RU2198883C2 - Производные мочевины, способ их получения (варианты) и лекарственное средство - Google Patents
Производные мочевины, способ их получения (варианты) и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198883C2 RU2198883C2 RU98115953/04A RU98115953A RU2198883C2 RU 2198883 C2 RU2198883 C2 RU 2198883C2 RU 98115953/04 A RU98115953/04 A RU 98115953/04A RU 98115953 A RU98115953 A RU 98115953A RU 2198883 C2 RU2198883 C2 RU 2198883C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 48
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- -1 benzylaminoethyl residue Chemical group 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 17
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 17
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 0 CCC(C(CCCC(*CCN(Cc1c(*)cc(*)cc1)*I)=O)C(c1cc(C)cc(C(F)(F)F)c1)=O)c1c[n]c2c1cccc2 Chemical compound CCC(C(CCCC(*CCN(Cc1c(*)cc(*)cc1)*I)=O)C(c1cc(C)cc(C(F)(F)F)c1)=O)c1c[n]c2c1cccc2 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Изобретение относится к производным мочевины общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или низший алкил, R2 - водород или галоген и R3 - водород или низший алкокси, и их физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям. Описаны также способ получения соединений в двух вариантах и лекарственное средство. Производные мочевины обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам нейрокинина и обладают профилем действия, благоприятным для лечения функциональных и воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта высших млекопитающих. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным мочевины, в которых один атом азота является составной частью пиперазинового кольца, а другой замещен бензиламиноэтильным остатком. Эти новые производные мочевины отличаются антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам нейрокинина и обладают профилем действия, благоприятным для лечения функциональных и воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта высших млекопитающих, в частности человека. Далее изобретение относится к содержащим эти новые соединения лекарственным средствам, а также к способу получения этих соединений.
В основу изобретения была положена задача разработать новые активные вещества для лечения функциональных и воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта.
Из заявки на Европейский патент, публикация 655442, уже известны производные пиперазина с антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам нейрокинина.
Было найдено, что группа новых производных пиперазина, замещенных в 2-положении индолилметильным остатком, в которых азот в 4-положении пиперазинового кольца является частью несущего бензиламиноэтильный заместитель мочевинного остова, обладают профилем действия, который делает их пригодными для лечения функциональных и воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта. Эта предлагаемая согласно изобретению группа веществ отличается далее хорошей переносимостью и хорошей оральной биодоступностью.
Предметом изобретения являются поэтому новые производные мочевины формулы I
в которой R1 обозначает водород или низший алкил,
R2 обозначает водород или галоген и
R3 обозначает водород или низший алкокси,
и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли, а также получаемые из этих соединений лекарственные средства.
в которой R1 обозначает водород или низший алкил,
R2 обозначает водород или галоген и
R3 обозначает водород или низший алкокси,
и их физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли, а также получаемые из этих соединений лекарственные средства.
Поскольку в соединениях формулы I заместители обозначают или содержат низший алкил, последний может быть линейным или разветвленным и содержать от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода.
Если R1 обозначает низший алкил, предпочтителен метил.
Если R2 обозначает галоген, предпочтителен фтор.
Если R3 обозначает низший алкокси, предпочтителен метокси.
Предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 обозначает водород, а R3 метокси или соединения формулы I, в которых R2 обозначает фтор, а R3 - водород.
1Н-индол-3-ил-метильный остаток предпочтительно расположен в 2R-положении пиперазинового кольца.
Эти соединения могут быть получены известным образом.
Оптимальный способ получения соединений формулы I состоит в том, что
а) соединение формулы II
подвергают взаимодействию с реакционноспособным карбонильным соединением общей формулы III
в которой Y обозначает вытесняемую в результате нуклеофильной атаки первичного или вторичного амина летучую группу с образованием карбамоильного соединения общей формулы 1V.
а) соединение формулы II
подвергают взаимодействию с реакционноспособным карбонильным соединением общей формулы III
в которой Y обозначает вытесняемую в результате нуклеофильной атаки первичного или вторичного амина летучую группу с образованием карбамоильного соединения общей формулы 1V.
в которой Y имеет вышеуказанное значение, к полученному соединению формулы IV прибавляют ненуклеофильное органическое основание, поскольку в результате отщепления летучей группы Y из полученного соединения формулы IV может образоваться кислота, и затем подвергают соединение формулы IV взаимодействию соединением общей формулы V
в которой R101 обозначает низший алкил или аминозащитную группу, a R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101, или
б) соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI
в которой R101, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101, и, при желании, полученные соединения формулы I, в которой R1 обозначают водород, алкилируют до образования соединения формулы I, в которой R1 обозначает низший алкил, и полученные соединения формулы I, при желании, переводят в их кислотно-аддитивные' соли или переводят кислотно-аддитивные соли в свободные соединения формулы I.
