JPH08119923A

JPH08119923A - グリシンアミド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬

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Publication number: JPH08119923A
Application number: JP7210481A
Authority: JP
Inventors: Jean-Pierre Bras; ジャン−ピエール・ブラス; Cointet Paul De; ポール・ドゥ・コアンテ; Pierre Despeyroux; ピエール・デスペイルー; Daniel Frehel; ダニエル・フルエル; Danielle Gully; ダニエル・ギュリー; Jean-Pierre Maffrand; ジャン−ピエール・マフラン; Eric Bignon; エリック・ビニョン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-08-19
Filing date: 1995-08-18
Publication date: 1996-05-14
Also published as: FR2723739A1; CA2156455C; PL310038A1; CN1131144A; RU2130923C1; US5731340A; NO953260D0; KR100190672B1; EP0697403A1; FR2723739B1; ZA956915B; CA2156455A1; FI953898A; AU3014695A; HUT72743A; NZ272783A; NO305075B1; IL114925A0; HU9502443D0; KR960007537A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ＣＣＫ−Ａ受容体についてのアゴニスト活性
を有する化合物を提供する。【解決手段】コレシストキニン受容体のアゴニストで
ある下記式：〔式中、Ｒ_ＩはＣ_３〜８アルキル、シクロアルキルアル
キル、アルコキシアルキルなど、Ｒ_IIは水素、Ｃ_１〜６
アルキル、Ｃ_１〜５ヒドロキシアルキルなど、Ｒ_IIIは
ナフチル、キノリル、イソキノリル又はインドリル、Ａ
ｒはナフチル、２−メトキシ−３−ピリジルなどを示
す〕で示される化合物およびそれを含有する医薬組成
物。化合物の具体的一例を示すと、（Ｒ）−Ｎ−［１−
［（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ペンチ
ルカルバモイル］エチル］−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキシアミドになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グリシンアミド誘
導体、その製法およびそれを含有する医薬に関する。

【０００２】さらに詳しくは、本発明の主題はコレシス
トキニン（ＣＣＫ）受容体の新しい非ペプチドアゴニス
トである。

【０００３】

【従来の技術】ＣＣＫは、食物の摂取に応答して、末梢
レベルで分泌され、多くの消化プロセスの制御に参画す
るペプチドである［クローレイ・ジェイ・エヌ（Crawle
y J. N.)ら、ペプタイズ（Peptides）、１９９４、１５
（４）、７３１−７３５］。

【０００４】ＣＣＫはひき続いて脳で同定され、ＣＣＫ
−Ｂタイプの受容体の刺激によって大脳機能のニューロ
モジュレーターとして作用する最も普通の神経ペプチド
であろう［クローレイ・ジェイ・エヌ（Crawley J. N.)
ら、ペプタイズ（Peptides）、１９９４、１５（４）、
７３１−７３５］。ＣＣＫは、中枢神経において、ドー
パミンによって媒介されるニョーロン伝達と相互作用す
る［クローレイ・ジェイ・エヌ（Crawley J. N.)ら、ア
イ・エス・アイ・エス・アトラス・オブ・サイエンス
（ISIS Atlas of Sci.）、ファルマク(Pharmac.）、１９
８８、８４−９０］。また、それは、アセチルコリン、
ガバ（gaba)（４−アミノ酪酸）、セロトニン、オピオ
イド、ソマトスタチンまたはサブスタンスＰを含めた機
構、およびイオンチャンネルに関与する。

【０００５】その投与は、生理学的修飾：眼瞼下垂、低
体温、高血糖症またはカタレプシー、および挙動修飾：
低運動器官、探索挙動における病気、痛感脱失症、学習
能力の修飾、性挙動および飽和の修飾を引き起こす。

【０００６】ＣＣＫは少なくとも２つのタイプの受容
体：主として末梢に存在するＣＣＫ−Ａ受容体、および
本質的に大脳皮質に存在するＣＣＫ−Ｂ受容体を介して
その生物学的活性を呈する。末梢タイプのＣＣＫ−Ａ受
容体も、ポストレーマ（postrema)領域、孤立管（solit
ary tract)の核および脚間核［モラン・ティ・エイチ
（Moran T. H.)ら、ブレイン・リサーチ（Brain Resear
ch)、１９８６、３６２、１７５−１７９；ヒル・ディ
・アール（Hill D. R.)ら、ジャーナル・オブ・ニュー
ロサイエンシズ（J. Neurosci.)、１９９０、１０、１
０７０−１０８１］を含めた中枢神経系のある領域に存
在するが、タイプが異なる［ヒル・ディ・アール（Hill
D. R.)ら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンシズ
（J. Neurosci.)、１９９０、１０、１０７０−１０８
１；メレ・ピイ（Mailleux P.)ら、ニューロサイエンス
・レターズ（Neurosci. Lett.)、１９９０、１１７、２
４３−２４７；バレット・アール・ダブリュー（Barret
t R. W.)ら、モル・ファルマコル（Mol. Pharmacol.)、
１９８９、３６、２８５−２９０；メルセル・ジェイ・
ジイ（Mercer J. G.)ら、ニューロサイエンス・レター
ズ（Neurosci. Lett.)、１９９２、１３７、２２０−２
３１；モラン・ティ・エイチ（Moran T. H.)ら、テイ・
アイ・ピイ・エス（TIPS)、１９９１、１２、２３２−
２３６］。

【０００７】末梢において、ＣＣＫ−Ａ受容体を介して
［モラン・ティ・エイチ（Motan T.H.)ら、ブレイン・
リサーチ（Brain Research)、１９８６、３６２、１７
５−１７９］、ＣＣＫは胃のダンピング（dumping)を遅
らせ、腸の運動性を調節し、小胞収縮を刺激し、胆汁分
泌を増加させ、また膵臓分泌を制御する［マックヒュー
ジ・ピイ・アール（MuHuge P. R.)ら、フェド・プロク
（Fed. Proc.)、１９８６、４５、１３８４−１３９
０；ペンドルトン・アール・ジイ（Pendleton R. G.)
ら、ジャーナル・オブ・ファルマコル・エクスプ・テル
（J. Pharmacol. Exp.Ther.)、１９８７、２４１、１１
０−１１６］。

【０００８】ＣＣＫは、ある種の場合は、動脈血圧に影
響するであろうし、また免疫系に影響するであろう。

【０００９】飽和についてのシグナルにおけるＣＣＫの
役割は、食事の組成（高濃度の蛋白質または脂質）に依
存するＣＣＫ血漿濃度は、食事後において、食事前に観
察されるよりも大きいという事実によって支持される
［イッゾ・アール・エス（IzzoR. S.)ら、レギュル・ペ
プト（Regul. Pept.)、１９８４、９、２１−３４；フ
ァイフェル・エイ（Pfeiffer A.)ら、ユーロピーアン・
ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーショ
ン（Eur. J. Clin. Invest.)、１９９３、２３、５７−
６２；リーバース・アール・ジェイ（Lieverse R.
J.］。有意に高いＣＣＫ血漿レベルは食欲不振および／
または貪欲患者において記載されている［フィリップス
・イー（Philipp E.）ら、ライフ・サイエンス（Life S
ci.)、１９９１、４８、２４４２−２４５０；ゲラチオ
ッティ・テイ・デイ・ジュニアー（Geraciotti T. D. J
r.)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
デイシン（N. Engl. J. Med.)、１９８８、３１９、６
３８−６８８］。貪欲患者においては、食事によって誘
導されたＣＣＫの分泌の減少および脳脊髄体液における
ＣＣＫ濃度の低下がある［ゲラチオッティ・テイ・デイ
・ジュニアー（GeraciottiT. D. Jr.)ら、ニュー・イン
グランド・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. Engl.
J. Med.)、１９８８、３１９、６３８−６８８］。

