JP4189043B2 - Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はＮ−アシルピペラジン誘導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍作用を有するＮ−アシルピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人間における潰瘍の発生原因としては各種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明されており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発することが大きな原因といわれている。このため、酸分泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うことが重要である。
【０００３】
一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバクター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性によりアンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来より各種潰瘍治療薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持つ薬剤は少ない。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優れたＮ−アシルピペラジン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のＮ−アシルピペラジン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩は、下記一般式化５で示されることを特徴とする。
【０００６】
【化５】
（上記化５中、Ｒ１は式：
【化５ａ】
（上記化１ａ中、ｐは１〜４の整数を意味する。）で示されるピリジルカルボニルオキシアルキル基、式：
【化５ｂ】
（上記化１ｂ中、Ｙはフェニル基又は３，４−メチレンジオキシフェニル基、ｑは１〜４の整数を意味する。）で示されるベンゾイルアミノアルキル基、ベンジル基又はピペロニル基、窒素原子上に置換基として炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基、ピリジル基、又はジフェニルメチル基を意味する。
Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。
Ｒ３は二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基又は芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基を意味し、ｍは１〜３の整数を意味する。）
【０００７】
また、本発明化合物において、Ｒ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基であることが好適であり、さらには下記一般式化６で示される化合物であることが好適である。
【化６】
（化６中、Ｒａはメチル基又はプレニル−ＣＨ２−基を意味し、Ｒ１は前記化５ａで示されるピリジルカルボニルオキシアルキル基、前記化５ｂで示されるベンゾイルアミノアルキル基又はベンジル基又はピペロニル基を意味する。Ｒ２、ｍ、及びｎは前記化５と同じである。）
なお、前記化５においてＲ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基である化合物において、ｎが１又は２であり、Ｒ２がイソブチル基又はメトキシ基であることが好適である。
【０００８】
また、前記化５においてＲ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基である化合物において、ｎが０であることが好適である。
また、本発明化合物において、Ｒ３が芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１であることが好適であり、さらには下記一般式化７で示される化合物であることが好適である。
【化７】
（化７中、Ｒ１は窒素原子上に置換基として炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基、ベンジル基又はピペロニル基、又はピリジル基、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒｂはハロゲン原子を意味し、ｌは０又は１を意味する。）
【０００９】
なお、前記化７においてｌが１であり、Ｒｂがフッ素原子で、且つパラ位に結合していることが好適である。
また、前記化５においてＲ３が芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物において、Ｒ２がイソブチル基であることが好適である。
【００１０】
また、本発明にかかるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴する。
また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明化合物において、Ｒ1に見られる「ピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基」は下記一般式化９に示される基を意味する。
【化９】
なお、上記化９中、ｐは１〜４の整数を意味するが、好ましくは２である。
【００１２】
また、Ｒ1に見られる「ベンゾイルアミノ低級アルキル基」は下記一般式化１０に示される基を意味する。
【化１０】
なお、上記化１０中、Ｙは置換若しくは無置換のフェニル基、ｑは１〜４の整数を意味するが、Ｙとして好ましくは３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、ｑとして好ましくは２である。
【００１３】
Ｒ１に見られるベンジル基としては、その芳香環上に置換基を有していてもよい。
このような置換基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙げられる。
Ｒ１に見られるカルバモイル基としては、その窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、ここでいう低級アルキル基とは後述するＲ２における定義と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
【００１４】
Ｒ１に見られるピリジル基としては、無置換ピリジル基である。
本発明化合物において、Ｒ２に見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、好ましくは分岐低級アルキル基であり、特に好ましくはイソブチル基である。
【００１５】
また、Ｒ2に見られる低級アルコキシ基とは、上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。
Ｒ3に見られるアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。なお、二重結合の立体配置についてはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、アルケニル基中のそれぞれの立体配置はこの何れであってもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基であり、さらに好ましくはプレニル基、ゲラニル基である。
【００１６】
また、Ｒ3に見られるベンジル基としては、その芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換基としては、好ましくはハロゲン原子であり、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられるが、最も好ましい例はフッ素である。また、該フッ素原子はパラ位に存在することが好適である。
以下に本発明化合物の製造方法の例を説明するが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
まず、前記化５で示される本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物（Ｉ− ａ ）は、図１に示す反応式Ａのようして合成することができる。
反応式Ａにおいては、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）で表される置換ピペラジンから、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法あるいはアジド法などの公知のアミド結合形成反応を用いることにより、一般式（Ｉ− ａ ）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（ＩＩＩ）中におけるＲ１及び化合物（ＩＩ）中におけるＲ２，ｍ，ｎは上記化５の定義の通りであり、Ｒ３はアルケニル基又はベンジル基を意味する。
【００１８】
混合酸無水物法の場合には、活性化剤としてたとえば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロライドなどを用いて、カルボン酸（II）をその対応する酸無水物へと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられている。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１９】
酸塩化物法の場合には、活性化剤として例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用いて、カルボン酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２０】
ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）を添加して行ってもよい。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２１】
アジド法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２２】
具体的には、例えば混合酸無水物法の活性化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピバロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
また、化５においてＲ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物（Ｉ− ａ ）は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成することができる。
【００２３】
反応式Ｂの第一段階において、一般式（II）で表されるカルボン酸と、一般式（IV）で表される保護ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を用いることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。化合物（II）中におけるＲ2、ｎ、ｍは上記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又はベンジル基を意味する。化合物（IV）中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基やトシル基などのアシル型保護基、あるいはトリチル基などのアルキル型保護基を用いることができる。
【００２４】
反応式Ｂの第二段階において、一般式（Ｖ）で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式（VI）で表される化合物が得られる。
本脱保護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素などが用いられる。具体的には例えば１Ｎから６Ｎの範囲の塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００２５】
反応式Ｂの第三段階において、一般式（VI）で表される化合物と一般式（VII）で表されるハロゲン化物とを塩基の存在下で反応させることにより、一般式（I-a）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（VII）中におけるＸはハロゲン原子を表し、Ｒ1は上記化５の定義のとおりである。
なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００２６】
また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ１がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例えば一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は図３の反応式Ｃのようにして合成することができる。
