DE19824865A1 - Neue Harnstoffderivate - Google Patents

Neue Harnstoffderivate

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Jochen Dr Antel
Reinhard Dr Brueckner
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Description

Die Erfindung betrifft neue Harnstoffderivate, in wel­ chen ein Stickstoffatom Bestandteil eines Piperazinringes ist und das andere durch einen Benzylaminoethylrest substituiert ist. Diese neuen Harnstoffderivate zeichnen sich durch Neuro­ kinin-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften mit einem zur Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störungen des gastrointestinalen Traktes von größeren Säugetieren, insbe­ sondere Menschen, günstigen Wirkungsprofil aus. Ferner be­ trifft die Erfindung diese neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbin­ dungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstof­ fe zur Behandlung von funktionellen und entzündlichen Störun­ gen im gastrointestinalen Trakt zu entwickeln.
Aus der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs- Nr. 655 442, sind bereits Piperazinderivate mit Neurokinin- Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von neuen Pipera­ zinderivaten, welche in 2-Stellung durch einen Indolylmethyl­ rest substituiert sind, und in welchen der Stickstoffin 4- Stellung des Piperazinringes Teil eines einen Benzylamino­ ethylsubstituenten tragenden Harnstoffgerüstes ist, ein Wir­ kungsprofil zeigen, welches sie zur Behandlung von funktio­ nellen und entzündlichen Störungen des gastrointestinalen Traktes geeignet macht. Die erfindungsgemäße Gruppe von Sub­ stanzen zeichnet sich ferner durch eine gute Verträglichkeit und eine gute orale Bioverfügbarkeit aus.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue Verbindungen der Formel I,
worin
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
R3 Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze so­ wie aus diesen Verbindungen herstellbare Arzneimittel.
Sofern in Verbindungen der Formel I die Substituenten niederes Alkyl bedeuten oder enthalten, kann dieses geradket­ tig oder verzweigt sein und 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome enthalten.
Sofern R1 für niederes Alkyl steht, ist Methyl bevor­ zugt.
Sofern der Substituent R2 Halogen bedeutet, ist Fluor bevorzugt.
Sofern der Substituent R3 niederes Alkoxy bedeutet, ist Methoxy bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht und R3 Methoxy bedeutet.
Der 1H-Indol-3-yl-methylrest ist bevorzugt in 2R-Stel­ lung des Piperazinringes angeordnet.
Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise her­ gestellt werden. Besonders günstig können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man
  • a) die Verbindung der Formel II,
    mit einer reaktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III,
    worin Y eine durch nucleophilen Angriff eines primären oder sekundären Amins verdrängbare Fluchtgruppe bedeu­ tet, zu einer Carbamoyl-Verbindung der allgemeinen For­ mel IV,
    worin Y die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, sofern durch Abspaltung der Fluchtgruppe Y aus einer erhaltenen Verbindung der Formel IV eine Säure entstehen kann, zu der Verbindung der Formel IV eine nicht-nucleophile or­ ganische Base zugibt, und die Verbindung der Formel IV anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen For­ mel V,
    worin R101 niederes Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, um­ setzt und eine allfällige Schutzgruppe R101 anschließend wieder abspaltet oder
  • b) die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Aminoschutzgruppe R101 nachfolgend wieder abspaltet
und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1
Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, worin R1
niederes Alkyl bedeutet, alkyliert und erhaltene Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureaddi­ tionssalze überführt oder Säureadditionssalze in freie Ver­ bindungen der Formel I überführt.