Согласно варианту а) способа, соединение формулы II целесообразно подвергать взаимодействию с реакционноспособным карбонильным соединением формулы III до образования карбамоильного соединения формулы IV, которое непосредственно in situ, при необходимости при добавлении ненуклеофильного органического основания может быть подвергнуто взаимодействию с амином формулы V. В качестве летучих групп Y в соединениях формулы III пригодны, например, галогены, предпочтительно хлор, тригалометоксигруппы, предпочтительно трихлорметоксигруппы, или же имидазолильные группы. Предпочтительно в качестве реакционных карбонильных соединений формулы III могут быть использованы фосген: бис-(трихлорметил)-карбонат(трифосген), трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (дифосген) или карбонилдиимидазол. При взаимодействии амина формулы V с карбамоильным соединением формулы IV летучая группа Y вытесняется из соединения формулы IV. Поскольку из высвободившейся при этом группы Y может образоваться кислота, целесообразно прибавлять к соединению формулы IV перед его взаимодействием с соединением формулы V ненуклеофильное органическое основание. Поскольку Y обозначает, например, хлор, то образующаяся при отщеплении Y хлористоводородная кислота может быть связана добавлением вышеназванного основания. В качестве ненуклеофильных оснований пригодны растворимые в реакционной смеси органические основания, такие как третичные азотные основания, например азотсодержащие N-алкилированные гетероциклы, такие как N-низший алкил-морфолин или N-низший алкил-пиперидин или третичные низшие алкиламины и пиридины, такие как, например, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-диэтиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Применяемые в избытке основания также могут использоваться в качестве растворителей. Серия реакций может проводиться как одноаппаратная реакция в полярном апротонном растворителе, таком как частично галогенированный низший углеводород, например дихлорметан, при температурах от -20oС до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Взаимодействие соединения формулы II с изоцианатом формулы VI согласно варианту б) способа может происходить само по себе известным образом. Соединения формулы VI могут быть получены, например, из аминов формулы V путем взаимодействия с подходящими реакционноспособными карбонильными соединениями. В качестве реакционноспособных карбонильных соединений пригодны, например, соединения формулы III. Из амина формулы V сначала целесообразно получают изоцианат формулы VI, который затем непосредственно in situ подвергают взаимодействию с соединением формулы II. Серия реакций может проводиться при условиях, указанных выше для получения соединений формулы I согласно варианту а) способа как одноаппаратная реакция. В реакционную смесь целесообразно может быть добавлен кислотосвязывающий реагент. В качестве кислотосвязывающих реагентов пригодны вышеуказанные ненуклеофильные основания.
В качестве аминозащитных групп R101 приемлемы известные, например, из химии пептидов, аминозащитные группы, которые можно вводить и снова отщеплять известными методами. Соответствующие защитные группы известны, например, из публикаций J.A.W.McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, или Т.W.Green and P.G.M.Wuts "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley and Sons 1991.
Пригодны, например, в качестве аминозащитных групп R101 весьма стойкие в кислой и щелочной среде группы, которые могут быть отщеплены при гидрогенолитических условиях. К ним относятся, например, фенил низший алкилокси карбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа (обозначаемые ниже как СbО). Предпочтительно в качестве амиозащитной группы R101 может быть использована бензилоксикарбонильная группа, которая может быть отщеплена известным образом, например путем каталитического гидрирования, для получения соединений формулы I, в которой R1 обозначает водород. Отщепление защитной группы может происходить в инертном в условиях реакции органическом растворителе, таком как низший алифатический эфир, например тетрагидрофуран (обозначаемый ниже как THF) или диэтиловый эфир, низшие спирты, например метанол или этанол, или органические кислоты, например низшие алифатические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, или в смесях этих растворителей и в присутствии катализатора гидрирования. В качестве катализаторов гидрирования пригодны, например, катализаторы на основе благородного металла, такого как платина, на активированном угле. Реакцию целесообразно проводить при комнатной температуре. Необходимое для гидрирования давление водорода составляет от 2 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар.
Соединения формулы I, в которой R1 обозначает водород, могут быть при необходимости переведены известными методами, применяемыми для алкилирования аминов, в соединения формулы I, в которой R1 обозначает низший алкил. С этой целью соединения формулы I могут быть алкилированы восстановительно, например, путем взаимодействия с низшими алифатическими альдегидами, такими как формальдегид. Взаимодействие может проводиться в обычных для восстановительного алкилирования аминов условиях, например в условиях каталитического гидрирования. В качестве подходящих катализаторов гидрирования могут рассматриваться металлические катализаторы, такие как никель Ренея. В качестве растворителей предпочтительно могут быть использованы низшие спирты. Каталитическое гидрирование может проводиться в условиях, описанных выше для гидрогенолитического отщепления аминозащитных групп R101.
Другая возможность алкилирования состоит во взаимодействии соединений формулы I, в которой R1 обозначает водород, с низшими алифатическими алкилгалогенидами, такими как алкилбромиды или алкилиодиды, предпочтительно метилиодид, алкилсульфатами или эфирами алкилсульфоновых кислот, при обычных для реакций нуклеофильного замещения условиях. Реакция может проводиться в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (обозначаемый ниже как DMF), диметилсульфоксид (обозначаемый ниже как DMSO) или ацетонитрил при температурах от -20 до 100oС, предпочтительно от 60 до 90oС, и с применением кислотосвязывающего реагента. В качестве кислотосвязывающих реагентов приемлемы, например, органические основания, указанные выше для взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы V.
В качестве физиологически приемлемых солей соединений формулы I могут рассматриваться их соли с неорганическими кислотами, например серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородными кислотами, предпочтительно хлористоводородной кислотой, или с органическими кислотами, например низшими алифатическими моно-, ди- или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая, фумаровая, винная, лимонная кислоты, или с сульфоновыми кислотами, например низшими алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, или в случае необходимости замещенными в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом бензолсульфоновыми кислотами, такими как п-толуол-сульфоновая кислота.
Соединения формулы I могут быть выделены и очищены известным образом из реакционной смеси. Кислотно-аддитивные соли могут быть переведены обычным способом в свободные основания, а последние известным образом могут быть переведены в фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Соединения формулы I содержат хиральный атом углерода, а именно несущий 1H-индол-3-ил-метильный остаток атом углерода в 2-положении пиперазинового основного остова. Тем самым соединения формулы I могут существовать в нескольких стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает как смеси оптических изомеров, так и изомерно-чистые соединения формулы I. Предпочтительны соединения формулы I, в которой индолилметильный остаток расположен в 2R-положении пиперазинового кольца.
В том случае, если при синтезе соединений формулы I применяются смеси оптических изомеров исходного соединения формулы II, то и соединения формулы I получаются в виде смесей оптических изомеров. Исходя из стереохимически единых форм исходного соединения, могут быть получены также стереохимически единые соединения формулы I. Стереохимически единые соединения формулы I могут быть получены из смесей оптических изомеров известным образом, например путем хроматографического разделения на хиральных разделительных материалах или путем взаимодействия с подходящими оптически активными кислотами, например с винной кислотой или камфорно-10-сульфоновой кислотой, с последующим разделением на оптически активные антиподы путем фракционированной кристаллизации полученных диастереомерных солей.
