JPH10279548A - アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 - Google Patents

アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリに対
する抗菌作用を有する化合物を提供する。 【解決手段】 下記化１で示されるアルキレンジアミン
誘導体及びその塩、抗潰瘍剤、抗菌剤。 【化１】 （化１中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基であり、Ｗは下記
化２〜化４の何れかで示される基を意味する。 【化２】 （化２中、Ｒ3はアルケニル基であり、Ｒ4は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子である。Ｘは
−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ5）−で示される基であ
る。なお、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、又はアル
ケニル基である。Ｙは炭素原子又は窒素原子である。ｍ
は１〜３の整数、ｎは０〜２の整数である。） 【化３】 （化３中、Ｒ6は低級アルキル基、Ｒ7はヒドロキシ基又
はベンジルオキシ基を意味する。） 【化４】 （化４中、Ｒ8は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ピペリジノアルキル基、置換カルバモイル基又は置換ア
ミノ基であり、ｌは１又は２を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアルキレンジアミン誘導
体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ない
し抗潰瘍作用を有するアルキレンジアミン誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】人間における潰瘍の発生原因としては各
種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ
疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用
などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明され
ており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発
することが大きな原因といわれている。このため、酸分
泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うこ
とが重要である。
【０００３】一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバク
ター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性により
アンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や
粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因
と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌
することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えら
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来より各種潰瘍治療
薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果
あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持
つ薬剤は少ない。本発明は前記従来技術の課題に鑑みな
されたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優
れたアルキレンジアミン誘導体及びそれを主成分とする
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のアルキレ
ンジアミン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する
抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に
有効であることを見いだし、本発明を完成するにいたっ
た。すなわち、本発明にかかるアルキレンジアミン誘導
体及びその塩は、下記一般式化１０で示されることを特
徴とする。
【０００６】
【化１０】 （化１０中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基であり、Ｗは下
記化１１〜化１３の何れかで示される基を意味する。
【化１１】 （化１１中、Ｒ3はアルケニル基であり、Ｒ4は低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子である。Ｘ
は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ5）−で示される基で
ある。なお、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、又はア
ルケニル基である。Ｙは炭素原子又は窒素原子である。
ｍは１〜３の整数、ｎは０〜２の整数である。）
【０００７】
【化１２】 （化１２中、Ｒ6は低級アルキル基、Ｒ7はヒドロキシ基
又はベンジルオキシ基を意味する。）
【化１３】 （化１３中、Ｒ8は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ピペリジノアルキル基、置換カルバモイル基又は置
換アミノ基であり、ｌは１又は２を意味する。） 本発明の化合物において、下記一般式化１４で示される
アルキレンジアミン誘導体及びその塩が好適である。
【０００８】
【化１４】 （化１４中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前記化１０の
定義と同じである。） また、本発明の化合物において、下記一般式化１５で示
されるアルキレンジアミン誘導体及びその塩が好適であ
る。
【０００９】
【化１５】 （化１５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前記化１
０の定義と同じである。ｎは１又は２である。） また、前記化１５において、Ｒ4が低級アルコキシ基で
あることが好適である。また、本発明の化合物におい
て、下記一般式化１６で示されるアルキレンジアミン誘
導体及びその塩が好適である。
【００１０】
【化１６】 （化１６中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前記化１０の
定義と同じである。） また、前記化１６において、ｍ＝１であることが好適で
ある。また、前記化１０、化１４、化１５又は化１６の
何れかで示される本発明化合物において、Ｒ3がプレニ
ル基、ゲラニル基、ネリル基又はファルネシル基である
ことが好適である。
【００１１】また、前記化１０、化１４、化１５又は化
１６の何れかで示される本発明化合物において、Ｘが−
Ｏ−であることが好適である。また、本発明の化合物に
おいて、下記一般式化１７で示されることを特徴とする
アルキレンジアミン誘導体及びその塩が好適である。
【００１２】
【化１７】 （化１７中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は前記化１０の定義と
同じである。） また、前記化１７において、Ｒ6がイソブチル基である
ことが好適である。また、前記化１０、化１４、化１
５、化１６又は化１７の何れかで示される本発明化合物
において、Ｒ1及びＲ2がエチル基又はイソプロピル基で
あることが好適である。また、本発明の化合物におい
て、下記一般式化１８で示されるアルキレンジアミン誘
導体及びその塩が好適である。
【００１３】
【化１８】 （化１８中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8及びｌは前記化１０の定義
と同じである。） 前記化１８において、Ｒ8が低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基であることが好適である。また、前記化１８
において、Ｒ8がピペリジノアルキル基若しくは置換カ
ルバモイル基であり、且つｌ＝１であることが好適であ
る。また、前記化１８において、Ｒ8が置換アミノ基で
あり、且つｌ＝１であることが好適である。
【００１４】また、前記化１８において、Ｒ1及びＲ2が
イソプロピル基であることが好適である。また、本発明
にかかる抗潰瘍剤は、前記アルキレンジアミン誘導体な
いしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを
特徴とする。また、本発明にかかるヘリコバクター・ピ
ロリに対する抗菌剤は、前記アルキレンジアミン誘導体
ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすること
を特徴する。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明化合物において、Ｒ1、Ｒ2に見られ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分
岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−オクチルなどを挙げることができる。なお、Ｒ1、
Ｒ2は同一若しくは異なっていても良いが、入手や製造
の容易さから同一であることが好ましい。Ｒ1及びＲ2と
しては、効果の点から見てメチル基、エチル基又はイソ
プロピル基が好ましく、特に好ましくはエチル基、イソ
プロピル基である。
【００１６】また、Ｒ3に見られるアルケニル基とは、
二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は
分岐状のアルケニル基を意味する。なお、二重結合の立
体配置についてはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎ
ｓ）の二種が存在するが、アルケニル基中のそれぞれの
二重結合の立体配置はこの何れであってもよい。このよ
うなアルケニル基のうち、好ましくは分岐アルケニル基
であり、特に好ましくはプレニル基、ゲラニル基、ネリ
ル基、ファルネシル基である。
【００１７】本発明化合物において、Ｒ4は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。
ここで低級アルキル基とは前記定義と同じであるが、好
ましくはイソブチル基である。また、低級アルコキシ基
とは、前記低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基
を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。また、
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくはフッ
素原子である。
【００１８】本発明化合物において、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ
−又は−Ｎ（Ｒ5）−で示される基を意味する。なお、
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基又はアルケニル基を
意味し、低級アルキル基、アルケニル基については、前
記定義と同様である。これらのうち、Ｘとして好ましい
例は−Ｏ−である。Ｒ6における低級アルキル基は前記
定義と同様であるが、好ましくはイソブチル基である。
【００１９】Ｒ7は水酸基若しくはベンジル基を意味す
る。なお、該ベンジル基のベンゼン環上に置換基として
ハロゲン原子等を有していてもよい。このようなハロゲ
ン原子として好ましくはフッ素原子である。Ｒ8におけ
る低級アルキル基、低級アルコキシ基も前記定義の通り
である。なお、Ｒ8が低級アルコキシ基で、ｎが２の場
合には、例えば後記実施例５８のメチレンジオキシ基の
ように２つのアルコキシ基が複素環を形成していてもよ
い。Ｒ8のピペリジノアルキル基のアルキル基として
も、前記低級アルキル基が挙げられる。なお、ピペリジ
ノアルキル基の好ましい例としてはピペリジノメチル基
が挙げられる。
【００２０】また、Ｒ8における置換カルバモイル基と
しては、少なくとも一つの置換基を有するカルバモイル
基であることが好ましい。このような置換基としては、
例えば低級アルキル基が例示される。なお、ここでいう
低級アルキル基は前記定義の通りであり、好ましい例と
してはtert-ブチル基が挙げられる。
【００２１】また、Ｒ8における置換アミノ基として
は、少なくとも一つの置換基を有するアミノ基であるこ
とが好ましい。このような置換基としては、例えば低級
アルキル基、低級アシル基が例示される。なお、ここで
いう低級アルキル基は、前記定義の通りである。低級ア
シル基とは、前記低級アルキル基から誘導されるものを
意味し、好ましい例としてはピバロイル基が挙げられ
る。以下、本発明化合物の一般的な製法を説明するが、
特にこれに限定されるものではない
【００２２】まず、前記化１０で示される本発明化合物
（I）のうち、Ｗが化１１又は化１３で示される基であ
る化合物(I-a)は、図１に示す反応式Ａによって製造す
ることができる。反応式Ａにおいて、カルボン酸(II)と
アミン(III) から、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣ
Ｃ法、ＣＤＩ法あるいはアジド法等の公知のアミド結合
形成反応を用いることにより、本発明化合物であるアル
キレンジアミン誘導体(I-a)が得られる。なお、反応式
Ａ中、Ｒ1、Ｒ2は上記化１０の定義のとおりである。
【００２３】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチ
ルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピ
バロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をそ
の対応する酸無水物へと変換した後、アミン(III) と反
応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用い
られる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００２４】酸塩化物法の場合には、活性化剤として例
えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用い
て、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換
した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例え
ば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２５】ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良
い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００２６】ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例え
ば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカ
ルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変
換した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例
えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等が、無機塩基である水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原
料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶
媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２７】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸
(II) をその対応するアジドへと変換した後、アミン(I
II)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であ
るトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン
等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００２８】具体的には、例えば混合酸無水物法の活性
化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピ
バロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチ
ルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムア
ミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。
【００２９】前記反応式Ａで用いる原料化合物（II）の
うち、Ｗが前記化１１で示される化合物(II-a）は、例
えば図２に示す反応式Ｂのようにして合成することがで
きる。反応式Ｂ中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは上記
化１１の定義のとおりである。Ｒaはカルボキシル保護
基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメ
チル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、
フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いるこ
とができる。また、Ａはハロゲン原子を表す。なお特に
指定のない限り、Ｒa、Ａの定義は以下同様である。
【００３０】反応式Ｂにおいて、アルケニルハライド
(V)を、塩基存在下で化合物（IV）と反応させ、ついで
加水分解することによりカルボン酸（II-a）を合成する
ことができる。本反応の一段階めは塩基の存在下に行う
ことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸
化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量の
ヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例
えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンな
どの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチル
スルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用され
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００３１】具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒ
ドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、
塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ア
ルケニルハライド(V)を加えて室温から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３２】また、２段階めの反応では、化合物（VI）
を酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより、
カルボン酸（II-a）を合成することができる。酸として
は塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブ
トキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸な
どのカルボン酸類、メタノール、エタノールなどのアル
コール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使用され
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて
変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００３３】具体的には、例えば化合物（VI）をメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、水酸化
ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を加え、室温
から還流温度で反応を行うことにより目的を達する。な
お、この反応式Ｂを用いれば、反応式Ａの原料化合物(I
I)のうち、Ｗが化１３で示される基であり、且つＲ8が
アルコキシ基である化合物も合成することができる。
【００３４】反応式Ｂで用いる原料化合物（V）は、例
えば図３に示す反応式Ｃのようにして合成することがで
きる。なお、反応式Ｃ中、Ｒ3は上記反応式Ｂにおける
定義のとおりである。本反応においてアルコール(VII)
をハロゲン化することによりアルケニルハライド(V)を
得ることができる。
【００３５】本反応は水酸基のハロゲン化反応として一
般的な方法を用いることができる。例えば、ハロゲン化
の試薬として塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チ
オニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィ
ド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩
化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実
施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。
【００３６】具体的には例えば塩化リチウムとトリエチ
ルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用
い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で
反応を行うことにより目的を達する。また、反応式Ａの
原料化合物(II)のうち、Ｗが前記化１３で示される基で
あり、且つＲ8がピペリジノアルキル基である化合物(II
-b)は、例えば図４の反応式Ｄのようにして合成するこ
とができる。反応式Ｄの第１段階において、化合物(VII
I)のメチル基をハロゲン化することによりベンジルハラ
イド(IX)が得られる。本反応に用いられる試薬として例
えば、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ-クロロ
スクシンイミド（ＮＣＳ）やＮ-ハロゲノカプロラクタ
ム、1,3-ジハロゲノ-5,5-ジメチルヒダントイン等を使
