JP2007039345A - 混合酸無水物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】工業的に容易簡便であり経済的に有利な混合酸無水物を製造する方法を開発する。
【解決手段】
式（１）

【０００１】
（式中、Ｒ¹は、水素原子、置換もしくは無置換の、アルキル、アリール基等を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物と、式（２）

（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表わし、Ｙは、炭素原子または硫黄原子を表し、ｎ＝１または２を表し、Ｒ²は、−ＯＲ^３で示される基を表わし、
Ｒ²およびＲ^３は、置換もしくは無置換の、アルキル、またはアリール基等を表わす。）
で示される酸ハライド化合物とを有機塩基および不活性有機溶媒の存在下、反応系に持ち込まれる水分の全量を式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの範囲として、反応させることを特徴とする、式（３）

【０００２】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、およびｎは、上記のとおり。）
で示される混合酸無水物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、混合酸無水物の製造方法に関する。

カルボン酸誘導体の混合酸無水物は、例えば医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照）。かかる混合酸無水物の製造においては、通常、水分の影響によって収率が低下することが知られている（例えば非特許文献１参照）。このため、無水溶媒の使用や製造設備の充分な乾燥など、水分を可能な限り少なく管理することが必要とされていた（例えば特許文献１、非特許文献１および非特許文献２参照）。かかる無水溶媒の入手は経済的に不利であり、また脱水溶媒の調製や製造設備の過剰な乾燥は煩雑であるため、より簡便かつ経済的に有利に混合酸無水物を製造する方法の開発が望まれていた。

特開２００２−５３５４３号公報 J. Am. Chem. Soc., 74, 676(1952). 『ペプチド合成（合成化学シリーズ）』、１２６−１３０頁（１９８０年発行、丸善株式会社）

工業的に容易簡便であり経済的に有利な混合酸無水物を製造する方法を開発する。

すなわち本発明は、式（１）

（式中、Ｒ¹は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、
置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、
置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または
置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物と、式（２）

（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表わし、
Ｙが炭素原子の場合には、ｎ＝１であり、Ｒ²は、−ＯＲ^３で示される基を表わし、
Ｒ^３は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、
置換もしくは無置換の低級アルケニル基、置換もしくは無置換の低級アルキニル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表わし、
Ｙが硫黄原子の場合には、ｎ＝２であり、
Ｒ²は、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表わす。）
で示される酸ハライド化合物とを有機塩基および不活性有機溶媒の存在下、反応系に持ち込まれる水分の全量を式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの範囲として、反応させることを特徴とする、式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、およびｎは、上記と同一の意味を表わす。）
で示される混合酸無水物の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、医薬中間体等として有用な混合酸無水物を、無水溶媒の使用や製造設備の過剰な乾燥を必須とすることなく、簡便かつ経済的に有利に製造することができる。さらには、得られた混合酸無水物の安定性も改善されるため、スケールアップによって長時間を要する場合でも、収率良く混合酸無水物を製造し、これを使用することができるため、工業的に有利である。

式（１）で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（１）と略記する）のＲ¹について以下説明する。

Ｒ¹で表される無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、等の直鎖もしくは分岐の炭素数１〜８のアルキル基などが例示される。

Ｒ¹で表される無置換のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基などが例示される。

Ｒ¹で表される無置換のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、シクロヘキセニル基等の直鎖、分岐、もしくは環状の炭素数２〜６のアルケニル基が例示される。
Ｒ¹で表される無置換のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基等の直鎖もしくは分岐した炭素数２〜５のアルキニル基が例示される。
Ｒ¹で表される置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換基としては、下記a)、ｂ）、ｃ）およびｄ）から成るＡ群から選ばれる少なくともひとつの置換基が例示される。
Ａ群：a）オキソ基、メチルメルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、
ｂ）保護されていてもよい水酸基、保護されたメルカプト基、保護されたカルボキシル基、保護されたアミノ基、保護されたグアニジノ基、
ｃ）アルコキシ基、アリール基（例えば、フェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１２のアリール基）、もしくはヘテロ環基、および
ｄ）下記Ｂ群の置換基で置換された上記ｃ）の置換基。