Оба возможных энантиомера соединения формулы II известны из ЕР-А 655422 и могут быть получены описанным в этой патентной заявке способом или аналогично этому способу.
Амины формулы V могут быть получены из дважды аминозащищенных диаминосоединений общей формулы VII.
в которой R101, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения и R101 обозначает аминозащитную группу, путем селективного отщепления известным образом от соединений формулы VII аминозащитной группы R401.
В качестве аминозащитных групп R401 приемлемы общеизвестные, например из химии пептидов, аминозащитные группы, описанные в вышеуказанных литературных источниках. Например, пригодны в качестве аминозащитных групп R401, в по меньшей мере умеренно кислой среде, селективно отщепляемые путем добавления п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты или газообразной или растворенной в растворителях соляной кислоты группы, практически устойчивые в гидрогенолитических и щелочных условиях. К ним относятся, например, разветвленные низшие алкилоксикарбонильные группы, такие как трет-бутилоксикарбонильная группа (обозначаемая ниже как BОС). Предпочтительно R401 может обозначать трет-бутилоксикарбонильную группу.
Соединения формулы VII могут быть получены известным образом, например путем восстановления амидов общей формулы VIII,
в которой R1, R2, R3 и R401 имеют вышеуказанные значения, и, поскольку R1 обозначает водород, путем последующего введения защитной группы R101. Восстановление может проводиться с помощью комплексных гидридов щелочных металлов, таких как литийалюминийгидрид, в качестве восстановителей. В качестве растворителей приемлемы инертные в условиях реакции органические растворители, такие как низшие алифатические эфиры, например диоксан, THF или диэтиловый эфир или смеси этих растворителей. Подходящим температурным интервалом является интервал от -20oС до температуры кипения реакционной смеси. Восстановление предпочтительно можно проводить при комнатной температуре.
в которой R1, R2, R3 и R401 имеют вышеуказанные значения, и, поскольку R1 обозначает водород, путем последующего введения защитной группы R101. Восстановление может проводиться с помощью комплексных гидридов щелочных металлов, таких как литийалюминийгидрид, в качестве восстановителей. В качестве растворителей приемлемы инертные в условиях реакции органические растворители, такие как низшие алифатические эфиры, например диоксан, THF или диэтиловый эфир или смеси этих растворителей. Подходящим температурным интервалом является интервал от -20oС до температуры кипения реакционной смеси. Восстановление предпочтительно можно проводить при комнатной температуре.
Дмиды формулы VIII могут быть получены путем взаимодействия аминозащищенных ω-аминокарбоновых кислот общей формулы IX,
в которой R401 имеет вышеуказанное значение, с аминами общей формулы X,
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, методами, обычными для образования амидных группировок, путем аминоацилирования. В качестве ацилирующего средства могут быть использованы кислоты формулы IX или их реакционноспособные производные. В качестве реакционноспособных производных могут рассматриваться, в частности, смешанные ангидриды и хлорангидриды или бромангидриды кислот формулы IX или смешанные сложные эфиры кислот формулы IX с хлормуравьиной кислотой или с органическими сульфоновыми кислотами, например ароматическими сульфоновыми кислотами, такими как замещенные низшим алкилом или галогеном бензолсульфоновые кислоты, например п-толуолсульфоновая кислота. Ацилирование может происходить в инертном в условиях реакции органическом растворителе при температурах от -20oС до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Подходящими растворителями являются ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, алифатические эфиры, такие как диэтиловый эфир, THF или диоксан или смеси этих растворителей.
в которой R401 имеет вышеуказанное значение, с аминами общей формулы X,
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, методами, обычными для образования амидных группировок, путем аминоацилирования. В качестве ацилирующего средства могут быть использованы кислоты формулы IX или их реакционноспособные производные. В качестве реакционноспособных производных могут рассматриваться, в частности, смешанные ангидриды и хлорангидриды или бромангидриды кислот формулы IX или смешанные сложные эфиры кислот формулы IX с хлормуравьиной кислотой или с органическими сульфоновыми кислотами, например ароматическими сульфоновыми кислотами, такими как замещенные низшим алкилом или галогеном бензолсульфоновые кислоты, например п-толуолсульфоновая кислота. Ацилирование может происходить в инертном в условиях реакции органическом растворителе при температурах от -20oС до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Подходящими растворителями являются ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, алифатические эфиры, такие как диэтиловый эфир, THF или диоксан или смеси этих растворителей.
Ацилирование может проводиться целесообразно, особенно если в качестве ацилирующего агента применяют галогенангидрид кислот формулы IX, в присутствии кислотосвязываещего реагента. В качестве кислотосвязывающего реагента пригодны ненуклеофильные органические основания, указанные выше для взаимодействия карбамоильных соединений формулы IV с соединениями формулы V.
В том случае, если в качестве ацилирующих агентов применяют сами кислоты формулы IX, взаимодействие аминов формулы Х с кислотами формулы IX может целесообразно проводиться также в присутствии известного из химии пептидов в качестве подходящего для амидообразования известного реагента связывания. В качестве примера реагентов связывания, которые способствуют образованию амида со свободными кислотами тем, что реагируют с кислотой in situ с образованием реакционноспособного производного кислоты, могут быть, в частности, названы: алкилкарбодиимиды, например циклоалкилкарбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-[(диметиламино)-пропил]-карбодиимид, диизопропилкарбодиимид или карбонилдиимидазол. Взаимодействие в присутствии реагента связывания может проводиться целесообразно при температурах от -30 до +50oС в растворителях, таких как галогенированные углеводороды и/или ароматические углеводороды, такие как в случае необходимости замещенные бензолы, и при необходимости в присутствии кислотосвязывающего органического соединения, например вышеописанного ненуклеофильного азотного основания. Кислоты формулы IX представляют собой аминозащищенные производные производных 2-аминоуксусной кислоты, которая известна в незащищенной форме и которая известными методами может быть переведена в аминозащищенные производные.
Соединения формулы Х известны или могут быть получены известным образом из известных соединений.
Соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам нейрокинина (=NK) и пригодны для лечения болезненных состояний, при которых нейрокинины участвуют в качестве веществ-переносчиков. Предлагаемая согласно изобретению группа соединений отличается при этом особенно благоприятным избирательным профилем действия, который характеризуется высоким сродством к NK-1 рецепторам при меньшем в сравнении с ним сродстве к NK-1 рецепторам. Далее соединения проявляют высокую оральную биодоступность.
Предлагаемая согласно изобретению группа веществ на основе ее профиля действия пригодна, в частности, для лечения процессов, в которых нейрокинины, связывающиеся с NK-1 рецепторами, участвуют как вещество Р. Тем самым вещества согласно изобретению избирательно пригодны для лечения болезненных состояний, в которых участвует вещество Р. Вещество Р, например, играет роль в переносе боли, при рвоте, нейрогенных воспалениях, воспалениях мочевого пузыря, воспалительных заболеваниях суставов и астматических жалобах. Благодаря оптимальной направленности их профиля действия на желудочно-кишечный тракт вещества согласно изобретению пригодны для лечения функциональных и воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта. Далее в отношении соединений, имеющих наряду с высоким сродством к NK-1 рецепторам также и некоторое сродство к NK-2 рецепторам, в общем предполагается, что обе эти составляющие действия оказывают благоприятное синергетическое влияние на механизмы, принимающие участие в формировании самой картины болезни. К функциональным расстройствам, которые можно лечить с помощью соединений согласно изобретению, относятся, в частности, так называемый синдром раздраженной толстой кишки (IBS =irritable bowel syndrome) или известные как синдром раздраженной толстой кишки расстройства нижних частей кишечника. Основными симптомами синдрома раздраженной толстой кишки являются боли в нижней области живота, которые, по всей видимости, вызываются повышенной чувствительностью висцеральной эфферентной нервной системы, и аномалии стула, в частности аномально ускоренное прохождение кала в толстой кишке. Повышенная висцеральная болевая чувствительность к механическим или химическим раздражениям в кишечном тракте приводит к тому, что пациенты с синдромом раздраженной толстой кишки уже при физиологических, обусловленных перевариванием пищи, небольших растяжениях толстой кишки, например, уже при небольшом газообразовании и легких вспучиваниях, которые здоровые люди едва ли замечают, испытывают сильные висцеральные боли. К воспалительным расстройствам желудочно-кишечного тракта, на которые можно благоприятно влиять с помощью соединений, предлагаемых согласно изобретению, относятся охватываемые понятием IBD (=inflammatory bowel disease) воспалительные расстройства в области тонкой и толстой кишок, в частности неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Профиль действия веществ благодаря хорошей оральной биодоступности отличается благоприятной избирательностью антагонистических действий по отношению к рецепторам нейрокинина в смысле нежелательных побочных действий. Так, в опытах по изучению фармакологических свойств не было установлено в пределах доз, которые блокируют NK-1 рецептор, никакого кардиоваскулярного кальцийантагонистического действия.
Указанные номера примеров относятся к описываемым ниже примерам получения.
ОПИСАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТ-МЕТОДОВ
1. Определение способности тестируемых веществ к связыванию с NK-1 рецепторами in vitro
Измеряется сродство тестируемых веществ к человеческим NK-1 рецепторам in vitro. Определяется торможение связывания физиологического нейрокинина (вещество Р) с рецепторами нейрокинина-1.
1. Определение способности тестируемых веществ к связыванию с NK-1 рецепторами in vitro
Измеряется сродство тестируемых веществ к человеческим NK-1 рецепторам in vitro. Определяется торможение связывания физиологического нейрокинина (вещество Р) с рецепторами нейрокинина-1.
Опыты по изучению связывания с рецептором проводятся с применением [3H] -вещества Р в качестве лиганда. Для исследования связывания берут различные пробы мембранного препарата СНО-клеток (chinese hamster oocytes = овоциты китайского хомячка), экспрессирующие человеческий NK-1 рецептор, инкубируют в растворе меченого лиганда, причем инкубационные растворы не содержат испытуемого вещества или добавок различных концентраций испытуемого вещества. Затем производят разделение связанного и свободного лиганда в пробах с помощью фильтрации на стекловолокнистом фильтре. Остающуюся на фильтре фракцию несколько раз промывают буферным раствором и затем измеряют радиоактивность оставшейся в фильтре фракции бета-сцинцилляционным счетчиком. За величину IC50 испытуемого вещества принимают ту концентрацию, которая вызывает 50%-ное (=haibmaximale "полумаксимальное") вытеснение связанного лиганда. Из нее рассчитывают соответствующую константу ингибирования (величина K1) испытуемого вещества. В этой тест-модели вещество примера 1 показало значение величины К1 для сродства к человеческим NK-1 рецепторам, равное 2,1 нмоль/л.
2. Определение способности к связыванию тестируемых веществ с NK-1 рецепторам in vitro
Измеряется сродство тестируемых веществ к человеческим NK-2 рецепторам in vitro. Определяется торможение связывания соединения SR-48968 с NK-2 рецепторами. SR-48968 представляет собой синтетически получаемое соединение, известное как специфический NK-2-антагонист.
Измеряется сродство тестируемых веществ к человеческим NK-2 рецепторам in vitro. Определяется торможение связывания соединения SR-48968 с NK-2 рецепторами. SR-48968 представляет собой синтетически получаемое соединение, известное как специфический NK-2-антагонист.
Опыты по изучению связывания с рецептором проводятся с применением соединения SR-48968 в качестве лиганда. Методика проведения опыта соответствует методике, применявшейся при фармакологическом исследовании с целью определения способности испытуемых веществ к связыванию с NK-1 рецепторами in vitro. Однако в отличие от нее в данном опыте берут различные пробы мембранного препарата СНО-клеток, экспрессирующие человеческий NK-2 рецептор. В таблице 1 приводятся значения величины K1 для сродства к человеческим NK-2 рецепторам, показанные в этой тест-модели испытуемыми веществами примеров 1-3.