用することができる。溶媒としてはジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類が用いられる。本反応は必要に応じて過酸化
ベンゾイルなどの過酸化物を添加して行っても良い。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化さ
せればよいが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００３７】具体的には、例えば化合物（VIII）をジク
ロロメタンなどに溶解し、触媒存在下、Ｎ-ブロモスク
シンイミドを加え、還流温度で反応を行うことにより目
的を達する。反応式Ｄの第２段階において、ピペリジン
(X)とベンジルハライド(IX)を塩基存在下で反応させる
ことにより、化合物(XI)が得られる。本反応は反応式Ｂ
の第１段階めにおける反応条件と同様の条件下で反応を
実施することができる。反応式Ｄの第３段階において、
化合物(XI)を加水分解することにより、カルボン酸(II-
b)が得られる。本反応は、反応式Ｂの第２段階めにおけ
る反応条件と同様の条件下で反応を実施することができ
る。
【００３８】一方、本発明化合物(I)のうち、Ｗが化１
２で示される基である化合物は、図５に示す反応式Ｅの
ようにして合成することができる。すなわち、Ｗが化１
２で示される基であり、且つＲ7がベンジルオキシ基で
ある化合物(I-b)は、カルボン酸(II-c)とアミン(III)か
ら、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を用いることに
より合成することができる。また、化合物(I-b)を脱ベ
ンジル反応に付すことにより、Ｗが化１２であり、且つ
Ｒ7が水酸基である本発明化合物(I-c)を得ることができ
る。なお、反応式Ｅ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は前記化１０の
定義のとおりである。また、Ｒ9は水素原子又はハロゲ
ン原子を表す。なお特に指定のない限り、Ｒ9の定義は
以下同様である。
【００３９】本脱ベンジル反応は公知の各種の方法が用
いることができるが、例えば還元的な除去又は酸処理に
よる除去法が用いられる。具体的には、例えば接触還元
条件下、触媒としてパラジウム−炭素を用い、エタノー
ル等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応
を行なうことにより目的を達する。なお、前記反応式Ｅ
で用いる原料化合物（II-c）は例えば図６に示す反応式
Ｆのようにして合成することができる。
【００４０】反応式Ｆの第一段階において、化合物(XI
I)とベンジルハライド(XIII)を塩基存在下で反応させる
ことにより、化合物(XIV)が得られる。本反応における
塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリ
エチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具
体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセ
トン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、
室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことによ
り目的を達する。
【００４１】反応式Ｆの第二段階において、化合物(XI
V)を加水分解することにより、カルボン酸(II-c)が得ら
れる。本反応は、反応式Ｂの第２段階めにおける反応条
件と同様の条件下で反応を実施することができる。な
お、反応式Ｆの原料化合物(XII)は商業上入手可能であ
るかまたは公知の方法を用いて製造することができる。
例えば、化合物(XII-a)は図７に示す反応式Ｇのように
して製造することができる。なお、反応式Ｇにおいて、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。
【００４２】反応式Ｇの第一段階において、化合物(XV)
とアルケニルハライド(XVI)を塩基存在下で反応させる
ことにより、化合物(XVII)が得られる。本反応おける塩
基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。具
体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセ
トン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中に
て、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことに
より目的を達する。
【００４３】反応式Ｇの第二段階において、化合物(XVI
I)をクライゼン転移反応に付すことにより、化合物(XVI
II)が得られる。本反応は、高沸点溶媒中または溶媒の
非存在下、常圧または加圧下で行う。高沸点溶媒とし
て、例えばフェニルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原
料化合物に応じて変化させれば良いが、通常１００℃か
ら２００℃の範囲で行われる。反応式Ｆの第三段階にお
いて、化合物(XVIII)に水素添加することにより、化合
物 (XII-a)が得られる。本反応を接触還元条件下で行う
場合、触媒として例えば、パラジウム、白金、ニッケ
ル、ロジウム、ルテニウム等を使用することができる。
具体的には、例えばパラジウム−炭素を用い、水素ガス
雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。
【００４４】一方、反応式Ａで用いた原料化合物（II
I）は、例えば図８に示す反応式Ｈのようにして合成で
きる。反応式Ｈにおいて、ハロゲノアセトニトリル(XX)
を、塩基存在下でアミン(XIX)と反応させ、ついでシア
ノ基を還元することによりアミン（III）を合成するこ
とができる。なお、反応式Ｈにおいて、Ｒ1、Ｒ2は前記
化１０の定義のとおりである。
【００４５】本反応における第１段階めの反応では反応
式Ｂの第１段階めにおける反応条件と同様の条件下で反
応を実施することができる。本反応の第２段階めのシア
ノ基の還元においては公知の方法が用いられ、例えばBi
rch還元法、金属水素錯化合物による還元法、ラネーニ
ッケルを用いる方法などを使用することができる。Birc
h還元の場合は、触媒として主にナトリウムやリチウム
などを用い、液体アンモニアとメタノール、エタノール
などのアルコールとの混合溶媒中で反応を行うことがで
きる。金属水素錯化合物を用いる場合は、試薬として水
素化アルミニウムリチウムや水素化アルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウムなどが使用できる。溶媒としてはジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノールな
どのアルコール類などが使用される。水素化ホウ素ナト
リウムを用いる場合は触媒としてラネーニッケル、塩化
アルミニウムや塩化コバルトなどを使用することができ
る。ラネーニッケルを用いる場合は、アンモニア飽和メ
タノールを溶媒として加圧下、水素添加を行なうことに
より目的を達する。いずれの反応においても反応温度、
反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良
いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４６】具体的には、例えば水素化アルミニウムリ
チウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
そこへ化合物（XXI）を滴下し、０℃から溶媒の還流温
度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナ
トリウム水溶液などで処理することにより目的を達す
る。なお、上記の各反応式において用いられている原料
化合物で、製造法を記述していない化合物は商業上入手
可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成
することができる。
【００４７】また、本発明のアルキレンジアミン誘導体
（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、
クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が
挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造
することができる。
【００４８】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体
は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制
作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバク
ター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性が
高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予
防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用
及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有
する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物
が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効であ
ることが示される。
【００４９】本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤
として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、
また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投
与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰
瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあ
り得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状
況に適合するように調節しなければならない。通常成人
１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．
０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kg
を１日１〜数回に分けて投与する。
【００５０】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に
許容しうる添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固
形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要
に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤
等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などとする。
【００５１】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。
【００５２】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とす
る。以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。まず、各実
施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について
説明する。
【００５３】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞ ６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：Ｓ
Ｄ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あた
り５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロース
ナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解また
は懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与し
た。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラ
ットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣
状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水
槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺
して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを
胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に
３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開
し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微鏡下にで
測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数
とした。
【００５４】＜判定基準＞被験薬物１００mg/kg投与時
の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。 潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群
の潰瘍係数))×100
【００５５】ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） ＜意義＞細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また
作用機序の検討に用いることができる。 ＜方法＞まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白
色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死
させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を
切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面
に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流し
たのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁
を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌
・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷
冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、
はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗
浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，
ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ５ｍ
Ｍ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．
２ｍＭ，ＣａＣｌ2 １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，
ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌ
である。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０
ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れ
て３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌し
た。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けてお
き、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちに
アルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加
えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの
遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させ
た。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静
置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペ
ッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ
入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウン
トし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００５６】次に［14Ｃ］−アミノピリンの取り込み実
験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μ
ｌ（最終濃度１０-5Ｍ）、栄養液で希釈した［14Ｃ］−
アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍ
ｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌ
を加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。
３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにと
り、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブ
の蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に
乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次
いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃
で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。
上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４
ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水
素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱
の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラ
ップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本
実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００５７】ここで、原理について簡単に説明する。遊
離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄
積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中
性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性
溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できな
くなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にア
ミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリ
ンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。 Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活
性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量）） ＜判定基準＞最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果
は、酸分泌抑制率（％）で表した。 酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群の
Ｒ））×１００
【００５８】ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する
抗菌性試験 ＜意義＞潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するとい
われているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム
陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する
化合物を見出す。
【００５９】＜方法＞ＭＩＣは寒天希釈法にて測定し
た。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市
販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元さ
せ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、
培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ
2で行った。
【００６０】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０7ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
2希釈し、接種用菌液（１０5ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌
の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０3ｃｆｕ／ｍ
ｌ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行っ
た。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件