【００１０】飽和についての末梢シグナルにおけるＣＣ
Ｋの鍵となる役割のこの証拠に基づいて、食事挙動のあ
る種の障害、肥満症および糖尿病の治療における医薬と
してのＣＣＫのアゴニストおよびアンタゴニストの有用
性は明白である。ＣＣＫ受容体のアゴニストは、情緒、
性および記憶の挙動の障害［イトー・エス（Itoh S.)
ら、ドラッグ・ディベロップ・レス（Drug. Develop. R
es.)、１９９０、２１、２５７−２７６］、精神分裂症
の障害、精神病の障害（クローレイ・ジェイ・エヌ（Cr
awley J. N.)ら、アイ・エス・アイ・エス・アトラス・
オブ・サイエンス，ファルマク（ISIS Atlas of Sci.,
Pharmac.)、１９８８、８４−９０およびクローレイ・
ジェイ・エヌ（Crawley J. N.)ら、テイ・・アイ・ピイ
・エス（TIPS)、１９９１、１２、２３２−２６５］、
パーキンソン病の障害、向遅発性ジスキネジーの障害お
よび胃腸領域（sphere)の種々の障害［ドラッグズ・オ
ブ・ヒューチャー（Drugs of Future)、１９９２、１７
（３）、１９７−２０６］の治療における治療剤で使用
できる。

【００１１】ＣＣＫ受容体のアゴニストは文献に記載さ
れている。例えば、かかる特性を有するある種の生成物
がＥＰ−Ａ−０,３８３,６９０およびＷＯ９０／０６
９３７に記載されている。

【００１２】現在までに記載されているＣＣＫ−Ａアゴ
ニストの大部分はペプチドの性質を有する。かくして、
ＣＣＫ−７から誘導されるＦＰＬ１４２９４（ＣＣＫ
−Ｂ受容体に関して非選択性である強力なＣＣＫ−Ａア
ゴニスト）は、鼻孔内投与の後、ラットおよびイヌにお
いて食物摂取に対して強力な抑制活性を有する［シモン
ズ・アール・デイ（Simmons R. D.)ら、ファルマコル・
バイオケム・ビハブ（Pharmacol. Biochem. Behav.)、
１９９４、４７（３）、７０１−７０８；カイザー・イ
ー・エフ（Kaiser E. F.)ら、エフ・エイ・エス・イー
・ビイ（FASEB)、１９９１、５、Ａ８６４］。同様に、
Ａ−７１６２３（ＣＣＫ−Ａ受容体の選択的アゴニスト
であるテトラペプチド）は１１日間にわたる食欲不振モ
デルで効果的であり、その結果、齧歯類およびシノモル
グスサルにおける対照に対して体重増加が有意に減少し
たことが示されている［アシン・ケイ・イー（Asin K.
E.)ら、ファルマコル・バイオケム・ビハブ（Pharmaco
l. Biochem. Behav.)、１９９２、４２、６９９−７０
４］。同様に、Ａ７１６２３の構造類似体（高度に効果
的であってＣＣＫ−Ａ受容体について選択的）は、ラッ
トにおいて強力な食欲抑制活性を有する［エリオット・
アール・エル（Elliott R. L.)ら、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.)、１９９
４、３７、３０９−３１３；エリオット・アール・エル
（Elliott R. L.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J. Med. Chem.)、１９９４、３７、１
５６２−１５６８］。

【００１３】国際出願ＷＯ９１／１３８７４は、ＣＣ
Ｋ受容体に対する親和性を有する一連のグリシンアミド
誘導体を記載している。さらに詳しくは、これらの化合
物はＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体の選択的アンタゴニ
ストとして記載されている［第１２回インターナショナ
ル・シンポジウム・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Int. Symp. Med. Chem.)、バスル（Basle)、１９９
２］。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、今
回、一連のグリシンアミド誘導体がＣＣＫ−Ａ受容体に
ついて強力なアゴニスト活性を有することが判明した。

【００１５】本発明の化合物は、 −ラット膵臓膜上に存在するその結合部位（ＣＣＫ−Ａ
受容体）からの、または組換えヒトＣＣＫ−Ａ受容体を
発現する３Ｔ３細胞からの［¹²⁵Ｉ］−ＣＣＫを置き換
えるその能力、 −モルモット皮質膜上に存在するＣＣＫ−Ｂ受容体に関
するその選択性（当該化合物はＣＣＫ−Ａ受容体の選択
的または非選択的リガンドである）、 −ラット膵臓細胞によるアミラーゼのin vitro分泌を誘
導するその能力を通じての、またはマウスにおける胆嚢
のin vivoダンピング（dumping)を起こすもしくはマウ
スにおけるin vivoでの胃のダンピング（dumping)をブ
ロックする能力を通じての、ＣＣＫ−Ａ受容体に向かう
そのアゴニスト特性、 −ラットにおける食物消費に対するその効果、を特徴付けるために、系統的な研究の対象を形成した。

【００１６】

【課題を解決するための手段】かくして、本発明は、
式：

【化１１】［式中、Ｒ_Iは以下のものを表す：（Ｃ₃−Ｃ₈）アルキ
ル；アリールアルキル− Ａｌｋ−Ａｒ₁、ここにＡｌ
ｋは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキレンを表
し、Ａｒ₁は、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルも
しくはヒドロキシルで置換されていてもよいフェニル基
もしくは複素環を表し；シクロアルキルアルキル、ここ
に該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって該シクロアルキル
は（Ｃ₃−Ｃ₁₀）；所望により、ヒドロキシル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシもしくは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシで置
換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、こ
こに、該アルキルは同一炭素原子を２回置換することが
可能である；アルコキシアルキル、ここに、該アルコキ
シは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって該アルキルは（Ｃ₂−Ｃ₅）；
または基（ＡＢ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_r−、ここに、Ａ
は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルま
たはフェニル、あるいはＡおよびＢは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジ
ンおよびモルホリンから選択される複素環を形成し、お
よびｒは１、２または３を表し；Ｒ_IIは以下のものを表
す：水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₅）ヒドロ
キシアルキル；基−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＲ₂、ここに、ｍ
は１ないし３の整数であってＲ₂はヒドロキシル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ基、ベンジルオキシ基または基−Ｎ
Ｒ₃Ｒ₄を表し、ここに、Ｒ₃またはＲ₄は独立して水素、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表すか、あるいはそれらが結合
している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジ
ンおよびモルホリンから選択される複素環を形成し；ア
ラルキル基 −（ＣＨ₂）_n−Ａｒ₂、ここに、ｎは０に
等しいか、または１ないし４の整数を表し、Ａｒ₂は所
望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル
もしくはベンジルオキシによって置換されていてもよい
フェニルもしくは複素環；シクロアルキルアルキル、こ
こに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって、該シクロア
ルキルは（Ｃ₃−Ｃ₁₀）；（Ｃ₁−Ｃ₄）アミノアルキ
ル；基Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_x、ここに、ｘは１な
いし４の整数を表し、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェ
ニル、ベンジル、２−フェニルエテニルまたはベンジル
オキシを表し、該芳香族環は所望によりハロゲン、（Ｃ
₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシルまたはスルホもしくはカルボ
キシ基で置換されていてもよい；グアニジノ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル；イミダゾリル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル；
アルキルチオアルキル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−
Ｃ₃）；アラルキルチオアルキル、ここに、該アリール
部位は所望により置換されていてもよい複素環であって
該アルキル部位は（Ｃ₁−Ｃ₃）であり、該アリールは所
望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキ
シルで置換されていてもよく；ベンジルオキシアルキ
ル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₃）であって該フェ
ニルは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオ
ロメチル、ニトリルまたはニトロによって置換されてい
てもよい；Ｒ_IIIは以下のものを表す：ナフチル基；キ
ノリル基；イソキノリル基；インドリル基、ここに、該
インドリル基は置換されていないか、あるいは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニ
ル基によって、基−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ₅（ｐは０ない
し４の整数であって、Ｒ₅はＯＲ’₅またはＮＲ’₅Ｒ”₅
を表し、Ｒ’およびＲ”は同一または異なって水素また
は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表すか、あるいはそれらが結
合する窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し）に
よって、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキルによって、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシアルキルによって、（Ｃ₂−
Ｃ₄）シアノアルキルによって、テトラヒドロピラニル
によって、（Ｃ₁−Ｃ₄）アダマンチルアミノカルボニル
アルキルによってまたは鎖−（ＣＨ₂）_q−（ｑは２ない
し４の整数）によって炭素または窒素上が置換されてお
り、その炭素のうち１つは環を構成するために該インド
ール基のフェニル環を置換する；Ａｒは、（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン原子およ
びトリフルオロメチルより選択される少なくとも２個の
他の置換基を含有する２−メトキシ−３−ピリジル、４
−メトキシ−５−ピリミジニルまたは２−メトキシフェ
ニルを表し；あるいはＡｒはナフチル基を表し；あるい
は、Ｒ_IおよびＲ_IIは一緒によって基：