Zweckmäßigerweise kann gemäß Verfahrensvariante a) zu­ erst eine Verbindung der Formel II mit einer reaktiven Car­ bonylverbindung der Formel III zu einer Carbamoyl-Verbindung der Formel IV umgesetzt werden, welche direkt in situ, gege­ benenfalls nach Zugabe einer nicht-nucleophilen organischen Base, mit einem Amin der Formel V umgesetzt werden kann. Als Fluchtgruppen Y in Verbindungen der Formel III eignen sich beispielsweise Halogene, vorzugsweise Chlor, Trihalomethoxy­ gruppen, vorzugsweise Trichlormethoxygruppen, oder auch Imi­ dazolylgruppen. Vorzugsweise können als reaktive Carbonylver­ bindungen der Formel III Phosgen, Bis-(trichlormethyl)-carbo­ nat (Triphosgen), chlorameisensäure-trichlormethylester (Di­ phosgen) oder Carbonyldiimidazol eingesetzt werden. Bei der Umsetzung eines Amins der Formel V mit einer Carbamoyl-Ver­ bindung der Formel IV wird die Fluchtgruppe Y aus der Verbin­ dung der Formel IV verdrängt. Sofern aus der hierbei freige­ setzten Gruppe Y eine Säure entstehen kann, kann der Verbin­ dung der Formel IV vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel V zweckmäßig eine nicht-nucleophile organische Base zugesetzt werden. Sofern Y beispielsweise für Chlor steht, kann die bei der Abspaltung von Y entstehende Chlorwasser­ stoffsäure durch Zugabe einer vorgenannten Base abgefangen werden. Als nicht-nucleophile Basen eignen sich in dem Reak­ tionsgemisch lösliche organische Basen wie tertiäre Stick­ stoffbasen, beispielsweise stickstoffhaltige N-alkylierte Heterocyclen wie N-Niederalkyl-Morpholin oder N-Niederalkyl- Piperidin oder tertiäre Niederalkylamine und Pyridine, wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Diisopropylethylamin, Py­ ridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Diethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im Überschuß eingesetzte Basen können auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionsfolge kann als Eintopfreaktion in einem polaren aprotischen Lö­ sungsmittel wie einem teilhalogenierten niederen Kohlenwas­ serstoff, beispielsweise Dichlormethan, bei Temperaturen zwi­ schen -20°C und Raumtemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Isocyanat der Formel VI kann gemäß Verfahrensvariante b) auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise aus den Aminen der Formel V durch Umsetzung mit geeigneten reaktiven Carbonylverbindungen er­ halten werden. Als reaktive Carbonylverbindungen eignen sich beispielsweise die Verbindungen der Formel III. Zweckmäßig wird aus einem Amin der Formel V zuerst ein Isocyanat der Formel VI hergestellt und dieses wird dann direkt in situ mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Die Reaktionsfolge kann unter den oben zur Herstellung von Verbindungen der For­ mel I gemäß Verfahrensvariante a) angegebenen Bedingungen als Eintopf-Reaktion ausgeführt werden. Zweckmäßig kann dem Reak­ tionsgemisch ein säurebindendes Reagens zugesetzt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich die oben angegebenen nicht-nucleophilen Basen.
Als Aminoschutzgruppen R101 kommen an sich, beispiels­ weise aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppen in Frage, welche nach an sich bekannten Methoden eingeführt und wieder abgespalten werden können. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise bekannt aus J.A.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1973 oder T.W. Green und P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthe­ sis", Wiley and Sons 1991.
Beispielsweise eignen sich als Aminoschutzgruppen R101 im sauren und im alkalischen Milieu weitgehend stabile Grup­ pen, welche unter hydrogenolytischen Bedingungen abgespalten werden können. Hierzu zählen beispielsweise Phenylniederal­ kyloxycarbonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe (im folgenden als CbO abgekürzt). Bevorzugt kann als Aminoschutz­ gruppe R101 die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet werden, welche auf an sich bekannte Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung, abgespalten werden kann, um Verbindungen der For­ mel I zu erhalten, worin R1 Wasserstoff bedeutet. Die Abspal­ tung der Schutzgruppe kann in einem unter den Reaktionsbedin­ gungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen aliphatischen Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran (im fol­ genden als THF abgekürzt) oder Diethylether, niederen Alkano­ len, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators erfolgen. Als Hy­ drierungskatalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetall­ katalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle. Zweckmäßig wird die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein zur Hydrie­ rung geeigneter Wasserstoffdruck beträgt zwischen 2 und 7 bar, bevorzugt zwischen 3 und 5 bar.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff be­ deutet, können gewünschtenfalls nach an sich zur Aminoalky­ lierung bekannten Methoden in Verbindungen der Formel I über­ führt werden, worin R1 niederes Alkyl bedeutet. Hierfür kön­ nen die Verbindungen der Formel I beispielsweise durch Umset­ zung mit niederen aliphatischen Aldehyden wie Formaldehyd re­ duktiv alkyliert werden. Die Umsetzung kann unter an sich zur reduktiven Alkylierung von Aminen üblichen Bedingungen, bei­ spielsweise unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrie­ rung, durchgeführt werden. Als Hydrierungskatalysatoren eig­ nen sich Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel. Als Lösungs­ mittel können vorzugsweise niedere Alkanole verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den vorstehend für die hydrogenolytische Abspaltung von Aminoschutzgruppen R101 be­ schriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Eine andere Möglichkeit der Alkylierung ist die Umset­ zung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff be­ deutet, mit niederen aliphatischen Alkylhalogeniden wie Al­ kylbromiden oder Alkyljodiden, vorzugsweise Methyljodid, Al­ kylsulfaten oder Alkylsulfonsäureestern, unter für nucleophi­ le Substitutionsreaktionen allgemein üblichen Bedingungen. Die Reaktion kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (im folgenden als DMF abgekürzt), Dime­ thylsulfoxid (im folgenden als DMSO abgekürzt) oder Acetoni­ tril bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, bevorzugt zwischen 60°C und 90°C und unter Verwendung eines säurebin­ denden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Rea­ genzien eignen sich beispielsweise die oben bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der For­ mel V angegebenen organischen Basen.