Ｒ¹で表される無置換のアリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１２のアリール基が例示される。
Ｒ¹で表される無置換のヘテロ環基としては、例えばピロール、イミダゾール、ピリジン、インドール、フラン、チオフェン、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール等の芳香族ヘテロ環の一価基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、クロマン、インドリン、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン等の不飽和ヘテロ環の一価基、テトラヒドロフラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和ヘテロ環の一価基が例示される。但し、かかる不飽和ヘテロ環および飽和ヘテロ環に含まれる窒素原子上の水素原子は、保護基やアルキル基で置換されている。
かかる窒素原子上の置換基としては、例えばメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等のアルキル基、
アリル基等のアルケニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、
ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、
ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基、
ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、
メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が例示される。
Ｒ¹で表される置換アリール基および置換ヘテロ環基としては、下記１）、２）および３）からなるＢ群から選ばれる少なくともひとつの置換基で置換されたアリール基もしくはへテロ環基が例示される。
Ｂ群：１）オキソ基、メチルメルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アシル基、アリール基、ヘテロ環基、保護されていてもよい水酸基、保護されたメルカプト基、保護されたカルボキシル基、保護されたアミノ基および保護されたグアニジノ、
２）オキソ基、メチルメルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロ環基、保護されていてもよい水酸基、保護されたメルカプト基、保護されたカルボキシル基、保護されたアミノ基、保護されたグアニジノ基等の置換基から選ばれる置換基によって置換された、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基もしくは低級アルコキシ基、および
３）オキソ基、メチルメルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アシル基、アリール基、ヘテロ環基、保護されていてもよい水酸基、保護されたメルカプト基、保護されたカルボキシル基、保護されたアミノ基、保護されたグアニジノ基等の置換基から選ばれる置換基によって置換された、アリール基もしくはヘテロ環基。

Ｂ群の置換基について以下説明する。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が例示される。
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が例示される。
低級アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基等の炭素数５以下のアルケニル基が例示される。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの環状の炭素数３〜８のアルキル基が例示される。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示される。
アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が例示される。アリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等が例示される。
ヘテロ環基としては、例えばピロール、イミダゾール、ピリジン、インドール、フラン、チオフェン、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール等の芳香族ヘテロ環の一価基、２，５−ジヒドロピロール、クロマン、インドリン、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン等の不飽和ヘテロ環の一価基、テトラヒドロフラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和ヘテロ環の一価基が例示される。かかる不飽和ヘテロ環および飽和ヘテロ環が窒素原子を含む場合には、窒素原子上の水素原子が置換されたものを表す。
かかる窒素原子上の置換基としては、例えばメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等のアルキル基、アリル基等のアルケニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が例示される。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、
メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアセタール型保護基、
ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アリル基等のアルケニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基等が例示される。
メルカプト基の保護基としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基等が例示される。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、アリル基等のアルケニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等のアラルキル基等が例示される。

アミノ基の保護基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、
ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、
メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が例示される。

グアニジノ基の保護基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、 ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、
ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基、
ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、
メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が例示される。

本発明の方法において好適に用いられるカルボン酸化合物としては、保護されたアミノ酸、およびＲ¹が置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルキル基である化合物などが挙げられ、特に好ましくはＲ¹が、ハロゲン置換のアリール基（例えば、ハロフェニル、ハロナフチルもしくはハロビフェニリル基等のハロアリール基）で置換されたアルキル基である化合物などが挙げられる。
保護されたアミノ酸としては、例えばグリシン、フェニルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、メチオニン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸、２，２−ジメチルグリシン等のα−アミノ酸、β−アラニン、ホモピペコリン酸等のβ−アミノ酸などが挙げられ、かかるアミノ酸のアミノ基は、保護基によって保護されている。
かかるアミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が例示される。
かかる保護されたアミノ酸は、市販されているか、または、文献記載の方法で合成することができる。また、保護基の導入、脱保護は、『Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition』（1991年発行、John Wiley & Sons, New York）に詳細に記載されている。

