KR19980025185A - Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 - Google Patents

Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 Download PDF

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KR19980025185A
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후미타카 사토
히로타다 후쿠니시
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겐마 아키라
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Abstract

본 발명은 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염에 관한 것으로서,
본 발명의 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1로 나타내며, 항궤양작용, 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고, 안전성도 높기 때문에 각종 궤양의 치료 또는 예방에 유효한 것을 특징으로 한다.
(화학식 1중, R1은 피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기, 벤조일아미노 저급 알킬기, 벤질기, 카르바모일기, 피리딜기 또는 디페닐메틸기를 의미하며,
R2는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미하며, n은 0∼2의 정수를 의미하며,
R3은 수소원자, 알케닐기 또는 벤질기를 의미하며, m은 1∼3의 정수를 의미한다)

Description

Ｎ-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제
본 발명은 N-아실피페라진 유도체, 특히 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용 내지 항궤양작용을 갖는 N-아실피페라진 유도체에 관한 것이다.
사람에 있어서 궤양의 발생원인으로는 각종의 설이 고안되고 있다. 특히, 스트레스 및 류마티즘질환 등의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증제의 복용 등이 궤양의 발생에 밀접하게 관련된 것이 해명되었고, 이러한 것은 위나 십이지장에 과잉 산분비를 유발하는 것이 큰 원인이라고 할 수 있다. 이때문에, 산분비를 억제함으로써 궤양의 발생 예방 및 치료를 실행하는 것이 중요하다.
한편, 위에 상재하는 간균인 헬리코박터·피롤리는 이것이 갖는 강한 우레아제 활성에 의해 암모니아를 발생하고, 궤양을 유발함과 동시에 점액이나 점막내에서 끈질기게 생존하기 때문에 궤양 재발의 최대 요인으로 간주하게 되었다. 따라서, 이 균을 살균할 수 있다면 궤양의 재발을 방지할 수 있다고 생각된다.
종래부터 각종 궤양치료약이 개발되고 있지만 스트레스성 궤양의 발생 방지 효과 또는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 가진 약제는 적다.
본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은 궤양의 발생방지효과가 우수한 N-아실피페라진 유도체 및 이를 주성분으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제, 항궤양제를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 특정 N-아실피페라진 유도체가 헬리코박터·피롤리에 대한 항균성 내지 산분비 억제를 주된 작용기작으로 각종 궤양에 유효함을 보여 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명에 따른 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1과 같은 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)
(화학식 1중, R1은 피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기, 벤조일아미노 저급 알킬기, 벤질기, 카르바모일기, 피리딜기 또는 디페닐메틸기를 의미하고,
R2는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미하며, n은 0∼2의 정수를 의미하며,
R3은 수소원자, 알케닐기 또는 벤질기를 의미하며, m은 1∼3의 정수를 의미한다)
또한, 본 발명에 관한 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제는 상기 N-아실피페라진 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 항궤양제는 상기 N-아실피페라진 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 사람 또는 포유동물의 위산분비 억제방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관한 사람 또는 포유동물의 위에 있어서 헬리코박터·피롤리의 증식억제방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 사람 또는 포유동물의 소화성궤양 예방방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 한다.
도 1∼도 5는 본 발명에 따른 N-아실피페라진 유도체의 제조과정의 한 예를 나타낸 설명도,
도 6∼도 9는 본 발명에 따른 N-아실피페라진 유도체의 원료 화합물의 제조과정의 한 예를 나타낸 설명도이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1에 보여지는 「피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기」는 하기 화학식 2로 나타내어지는 기를 의미한다.
또한, 상기 화학식 2중, p는 1∼4의 정수를 의미하지만 바람직하게는 2이다. 또한, R1에 보여지는 「벤조일아미노 저급 알킬기」는 하기 화학식 3으로 나타내어지는 기를 의미한다.
또한, 상기 화학식 3중, Y는 치환 또는 치환되지 않은 페닐기, q는 1∼4의 정수를 의미하지만, Y로서 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이며, q로서 바람직하게는 2이다.
R1에 보여지는 벤질기로서는 그 방향족고리상에 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와같은 치환기를 갖는 벤질기로서 예를들면 피페로닐기를 들 수 있다.
R1에 보여지는 카르바모일기로서는 그 질소원자상에 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와같은 치환기로는 저급 알킬기를 예로 들 수 있다. 또한, 여기서 말하는 저급 알킬기라고 하는 것은 후술하는 R2에 있어서의 정의와 같지만, 바람직하게는 가지형 저급 알킬기이며, 특히 바람직하게는 이소프로필기이다.
R1에 보여지는 피리딜기로서는 피리딘고리상에 치환기를 갖고 있어도 좋지만, 바람직하게는 치환되지 않은 피리딜기이다.
본 발명 화합물에 있어서, R2에 보여지는 저급 알킬기는 탄소수 1∼6개의 사슬형 또는 가지형의 알킬기로, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, n-헥실 등을 예로 들 수 있지만, 바람직하게는 가지형 저급 알킬기이며, 특히 바람직한 것은 이소부틸기이다.
또한, R2에 보여지는 저급 알콕시기는 상기의 저급 알킬기에서 유도되는 알콕시기를 의미하지만, 바람직한 예는 메톡시기이다.
R3에 보여지는 알케닐기는 이중결합이 1개이상 포함되는 탄소수 2∼20개의 사슬형 또는 가지형의 알케닐기를 의미한다. 또한, 이중결합의 입체배치에 대해서는 시스(cis)와 트랜스(trans)의 2종이 존재하지만, 알케닐기중 각각의 입체 배치는 이중에서 어느 것이라도 좋다. 이와같은 알케닐기중, 바람직하게는 가지형 알케닐기이고, 특히 바람직한 것은 프레닐기, 게라닐기, 네릴기, 파르네실기이며, 더욱 바람직하게는 프레닐기, 게라닐기이다.
또한, R3에 보여지는 벤질기로는 그 방향족고리상에 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와같은 치환기로서 바람직한 것은 할로겐원자이며, 염소, 브롬, 옥소, 불소를 예로 들 수 있지만 가장 바람직한 예는 불소이다. 또한, 상기 불소 원자는 para-위치에 존재하는 것이 가장 적합하다.
본 발명의 가장 적합한 화합물로는 상기 화학식 1에서 R3가 알케닐기인 화합물을 들 수 있고, 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 4로 나타내어진 화합물을 들 수 있다.
(화학식 4중, Ra는 메틸기 또는 프레닐기를 의미하며, R1은 피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기, 벤조일아미노 저급 알킬기 또는 벤질기를 의미하며, R2, m 및 n은 상기 화학식 1과 동일하다)
또한, 상기 화학식 1에서 R3가 알케닐기인 화합물에 있어서, n이 1 또는 2이며, R2가 이소부틸기 또는 메톡시기인 것이 가장 적합하다.