Als physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I kommen deren Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäuren oder Halogenwas­ serstoffsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mo­ no-, Di- oder Tricarbonsäuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, oder mit Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäu­ re, in Frage.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekann­ te Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt wer­ den. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese können gewünschten­ falls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säu­ readditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom, nämlich das den 1H-Indol-3-yl-methylrest tragende Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Piperazin-Grund­ gerüstes. Die Verbindungen der Formel I können somit in meh­ reren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfin­ dung umfaßt sowohl die Gemische optischer Isomere als auch die isomerenreinen Verbindungen der Formel I. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin der Indolylmethylrest in 2R- Stellung des Piperazinringes angeordnet ist.
Falls bei der Synthese der Verbindungen der Formel I Ge­ mische optischer Isomere der Ausgangsverbindung der Formel II eingesetzt werden, werden auch die Verbindungen der Formel I in Form von Gemischen optischer Isomere erhalten. Ausgehend von stereochemisch einheitlichen Formen der Ausgangsverbin­ dung können auch stereochemisch einheitliche Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die stereochemisch einheitlichen Verbindungen der Formel I können aus den Gemischen optischer Isomere in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmateriali­ en oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säu­ ren, beispielsweise Weinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, und anschließender Auftrennung in die optisch aktiven Antipo­ den durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen dia­ stereomeren Salze.
Die beiden möglichen Enantiomere der Verbindung der For­ mel II sind aus der EP-A 655 422 bekannt und können nach den in dieser Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.
Die Amine der Formel V können aus den zweifach aminoge­ schützten Diaminoverbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen und R401 für eine Aminoschutzgruppe steht, erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel VII in an sich bekannter Weise die Aminoschutzgruppe R401 selektiv abspaltet.
Als Aminoschutzgruppen R401 eignen sich allgemein, bei­ spielsweise aus der Peptidchemie, bekannte Aminoschutzgruppen wie sie aus den vorstehend angegebenen Quellen bekannt sind. Beispielsweise eignen sich als Aminoschutzgruppen R401 im mindestens mäßig sauren Milieu, beispielsweise durch Zugabe von p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder gasförmiger oder in Lösungsmitteln gelöster Salzsäure, selektiv abspalt­ bare Gruppen, welche gegen hydrogenolytische und alkalische Bedingungen weitgehend stabil sind. Hierzu zählen beispiels­ weise verzweigte Niederalkyloxycarbonylgruppen wie die tert.- Butyloxycarbonylgruppe (im folgenden als BOC abgekürzt). Vor­ zugsweise kann R401 für die tert.-Butyloxycarbonylgruppe ste­ hen.
Verbindungen der Formel VII können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Reduktion von Amiden der allge­ meinen Formel VIII,
worin R1, R2, R3 und R401 obige Bedeutungen besitzen, und, so­ fern R1 für Wasserstoff steht, nachfolgende Einführung einer Schutzgruppe R101, erhalten werden. Die Reduktion kann mit komplexen Alkalimetallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eig­ nen sich unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lö­ sungsmittel wie niedere aliphatische Ether, beispielsweise Dioxan, THF oder Diethylether oder Gemische dieser Lösungs­ mittel. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Vor­ zugsweise kann die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Amide der Formel VIII können durch Umsetzung von aminogeschützten ω-Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel IX,
worin R401 obige Bedeutung besitzt, mit den Aminen der allge­ meinen Formel X,
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, unter zur Bildung von Amidgruppierungen durch Aminoacylierung üblichen Methoden hergestellt werden. Als Acylierungsmittel können die Säuren der Formel IX oder deren reaktionsfähige Derivate ein­ gesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate kommen insbeson­ dere gemischte Säureanhydride und Säurechloride oder Säure­ bromide der Säuren der Formel IX oder gemischte Ester der Säuren der Formel IX mit Chlorameisensäure oder mit organi­ schen Sulfonsäuren, beispielsweise aromatischen Sulfonsäuren wie durch niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzol­ sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Frage. Die Acylie­ rung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten or­ ganischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Ether wie Diethylether, THF oder Dioxan, teilhalogenierte niedere Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid der Säuren der Formel IX verwendet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich die oben bei der Umsetzung der Carbamoyl-Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V angegebenen nicht-nucleophilen organischen Basen.