かかるカルボン酸化合物（１）としては、例えばギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、２−メチルプロパン酸、ペンタン酸、３−メチルブタン酸、２−メチルブタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、アクリル酸、ビニル酢酸、クロトン酸、メタクリル酸、２−ペンテン酸、３−メチル−２−ブテン酸、２−ヘキセン酸、３−ヘキセン酸、４−ヘキセン酸、５−ヘキセン酸、プロピオル酸、２−ブチン酸、３−ブチン酸、２−ペンチン酸、３−ペンチン酸、４−ペンチン酸、２−ヘキシン酸、３−ヘキシン酸、４−ヘキシン酸、５−ヘキシン酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン酸、シクロオクタンカルボン酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、２−オキソフェニル酢酸、安息香酸、２−ビフェニルカルボン酸、３−ビフェニルカルボン酸、４−ビフェニルカルボン酸、１−ナフタレンカルボン酸、２−ナフタレンカルボン酸、２−ピロールカルボン酸、４−イミダゾールカルボン酸、２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンカルボン酸、２−インドールカルボン酸、３−インドールカルボン酸、２−フランカルボン酸、２−チオフェンカルボン酸、２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、１−ベンゼンスルホニルインドリン−２−カルボン酸、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジンカルボン酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸、

フェニル酢酸、４−ビフェニル酢酸、２−ピリジル酢酸、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−酢酸、３−［１−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］エチル］−α２−メチル−４−オキソ−１，２−アゼチジン二酢酸α１−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル、２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸、２−［４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル］プロパン酸、２−（４−ビフェニル）プロパン酸、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸、１０，１１−ジヒドロ−α−メチル−１０−オキソ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−酢酸、α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸、２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン酸、桂皮酸、ｔｒａｎｓ−３−（３−ピリジル）アクリル酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）グリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−４−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルグリシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ナフチルアラニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル、１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１−トリチル−Ｌ−ヒスチジン、

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸γ−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎε−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−リシン等が例示される。

かかるカルボン酸化合物（１）が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在するが、本発明のカルボン酸化合物（１）は、光学活性体であってもよいし、ラセミ体であってもよい。

式（２）で示される酸ハライド化合物（以下、酸ハライド化合物（２）と略記する）の式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。かかるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が例示される。

式（２）において、Ｒ^３で表される置換もしくは無置換のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が例示される。
Ｒ^３で表される、置換もしくは無置換の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基等の炭素数５以下のアルケニル基が例示される。
Ｒ^３で表される置換もしくは無置換の低級アルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基等の炭素数５以下のアルキニル基が例示される。
Ｒ^３で表される置換もしくは無置換のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの環状の炭素数３〜８のアルキル基が例示される。
置換もしくは無置換のアリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等が例示される。

Ｒ^３で表わされる置換アルキル基、置換低級アルケニル基、置換低級アルキニル基、置換シクロアルキル基、または置換アリール基上の置換基としては、例えばニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基が例示され、
この他に、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはアリール基等の置換基によって置換された、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはアリール基が例示される。
ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が例示される。
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が例示される。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示される。
アリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基等が例示される。
Ｒ^３としては、アルキル基がこのましく、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。

また、酸ハライド化合物（２）において、Ｒ²で表わされる、低級アルキル基、またはアリール基上の置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基等が例示される。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が例示される。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が例示される。

かかる酸ハライド化合物（２）としては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ｓｅｃ−ブチル、クロロ炭酸ペンチル、クロロ炭酸２，２，−ジメチルプロピル、クロロ炭酸ヘキシル、クロロ炭酸ヘプチル、クロロ炭酸オクチル、クロロ炭酸２−エチルヘキシル、クロロ炭酸クロロメチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸２−クロロベンジル、クロロ炭酸４−ニトロベンジル、クロロ炭酸２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル、クロロ炭酸１−クロロエチル、クロロ炭酸２−フルオロエチル、クロロ炭酸２−クロロエチル、クロロ炭酸２−ブロモエチル、クロロ炭酸２−メトキシエチル、クロロ炭酸２−エトキシエチル、クロロ炭酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ炭酸２−ベンジルオキシエチル、クロロ炭酸３−クロロプロピル、クロロ炭酸４−クロロブチル、クロロ炭酸３−メトキシブチル、クロロ炭酸ビニル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸イソプロペニル、クロロ炭酸３−ブテニル、クロロ炭酸プロパルギル、クロロ炭酸２−ブチン−１−イル、クロロ炭酸３−ブチン−１−イル、クロロ炭酸シクロペンチル、クロロ炭酸シクロヘキシル、クロロ炭酸メンチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸４−フルオロフェニル、クロロ炭酸２−クロロフェニル、クロロ炭酸４−クロロフェニル、クロロ炭酸４−ブロモフェニル、クロロ炭酸４−ニトロフェニル、クロロ炭酸３−メチルフェニル、クロロ炭酸３−トリフルオロメチルフェニル、クロロ炭酸４−メチルフェニル、クロロ炭酸３，４−ジメチルフェニル、クロロ炭酸３，５−ジメチルフェニル、クロロ炭酸２−メトキシフェニル、クロロ炭酸４−メトキシフェニル、クロロ炭酸１−ナフチル、クロロ炭酸２−ナフチル等のハロ炭酸エステル類、