또한, 상기 화학식 1에서 R3가 알케닐기인 화합물에 있어서, n이 0인 것이 가장 적합하다.
또한, 본 발명의 적합한 화합물로서, 상기 화학식 1에서 R3가 벤질기, R2가 저급 알킬기이고, 또 n=m=1인 화합물을 예로 들 수 있으며, 특히 바람직한 화합물로는 하기 화학식 5로 나타내어진 화합물을 들 수 있다.
(화학식 5중, R1은 카르바모일기, 벤질기 또는 피리딜기, R2는 저급 알킬기, Rb는 할로겐원자를 의미하며, 1은 0 또는 1을 의미한다)
또한, 상기 화학식 5에 있어서 l이 1이고, Rb가 불소원자이며, 또 para-위치에 결합되어 있는 것이 적합하다.
또한, 상기 화학식 1에서 R3이 벤질기, R2가 저급 알킬기이고, 또 n=m=1인 화합물에 있어서, R2가 이소부틸기인 것이 적합하다. 또한, 본 발명의 적합한 화합물로서, 하기 화학식 6과 같은 화합물을 들 수 있다.
(화학식 6중, R1은 벤질기 또는 디페닐메틸기를 의미하며, R2는 저급 알킬기를 의미한다.)
또한, 상기 화학식 6에서 R2가 이소부틸기인 것이 가장 적합하다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조방법의 예를 설명하지만, 이에 한정되는 것이 아니다.
우선, 화학식 1에서 나타내어지는 본 발명 화합물(Ⅰ)중, R3가 알케닐기 또는 벤질기인 화합물(Ⅰ-a)은 도 1에 나타내는 반응식 A와 같이 합성할 수 있다.
도 1의 반응식 A에서 있어서 화합물(Ⅱ)로 나타내어지는 카르본산과 화합물(Ⅲ)로 나타내어지는 치환된 피페라진에서 혼합산 무수물법, 산염화물법, DCC법 또는 아지드법 등의 공지되어 있는 아미드 결합 형성반응을 이용하여 화합물(Ⅰ-a)로 나타내어지는 본 발명의 화합물인 N-아실피페라진 유도체를 얻을 수 있다. 화합물(Ⅲ)중에 R1및 화합물(Ⅱ)중에 R2, m, n은 상기 화학식 1의 정의와 같고, 화합물(Ⅲ)중에 R3은 알케닐기 또는 벤질기를 의미한다.
혼합산 무수물법인 경우에는 활성화제로서 예를들면 디페닐포스피닉클로라이드, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, 피바로일클로라이드 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 대응하는 산무수물로 변환한 후, 화합물(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등을 이용할 수 있다. 용매로서 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등을 이용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 되지만, 통상 -15℃에서 용매의 환류온도의 범위에서 실행된다.
산염화물법인 경우에는 활성화제로서 예를들면 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 대응하는 산염화물로 변환한 후, 화합물(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등을 이용할 수 있다. 용매로서 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등을 이용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라 변화시키면 되지만 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실행된다.
DCC법인 경우에는 축합제로서 예를들면 N, N’-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI) 등을 이용할 수 있다. 용매로서 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등을 이용할 수 있다. 본 반응은 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)과 N-히드록시숙신이미드(HONSu)를 첨가하여 실시해도 좋다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라 변화시키면 되지만 통상, 0℃부터 용매의 환류 온도의 범위에서 실시된다.
아지드법인 경우에는 활성화제로서 예를들면 디페닐포스포릴아지드 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 대응하는 아지드로 변환한 후, 화합물(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등을 이용할 수 있다. 용매로서 예를들면 디클로로메탄, 콜로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등을 이용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 되지만 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실시된다.
구체적으로, 예를들면 혼합산 무수물법의 활성화제로서 디페닐포스피닉클로라이드, 피바로일클로라이드 등을 이용하고, 첨가제로는 트리에틸아민을 이용하여 클로로포름 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 -15℃부터 실온의 범위에서 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 화학식 1에서 R3가 알케닐기 또는 벤질기인 화합물(Ⅰ-a)은 도 2에 나타내는 반응식 B로도 합성할 수 있다.
도 2의 반응식 B의 제 1 단계에서 화합물(Ⅱ)로 나타낸 카르본산과 화합물(Ⅳ)로 나타낸 보호 피페라진으로부터 도 1의 반응식 A에서 설명한 축합방법을 이용함으로써 화합물(Ⅴ)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물(Ⅱ)중에 R2, n, m은 상기 화학식 1의 정의와 같으며, R3은 알케닐기 또는 벤질기를 의미한다. 화합물(Ⅳ)중에 R4는 아민보호기를 나타내며, 이후의 반응에서 문제가 생기지 않는 한 벤질옥시카르보닐기, 3차 부틸옥시카르보닐기 등의 우레탄형 보호기, 포르밀기나 토실기 등의 아실형 보호기, 또는 트리틸기 등의 알킬형 보호기를 이용할 수 있다.
도 2의 반응식 B의 제 2 단계에서 화합물(Ⅴ)로 나타내어지는 화합물을 탈보호반응을 실시하여 화합물(Ⅵ)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다.
본 탈보호반응은 아미노보호기(R4)의 종류에 따라 공지된 각종 방법을 이용할 수 있다. 예를들면 R4가 포르밀기인 경우, 탈보호제로서 히드라진, 염산, 과산화수소 등을 이용할 수 있다. 구체적으로 예를들면 1N에서 6N 범위의 염산을 사용하여 메탄올중에서 0℃부터 실온 범위에서 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
도 2의 반응식 B의 제 3 단계에서 화합물(Ⅵ)로 나타낸 화합물과 화합물(Ⅶ)로 나타낸 할로겐화물을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ-a)로 나타낸 본 발명 화합물인 N-아실피페라진 유도체를 얻을 수 있다. 화합물(Ⅶ)중에서의 X는 할로겐원자를 나타내며, R1은 상기 화학식 1의 정의와 같다.
또한, 염기로서 예를들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 이용할 수 있다. 구체적으로 예를들면 염기로서 탄산칼륨을 이용하고, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 벤젠 등의 용매중에서 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ)에 있어서, R1이 벤조일아미노 저급 알킬기인 화합물, 예를들어 도 3의 화합물(Ⅰ-b)는 도 3의 반응식 C와 같이 합성할 수 있다.
도 3의 반응식 C의 제 1 단계에서 도 2의 반응식 B의 제 1 단계와 같이 하여 합성할 수 있는 화합물(Ⅴ’)를 환원반응하는 것에 의해 아민(ⅩⅧ)을 얻을 수 있다. 또한, R4’은 시아노알킬기를 나타낸다.