【化１２】を表す、ここに、ｇは０、１または２を表し、かつＺは
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシまたは
ハロゲンを表す］で示される化合物またはその塩のうち
の所望の１つに関する。

【００１７】

【発明の実施の形態】生成物の１の有利なクラスは、以
下の式：

【化１３】［式中、Ｒ_IIおよびＲ_IIIは（Ｉ）につき定義したに同
じであって、Ｒ_1aは以下のものを表す；（Ｃ₅−Ｃ₈）ア
ルキル；アリールアルキル −Ａｌｋ−Ａｒ₁、ここに
Ａｌｋは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキレン
を表し、Ａｒ₁は所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチル
またはヒドロキシルによって置換されていてもよいフェ
ニル基もしくは複素環を表し；シクロアルキルアルキ
ル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ_４）であって該シ
クロアルキルは（Ｃ_３−Ｃ₁₀）；（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロ
アルキル、該（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキルは所望によ
り（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ヒドロキシルまたは（Ｃ₁
−Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよく、該アルキル
は同一炭素原子を２回置換することが可能であり；アル
コキシアルキル、ここに該アルコキシは（Ｃ₁−Ｃ₄）で
あって該アルキルは（Ｃ₂−Ｃ₅）；または基（ＡＢ）Ｎ
−ＣＯ−（ＣＨ₂）_r−、ここにＡは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ
ル、Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはフェニルである
か、あるいはＡおよびＢはそれらが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジン、ピペリジンおよびモルホ
リンから選択される複素環を形成し、およびｒは１、２
または３を表す］によって表される。

【００１８】これらの化合物の付加塩は、適当な場合、
無機もしくは有機の酸および塩基を用いて得られるもの
であり；非毒性の医薬上許容される塩が好ましいが、式
（Ｉ）の化合物を単離または精製するのに使用できる他
の塩も本発明の範囲内のものである。

【００１９】先行する定義および後記する定義におい
て、アルキル基は直鎖または分岐鎖である。

【００２０】Ａｒ₁またはＡｒ₂が複素環を表す場合、こ
の複素環は好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン
またはピリダジンから選択される。

【００２１】Ｒ_IIがアラルキルチオアルキルを表す場
合、該アリール基はフェニル、ピリジン、ピリミジン、
ピラジンおよびピリダジンから選択される。

【００２２】式（Ｉ）において、ハロゲン原子は、好ま
しくは、塩素、臭素またはフッ素原子である。

【００２３】１または多数の不斉中心を含む式（Ｉ）の
化合物は異性体形態を示す。これらの化合物のラセミ体
およびエナンチオマーまたは立体異性体も本発明の一部
を形成する。

【００２４】置換基Ｒ_IIが水素以外である場合、Ｒ_IIを
担持する炭素がＲ立体配置であるエナンチオマーが好ま
しい。

【００２５】Ｒ_IおよびＲ_IIが一緒になって基：

【化１４】［式中、Ｚおよびｇは（Ｉ）について定義したに同じ］
を形成する場合、Ｒ_IIを担持する炭素がＳ立体配置であ
るエナンチオマーが好ましい。

【００２６】ＣＣＫ−Ａ受容体についての良好なアゴニ
スト活性を有する化合物の群は、Ｒ_Iが（Ｃ₃−Ｃ₈）ア
ルキルを表すものであり、さらに良好なのはＲ_Iが（Ｃ₄
−Ｃ₈）アルキルを表すものであり、好ましい群はＲ_Iが
（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキルを表すものであって、特に好まし
い群はＲ_Iが（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキルであるもので
ある。

【００２７】Ａｒがナフチル基を表し、Ｒ_Iが前記定義
のＲ_Iaである式（Ｉ）の化合物は、好ましい化合物のも
う１つの群を形成する。

【００２８】Ａｒが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン原子またはトリフルオロメ
チル基から選択される少なくとも２個の置換基によって
置換された２−メトキシフェニル基を表す式（Ｉ）の化
合物は有利な化合物である。

【００２９】Ａｒがメチルおよび第２のメトキシによっ
て芳香族環が置換された２−メトキシフェニル基を表す
式（Ｉ）の化合物は非常に有利な化合物である。

【００３０】Ｒ_IIIがＮが置換されていてもよいまたは
置換されていなくてもよい２−インドリルを表す式
（Ｉ）の化合物は特に有利である。

【００３１】Ｒ_IがＣ₅アルキルまたはＣ₆シクロアルキ
ルを表し、Ｒ_IIがベンジルオキシアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルを表し、Ｒ_IIIが置換された２−イン
ドリルを表し、かつＡｒが２,６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニルを表す式（Ｉ）の化合物はより特別に好ま
しい。

