の分
離方法によって分離することができる。出発成分の一方
がラセミである場合であっても、本発明の方法は、高収
率および高純度のために既存の方法以上の大なる利点を
与える。
【００２６】式（Ｉ）および（II′）の化合物は下記の
式（VIII）の化合物の製造における価値ある中間体であ
る。
式（VIII）の化合物の製造における価値ある中間体であ
る。
【００２７】
【化１０】 式中ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前述した通りでありそして
Ｒ4はイミノ窒素原子を経て分子の残部に結合した単環
式、二環式または三環式イミノ−α−カルボン酸の残基
を示す。式（VIII）の化合物は、例えば米国特許第４,
３５０,７０４号、同第４,３４４,９４９号および同第
４,３７４,８４７号、ならびに欧州特許第Ａ５０,８０
０号、同第Ａ３１,７４１号、同第Ａ５１,０２０号、同
第Ａ４９,６５８号、同第Ａ４９,６０５号、同第Ａ２
９,４８８号、同第Ａ４６,９５３号および同第Ａ５２,
８７０号各明細書から既知である。この化合物はまた、
西独特許出願第Ｐ３２２６７６８.１号、同第Ｐ３１５
１６９０.４号、同第Ｐ３２１０４９６.０号、同第Ｐ３
２１１３９７.８号、同第Ｐ３２１１６７６.４号、同第
Ｐ３２２７０５５.０号、同第Ｐ３２４２１５１.６号、
同第Ｐ３２４６５０３号および同第Ｐ３２４６７５７.
５号の要旨である。
Ｒ4はイミノ窒素原子を経て分子の残部に結合した単環
式、二環式または三環式イミノ−α−カルボン酸の残基
を示す。式（VIII）の化合物は、例えば米国特許第４,
３５０,７０４号、同第４,３４４,９４９号および同第
４,３７４,８４７号、ならびに欧州特許第Ａ５０,８０
０号、同第Ａ３１,７４１号、同第Ａ５１,０２０号、同
第Ａ４９,６５８号、同第Ａ４９,６０５号、同第Ａ２
９,４８８号、同第Ａ４６,９５３号および同第Ａ５２,
８７０号各明細書から既知である。この化合物はまた、
西独特許出願第Ｐ３２２６７６８.１号、同第Ｐ３１５
１６９０.４号、同第Ｐ３２１０４９６.０号、同第Ｐ３
２１１３９７.８号、同第Ｐ３２１１６７６.４号、同第
Ｐ３２２７０５５.０号、同第Ｐ３２４２１５１.６号、
同第Ｐ３２４６５０３号および同第Ｐ３２４６７５７.
５号の要旨である。
【００２８】式（VIII）の化合物は、アンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）の阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧の抑制に対して使用することができる。式（VII
I）の化合物は、ペプチド化学の既知のアミド形成方法
によって相当するα−イミノカルボン酸Ｒ4−Ｈまたは
その誘導体を式（Ｉ）の化合物と反応せしめることによ
って得られる。
変換酵素（ＡＣＥ）の阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧の抑制に対して使用することができる。式（VII
I）の化合物は、ペプチド化学の既知のアミド形成方法
によって相当するα−イミノカルボン酸Ｒ4−Ｈまたは
その誘導体を式（Ｉ）の化合物と反応せしめることによ
って得られる。
【００２９】
【実施例】以下の例および参考例は本発明の方法を説明
するものであるが、本発明はこれらの例にあげた物質に
限定されるものではない。
するものであるが、本発明はこれらの例にあげた物質に
限定されるものではない。
【００３０】例 １エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−４−フェニル−ブチレート乾燥
塩化メチレン８ml中の乾燥ピリジン２.３７ｇ（３０ミ
リモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
９.７３ｇ（３４.５ミリモル）の溶液を、撹拌しながら
０℃で１時間にわたり乾燥塩化メチレン３０ml中のエチ
ル２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート６.