본 반응의 시아노의 환원에서는 공지된 방법을 이용할 수 있고, 예를들면 Birch환원법, 금속 수소 착화합물에 의한 환원법, 라니니켈을 이용한 방법 등을 사용할 수 있다. Birch환원인 경우에는 촉매로서 주로 나트륨이나 리튬 등을 사용하고, 액체 암모니아와 메탄올, 에탄올 등의 알콜과의 혼합 용매중에서 반응을 실행할 수 있다. 금속 수소 착화합물을 이용하는 경우에는 시약으로서 수소화알루미늄리튬이나 수소화알루미늄, 수소화붕소나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜류 등을 이용할 수 있다. 수소화 붕소나트륨을 사용하는 경우에는 촉매로서 라니니켈, 염화알루미늄과 염화코발트 등을 사용할 수 있다. 라니니켈을 사용하는 경우에는 암모니아 포화메탄올을 용매로서 가압하, 수소첨가를 실행하는 것에 의해 목적을 달성한다. 모든 반응에 있어서 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료 화합물에 따라서 변화시키면 되지만 통상 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 실행된다.
구체적으로 예를들면 수소화알루미늄리튬 등을 빙냉하 테트라히드로프란중에 현탁시키고, 그곳으로 화합물(Ⅴ)을 적하하여 0℃부터 용매의 환류온도의 범위에서 반응을 실행한다. 계속해서, 물 또는 수산화나트륨 수용액 등으로 처리하는 것에 의해 목적을 달성한다.
도 3의 반응식 C의 제 2 단계에서 화합물(ⅩⅦ)과 A-CO-Y를 아미드화시키는 것에 의해 본 발명 화합물(Ⅰ-b)를 얻을 수 있다. 또한, Y는 상기 화학식 3의 정의와 같으며, A는 히드록시기, 할로겐 또는 -OCOY를 나타낸다. 본 아미드화반응은 도 1의 반응식 A에서의 반응조건과 같이 하여 실행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 R3가 벤질기인 화합물, 예를들면 상기 화학식 5에서 나타낸 화합물은 도 4에 나타내는 반응식 D와 같이 합성할 수 있다.
도 4의 반응식 D의 제 1 단계에서 화합물(Ⅷ)으로 나타낸 카르본산과 화합물(Ⅲ)로 나타낸 치환된 피페라진으로부터 도 1의 반응식 A에서 설명한 축합방법을 이용하여 화합물(IX)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물(Ⅲ)중에서의 R1및 화합물(Ⅷ)중에서의 R2는 상기 화학식 1의 정의와 같다. 또한, 화합물(Ⅷ)중에서의 R5는 페놀성 수산기의 보호기를 나타내며, 이후의 반응에서 문제를 일으키지 않는 한 벤질기, 각종 치환된 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 또는 3차 부틸옥시카르보닐기 등을 사용할 수 있다.
도 4의 반응식 D의 제 2 단계에서 화합물(Ⅸ)으로 나타낸 화합물을 탈보호반응을 하여 R5가 수소원자인 화합물(XIX)을 얻을 수 있다.
본 탈보호반응은 보호기(R5)의 종류에 따라 공지된 각종 방법을 사용할 수 있다.
예를들면 R5가 벤질기인 경우, 환원적인 제거 또는 산처리에 의한 제거법을 사용할 수 있다. 구체적으로 예를들면 접촉환원조건하에서, 촉매로서 파라듐-탄소를 사용하여 에탄올 등의 용매중에 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
도 4의 반응식 D의 제 3 단계에서 화합물(XIX)으로 나타낸 화합물과 화합물(Ⅹ)으로 나타낸 적당하게 치환된 벤질할라이드를 염기 존재하에서 반응시키는 것에 의해 R3이 벤질기인 본 발명의 화합물(I-c)가 얻어진다. 화합물(X) 중에서 Rb, l은 상기 화학식 5의 정의와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 반응에 있어서 염기로서 예를들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 구체적으로 예를들면 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
또한, 도 4의 반응식 D와 같이 하면 본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 R3이 수소원자 또는 벤질기이고, n=m=1이 아닌 화합물을 합성하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ)에서의 R3가 수소원자이고, 또 R1이 벤질기 또는 디페닐메틸기인 화합물, 예를들면 상기 화학식 6으로 나타낸 화합물은 도 5에 나타낸 반응식 E에 의해 합성할 수 있다.
도 5의 반응식 E의 제 1 단계에서 화합물(Ⅷ)으로 나타낸 화합물을 탈보호반응하여 화합물(ⅩⅩ)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 본 탈보호반응은 도 4의 반응식 D의 제 2 단계의 반응 조건과 마찬가지로 실시할 수 있다.
도 5의 반응식 E의 제 2 단계에서 화합물(ⅩⅩ)으로 나타낸 카르본산과 화합물(Ⅲ)으로 나타낸 치환된 피페라진에서 도 1의 반응식 A에서 설명한 축합방법을 사용하여 본 발명의 화합물(I-d)를 얻을 수 있다. 화합물(Ⅲ)중에서의 R1및 화합물(Ⅷ)중에 R2는 상기 화학식 6의 정의와 같다.
다음으로 각 원료화합물의 제조방법에 대해서 설명한다.
우선, 도 1의 반응식 A 및 도 2의 반응식 B에 있어서 화합물(Ⅱ)로 나타낸 원료화합물은 산업상 입수 가능하거나 또는 공지된 합성방법을 사용하여 제조하는 것이 가능하다. 예를들면 원료화합물(Ⅱ)에 있어서 R3이 벤질기이고, n=m=1인 화합물(Ⅱ-a)은 도 6에 나타낸 반응식 F에 의해 제조될 수 있다.
도 6의 반응식 F의 제 1 단계에서 화합물(XI)로 나타낸 화합물과 화합물(Ⅹ)로 나타낸 적당하게 치환된 벤질할라이드를 염기존재하에서 반응시켜서 화합물(XII)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물(XI)중에 R2는 상기 화학식 1의 정의와 같으며, 화합물(X)중에 Rb, l은 상기 화학식 5의 정의와 같다. 화합물(Ⅹ)중에 X는 할로겐원자를 나타낸다. 또한, 화합물(XI)중에 R6은 카르복실보호기를 나타내고, 이후의 반응에서 문제를 일으키지 않는 한, 메틸기, 에틸기, 3차 부틸기 등의 저급 알킬기, 페나실기 또는 트리클로로에틸기 등을 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서 염기로서 예를들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 구체적으로 예를 들면 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드 등의 용매중에 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시함으로써 목적을 달성한다.