例えば塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル、塩化ビフェニル−２−スルホニル、塩化ナフタレン−１−スルホニル、塩化ナフタレン−２−スルホニル等のスルホン酸ハライド類が挙げられ、好ましくはハロ炭酸エステル類が例示される。

かかる酸ハライド化合物（２）の使用量は、カルボン酸化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、特に好ましくは０．９〜１．２モルである。

反応は、有機塩基の存在下に実施される。かかる有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、エチルジメチルアミン、ジメチル−ｎ−プロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジエチルメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルメチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ペンチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリ−ｎ−ヘプチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の第三級の有機塩基が例示される。かかる有機塩基は２種類以上を混合して用いてもよく、好ましくはＮ−メチルモルホリンが用いられる。かかる有機塩基の使用量は、カルボン酸化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、特に好ましくは０．９〜１．２モルである。

反応は、不活性有機溶媒の存在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。かかる溶媒の使用量は、カルボン酸化合物（１）１重量部に対して、通常０．５重量部以上、好ましくは２重量部以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量部以下である。

本発明は、有機塩基および不活性有機溶媒の存在下、反応系に持ち込まれる水分の全量を式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの範囲として、カルボン酸化合物（１）と酸ハライド化合物（２）とを反応させるものである。水分をこの範囲に保つことによって目的とする混合酸無水物を収率よく得ることができる。

反応に用いる試剤、すなわちカルボン酸化合物（１）、酸ハライド化合物（２）、有機塩基、および溶媒に水分が含まれている場合には、これら試剤に含まれている水分の合計量を計算し、該合計量が、カルボン酸化合物（１）１モルに対して、０．０３〜２モルの範囲にない場合には、例えば水分を添加する、例えば共沸脱水等により水分を除去する等の操作により、水分量が上記範囲内になるよう調整し、反応を行なえばよい。本発明に使用するカルボン酸化合物（１）、有機塩基などが水和物を構成している場合には、該水和物を構成する水和水も水分として計算すればよい。反応に用いる各試剤に含まれる水分としては通常カールフィッシャー法等により測定されたものが用いられる。

反応は、通常カルボン酸化合物（１）、酸ハライド化合物（２）、有機塩基および溶媒を混合することにより実施され、例えばカルボン酸化合物（１）、酸ハライド化合物（２）および溶媒を混合したのち有機塩基を加えてもよいし、例えばカルボン酸化合物（１）、有機塩基および溶媒を混合したのち酸ハライド化合物（２）を加えてもよいし、例えばカルボン酸化合物（１）、有機塩基および溶媒を混合したものを、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に加えてもよいし、例えば、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に、カルボン酸化合物（１）および溶媒の混合物と、有機塩基および溶媒の混合物とを、別々に同時に滴下してもよい。好ましくは、カルボン酸化合物（１）、有機塩基および溶媒を混合したものを、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に加える方法、および、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に、カルボン酸化合物（１）および溶媒の混合物と、有機塩基および溶媒の混合物とを、別々に同時に滴下する方法が用いられ、特に好ましくは、カルボン酸化合物（１）、有機塩基および溶媒を混合したものを、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に加える方法が用いられる。

水分量がカルボン酸化合物（１）１モルに対して０．０３〜２モルの範囲になるように、水分を添加する場合には、例えばカルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものに必要量の水を添加したのち、該混合液を酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物中に加えてもよいし、酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に水を添加したのち、カルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものを該混合物に加えてもよい。