反応式Ｃの第１段階において、上述の反応式Ｂの第１段階のようにして合成できる化合物（Ｖ’）を還元反応に付すことにより、アミン（ＸＶＩＩＩ）が得られる。なお、Ｒ４’はシアノアルキル基を表す。
【００２７】
本反応のシアノ基の還元においては公知の方法が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合物による還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使用することができる。Birch還元の場合は、触媒として主にナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニアとメタノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶媒中で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用いる場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用できる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用される。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒としてラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルトなどを使用することができる。ラネーニッケルを用いる場合は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧下、水素添加を行なうことにより目的を達する。いずれの反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２８】
具体的には、例えば水素化アルミニウムリチウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、そこへ化合物（Ｖ’）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナトリウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
【００２９】
反応式Ｃの第２段階において、化合物（ＸＶＩＩ）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより本発明化合物（Ｉ−ｂ）が得られる。なお、Ｙは前記化１０の定義と同じであり、Ａはヒドロキシ基、ハロゲン、または−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記反応式Ａにおける反応条件と同様にして行うことができる。
また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３がベンジル基である化合物、例えば前記化７で示される化合物は、図４に示す反応式Ｄのようにして合成することができる。
【００３０】
反応式Ｄの第一段階において、一般式（VIII）で表されるカルボン酸と一般式（III）で表される置換ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を用いることにより、一般式（IX）で表される化合物が得られる。化合物（III）中におけるＲ1、及び化合物（VIII）中におけるＲ2は上記化５の定義の通りである。又、化合物（VIII）中におけるＲ5はフェノール性水酸基の保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りベンジル基、各種の置換ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基あるいは第三ブチルオキシカルボニル基等を用いることができる。
【００３１】
反応式Ｄの第二段階において、一般式 (IX) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、Ｒ5が水素原子である化合物 (XIX) が得られる。
本脱保護反応は保護基Ｒ5の種類により公知の各種の方法が用いることができる。例えばＲ5がベンジル基の場合、還元的な除去又は酸処理による除去法が用いられる。具体的には、例えば接触還元条件下、触媒としてパラジウム−炭素を用い、エタノール等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３２】
反応式Ｄの第三段階において、一般式 (XIX) で表される化合物と一般式 (X) で表される適当に置換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させることにより、Ｒ3がベンジル基である本発明化合物 (I-c)が得られる。化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。
本反応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３３】
なお、この反応式Ｄと同様にすれば、本発明化合物（I）においてＲ３がベンジル基であって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可能である。
【００３４】
次に、各原料化合物の製造方法について説明する。
【００３５】
まず、反応式Ａ及びＢにおいて一般式 (II) で表される原料化合物は、商業上入手可能であるか、又は公知の合成方法を用いて製造することが可能である。例えば、原料化合物（II）においてＲ３がベンジル基で、ｎ＝ｍ＝１である化合物（II-a）は図５に示す反応式Ｆによって製造することができる。
【００３６】
反応式Ｆの第一段階において、一般式 (XI) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。化合物 (XI) 中におけるＲ2は上記化５の定義の通りであり、化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義のとおりである。化合物 (X) 中におけるＸはハロゲン原子を表す。また、化合物 (XI) 中におけるＲ6はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。
【００３７】
本反応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
反応式Ｆの第二段階において、一般式 (XII) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (II-a) で表されるカルボン酸が得られる。
【００３８】
本脱保護反応は保護基Ｒ6の種類により公知の各種の方法が用いられる。例えばＲ6がメチル基、エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エタノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３９】
また、前記反応式Ａ及びＢで用いる原料化合物（II）のうち、例えばＲ３がアルケニル基である化合物（II-b）は、例えば図６に示す反応式Ｇのようにして合成することができる。
反応式Ｇ中、化合物（XIII）においてＲ２、ｍ、ｎは上記化５の定義のとおりであり、Ｒ７はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。化合物(XIV)におけるＲ３はアルケニル基、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００４０】
反応式Ｇにおいて、（XIV）で表されるアルケニルハライドを、塩基存在下で（XIII）で表される化合物と反応させ、ついで加水分解することによりカルボン酸（II-b）を合成することができる。
本反応の一段階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４１】
具体的には例えば化合物（ＸＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて撹拌した後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００４２】
また、２段階めの反応では、エステル化合物（XV）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより、カルボン酸（II-b）を合成することができる。酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４３】
具体的には、例えばエステル化合物（XV）をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を達する。
なお、反応式Ｇで用いた原料化合物（XIV）は図７に示す反応式Ｈのようにして合成することができる。
反応式Ｈ中、Ｘ及びＲ３は上記反応式Ｇにおける定義のとおりである。本反応において一般式（XVI）で表されるアルコールをハロゲン化することにより一般式（XIV）で表されるアルケニルハライドを得ることができる。
【００４４】
本反応は水酸基のハロゲン化反応として一般的な方法を用いることができる。例えばハロゲン化の試薬として、塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チオニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４５】
具体的には例えば塩化リチウムとトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
また、反応式ＡまたはＤにおいて一般式 (III) で表される原料化合物は商業上入手可能であるか、または図８に示す反応式Ｉによって製造することができる。
【００４６】
反応式Ｉの第一段階において、一般式 (IV) で表される保護ピペラジンと一般式 (VII) で表される適当なハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XVII) で表される化合物が得られる。化合物 (IV) 中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、ホルミル基やトシル基等のアシル型保護基、あるいはトリチル基等のアルキル型保護基を用いることができる。化合物 (VII) 中におけるＸはハロゲン原子を表す。
【００４７】
なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００４８】
反応式Ｉの第二段階において、一般式 (XVII) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (III) で表される化合物が得られる。
本脱保護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素等が用いられる。具体的には、例えば１Ｎから６Ｎの範囲の塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
なお、上記の各反応式において用いられている原料化合物で、製造法を記述していない化合物、例えば(IV)、 (VII)、(VIII)、(X)等は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用い、容易に合成することができる。
【００４９】
また、本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００５０】
本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性が高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効であることが示される。
【００５１】
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあり得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状況に適合するように調節しなければならない。通常成人１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１〜数回に分けて投与する。
【００５２】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えてもよい。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００５３】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。
【００５４】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について説明する。
【００５５】
ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験