下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定
した。
【００６１】＜判定基準＞ＨＰのコロニーを認めない
か、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度を
ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。なお、
ＭＩＣ値が１００μｇ／ｍｌ以上であったものについて
は、被験薬物濃度２５０ｍＭの溶液で同様に調製したＭ
ＩＣ測定用培地と、被験薬物を含有しない溶液で同様に
調製したＭＩＣ測定用培地（コントロール）を用い、同
様に菌を接種して、比較を行った。そして、コントロー
ルのＨＰコロニー数に対する薬物含有培地のコロニー数
が９０％未満であった場合は＋、９０％以上であった場
合は−で表示した。
【００６２】ＡＴ：単回投与毒性予備試験 ＜方法＞ ５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で
用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自
由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10m
l/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与し
た。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の
各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過
観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同じ時刻に測定
した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観
察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテ
ルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行っ
た。
【００６３】＜判定基準＞被験薬物２０００mg/kg単回
投与時の毒性を５段階に分類して表した。 ５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。 ４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ない
し体重増加に若干の毒性を認める。 ３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性
を認めない。 ２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。 １：全例死亡
【００６４】ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験 ＜意義＞細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細
胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適
当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬
物の作用が毒性によるものではないことを確認すること
ができる。
【００６５】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタールTMで麻酔死させ、直ちに胃を摘出し
た。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨ
ＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したの
ち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭
部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ
（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm3に細切した後、
ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/
ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間
１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃
度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更
した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced S
alt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有Ｍ
ＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振
盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナ
ーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６
０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その
後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ
ＧTMを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０6Cells/mlと
し、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃
・５％ＣＯ2・９５％airで３日間インキュベートしてコ
ンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用い
た。
【００６６】被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯ
に溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒ
ｏｃｅｒ ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群と
し、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１
０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時
間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エ
タノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解
し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−
６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアの
みによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変
わる現象を利用した方法である。
【００６７】＜判定基準＞最終濃度１０-4Ｍにおける被
験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率
（％）として表した。 細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸
光度））×100 従って、数字が小さい方が好ましい。
【００６８】以上の効果試験及び安全性試験に基づき、
本発明の実施例にかかる化合物を試験した。化合物群１ 本化合物群１のアルキレンジアミン誘導体は前記化１４
に相当する化合物である。本化合物群１のアルキレンジ
アミン誘導体として、下記実施例１〜２８の化合物を試
験した。
【００６９】［実施例１］
【化１９】 ［実施例２］
【化２０】 ［実施例３］
【化２１】 ［実施例４］
【化２２】 ［実施例５］
【化２３】
【００７０】［実施例６］
【化２４】 ［実施例７］
【化２５】 ［実施例８］
【化２６】 ［実施例９］
【化２７】 ［実施例１０］
【化２８】
【００７１】［実施例１１］
【化２９】 ［実施例１２］
【化３０】 ［実施例１３］
【化３１】 ［実施例１４］
【化３２】 ［実施例１５］
【化３３】
【００７２】［実施例１６］
【化３４】 ［実施例１７］
【化３５】 ［実施例１８］
【化３６】 ［実施例１９］
【化３７】 ［実施例２０］
【化３８】
【００７３】［実施例２１］
【化３９】 ［実施例２２］
【化４０】 ［実施例２３］
【化４１】 ［実施例２４］
【化４２】 ［実施例２５］
【化４３】
【００７４】［実施例２６］
【化４４】 ［実施例２７］
【化４５】 ［実施例２８］
【化４６】
【００７５】
【表１】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 WIS CAP AHP MTT AT ──────────────────────────────────── １ 72 ──────────────────────────────────── ２ 82 99.9 28 ──────────────────────────────────── ３ 88 70.8 1 ──────────────────────────────────── ４ 83 ──────────────────────────────────── ５ 90 109.3 30 ──────────────────────────────────── ６ 52 97.9 ──────────────────────────────────── ７ 84 100.2 ＋ 5 ──────────────────────────────────── ８ 58 99.9 38 ──────────────────────────────────── ９ 40 15 ──────────────────────────────────── 10 65 ──────────────────────────────────── 11 45 100.0 ──────────────────────────────────── 12 34 99.9 ──────────────────────────────────── 13 75 96.6 19 ──────────────────────────────────── 14 86 100.3 43 5 ──────────────────────────────────── 15 92 96.5 44 ──────────────────────────────────── 16 82 100.1 40 5 ──────────────────────────────────── 17 62 100.1 ＜3.13 27 5 ──────────────────────────────────── 18 37 ──────────────────────────────────── 19 69 ──────────────────────────────────── 20 67 100.0 28 ──────────────────────────────────── 21 77 100.0 36 ──────────────────────────────────── 22 81 99.8 16 ──────────────────────────────────── 23 81 ──────────────────────────────────── 24 70 ──────────────────────────────────── 25 82 96.1 19 ──────────────────────────────────── 26 49 100.5 ──────────────────────────────────── 27 45 38.5 39 ──────────────────────────────────── 28 87 27.3 ＋ 16 ────────────────────────────────────
【００７６】上記表１より明らかなように、本化合物群
１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有し
ており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性を
併有するものもある。また、安全性も高いことが理解さ
れる。なお、本化合物群１において、Ｘは−Ｏ−である
ことが好ましいが、実施例２５〜２８のようにＸを−Ｓ
−や−Ｎ（Ｒ5）−とした場合にもその効果は維持され
る。また、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基であることができ
るが、抗潰瘍試験結果から見てエチル基、イソプロピル
基であることが好ましい。
【００７７】化合物群２ 本化合物群２にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前
記化１５に相当する化合物である。本化合物群２のアル
キレンジアミン誘導体として、下記実施例２９〜４３の
化合物を試験した。
【００７８】［実施例２９］
【化４７】 ［実施例３０］
【化４８】 ［実施例３１］
【化４９】 ［実施例３２］
【化５０】 ［実施例３３］
【化５１】
【００７９】［実施例３４］
【化５２】 ［実施例３５］
【化５３】 ［実施例３６］
【化５４】 ［実施例３７］
【化５５】 ［実施例３８］
【化５６】
【００８０】［実施例３９］
【化５７】 ［実施例４０］
【化５８】 ［実施例４１］
【化５９】 ［実施例４２］
【化６０】 ［実施例４３］
【化６１】
【００８１】
【表２】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT AT ─────────────────────────── 29 81 100.2 49 ─────────────────────────── 30 84 100.1 5 ─────────────────────────── 31 73 100.3 17 ─────────────────────────── 32 73 100.2 28 ─────────────────────────── 33 67 100.0 26 ─────────────────────────── 34 48 100.3 ─────────────────────────── 35 81 105.4 25 ─────────────────────────── 36 88 ─────────────────────────── 37 69 99.3 39 4 ─────────────────────────── 38 86 99.8 30 5 ─────────────────────────── 39 87 4 ─────────────────────────── 40 79 -2 ─────────────────────────── 41 78 13 ─────────────────────────── 42 81 98.6 17 3 ─────────────────────────── 43 88 1 ───────────────────────────
【００８２】上記表２より明らかなように、前記化合物
群１のアルキレンジアミン誘導体に低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子を導入した場合にも、高
い抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が発揮される。また、安
全性も高いことが理解される。
【００８３】化合物群３ 本化合物群３にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前
記化１６に相当する化合物である。本化合物群３のアル
キレンジアミン誘導体として、下記実施例４４〜５５の
化合物を試験した。
【００８４】［実施例４４］
【化６２】 ［実施例４５］
【化６３】 ［実施例４６］
【化６４】 ［実施例４７］
【化６５】
【００８５】［実施例４８］
【化６６】 ［実施例４９］
【化６７】 ［実施例５０］
【化６８】 ［実施例５１］
【化６９】
【００８６】［実施例５２］
【化７０】 ［実施例５３］
【化７１】 ［実施例５４］
【化７２】 ［実施例５５］
【化７３】
【００８７】
【表３】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT AT ─────────────────────────── 44 30 ─────────────────────────── 45 41 ─────────────────────────── 46 65 -3 3 ─────────────────────────── 47 80 ─────────────────────────── 48 75 -13 3 ─────────────────────────── 49 38 ─────────────────────────── 50 42 95.2 4 ─────────────────────────── 51 72 94.7 15 ─────────────────────────── 52 57 100.8 ─────────────────────────── 53 67 1 ─────────────────────────── 54 78 -10 ─────────────────────────── 55 97 20 ───────────────────────────
【００８８】上記表３より明らかなように、本化合物群
３のアルキレンジアミン誘導体も抗潰瘍作用及び酸分泌
抑制作用を有していた。また、安全性も高いことが示さ
れた。なお、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基であることがで
きるが、抗潰瘍試験結果から見て、エチル基、イソプロ
ピル基であることが好ましい。
【００８９】化合物群４ 本化合物群４にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前
記化１７に相当する化合物である。本化合物群４のアル
キレンジアミン誘導体として、下記実施例５６〜５７の
化合物を試験した。
【００９０】［実施例５６］
【化７４】 ［実施例５７］
【化７５】
【００９１】
【表４】 ─────────────────────────── 抗潰瘍試験 安全性 実施例 WIS CAP MTT ─────────────────────────── 56 69 53.4 11 ─────────────────────────── 57 45 100.0 43 ───────────────────────────
【００９２】上記表４より明らかなように、本化合物群
４のアルキレンジアミン誘導体も抗潰瘍作用及び酸分泌
抑制作用を有していた。また、安全性も高いことが示さ
れた。化合物群５ 本化合物群５のアルキレンジアミン誘導体は前記化１８
に相当する化合物である。本化合物群５のアルキレンジ
アミン誘導体として、下記実施例５８〜７０の化合物を
試験した。
【００９３】［実施例５８］
【化７６】 ［実施例５９］
【化７７】 ［実施例６０］
【化７８】 ［実施例６１］
【化７９】
【００９４】［実施例６２］
【化８０】 ［実施例６３］
【化８１】 ［実施例６４］
【化８２】 ［実施例６５］
【化８３】
【００９５】［実施例６６］
【化８４】 ［実施例６７］
【化８５】 ［実施例６８］
【化８６】 ［実施例６９］
【化８７】 ［実施例７０］
【化８８】
【００９６】
【表５】 ──────────────────────────────────── 抗潰瘍試験 抗ヘリコハ゛クター試験 安全性 実施例 WIS CAP AHP MTT ──────────────────────────────────── 58 96 29 ──────────────────────────────────── 59 89 47.5 39 ──────────────────────────────────── 60 98 97.3 ──────────────────────────────────── 61 94 97.3 6.25〜12.5 ──────────────────────────────────── 62 72 100.9 40 ──────────────────────────────────── 63 49 100.6 ──────────────────────────────────── 64 82 72.7 6.25〜12.5 39 ──────────────────────────────────── 65 86 5 ──────────────────────────────────── 66 53 38.3 12 ──────────────────────────────────── 67 77 -35 ──────────────────────────────────── 68 79 -58 ──────────────────────────────────── 69 95 31.5 35 ──────────────────────────────────── 70 66 101.1 ────────────────────────────────────
【００９７】上記表５より明らかなように、本化合物群
５の化合物は抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有してお
り、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性を併有
するものもある。また、安全性も高いことが理解され
る。なお、本化合物群５においてＲ8の自由度は高く、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ピペリジノアルキ
ル基、置換カルバモイル基、置換アミノ基等の中から選
択することができる。
【００９８】
【実施例】以下に本発明の実施例の製造方法を示す。ま
ず、本発明化合物の原料化合物の合成例を参考例１〜２
５として示す。
【００９９】参考例１ ４−ゲラニルオキシ安息香酸の合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g のアセトン溶液
80ml に、ゲラニルブロマイド 10.9g および炭酸カリウ
ム 13.8g を加えて、６時間加熱還流した。反応終了
後、水 150mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製して、４−ゲラニルオキシ安息香
酸メチル 13.00gを得た。
【０１００】４−ゲラニルオキシ安息香酸メチル 13.00
g のメタノール溶液 50ml に、水酸化カリウム 3.90g
の水溶液 10ml を加えた。室温で一晩攪拌した後、１時
間加熱還流した。反応液に濃塩酸を加えて溶液を酸性と
したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標題化合
物 9.77g（71%）を得た。
【０１０１】参考例２ ４−プレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
7.61g とプレニルブロマイド 7.45g から、４−プレニ
ルオキシ安息香酸 5.86g（57%）を得た。