【００３２】以下の化合物はさらになお特に好ましい：実施例３：（Ｒ）−Ｎ−［１−［（２,６−ジメトキシ
−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］エチ
ル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド。実施例６：３−［２−［［（シクロヘキシルメチル）
（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）カルバモ
イル］メルチルカルバモイル］インドール−１−いる］
プロピオン酸。実施例８：Ｎ−｛［（２,６−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）ペンチルカルバモイル］メチルカルバモイ
ル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド。実施例９：｛２−［［（２,６−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチルカルバモイ
ル］インドール−１−イル｝酢酸メチル。実施例１０：｛２−［［（２,６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチルカルバモ
イル］インドール−１−イル｝酢酸。実施例１３：（Ｒ）−［２−｛１−［（２,６−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］エ
チルカルバモイル｝インドール−２−イル］酢酸。実施例１６：（Ｒ）−４−｛（２,６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝−４−
［（１Ｈ−インドール−２−カルバモイル）アミノ］酪
酸。実施例１９：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２,６−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］−２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシアミド。実施例２８：（Ｒ）−４−［（１−カルボキシメチル−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−４−
［（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ペンチ
ルカルバモイル］酪酸。実施例３０：（Ｒ）−｛２−［｛１−（２,６−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝−
２−フェニルエチル｝カルバモイル］インドール−１−
イル｝酢酸。実施例３１：（Ｒ）−｛２−｛［１−（２,６−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝−
２−（ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝イ
ンドール−１−イル］酢酸。実施例３２：（Ｒ）−［２−｛［２−（カルバモイル）
−１−｛（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
ペンチルカルバモイル｝エチル］カルバモイル｝インド
ール−１−イル］酢酸。実施例３３：（Ｒ）−［２−｛［３−（カルバモイル）
−１−｛（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
ペンチルカルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝イン
ドール−１−イル］酢酸。実施例４４：（Ｒ）−［２−｛［１−｛（２,６−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝
−２−（ベンジルオキシ）エチル］カルバモイル｝イン
ドール−１−イル］酢酸ナトリウム。実施例５１：（Ｒ）−｛２−［｛１−［（２,６−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝
−２−（シクロヘキシル）エチル｝カルバモイル］イン
ドール−１−イル｝酢酸ナトリウム。実施例８１：（Ｒ）−｛２−［｛２−［（２,６−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝
−２−（ベンジルチオ）エチル｝カルバモイル］インド
ール−１−イル｝酢酸。実施例８２：（Ｒ）−｛２−［｛１−［（２,６−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル｝
−３−（フェニル）プロピル｝カルバモイル］インドー
ル−１−イル｝酢酸。実施例８５：［２−｛［（６−クロロ−２,４−ジメト
キシ−５−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］メ
チルカルバモイル｝インドール−１−イル］酢酸。実施例９４：［２−｛［（５−クロロ−２−メトキシ−
４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチルカ
ルバモイル｝インドール−１−イル］酢酸ナトリウム。実施例１０３：［２−｛［（２,５−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチルカルバ
モイル｝インドール−１−イル］酢酸。実施例１０９：Ｎ−｛［（イソペンチル（２,４,６−ト
リメトキシフェニル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−
インドール−２−カルボキシアミド。実施例１１２：［２−｛［（ベンジル）（２,６−ジメ
トキシ−４−メチルフェニル）カルバモイル］メチルカ
ルバモイル｝インドール−１−イル］酢酸ナトリウム。実施例１１８：［２−｛［（シクロヘキシルメチル）
（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）カルバモ
イル］メチルカルバモイル｝インドール−１−イル］酢
酸。実施例１２６：Ｎ−｛［（２,６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチル｝−２−
ナフタレンカルボキシアミド。実施例１２７：Ｎ−｛［（２,６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）ペンチルカルバモイル］メチル｝−３−
キノリンカルボキシアミド。実施例１３７：８−｛［（２,６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）（３−メトキシプロピル）カルバモイ
ル］メチルカルバモイル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン。実施例１３８：｛２−［［（１−ナフチル）ペンチルカ
ルバモイル］メチルカルバモイル］インドール−１−イ
ル｝酢酸メチル。実施例１３９：｛２−［［（１−ナフチル）ペンチルカ
ルバモイル］メチルカルバモイル］インドール−１−イ
ル｝酢酸。実施例１４１：（Ｒ）−［２−｛１−［｛Ｎ−（２,６
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキ
シル］カルバモイル｝エチルカルバモイル｝インドール
−１−イル］酢酸。実施例１５５：（Ｒ）−［２−｛［１−｛［Ｎ−（２,
６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロヘ
キシル］カルバモイル｝−２−（ベンジルオキシ）エチ
ル］カルバモイル｝インドール−１−イル］酢酸。実施例１６８：（Ｒ）−［２−｛［１−｛［Ｎ−（２,
６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロヘ
キシル］カルバモイル｝−２−（シクロヘキシル）エチ
ル］カルバモイル｝インドール−１−イル］酢酸。実施例１７１：（Ｒ）−［２−｛［１−｛［Ｎ−（２,
６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−シクロヘ
キシルメチル］カルバモイル｝−２−（シクロヘキシ
ル）エチル］カルバモイル｝インドール−１−イル］酢
酸。実施例１７２：（Ｒ）−［２−［｛１−［（２,６−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）ブチルカルバモイル｝
−２−（ベンジルオキシ）エチル｝カルバモイル］イン
ドール−１−イル｝酢酸。実施例１９２：（Ｒ）−［２−［Ｎ−｛１−［（２,６
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモ
イル］−５−（シンナモイルアミノ）ペンチル｝カルバ
モイル］インドール−１−イル］酢酸。

【００３３】本発明の化合物は以下の反応経路に従って
調製される。

【００３４】反応経路１

【化１５】

【００３５】本発明のもう１つの態様により、本発明
は、式：

【化１６】［式中、ＡｒおよびＲ_Iは前記定義に同じ］で示される
アミンを式：

【化１７】［式中、Ｒ_IIは（Ｉ）での定義に同じであって、適当で
あれば、Ｒ_IIの反応性基は保護されている］のＮ−保護
アミノ酸で処理して、式：

【化１８】［式中、Ｒ_I、ＡｒおよびＲ_IIは前記定義に同じ］の化
合物を得、これを本発明の化合物（Ｉ）またはその塩に
導くことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法に関す
る。

【００３６】式（ＩＩ）の出発化合物は商業的に入手可
能であるか、あるいは公知の方法、例えば、２,６−ジ
メトキシ−４−メチルアニリンについては、モリ・エス
（Mori S.)ら［テトラヘドロン・レターズ（Tet. Let
t.), １９８４、２５、４２９］によって記載されてい
る方法を適用することにより；２,４−ジメトキシ−５
−メチルアニリンについては、サージェント・エム・ブ
イ（Sargent M. V.)［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイェテイ・パーキン・トランス（J. Chem. Soc. Perk
ins Trans)Ｉ、１９８２、１０９５］に従って；２,４,
６−トリメトキシアニリンについては、ＥＰ−Ａ−０８
８８４９に従って；２,５−ジメチキシ−４−メチルア
ニリンについては、シャイク・ワイ・エイ（Shaikh Y.
A.)［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー（J.Heterocyclic Chem.)、１９７７、１４、１
０４９］に従って；２,６−ジメトキシ−４−トリフル
オロメチルアニリンについては、ロバートソン・エイ
（Robertson A.)［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イェティ（J.Chem. Soc.)、１９５１、２０１３］に従
って調製した１,５−ジメトキシ−３−トリフルオロメ
チルベンゼンからモリ・エス（Mori S.)ら［テトラヘド
ロン・レターズ（Tet. Lett.）, １９８４、２５、４２
９］によって記載されているプロセスを適用することに
よって；４−クロロ−２,６−ジメトキシアニリンにつ
いては、ホドソン・エイチ（Hodgson H.)［ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイェティ（J. Chem. Soc.)、１
９３４、１４３３］に従って；１−アミノ−２,６−ジ
メトキシ−４−メチルピリミジンについては、アーバン
・アール（Uurban R.)ら［ホルブ・シム・アクタ（Hol
v. Chim. Acta)、１９５８、４１、１８０６］に従っ
て；式：

【化１９】で示される化合物については、ＥＰ−０,５７２,２３５
に従って、調製することができる。

【００３７】Ｒ_Iがシクロアルキル以外である場合、式
（ＩＩ）のアニリンまたは式（ＩＶ）の化合物（ここ
に、Ａｒは（Ｉ）について定義したに同じ）は以下の反
応経路２：反応経路２

【化２０】に従い、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン
のごとき有機溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ−エチ
ルモルホリンのごとき有機塩基の存在下で、式：Ａｒ−ＮＨ₂ （ＶＩ）［式中、Ａｒは（Ｉ）について定義したに同じ］で示さ
れる化合物を、式Ｒ’−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｘは塩素また
は臭素原子を表し、Ｒ’はＲ’−ＣＨ₂−が（Ｉ）で定
義したＲ_Iを表すようなものである］で示される酸ハロ
ゲン化物またはその活性化エステルのうちの１つでアシ
ル化して式：

【化２１】［式中、Ｒ’およびＡｒは前記定義に同じ］で示される
化合物を得、引き続いて、ジエチルもしくはジイソプロ
ピルエステルまたはテトラヒドロフランのごとき不活性
有機溶媒中、それを、水素化リチウムアルミニウムのご
ときアルカリ金属水素化物で還元して式（ＩＩ）の化合
物を得るか、あるいは式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＩ
Ｉ）の、予め活性化されたＮ−保護アミノ酸とカップリ
ングさせて、式：