3. Определение функционального NK-1 антагонизма тестируемых веществ на изолированной ткани морской свинки in vitro
Измеряется NK-1 рецептор - антагонизирующее действие тестируемых веществ in vitro на изолированных, выдерживаемых в обогащенном кислородом питательном растворе, кольцевых аортных препаратах морских свинок породы Pirbright-White. Определяется торможение тестируемыми веществами релаксации тонуса аортных препаратов, вызываемой после стимулирования NK-1 агонистом веществом Р.
Измеряется NK-1 рецептор - антагонизирующее действие тестируемых веществ in vitro на изолированных, выдерживаемых в обогащенном кислородом питательном растворе, кольцевых аортных препаратах морских свинок породы Pirbright-White. Определяется торможение тестируемыми веществами релаксации тонуса аортных препаратов, вызываемой после стимулирования NK-1 агонистом веществом Р.
Для измерения сокращения сосудистой мускулатуры препараты закрепляют на крючке, соединяют ниткой с динамометром и регистрируют сокращение на самопишущем приборе. Аортные препараты тонизируют с помощью фенилэфрина. Затем стимулируют NK-1 рецепторы препаратов до и после введения испытуемого вещества с помощью 0,01 мкмоля вещества Р, вызывая релаксацию тонуса. Количественно релаксацию определяют в процентах до и после введения тестируемого вещества. В качестве характеристической величины рассчитывают концентрацию 50%-ного (=hatbmaximale "полумаксимальное") торможения (=IC50), которая определяет ту концентрацию, при которой наступает 50%-ное торможение релаксации тонуса.
В таблице 2 приводятся значения величины IС50 для 50%-ного торможения, показанные в этой тест-модели тестируемыми веществами примеров 1-3.
4. Определение антагонистического действия тестируемых веществ по отношению к веществу Р in vivo
Для доказательства антагонистического действия тестируемых веществ по отношению к веществу Р применяли в качестве стандартной тест-модели для индуцированных веществом Р фармакологических эффектов гипотензию у морских свинок, вызываемую введением вещества Р. Определяли тормозящее действие тестируемых веществ по отношению к вызываемому веществом Р понижению кровяного давления после внутривенного (= i.v.) и интрадуоденального (=i.d. "внутрь двенадцатиперстной кишки") введения испытуемых веществ.
Для доказательства антагонистического действия тестируемых веществ по отношению к веществу Р применяли в качестве стандартной тест-модели для индуцированных веществом Р фармакологических эффектов гипотензию у морских свинок, вызываемую введением вещества Р. Определяли тормозящее действие тестируемых веществ по отношению к вызываемому веществом Р понижению кровяного давления после внутривенного (= i.v.) и интрадуоденального (=i.d. "внутрь двенадцатиперстной кишки") введения испытуемых веществ.
Самцам морских свинок под наркозом (кетамин 67 мг/кг, ксилазин 13 мг/кг) вживляют катетер в общую сонную артерию (Arteria Carotis Communis) и в яремную вену (Vena Jugu-laris). Артериальный катетер служит для измерения кровяного давления. Измерение производят с помощью датчика давления Statham 23d/B. По венозному каналу вводят вещество Р, а при внутривенном введении также и испытуемое вещество. После фазы уравновешивания в течение 20 мин вводят внутривенно (i.v.) вещество Р в количестве 50 пмоль на животное в виде шарика. Затем вводят тестируемое вещество. При исследовании с внутривенным (i. v. ) введением тестируемое вещество вводят внутривенно группе из 4-6 животных в дозировках соответственно 0,1; 0,46 и 1,0 мкмоль/кг. Контрольная группа получает соответствующее количество физиологического раствора поваренной соли. Через одну, 15,30, 45 и 60 мин после введения тестируемого вещества вводят внутривенно вещество Р соответственно в количестве 50 пмоль. В отличие от вышеописанной процедуры, в опытах с интрадуоденальным (i.d.) введением вещества подопытным животным дополнительно вживляют катетер в двенадцатиперстную кишку. Через этот катетер 3-6 животным вводят тестируемые вещества в дозировках соответственно 0,046; 0,1; 0,46; 1,0; 4,6 и 10,0 мкмоль/кг. Лекарственной основой в этих опытах служит тилоза. Измеряют среднее артериальное кровяное давление до и приблизительно через одну минуту после первого введения вещества Р (до введения испытуемого вещества) и из этого определяют вызываемое веществом Р максимальное понижение кровяного давления. Через 60 мин сравнивают средние значения артериального кровяного давления контрольных животных, которым давали только вещество Р, и животных, которым давали вещество P и тестируемое вещество, и по разности результатов рассчитывают обусловленное соответствующей дозой тестируемого вещества торможение вызываемого веществом Р понижения кровяного давления в процентах, в пересчете на максимальное понижение кровяного давления. За величину ED50 принимают дозу, при которой имеет место 50%-ное торможение вызванного веществом Р понижения кровяного давления.
В этой тест-модели вещество примера 1 после внутривенного (i.v.) введения показало значение ED50, равное 0,2 мкмоль/кг, и после введения в двенадцатиперстную кишку (i.d.) значение ED50, равное 0,08 мкмоль/кг. Отношение эффективностей при внутривенном введении и при введении в двенадцатиперстную кишку (i. d./i.v) может быть использовано как показатель того, что вещество хорошо пригодно для орального применения и что его действие предпочтительно начинается в желудочно-кишечном тракте.
В такой тест-модели испытуемые вещества исследуются также на их действие по понижению кровяного давления, основанное на кальций-антагонистических свойствах. С этой целью группам контрольных животных вводят лишь испытуемые вещества без вещества Р. Вещество примера 1 в исследованном интервале доз (i. v. дозы до 1 мкмоль/кг и i.d. - дозы до 10 мкмоль/кг) не показало значительного снижения кровяного давления. Это является указанием на то, что в этом интервале доз не наблюдается кальций-антагонистических побочных действий. Неожиданно небольшие кальций-антагонистические побочные действия предлагаемых согласно изобретению соединений могут быть доказаны также на стандартных in-vitro-моделях, например на изолированной аортовой ткани морских свинок.