【０１０２】参考例３ ３-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３−ヒドロキシ安息香酸メチル
7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、３-ゲラニ
ルオキシ安息香酸8.45g（62%）を得た。
【０１０３】参考例４ ２-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２−ヒドロキシ安息香酸メチル
7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニ
ルオキシ安息香酸10.23g（75%）を得た。
【０１０４】参考例５ ４-ファルネシルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル
5.33g とファルネシルブロマイド10.00g から、４-フ
ァルネシルオキシ安息香酸7.58g（63%）を得た。
【０１０５】参考例６ ２-ゲラニルチオ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２−メルカプト安息香酸メチル
8.36g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニル
チオ安息香酸10.97g（76%）を得た。
【０１０６】参考例７ ２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸の合成 ２−ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸8.40ｇのエタノー
ル溶液100mlに硫酸5mlを加え、３時間加熱還流した。反
応終了後、濃縮し、水100ml及び炭酸水素ナトリウムを
加えた。クロロホルムで抽出した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製
し、２-ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸エチルを得
た。得られた化合物9.10ｇ及びゲラニルブロマイド10.8
6g から、参考例１と同様にして２-ゲラニルオキシ-５-
メトキシ安息香酸7.34g（48%）を得た。
【０１０７】参考例８ ３，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸
エチル9.10g とプレニルブロマイド14.90g から、３，
４-ジプレニルオキシ安息香酸11.61g（67%）を得た。
【０１０８】参考例９ ３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸
エチル9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、３，
４-ジゲラニルオキシ安息香酸13.1g（62%）を得た。
【０１０９】参考例１０ ２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸
9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、２，４-ジゲ
ラニルオキシ安息香酸8.34g（52%）を得た。
【０１１０】参考例１１ ３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，４−ジメトキシ−５−ヒド
ロキシ安息香酸メチル7.00g とゲラニルブロマイド10.3
0g から、３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香
酸5.62g（51%）を得た。
【０１１１】参考例１２ ３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチルの合
成 参考例７と同様にしてシリンギン酸17.03g及びメタノー
ルから３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチ
ル13.85ｇ（76％）を得た。
【０１１２】参考例１３ ３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロ
キシ安息香酸メチル7.89g とプレニルクロライド5.73g
から、３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸
5.40g（55%）を得た。
【０１１３】参考例１４ ３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロ
キシ安息香酸メチル5.44g とゲラニルブロマイド8.04g
から、３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸
5.71g（67%）を得た。
【０１１４】参考例１５ ４-ネリルオキシ安息香酸の合成 ネロール7.71ｇのジクロロメタン溶液200mlにＮ-クロロ
スクシンイミド10.01ｇ及びジメチルスルフィド6.56ml
を加え氷冷中４時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩
水、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
し、得られたネリルクロライドと４-ヒドロキシ安息香
酸メチル7.61g から参考例１と同様にして４-ネリルオ
キシ安息香酸7.47g（54%）を得た。
【０１１５】参考例１６ ３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして３，４，５-トリヒドロキシ安息
香酸エチル4.95ｇ及びプレニルブロマイド14.90ｇから
３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸5.43ｇ（58
％）を得た。
【０１１６】参考例１７ ２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２-ヒドロキシ-４-メトキシ安
息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから
２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸7.73g（51%）
を得た。
【０１１７】参考例１８ ４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、４-ヒドロキシ-３-メトキシ安
息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから
４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸7.59g（63%）
を得た。
【０１１８】参考例１９ ２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２-ヒドロキシ-３-メトキシ安
息香酸16.80g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-
ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸11.54g（64%）を
得た。
【０１１９】参考例２０ ３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３-ヒドロキシ-４-メトキシ安
息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド10.36ｇか
ら３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸3.60g（24
%）を得た。
【０１２０】参考例２１ ３，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，
５-ジプレニルオキシ安息香酸10.06g（69%）を得た。
【０１２１】参考例２２ ２，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，４-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレルブロマイド14.90ｇから２，４-
ジプレニルオキシ安息香酸8.86g（61%）を得た。
【０１２２】参考例２３ ２，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸2
3.10g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，５-ジプ
レニルオキシ安息香酸9.74g（84%）を得た。
【０１２３】参考例２４ ３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから３，
５-ジゲラニルオキシ安息香酸10.09g（47%）を得た。
【０１２４】参考例２５ ２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸
メチル7.12g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから２，
５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.17g（10%）を得た。
【０１２５】参考例２６ ３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸の合成 参考例７と同様にして、３-フルオロ-６-ヒドロキシ安
息香酸10.00g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから３-
フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸11.57g（79%）を
得た。
【０１２６】実施例１ 3-ゲラニルオキシ安息香酸 1.37ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、室
温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で
精製することにより、標題化合物 1.74g（94%）を得
た。
【０１２７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.42-7.25(3H, m),
7.03(2H, dt, J=2.4Hz, 7.3Hz), 6.99(1H, bs), 5.49(1
H, t, J=6.4Hz), 5.17-5.04(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.
4Hz),3.48(2H, q, J=5.4Hz), 2.66(2H, t, J=5.9Hz),
2.58(4H, q, J=7.3Hz), 2.19-2.03(4H, m), 1.74(3H,
s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.05(6H, t, J=7.3H
z).
【０１２８】実施例２ 2-ゲラニルオキシ安息香酸 1.37ｇをクロロホルム40m
l、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、室
温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で
精製することにより、標題化合物 1.1g（59%）を得た。
【０１２９】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.37(1H, bs), 8.22
(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.39(1H,dt, J=2.0Hz, 8.3
Hz), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz),
5.51(1H, t, J=6.4Hz), 5.12-5.03(1H, m), 4.71(2H,
d, J=6.4Hz), 3.54(2H, q, J=6.4Hz), 2.64(2H, t, J=
6.4Hz), 2.58(4H, q, J=7.3Hz), 2.16-2.03(4H, m), 1.
75(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s), 1.03(6H, t, J
=7.3Hz).
【０１３０】実施例３ 4-プレニルオキシ安息香酸 1.44ｇをクロロホルム40m
l、トリエチルアミン1.35mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.33mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
で精製することにより、標題化合物 1.11g（52%）を得
た。
【０１３１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.74(2H, d, J=8.8H
z), 7.00(1H, bs), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.48(1H,
t, J=7.9Hz), 4.54(2H, d, J=7.9Hz), 3.49(2H, q, J=
7.0Hz),2.67(2H, t, J=7.0Hz), 2.59(4H, q, J=7.0Hz),
1.80(3H, s), 1.74(3H, s), 1.08-1.03(6H, m).
【０１３２】実施例４ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.37ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、室
温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で
精製することにより、標題化合物 1.58g（85%）を得
た。
【０１３３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.73(2H, d, J=8.8H
z), 6.95(1H, bs), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H,
t, J=6.8Hz), 5.13-5.05(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.4H
z), 3.51(2H, q, J=5.4Hz), 2.67(2H, t, J=5.9Hz), 2.
59(4H, q, J=7.3Hz), 2.20-2.14(4H, m), 1.74(3H, s),
1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.05(6H, t, J=7.3Hz).
【０１３４】実施例５ 4-ネリルオキシ安息香酸 1.64ｇをクロロホルム40ml、
トリエチルアミン1.63mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフ
ォスフィニッククロライド1.15mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.84mlを加え、室温
で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精
製することにより、標題化合物 1.15g（52%）を得た。
【０１３５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.75(2H, d, J=8.3H
z), 7.16(1H, bs), 6.86(2H, d, J=6.6Hz), 5.49(1H,
t, J=6.9Hz), 5.13-5.11(1H, m), 4.58(2H, d, J=5.4H
z), 3.52(2H, q, J=5.4Hz), 2.72(2H, t, J=5.9Hz), 2.
64(4H, q, J=7.7Hz), 2.17-2.08(8H, m), 1.80(3H, s),
1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.07(6H, t, J=7.1Hz).
【０１３６】実施例６ 4-ファルネシルオキシ安息香酸 1.71ｇをクロロホルム4
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物1.99g（90%）を得
た。
【０１３７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.73(2H, d, J=8.8H
z), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.66(1H,bs), 5.48(1H, t,
J=5.4Hz), 5.16-5.06(2H, m), 4.58(2H, d, J=5.4Hz),
3.49(2H, q, J=7.0Hz), 2.67(2H, t, J=7.0Hz), 2.59
(4H, q, J=7.0Hz), 2.17-1.92(8H, m), 1.75(3H, s),
1.68(3H, s), 1.60(6H, s), 1.05(6H, t, J=7.1Hz).
【０１３８】実施例７ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.64ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.67mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.15mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.04mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製することにより、標題化合物 1.20g（50
%）を得た。
【０１３９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.35(2H, d, J=8.8H
z), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 5.48(1H,t, J=5.4Hz), 5.1
7-5.02(1H, m), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.06-2.65(2H,
m),2.63-2.40(6H, m), 2.21-1.99(4H, m), 1.74(3H,
s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.97-1.34(11H, m).
【０１４０】実施例８ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.19ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.20mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド0.83mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジ-sec-ブチルエチレンジアミン 0.76g を
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製することにより、標題化合物 0.75g（40
%）を得た。
【０１４１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.72(2H, d, J=8.3H
z), 6.92(2H, d, J=8.3Hz), 6.91-6.62(1H, m), 5.48(1
H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.0H), 4.57(2H, d, J
=6.4Hz), 3.72-3.13(3.72(2H, m), 2.93-2.43(4H, m),
2.27-1.95(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.66-
1.07(4H, m), 1.60(6H, s), 1.03(3H, d, J=6.4Hz), 0.
99(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(6H, t, J=7.3Hz).
【０１４２】実施例９ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 2.74ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン2.02gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド2.37gを加えた。１５分撹
拌後、N,N-ジイソブチルエチレンジアミン1.65gを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製することにより、標題化合物0.68g（16%）を
得た。
【０１４３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.72(2H, d, J=8.8H
z), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 5.48(1H,t, J=6.8Hz), 5.1
2-5.04(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.8Hz), 3.61-3.42(2H,
m),2.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.18-2.03(8H, m), 1.74(3
H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s), 0.90(12H, d, J=6.
8Hz).
【０１４４】実施例１０ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 3.29ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.67mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド2.84gを加えた。１５分
撹拌後、N-イソブチル-N-メチルエチレンジアミン1.56g
を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４
０：１）で精製することにより、標題化合物 1.86g（40
%）を得た。
【０１４５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.73(2H, d, J=8.8H
z), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.98-6.82(1H, m), 5.48(1
H, t, J=6.3Hz), 5.09(1H, t, J=6.3Hz), 4.57(2H, d,
J=6.3Hz), 3.49(2H, q, J=5.9Hz), 2.55(2H, t, J=5.9H
z), 2.22(3H, s), 2.13(2H, d,J=7.3Hz), 2.21-2.01(8
H, m), 1.87-1.07(1H, m), 1,74(3H, s), 1.67(3H, s),
1.60(3H, s), 0.91(6H, d, J=6.4Hz).