２４ｇ（３０ミリモル）の溶液に滴加する。滴加を完了
したときに、混合物を０℃で更に１５分撹拌する。次に
沈殿を吸引濾去しそして塩化メチレン溶液を水で２回洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。収量８.６
ｇ＝理論値の８４.３％Ｒf：０.３７〔ＳｉＯ2、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、メタノール中のモリ
ブデト燐酸１５％〕例 ２エチル２-Ｒ-トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ-４-フェニルブチレートこの混合
物は、例１の製造法と同様にして、エチル２−Ｒ−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチレートおよびトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物から得られる。このエチルエステ
ルは、乾燥塩化水素ガスを水浴上で加熱した溶液に通す
ことによって「Annales de Chimie」第２０巻第１４７
頁（１９３３年）におけるビクアードの方法と同様にし
て、２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸および無水
エタノールから製造される。Ｒf：０.１１〔ＳｉＯ2、
シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）。収率：理論値
の９０％。例 ３ベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシプロピオネートこの化合物は例１と同
様にして塩化メチレン中でベンジルＤ−ラクテートをト
リフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンと反
応せしめることによって得られる。収率：理論値の９５
％
タンスルホニルオキシ−４−フェニル−ブチレート乾燥
塩化メチレン８ml中の乾燥ピリジン２.３７ｇ（３０ミ
リモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
９.７３ｇ（３４.５ミリモル）の溶液を、撹拌しながら
０℃で１時間にわたり乾燥塩化メチレン３０ml中のエチ
ル２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート６.
２４ｇ（３０ミリモル）の溶液に滴加する。滴加を完了
したときに、混合物を０℃で更に１５分撹拌する。次に
沈殿を吸引濾去しそして塩化メチレン溶液を水で２回洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。収量８.６
ｇ＝理論値の８４.３％Ｒf：０.３７〔ＳｉＯ2、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（４：１）、メタノール中のモリ
ブデト燐酸１５％〕例 ２エチル２-Ｒ-トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ-４-フェニルブチレートこの混合
物は、例１の製造法と同様にして、エチル２−Ｒ−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチレートおよびトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物から得られる。このエチルエステ
ルは、乾燥塩化水素ガスを水浴上で加熱した溶液に通す
ことによって「Annales de Chimie」第２０巻第１４７
頁（１９３３年）におけるビクアードの方法と同様にし
て、２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸および無水
エタノールから製造される。Ｒf：０.１１〔ＳｉＯ2、
シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）。収率：理論値
の９０％。例 ３ベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシプロピオネートこの化合物は例１と同
様にして塩化メチレン中でベンジルＤ−ラクテートをト
リフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンと反
応せしめることによって得られる。収率：理論値の９５
％
【００３１】参考例１ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンベンジ
ルＳ−アラニン４.４ｇ（２４.６８ミリモル）およびト
リエチルアミン２.５ｇ（２４.７ミリモル）を乾燥塩化
メチレン２０mlに溶解する。乾燥塩化メチレン１０ml中
の例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレート８.４ｇを撹拌し
ながら室温で滴加する。その後、混合物を室温で更に４
０分撹拌する。塩化メチレン溶液を水で３回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮する。ベンジルＮ−
（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニン混合ジアステレオ異性体の収量：
９.０ｇ（理論値の９９％）。ジアステレオ異性体Ｉの
Ｒf：０.１２ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔Ｓ
ｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）、メタ
ノール中のモリブデト燐酸１５％〕２種のジアステレオ
異性体はシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶離
剤混合物によってシリカゲル上で互に容易に分離するこ
とができる。緩慢な異性体は、Ｓ,Ｓ−配置である。
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンベンジ
ルＳ−アラニン４.４ｇ（２４.６８ミリモル）およびト
リエチルアミン２.５ｇ（２４.７ミリモル）を乾燥塩化
メチレン２０mlに溶解する。乾燥塩化メチレン１０ml中
の例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレート８.４ｇを撹拌し
ながら室温で滴加する。その後、混合物を室温で更に４
０分撹拌する。塩化メチレン溶液を水で３回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮する。ベンジルＮ−
（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニン混合ジアステレオ異性体の収量：
９.０ｇ（理論値の９９％）。ジアステレオ異性体Ｉの
Ｒf：０.１２ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔Ｓ
ｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）、メタ
ノール中のモリブデト燐酸１５％〕２種のジアステレオ
異性体はシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶離
剤混合物によってシリカゲル上で互に容易に分離するこ
とができる。緩慢な異性体は、Ｓ,Ｓ−配置である。
【００３２】参考例２ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン参考例
１と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジルＳ−
アラニンと反応させる。酪酸部分の配置は反転して９２
％の収率で所望のＳ,Ｓ−化合物を与える。Ｒf：０.０
７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕配置は次のようにして測定した。参考例１（ジア
ステレオ異性II）および参考例２で得られた化合物を１
０％パラジウム付炭素によってエタノール中で水素添加
した場合、これはそれぞれの場合において//22Ｄ＝＋２
８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）の光学旋光度の角度を有す
るＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニンを与える。この値は＋３１°（ｃ＝
１、ＣＨ3ＯＨ）の文献値（欧州特許第Ａ３７,２３１号
第３０頁）とよく一致する。２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ
はＲ,Ｓ−ジアステレオ異性体によって不純化されてい
ないことを示す。
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン参考例
１と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジルＳ−
アラニンと反応させる。酪酸部分の配置は反転して９２
％の収率で所望のＳ,Ｓ−化合物を与える。Ｒf：０.０
７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕配置は次のようにして測定した。参考例１（ジア
ステレオ異性II）および参考例２で得られた化合物を１