Вещества могут вводиться пациенту в виде обычных фармацевтических препаратов. Применяемые дозы могут быть индивидуально различны и естественно варьируют в зависимости от вида заболевания и применяемого вещества. В принципе, однако, для введения человеку и высшим млекопитающим пригодны лекарственные формы с содержанием действующего вещества от 0,1 до 80 мг, в частности от 1 до 10 мг на разовую дозу.
Вещества согласно изобретению могут содержаться вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями в твердых или жидких фармацевтических препаратах. В качестве примеров твердых препаратов следует назвать принимаемые орально препараты, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты, или также суппозитории. Эти препараты могут содержать обычные в фармацевтике неорганические и/или органические вещества-носители, такие как, например, тальк, молочный сахар или крахмал, наряду с обычными вспомогательными веществами, например мягчителями или взрывчатыми веществами для таблеток. Жидкие препараты, такие как суспензии или эмульсии действующих веществ, могут содержать обычные разбавители, такие как вода, масла и/или суспендирующие агенты, например полиэтиленгликоли и тому подобное. Кроме того, также могут быть добавлены и другие вспомогательные вещества, например консерванты, вкусовые добавки и тому подобное.
Действующие вещества могут быть известным образом смешаны согласно рецептуре с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или веществами-носителями. Для получения твердых лекарственных форм действующие вещества могут быть обычным образом смешаны, например, с вспомогательными веществами и/или веществами-носителями и подвергнуты мокрой или сухой грануляции. Гранулят или порошок может быть непосредственно расфасован в капсулы или спрессован обычным образом в таблеточные ядра. Последние могут быть известным образом переведены в драже.
Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах его осуществления, не ограничивая его объема.
Пример 1
(2R)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-(1H-индол-3-илметил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил) аминоэтил]аминокарбонил}пиперазин
А) 101,5 г трет-бутилоксикарбонилглицина растворяют в атмосфере азота в 800 мл дихлорметана и смешивают с 96,5 мл триэтиламина. Охлаждая льдом, медленно по каплям добавляют 58 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают полученную смесь еще в течение двух часов при комнатной температуре и затем по каплям добавляют раствор 79,8 г 2-метоксибензиламина в 400 мл дихлорметане. Оставляют на ночь перемешиваться, затем добавляют 1400 мл 15%-ного водного раствора винной кислоты и снова перемешивают в течение 30 мин. Затем органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают под пониженным давлением. Остаток после упаривания кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан и сушат в высоком вакууме. Получают 88,9 гN-BOC-C-(2-метокси)-бензиламиноглицина в виде белого порошка. Тпл= 97 - 97,7oС.
(2R)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-(1H-индол-3-илметил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил) аминоэтил]аминокарбонил}пиперазин
А) 101,5 г трет-бутилоксикарбонилглицина растворяют в атмосфере азота в 800 мл дихлорметана и смешивают с 96,5 мл триэтиламина. Охлаждая льдом, медленно по каплям добавляют 58 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают полученную смесь еще в течение двух часов при комнатной температуре и затем по каплям добавляют раствор 79,8 г 2-метоксибензиламина в 400 мл дихлорметане. Оставляют на ночь перемешиваться, затем добавляют 1400 мл 15%-ного водного раствора винной кислоты и снова перемешивают в течение 30 мин. Затем органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают под пониженным давлением. Остаток после упаривания кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан и сушат в высоком вакууме. Получают 88,9 гN-BOC-C-(2-метокси)-бензиламиноглицина в виде белого порошка. Тпл= 97 - 97,7oС.
Б) 40,0 г полученного выше продукта растворяют в атмосфере азота в 600 мл смеси из толуола и THF (1:1) и по каплям вводят в охлаждаемую льдом емкость, содержащую 21,0 г LiAIN4 в 500 мл THF. Смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, после чего последовательно добавляют по каплям смесь из 20 мл воды и 150 мл THF при охлаждении льдом и затем при комнатной температуре сначала 20 мл 15%-ного водного раствора едкого натра и, наконец, 60 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают под вакуумом от раствора, а фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 240 мл 7,5%-ного водного раствора винной кислоты и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Затем рН водной фазы доводят до значения 10, добавлением 200 мл 10%-ного водного раствора едкого натра и еще три раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме. Получают 28,0 г маслянистого N-BOC-N'-(2-метокси)-бензил-1,2-диаминоэтана, который без очистки используют в дальнейших реакциях.
В) 5,0 г полученного выше продукта растворяют в атмосфере азота в 50 мл THF. В полученный раствор добавляют 20 мл 1н. водного раствора едкого натра. Охлаждая льдом, к полученной реакционной смеси одновременно по каплям прибавляют бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты и 1н. водный раствор едкого натра (всего 3,05 г) так, чтобы рН не снижался ниже значения 10. По окончании добавления указанных реагентов смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого добавляют 150 мл метил-трет-бутилового эфира, отделяют водную фазу и последовательно промывают органическую фазу дважды водой, беря ее каждый раз в количестве 50 мл, однократно 15%-ным водным раствором винной кислоты в количестве 50 мл и снова дважды водой (также по 50 мл). Органическую фазу сушат затем над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме. Получают 4,9 г N-BOC-N'-(2-метокси)-бензил-N'-СbО-1,2-диаминоэтана, который без очистки используют в дальнейших реакциях.
Г) 4,8 г полученного выше продукта растворяют в 50 мл дихлорметана. В полученный раствор добавляют 4,4 г толуолсульфоновой кислоты и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться. Затем добавляют раствор 7,5 г NaOH в 75 мл воды. Органическую фазу отделяют, однократно промывают в 75 мл воды и сушат над сульфатом натрия. Растворитель испаряют при пониженном давлении и продукт сушат в высоком вакууме. Получают 3,5 г маслянистого N-(2-метокси)-бензил-N-СbО-1,2-диаминоэтана, который без очистки используют в дальнейших реакциях.