【０１４６】実施例１１ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.92ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.95mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.34mlを加えた。１５分
撹拌後、N-ブチル-N-メチルエチレンジアミン1.00gを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：
１）で精製することにより、標題化合物 1.09g（40%）
を得た。
【０１４７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.76(2H, d, J=8.8H
z), 7.33-7.18(5H, m), 6.96(2H, d,J=8.8Hz), 6.69(1
H, bs), 5.51-5.42(1H, m), 5.13-5.02(1H, m), 4.57(2
H, d,J=6.8Hz), 3.57(2H, s), 3.48(2H, q, J=5.9Hz),
2.59(2H, t, J=7.3Hz), 2.19(3H, s), 2.17-2.02(4H,
m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).
【０１４８】実施例１２ 4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.92ｇをクロロホルム50m
l、トリエチルアミン1.95mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.34mlを加えた。１５分
撹拌後、N-tert-ブチル-N-メチルエチレンジアミン1.56
gを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製することにより、標題化合物 0.87g（32
%）を得た。
【０１４９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.82(2H, d, J=8.3H
z), 7.25-7.39(1H, m), 6.89(2H, d,J=8.3Hz), 5.48(1
H, t, J=6.3Hz), 5.13-5.02(1H, m), 4.56(2H, d, J=6.
8Hz),3.67-3.43(2H, m), 2.89-2.60(2H, m), 2.34(3H,
s), 2.00-2.18(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.
60(3H, s), 1.16(9H, s).
【０１５０】実施例１３ 実施例１と同様にして、2-ゲラニルオキシ安息香酸をN,
N-ジメチルエチレンジアミンとの縮合反応に付すことに
より、標題化合物を得る。
【０１５１】実施例１４ 3,5-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物1.03g（53%）を得
た。
【０１５２】1H-NMR (CDCl3)δ： 6.92(2H, d, J=2.0H
z), 6.61(1H, t, J=2.2Hz), 5.49(2H,t, J=6.3Hz), 4.5
1(4H, d, J=6.3Hz), 3.47(2H, q, J=5.9Hz), 2.64(2H,
t, J=6.2Hz), 2.56(4H, q, J=7.1Hz), 1.80(6H, s), 1.
74(6H, s), 1.03(6H, t, J=7.1Hz).
【０１５３】実施例１５ 2,4-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物2.28g（87%）を得
た。
【０１５４】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.24-8.12(2H, m),
6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.50(1H, s),5.54-5.43(2H,
m), 5.09-5.07(2H, m), 4.64(2H, d, J=6.4Hz), 4.54(2
H, d, J=6.8Hz), 3.53(2H, q, J=6.4Hz), 2.65(2H, t,
J=6.4Hz), 2.58(4H, q, J=7.3Hz), 2.14-2.02(8H, m),
1.74(6H, s), 1.68-1.67(6H, m), 1.04(6H, t, J=7.3H
z).
【０１５５】実施例１６ 2,5-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物1.43g（54%）を得
た。
【０１５６】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.47(1H, bs), 7.79
(1H, d, J=2.9Hz), 6.97(1H, dd, J=2.9Hz, 8.8Hz), 6.
88(1H, d, J=8.8Hz), 5.53-5.42(2H, m), 5.11-5.02(2
H, m),4.64(2H, d, J=6.3Hz), 4.54(2H, d, J=6.4Hz),
3.54(2H, q, J=6.3Hz), 2.64(2H, t, J=6.3Hz), 2.58(4
H, q, J=7.3Hz), 2.17-2.02(8H, m), 1.72(6H, s), 1.6
7(6H, s), 1.60(6H, s), 1.03(6H, t, J=7.3Hz).
【０１５７】実施例１７ 2,5-ジゲラニルオキシ安息香酸 1.44ｇをテトラヒドロ
フラン 30mlに溶解し、氷冷下N,N'-カルボニルジイミダ
ゾール 0.59gを加えた。1.5時間撹拌後、N,N-ジイソプ
ロピルエチレンジアミン 0.58mlを加え、室温で一晩撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液 60mlを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製す
ることにより、標題化合物 0.71g（39%）を得た。
【０１５８】実施例１８ 3,4-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物2.39g（31%）を得
た。
【０１５９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.43(1H, d, J=2.0H
z), 7.28-7.23(1H, m), 6.87(1H, d,J=8.3Hz), 5.56-5.
45(2H, m), 5.12-5.03(2H, m), 4.66(4H, d, J=6.4Hz),
3.53(2H, q, J=6.4Hz), 2.64(2H, q, J=6.4Hz), 2.56
(4H, q, J=7.3Hz), 2.15-2.00(8H, m), 1.74(3H, s),
1.72(3H, s), 1.66(6H, s), 1.60(6H, s), 1.06(6H, t,
J=7.3Hz).
【０１６０】実施例１９ 3,5-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製することにより、標題化合物2.28g（87%）を得
た。
【０１６１】1H-NMR (CDCl3)δ： 6.92(2H, d, J=2.0H
z), 6.61(1H, s), 5.49(2H, t, J=6.4Hz), 5.12-5.04(2
H, m), 4.54(4H, d, J=6.8Hz), 3.47(2H, q, J=5.9Hz),
2.64(2H, t, J=5.9Hz), 2.56(4H, q, J=6.8Hz), 2.17-
2.04(8H, m), 1.73(6H, s), 1.68(6H, s), 1.60(6H,
s), 1.04(6H, t, J=7.3Hz).
【０１６２】実施例２０ 2,4-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物1.84g（95%）を得
た。
【０１６３】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.24-8.12(2H, m),
6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.50(1H, s),5.54-5.43(2H,
m), 4.64(2H, d, J=6.4Hz), 4.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.
53(2H,q, J=6.4Hz), 2.65(2H, t, J=6.4Hz), 2.58(4H,
q, J=7.3Hz), 1.80(6H, s), 1.75(6H, s), 1.04(6H, t,
J=7.3Hz).
【０１６４】実施例２１ 2,5-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）
で精製することにより、標題化合物1.44g（74%）を得
た。
【０１６５】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.45(1H, bs), 7.77
(1H, d, J=3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.
89(1H, d,J=8.8Hz), 5.54-4.98(2H, m), 4.63(2H, d, J
=6.4Hz), 4.51(2H, d, J=6.4Hz), 3.51(2H, q, J=5.9H
z), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.62(4H, q, J=7.3Hz), 1.
79(6H, s), 1.74(6H, s), 1.07(6H, t, J=7.3Hz).
【０１６６】実施例２２ 3,4-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇをクロロホルム5
0ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド0.95mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧濃縮した。析出した結晶を再結晶すること
により、標題化合物 1.38g（71%）を得た。
【０１６７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.43(1H, d, J=2.0H
z), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 5.56-5.46(2H, m), 4.62(4
H, d, J=6.8Hz), 3.48(2H, q, J=5.4Hz), 2.67(2H, t,
J=5.4Hz), 2.59(4H, q, J=6.8Hz), 2.15-2.00(8H, m),
1.77(6H, s), 1.73(6H, s), 1.05(6H, t, J=7.1Hz).
【０１６８】実施例２３ 3,4,5-トリプレニルオキシ安息香酸 1.12ｇをクロロホ
ルム35ml、トリエチルアミン0.67gに溶解し、氷冷下ジ
フェニルフォスフィニッククロライド0.78gを加えた。
３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.38gを
加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０
０：１）で精製することにより、標題化合物 1.15g（81
%）を得た。
【０１６９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.00(2H, m), 6.60
(1H, m), 5.57-5.41(3H, m), 4.62-4.45(6H, m), 3.75-
3.63(4H, m), 3.56-3.45(4H, m), 2.62-2.53(2H, m),
2.52-2.40(4H, m), 1.78-1.55(18H, m).
【０１７０】実施例２４ 3,4,5-トリプレニルオキシ安息香酸 1.05ｇをクロロホ
ルム40ml、トリエチルアミン0.62gに溶解し、氷冷下ジ
フェニルフォスフィニッククロライド0.73gを加えた。
３０分撹拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.27gを
加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０
０：１〜１０：１）で精製することにより、標題化合物
1.15g（97%）を得た。
【０１７１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.01(2H, s), 6.73
(1H, s), 5.59-5.45(3H, m), 4.60(4H,d, J=6.8Hz), 4.
54(2H, d, J=6.8Hz), 3.55-3.47(2H, m), 2.53(2H, d,
J=5.9Hz), 2.28(6H, s), 1.77(6H, s), 1.74(9H, s),
1.66(3H, s).
【０１７２】実施例２５ 2-ゲラニルチオ安息香酸 2.03ｇをクロロホルム40ml、
トリエチルアミン1.95mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフ
ォスフィニッククロライド1.3mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジエチルエチレンジアミン1.0mlを加え、室温
で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精
製することにより、標題化合物 0.96g（35%）を得た。
【０１７３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.83-7.73(1H, m),
7.62(1H, d, J=7.8Hz), 7.36-7.13(2H, m), 5.28(1H,
t, J=7.8Hz), 5.05(1H, t, J=6.4Hz), 4.71(2H, d, J=
6.4Hz),3.67-3.62(2H, m), 3.54(2H, t, J=7.8Hz), 2.8
9-2.75(6H, m), 2.10-1.97(4H,m), 1.66(3H, s), 1.58
(6H, s), 1.14(6H, t, J=6.8Hz).
【０１７４】実施例２６ 4-ゲラニルアミノ安息香酸 1.91ｇをクロロホルム38m
l、トリエチルアミン1.95mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.33mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.22mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製することにより、標題化合物 2.27g（81
%）を得た。
【０１７５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.63(2H, d, J=8.3H
z), 6.73-6.84(1H, bs), 6.57(2H, d,J=8.3Hz), 5.38-
5.25(1H, m), 3.13(2H, m), 2.68(2H, t, J=5.9Hz), 1.
96-2.18(4H, m), 1.71(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H,
s), 1.04(12H, t, J=6.4Hz).
【０１７６】実施例２７ 4-ジゲラニルアミノ安息香酸 2.00ｇをクロロホルム40m
l、トリエチルアミン1.36mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド0.94mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン0.86mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製することにより、標題化合物 1.62g（68
%）を得た。
【０１７７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.64(2H, d, J=8.8H
z), 6.80-6.70(1H, bt), 6.64(2H, d,J=8.8Hz), 5.18(2
H, t, J=5.4Hz), 5.10-5.02(2H, m), 3.92(4H, d, J=5.
9Hz),3.40(2H, q, J=5.9Hz), 3.13-2.99(2H, m), 2.68
(2H, t, J=5.9Hz), 2.16-1.94(8H, m), 1.69(6H, s),
1.66(6H, s), 1.58(6H, s), 1.04(12H, d, J=6.8Hz).
【０１７８】実施例２８ 4-N-エチルプレニルアミノ安息香酸 1.74ｇをクロロホ
ルム35ml、トリエチルアミン2.10mlに溶解し、氷冷下ジ
フェニルフォスフィニッククロライド1.44mlを加えた。
１５分撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.
32mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝２０：１）で精製することにより、淡黄色固体の標題
化合物 1.06g（40%）を得た。 m.p. 52.3-54.6℃
【０１７９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.65(2H, d, J=8.8H
z), 6.82-6.70(1H, bs), 6.32(2H, d,J=9.3Hz), 5.22-
5.12(1H, m), 3.90(2H, d, J=5.9Hz), 3.45-3.35(4H,
m), 3.14-3.00(2H, m), 2.68(2H, t, J=5.9Hz), 1.73(6
H, s), 1.17(3H, t, J=7.3Hz),1.04(12H, d, J=6.4Hz).
【０１８０】実施例２９ 3-ゲラニルオキシ-4-メトキシ安息香酸 1.52ｇをクロロ
ホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.67g（83
%）を得た。
【０１８１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.45(1H, d, J=2.0H
z), 6.87(1H, d, J=8.0Hz), 5.53(1H,t, J=5.4Hz), 5.0
9(1H, t, J=5.4Hz), 4.66(2H, d, J=6.4Hz), 3.90(3H,
s), 3.47(2H, q, J=5.9Hz), 2.65(2H, t, J=5.9Hz), 2.
57(4H, q, J=7.3Hz), 2.16-2.02(4H, m), 1.74(3H, s),
1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.05(6H, t, J=7.3Hz).
【０１８２】実施例３０ 4-ゲラニルオキシ-3-メトキシ安息香酸 1.52ｇをクロロ
ホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.69g（84
%）を得た。
【０１８３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.45(1H, d, J=2.0H
z), 7.28(1H, dd, J=2.0Hz, 8.3Hz),7.09(1H, bs), 6.8
5(1H, d, J=8.3Hz), 5.50(1H, t, J=6.4Hz), 5.06(1H,
t, J=6.8Hz), 4.65(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.
51(2H, q, J=5.9Hz), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.62(4H,
q, J=7.3Hz), 2.16-2.02(4H, m), 1.73(3H, s), 1.67
(3H, s), 1.59(3H, s), 1.07(6H, t, J=7.3Hz).
【０１８４】実施例３１ 2-ゲラニルオキシ-3-メトキシ安息香酸 1.52ｇをクロロ
ホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.20g（60
%）を得た。
【０１８５】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.36(1H, bs), 7.69
(1H, dd, J=1.5Hz, 7.8Hz), 7.10(1H,t, J=7.8Hz), 7.0
0(1H, dd, J=1.5Hz, 7.8Hz), 5.57-5.49(1H, m), 5.08-
5.02(1H, m), 4.61(2H, d, J=7.3Hz), 3.89(3H, s), 3.
53(2H, q, J=6.4Hz), 2.66(2H, t, J=6.4Hz), 2.60(4H,
q, J=7.3Hz), 2.12-1.98(4H, m), 1.67(3H, s), 1.63
(3H, s), 1.59(3H, s), 1.04(6H, t, J=7.3Hz).
【０１８６】実施例３２ 2-ゲラニルオキシ-4-メトキシ安息香酸 1.52ｇをクロロ
ホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.64g（82
%）を得た。
【０１８７】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.24(1H, bs), 8.19
(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 6.
47(1H, d, J=2.4Hz), 5.55-5.46(1H, m), 5.10-5.02(1
H, m),4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.83(3H, s), 3.52(2H,
q, J=6.4Hz), 2.63(2H, t, J=6.4Hz), 2.57(4H, q, J=
7.3Hz), 2.16-2.02(4H, m), 1.75(3H, s), 1.67(3H,
s),1.60(3H, s), 1.03(6H, t, J=7.3Hz).
【０１８８】実施例３３ 2-ゲラニルオキシ-5-メトキシ安息香酸 1.52ｇをクロロ
ホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.81g（90
%）を得た。
【０１８９】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.47(1H, bs), 7.77
(1H, d, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(1H,
m), 5.08-5.02(1H, m), 4.65(2H, d, J=6.8Hz), 3.81(3
H, s),3.53(2H, q, J=6.4Hz), 2.65(2H, t, J=6.4Hz),
2.58(4H, q, J=7.3Hz), 2.14-2.02(4H, m), 1.72(3H,
s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s), 1.04(6H, t, J=7.3H
z).
【０１９０】実施例３４ 4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル安息香酸 1.85ｇをクロ
ロホルム37ml、トリエチルアミン1.56mlに溶解し、氷冷
下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミ
ン0.97mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）で精製することにより、標題化合物
1.78g（70%）を得た。
【０１９１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.61(1H, dd, J=2.0
Hz, 8.3Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz),6.99-6.79(1H, b
s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 5.53-5.37(1H, m), 5.17-
5.02(1H,m), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.50-3.32(2H,
m), 3.16-2.98(2H, m), 2.70(2H,t, J=5.9Hz), 2.50(2
H, d, J=7.3Hz), 2.20-2.00(4H, m), 1.99-1.85(1H,
m), 1.72(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s), 1.05(12
H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d,J=6.8Hz).
【０１９２】実施例３５ 2-ゲラニルオキシ-5-フルオロ安息香酸 1.46ｇをクロロ
ホルム40ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下
ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.7m
lを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）で精製することにより、標題化合物 1.62g（83
%）を得た。
【０１９３】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.41(1H, bs), 7.92
-7.83(1H, m), 7.10-7.02(1H, m), 6,93-6.85(1H, m),
5.52-5.42(1H, m), 5.13-5.08(1H, m), 4.70(2H, d, J=
6.4Hz), 2.65-2.50(6H, m), 2.15-2.03(4H, m), 1.73(3
H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H,s), 1.02(6H, t, J=6.8H
z).
【０１９４】実施例３６ 4-プレニルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸 0.8ｇをク
ロロホルム30ml、トリエチルアミン0.44gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド0.80gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.
35gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
８：１）で精製することにより、標題化合物 0.55g（50
%）を得た。
【０１９５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.04(2H, s), 7.00
(1H, s), 5.58-5.51(1H, m), 4.54(2H,d, J=7.3Hz), 3.
89(6H, s), 3.53-3.46(2H, m), 2.74-2.69(4H, m), 2.6
8-2.57(2H, m), 1.74(3H, s), 1.66(3H, s), 1.08(6H,
t, J=6.8Hz).
【０１９６】実施例３７ 4-ゲラニルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸 1.5ｇをク
ロロホルム20ml、トリエチルアミン0.65gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.19gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.
52gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１、酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製する
ことにより、標題化合物 1.44g（74%）を得た。
【０１９７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.02(2H, s), 5.59-
5.50(1H, m), 5.12-5.02(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.8H
z), 3.88(6H, s), 3.52-3.44(2H, m), 2.68(2H, t, J=
5.9Hz),2.64-2.55(4H, m), 2.07-1.91(4H, m), 1.67(3
H, s), 1.64(3H, s), 1.58(3H, s),1.06(6H, t, J=6.8H
z).
【０１９８】実施例３８ 実施例３７と同様にして、4-ネリルオキシ-3,5-ジメト
キシ安息香酸をN,N-ジエチルエチレンジアミンとの縮合
反応に付すことにより、標題化合物を得る。
【０１９９】実施例３９ 3-ゲラニルオキシ-4,5-ジメトキシ安息香酸 0.7ｇをク
ロロホルム30ml、トリエチルアミン0.31gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド0.56gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.
24gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
８：１）で精製することにより、標題化合物 0.86g（95
%）を得た。
【０２００】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.04(2H, s), 6.95
(1H, s), 5.55-5.48(1H, m), 5.12-5.02(1H, m), 4.63
(2H, d, J=6.4Hz), 3.89(3H, s), 3.88(3H, s), 3.52-
3.42(2H,m), 2.75-2.67(2H, m), 2.66-2.54(4H, m), 2.
12-2.05(4H, m), 1.73(3H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H,
s), 1.07(6H, t, J=6.8Hz).
【０２０１】実施例４０ 3-プレニルオキシ-4,5-ジメトキシ安息香酸 0.8ｇをク
ロロホルム30ml、トリエチルアミン0.44gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド0.80gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.
35gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製することにより、標題化合物 0.65g
（59%）を得た。
【０２０２】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.05(2H, s), 6.97
(1H, s), 5.55-5.47(1H, m), 4.61(2H,d, J=6.4Hz), 3.
90(3H, s), 3.89(3H, s), 3.52-3.45(2H, m), 2.72-2.6
7(2H,m), 2.66-2.55(4H, m), 1.78(3H, s), 1.75(3H,
s), 1.08(6H, t, J=6.8Hz).
【０２０３】実施例４１ 4-プレニルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸 1.0ｇをク
ロロホルム30ml、トリエチルアミン0.55gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0gを加え
た。３０分撹拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.33
gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１）で精製することにより、標題化合物 0.93g（74
%）を得た。
【０２０４】実施例４２ 3-ゲラニルオキシ-4,5-ジメトキシ安息香酸 0.7ｇをク
ロロホルム30ml、トリエチルアミン0.31gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド0.56gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.
19gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１２：１）で精製することにより、標題化合物 0.85g
（100%）を得た。
【０２０５】実施例４３ 4-ゲラニルオキシ-3,5-ジメトキシ安息香酸 0.8ｇをク
ロロホルム25ml、トリエチルアミン0.35gに溶解し、氷
冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド0.69gを加
えた。３０分撹拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.
21gを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１）で精製することにより、標題化合物 0.83g（86
%）を得た。 m.p. 49-55℃
【０２０６】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.02(2H, s), 6.72
(1H, s), 5.60-5.50(1H, m), 5.12-5.04(1H, m), 4.58
(2H, d, J=6.8Hz), 3.90(6H, s), 3.57-3.49(2H, m),
2.58-2.50(2H, m), 2.29(6H, s), 2.13-1.94(4H, m),
1.67(3H, s), 1.66(3H, s), 1.60(3H, s).
【０２０７】実施例４４ 6-プレニルオキシニコチン酸 1.0ｇをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.71gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.28gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.43gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製
することにより、標題化合物 1.23g（92%）を得た。
【０２０８】実施例４５ 2-プレニルオキシニコチン酸 1.2ｇをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.85gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.54gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.51gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精
製することにより、標題化合物 1.46g（91%）を得た。
【０２０９】実施例４６ 6-プレニルオキシニコチン酸 0.7ｇをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.49gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド0.98gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.39gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製
することにより、標題化合物 0.75gを得た。
【０２１０】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.08(1H, d, J=2.4H
z), 7.60-7.50(1H, m), 6.77(1H, s),6.52(1H, d, J=9.
3Hz), 5.35-5.25(1H, m), 4.56(2H, d, J=7.3Hz), 3.50
-3.38(2H, m), 2.64-2.53(2H, m), 1.78(6H, s), 1.03
(6H, d, J=6.8Hz).
【０２１１】実施例４７ 2-プレニルオキシニコチン酸 1.0ｇをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.71gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.40gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.56gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精
製することにより、標題化合物 0.57g(39%)を得た。
【０２１２】1H-NMR (CDCl3)δ： 9.88(1H, s), 8.45-
8.51(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 6.37(1H, t, J=6.8H
z), 5.33-5.26(1H, m), 4.61(2H, d, J=6.8Hz), 3.59-
3.50(2H,m), 2.75-2.69(2H, m), 2.68-2.57(4H, m), 1.