Falls als Acylierungsmittel die Säuren der Formel IX selbst eingesetzt werden, kann die Umsetzung der Amine der Formel X mit den Säuren der Formel IX zweckmäßig auch in Ge­ genwart eines aus der Peptidchemie als zur Amidbildung geeig­ net bekannten Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Als Beispiel von Kopplungsreagenzien, welche die Amidbildung mit den freien Säuren dadurch fördern, daß sie mit der Säure in situ unter Bildung eines reaktionsfähigen Säurederivates rea­ gieren, seien insbesondere genannt: Alkylcarbodiimide, z. B. Cycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1- Ethyl-3-(dimethylamino)-propyl]-carbodiimid, Diisopropylcar­ bodiimid und Carbonyldiimidazol. Die Umsetzung in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes kann zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C in Lösungsmitteln wie halogenier­ ten Kohlenwasserstoffen und/oder aromatischen Lösungsmitteln wie gegebenenfalls substituierten Benzolen, und gegebenen­ falls in Gegenwart einer säurebindenden organischen Verbin­ dung, beispielsweise einer vorstehend beschriebenen nicht­ nucleophilen Stickstoffbase durchgeführt werden. Die Säuren der Formel IX stellen aminogeschützte Derivate der 2-Amino­ essigsäurederivate dar, welche in ungeschützter Form bekannt ist und welche nach an sich bekannten Methoden in die amino­ geschützten Derivate überführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel X sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Verbindungen herge­ stellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditions­ salze besitzen Neurokinin(= NK)-Rezeptor-antagonistische Ei­ genschaften und sind zur Behandlung von Krankheitszuständen geeignet, bei denen Neurokinine als Überträgerstoffe betei­ ligt sind. Dabei zeichnet sich die erfindungsgemäße Gruppe von Verbindungen durch ein besonders günstiges selektives Wirkprofil aus, welches gekennzeichnet ist durch eine hohe Affinität zu NK-1-Rezeptoren mit einer im Verhältnis hierzu geringeren Affinität zu NK-2-Rezeptoren. Ferner weisen die Verbindungen eine gute orale Wirksamkeit auf.
Aufgrund ihres Wirkprofils eignet sich die erfindungsge­ mäße Gruppe von Substanzen insbesondere zur Hemmung von Vor­ gängen, an denen an NK-1-Rezeptoren bindende Neurokinine wie Substanz P beteiligt sind. Somit eignen sich die Substanzen selektiv zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei welchen Substanz P beteiligt ist. Substanz P spielt beispielsweise eine Rolle bei der Schmerzübertragung, Emese, neurogenen Ent­ zündungen, Harnblasenentzündungen, entzündlichen Gelenkser­ krankungen und asthmatischen Beschwerden. Wegen der in vor­ teilhafter Weise auf den gastrointestinalen Trakt gerichteten Wirkung eignet sich das Wirkprofil der Substanzen für die Be­ handlung von funktionellen und entzündlichen Störungen im ga­ strointestinalen Trakt. Weiterhin wird von Verbindungen, wel­ che neben einer hohen Affinität zu NK-1-Rezeptoren auch eine gewisse Affinität zu NK-2-Rezeptoren aufweisen, allgemein an­ genommen, daß diese beiden Wirkungskomponenten einen günsti­ gen synergistischen Einfluß auf am selben Krankheitsbild be­ teiligte Mechanismen haben. Zu den durch die erfindungsgemä­ ßen Verbindungen behandelbaren funktionellen Störungen zählen insbesondere die als sogenanntes "irritable bowel syndrome (= IBS) oder Reizdarmsyndrom bekannten Störungen der unteren Darmwege. Wesentliche Symptome von IBS sind Unterbauchschmer­ zen, die auf einer Übersensibilität des visceralen afferenten Nervensystems zu beruhen scheinen, und Anomalien des Stuhl­ ganges, insbesondere anomal beschleunigte Passage des Stuhls im Colon. Die erhöhte viscerale Schmerzempfindlichkeit gegen­ über mechanischen oder chemischen Reizen im intestinalen Trakt führt dazu, daß IBS-Patienten schon bei physiologischen verdauungsbedingten geringen Dehnungen des Colons, z. B. be­ reits bei geringer Gasbildung und leichten Blähungen, die von Gesunden kaum wahrgenommen werden, starke viscerale Schmerzen erleiden. Zu durch die erfindungsgemäßen Verbindungen günstig beeinflußbaren inflammatorisch bedingten Störungen im gastro­ intestinalen Trakt gehören die im allgemeinen unter dem Be­ griff IBD (= inflammatory bowel disease) zusammengefaßten entzündlichen Störungen im Dünndarm- und Dickdarmbereich, u. a. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Das Wirkprofil der Substanzen zeichnet sich durch gute orale Bioverfügbarkeit mit einer günstigen Selektivität der Neurokinin-Rezeptor­ antagonistischen Wirkungen gegenüber unerwünschten Nebenwir­ kungen aus. So wurde in Dosisbereichen, die den NK-1-Rezeptor blockieren, in pharmakologischen Testversuchen keine cardio­ vasculäre calciumantagonistische Wirkung festgestellt.