Д) 2,0 г (2R)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил] -2-(1Н-индол-3-илметил)-пиперазина растворяют в 100 мл дихлорметана. В полученный раствор последовательно добавляют 0,6 г трифосгена, растворенного в 20 мл дихлорметана, и 12,0 мл диизопропилэтиламина, растворенного в 20 мл дихлорметана. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем по каплям добавляют 2,8 г полученного выше аминосоединения, растворенного в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 ч и после этого последовательно промывают 10%-ным водным раствором гидросульфата калия, водой и затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После этого дихлорметановую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол 3: 1) и получают 2,5 г маслянистого (2R)-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-(1H-индол-3-илметил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил)-N-СbО-аминоэтил] амино-карбонил}пиперазина, который без очистки применяют в дальнейших реакциях.
Е) 2,5 г полученного выше продукта растворяют в 400 мл этанола и смешивают с 0,5 г 10%-ного палладиевого катализатора на активированном угле. Затем в течение 6 ч гидрируют при давлении водорода 4 бар. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Хроматографируют на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол 9:1) и получают 1,0 г указанного в заголовке неочищенного соединения, которое путем обработки HCl-насыщенным диэтиловым эфиром переводят в гирохлорид, Тпл =138 - 140oС.
Вышеописанные методы позволяют получать также приведенные в следующей таблице 3 соединения формулы I:
Пример 2
Получение таблеток, содержащих (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(1H-индол-3-илметил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил)аминоэтил]аминокарбонил}пиперазин
Получают таблетки следующего состава на одну таблетку, мг:
2R)-1-[3,5-бис (трифторметил) бензоил] -2-(1H-индол-3-ил-метил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил)аминоэтил]аминокарбонил}пиперазингидрохлорид - 20
Кукурузный крахмал - 60
Молочный сахар - 135
Желатин (в виде 10%-ного раствора) - 6
Действующее вещество, кукурузный крахмал и молочный сахар сгущают с помощью 10%-ного раствора желатины. Пасту измельчают и полученный гранулят помещают на подходящее металлическое сито и сушат при 45oС. Высушенный гранулят направляют в измельчающую машину и смешивают в смесителе с указанными ниже вспомогательными веществами, мг:
Тальк - 5
Стеарат магния - 5
Кукурузный крахмал - 9
и затем прессуют в таблетки весом 240 мг.
Пример 2
Получение таблеток, содержащих (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(1H-индол-3-илметил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил)аминоэтил]аминокарбонил}пиперазин
Получают таблетки следующего состава на одну таблетку, мг:
2R)-1-[3,5-бис (трифторметил) бензоил] -2-(1H-индол-3-ил-метил)-4-{2-[N-(2-метоксибензил)аминоэтил]аминокарбонил}пиперазингидрохлорид - 20
Кукурузный крахмал - 60
Молочный сахар - 135
Желатин (в виде 10%-ного раствора) - 6
Действующее вещество, кукурузный крахмал и молочный сахар сгущают с помощью 10%-ного раствора желатины. Пасту измельчают и полученный гранулят помещают на подходящее металлическое сито и сушат при 45oС. Высушенный гранулят направляют в измельчающую машину и смешивают в смесителе с указанными ниже вспомогательными веществами, мг:
Тальк - 5
Стеарат магния - 5
Кукурузный крахмал - 9
и затем прессуют в таблетки весом 240 мг.
Claims (5)
2. (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -2-(lH-индол-3-илметил)-4{2-[N-(2-метоксибензил)аминоэтил] аминокарбонил)пиперазин и его физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли по п.1.
3. Лекарственное средство, обладающее антагонистическими свойствами по отношению к рецепторам нейрокинина, содержащее фармакологически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.
4. Способ получения производных мочевины общей формулы I
в которой R1 обозначает водород или низший алкил;
R2 обозначает водород или галоген;
R3 обозначает водород или низший алкокси,
а также их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают взаимодействию с реакционноспособным карбонильным соединением общей формулы III
в которой Y обозначает вытесняемую в результате. нуклеофильной атаки первичного или вторичного амина летучую группу,
с образованием карбамоильного соединения общей формулы IV
в которой Y имеет вышеуказанное значение,
к полученному соединению формулы IV прибавляют ненуклеофильное органическое основание, поскольку в результате отщепления летучей группы Y из полученного соединения формулы IV может образоваться кислота, и затем подвергают соединение формулы IV взаимодействию с соединением общей формулы V
в которой R101 обозначает низший алкил или аминозащитную группу;
R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101.
в которой R1 обозначает водород или низший алкил;
R2 обозначает водород или галоген;
R3 обозначает водород или низший алкокси,
а также их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают взаимодействию с реакционноспособным карбонильным соединением общей формулы III
в которой Y обозначает вытесняемую в результате. нуклеофильной атаки первичного или вторичного амина летучую группу,
с образованием карбамоильного соединения общей формулы IV
в которой Y имеет вышеуказанное значение,
к полученному соединению формулы IV прибавляют ненуклеофильное органическое основание, поскольку в результате отщепления летучей группы Y из полученного соединения формулы IV может образоваться кислота, и затем подвергают соединение формулы IV взаимодействию с соединением общей формулы V
в которой R101 обозначает низший алкил или аминозащитную группу;
R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101.
5. Способ получения производных мочевины общей формулы I
в которой R1 обозначает водород или низший алкил;
R2 обозначает водород или галоген;
R3 обозначает водород или низший алкокси;
а также их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI
в которой R101, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101, и, при необходимости, алкилируют полученное соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, до образования соединений формулы I, в которой R1 обозначает низший алкил, и полученное соединение формулы I, при желании, переводят в его кислотно-аддитивную соль или переводят кислотно-аддитивную соль в свободное соединение формулы I.