도 6의 반응식 F의 제 2 단계에서 화합물(XII)으로 나타낸 화합물을 탈보호반응을 하게 하여 화합물(Ⅱ-a)로 나타낸 카르본산을 얻을 수 있다.
본 탈보호반응은 보호기(R6)의 종류에 따라 공지된 각종 방법이 사용된다. 예를들면 R6이 메틸기, 에틸기인 경우에는 공지된 에스테르 가수분해에 의해서 탈보호된다. 구체적으로 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 사용하고, 물, 메탄올, 에탄올 등의 용매중에 실온에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실행하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 도 1의 반응식 A 및 도 2의 반응식 B에서 사용하는 원료화합물(Ⅱ)중, 예를들면 R3이 알케닐기인 화합물(Ⅱ-b)은 예를들면 도 7에 나타내는 반응식 G와 같이 하여 합성할 수 있다.
도 7의 반응식 G중, 화합물(ⅩⅢ)에 있어서, R2, m, n은 상기 화학식 1의 정의와 같고, R7은 카르복실 보호기를 나타내며, 이후의 반응에 있어서 문제를 일으키지 않는 한 메틸기, 에틸기, 3차 부틸기 등의 저급 알킬기, 페나실기 또는 트리클로로에틸기 등을 사용할 수 있다. 화합물(XIV)에 있어서의 R3은 알케닐기, X는 할로겐원자를 나타낸다.
도 7의 반응식 G에서 (XIV)로 나타낸 알케닐할라이드를 염기존재하에서 (ⅩⅢ)로 나타낸 화합물과 반응시키고, 이어서 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ-b)를 합성할 수 있다.
본 반응의 일단계는 염기의 존재하에서 실행할 수 있고, 나트륨아미드, 트리에틸아민, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 산화바륨, 산화은 등을 이용할 수 있다. 또한, 촉매량의 요오드화 칼륨을 부가할 수도 있다. 용매로서 예를들면 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족화합물, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭시드, 아세톤 등의 케톤류 등을 사용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라 변화시키면 되지만, 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를들면 화합물(ⅩⅢ)을 테트라히드로프란, N, N-디메틸포름아미드 등에 용해하고, 염기로서 수소화나트륨 등을 부가하여 교반한 후, 알케닐할라이드를 부가하여 실온에서 염기의 환류온도의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
또한, 2단계째의 반응에서는 에스테르 화합물(ⅩⅤ)을 산 또는 염기의 존재하에서 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ-b)을 합성할 수 있다. 산으로는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산 등, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등을 사용할 수 있다.. 용매로서는 개미산, 초산 등의 카르본산류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 물 또는 상기의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라 변화시키면 되지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 실시된다.
구체적으로 예를들면 에스테르화합물(ⅩⅤ)을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류 등에 용해하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 부가하여 실온에서 환류온도로 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 도 7의 반응식 G에서 사용한 원료화합물(XIV)은 도 8에 나타내는 반응식 H와 하여 합성할 수 있다.
도 8의 반응식 H중, X 및 R3은 도 7의 반응식 G에 정의한 바와 같다. 본 반응에 있어서 화합물(ⅩⅥ)로 나타낸 알콜을 할로겐화하여 화합물(XIV)로 나타낸 알케닐할라이드를 얻을 수 있다.
본 반응은 수산기의 할로겐화 반응으로서 일반적인 방법을 이용할 수 있다.
예를들면 할로겐화의 시약으로서 염산과 브롬화수소산 등의 강산, 삼브롬화인, 삼염화인, 오염화인 등의 인화합물, 염화티오닐, N-할로게노숙신이미드와 디메틸설피드, 트리페닐포스핀과 할로겐화 탄화수소, 염화메탄설포닐과 리튬할라이드 등을 이용하여 실시할 수 있다. 용매로서 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족류, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N, N-디에틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류를 이용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 되지만 통상 0℃에서 용매의 환류온도의 범위에서 실행된다.
구체적으로 예를들면 염화리튬과 트리에틸아민의 존재하에서 메탄설포닐클로라이드 등을 이용하고, 아세톤 등의 용매중에서 0℃에서 실온의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
또한, 도 1의 반응식 A 또는 도 4의 반응식 D에 있어서, 화합물(Ⅲ)으로 나타낸 원료화합물은 산업상 입수 가능하거나 또는 도 9에 나타내는 반응식 Ⅰ에 의해 제조할 수 있다.
도 9의 반응식 Ⅰ의 제 1 단계에서 화합물(Ⅳ)로 나타낸 보호 피페라진과 화합물(Ⅶ)로 나타낸 적당한 할라이드를 염기존재하에서 반응시키는 것에 의해 화합물(ⅩⅦ)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 화합물(Ⅳ)중에 R4은 아미노 보호기를 나타내며, 이후의 반응에 문제를 일으키지 않는 한 벤질옥시카르보닐기, 3차 부틸옥시카르보닐기 등의 우레탄형 보호기, 포밀기나 토실기 등의 아실형 보호기 또는 트리틸기 등의 알킬형 보호기를 사용할 수 있다. 화합물(Ⅶ)중에서의 X는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 염기로서 예를들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있다. 구체적으로 예를들면 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 벤젠 등의 용매중에서 0℃에서 용매의 환류온도의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
도 1의 반응식Ⅰ의 제 2 단계에서 화합물(ⅩⅦ)로 나타낸 화합물을 탈보호반응을 실시하여 화합물(Ⅲ)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다.
본 탈보호반응은 아미노보호기(R4)의 종류에 따라 공지된 각종 방법을 사용할 수 있다. 예를들면 R4가 포밀기인 경우 탈보호제로서 히드라진, 염산, 과산화수소 등을 사용할 수 있다.. 구체적으로 예를들면 1N에서 6N 범위의 염산을 사용하여 메탄올중에서 0℃에서 실온의 범위로 반응을 실시하여 목적을 달성한다.
또한 상기 각 반응식에서 사용되는 원료화합물에서 제조법을 설명하지 않은 화합물, 예를들면 (Ⅳ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅹ) 등은 산업상 입수 가능하거나 또는 공지된 방법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물인 N-아실피페라진 유도체(Ⅰ)의 산부가염으로서 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과 그의 염, 초산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 옥살산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산과 그의 염을 들 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 관한 N-아실피페라진 유도체는 강력한 항스트레스성 궤양작용이나 우수한 위산분비 억제작용을 가지며, 또 궤양 재발의 원인이 되는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고, 또한 안전성이 높다. 이때문에 사람 또는 동물의 소화성 궤양, 특히 사람의 위궤양의 치료·예방제로서 유용하다. 이와같이, 위산분비억제작용 및 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 함께 갖는 화합물은 종래에는 거의 인식되어 있지 않고, 본 발명의 화합물이 궤양의 예방, 치료뿐만 아니라 재발 방지에도 유효하다는 것을 나타내고 있다.