＜意義＞
ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。
＜方法＞
６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微鏡下にで測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数とした。
【００５６】
＜判定基準＞
被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。
潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍係数))×100
【００５７】
ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
＜意義＞
細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また作用機序の検討に用いることができる。
＜方法＞
まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流したのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ５ｍＭ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ，ＣａＣｌ2 １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌである。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れて３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌した。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けておき、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちにアルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させた。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウントし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００５８】
次に［１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み実験を行なつた。エッペンドルフチューブを秤量したのち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０ｐｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにとり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト ＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００５９】
ここで、原理について簡単に説明する。遊離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できなくなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にアミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。
Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量））
＜判定基準＞
最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果は、酸分泌抑制率（％）で表した。
酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群のＲ））×１００
【００６０】
ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性試験
＜意義＞
潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するといわれているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する化合物を見出す。
【００６１】
＜方法＞
ＭＩＣは寒天希釈法にて測定した。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元させ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ2で行った。
【００６２】
次に被験薬物の１０００ｐｇ／ｍｌ溶液を２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、ＭＩＣ測定用培地を調製した。
前培養で生育したコロニーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０ ３ ｃｆｕ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【００６３】
＜判定基準＞
ＨＰのコロニーを認めないか、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。
なお、ＭＩＣ値が１００μｇ／ｍｌ以上であったものについては、被験薬物濃度２５０ｍＭの溶液で同様に調製したＭＩＣ測定用培地と、被験薬物を含有しない溶液で同様に調製したＭＩＣ測定用培地（コントロール）を用い、同様に菌を接種して、比較を行った。そして、コントロールのＨＰコロニー数に対する薬物含有培地のコロニー数が９０％未満であった場合は＋、９０％以上であった場合は−で表示した。
【００６４】
ＡＴ：単回投与毒性予備試験
＜方法＞
５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行った。
【００６５】
＜判定基準＞
被験薬物２０００mg/kg単回投与時の毒性を５段階に分類して表した。
５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。
４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ないし体重増加に若干の毒性を認める。
３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性を認めない。
２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。
１：全例死亡
【００６６】
ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験
＜意義＞
細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬物の作用が毒性によるものではないことを確認することができる。
【００６７】
＜方法＞
雄性日本白色種家兎（２．５〜３ｋｇ）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ（ＢａｓａｌＭｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ）中で２〜３ｍｍ３に細切した後、ディスパーゼ２８０Ｕ／ｍｌ及びコラゲナーゼ３０〜５０Ｕ／ｍｌ（メディウム：ＢＭＥ６０ｍｌ）にて３７℃で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更した。１ｍＭＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄した後、１ｍＭＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）で５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０６Ｃｅｌｌｓ／ｍｌとし、９６穴プレートに２００μｌづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ２・９５％ａｉｒで３日間インキュベートしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【００６８】
被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群とし、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エタノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアのみによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変わる現象を利用した方法である。
【００６９】
＜判定基準＞
最終濃度１０-4Ｍにおける被験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率（％）として表した。
細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸光度））×100
従って、数字が小さい方が好ましい。
【００７０】
以上の効果試験及び安全性試験に基づき、本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用、ＨＰに対する抗菌作用及び安全性を調べた。
化合物群１
本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体は前記化５においてＲ3がアルケニル基の化合物である。本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００７１】
［実施例１］
【化１１】
［実施例２］
【化１２】
［実施例３］
【化１３】
［実施例４］
【化１４】
［実施例５］
【化１５】
［実施例６］
【化１６】
［実施例７］
【化１７】
【００７２】
【表１】
【００７３】
上記表１より明らかなように、本化合物群１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有しており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性も併有している。また、安全性も高いことが理解される。
【００７４】
化合物群２
本化合物群２にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、前記化５において、Ｒ3がベンジル基、Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００７５】
［実施例８］
【化１８】
［実施例９］
【化１９】
［実施例１０］
【化２０】
【００７６】
【表２】
【００７７】
上記表２より明らかなように、Ｒ３にベンジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いことが理解される。
【００８２】
【実施例】
以下に本発明化合物の実施例の製造方法を示す。
実施例１
1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 5.49ｇと、シアノメチルピペラジン2.75ｇとの縮合反応に付することにより、7.19ｇのアミド体を得た。このアミド体2.29ｇをメタノールに溶解し、氷冷下塩化コバルト2.86ｇ、及び水素化ホウ素ナトリウム2.27ｇを加えて２０分室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、濾過した。濃縮によりアミン体1.12ｇを得た。
【００８３】
アミン体1.12ｇを塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン0.45ｇを加えて氷冷した。ピペロニロイルクロライド0.41ｇを加えて０℃で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物0.27g（23%）を得た。
【００８４】
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.37(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.24(2H, m), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 6.03(2H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.80-3.50(4H, bs), 3.53(2H, q, J=5.4Hz), 2.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.17-2.03(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H,s).