в которой R1 обозначает водород или низший алкил;
R2 обозначает водород или галоген;
R3 обозначает водород или низший алкокси;
а также их физиологически совместимых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI
в которой R101, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и затем снова отщепляют возможную защитную группу R101, и, при необходимости, алкилируют полученное соединение формулы I, в которой R1 обозначает водород, до образования соединений формулы I, в которой R1 обозначает низший алкил, и полученное соединение формулы I, при желании, переводят в его кислотно-аддитивную соль или переводят кислотно-аддитивную соль в свободное соединение формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19737274 | 1997-08-27 | ||
DE19737274.0 | 1997-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2198883C2 true RU2198883C2 (ru) | 2003-02-20 |
Family
ID=7840297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98115953/04A RU2198883C2 (ru) | 1997-08-27 | 1998-08-26 | Производные мочевины, способ их получения (варианты) и лекарственное средство |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6001833A (ru) |
JP (1) | JP4250228B2 (ru) |
KR (1) | KR19990023605A (ru) |
CN (1) | CN1108290C (ru) |
AR (1) | AR015147A1 (ru) |
AU (1) | AU744104B2 (ru) |
BR (1) | BR9803237B1 (ru) |
CA (1) | CA2245484C (ru) |
CZ (1) | CZ267198A3 (ru) |
DE (1) | DE19824865A1 (ru) |
DZ (1) | DZ2597A1 (ru) |
HK (1) | HK1019604A1 (ru) |
HU (1) | HUP9801889A1 (ru) |
ID (1) | ID20787A (ru) |
IL (1) | IL125885A (ru) |
NO (1) | NO314939B1 (ru) |
NZ (1) | NZ331524A (ru) |
PL (1) | PL193724B1 (ru) |
RU (1) | RU2198883C2 (ru) |
SK (1) | SK111098A3 (ru) |
TR (1) | TR199801683A2 (ru) |
TW (1) | TW520368B (ru) |
UA (1) | UA60300C2 (ru) |
ZA (1) | ZA986721B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Solvay Pharm Gmbh | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
UA75425C2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-04-17 | Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds | |
ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
AU706021B2 (en) * | 1995-05-25 | 1999-06-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
FR2744449B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
JP4189043B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2008-12-03 | 株式会社資生堂 | N−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
-
1998
- 1998-06-04 DE DE19824865A patent/DE19824865A1/de not_active Ceased
- 1998-07-28 ZA ZA986721A patent/ZA986721B/xx unknown
- 1998-07-28 TW TW087112327A patent/TW520368B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 AR ARP980103945A patent/AR015147A1/es unknown
- 1998-08-14 SK SK1110-98A patent/SK111098A3/sk unknown
- 1998-08-14 KR KR1019980033038A patent/KR19990023605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 HU HU9801889A patent/HUP9801889A1/hu unknown
- 1998-08-21 IL IL12588598A patent/IL125885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 CZ CZ982671A patent/CZ267198A3/cs unknown
- 1998-08-24 NZ NZ331524A patent/NZ331524A/en unknown
- 1998-08-24 JP JP23712898A patent/JP4250228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CA CA002245484A patent/CA2245484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CN CN98118692A patent/CN1108290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 NO NO19983918A patent/NO314939B1/no unknown
- 1998-08-26 BR BRPI9803237-2A patent/BR9803237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 AU AU81899/98A patent/AU744104B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 DZ DZ980207A patent/DZ2597A1/xx active
- 1998-08-26 UA UA98084604A patent/UA60300C2/ru unknown
- 1998-08-26 RU RU98115953/04A patent/RU2198883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 PL PL328221A patent/PL193724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 TR TR1998/01683A patent/TR199801683A2/xx unknown
- 1998-08-27 US US09/141,623 patent/US6001833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-27 ID IDP981171A patent/ID20787A/id unknown
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104799A patent/HK1019604A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19824865A1 (de) | 1999-03-04 |
CA2245484A1 (en) | 1999-02-27 |
BR9803237A (pt) | 2000-02-08 |
CN1218044A (zh) | 1999-06-02 |
CN1108290C (zh) | 2003-05-14 |
TW520368B (en) | 2003-02-11 |
NZ331524A (en) | 2000-02-28 |
JP4250228B2 (ja) | 2009-04-08 |
AU744104B2 (en) | 2002-02-14 |
UA60300C2 (ru) | 2003-10-15 |
NO314939B1 (no) | 2003-06-16 |
BR9803237B1 (pt) | 2009-05-05 |
SK111098A3 (en) | 1999-05-07 |
TR199801683A3 (tr) | 1999-03-22 |
NO983918L (no) | 1999-03-01 |
DZ2597A1 (fr) | 2003-03-01 |
TR199801683A2 (xx) | 1999-03-22 |
US6001833A (en) | 1999-12-14 |
JPH11140082A (ja) | 1999-05-25 |
HU9801889D0 (en) | 1998-10-28 |
CZ267198A3 (cs) | 1999-03-17 |
NO983918D0 (no) | 1998-08-26 |
HK1019604A1 (en) | 2000-02-18 |
IL125885A0 (en) | 1999-04-11 |
ZA986721B (en) | 1999-02-02 |
AU8189998A (en) | 1999-03-11 |
AR015147A1 (es) | 2001-04-18 |
CA2245484C (en) | 2008-04-29 |
PL193724B1 (pl) | 2007-03-30 |
IL125885A (en) | 2000-08-13 |
KR19990023605A (ko) | 1999-03-25 |
PL328221A1 (en) | 1999-03-01 |
ID20787A (id) | 1999-03-04 |
HUP9801889A1 (hu) | 2000-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH08119923A (ja) | グリシンアミド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬 | |
SK50192004A3 (sk) | Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu | |
CA2354213C (en) | N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity | |
RU2198883C2 (ru) | Производные мочевины, способ их получения (варианты) и лекарственное средство | |
AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
JP2009500350A (ja) | 肥満症及び関連障害の治療用の新規アミノ酸誘導体 | |
JPH02264750A (ja) | 2―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
US7115664B2 (en) | Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels | |
EP0899270B1 (de) | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten | |
CA2245926C (en) | 7-phenyl-1,4-diazepane compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA98006914A (en) | New derivatives of u | |
JP2990073B2 (ja) | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
MXPA98006913A (en) | Derivatives of 7-phenyl-1,4-diazepan, as well as procedure for its preparation and medicines that contain these compounds | |
MXPA01007227A (en) | N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists | |
JPH08208643A (ja) | 6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPH08225571A (ja) | 6−アルコキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
JPH09118669A (ja) | 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
AU3132700A (en) | Slective beta3 adrenergic agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050827 |