０％パラジウム付炭素によってエタノール中で水素添加
した場合、これはそれぞれの場合において//22Ｄ＝＋２
８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）の光学旋光度の角度を有す
るＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニンを与える。この値は＋３１°（ｃ＝
１、ＣＨ3ＯＨ）の文献値（欧州特許第Ａ３７,２３１号
第３０頁）とよく一致する。２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ
はＲ,Ｓ−ジアステレオ異性体によって不純化されてい
ないことを示す。
【００３３】参考例３ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシン参考例１と同様にして塩化メチレン中におい
て例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレート６.１ｇをベンジ
ルＯ−エチル−Ｓ−チロシン５.４ｇおよびトリエチル
アミン１.８ｇと反応させる。収率：Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ
−化合物の１：１ジアステレオ異性体混合物の理論値の
９５％ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.４６〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：０.３９〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕２つのジアステレオ異性体は、シクロヘキサン／
ジイソプロピルエーテル（８：２）を使用してシリカゲ
ル上で互に容易に分離することができる。緩慢なジアス
テレオ異性体はＳ,Ｓ−配置を有す。
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシン参考例１と同様にして塩化メチレン中におい
て例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレート６.１ｇをベンジ
ルＯ−エチル−Ｓ−チロシン５.４ｇおよびトリエチル
アミン１.８ｇと反応させる。収率：Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ
−化合物の１：１ジアステレオ異性体混合物の理論値の
９５％ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.４６〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：０.３９〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕２つのジアステレオ異性体は、シクロヘキサン／
ジイソプロピルエーテル（８：２）を使用してシリカゲ
ル上で互に容易に分離することができる。緩慢なジアス
テレオ異性体はＳ,Ｓ−配置を有す。
【００３４】参考例４ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシンこの化合物は参考例１と同様にして乾燥塩化メチ
レン中において例２のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレート、ベンジ
ルＯ−エチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンを
反応せしめることによって得られる。収率：理論値の９
５％Ｒf：０.３９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ジイソ
プロピルエーテル(１：１)〕
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシンこの化合物は参考例１と同様にして乾燥塩化メチ
レン中において例２のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレート、ベンジ
ルＯ−エチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンを
反応せしめることによって得られる。収率：理論値の９
５％Ｒf：０.３９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ジイソ
プロピルエーテル(１：１)〕
【００３５】参考例５ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ
−チロシン参考例１と同様にして塩化メチレン中におい
て例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジル−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せ
しめることによってジアステレオ異性体混合物が得られ
る。収率：ジアステレオ異性体混合物の理論値の９２％
ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.２３〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕ジアステレオ異性
体IIのＲf：０.１９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸
エチル（９：１）〕ジアステレオ異性体はシクロヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテルを使用してシリカゲル上で
互に容易に分離することができる。緩慢な異性体はＳ,
Ｓ−配置を有する。
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ
−チロシン参考例１と同様にして塩化メチレン中におい
て例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジル−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せ
しめることによってジアステレオ異性体混合物が得られ
る。収率：ジアステレオ異性体混合物の理論値の９２％
ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.２３〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕ジアステレオ異性
体IIのＲf：０.１９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸
エチル（９：１）〕ジアステレオ異性体はシクロヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテルを使用してシリカゲル上で
互に容易に分離することができる。緩慢な異性体はＳ,
Ｓ−配置を有する。
【００３６】参考例６ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシンこの化合物は参考例１と同様にして塩化メチレン
中で例２のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジルＯ−メチ
ル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せしめ
ることによって得られる。収率：理論値の９４％Ｒf：
０.１９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシンこの化合物は参考例１と同様にして塩化メチレン
中で例２のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジルＯ−メチ
ル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せしめ
ることによって得られる。収率：理論値の９４％Ｒf：
０.１９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕
【００３７】参考例７第３級ブチルＮα−（１−Ｒ,Ｓ
−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン参考例１と同様に
して塩化メチレン中で例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレー
トを第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめることに
よってジアステレオ異性体混合物が得られる。収率：理
論値の９５％ｍ／ｅ：５２６
−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン参考例１と同様に
して塩化メチレン中で例１のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレー
トを第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめることに
よってジアステレオ異性体混合物が得られる。収率：理
論値の９５％ｍ／ｅ：５２６
【００３８】参考例８第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１