【００８５】
実施例２
1-(4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル安息香酸 1.51ｇをN-ヒドロキシエチルピペラジン0.65ｇとの縮合反応に付することにより、1.95ｇ（94%)のアミド体を得た。このアミド体1.95gとピペロニロイルクロライド0.93ｇとを反応させることにより、淡黄色オイル状の標題化合物1.92g（68%）を得た。
【００８６】
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.63(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.04(1H, s), 5.45(1H, t, J=6.8Hz), 5.10(1H, t, J=6.4Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 3.82-3.40(4H, bs), 2.79(2H, t, J=5.8Hz), 2.58(4H, s), 2.49(2H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.04(4H, m), 1.91(1H, n, J=6.4), 1.72(3H, s), 1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 0.88(6H, d, J=6.4Hz).
【００８７】
実施例３
１−（４−ゲラニルオキシ）ベンゾイル−４−（２−イソニコチノイルオキシエチル）ピペラジンの合成
実施例８と同様にして４−ゲラニルオキシ安息香酸８．２３ｇをＮ−ヒドロキシエチルピペラジン３．９１ｇとの縮合反応に付すことによりアミド体１１．６ｇを得た。このアミド体１．９３ｇを、イソニコチノイルクロライド０．８９ｇと反応させることにより、標題化合物１．１３ｇ（４６％）を得た。
【００８８】
m.p. 52.5-55.0℃
1H-NMR (CDCl3)δ： 8.79(2H, d, J=5.8Hz), 7.84(2H, d, J=5.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 4.50(2H, t, J=5.4Hz), 3.85-3.40(4H, bs), 2.81(2H, t, J=5.4) 2,58(4H, s), 2.19-2.06(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).
【００８９】
実施例４
1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-ピペロニルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.10ｇをN-ピペロニルピペラジン0.97ｇとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.85g（96%）を得た。
【００９０】
実施例５
1-ベンジル-4-(3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【００９１】
実施例６
1-ベンジル-4-(3,4,5-トリプレニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安息香酸1.12gをN-ベンジルピペラジン0.57gとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.14g(72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.27-7.32(2H, s), 6.60(2H,s), 5.52-5.60(1H, m), 5.44-5.52(2H, m), 4.54(4H, d, J=6.3Hz), 4.50(2H, d, J=6.3Hz), 3.50-3.77(4H, m), 3.53(2H, s), 2.41-2.55(4H, m), 1.71- 1.76(18H, m).
【００９２】
実施例７
1-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ安息香酸1.00gをN-ベンジルピペラジン0.56gとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.29g(87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.26-7.32(5H, m), 6.62(2H,s), 5.45-5.53(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.85(6H, s), 3.45-3.90(4H, m), 3.54(2H ,s), 2.35-2.59(4H, m), 2.05-2.10(4H, m), 1.72(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).
【００９３】
実施例８
1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル］ベンゾイル-4-（N-イソプロピルカルバモイル）ピペラジンの合成
[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル]安息香酸 1.51ｇをクロロホルム 25ml、トリエチルアミン1.39mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライド0.96mlを加えた。４０分間撹拌後、1-イソプロピルカルバモイルピペラジン0.89gを加え、１.5時間室温にて撹拌した。反応液を1N-水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（n-ヘキサン−酢酸エチル混液）することにより、標題化合物の白色結晶1.66g（73%）を得た。
【００９４】
mp 166.8-167.9 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.39(2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.28-7.22(1H, m), 7.18(1H,s), 7.09(1H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 5.06(2H, s), 4.23(1H, d, J=7.3Hz), 3.98(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.50(4H, bs), 3.39(4H, t, J=5.4Hz), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.02-1.85(1H, m), 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.4Hz).