水分量がカルボン酸化合物（１）１モルに対して０．０３〜２モルの範囲になるように、水分を除去する場合には、例えばカルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものを濃縮して過剰分の水分を除去したのち、該混合液を酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に加えてもよいし、例えば酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物を濃縮して過剰分の水分を除去したのち、カルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものを該混合物に加えてもよい。また、例えばカルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものを乾燥剤で処理したのち乾燥剤を濾別し、得られた濾液を酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物に加えてもよいし、例えば酸ハライド化合物（２）および溶媒の混合物を乾燥剤で処理したのち乾燥剤を濾別し、得られた濾液にカルボン酸化合物（１）、有機塩基、および溶媒を混合したものを加えてもよい。かかる乾燥剤としては、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が使用される。本発明の方法によれば、式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの水の存在下に、式（１）のカルボン酸化合物と式（２）の酸ハライド化合物を反応させることができる。

反応温度は、通常−３０〜４０℃、好ましくは−１５〜２５℃である。

反応終了後、例えば反応液を濾過して使用した有機塩基の酸付加塩を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、式（３）の混合酸無水物（以下、混合酸無水物（３）と略記する）を取り出すことができる。取り出した混合酸無水物（３）は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、混合酸無水物（３）を取り出すことなく、前記反応液や前記濾液をそのままもしくは一部濃縮処理して、例えばアミド化反応などの所望の反応に使用してもよい。好ましくは、混合酸無水物（３）を取り出すことなく、前記反応液や前記濾液をそのまま次反応に使用する方法が用いられる。

かくして得られる混合酸無水物（３）としては、例えばアセチルイソブチルカーボナート、３−ブチノイルイソブチルカーボナート、シクロヘキサンカルボニルｓｅｃ−ブチルカーボナート、２−オキソフェニルアセチルイソブチルカーボナート、ベンゾイルイソブチルカーボナート、ニコチノイルイソブチルカーボナート、２，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルエチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジンカルボニルイソブチルカーボナート、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボニルエチルカーボナート、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−アセチルイソブチルカーボナート、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソプロピルカーボナート、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナート、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルｓｅｃ−ブチルカーボナート、ベンジル２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナート、アリル２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナート、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルフェニルカーボナート、シンナモイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、ベンゼンスルホン酸２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物、

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシルｓｅｃ−ブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルエチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ナフチルアラニルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニルｓｅｃ−ブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシルｓｅｃ−ブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトフィルイソブチルカーボナート、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１−トリチル−Ｌ−ヒスチジルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トレオニルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニルｓｅｃ−ブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミルイソブチルカーボナート、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルイソブチルカーボナート、Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチルイソブチルカーボナート、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシルｓｅｃ−ブチルカーボナート、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシルイソブチルカーボナート、Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシルイソブチルカーボナート等が例示される。

かかる混合酸無水物（３）が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在するが、本発明の混合酸無水物（３）は光学活性体であってもよいし、ラセミ体であってもよい。カルボン酸化合物（１）の光学活性体を用いた場合には、混合酸無水物（３）の光学活性体が得られ、カルボン酸化合物（１）のラセミ体を用いた場合には、混合酸無水物（３）のラセミ体が得られる。
実施例

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、１６９ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇにイオン交換水１２ｍｇを加えて水分含量を０．１１重量％に調整したのち、クロロ炭酸イソブチル３．１ｇを加えて２℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を２〜３℃で６８分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計１６ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０４３モル倍）。この反応液を１〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９６．０％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０５％、０．４７％、および３．３％であった。

（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）
７．３５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

イオン交換水２３ｍｇを加えて水分含量を０．２０重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計２７ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０７２モル倍）。この反応液を２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９６．６％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０４％、０．１２％、および３．０％であった。

イオン交換水５８ｍｇを加えて水分含量を０．５０重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計６２ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．１７モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９８．４％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０６％および１．４％であり、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルは検出されなかった。

イオン交換水１１７ｍｇを加えて水分含量を１．０重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計１２１ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．３３モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９６．９％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０５％および２．８％であり、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルは検出されなかった。

イオン交換水２３４ｍｇを加えて水分含量を２．０重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計２４０ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．６５モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９６．３％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．７６％および２．８％であり、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルは検出されなかった。
比較例１

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、１６９ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇに充分に乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａを０．５ｇ加えて、テトラヒドロフラン中の水分含量を１２ｐｐｍとしたのち、クロロ炭酸イソブチル３．１ｇを加えて２℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を２℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計３ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．００９モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９３．０％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０６％、２．０％、および４．１％であった。
比較例２