Die angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehend beschriebenen Herstellungsbeispiele.
Beschreibung der pharmakologischen Testmethoden 1. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an NK-1-Rezeptoren in vitro
Die Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-1-Rezep­ toren wird in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung des physiologischen Neurokinins (Substanz P) an Neu­ rokinin-1-Rezeptoren.
Die Rezeptor-Bindungsstudien werden mit [3H]-Substanz P als Ligand durchgeführt. Für den Bindungsversuch werden ver­ schiedene Proben einer Membranpräparation von CHO-Zellen (= Eizellen des chinesischen Hamsters, chinese hamster oocytes), die den humanen NK-1-Rezeptor exprimieren, mit ei­ ner Lösung des markierten Liganden inkubiert, wobei die Inku­ bationsansätze keine Testsubstanz oder Zusätze unterschied­ licher Konzentrationen an Testsubstanz enthalten. Anschlie­ ßend wird in den Proben jeweils eine Trennung von gebundenem und freiem Liganden mit Hilfe einer Glasfiber-Filtration vor­ genommen. Die im Filter verbleibende Fraktion wird mehrmals mit Pufferlösung gewaschen und anschließend wird die Radioak­ tivität der im Filter verbliebenen Fraktion mit einem Beta- Scintillationszähler gemessen. Es wird als IC50 der jeweili­ gen Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, welche ei­ ne halbmaximale Verdrängung des gebundenen Liganden bewirkt. Aus dieser wird die entsprechende Inhibitionskonstante (Ki-Wert) der Testsubstanz berechnet. In diesem Testmodell zeigte die Substanz des Beispiels 1 einen Ki-Wert von 2,1 nmol/l für die Affinität zu humanen NK-1-Rezeptoren.
2. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an NK-2-Rezeptoren in vitro
Die Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-2-Rezep­ toren wird in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung der Verbindung SR-48,968 an NK-2-Rezeptoren. SR-48,968 ist eine als spezifischer NK-2-Antagonist bekannte synthetisch hergestellte Verbindung.
Die Rezeptor-Bindungsstudien werden mit SR 48,968 als Ligand durchgeführt. Die Versuchsdurchführung entspricht der im pharmakologischen Test zur Bestimmung des Bindungsvermö­ gens der Testsubstanzen an NK-1-Rezeptoren in vitro angegebe­ nen Methode. Im Unterschied hierzu werden nunmehr aber ver­ schiedene Proben einer Membranpräparation von CHO-Zellen ver­ wendet, welche den humanen NK-2-Rezeptor exprimieren. In die­ sem Testmodell zeigten die in der folgenden Tabelle 1 aufge­ führten Beispielsubstanzen die angegebenen Ki-Werte für die Affinität zu humanen NK-2-Rezeptoren:
Tabelle 1 Affinität der Testsubstanzen zu humanen NK-2-Rezeptoren
Beispiel-Nr.
Ki [µmol/l]
1 0,06
2 0,05
3 0,30
3. Bestimmung des funktionellen NK-1-Antagonismus der Test­ substanzen an isoliertem Gewebe vom Meerschweinchen in vitro
Die NK-1-Rezeptor-antagonisierende Wirkung der Testsub­ stanzen wurde an isolierten, in einer oxygenierten Nährlösung gehaltenen Ringpräparaten der Aorta von Pirbright-White Meer­ schweinchen in vitro gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der nach Stimulierung mit dem NK-1-Agonisten Substanz P hervorge­ rufenen Tonusrelaxation der Aortapräparate durch die Testsub­ stanzen.