【００９５】
実施例９
1-(4-ベンジルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-ベンジルピペラジンの合成実施例８と同様にして、4-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【００９６】
実施例１０
1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル]ベンゾイル-4-(2-ピリジル）ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル安息香酸をN-(2-ピリジル）ピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【０１００】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図６】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図８】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【産業上の利用分野】
本発明はＮ−アシルピペラジン誘導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍作用を有するＮ−アシルピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人間における潰瘍の発生原因としては各種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明されており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発することが大きな原因といわれている。このため、酸分泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うことが重要である。
【０００３】
一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバクター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性によりアンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来より各種潰瘍治療薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持つ薬剤は少ない。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優れたＮ−アシルピペラジン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のＮ−アシルピペラジン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩は、下記一般式化５で示されることを特徴とする。
【０００６】
【化５】
【化５ａ】
【化５ｂ】
Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。
Ｒ３は二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基又は芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基を意味し、ｍは１〜３の整数を意味する。）
【０００７】
また、本発明化合物において、Ｒ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基であることが好適であり、さらには下記一般式化６で示される化合物であることが好適である。
【化６】
なお、前記化５においてＲ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基である化合物において、ｎが１又は２であり、Ｒ２がイソブチル基又はメトキシ基であることが好適である。
【０００８】
また、前記化５においてＲ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基である化合物において、ｎが０であることが好適である。
また、本発明化合物において、Ｒ３が芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１であることが好適であり、さらには下記一般式化７で示される化合物であることが好適である。
【化７】
【０００９】
なお、前記化７においてｌが１であり、Ｒｂがフッ素原子で、且つパラ位に結合していることが好適である。
また、前記化５においてＲ３が芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物において、Ｒ２がイソブチル基であることが好適である。
【００１０】
また、本発明にかかるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴する。
また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、前記Ｎ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明化合物において、Ｒ1に見られる「ピリジルカルボニルオキシ低級アルキル基」は下記一般式化９に示される基を意味する。
【化９】
【００１２】
また、Ｒ1に見られる「ベンゾイルアミノ低級アルキル基」は下記一般式化１０に示される基を意味する。
【化１０】
【００１３】
Ｒ１に見られるベンジル基としては、その芳香環上に置換基を有していてもよい。
このような置換基を有するベンジル基としては例えばピペロニル基が挙げられる。
Ｒ１に見られるカルバモイル基としては、その窒素原子上に置換基を有していてもよい。このような置換基としては低級アルキル基が挙げられる。なお、ここでいう低級アルキル基とは後述するＲ２における定義と同じであるが、好ましくは分岐低級アルキル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
【００１４】
Ｒ１に見られるピリジル基としては、無置換ピリジル基である。
本発明化合物において、Ｒ２に見られる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、好ましくは分岐低級アルキル基であり、特に好ましくはイソブチル基である。
【００１５】
また、Ｒ2に見られる低級アルコキシ基とは、上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。
Ｒ3に見られるアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。なお、二重結合の立体配置についてはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、アルケニル基中のそれぞれの立体配置はこの何れであってもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基であり、さらに好ましくはプレニル基、ゲラニル基である。
【００１６】
また、Ｒ3に見られるベンジル基としては、その芳香環上に置換基を有していてもよい。このような置換基としては、好ましくはハロゲン原子であり、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられるが、最も好ましい例はフッ素である。また、該フッ素原子はパラ位に存在することが好適である。
以下に本発明化合物の製造方法の例を説明するが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
まず、前記化５で示される本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物（Ｉ− ａ ）は、図１に示す反応式Ａのようして合成することができる。
反応式Ａにおいては、一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸と一般式（ＩＩＩ）で表される置換ピペラジンから、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法あるいはアジド法などの公知のアミド結合形成反応を用いることにより、一般式（Ｉ− ａ ）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（ＩＩＩ）中におけるＲ１及び化合物（ＩＩ）中におけるＲ２，ｍ，ｎは上記化５の定義の通りであり、Ｒ３はアルケニル基又はベンジル基を意味する。
【００１８】
混合酸無水物法の場合には、活性化剤としてたとえば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロライドなどを用いて、カルボン酸（II）をその対応する酸無水物へと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられている。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１９】
酸塩化物法の場合には、活性化剤として例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用いて、カルボン酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２０】
ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）を添加して行ってもよい。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２１】
アジド法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、化合物（III）と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２２】
具体的には、例えば混合酸無水物法の活性化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピバロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチルアミンを用いてクロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
また、化５においてＲ３がアルケニル基又はベンジル基である化合物（Ｉ− ａ ）は、図２に示す反応式Ｂのようにしても合成することができる。
【００２３】
反応式Ｂの第一段階において、一般式（II）で表されるカルボン酸と、一般式（IV）で表される保護ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を用いることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。化合物（II）中におけるＲ2、ｎ、ｍは上記化５の定義の通りであり、Ｒ3はアルケニル基又はベンジル基を意味する。化合物（IV）中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基やトシル基などのアシル型保護基、あるいはトリチル基などのアルキル型保護基を用いることができる。
【００２４】
反応式Ｂの第二段階において、一般式（Ｖ）で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式（VI）で表される化合物が得られる。
本脱保護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素などが用いられる。具体的には例えば１Ｎから６Ｎの範囲の塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００２５】
反応式Ｂの第三段階において、一般式（VI）で表される化合物と一般式（VII）で表されるハロゲン化物とを塩基の存在下で反応させることにより、一般式（I-a）で表される本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体が得られる。化合物（VII）中におけるＸはハロゲン原子を表し、Ｒ1は上記化５の定義のとおりである。
なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００２６】
また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ１がベンゾイルアミノ低級アルキル基である化合物、例えば一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は図３の反応式Ｃのようにして合成することができる。
反応式Ｃの第１段階において、上述の反応式Ｂの第１段階のようにして合成できる化合物（Ｖ’）を還元反応に付すことにより、アミン（ＸＶＩＩＩ）が得られる。なお、Ｒ４’はシアノアルキル基を表す。
【００２７】