イオン交換水２．９ｍｇを加えて水分含量を０．０３重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計６．８ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１８モル倍）。この反応液を２〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９３．６％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０５％、１．６％、および４．４％であった。
比較例３

イオン交換水５．５ｍｇを加えて水分含量を０．０５重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計９．２ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０２５モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９３．０％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０５％、１．１％、および５．６％であった。
比較例４

イオン交換水１．２ｇを加えて水分含量を１０重量％に調整する以外は、実施例１と同様に反応を行なった。反応混合物中の水分量は、合計１．２ｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、３．２モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９４．２％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々２．０％および３．７％であり、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルは検出されなかった。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、１８６ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇにイオン交換水２３ｍｇを加えて水分含量を０．２重量％に調整したのち、クロロ炭酸アリル２．７ｇを加えて２℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を２℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計２７ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０７３モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、アリル（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナートの面積百分率は、９４．６％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸アリル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０６％、０．１９％、および４．７％であった。
比較例５

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、１９８ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇに充分に乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａを０．５ｇ加えて、テトラヒドロフラン中の水分含量を３６ｐｐｍとしたのち、クロロ炭酸アリル２．７ｇを加えて１℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を１〜２℃で５８分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計４．２ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１１モル倍）。この反応液を１〜２℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、アリル（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナートの面積百分率は、８６．３％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸アリル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．１２％、３．１％、および９．４％であった。

クロロ炭酸アリル２．７ｇの代わりにクロロ炭酸フェニル３．５ｇを用いる以外は、実施例６と同様に反応を行った。反応混合物中の水分量は、合計２５ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０６９モル倍）。この反応液を１〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルフェニルカーボナートの面積百分率は、７２．１％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸フェニル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々１．１％、８．６％、および１７．５％であった。
比較例６

クロロ炭酸アリル２．７ｇの代わりにクロロ炭酸フェニル３．５ｇを用いる以外は、比較例５と同様に反応を行った。反応混合物中の水分量は、合計４．１ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１１モル倍）。この反応液を２〜４℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルフェニルカーボナートの面積百分率は、４１．０％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸フェニル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々１．０％、３０．２％、および２５．６％であった。

クロロ炭酸アリル２．７ｇの代わりにクロロ炭酸ベンジル３．８ｇを用いる以外は、実施例６と同様に反応を行った。反応混合物中の水分量は、合計２６ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０７０モル倍）。この反応液を１〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、ベンジル（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナートの面積百分率は、９４．３％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ベンジル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０７％、０．２３％、および４．９％であった。
比較例７

クロロ炭酸アリル２．７ｇの代わりにクロロ炭酸ベンジル３．８ｇを用いる以外は、比較例５と同様に反応を行った。反応混合物中の水分量は、合計３．５ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１０モル倍）。この反応液を１〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、ベンジル（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルカーボナートの面積百分率は、８２．２％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ベンジル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．１６％、６．９％、および９．４％であった。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびトリエチルアミン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、１１７ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇにイオン交換水２３ｍｇを加えて水分含量を０．２重量％に調整したのち、クロロ炭酸イソブチル３．１ｇを加えて１℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびトリエチルアミンを含む溶液を１〜２℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計２６ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０７０モル倍）。この反応液を１℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、８８．９％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０９％、１．８％、および８．４％であった。
比較例８

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびトリエチルアミン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、２２８ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇに充分に乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａを０．５ｇ加えて、テトラヒドロフラン中の水分含量を３６ｐｐｍとしたのち、クロロ炭酸イソブチル３．１ｇを加えて３℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびトリエチルアミンを含む溶液を３〜４℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計４．７ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１３モル倍）。この反応液を２〜４℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、８３．４％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．１０％、５．１％、および１０．２％であった。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン５．９ｇに、安息香酸２．５０ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．２ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、２７９ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン５．９ｇにイオン交換水１２ｍｇを加えて水分含量を０．１９重量％に調整したのち、クロロ炭酸イソブチル３．１ｇを加えて１℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した安息香酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を１〜３℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計１４ｍｇであった（安息香酸に対して、０．０３９モル倍）。この反応液を１〜３℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、ベンゾイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９９．２％であった。安息香酸無水物の面積百分率は、０．６６％であり、安息香酸、および安息香酸イソブチルは検出されなかった。