본 발명 화합물은 소화성 궤양의 치료·예방제로서 투여하는 경우, 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등으로서 경구적으로 투여해도 좋고, 또는 좌제, 주사제, 외용제, 점적제로서 반경구적으로 투여해도 좋다. 투여량은 증상의 정도, 개인차, 연령, 궤양의 종류 등에 따라 하기 범위외의 양을 투여할 수도 있지만 물론 각각의 특정의 경우에 각각의 상황에 적합하도록 조절해야 한다. 통상 성인 1일 당 약 0.01∼200mg/kg, 바람직하게는 0.05∼50mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10mg/kg을 1일 1∼수회로 나누어 투여한다.
제제화할 경우에는 통상의 제제 담체를 이용하고, 통상의 방법에 의해 제조하지만, 필요에 따라 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 부가해도 좋다.
즉, 경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는 주약에 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 부가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등으로 한다.
부형제로서 예를들면 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 솔베이트, 결정셀룰로오즈, 이산화규소 등이 있고, 결합제로서 예를들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로즈, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 세락, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등이 있고, 붕괴제로서 예를들면 전분, 한천, 젤란틴말, 결정 셀룰로오즈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등이 있고, 활택제로서 예를들면 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이 있으며, 착색재로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있고, 교미교취제로서 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 이용할 수 있다. 이것들의 정제, 과립제로는 당의, 젤라틴의, 그외 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것이 가능하다.
주사제를 조제하는 경우에는 필요에 따라서 주약으로 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제로 한다.
이하, 구체적으로 예를들어 본 발명을 상세하게 설명하는데 본 발명은 이러한 것에한정되는 것은 아니다.
우선, 각 실시예의 평가에 이용한 시험방법에 대해서 설명한다.
WIS:물에 담가 구속하였을 때 스트레스궤양억제시험
〈의의〉
스트레스에 의한 궤양발생의 억제도를 검증한다.
〈방법〉
6∼7주된 Crj:SD계 웅성 쥐 또는 Slc:SD계 웅성 쥐를 하룻밤 절식시키고(섭수는 자유), 한무리당 5∼8마리로 하여 0.3% 카르복시메틸셀룰로오즈나트륨 또는 0.05% Tween 80 수용액에 용해 또는 현탁한 피험약물(100mg/10ml/kg)을 경구 투여했다. 또한, 대조군에는 기제만을 투여했다. 10분후에 쥐를 스트레스 케이지에 넣고 21℃의 항온수조내에 검상 돌기까지 담궜다. 물에 담근 개시부터 7시간 후에 쥐를 수조에서 꺼내 바로 에테르 또는 탄산가스로 죽인 후 위를 적출했다. 5% 중성 포르말린 완충액 10ml을 위내에 주입하고, 그대로 1% 중성 포르말린 완충액중에 30분 이상 담궈 고정한 후, 위의 굴곡을 따라 절개하여 선위부에 발생한 미란의 길이를 해부 현미경하에서 측정했다. 위 하나당 미란의 길이의 총합을 위궤양계수로 하였다.
〈판정기준〉
피험약물 100mg/kg 투여시의 효과를 궤양발생억제율(%)로 나타냈다.
궤양발생억제율(%)=(1-(피험약물군의 궤양계수/대상군의 궤양계수))×100
CAP:산분비억제시험(시험관내에서)
〈의의〉
세포레벨에서의 산분비억제능을 검토한다. 또, 작용기작의 검토에 이용할 수 있다.
〈방법〉
우선 유리 위저선막 표본을 제작했다. 웅성 일본 백색종 집토끼(2.5-3Kg)을 넨부탈TM로 마취사시키고 정중 절개하여 즉시 위를 적출하고, 현문·분문부를 절제하여 굴곡부를 따라 절개하여 2장으로 나누었다. 점막면에 부착한 위내용물을 빙냉 PBS(-)로 씻어낸 후, 빙냉 PBS(-)중에서 조심스럽게 씻어냈다.
위벽을 점막면을 위로 하여 코르크판상에 펼치고 멸균가제로 먹이·점액을 완전히 제거했다. 스파티라에서 점막을 박리하여 빙냉 PBS(-)에 모았다. PBS(-)로 2회 세정한 후 가위로 2∼3㎣로 가늘게 잘랐다. 또한, 영양액으로 2회 세정했다. 영양액의 조성은 NaCl 132.4mM, KCl 5.4mM, Na2HPO4·12H2O 5mM, NaH2PO4·2H2O 1mM, MgSO41.2mM. CaCl21mM, HEPES 25mM, 글루코오스 2mg/ml, BSA 1mg/ml이다. 콜라게나아제 1mg/ml를 포함한 영약액 70ml에 가늘게 자른 점막조각을 분산시키고, 삼각 플라스크에 넣어 37℃에서 40-60분간 교반기에서 격렬하게 교반했다. 이 사이, 100% O2를 영양액 표면에 분사해두고, 또 pH를 적절하게 측정하여 저하되어 있으면 바로 알칼리로 pH 7.4로 조정했다. 반응액에 영양액을 부가하여 약 200ml로 하고, 그물로 여과하여 50ml의 원침관에 나누어 따르고, 15분간 방치하여 위저선를 침전시켰다. 상청을 아스피레이터로 제거·영양액에 분산·방치를 반복하여 위저선을 3회 세정했다. 이때 피펫팅이 아니라 원침관 2개에 교대로 반복하여 주입하는 형식으로 분산시켰다. 현미경하에서 세포수를 세고, 1.6×106cells/ml로 조정했다.
다음으로 [14C]-아미노피린의 수득시험을 실시하였다. 에펜도르프 튜브를 칭량한 후, 상기한 영양액에 용해한 히스타민 10μl(최종 농도 10-5M), DMSO로 용해한 피험약물 10μl(최종 농도 10-5M), 영양액으로 희석한 [14C]-아미노피린 10μl(최종 농도 0.05μCi/㎖)를 넣고, 상기에서 제조한 유리 위저선 분산액 970μl을 부가하여 37℃에서 40분간 125회/분으로 진탕시켰다. 30초간 원심하고, 상청 200μl을 미니바이얼에 취하고, 나머지는 아스피레이터로 제거했다. 침전은 튜브의 덮개를 열은 상태에서 80℃의 건조기에 하룻밤 넣어 완전히 건조시킨 후, 마개를 닫아 실온으로 되돌려 칭량했다. 이어서 1N KOH 100μl를 부가하고, 마개를 하여 60℃에서 1-2시간 처리하여 용해하고, 미니바이얼로 옮겼다. 상청 또는 물을 넣은 미니바이얼에 아톰라이트 TM 4ml를 부가하고, 액체 신티레이션카운터로 방사활성을 측정했다. 또한, 20mM NaSCN을 부가하여 수소이온 농도 구배를 없애는 것을 이용하여 침전의 방사활성의 보정을 실행한 후, 침전에 특이적으로 트랩된 아미노피린의 집적율을 산출했다. 또한, 본 실험은 이중으로 실시했다.