80(3H, s), 1.79(3H, s), 1.07(6H, d, J=7.3Hz).
【０２１３】実施例４８ 6-プレニルオキシニコチン酸 1.57ｇをテトラヒドロフ
ラン 32mlに溶解し、氷冷下N,N'-カルボニルジイミダゾ
ール 1.35gを加えた。1.5時間撹拌後、N,N-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン 1.32mlを加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液 60mlを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製す
ることにより、標題化合物 1.26g（50%）を得た。
【０２１４】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.09(1H, d, J=2.4H
z), 7.54(1H, dd, J=2.4Hz, 9.8Hz),6.80-6.90(1H, b
s), 6.54(1H, d, J=9.8Hz), 5.27-5.33(1H, m), 4.57(2
H, d, J=7.3Hz), 3.36(2H, q, J=5.9Hz), 3.06(2H, q,
J=5.9Hz), 3.06(2H, quint., J=6.8Hz), 2.68(2H, t, J
=5.9Hz), 1.78(6H, s), 1.04(12H, d, J=6.8Hz).
【０２１５】実施例４９ 6-プレニルオキシニコチン酸 0.9ｇをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.48gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド0.87gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.29gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１）で精製
することにより、標題化合物 1.11g（98%）を得た。
【０２１６】実施例５０ 6-ゲラニルオキシニコチン酸 0.8gをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.34gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド0.84gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.43gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製
することにより、標題化合物 0.79g（73%）を得た。
【０２１７】1H-NMR (CDCl3)δ： 8.08(1H, d, J=2.4H
z), 7.57-7.50(1H, m), 6.74(1H, s),6.53(1H, d, J=9.
8Hz), 5.34-5.26(1H, m), 5.10-5.00(1H, m), 4.59(2H,
d, J=6.8Hz), 3.48-3.38(2H, m), 2.70-2.47(6H, m),
2.16-2.00(4H, m), 1.78(3H,s), 1.66(3H, s), 1.58(3
H, s), 1.04(6H, d, J=7.3Hz).
【０２１８】実施例５１ 6-ゲラニルオキシニコチン酸 1.40ｇをテトラヒドロフ
ラン 30mlに溶解し、氷冷下N,N'-カルボニルジイミダゾ
ール 0.92gを加えた。1.5時間撹拌後、N,N-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン 0.88mlを加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液 60mlを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製す
ることにより、標題化合物 1.29g（63%）を得た。
【０２１９】実施例５２ 2-ゲラニルオキシニコチン酸 0.8gをクロロホルム40m
l、トリエチルアミン0.43gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド0.77gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.34gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精
製することにより、標題化合物 0.91g（84%）を得た。
【０２２０】1H-NMR (CDCl3)δ： 9.58(1H, s), 8.53-
8.46(1H, m), 7.53-7.46(1H, m), 6.41-6.32(1H, m),
5.33-5.20(1H, m), 5.10-5.02(1H, m), 4.62(2H, d, J=
7.3Hz),3.60-3.50(2H, m), 2.75-2.69(2H, m), 2.68-2.
57(4H, m), 2.11(4H, s), 1.77(3H, s), 1.67(3H, s),
1.59(3H, s), 1.07(6H, t, J=7.3Hz).
【０２２１】実施例５３ 実施例５４と同様にして、3-プレニルオキシピコリン酸
をN,N-ジメチルエチレンジアミンとの縮合反応に付すこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２２２】実施例５４ 3-プレニルオキシピコリン酸 1.0gをクロロホルム30m
l、トリエチルアミン0.71gに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.28gを加えた。３０分撹
拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン0.56gを加え、室
温で４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３．５：１）で
精製することにより、標題化合物 0.87g（59%）を得
た。
【０２２３】実施例５５ 3-プレニルオキシピコリン酸 1.80ｇをテトラヒドロフ
ラン 36mlに溶解し、氷冷下N,N'-カルボニルジイミダゾ
ール 1.58gを加えた。1.5時間撹拌後、N,N-ジイソプロ
ピルエチレンジアミン 1.54mlを加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液 60mlを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製す
ることにより、標題化合物 1.58g（55%）を得た。
【０２２４】実施例５６ 3-ベンジルオキシ-4-イソブチル安息香酸 2.00ｇを酢酸
エチルに懸濁し、トリエチルアミン0.71gを加えた。-10
℃に冷却し、クロロ酢酸エチル0.7mlを徐々に添加し
た。３０分撹拌後、N,N-ジエチルエチレンジアミン 0.8
1gを加え、室温で３時間撹拌した。反応液中の固体を濾
去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られたアミ
ド体を、エタノール／酢酸エチル混液に溶解し、１０％
パラジウム-炭素0.50gを加え、水素ガス雰囲気下、室温
で４．５時間撹拌した。反応液を濾過後、濃縮し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた固体を再
結晶（ヘキサン−酢酸エチル混合液）することにより、
無色結晶の標題化合物 1.00gを得た。 m.p. 108-109℃
【０２２５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.51-7.07(3H, m),
6.99(1H, m), 3.50(2H, m), 2.67(2H,t), 2.52(2H, d),
1.97(1H, m), 1.05(6H, t), 0.92(6H, d).
【０２２６】実施例５７ 4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル安息香酸
1.90gをクロロホルム35ml、トリエチルアミン1.75mlに
溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド
1.20mlを加えた。１５分撹拌後、N,N-ジイソプロピルエ
チレンジアミン1.09mlを加え、室温で1.5時間撹拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することによ
り、標題化合物 1.50g（56%）を得た。
【０２２７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.62(1H, dd, J=2.0
Hz, 8.8Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz),7.40(1H, d, J=8.8
Hz), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.8Hz),
7.07(1H, d, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 6.95-
6.84(1H, bs), 5.06(2H, s), 3,40(2H, q, J=5.9Hz),
3.15-2.99(2H, m), 2,70(2H, t, J=5.9Hz), 2.54(2H,
d,J=6.8Hz), 2.07-1.94(1H, m), 1.04(12H, d, J=6.8H
z), 0.90(6H, d, J=6.4Hz).
【０２２８】実施例５８ 3,4-メチレンジオキシ安息香酸 1.52gをクロロホルム30
ml、トリエチルアミン2.6mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.77mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.70mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製することにより、標題化合物 1.51g（56
%）を得た。
【０２２９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.60(1H, dd, J=2.0
Hz, 7.8Hz), 7.28(1H, s), 6.95-6.77(1H, bs), 6.82(1
H, d, J=7.8Hz), 6.01(2H, s), 3.39(2H, q, J=5.9Hz),
3.13-2.99(2H, m), 2.67(2H, t, J=5.9Hz), 1.04(12H,
d, J=6.8Hz).
【０２３０】実施例５９ 4-イソプロポキシ安息香酸 1.61gをクロロホルム30ml、
トリエチルアミン2.5mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフ
ォスフィニッククロライド1.73mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.57mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：
１）で精製することにより、標題化合物 1.49g（55%）
を得た。
【０２３１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.72(2H, d, J=8.8H
z), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 4.65-4.54(1H, m), 3.46-
3.38(2H, m), 3.15-3.02(2H, m), 2.80-2.65(2H, m),
1.69(6H,d, J=5.9Hz), 1.05(12H, d, J=6.8Hz).
【０２３２】実施例６０ 4-イソブトキシ安息香酸 1.73gをクロロホルム35ml、ト
リエチルアミン2.5mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォ
スフィニッククロライド1.72mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.56mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製することにより、標題化合物 1.93g（68%）
を得た。
【０２３３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.73(2H, d, J=8.8H
z), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 6.84-6.98(1H, bs), 3.75
(2H, d, J=6.4Hz), 3.40(2H, q, J=5.9Hz), 2.99-3.13
(2H, m),2.69(2H, t, J=5.9Hz), 2.01-2.17(1H, m), 1.
04(12H, d, J=6.4Hz), 1.02(6H,d, J=6.4Hz).
【０２３４】実施例６１ 4-tert-ブチル安息香酸 1.66gをクロロホルム33ml、ト
リエチルアミン2.60mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォ
スフィニッククロライド1.80mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.64mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：
１）で精製することにより、標題化合物 2.37g（83%）
を得た。
【０２３５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.71(2H, d, J=8.3H
z), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.02-6.82(1H, bs), 3.42
(2H, q, J=5.9Hz), 3.14-3.00(2H, m), 2.70(2H, t, J=
5.9Hz),1.33(9H, s), 1.05(12H, d, J=6.3Hz).
【０２３６】実施例６２ 4-ペンチル安息香酸 1.81gをクロロホルム35ml、トリエ
チルアミン2.62mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフ
ィニッククロライド1.80mlを加えた。１５分撹拌後、N,
N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.65mlを加え、室温
で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精
製することにより、標題化合物 1.98g（66%）を得た。
【０２３７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.70(2H, d, J=8.3H
z), 7.22(2H, d, J=8.3Hz), 6.92-7.02(1H, bs), 3.42
(2H, q, J=5.9Hz), 2.99-3.13(2H, m), 2.69(2H, t, J=
5.9Hz),2.63(2H, t, J=7.8Hz), 1.56-1.68(2H, m), 1.2
6-1.38(4H, m), 1.04(12H, d,J=6.8Hz), 0.89(3H, t, J
=6.8Hz).
【０２３８】実施例６３ 4-オクチル安息香酸 1.91gをクロロホルム35ml、トリエ
チルアミン2.3mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフ
ィニッククロライド1.56mlを加えた。１５分撹拌後、N,
N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.43mlを加え、室温
で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精
製することにより、標題化合物 2.53g（86%）を得た。
【０２３９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.69(2H, d, J=7.8H
z), 7.22(2H, d, J=7.8Hz), 7.04-6.89(1H, bs), 3.42
(2H, q, J=5.4Hz), 3.13-2.99(2H, m), 2.70(2H, t, J=
5.9Hz),2.63(2H, t, J=7.8Hz), 1.67-1.56(2H, m), 1.3
9-1.16(10H, m), 1.09(12H, d,J=6.8Hz), 0.88(3H, t,
J=7.3Hz).
【０２４０】実施例６４ 4-イソプロピル安息香酸 1.69gをクロロホルム33ml、ト
リエチルアミン2.90mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォ
スフィニッククロライド1.97mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.80mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製することにより、標題化合物 2.06g（69%）
を得た。
【０２４１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.71(2H, d, J=8.3H
z), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.03-6.90(1H, bs), 3.42
(2H, q, J=5.9Hz), 3.14-3.00(2H, m), 3.00-2.88(1H,
m), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 1.
04(12H, d, J=6.4Hz).
【０２４２】実施例６５ 3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸 1.71gをクロロホルム35m
l、トリエチルアミン2.05mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.40mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.28mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶を再結晶
（酢酸エチル−ヘキサン）することにより、白色結晶の
標題化合物 2.44g（93%）を得た。 m.p. 159.0-160.6℃
【０２４３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.63(2H, d, J=1.5H
z), 7.55(1H, t, J=1.5Hz), 7.04-6.92(1H, bs), 3.42
(2H, q, J=5.9Hz), 3.16-3.00(2H, m), 2.72(2H, t, J=
5.9Hz),1.34(18H, s), 1.06(12H, d, J=6.8Hz).