安息香酸２．５０ｇの代わりにニコチン酸２．５０ｇを用いる以外は、実施例１０と同様に反応を行った。反応混合物中の水分量は、合計１４ｍｇであった（ニコチン酸に対して、０．０３９モル倍）。この反応液を２〜１８℃で３時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、イソブチルニコチノイルカーボナートの面積百分率は、９７．９％であった。ニコチン酸無水物の面積百分率は、０．７６％であり、ニコチン酸、およびニコチン酸イソブチルは検出されなかった。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン１１．８ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸５．００ｇ、およびＮ−メチルモルホリン２．１ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、２８９ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン１１．８ｇにイオン交換水を加えて水分量を１４ｍｇ（水分含量０．１２重量％）に調整したのち、クロロ炭酸イソブチル３．２ｇを加えて３℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を３〜５℃で６０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計２０ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０５２モル倍）。この反応液を４〜６℃で６時間保温して、高速液体クロマトグラフィーで分析した。反応混合物中の各成分の面積百分率は、下表に示すとおりであった。なお、表中、混合酸無水物は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナート、カルボン酸は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、酸無水物は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物、エステルは（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルをそれぞれ意味する。

比較例９

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン３７．７ｇに、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸１６．０ｇ、およびＮ−メチルモルホリン７．０ｇを溶解させた。当該溶液中の水分含量は、２３６ｐｐｍであった。一方、テトラヒドロフラン３７．７ｇに充分に乾燥させたモレキュラーシーブ４Ａを０．５ｇ加えて、テトラヒドロフラン中の水分含量を５７ｐｐｍとしたのち、クロロ炭酸イソブチル９．９ｇを加えて５℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を５〜８℃で５７分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計１６ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０１４モル倍）。この反応液を３〜５℃で６時間保温して、高速液体クロマトグラフィーで分析した。なお、表中、混合酸無水物は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナート、カルボン酸は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、酸無水物は（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物、エステルは（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチルをそれぞれ意味する。

窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン２３．５ｇにイオン交換水２２ｍｇを加えて水分含量を０．１０重量％に調整したのち、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸１０．０ｇ（光学純度９９．６％ｅｅ）、およびＮ−メチルモルホリン４．３ｇを溶解させた。一方、テトラヒドロフラン２３．５ｇ（水分含量１０１ｐｐｍ）にクロロ炭酸イソブチル６．３ｇを加えて５℃まで冷却した。この溶液に、先に調製した（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸およびＮ−メチルモルホリンを含む溶液を５〜８℃で３０分かけて滴下した。反応混合物中の水分量は、合計３２ｍｇであった（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して、０．０４３モル倍）。この反応液を５〜８℃で１時間保温した後、高速液体クロマトグラフィーによって分析した結果、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナートの面積百分率は、９６．７％であった。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸イソブチル、および（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸無水物の面積百分率は、各々０．０４％、０．１７％、および３．０％であった。保温後の反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾上物をテトラヒドロフラン１０ｇで２回洗浄し、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナート１３．６ｇを含むテトラヒドロフラン溶液８６ｇ得た。
参考例１

リチウムアミド２．２ｇおよびテトラヒドロフラン６５ｇの懸濁液を６５−７０℃に昇温した後、同温度でシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．９ｇを３０分間かけて滴下した。さらに同温度で反応容器の気層部分に窒素を通気して、副生したアンモニアガスを除去したのち、常圧下で濃縮して留出液２６ｇを留去した。この反応液を８℃まで冷却したのち、実施例１６で得られた（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルイソブチルカーボナート１３．６ｇを含むテトラヒドロフラン溶液８６ｇを８−９℃で３０分かけて滴下し、５〜９℃で１時間１０分攪拌した。反応終了後、イオン交換水１６５ｇを５〜２１℃で３０分かけて滴下し、種晶を加えて、同温度で３０分攪拌したのち、ｎ−ヘプタン７７．０ｇを３０分かけて滴下し、２２℃で３時間攪拌した。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、リチウム（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−シアノ−３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）１−ブテン−２−オラート１３．５ｇを得た（光学純度１００％ｅｅ）。（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸からの通算収率：８８％。濾液および洗浄液中には、リチウム（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−シアノ−３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）１−ブテン−２−オラートが合計１．２ｇ含まれていた（（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸からの通算収率：８％）。結晶、濾液および洗浄液に含まれるリチウム（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−シアノ−３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）１−ブテン−２−オラートの収率合計は、（２Ｓ）−２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸に対して９６％であった。
参考例２