여기서, 원리에 대해 간단하게 설명한다. 유리 위저선에서는 산은 분비소관에서 선강에 걸친 공간에 축적한다. 아미노피린은 약염기(pKa=5.0)로, 중성용액중에서는 비이온형으로 세포막을 자유롭게 통과하고, 산성용액중에서는 이온화하여 전하때문에 세포막을 통과할 수 없도록 유리 위저선이 닫힌 산성 공간에 아미노피린이 축적되는 성질을 이용하고 있다. 아미노피린의 집적율(R)은 이하의 식으로 산출된다.
R=((보정한 침전의 방사활성)/(상청의 방사활성))×(200/(침전의 mg건조중량))
〈판정기준〉
최종 농도 10-5M에서의 피험약물의 효과는 산분비억제율(%)로 나타냈다.
산분비억제율(%)=(1-(피험약물의 R/대조군의 R))×100
AHP:헬리코박터·피롤리에 대한 항균성 시험
〈의의〉
궤양의 발생 및 재연·재발에 깊이 관여하는 헬리코박터·피롤리(미호기성 그람 음성균;이하, HP)에 대한 최소 발육저지농도(MIC)를 측정하고, 항헬리코박터·피롤리작용을 갖는 화합물을 발견한다.
〈방법〉
MIC는 한천희석법으로 측정했다. 즉, Helicobacter pylori NCTC11637주의 동결균주(-80℃)를 시판하는 5% 양의 혈액이 첨가된 트리부티케이스소이 한천배지에서 복원시키고, 또 동배지에 이어서 3일간 전 배양했다. 또한 배양조건은 37℃, 5% O2·10% CO2·85% N2로 실행했다.
다음에 피험약물의 1000μg/ml용액을 25% 이하의 DMSO용액으로 제조하고, 이것을 멸균정제수로 여러가지 농도가 되도록 희석하고, 각 농도의 용액 각각 100μl을 24웰프레이트로 취하고, 5% 말의 혈액이 첨가된 부르세라 한천배지 900μl을 부가하여 혼합하여 고화시키고 MIC 측정용 배지를 조제했다.
전 배양에서 생육한 콜로니의 적당량을 취하고, 무엘라 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth)에 육안으로 탁함이 확인될 수 있을 정도까지 현탁하고, 약 107cfu/ml의 균현탁원액으로 하였다. 이 균 현탁원액을 무엘라 힌톤 브로쓰로 102희석하고, 접종용 균액(105cfu/ml)으로 했다. 균의 접종은 접종용 균액 10μl(약 103cfu)를 나누어 주입한 용기에 MIC측정용 배지상에 적하하여 실행했다. 균을 접종한 MIC측정용 배지는 전배양과 동일 조건하에서 7일간 배양하고, 배양 종료후에 균의 생육의 유무를 판정했다.
〈판정결과〉
HP의 콜로니를 인식하지 못하거나 인식해도 수개(5개 이상)의 피험약물의 최소농도를 MIC값(㎍/ml)으로 나타냈다.
또한, MIC값이 100㎍/ml이상인 것에 대해서는 피험약물 농도 250mM의 용액으로 동일하게 조제한 MIC 측정용 배지와, 피험약물을 함유하지 않은 용액으로 동일하게 조제한 MIC측정용 배지(컨트롤)를 이용하여 동일하게 균을 접종하여 비교하였다. 그리고, 컨트롤의 HP 콜로니수에 대한 약물 함유 배지의 콜로니수가 90%미만인 경우에는 +, 90%이상인 경우에는 -로 표시했다.
AT:단회 투여 독성 예방시험
〈방법〉
5주된 Slc:ICR계 웅성 쥐를 일군 3∼5마리로 이용했다. 시험당일 아침 9시부터 4∼5시간 절식(섭수는 자유)시키고, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 수용액에 용해 또는 현탁한 피험약물 2000mg/10ml/kg을 경구투여했다. 또한, 대조군에는 기제만을 투여했다. 투여후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간의 각 시점에서 행동·증상 관찰을 실시하여 일주일후까지 매일 경과 관찰했다. 체중은 절식전·절식후 매일 같은 시각에 측정했다. 사망예에 대해서는 즉시 부검하여 장기의 육안적 관찰을 실시하였다. 생존예에 대해서도 투여 일주일 후에 에테르 또는 탄산가스로 교살하여 장기의 육안적 관찰을 실시하였다.
〈판정기준〉
피험약물 2000mg/kg 단회 투여시의 독성을 5단계로 분류하여 나타냈다.
5: 사망율 0% 행동·장기 모두 전혀 독성을 인식할 수 없다.
4: 사망율 0%, 장기에는 독성을 인식할 수 없지만 행동 내지 체중증가에 약간의 독성을 인식한다.
3: 사망예가 있지만(전예 사망은 아님) 장기에는 독성을 인식할 수 없다.
2: 사망예의 유무에 관계없이 장기에 독성을 인식한다.
1: 전예 사망
MTT:세포장해·보호작용 시험
〈의의〉
세포레벨로의 독성이 없는 것을 확인한다. 세포레벨로의 독성이 있는 것도 항궤양제로는 부적당하다. 또한, 다른 세포레벨의 시험에서의 피험약물의 작용이 독성에 의한 것이 아님을 확인할 수 있다.
〈방법〉
웅성 일본 백색종 집토끼(2.5∼3kg)을 넨브탈TM로 마취사시켜 즉시 위를 적출했다. 위 가장자리를 절개하여 위내용물을 제거하고, 점막표면을 HBSS(Hanks’balanced salt solution)로 세정한 후, 빙냉한 HBSS중에서 실험실로 운반했다. 유문전정부를 제거하고, 위체부 점막을 스파타라에서 떼어내어 BME(Basal Medium Eagle)중에서 2∼3㎣으로 가늘게 자른 후, 분산제 280U/ml 및 콜라게나아제 30∼50U/ml(배지:BME60ml)로 37℃에서 15분간 120∼130회/분 진탕했다. 또한, 콜라게나아제 농도는 로트가 변할 때마다 세포의 상태에 따라 적절하게 변경했다. 1mM EDTA 함유 EBSS(Earle’s Balanced Salt Solution)으로 2회 세정한 후, 1mM EDTA 함유 MEM(Minimum Essential Medium)으로 5분간 37℃에서 진탕했다. 계속해서, 상기와 같은 농도의 분산제·콜라게나아제로 15분간 진탕시켜 상청을 제거하고, 또 50∼60분간, 37℃·120∼130회/분 진탕했다. 그 후, HBSS로 2회 세정한 후, 2% Ultrocer GTM을 포함한 Ham F12로 1×106Cells/ml로 하여 96혈 플레이트로 200μl씩 나누어 주입했다. 37℃·5% CO2·95% 공기로 3일간 배양이 끝난 상태에서 MTT 분석시험에 이용했다.