と同様にして塩化メチレン中で例２のエチル２−Ｒ−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニルブチ
レートを第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめるこ
とによって得られる。収率：理論値の８２％ｍ／ｅ：５
２６
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１
と同様にして塩化メチレン中で例２のエチル２−Ｒ−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニルブチ
レートを第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめるこ
とによって得られる。収率：理論値の８２％ｍ／ｅ：５
２６
【００３９】参考例９ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン参
考例１と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−Ｒ−
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオネートを
エチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによってジアステレオ異性体
混合物が得られる。収率：理論値の９０％ジアステレオ
異性体ＩのＲf：０.１２〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／
酢酸エチル（９：１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：
０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕物理的データは参考例１のジアステレオ異性体の
データと一致する。
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン参
考例１と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−Ｒ−
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオネートを
エチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによってジアステレオ異性体
混合物が得られる。収率：理論値の９０％ジアステレオ
異性体ＩのＲf：０.１２〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／
酢酸エチル（９：１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：
０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕物理的データは参考例１のジアステレオ異性体の
データと一致する。
【００４０】参考例１０ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンこの
化合物は参考例１と同様にして四塩化炭素中でベンジル
２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオ
ネートをエチルＳ−ホモフェニルアラニンおよびトリエ
チルアミンと反応せしめることによって得られる。収
率：理論値の９８％Ｒf：０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）〕物理的データは参考例
２の化合物のデータと一致する。
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンこの
化合物は参考例１と同様にして四塩化炭素中でベンジル
２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオ
ネートをエチルＳ−ホモフェニルアラニンおよびトリエ
チルアミンと反応せしめることによって得られる。収
率：理論値の９８％Ｒf：０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）〕物理的データは参考例
２の化合物のデータと一致する。
【００４１】参考例１１エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ
ベンジルオキシエチル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボ
ニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１と同様にして塩
化メチレン中で例３のベンジル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシプロピオネートをエチルＮε−第
３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによって得られる。収率：理
論値の８２％ｍ／ｅ：４３６
ベンジルオキシエチル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボ
ニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１と同様にして塩
化メチレン中で例３のベンジル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシプロピオネートをエチルＮε−第
３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによって得られる。収率：理
論値の８２％ｍ／ｅ：４３６
【００４２】参考例１２ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン
参考例１と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチレー
トをベンジルＲ−アラニンおよびトリエチルアミンと反
応させることによっておよび参考例１と同様にしてベン
ジル２−Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシラク
テートおよびエチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンを反
応せしめることによってジアステレオ異性体混合物を得
る。収率：理論値の９２％ジアステレオ異性体ＩのＲf：
０.１３〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン．酢酸エチル（９：１）〕
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン
参考例１と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチレー
トをベンジルＲ−アラニンおよびトリエチルアミンと反
応させることによっておよび参考例１と同様にしてベン
ジル２−Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシラク
テートおよびエチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンを反
応せしめることによってジアステレオ異性体混合物を得
る。収率：理論値の９２％ジアステレオ異性体ＩのＲf：
０.１３〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔Ｓｉ
Ｏ2、シクロヘキサン．酢酸エチル（９：１）〕
【００４３】参考例１３ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニンこの
化合物は例１と同様にして塩化メチレン中でベンジルＬ
−ラクテート、トリフルオロメタンスルホン酸無水物お
よびピリジンから製造されたベンジル２−Ｓ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシプロピオネートを参考例１
と同様にして塩化メチレン中においてエチルＳ−ホモフ
ェニルアラニンおよびトリエチルアミンと反応させるこ
とによって得られる。収率：理論値の９５％Ｒf：０.０
８〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕
エトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニンこの
化合物は例１と同様にして塩化メチレン中でベンジルＬ
−ラクテート、トリフルオロメタンスルホン酸無水物お
よびピリジンから製造されたベンジル２−Ｓ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシプロピオネートを参考例１
と同様にして塩化メチレン中においてエチルＳ−ホモフ
ェニルアラニンおよびトリエチルアミンと反応させるこ
とによって得られる。収率：理論値の９５％Ｒf：０.０
８〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）〕
【００４４】参考例１４エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ
キシ−第３級ブトキシエチル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１と同様に