参考例１で得られたリチウム（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−シアノ−３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）１−ブテン−２−オラート１２．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７２ｇの混合溶液を、イオン交換水７０ｇ、３５％塩酸２．１ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン６．７ｇの混合液に注入し、６８℃まで昇温した。同温度で６時間５分攪拌したのち、３５℃まで冷却した。該混合物に２０〜３５℃でトルエン６０ｇを加えて抽出・分液し、水層はさらにトルエン６０ｇで抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを合一し、５％食塩水６０ｇ、水６０ｇ、水６０ｇの順に洗浄したのち、有機層を一部濃縮して、５−アミノ−３−[（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル] イソオキサゾール８．３ｇを含むトルエン溶液１１１ｇを得た。収率：９２％。
参考例３

リチウムアミド１．３ｇおよびトルエン３２ｇの懸濁液を７５℃に昇温したのち、同温度でｔｅｒｔ−ブチルアルコール１６ｇとトルエン２．７ｇの混合溶液を１５分間かけて滴下した。反応容器の気層部分に７８℃で窒素を通気して、副生したアンモニアガスを除去したのち、反応液を２８℃まで冷却した。該反応液に、参考例２で得られた５−アミノ−３−[（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル] イソオキサゾール８．０ｇを含むトルエン溶液１０７ｇとＮ−シアノモルホリン３．２ｇとの混合液を、２８℃で２５分かけて滴下し、同温度で７時間保温した。得られた反応混合物に、２０〜３０℃で、１０％食塩水３２ｇを加えて洗浄したのち、有機層に１０％食塩水３２ｇおよび１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液５．５ｇ加えて洗浄、分液した。得られた有機層は、さらに水３２ｇで洗浄したのち、トルエン８０ｇを加えて減圧下で濃縮し、留分３９ｇを留去した。この反応液に２−プロパノール１８ｇを加え、４８℃で８５％リン酸０．３ｇと２‐プロパノール１．０ｇの混合液を加えたのち種晶を加え、さらに同温度で８５％リン酸２．５ｇと２‐プロパノール８．９ｇの混合液を１時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌したのち、０〜５℃まで冷却し、さらに同温度で１時間攪拌して、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、３−[（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル]−５−｛［アミノ（モルホリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソオキサゾール・リン酸塩１０．２ｇを得た。収率：７３％

Claims (8)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、
   置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、
   置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または
   置換もしくは無置換のヘテロ環基を表わす。）
   で示されるカルボン酸化合物と、式（２）
   

   

   （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表わし、
   Ｙが炭素原子の場合には、ｎ＝１であり、Ｒ²は、−ＯＲ^３で示される基を表わし、
   Ｒ^３は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、
   置換もしくは無置換の低級アルケニル基、置換もしくは無置換の低級アルキニル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表わし、
   Ｙが硫黄原子の場合には、ｎ＝２であり、
   Ｒ²は、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表わす。）
   で示される酸ハライド化合物とを有機塩基および不活性有機溶媒の存在下、反応系に持ち込まれる水分の全量を式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの範囲として、反応させることを特徴とする、式（３）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、およびｎは、上記と同一の意味を表わす。）
   で示される混合酸無水物の製造方法。
2. 式（１）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して０．０３モル〜２モルの水の存在下に、式（１）のカルボン酸化合物と式（２）の酸ハライド化合物を反応させる請求項１に記載の製造方法。
3. Ｒ¹が、保護されたアミノ酸の残基、または置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルキル基である請求項１または２に記載の製造方法。
4. Ｒ¹が、置換もしくは無置換のアリール基で置換されたアルキル基である請求項１または２に記載の製造方法。
5. Ｒ¹が、ハロアリール基で置換されたアルキル基である請求項１または２に記載の製造方法。
6. Ｒ¹が、ハロビフェニリル基で置換されたアルキル基である請求項５に記載の製造方法。
7. Ｒ^３が、アルキル基である請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
8. Ｒ^３が、炭素数１〜８のアルキル基である請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。