Zur Messung der Kontraktion der Gefäßmuskulatur werden die Präparate an einem Haken fixiert, durch einen Faden mit einem Kraftmessungsgerät verbunden und die Kontraktionen wer­ den jeweils an einem Schreiber registriert. Die Aortapräpara­ te werden mit Phenylephrin tonisiert. Anschließend werden die NK-1-Rezeptoren der Präparate vor und nach der Gabe der Prüf­ substanz mit 0,01 µmol Substanz P stimuliert, wodurch eine Relaxation des Tonus herbeigeführt wird. Die Relaxationen vor und nach Gabe der Prüfsubstanz werden in Prozent quantifi­ ziert. Als Kenngröße wird die Konzentration der halbmaximalen Hemmung (= IC50) errechnet, welche diejenige Konzentration angibt, bei der eine halbmaximale Hemmung der Tonusrelaxation eintritt.
In diesem Testmodell zeigten die in der folgenden Ta­ belle 2 aufgeführten Beispielsubstanzen die angegebenen IC50- Werte für die halbmaximale Hemmung:
Tabelle 2 Funktioneller NK-1-Antagonismus der Testsubstanzen an isoliertem Meerschweinchen-Gewebe
Beispiel-Nr.
IC50 [µmol/l]
1 0,001
2 0,0012
3 0,0015
4. Bestimmung der Substanz-P-antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen in vivo
Zum Nachweis der Substanz-P-antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wurde als Standardtestmodell für Substanz-P- induzierte pharmakologische Effekte die durch Substanz-P- Applikation hervorgerufene Hypotension in Meerschweinchen verwendet. Es wurde die Hemmwirkung der Testsubstanzen gegen­ über durch Substanz P induzierter Blutdrucksenkung nach in­ travenöser (= i.v.) und intraduodenaler (= i.d.) Applikation der Testsubstanzen bestimmt.
Männlichen Meerschweinchen werden in Narkose (Ketamin 67 mg/ kg, Xylazine 13 mg/kg) jeweils ein Katheter in eine Arteria Carotis Communis und in eine Vena Jugularis implan­ tiert. Der arterielle Katheter dient zur Blutdruckmessung. Die Messung erfolgt mit einem Statham 23d/B Druckaufnehmer. Über den venösen Zugang erfolgt die Gabe von Substanz P bzw. bei intravenöser Gabe auch die Applikation der Testsub­ stanz. Nach einer Äquilibrierungsphase von 20 Minuten werden 50 pmol/Tier Substanz P als Bolus i.v. appliziert. Danach er­ folgt die Gabe der Testsubstanz. Bei der i.v. Untersuchung wird die Testsubstanz in Dosierungen von 0.1, 0.46 bzw. 1.0 µmol/kg einer Gruppe von jeweils 4 bis 6 Tieren intrave­ nös appliziert. Die Kontrollgruppe erhält die entsprechende Menge einer physiologischen Kochsalzlösung. Eine, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Substanzgabe werden jeweils 50 pmol Substanz P i.v. appliziert. Bei den Versuchen mit intraduo­ denaler Substanzgabe wird abweichend zu der obigen Beschrei­ bung zusätzlich ein Katheter im Duodenum der Versuchstiere implantiert. Die Testsubstanzen werden jeweils 3 bis 6 Tie­ ren in Dosierungen von 0.046, 0.1, 0.46, 1.0, 4.6 und 10.0 µmol/kg über diesen Katheter appliziert. Als Vehikel dient bei diesen Versuchen Tylose. Es werden der mittlere ar­ terielle Blutdruck vor und ca. 1 Minute nach der ersten Sub­ stanz-P-Gabe (vor Applikation der Testsubstanz) gemessen und daraus die maximale Substanz-P-induzierte Blutdrucksenkung bestimmt. Nach 60 Minuten werden die mittleren arteriellen Blutdruckwerte der nur mit Substanz P behandelten Kontroll­ tiere und der mit Substanz P und Testsubstanz behandelten Tiere verglichen und aus der Differenz wird die durch die jeweilige Testsubstanzdosis bewirkte Hemmung der Substanz-P- induzierten Blutdrucksenkung in Prozent, bezogen auf die maximale Blutdrucksenkung berechnet. Als ED50 wird diejenige Dosis bestimmt, bei welcher eine 50%ige Hemmung der Substanz P-induzierten Blutdrucksenkung auftritt.
In diesem Testmodell zeigte die Substanz des Beispiels 1 nach i.v.-Applikation eine ED50 von 0,2 pmol/kg und nach i.d.-Applikation eine ED50 von 0,08 µmol/kg. Dieses Verhält­ nis von i.d.- zu i.v.-Wirksamkeit kann als Indiz dafür gewer­ tet werden, daß die Substanz gut zur oralen Applikation ge­ eignet ist und daß ihre Wirkung bevorzugt im gastrointestina­ len Trakt einsetzt.