【化２２】［式中、Ｒ_IIおよびＡｒは（Ｉ）についての定義に同
じ］で示される化合物を得、次いで、これを、強塩基で
アニオンを発生させた後にＮ−アルキル化させて式：

【化２３】［式中、Ｒ_I、Ｒ_IIおよびＡｒは（Ｉ）について定義し
たに同じ］で示される化合物を得、次いで、この化合物
を無水酸性媒質中で処理して式：

【化２４】の塩形態の化合物（Ｖ）を得、次いで、これを、予め活
性化した式Ｒ_IIIＣＯＯＨの酸でアシル化して本発明の
化合物（Ｉ）またはその所望の塩の１つを得ることによ
って調製できる。

【００３８】Ｒ_Iがシクロアルキルを表す場合、式（Ｉ
Ｉ）のアニリンは新規であって、以下の反応経路３、４
または５のうちの１つに従って、独立して、調製するこ
とができる。

【００３９】反応経路３

【化２５】

【００４０】Ａｒが（Ｉ）についての定義に同じである
アニリン（Ａ）とシクロアルカノンとのカップリング反
応によってシッフ塩基（Ｂ）が得られ、次いで、これを
常法にて、例えば、エタノール中のホウ水素化ナトリウ
ムと反応させることによって、または還流下にギ酸と反
応させることによって、還元する。

【００４１】反応経路４

【化２６】

【００４２】この合成は、化合物（Ｄ）および（Ｅ）の
調製についてのジェイ・テイ・ピンキイ（J. T. Pinke
y）ら［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェテイ・
パーキン・トランス（J. Chem. Soc. Perkin Trans)、
１９９０、７１５］によって記載されているプロセスお
よびデイ・エイチ・アール・バートン（D. H. R. Barto
n)ら［テトラヘドロン・レターズ（Tet. Lett.)、１９
８７、２８（２７）、３１１１］によって記載されてい
るプロセスを適用するものである。

【００４３】反応経路５

【化２７】

【００４４】トリエチルアミンの存在下で、およびＲも
しくはＳエナンチオマーのアミノ酸の場合、ＢＯＰ／Ｎ
−エチルモルホリンまたはＢＯＣ₂Ｏ／ピリジンの存在
下で、ラセミアミノ酸または不斉中心を有しないアミノ
酸の場合、ペプチド化学で通常使用するカップリング試
薬：ＢＯＰ／ＮＥｔ₃、ＢＯＰ−Ｃｌ／ＮＥｔ₃、ＤＣＣ
／ＨＯＢＴ／ＮＥｔ₃またはＣｌＣＯＯｉＢｕとの混合
酸無水物によって、用いるアミノ酸を活性化する。

【００４５】化合物（ＶＩＩＩ）のアニオンは、テトラ
ヒドロフランのごとき非プロトン性の無水溶媒中、例え
ば、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド
のごとき強塩基によって生成させる。

【００４６】化合物（Ｖ）は、ジクロロメタン中のトリ
フルオロ酢酸または酢酸エチル中の溶液中ガス状塩酸の
ごとき無水酸性媒質中でアセトアニリド（ＩＶ）から得
られる。

【００４７】次いで、化合物（Ｖ）を例えば塩酸または
トリフルオロ酢酸塩の形態で単離する。

【００４８】化合物（Ｉ）は、当業者によく知られた方
法に従い、化合物（Ｖ）と、酸無水物の形態で予め活性
化された酸Ｒ_IIIとのペプチドカップリングについての
常法によって、例えば、混合酸無水物の形態の場合はＣ
ｌＣＯＯｉＢｕを用い、あるいは活性化されたエステル
の形態の場合はＢＯＰ／ＮＥｔ₃、ＢＯＰ／Ｎ−エチル
モルホリン、ＢＯＰ−Ｃｌ／ＮＥｔ₃、ＤＣＣ／ＨＯＢ
Ｔ／ＮＥｔ₃、ＢＯＣ₂Ｏ／ピリジンを用いて得ることが
できる。

【００４９】式（Ｉ）の化合物の有機もしくは無機の酸
もしくは塩基との所望の塩は、該酸または該塩基を式
（Ｉ）の化合物の溶液に導入することによって常法によ
り調製される。

【００５０】溶媒の蒸発または非溶媒の添加の後に、そ
の溶解特性に基づいて、該塩を単離する。

【００５１】Ｒ_I、ＡｒおよびＲ_IIが（Ｉ）についての
定義に同じである式（Ｖ）の化合物は新規であって、本
発明の主題の１つを構成する。

【００５２】本発明のもう１つの態様により、本発明の
もう１つの主題は、前記化合物（Ｉ）よりなる医薬組成
物である。

【００５３】より一般的には、式（Ｉ）の化合物はＣＣ
Ｋ受容体に関するin vitro結合実験の主題を形成するも
のであった。

【００５４】アミラーゼの分泌に対する当該化合物のア
ゴニスト効果の実験は以下のごとくに行った。１８時間
絶食させたラットの膵臓の酵素消化（コラゲナーゼ）に
よって、膵臓腺房を得た。ジェンセン（Jensen)ら［ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. B
iol. Chem.)、１９８２、２５７（１０）、５５５４］
に従い、アゴニストの濃度を増加させつつ存在させて、
アリコート（４８５μｌ）を３７℃で３０分間インキュ
ベートする。１５秒間遠心することによってインキュベ
ーションを停止させる。上澄みを氷浴に保存して、セス
カ（Ceska)らの技術［クリニカル・シム・アクタ（Cli
n. Chim. Acta)、１９６９、２６、４３７（試薬Phadeb
as^R:ファルマシア・ダイアゴノスティック（Pharmacia D
iagnostic)によって市販されているアミラーゼ試験）］
に従って、アミラーゼレベルを測定する。試験すべき化
合物はジメチルスルホキシドに溶解させ、次いで、イン
キュベーション緩衝液に溶解させる。

【００５５】式（Ｉ）の化合物はＣＣＫ−Ａ受容体のア
ゴニストとして挙動し、ＥＣ₅₀値（ＣＣＫの存在下で生
じた最大効果と比較してアミラーゼ分泌を５０％誘導す
る有効濃度）は約１０^-7ないし１０^-9Ｍである。

【００５６】胆嚢の収縮に対する化合物のアゴニスト効
果の実験は以下のごとに行った。雌アルビノSwissＣＤ
１マウス（２０−２５ｇ）を２４時間固形食品から絶食
させる。実験の当日、（１％カルボキシメチルセルロー
スまたは０.６％メチルセルロース溶液中の懸濁液中
の）当該生成物または対応するビヒクルを経口投与す
る。該生成物の投与１時間後、頸部脱臼によってマウス
を犠牲にし、胆嚢を取り出し、秤量する。結果はｍｇ／
ｋｇ体重で表す［ユーロピーアン・ジャーナル・オブ・
ファルマコロジー（Europ. J. Pharmacol.)、１９９
３、２３２、１３−１９］。

【００５７】式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫそれ自体のよ
うに、胆嚢を完全に収縮させ、従って、ＣＣＫ−Ａ受容
体のアゴニストとして挙動する。それらのうちいくつか
は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）未満のＥＤ₅₀値（ＣＣＫで観
察された該嚢の重量減少の５０％を誘導する有効用量）
を有する。