本反応のシアノ基の還元においては公知の方法が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合物による還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使用することができる。Birch還元の場合は、触媒として主にナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニアとメタノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶媒中で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用いる場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用できる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用される。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒としてラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルトなどを使用することができる。ラネーニッケルを用いる場合は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧下、水素添加を行なうことにより目的を達する。いずれの反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２８】
具体的には、例えば水素化アルミニウムリチウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、そこへ化合物（Ｖ’）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナトリウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
【００２９】
反応式Ｃの第２段階において、化合物（ＸＶＩＩ）とＡ−ＣＯ−Ｙとをアミド化させることにより本発明化合物（Ｉ−ｂ）が得られる。なお、Ｙは前記化１０の定義と同じであり、Ａはヒドロキシ基、ハロゲン、または−ＯＣＯＹを示す。本アミド化反応は、前記反応式Ａにおける反応条件と同様にして行うことができる。
また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３がベンジル基である化合物、例えば前記化７で示される化合物は、図４に示す反応式Ｄのようにして合成することができる。
【００３０】
反応式Ｄの第一段階において、一般式（VIII）で表されるカルボン酸と一般式（III）で表される置換ピペラジンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を用いることにより、一般式（IX）で表される化合物が得られる。化合物（III）中におけるＲ1、及び化合物（VIII）中におけるＲ2は上記化５の定義の通りである。又、化合物（VIII）中におけるＲ5はフェノール性水酸基の保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りベンジル基、各種の置換ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基あるいは第三ブチルオキシカルボニル基等を用いることができる。
【００３１】
反応式Ｄの第二段階において、一般式 (IX) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、Ｒ5が水素原子である化合物 (XIX) が得られる。
本脱保護反応は保護基Ｒ5の種類により公知の各種の方法が用いることができる。例えばＲ5がベンジル基の場合、還元的な除去又は酸処理による除去法が用いられる。具体的には、例えば接触還元条件下、触媒としてパラジウム−炭素を用い、エタノール等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３２】
反応式Ｄの第三段階において、一般式 (XIX) で表される化合物と一般式 (X) で表される適当に置換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させることにより、Ｒ3がベンジル基である本発明化合物 (I-c)が得られる。化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。
本反応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３３】
なお、この反応式Ｄと同様にすれば、本発明化合物（I）においてＲ３がベンジル基であって、ｎ＝ｍ＝１でない化合物も合成することが可能である。
【００３４】
次に、各原料化合物の製造方法について説明する。
【００３５】
まず、反応式Ａ及びＢにおいて一般式 (II) で表される原料化合物は、商業上入手可能であるか、又は公知の合成方法を用いて製造することが可能である。例えば、原料化合物（II）においてＲ３がベンジル基で、ｎ＝ｍ＝１である化合物（II-a）は図５に示す反応式Ｆによって製造することができる。
【００３６】
反応式Ｆの第一段階において、一般式 (XI) で表される化合物と一般式 (X)で表される適当に置換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XII)で表される化合物が得られる。化合物 (XI) 中におけるＲ2は上記化５の定義の通りであり、化合物 (X) 中におけるＲb、ｌは上記化７の定義のとおりである。化合物 (X) 中におけるＸはハロゲン原子を表す。また、化合物 (XI) 中におけるＲ6はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。
【００３７】
本反応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
反応式Ｆの第二段階において、一般式 (XII) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (II-a) で表されるカルボン酸が得られる。
【００３８】
本脱保護反応は保護基Ｒ6の種類により公知の各種の方法が用いられる。例えばＲ6がメチル基、エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エタノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００３９】
また、前記反応式Ａ及びＢで用いる原料化合物（II）のうち、例えばＲ３がアルケニル基である化合物（II-b）は、例えば図６に示す反応式Ｇのようにして合成することができる。
反応式Ｇ中、化合物（XIII）においてＲ２、ｍ、ｎは上記化５の定義のとおりであり、Ｒ７はカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。化合物(XIV)におけるＲ３はアルケニル基、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００４０】
反応式Ｇにおいて、（XIV）で表されるアルケニルハライドを、塩基存在下で（XIII）で表される化合物と反応させ、ついで加水分解することによりカルボン酸（II-b）を合成することができる。
本反応の一段階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４１】
具体的には例えば化合物（ＸＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて撹拌した後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００４２】
また、２段階めの反応では、エステル化合物（XV）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより、カルボン酸（II-b）を合成することができる。酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４３】
具体的には、例えばエステル化合物（XV）をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を達する。
なお、反応式Ｇで用いた原料化合物（XIV）は図７に示す反応式Ｈのようにして合成することができる。
反応式Ｈ中、Ｘ及びＲ３は上記反応式Ｇにおける定義のとおりである。本反応において一般式（XVI）で表されるアルコールをハロゲン化することにより一般式（XIV）で表されるアルケニルハライドを得ることができる。
【００４４】
本反応は水酸基のハロゲン化反応として一般的な方法を用いることができる。例えばハロゲン化の試薬として、塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チオニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４５】
具体的には例えば塩化リチウムとトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
また、反応式ＡまたはＤにおいて一般式 (III) で表される原料化合物は商業上入手可能であるか、または図８に示す反応式Ｉによって製造することができる。
【００４６】
反応式Ｉの第一段階において、一般式 (IV) で表される保護ピペラジンと一般式 (VII) で表される適当なハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XVII) で表される化合物が得られる。化合物 (IV) 中におけるＲ4はアミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、ホルミル基やトシル基等のアシル型保護基、あるいはトリチル基等のアルキル型保護基を用いることができる。化合物 (VII) 中におけるＸはハロゲン原子を表す。
【００４７】
なお、塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼンなどの溶媒中にて、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００４８】
反応式Ｉの第二段階において、一般式 (XVII) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (III) で表される化合物が得られる。
本脱保護反応はアミノ保護基Ｒ4の種類により公知の各種の方法を用いることができる。例えばＲ4がホルミル基の場合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素等が用いられる。具体的には、例えば１Ｎから６Ｎの範囲の塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
なお、上記の各反応式において用いられている原料化合物で、製造法を記述していない化合物、例えば(IV)、 (VII)、(VIII)、(X)等は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用い、容易に合成することができる。
【００４９】
また、本発明化合物であるＮ−アシルピペラジン誘導体（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００５０】
本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性が高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効であることが示される。
【００５１】
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあり得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状況に適合するように調節しなければならない。通常成人１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１〜数回に分けて投与する。
【００５２】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えてもよい。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００５３】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。
【００５４】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について説明する。
【００５５】
ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験
＜意義＞
ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。
＜方法＞
６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微鏡下にで測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数とした。
【００５６】
＜判定基準＞
被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。
潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍係数))×100
【００５７】
ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