In dem gleichen Testmodell werden die Testsubstanzen auch auf auf calciumantagonistischen Eigenschaften beruhende blutdrucksenkende Wirkungen untersucht. Hierzu werden Kon­ trolltiergruppen nur die Testsubstanzdosen ohne Substanz-P- Applikation verabreicht. Die Substanz des Beispiels 1 zeigte in dem untersuchten Dosisbereich (i.v.-Dosen bis zu 1 µmol/kg und i.d.-Dosen bis zu 10 µmol/kg) keine signifikante Blut­ drucksenkung. Dies ist ein Indiz dafür daß in diesem Dosisbe­ reich keine calciumantagonistischen Nebenwirkungen auftraten. Die überraschend geringen calciumantagonistischen Nebenwir­ kungen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch durch in vitro-Standardtestmodelle, beispielsweise an iso­ liertem Aorta-Gewebe von Meerschweinchen, nachweisen.
Die Substanzen können in üblichen pharmazeutischen Zube­ reitungen verabreicht werden. Die zu verwendenden Dosen kön­ nen individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes und der verwendeten Substanz. Im allgemeinen eignen sich zur Applikation am Men­ schen und an größeren Saugetieren jedoch Arzneiformen mit ei­ nem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 80 mg, insbesondere 1 bis 10 mg Wirkstoff pro Einzeldosis.
Die Verbindungen können erfindungsgemäß zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthal­ ten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral appli­ zierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt oder auch Suppositorien. Diese Präpa­ rate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder or­ ganische Trägerstoffe, wie z. B. Talkum, Milchzucker oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, beispiels­ weise Gleitmitteln oder Tablettensprengmitteln, enthalten. Flüssige Präparate wie Suspensionen oder Emulsionen der Wirk­ stoffe können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Polyethylenglykole und der­ gleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel, Geschmacks­ korrigenzien und dergleichen.
Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden.
Die nachfolgend angeführten Beispiele sollen die Erfin­ dung näher erläutern, ohne sie in ihrem Umfang zu beschrän­ ken.
Beispiel 1 (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl­ methyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl)aminocarbo­ nyl}piperazin
  • A) 101,5 g tert.-Butyloxycarbonylglycin wurden unter Stick­ stoffatmosphäre in 800 ml Dichlormethan gelöst und mit 96,5 ml Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung ließ man 58 ml Chlorameisensäureethylester langsam zutropfen, rühr­ te das entstandene Gemisch noch 2 Stunden lang bei Raum­ temperatur und tropfte anschließend eine Lösung von 79,8 g 2-Methoxybenzylamin in 400 ml Dichlormethan zu. Man ließ über Nacht rühren, gab dann 1.400 ml einer 15%igen wäßri­ gen Weinsäurelösung zu und ließ erneut 30 Minuten lang rühren. Anschließend wurde die organische Phase abge­ trennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminder­ tem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Diethylether/Dichlormethan kristallisiert und im Hoch­ vakuum getrocknet. Man erhielt 88,9 g N-BOC-C-(2-Methoxy)- benzylaminoglycin als weißes Pulver, Fp. = 97°-97,7°C.
  • B) 40,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden unter Stickstoffatmosphäre in 600 ml eines Gemisches aus Toluol und THF (1 : 1) gelöst und zu einer eisgekühlten Vorlage von 21,0 g LiAlH4 in 500 ml THF zugetropft. Man ließ das Ge­ misch über Nacht bei Raumtemperatur rühren und tropfte dann der Reihe nach ein Gemisch von 20 ml Wasser und 150 ml THF unter Eiskühlung und anschließend bei Raumtem­ peratur zuerst 20 ml einer 15%igen wäßrigen Natronlauge, gefolgt von 60 ml Wasser zu. Die überstehende Lösung wurde vom entstandenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Man nahm den Rückstand in 240 ml einer 7,5%igen wäßrigen Weinsäurelösung auf und extrahierte die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Anschlie­ ßend wurde die wäßrige Phase durch Zugabe von 200 ml einer 10%igen wäßrigen Natronlauge auf pH 10 gebracht und noch 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Di­ chlormethan-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum ge­ trocknet. Man erhielt 28,0 g öliges N-BOC-N'-(2-Methoxy)- benzyl-1,2-diaminoethan, welches ohne Reinigung weiter um­ gesetzt wurde.