【００５８】胃のダイピングに対する当該化合物のアゴ
ニスト効果の実験は以下のごとくに行った。雌アルビノ
SwissＣＤ１マウス（２０−２５ｇ）を固形食品から１
８時間絶食させる。実験の当日、チャーコールミール
（水中の、チャーコール粉末の１０％、アラビアガムの
５％、およびカルボキシメチルセルロースの１％の懸濁
液のマウス当たり０.３ｍｌ）の投与３０分前に（１％
カルボキシメチルセルロースまたは０.６％メチルセル
ロース溶液中の懸濁液中の）当該生成物または対応する
ビヒクルを腹腔内投与する。頸部脱臼によって５分後に
該マウスを犠牲にし、胃ダンピングは幽門括約筋を越え
て腸中におけるチャーコールの存在として定義される
［ユーロピーアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジ
ー（Europ. J. Pharmacol.)、１９３３、２３２、１３
−１９］。

【００５９】式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫそれ自体と同
様に、胃のダンピングを完全にブロックし、従って、Ｃ
ＣＫ受容体のアゴニストとして挙動する。それらのうち
のいくつかは、１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）未満のＥＤ₅₀値
（ＣＣＫの効果の５０％を誘導する有効用量）を有す
る。

【００６０】食料消費に対する当該化合物のＣＣＫアゴ
ニスト効果の実験は以下のごとくに行った。雄Sprague
Dawley（チャールズ・リバー（Charles River)、フラン
ス）ラット（２００−２４０ｇ）を実験の１０日前に隔
離し、毎日、順次１８時間の絶食および６時間の摂食に
付した：食料は１０００時間ないし１６００時間入手可
能であり、水は自由に飲水させた。実験の当日、（０.
６％のメチルセルロース溶液中の懸濁液中の）当該生成
物またはビヒクルを腹腔内投与する。

【００６１】処理の３０分後（１０時間において）、既
知量の食料をケージに導入し；食料の消費を１時間およ
び３時間後に測定する。

【００６２】式（Ｉ）の化合物は食料摂取を減少させ、
従って、ＣＣＫ−Ａ受容体のアゴニストとして挙動する
［ギズス・ジェイ（Gibbs J.)、ジャーナル・オブ・コ
ンプ・フィジオル・サイコル（J. Comp. Physiol. Psyc
hol.)、１９７３、８４、４８８−４９５］。

【００６３】それらのいくつかは、３ｍｇ／ｋｇの経口
用量にて活性であり、その用量にて、それらは食料消費
を対照動物に対して３０ないし４０％だけ減少させた。

【００６４】結局、式（Ｉ）の化合物は、その治療がコ
レシストキニン受容体の全部のもしくは部分的な作用剤
作用による刺激を必要とする病気と戦うことを意図した
医薬の製造のための、さらに詳しくは、食料挙動、肥満
症、糖尿病のある種の障害、情緒、性および記憶挙動の
障害、精神病特に精神分裂症、パーキンソン病、向遅発
性ジスキネジーおよび胃腸領域（sphere)の種々の障害
の治療を意図した医薬の製造のために、ＣＣＫ−Ａ受容
体のアゴニストとして使用される。

【００６５】式（Ｉ）の化合物はほとんど毒性を有しな
い；その毒性は前記した障害および病気の治療のための
医薬としてのその使用に適合する。

【００６６】式（Ｉ）の化合物は、前記した病気の治療
のために、ヒトを含めた哺乳動物への投与のための医薬
組成物に処方できる。

【００６７】前記した式（Ｉ）の化合物およびその医薬
上許容される塩は、治療すべき哺乳動物の体重１ｋｇ当
たり０.０１ないし１００ｍｇの日用量で、好ましく
は、０.１ないし５０ｍｇ／ｋｇの日用量で使用でき
る。

【００６８】ヒトにおいて、用量は好ましくは治療され
るべき対象の年令または治療のタイプにより、予防また
は治療において、１日当たり０.５ないし４,０００ｍｇ
の間、より特別には、２.５ないし１,０００ｍｇの間で
変化させることができる。

【００６９】本発明の医薬組成物において、有効成分
は、一般には０.５ないし１,０００ｍｇを含有する用量
単位に処方され、有利には、１ないし５００ｍｇを含有
する用量単位に処方され、好ましくは用量単位当たり該
有効成分の２ないし２００ｍｇを含有する用量単位に処
方される。

【００７０】本発明のもう一つの主題は、従って、有効
成分として、上記の化合物の１つを含有する医薬組成物
である。これらの組成物は、消化または非経口的な経路
で投与されるよう調製される。

【００７１】経口用、舌下用、皮下注射用、筋肉内注射
用、静脈内用、経皮用、局所または直腸投与用の本発明
の医薬組成物においては、有効成分は、ヒトおよび動物
に対して、通常の医薬ビヒクルとの混合物として、単位
投与形態で投与することができる。適切な単位投与形態
は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経
口溶液もしくは懸濁剤のごとき経口形態、舌下またはバ
ッカル剤投与形態、皮下注射用、筋肉内用、静脈内用、
鼻孔内用または眼内投与および直腸投与形態からなる。

【００７２】固体の形態を錠剤の形態で調製する場合
は、主たる有効成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の
ごとき医薬ビヒクルと混合する。錠剤をスクロースまた
は他の適切な物質で被覆するか、別法として、これらが
長期または遅延した活性を有し、連続して所定量の有効
成分を放出するように処理することができる。

【００７３】ゼラチンカプセル製剤、有効成分を希釈剤
と混合し、得られた混合物をソフトもしくはハードゼラ
チンカプセルに注入することによって得られる。

【００７４】シロップまたはエリキシル形態中の製剤
は、甘味剤、好ましくはカロリーのないもの、防腐剤と
してのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならび
に呈味剤および適当な染料と合した有効成分を含有す
る。

【００７５】水に分散可能な顆粒剤または散剤は、分散
剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのごとき懸濁化
剤、ならびに甘味剤または矯味剤との混合物としての有
効成分を含む。

【００７６】直腸投与用には、頼みとするものは直腸の
温度で融解する結合剤、例えばカカオバター、ポリエチ
レングリコール類のごときものから調製される坐薬から
作る。

【００７７】非経口、鼻孔内または眼内投与には、使用
は、水性の懸濁液、等張の生理食塩水または滅菌した注
射可能な溶液であって、薬理学的に適合する分散剤およ
び／または、例えばプロピレングリコールまたはブチレ
ングリコールのごとき湿潤剤を含むものから作られる。

【００７８】有効成分は、所望により１または多数のビ
ヒクルまたは添加物と一緒にしたマイクロカプセルの形
態で処方することもできる。

【００７９】また、有効成分は、例えばα−、β−また
はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキ
ストリンのごときシクロデキストリンとの複合体の形態
で提供することもできる。

【００８０】以下で、式（II）、（IV）、（V）および
（VIII）で示されるいくつかの合成中間体だけでなく本
発明の実施である実施例の記載が与えられる。示される
融点は毛管によって決定された。

【００８１】

【実施例】

調製例Ｉ：化合物１−式(II)：

【化２８】

【００８２】工程１４.２ｇの２,６-ジメトキシ-４-メチルアニリンを５０
ｍｌのトルエンに溶解し、次いで、２.４５ｇのシクロ
ヘキサノンを添加し、反応混合物を１８時間加熱還流す
る。ディーン・アンド・スターク装置(Ｄean and Ｓtar
k apparatus)を用いて反応混合物が形成されるときく
に、生成した水を除去する。トルエンを蒸発させ、得ら
れた油状Ｎ-シクロヘキシリデン-２,６-ジメトキシ-４-
メチルアニリン残渣をさらに精製することなく次工程で
用いる。