＜意義＞
細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また作用機序の検討に用いることができる。
＜方法＞
まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流したのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ １３２．４ｍＭ，ＫＣｌ ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ５ｍＭ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ １ｍＭ，ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ，ＣａＣｌ2 １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ １ｍｇ／ｍｌである。コラゲナーゼ １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れて３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌した。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けておき、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちにアルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させた。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウントし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００５８】
次に［１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み実験を行なつた。エッペンドルフチューブを秤量したのち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０ｐｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにとり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次いで１Ｎ ＫＯＨ １００μｌを加え、蓋をして６０℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト ＴＭ ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ ＮａＳＣＮを加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００５９】
ここで、原理について簡単に説明する。遊離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できなくなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にアミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。
Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量））
＜判定基準＞
最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果は、酸分泌抑制率（％）で表した。
酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群のＲ））×１００
【００６０】
ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性試験
＜意義＞
潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するといわれているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する化合物を見出す。
【００６１】
＜方法＞
ＭＩＣは寒天希釈法にて測定した。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元させ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ2で行った。
【００６２】
次に被験薬物の１０００ｐｇ／ｍｌ溶液を２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、ＭＩＣ測定用培地を調製した。
前培養で生育したコロニーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原液をＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈで１０２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０ ３ ｃｆｕ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【００６３】
＜判定基準＞
ＨＰのコロニーを認めないか、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。
なお、ＭＩＣ値が１００μｇ／ｍｌ以上であったものについては、被験薬物濃度２５０ｍＭの溶液で同様に調製したＭＩＣ測定用培地と、被験薬物を含有しない溶液で同様に調製したＭＩＣ測定用培地（コントロール）を用い、同様に菌を接種して、比較を行った。そして、コントロールのＨＰコロニー数に対する薬物含有培地のコロニー数が９０％未満であった場合は＋、９０％以上であった場合は−で表示した。
【００６４】
ＡＴ：単回投与毒性予備試験
＜方法＞
５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行った。
【００６５】
＜判定基準＞
被験薬物２０００mg/kg単回投与時の毒性を５段階に分類して表した。
５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。
４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ないし体重増加に若干の毒性を認める。
３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性を認めない。
２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。
１：全例死亡
【００６６】
ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験
＜意義＞
細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬物の作用が毒性によるものではないことを確認することができる。
【００６７】
＜方法＞
雄性日本白色種家兎（２．５〜３ｋｇ）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ（ＢａｓａｌＭｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ）中で２〜３ｍｍ３に細切した後、ディスパーゼ２８０Ｕ／ｍｌ及びコラゲナーゼ３０〜５０Ｕ／ｍｌ（メディウム：ＢＭＥ６０ｍｌ）にて３７℃で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更した。１ｍＭＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄した後、１ｍＭＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）で５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧＴＭを含むＨａｍ Ｆ１２にて１×１０６Ｃｅｌｌｓ／ｍｌとし、９６穴プレートに２００μｌづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ２・９５％ａｉｒで３日間インキュベートしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【００６８】
被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群とし、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エタノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアのみによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変わる現象を利用した方法である。
【００６９】
＜判定基準＞
最終濃度１０-4Ｍにおける被験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率（％）として表した。
細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸光度））×100
従って、数字が小さい方が好ましい。
【００７０】
以上の効果試験及び安全性試験に基づき、本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用、ＨＰに対する抗菌作用及び安全性を調べた。
化合物群１
本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体は前記化５においてＲ3がアルケニル基の化合物である。本化合物群１のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００７１】
［実施例１］
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【表１】
上記表１より明らかなように、本化合物群１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有しており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性も併有している。また、安全性も高いことが理解される。
【００７４】
化合物群２
本化合物群２にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、前記化５において、Ｒ3がベンジル基、Ｒ2が低級アルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１である化合物である。本化合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００７５】
［実施例８］
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【表２】
上記表２より明らかなように、Ｒ３にベンジル基をもち、隣接位にアルキル基をもつ本化合物群２のＮ−アシルピペラジン誘導体において、高い抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する高い抗菌性を有し、また、非常に安全性が高いことが理解される。
【００８２】
【実施例】
以下に本発明化合物の実施例の製造方法を示す。
実施例１
1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 5.49ｇと、シアノメチルピペラジン2.75ｇとの縮合反応に付することにより、7.19ｇのアミド体を得た。このアミド体2.29ｇをメタノールに溶解し、氷冷下塩化コバルト2.86ｇ、及び水素化ホウ素ナトリウム2.27ｇを加えて２０分室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、濾過した。濃縮によりアミン体1.12ｇを得た。
【００８３】
アミン体1.12ｇを塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン0.45ｇを加えて氷冷した。ピペロニロイルクロライド0.41ｇを加えて０℃で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物0.27g（23%）を得た。
【００８４】
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.37(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.24(2H, m), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 6.03(2H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.80-3.50(4H, bs), 3.53(2H, q, J=5.4Hz), 2.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.17-2.03(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H,s).