  • C) 5,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml THF gelöst. Hierzu wurden 20 ml einer 1N wäßrigen Natronlauge gegeben. Unter Eisküh­ lung ließ man zu dem entstandenen Reaktionsgemisch gleich­ zeitig insgesamt 3,05 g Chlorameisensäurebenzylester und eine 1N wäßrige Natronlauge so zutropfen, daß der pH-Wert 10 nicht unterschritten wurde. Nach vollendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 150 ml Methyl-tert.-butylether zu, trennte die wäßrige Phase ab und wusch die organische Phase der Reihe nach mit 2 mal 50 ml Wasser, einmal 50 ml einer 15%igen wäßrigen Weinsäurelösung und erneut 2 mal mit 50 ml Was­ ser. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4,9 g N-BOC-N'-(2- Methoxy)benzyl-N'-Cbo-1,2-diaminoethan, welches ohne Rei­ nigung weiter umgesetzt wurde.
  • D) 4,8 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu gab man 4,4 g p-Toluolsulfon­ säure und ließ das Reaktionsgemisch über Nacht rühren. An­ schließend wurde eine Lösung von 7,5 g NaOH in 75 ml Was­ ser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, ein­ mal mit 75 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3,5 g öliges N-(2-Methoxy)benzyl-N-Cbo-1,2-di­ aminoethan, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • E) 2,0 g (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol- 3-ylmethyl)-piperazin wurden in 100 ml Dichlormethan ge­ löst. Hierzu wurden nacheinander 0,6 g Triphosgen, gelöst in 20 ml Dichlormethan, und 12,0 ml Diisopropylethylamin, gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugegeben. Man rührte das entstandene Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtempe­ ratur und tropfte anschließend 2,8 g der vorstehend erhal­ tenen Aminoverbindung, gelöst in 20 ml Dichlormethan, zu. Das Reaktionsgemisch wurde noch 18 Stunden lang gerührt und anschließend der Reihe nach mit 10%iger wäßriger Kali­ umhydrogensulfatlösung, Wasser und erneut mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Dann wurde die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rück­ standes an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 3 : 1) lieferte 2,5 g öliges (2R)-1-[3,5-Bis(trifluorme­ thyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{2-[N-(2-methoxy­ benzyl)-N-Cbo-aminoethyl]aminocarbonyl}piperazin, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • F) 2,5 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 0,5 g 10%igen Palladiumkatalysators auf Aktivkohle versetzt. Anschließend wurde bei einem Was­ serstoffdruck von 4 bar 6 Stunden lang hydriert. Man fil­ trierte vom Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9 : 1) lieferte 1,0 g rohe Titelverbindung, welche durch Behandlung mit HCl-ge­ sättigtem Diethylether in das Hydrochlorid überführt wur­ de, Fp. = 138° bis 140°C.
Nach den vorstehend beschriebenen Methoden können auch die in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
Tabelle 3
Weitere Verbindungen der Formel I
Beispiel I (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-yl­ methyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbo­ nyl}piperazin enthaltende Tabletten
Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Ta­ blette her:
(2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)-benzoyl]-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbonyl}piperazin- 20 mg
Hydrochlorid@ Maisstärke 60 mg
Milchzucker 135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zer­ kleinert, und das entstehende Granulat wurde auf ein geeigne­ tes Blech gebracht und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Maisstärke 9 mg
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Claims (4)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
R3 Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. (2R)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(1H-indol- 3-ylmethyl)-4-{2-[N-(2-methoxybenzyl)aminoethyl]-aminocarbo­ nyl}piperazin und dessen physiologisch verträgliche Säuread­ ditionssalze gemäß Anspruch 1.
3. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksa­ me Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche phar­ mazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge­ meinen Formel I,
worin
R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
R3 Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeutet
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die Verbindung der Formel II
    mit einer reaktiven Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III,
    worin Y eine durch nucleophilen Angriff eines primären oder sekundären Amins verdrängbare Fluchtgruppe bedeu­ tet, zu einer Carbamoyl-Verbindung der allgemeinen For­ mel IV,
    worin Y die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, sofern durch Abspaltung der Fluchtgruppe Y aus einer Verbindung der Formel IV eine Säure entstehen kann, zu der erhalte­ nen Verbindung der Formel IV eine nicht-nucleophile or­ ganische Base zugibt, und die Verbindung der Formel IV anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen For­ mel V,
    worin R101 niederes Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, um­ setzt und eine allfällige Schutzgruppe R101 anschließend wieder abspaltet oder
  • b) die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    worin R101, R2 und R3 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und eine allfällige Aminoschutzgruppe R101 nachfolgend wieder abspaltet
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 niederes Alkyl bedeutet, alkyliert und eine er­ haltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihr Säu­ readditionssalz überführt oder ein Säureadditionssalz in eine freie Verbindung der Formel I überführt.
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