【００８３】工程２ａ）アルキリデンのギ酸での還元：前記で得られたアル
キリデカを５０ｍｌのトルエンに溶解し、不活性雰囲気
下、１.１５ｇのギ酸をそれに滴下する。反応混合物を
不活性ガス雰囲気下にて４時間還流する。冷却した後、
反応混合物を１００ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
に注入し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。その
残渣油状物を、ジクロロメタン／メタノール(９８／２
(ｖ／ｖ))を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、油状性物を
得る：収率８０％。ジエチルエーテル中の塩化水素ガス
の５Ｎ溶液を添加することによって該油状物を塩酸塩に
転化する。白色結晶、融点＝１９９℃(塩酸塩)

【００８４】ｂ）アルキリデンのＮａＢＨ₄での還元工程１で得られたアルキリデンを５０ｍｌのエタノール
に溶解し、不活性雰囲気下、それに０.９５ｇのホウ水
素化ナトリウムを少量づつ添加し、反応混合物を室温に
て２時間放置する。反応混合物に２０ｍｌのアセトンを
添加し、それを蒸発乾固する。残渣を水に取り、その水
性相をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。その油状残
渣を、ジクロロメタン／メタノール(９８／２(ｖ／ｖ))
を溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付す。得られた油状物をＮ-シクロヘキシル-２,６-
ジメトキシ-４-メチルアニリン塩酸塩に転化する。白色
結晶、融点＝１９９℃(塩酸塩)、収率：８５％

【００８５】化合物２-式(II)の中間体

【化２９】

【００８６】工程１ヘキサン中のブチルリチウム溶液(１.６Ｍ)３００ｍｌ
を、４５０ｍｌのジエチルエーテル中の７３ｇの３,５-
ジメトキシトルエンの溶液に室温にて添加する。反応混
合物を、不活性雰囲気下にて３時間加熱還流し、次いで
反応混合物を−６０℃に冷却し、９９.７ｇのホウ酸メ
チルを６０分間にわたって滴下する。反応混合物を−６
０℃にて３時間放置し、室温に戻す。反応混合物を室温
にて１６時間撹拌し、次いでその反応混合物に６Ｎの塩
酸を添加し（ｐＨ＝１）、反応混合物を静置によって分
離させる。有機相を採取する。水性相はジエチルエーテ
ルで抽出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を蒸発させると黄色油状物が残り、これ
を０℃に冷却することによって結晶化させる。乾燥した
後に、２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニルホウ酸（bo
ronic acid)の白色結晶を採取する。融点＝１０８℃、
収率８０％

【００８７】４５.４ｇの四酢酸化鉛および３.２ｇの酢
酸水銀を、１５０ｍｌの無水クロロホルムに懸濁し、混
合物をアルゴン雰囲気下にて４０℃に加熱する。１００
ｍｌのクロロホルム中の２０ｇの(前記で調製した)２,
６-ジメトキシ-４-メチルフェニルホウ酸の溶液を該反
応混合物に４０℃にて滴下する。反応混合物を４０℃に
て７５分間放置し、次いで十分撹拌しつつ室温に戻す。
反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、８００
ｍｌのジクロロメタンで希釈する。溶液をセライトのベ
ッド上に濾過し、次いで、溶媒を蒸発乾固して２,６-ジ
メトキシ-４-メチルフェニル三酢酸鉛の黄色結晶を得
る。融点＝１７２℃、収率：９０％

【００８８】工程２１０.５６ｇのシクロオクチルアミンを５００ｍｌの無
水ジクロロメタンに溶解し、それに１.５ｇの酢酸第二
銅を添加する。２５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の、
前記で調製した２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル三
酢酸鉛４４.２ｇの溶液を、不活性雰囲気下にて、該反
応混合物に添加する。反応混合物を室温にて１８時間放
置し、次いで、その不均一な混合物をセライトのベッド
上に濾過し、その濾液を４５０ｍｌに濃縮する。有機相
を水(３回)で洗浄する。有機相を３×３００ｍｌの１Ｎ
塩酸で抽出する。酸性水性相を、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性化する（ｐＨ＝１１）。アルカリ性水
性相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。蒸発させると油状物が残留
し、これをために、これを、ジクロロメタン／メタノー
ル(９９／１(ｖ／ｖ))を溶出液として用いるシリカゲル
カラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して油状形態のＮ-シクロオクチル-２,６-ジメトキシ-
４-メチルアニリンを得る。収率５２％

【００８９】化合物３−式(II)の中間体

【化３０】

【００９０】２.１ｇの２,６-ジメトキシ-４-メチルア
ニリンを１０ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液に０.
５ｍｌのギ酸を添加し、その混合物を、不活性雰囲気下
にて温和に加熱還流し、１０ｍｌのトルエンに溶解した
０.９３ｇの２-アダマンタノンをこの温度にて滴下す
る。反応混合物を４８時間加熱還流し、次いで蒸発乾固
させ、その残渣を３０ｍｌの２Ｎ塩酸に取る。その不溶
性白色結晶は、濾過し捨てる。酸性の濾液をジクロロメ
タンで抽出する。有機抽出物を５％重炭酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄し、次いでその有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。蒸発させると無色残渣が残留
し、これを、トルエン／酢酸エチル(７／３(ｖ／ｖ))を
溶出液として用いるシリカゲルカラム上のフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製してＮ-(２-アダマンチ
ル)-２,６-ジメトキシ-４-メチルアニリンを得る。融点
＝１００℃、収率５２％

【００９１】化合物４−式(II)の中間体

【化３１】

【００９２】工程１３.４ｇの２,６-ジメトキシ-４-メチルアニリンを４０
ｍｌのトルエンに溶解する。その溶液に１.０３ｇのギ
酸を添加し、反応混合物を、不活性雰囲気下にて、２４
時間還流加熱する。蒸発乾固させて残渣を４０ｍｌの２
Ｎ塩酸に取り、次いで室温にて３０分間撹拌し、沈殿物
を濾過して乾燥する。３.６ｇのＮ-ホルミル-２,６-ジ
メトキシ-４-メチルアニリンの白色結晶を得る。融点＝
１３２℃、収率：９０％

【００９３】工程２６ｇのＮ-ホルミル-２,６-ジメトキシ-４-メチルアニリ
ンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、次い
で、それにテトラヒドロフラン中の１Ｍの水素化リチウ
ムアルミニウム溶液３３ｍｌを不活性雰囲気下にて滴下
する。反応混合物が均一になる。反応混合物を室温にて
２時間放置し、次いで、０℃に冷却した後に、１ｍｌの
水、次いで１ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで３ｍｌの水を順次その反応混合物に滴下する。全混
合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過
する。濾液を蒸発乾固させると油状残渣が残留し、これ
を、トルエン／酢酸エチル(８／２(ｖ／ｖ))を溶出液と
して用いるシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して油状形態のＮ-メチル-２,６-
ジメトキシ-４-メチルアニリンを得る。収率：８５％

【００９４】調製例II 化合物５−式(VII)の中間体

【化３２】

【００９５】８.２ｇの２,６-ジメトキシ-４-メチルア
ニリンを、不活性雰囲気下、０℃にて、１００ｍｌのジ
エチルエーテルに溶解し、温度を０℃に維持しつつ、こ
の反応混合物に５.９６ｇのトリエチルアミン、次い
で、６.５１ｇの塩化イソバレリルを滴下する。混合物
を室温にて３０分間放置し、次いで、２５０ｍｌの水に
注入する。エーテル相の静置によって分離した後に、水
性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、水で洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固さ
せる。Ｎ-(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)イソ
バレルアミドの白色結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄する。融点＝１３９℃、収率：９２％