피험약물은 10-2M이 되도록 DMSO로 용해하여 최종 농도 10-4이 되도록 2% Ultrocer GTM함유 HBSS로 희석했다. 8welℓ/군으로서 배지 100μl로 교환한 후 즉시 MTT 시약 10μl을 가했다. 37℃·5%CO2, 95% 공기로 4시간 배양한 후 원심하여 상청을 버리고, 100% 에탄올 100μl을 부가하여 MTT 포르마잔을 용해하여 마이크로플레이트리더로 흡광도(OD 570-630)을 측정했다. 이것은 생세포의 미트콘드리아만에 의해 MTT가 MTT 포르마잔으로 변화하여 색이 변하는 현상을 이용한 방법이다.
〈판정기준〉
최종 농도 10-4M에 있어서의 피험약물의 세포장해작용 또는 세포보호작용을 세포장해율(%)로 나타냈다.
세포장해율(%)=(1-(피험약물군의 흡광도/대조군의 흡광도)×100
따라서, 숫자가 작은 쪽이 바람직하다.
이상의 효과 시험 및 안전성 시험에 기초하여 본 발명의 실시예 따른 화합물의 항궤양작용, HP에 대한 항균작용 및 안전성을 조사했다.
화합물군 1
본 화합물군 1의 N-아실피페라진 유도체는 상기 화학식 1에서 R3가 알케닐기 화합물이다. 본 화합물군 1의 N-아실피페라진 유도체로서 하기의 실시예 화합물을 시험했다.
[실시예 1]
[실시예 2]
[실시예 3]
[실시예 4]
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
실시예 항궤양시험WIS CAP 항헬리코박터 시험AHP 안전성MTT
1 81 100.5 3.13㎍/ml〉 21
2 99.4 22
3 101.1 -24
4 43 + -29
5 99.2 + -50
6 99.5 -16
7 99.6 -44
상기 표 1에서 명확해진 바와 같이, 본 화합물군 1의 화합물은 우수한 항궤양작용 산분비 억제작용을 갖고 있으며, 헬리코박터·피롤리에 대한 높은 항균성도 갖고 있다. 또한, 안전성도 높다고 이해된다.
화합물군 2
본 화합물군 2에 따른 N-아실피페라진 유도체는 상기 화학식 1에 있어서 R3가 벤질기, R2가 저급 알킬기이며, 또 n=m=1인 화합물이다. 본 화합물군 2의 N-아실피페라진 유도체로서, 하기의 실시예 화합물을 시험했다.
[실시예 8]
[실시예 9]
[실시예 10]
실시예 항궤양시험CAP 항헬리코박터 시험AHP 안전성MTT AT
8 36.9 3.13㎍/ml〉 -93
9 94.6 + -32
10 96.0 -34 5
상기 표 2에서 명확해진 바와 같이, R3에 벤질기를 갖고, 인접위치에 알킬기를 가진 본 화합물군 2의 N-아실피페라진 유도체는 높은 항궤양작용, 산분비억제작용 및 헬리코박터·피롤리에 대한 높은 항균성을 갖고, 또 매우 안전성이 높다고 이해된다.
화합물군 3
본 화합물군 3에 따른 N-아실피페라진 유도체는 상기 화학식 1에 있어서 R3가 수소원자, R2가 저급 알킬기이며, 또 n=m=1인 화합물이다. 본 화합물군 3의 N-아실피페라진 유도체로서 하기 실시예 화합물을 시험했다.
[실시예 11]
[실시예 12]
실시예 항궤양시험CAP 항헬리코박터 시험AHP 안전성MTT
11 93.1 3.13㎍/ml〉 5
12 41.9 + -12
상기 표 3에서 명확해진 바와 같이, 본 화합물군 3의 N-아실피페라진 유도체는 높은 항궤양작용, 산분비 억제작용 및 헬리코박터·피롤리에 대한 높은 향균성을 가지며, 또 안전성도 높은 것이 나타났다.
이하에 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 나타낸다.
실시예 1
1-(4-게라닐옥시)벤조일-4-[2-(피페로니로일아미노)에틸]피페라진의 합성
실시예 8과 동일하게 하여 4-게라닐옥시안식향산 5.49g과 시아노메틸피페라진 2.75g과의 축합반응을 실시하여 7.19g의 아미드체를 얻었다. 이 아미드체 2.29g을 메탄올에 용해하고, 빙냉하 염화코발트 2.86g 및 수소화붕소나트륨 2.27g을 부가하여 20분간 실온에서 교반했다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하여 여과했다. 농축에 의해 아미드체 1.12g을 얻었다.
아민체 1.12g을 염화메틸렌에 용해하고, 트리에틸아민 0.45g을 부가하여 빙냉했다. 피페로니로일클로라이드 0.41g을 부가하여 0℃에서 3시간 교반했다. 탄산수소나트륨 용액, 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 농축후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 담황색 오일 상태의 표제 화합물 0.27g(23%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.24(2H, m), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 6.03(2H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.80-3.50(4H, bs), 3.53(2H, q, J=5.4Hz), 2.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.17-2.03(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).
실시예 2
1-(4-게라닐옥시-3-이소부틸)벤조일-4-[2-(피페로니로일아미노)에틸]피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 4-게라닐옥시-3-이소부틸안식향산 1.51g을 N-히드록시에틸피페라진 0.65g과 축합반응을 실시하여 1.95g(94%)의 아미드체를 얻었다. 이 아미드체 1.95g과 피페로니로일클로라이드 0.93g을 반응시켜 담황색 오일상태의 표제 화합물 1.92g(68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.63(1H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.04(1H, s), 5.45(1H, t, J=6.8Hz), 5.10(1H, t, J=6.4Hz), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 4.42(2H, t, J=5.8Hz), 3.82-3.40(4H, bs), 2.79(2H, t, J=5.8Hz), 2.58(4H, s), 2.49(2H, d, J=6.8Hz), 2.18-2.04(4H, m), 1.91(1H, n, J=6.4), 1.72(3H, s), 1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 0.88(6H, d, J=6.4Hz).