【００８５】
実施例２
1-(4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-[2-（ピペロニロイルアミノ）エチル]ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-イソブチル安息香酸 1.51ｇをN-ヒドロキシエチルピペラジン0.65ｇとの縮合反応に付することにより、1.95ｇ（94%)のアミド体を得た。このアミド体1.95gとピペロニロイルクロライド0.93ｇとを反応させることにより、淡黄色オイル状の標題化合物1.92g（68%）を得た。
【００８６】
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.63(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.04(1H, s), 5.45(1H, t, J=6.8Hz), 5.10(1H, t, J=6.4Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 3.82-3.40(4H, bs), 2.79(2H, t, J=5.8Hz), 2.58(4H, s), 2.49(2H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.04(4H, m), 1.91(1H, n, J=6.4), 1.72(3H, s), 1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 0.88(6H, d, J=6.4Hz).
【００８７】
実施例３
１−（４−ゲラニルオキシ）ベンゾイル−４−（２−イソニコチノイルオキシエチル）ピペラジンの合成
実施例８と同様にして４−ゲラニルオキシ安息香酸８．２３ｇをＮ−ヒドロキシエチルピペラジン３．９１ｇとの縮合反応に付すことによりアミド体１１．６ｇを得た。このアミド体１．９３ｇを、イソニコチノイルクロライド０．８９ｇと反応させることにより、標題化合物１．１３ｇ（４６％）を得た。
【００８８】
m.p. 52.5-55.0℃
1H-NMR (CDCl3)δ： 8.79(2H, d, J=5.8Hz), 7.84(2H, d, J=5.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 4.50(2H, t, J=5.4Hz), 3.85-3.40(4H, bs), 2.81(2H, t, J=5.4) 2,58(4H, s), 2.19-2.06(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).
【００８９】
実施例４
1-(4-ゲラニルオキシ）ベンゾイル-4-ピペロニルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.10ｇをN-ピペロニルピペラジン0.97ｇとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.85g（96%）を得た。
【００９０】
実施例５
1-ベンジル-4-(3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【００９１】
実施例６
1-ベンジル-4-(3,4,5-トリプレニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安息香酸1.12gをN-ベンジルピペラジン0.57gとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.14g(72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.27-7.32(2H, s), 6.60(2H,s), 5.52-5.60(1H, m), 5.44-5.52(2H, m), 4.54(4H, d, J=6.3Hz), 4.50(2H, d, J=6.3Hz), 3.50-3.77(4H, m), 3.53(2H, s), 2.41-2.55(4H, m), 1.71- 1.76(18H, m).
【００９２】
実施例７
1-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ）ベンゾイルピペラジンの合成
実施例８と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ安息香酸1.00gをN-ベンジルピペラジン0.56gとの縮合反応に付することにより、標題化合物1.29g(87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.26-7.32(5H, m), 6.62(2H,s), 5.45-5.53(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.85(6H, s), 3.45-3.90(4H, m), 3.54(2H ,s), 2.35-2.59(4H, m), 2.05-2.10(4H, m), 1.72(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).
【００９３】
実施例８
1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル］ベンゾイル-4-（N-イソプロピルカルバモイル）ピペラジンの合成
[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-3-イソブチル]安息香酸 1.51ｇをクロロホルム 25ml、トリエチルアミン1.39mlに溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライド0.96mlを加えた。４０分間撹拌後、1-イソプロピルカルバモイルピペラジン0.89gを加え、１.5時間室温にて撹拌した。反応液を1N-水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶（n-ヘキサン−酢酸エチル混液）することにより、標題化合物の白色結晶1.66g（73%）を得た。
【００９４】
mp 166.8-167.9 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.39(2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.28-7.22(1H, m), 7.18(1H,s), 7.09(1H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 5.06(2H, s), 4.23(1H, d, J=7.3Hz), 3.98(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.50(4H, bs), 3.39(4H, t, J=5.4Hz), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.02-1.85(1H, m), 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.4Hz).
【００９５】
実施例９
1-(4-ベンジルオキシ-3-イソブチル）ベンゾイル-4-ベンジルピペラジンの合成実施例８と同様にして、4-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸をN-ベンジルピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【００９６】
実施例１０
1-[4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル]ベンゾイル-4-(2-ピリジル）ピペラジンの合成
実施例８と同様にして、4-(4-フルオロベンジルオキシ）-3-イソブチル安息香酸をN-(2-ピリジル）ピペラジンとの縮合反応に付することにより、標題化合物を得た。
【０１００】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図６】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図８】 本発明にかかるＮ−アシルピペラジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
Claims (11)
- 下記一般式化１で示されることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。
Ｒ３は二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基又は芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基を意味し、ｍは１〜３の整数を意味する。） - 請求項１記載の化合物において、Ｒ３が二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０のアルケニル基であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項２記載の化合物において、下記一般式化２で示されることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項２又は３記載の化合物において、ｎが１又は２であり、Ｒ２がイソブチル基又はメトキシ基であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項２又は３記載の化合物において、ｎが０であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項１記載の化合物において、Ｒ３が芳香環上に置換基としてハロゲン原子を有していてもよいベンジル基、Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル基であり、且つｎ＝ｍ＝１であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項６記載の化合物において、下記一般式化３で示されることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項７記載の化合物において、ｌが１であり、Ｒｂがフッ素原子で、且つパラ位に結合していることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項６〜８の何れかに記載の化合物において、Ｒ２がイソブチル基であることを特徴とするＮ−アシルピペラジン誘導体又はその塩。
- 請求項１〜９の何れかに記載のＮ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤。
- 請求項１〜９の何れかに記載のＮ−アシルピペラジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
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