して塩化メチレン中において第３級ブチル２−Ｒ−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシプロピオネートおよび
エチルＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンお
よびトリエチルアミンを反応させることによって得られ
る。
キシ−第３級ブトキシエチル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジンこの化合物は参考例１と同様に
して塩化メチレン中において第３級ブチル２−Ｒ−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシプロピオネートおよび
エチルＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンお
よびトリエチルアミンを反応させることによって得られ
る。
【００４５】前述した方法によって、ＲまたはＳまたは
Ｒ,Ｓ−形態（好適にはＲおよびＲ,Ｓ−形態）で使用さ
れる相当する２−ヒドロキシカルボキシレートから次の
トリフレートが製造される。
Ｒ,Ｓ−形態（好適にはＲおよびＲ,Ｓ−形態）で使用さ
れる相当する２−ヒドロキシカルボキシレートから次の
トリフレートが製造される。
【００４６】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチ
ル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−クロロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニ
ル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニル）−ブチ
レート、
ルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチ
ル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−クロロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニ
ル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニル）−ブチ
レート、
【００４７】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−４−シクロヘキシルブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−シクロヘキシルブチレート、
ルホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−４−シクロヘキシルブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−シクロヘキシルブチレート、
【００４８】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−３−（インドール−３−イル）プロピ
オネート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（インドール−３−イル）−プロピオネ
ート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルイ
ンドール−３−イル）−プロピオネート、エチル２−Ｒ
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（Ｎ−ト
リフルオロメタンスルホニルインドール−３−イル）−
プロピオネート、トリフレートの製造に対して必要な２
−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシカルボキシレートは相当するα−
ケトエステルをエタノール中においてラネーニッケルお
よび水素で還元することによって得られる。使用される
更に他の製法においては、相当するシアノヒドリンを酸
加水分解しそして得られた２−ヒドロキシカルボン酸を
在来のエステル化法によってエチルエステルに変換す
る。
ルホニルオキシ−３−（インドール−３−イル）プロピ
オネート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（インドール−３−イル）−プロピオネ
ート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルイ
ンドール−３−イル）−プロピオネート、エチル２−Ｒ
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（Ｎ−ト
リフルオロメタンスルホニルインドール−３−イル）−
プロピオネート、トリフレートの製造に対して必要な２
−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシカルボキシレートは相当するα−
ケトエステルをエタノール中においてラネーニッケルお
よび水素で還元することによって得られる。使用される
更に他の製法においては、相当するシアノヒドリンを酸
加水分解しそして得られた２−ヒドロキシカルボン酸を
在来のエステル化法によってエチルエステルに変換す
る。
【００４９】ラセミ２−ヒドロキシカルボン酸は光学的
に活性なアミンまたはアミノエステルとのジアステレオ
異性体塩形成および分別結晶化によってかまたは例えば
メントールのような光学的に活性なアルコールによるエ
ステル化およびカラムクロマトグラフィー処理によるエ
ステルの分離によってまたは分別結晶化によってラセミ
的に分割される。光学的に活性な２−ヒドロキシカルボ
キシレートへのエステル化は、在来のエステル化法によ
って行われる。
に活性なアミンまたはアミノエステルとのジアステレオ
異性体塩形成および分別結晶化によってかまたは例えば
メントールのような光学的に活性なアルコールによるエ
ステル化およびカラムクロマトグラフィー処理によるエ
ステルの分離によってまたは分別結晶化によってラセミ
的に分割される。光学的に活性な２−ヒドロキシカルボ
キシレートへのエステル化は、在来のエステル化法によ
って行われる。
【００５０】前述した２−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシカルボキシレートを参考例１または２に示した
方法と同様にして相当するアミノエステルと反応せしめ
て次の化合物を得る。
ルオキシカルボキシレートを参考例１または２に示した
方法と同様にして相当するアミノエステルと反応せしめ
て次の化合物を得る。
【００５１】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｓ−アラニン、
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｓ−アラニン、
【００５２】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−
ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−
ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
【００５３】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−
アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−カルブエトキシ
−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロ
ピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェ
ニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベン
ジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシ
ブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、
３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−
アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−カルブエトキシ
−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロ
ピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェ
ニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベン
ジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシ
ブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、
【００５４】ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−クロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｎε
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ
α−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロ
ロフェニル〕−プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカル
ボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プ
ロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−
プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメ
トキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、
−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−クロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｎε
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ
α−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロ
ロフェニル〕−プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカル
ボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プ
ロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−
プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメ
トキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、
【００５５】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシブチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブチ
ル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、
ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロ
ヘキシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル
−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−
Ｓ−カルボベンジルオキシエチル）−Ｎε−第３級ブト
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
キシブチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブチ
ル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、
ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロ
ヘキシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル
−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−
Ｓ−カルボベンジルオキシエチル）−Ｎε−第３級ブト
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
【００５６】相当する第３級ブチルＳ−アミノ酸エステ
ル生成物を使用する場合は、ベンジルエステル生成物の
代りに第３級ブチルエステル最終生成物が得られる。ラ
セミトリフレート生成物を使用する場合は、Ｎ−アルキ
ル部分においてＲ,Ｓ−配置を有する相当するＳ−アミ
ノ酸エステルが得られる。
ル生成物を使用する場合は、ベンジルエステル生成物の
代りに第３級ブチルエステル最終生成物が得られる。ラ
セミトリフレート生成物を使用する場合は、Ｎ−アルキ
ル部分においてＲ,Ｓ−配置を有する相当するＳ−アミ
ノ酸エステルが得られる。
【００５７】
【発明の効果】本発明の化合物を使用することにより、
前記式（Ｉ）を有するＮ−アルキル化アミノ酸を立体特
異的に収率よく製造することができる。
前記式（Ｉ）を有するＮ−アルキル化アミノ酸を立体特
異的に収率よく製造することができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（II′） 【化１】 〔上記式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリールを示し、
そしてＲ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜
Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す〕の化合
物。 - 【請求項２】 ｎが１または２であり、Ｒが水素、メチ
ル、エチルまたはフェニルを示し、そしてＲ2が水素、
メチル、エチル、第３級ブチルまたはベンジルを示す請
求項１の化合物。 - 【請求項３】 式（VI′) 【化２】 （上記式中、ｎ，ＲおよびＲ2は後述する通りである）
のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を塩基の存在下また
は不存在下においてトリフルオロメタンスルホン化剤と
反応せしめることを特徴とする式（II′） 【化３】 〔上記式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリールを示し、
そしてＲ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ6〜
Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す〕の化合
物の製法。 - 【請求項４】 前記式（II′）において、ｎが１または
２であり、Ｒが水素、メチル、エチルまたはフェニルを
示し、そしてＲ2が水素、メチル、エチル、第３級ブチ
ルまたはベンジルを示す化合物の請求項３の製法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP59015297A Granted JPS59172442A (ja) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Ｎ−アルキル化アミノ酸およびそのエステルの製法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59015297A Granted JPS59172442A (ja) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Ｎ−アルキル化アミノ酸およびそのエステルの製法 |
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| CA (2) | CA1292236C (ja) |
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| PT (1) | PT78047B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2011088914A (ja) * | 2006-09-12 | 2011-05-06 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ジスルホン酸エステルの製造法 |
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| BR0208513A (pt) | 2001-03-27 | 2004-10-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo de preparação de benazepril |
| DK2935222T3 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-07 | Epizyme Inc | PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF |
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| GB1572185A (en) * | 1975-10-25 | 1980-07-23 | Beecham Group Ltd | Intermediates for the preparation of 12-azaprostaglandins |
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| DE3246757A1 (de) | 1982-12-17 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
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-
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-
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