실시예 3
1-(4-게라닐옥시)벤조일-4-(2-이소니코티노일옥시에틸)피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 4-게라닐옥시 안식향산 8.23g을 N-히드록시에틸피페라진 3.91g과 축합반응을 실시하여 아미드체 11.6g을 얻었다. 이 아미드체 1.93g을 이소니코티노일클로라이드 0.89g과 반응을 실시하여 표제화합물 1.13g(46%)을 얻었다.
m.p. 52.5-55.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79(2H, d, J=5.8Hz), 7.84(2H, d, J=5.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 4.50(2H, t, J=5.4Hz), 3.85-3.40(4H, bs), 2.81(2H, t, J=5.4), 2.58(4H, s), 2.19-2.06(4H, m), 1.74(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s)
실시예 4
1-(4-게라닐옥시) 벤조일-4-피페로닐피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 4-게라닐옥시안식향산 1.10g을 N-피페로닐피페라진 0.97g과 축합반응을 실시하여 표제화합물 1.85g(96%)을 얻었다.
실시예 5
1-벤질-4-(3,5-디메톡시-4-게라닐옥시) 벤조일피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 3,5-디메톡시-4-게라닐옥시안식향산을 N-벤질피페라진과의 축합반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 6
1-벤질-4-(3,4,5-트리프레닐옥시) 벤조일피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 3,4,5-트리프레닐옥시안식향산 1.12g을 N-벤질피페라진 0.57g과 축합반응을 실시하여 표제 화합물 1.14g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27-7.32(2H,s), 6.60(2H, s), 5.52-5.60(1H, m), 5.44-5.52(2H, m), 4.54(4H, d, J=6.3Hz), 4.50(2H, d, J=6.3Hz), 3.50-3.77(4H, m), 3.53(2H, s), 2.41-2.55(4H, m), 1.71-1.76(18H, m)
실시예 7
1-벤질-4-(3,4-디메톡시-5-게라닐옥시)벤조일피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 3,4-디메톡시-5-게라닐옥시안식향산 1.00g을 N-벤질피페라진 0.56g과 축합반응을 실시하여 표제 화합물 1.29g(87%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:7.26-7.32(5H, m), 6.62(2H, s), 5.45-5.53(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.85(6H, s), 3.45-3.90(4H, m), 3.54(2H, s), 2.35-2.59(4H, m), 2.05-2.10(4H, m), 1.72(3H, s), 1.67(3H, S), 1.60(3H, s).
실시예 8
1-[4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸]벤조일-4-(N-이소프로필카르바모일)피페라진의 합성
[4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸]안식향산 1.51g을 클로로포름 25ml, 트리에틸아민 1.39ml에 용해하고, 빙냉하 디페닐포스피닉클로라이드 0.96ml을 부가했다. 40분간 교반한 후, 1-이소프로필카르바모일피페라진 0.89g을 부가하여 1.5시간 실온에서 교반했다. 반응액을 1N-수산화나트륨 수용액, 식염수로 차례로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과후, 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 재결정(n-헥산-초산 에틸 혼합액)하여 표제 화합물의 백색 결정 1.66g(73%)을 얻었다.
m.p. 166.8-167.9℃
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39(2H, dd, J=8.8, 5.4Hz), 7.28-7.22(1H, m), 7.18(1H, s), 7.09(1H, t, J=8.8Hz), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 5.06(2H, s), 4.23(1H, d, J=7.3Hz), 3.98(1H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.50(4H, bs), 3.39(4H, t, J=5.4Hz), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.02-1.85(1H, m), 1.17(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.4Hz).
실시예 9
1-(4-벤질옥시-3-이소부틸)벤조일-4-벤질피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 4-벤질옥시-3-이소부틸 안식향산을 N-벤질피페라진과 축합반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 10
1-[4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸]벤조일-4-(2-피리딜) 피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 4-(4-플루오로벤질옥시)-3-이소부틸안식향산을 N-(2-피리딜)피페라진과 축합반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 11
1-(2-히드록시-3-이소부틸)벤조일-4-피페로닐피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 2-히드록시-3-이소부틸 안식향산 0.50g을 N-피페로닐피페라진 0.62g과 축합반응을 실시하여 표제 화합물 0.64g(62.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:9.76(1H, s), 7.14(1H, d, J=7.4Hz), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 6.85(1H, s), 6.71-6.77(3H, m), 5.95(2H, s), 3.73(4H, brt, J=5.0Hz), 3.45(2H, s), 2.52(2H, d, J=7.2Hz), 2.48(4H, brt, J=5.0Hz), 1.92-2.04(1H, m), 0.92(6H, d, J=6.6Hz)
실시예 12
1-디페닐메틸-4-(3-히드록시-4-이소부틸)벤조일피페라진의 합성
실시예 8과 같이 하여 3-히드록시-4-이소부틸안식향산을 N-디페닐메틸피페라진과 축합반응을 실시하여 표제화합물을 얻었다.
본 발명의 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염은 항궤양작용, 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 가지며, 또한 안정성이 높기 때문에 각종 궤양의 치료 또는 예방에 효과적이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
    (화학식 1)
    (화학식 1중, R1은 피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기, 벤조일아미노 저급 알킬기, 벤질기, 카르바모일기, 피리딜기 또는 디페닐메틸기를 의미하고,
    R2는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미하며, n은 0∼2의 정수를 의미하며,
    R3는 수소원자, 알케닐기 또는 벤질기를 의미하며, m은 1∼3의 정수를 의미한다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3가 알케닐기인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 4로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
    (화학식 4)
    (화학식 4중, Ra는 메틸기 또는 프레닐기를 의미하며, R1은 피리딜카르보닐옥시 저급 알킬기, 벤조일 아미노 저급 알킬기 또는 벤질기를 의미하며, R2, m 및 n은 상기 화학식 1과 같다)
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    n이 1 또는 2이며, R2가 이소부틸기 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    n이 0인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3가 벤질기, R2가 저급 알킬기이며, 또 n=m=1인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화학식 5로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그 의 염.
    (화학식 5)
    (화학식 5중, R1이 카르바모일기, 벤질기 또는 피리딜기, R2는 저급 알킬기, Rb는 할로겐 원자를 의미하며, 1은 0 또는 1을 의미한다)
  8. 제 7 항에 있어서,
    l이 1이며, Rb가 불소원자이고, 또 para-위치에 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 이소부틸기인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 6으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
    (화학식 6)
    (화학식 6중, R1은 벤질기 또는 디페닐메틸기를 의미하며, R2는 저급 알킬기를 의미한다)
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 이소부틸기인 것을 특징으로 하는 N-아실피페라진 유도체 및 그의 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항궤양제.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    소화성 궤양이 사람의 위궤양인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  16. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위산 분비 억제방법.
  17. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위에서의 헬리코박터·피롤리의 증식 억제방법.
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 N-아실피페라진 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양 예방방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    소화성 궤양이 사람의 위궤양인 것을 특징으로 하는 예방방법.
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