【０２４４】実施例６６ 3-ピペリジノメチル安息香酸 1.70gをクロロホルム35m
l、トリエチルアミン2.16mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.48mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.35mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：
１）で精製することにより、標題化合物 1.48g（55%）
を得た。
【０２４５】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.74(1H, s), 7.66
(1H, d, J=7.8Hz), 7.44(1H, d, J=7.8Hz), 7.36(1H,
t, J=7.8Hz), 7.09-6.94(1H, bs), 3.49(2H, s), 3.42
(2H, q, J=5.9Hz), 3.14-3.00(2H, m), 2.71(2H, t, J=
5.9Hz), 2.45-2.28(4H, bs), 1.62-1.50(4H, m), 1.48-
1.37(2H, m), 1.05(12H, d, J=6.8Hz).
【０２４６】実施例６７ 4-（tert-ブチルカルバモイル）安息香酸 1.78gをクロ
ロホルム35ml、トリエチルアミン2.5mlに溶解し、氷冷
下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.54mlを加え
た。１５分撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミ
ン1.44mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶
を再結晶（クロロホルム−ヘキサン）することにより、
白色結晶の標題化合物 2.41g（86%）を得た。 m.p. 187.6-188.5℃
【０２４７】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.80(2H, d, J=8.3H
z), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.10-6.92(1H, bs), 6.06-
5.90(1H, bs), 3.42(2H, q, J=5.9Hz), 3.13-2.99(2H,
m), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 1.48(9H, s), 1.04(12H,
d, J=6.4Hz).
【０２４８】実施例６８ 4-tert-ブチルアミノ安息香酸 1.59gをクロロホルム32m
l、トリエチルアミン2.3mlに溶解し、氷冷下ジフェニル
フォスフィニッククロライド1.58mlを加えた。１５分撹
拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.45mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：
１）で精製することにより、標題化合物 1.46g（56%）
を得た。
【０２４９】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.59(2H, d, J=8.8H
z), 6.87-6.68(1H, bs), 6.66(2H, d,J=8.8Hz), 3.60-
4.28(1H, bs), 3.40(2H, q, J=5.4Hz), 3.15-2.98(2H,
m), 2.68(2H, t, J=5.9Hz), 1.39(9H, s), 1.04(12H,
d, J=6.8Hz).
【０２５０】実施例６９ 4-ピバロイルアミノ安息香酸 1.71gをクロロホルム35m
l、トリエチルアミン2.15mlに溶解し、氷冷下ジフェニ
ルフォスフィニッククロライド1.48mlを加えた。１５分
撹拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.36mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（クロロホルム、メタノール−ヘキサン）することによ
り、白色結晶の標題化合物 2.32g（86%）を得た。 m.p. 200.1-200.8℃
【０２５１】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.74(2H, d, J=8.8H
z), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.59-7.47(1H, bs), 7.00-
6.86(1H, bt), 3.40(2H, q, J=5.9Hz), 3.12-2.99(2H,
m), 2.69(2H, t, J=5.9Hz), 1.32(9H, s), 1.03(12H,
d, J=6.8Hz).
【０２５２】実施例７０ 4-ジメチルアミノ安息香酸 1.51gをクロロホルム30ml、
トリエチルアミン2.55mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフ
ォスフィニッククロライド1.76mlを加えた。１５分撹拌
後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン1.60mlを加
え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製することにより、標題化合物 0.99g（37%）
を得た。
【０２５３】1H-NMR (CDCl3)δ： 7.68(2H, d, J=8.8H
z), 6.72-6.86(1H, bs), 6.68(2H, d,J=8.8Hz), 3.41(2
H, q, J=5.9Hz), 3.14-2.99(2H, m), 3.01(6H, s), 2.6
9(2H,t, J=5.9Hz), 1.04(12H, d, J=6.8Hz).
【０２５４】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるアル
キレンジアミン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリコ
バクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有
する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の製
造行程の一例を示す説明図である。
【図２】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の製
造行程の一例を示す説明図である。
【図６】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図８】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原
料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年６月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】Ｒ７は水酸基若しくはベンジルオキシ基を
意味する。なお、該ベンジルオキシ基のベンゼン環上に
置換基としてハロゲン原子等を有していてもよい。この
ようなハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であ
る。Ｒ８における低級アルキル基、低級アルコキシ基も
前記定義の通りである。なお、Ｒ８が低級アルコキシ基
で、ｎが２の場合には、例えば後記実施例５８のメチレ
ンジオキシ基のように２つのアルコキシ基が複素環を形
成していてもよい。Ｒ８のピペリジノアルキル基のアル
キル基としても、前記低級アルキル基が挙げられる。な
お、ピペリジノアルキル基の好ましい例としてはピペリ
ジノメチル基が挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】反応式Ｇの第二段階において、化合物(XVI
I)をクライゼン転移反応に付すことにより、化合物(XVI
II)が得られる。本反応は、高沸点溶媒中または溶媒の
非存在下、常圧または加圧下で行う。高沸点溶媒とし
て、例えばフェニルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原
料化合物に応じて変化させれば良いが、通常１００℃か
ら２００℃の範囲で行われる。反応式Ｇの第三段階にお
いて、化合物(XVIII)に水素添加することにより、化合
物 (XII-a)が得られる。本反応を接触還元条件下で行う
場合、触媒として例えば、パラジウム、白金、ニッケ
ル、ロジウム、ルテニウム等を使用することができる。
具体的には、例えばパラジウム−炭素を用い、水素ガス
雰囲気下、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を
行なうことにより目的を達する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験 ＜意義＞ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。 ＜方法＞ ６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：Ｓ
Ｄ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あた
り５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロース
ナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解また
は懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与し
た。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラ
ットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣
状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水
槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺
して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを
胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に
３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開
し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微鏡下で測
定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数と
した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】次に［１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み
実験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したの
ち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最
終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０
μｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４
Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ
／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０
μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させ
た。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルに
とり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチュー
ブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全
に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。
次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０
℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移し
た。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライ
トＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンター
で放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを
加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用
いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異
的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。
なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６０】次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を
２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製
水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々
１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加
ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、
ＭＩＣ測定用培地を調製した。前培養で生育したコロニ
ーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒ
ｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約
１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原
液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０
２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。
菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０３ ｃｆｕ）を
分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を
接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日
間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】＜方法＞雄性日本白色種家兎（２．５〜３
kg）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘出
した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面を
ＨＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄した
のち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前
庭部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭ
Ｅ（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm３に細切した
後、ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５
０U/ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５
分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナー
ゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜
変更した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanc
ed Salt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含
有ＭＥＭ（MinimumEssential Medium）で５分間３７℃
で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラ
ゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０
〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。
その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃ
ｅｒ ＧＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０６Cell
s/mlとし、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。
３７℃・５％ＣＯ２・９５％airで３日間インキュベー
トしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイ
に用いた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９８】
【実施例】以下に本発明の実施例の製造方法を示す。ま
ず、本発明化合物の原料化合物の合成例を参考例１〜２
６として示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２１】参考例２２ ２，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成 参考例１と同様にして、２，４-ジヒドロキシ安息香酸
メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，
４-ジプレニルオキシ安息香酸8.86g（61%）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１７８】実施例２８ 4-(N-エチル-N-プレニルアミノ) 安息香酸 1.74ｇをクロ
ロホルム35ml、トリエチルアミン2.10mlに溶解し、氷冷
下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.44mlを加え
た。１５分攪拌後、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミ
ン1.32mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製することにより、淡黄色固体の
標題化合物 1.06g（40%）を得た。 m.p. 52.3-54.6℃
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図２】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正内容】
【図４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｃ 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 213/82 (72)発明者 福西 宏忠 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 佐藤 文孝 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式化１で示されることを特徴と
    するアルキレンジアミン誘導体及びその塩。 【化１】 （化１中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基であり、Ｗは下記
    化２〜化４の何れかで示される基を意味する。 【化２】 （化２中、Ｒ3はアルケニル基であり、Ｒ4は低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子である。Ｘは
    −Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ5）−で示される基であ
    る。なお、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、又はアル
    ケニル基である。Ｙは炭素原子又は窒素原子である。ｍ
    は１〜３の整数、ｎは０〜２の整数である。） 【化３】 （化３中、Ｒ6は低級アルキル基、Ｒ7はヒドロキシ基又
    はベンジルオキシ基を意味する。） 【化４】 （化４中、Ｒ8は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    ピペリジノアルキル基、置換カルバモイル基又は置換ア
    ミノ基であり、ｌは１又は２を意味する。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化５で示されることを特徴とするアルキレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化５】 （化５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前記化１の定義
    と同じである。）
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化６で示されることを特徴とするアルキレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化６】 （化６中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｍは前記化１の
    定義と同じである。ｎは１又は２である。）
  4. 【請求項４】 請求項３記載の化合物において、Ｒ4が
    低級アルコキシ基であることを特徴とするアルキレンジ
    アミン誘導体及びその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化７で示されることを特徴とするアルキレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化７】 （化７中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｍは前記化１の定義
    と同じである。）
  6. 【請求項６】 請求項５記載の化合物において、ｍ＝１
    であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体及び
    その塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ3がプレニル基、ゲラニル基、ネリル基又は
    ファルネシル基であることを特徴とするアルキレンジア
    ミン誘導体及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｘが−Ｏ−であることを特徴とするアルキレン
    ジアミン誘導体及びその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化８で示されることを特徴とするアルキレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化８】 （化８中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は前記化１の定義と同じ
    である。）
  10. 【請求項１０】 請求項９記載の化合物において、Ｒ6
    がイソブチル基であることを特徴とするアルキレンジア
    ミン誘導体及びその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０記載の化合物におい
    て、Ｒ1及びＲ2がエチル基又はイソプロピル基であるこ
    とを特徴とするアルキレンジアミン誘導体及びその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物において、下記
    一般式化９で示されることを特徴とするアルキレンジア
    ミン誘導体及びその塩。 【化９】 （化９中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8及びｌは前記化１の定義と同
    じである。）
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載の化合物において、Ｒ
    8が低級アルキル基又は低級アルコキシ基であることを
    特徴とするアルキレンジアミン誘導体及びその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１２記載の化合物において、Ｒ
    8がピペリジノアルキル基若しくは置換カルバモイル基
    であり、ｌ＝１であることを特徴とするアルキレンジア
    ミン誘導体及びその塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１２記載の化合物において、Ｒ
    8が置換アミノ基であり、ｌ＝１であることを特徴とす
    るアルキレンジアミン誘導体及びその塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１２〜１５の何れかに記載の化
    合物において、Ｒ1及びＲ2がイソプロピル基であること
    を特徴とするアルキレンジアミン誘導体及びその塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６何れかに記載のアルキ
    レンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を
    有効成分とする抗潰瘍剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１６の何れかに記載のアル
    キレンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩
    を有効成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌
    剤。
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