【００９６】調製例IIに従って調製することにより、後
記の表１に掲載する中間体化合物６ないし２５を調製す
る。

【００９７】表１：式(VII)の中間体

【表１】

【００９８】表１：続き１

【表２】

【００９９】調製例III 化合物２６-式(II)の中間体

【化３３】

【０１００】前記にて調製した８.５ｇの該アニリン(化
合物５)を、１６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶
解し、これを０℃に冷却する。テトラヒドロフラン中の
水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液３４ｍｌを滴下
し、次いで、反応混合物を放置して室温に戻し、２時間
３０分間加熱還流する。それを放置して室温に戻し、次
いで０℃に冷却する。２.５ｍｌの氷冷水、７ｍｌの６
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで、２.５ｍｌの水を
順次その反応混合物に０℃にて添加する；不溶性物質を
濾過によって分離し、酢酸エチルでブフナー漏斗上で洗
浄する。濾液を塩調整した水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下にて蒸発させる。黄色油状物を
採取し、これを、ジクロロメタン／ジエチルエーテル
(９８／２(ｖ／ｖ))を溶出液として用いるシリカゲルカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て油性物形態のＮ-イソペンチル-２,６-ジメトキシ-４-
メチルアニリンを得る。収率：８９％

【０１０１】調製例IおよびIIIに従って調製することに
よって、後記の表２に掲載する中間体２７ないし４５を
調製する。

【０１０２】表２：式(II)の中間体

【表３】

【０１０３】表２：続き

【表４】

【０１０４】調製例IV 化合物４６−式(IV)の中間体

【化３４】

【０１０５】非キラルアミノ酸での合成前記にて調製した５.５ｇの該アニリン(化合物２６)
を、６０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次い
で、１０.８ｇのＢＯＰ、４.２６ｇのＮ-Ｂoc-グリシン
を滴下し、４.６９ｇのトリエチルアミンを順次その反
応混合物に添加し、その反応混合物を、不活性雰囲気
下、室温にて２０分間放置する。反応混合物を２００ｍ
ｌの冷水に注入し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有
機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を蒸発させると白色結晶が残留し、これを、ジクロ
ロメタン／ジエチルエーテル(９５／５(ｖ／ｖ))を溶出
液として用いるシリカゲルカラム上のフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製してＮ-tert-ブチルオキシカ
ルボニル-[(２，６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)(イ
ソペンチル)カルバモイル]メチルアミンの白色結晶を得
る。融点＝１３２℃；収率：９１％

【０１０６】調製例Ｖ化合物４７−式(VIII)の中間体

【化３５】

【０１０７】非キラルアミノ酸での合成６.６ｇのＮ-Ｂoc-グリシンおよび１５.６ｇのＢＯＰを
１００ｍｌのジメチルホルムアミドに順次添加し、次い
で、０℃にて、１４ｍｌのトリエチルアミンを滴下す
る。混合物を０℃にて２０分間放置し、６.７ｇの２,６
-ジメトキシ-４-メチルアニリン塩酸塩を少しづつ添加
する。反応混合物を室温にて１５時間放置する。４００
ｍｌの酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機相を、３
×２００ｍｌの水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次い
で水で順次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。その溶媒を蒸発させると半結晶残渣が残留
し、これをジイソプロピルエーテル中にて固化させ、白
色結晶形態のＮ-tert-ブチルオキシカルボニル-[(２,６
-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイル]メチル
アミンを得る。融点＝１４６℃；収率：９６％

【０１０８】調製例VI 化合物４８−式(IV)の中間体

【化３６】ＲI＝-(ＣＨ₂)₄-ＣＨ₃、Ｒエナンチオマー

【０１０９】キラルアミノ酸での合成３.２ｇのＮ-ペンチル-２,６-ジメトキシ-４-メチルア
ニリン(化合物２７)(II)を５０ｍｌのジメチルホルムア
ミドに溶解し、０℃にて順次Ｎ-Ｂoc-アスパラギン酸の
β-Ｏ-ベンジルエステル５ｇ、７.２ｇのＢＯＰを添加
し、次いで１.６ｇのＮ-エチルモルホリンを滴下し、反
応混合物を室温にて１９時間放置する。次いで、２００
ｍｌの酢酸エチルを添加し、有機相を、２×２００ｍｌ
の水、１００ｍｌの０.１Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液、１００ｍｌの０.１Ｎ塩酸および２回の２００ｍｌ
の水で順次洗浄する。

【０１１０】有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発乾固させる。得られた橙色油状物を、ジクロロメタ
ンを溶出液として用いるシリカベッド上の濾過により精
製して油状物形態の３-(Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニ
ル)アミノ-３-{(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)
ペンチルカルバモイル}プロピオン酸ベンジルを得る。
収率：９８％

【０１１１】調製例VII 化合物４９−式(IVの中間体

【化３７】

【０１１２】３.９９ｇのＮ-tert-ブチルオキシカルボ
ニル-[(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモ
イル]メチルアミン(化合物４７)を５０ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解し、０.５ｇの水素化ナトリウムを
６０％油中懸濁液として０℃にて少しずつ添加する。反
応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで３０ｍｌの
ジメチルホルムアミド中の溶液中の２.１６ｇの臭化ベ
ンジルを反応混合物に滴下する。反応混合物を室温にて
２時間放置し、次いで、３００ｍｌの酢酸エチルを添加
する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥する。溶媒を蒸発させると半結晶残渣が残留し、これ
をジイソプロピルエーテル中で固化させて白色結晶形態
のＮ-tert-ブチルオキシカルボニル-[ベンジル(２,６-
ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイル]メチルア
ミンを得る。融点＝１６３℃；収率：８５％

【０１１３】調製例IV、VIおよびVIIに従って調製する
ことによって、後記の表３に掲載する中間体化合物５０
ないし９９を調製する。

【０１１４】表３：式(IV)の中間体

【表５】

【０１１５】表３：続き１

【表６】

【０１１６】表３：続き２

【表７】

【０１１７】表３：続き３

【表８】

【０１１８】表３：続き４

【表９】

【０１１９】表３：続き５

【表１０】

【０１２０】表３：続き６

【表１１】

【０１２１】調製例VIII 化合物１００−式(Ｖ)の中間
体

【化３８】

【０１２２】調製例IVに従って前記で調製したＮ-Ｂoc-
置換アニリド(IV)(化合物４６)７.８ｇを、８０ｍｌの
酢酸エチル中に溶解し、０℃に冷却する。酢酸エチル中
のガス状塩酸飽和溶液５０ｍｌを反応混合物に添加し、
次いで、反応混合物を放置して２時間以上にわたって室
温に戻す。酢酸エチルを蒸発乾固させ、半結晶残渣をジ
エチルエーテルに取る。得られた白色結晶を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄して[(２,６-ジメトキシ-４-メチ
ルフェニル)(イソペンチル)カルバモイル]-メチルアミ
ン塩酸塩を得る。融点＝２１４℃；収率：９６％

【０１２３】調製例VIIIに従って調製することによっ
て、後記の表４に掲載する中間体化合物１０１ないし１
５１を調製する。

【０１２４】表４：式(Ｖ)の中間体

【表１２】

【０１２５】表４：続き１

【表１３】

【０１２６】表４：続き２

【表１４】

【０１２７】表４：続き３

【表１５】

【０１２８】表４：続き４

【表１６】

【０１２９】表４：続き５

【表１７】

【０１３０】表４：続き６

【表１８】

【０１３１】表４：続き７

【表１９】

【０１３２】実施例１ＳＲ１２０６８３

【化３９】

【０１３３】０.８ｇの[(２,６-ジメトキシ-４-メチル
フェニル)(イソペンチル)カルバモイル]メチルアミン塩
酸塩(化合物１００)を１０ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解し、次いで、０.５８ｇの１-(メトキシカルボニ
ルメチル)-２-インドールカルボン酸、１.１２ｇのＢＯ
Ｐ、次いで０.７５ｇのトリエチルアミンを順次その反
応混合物に室温にて滴下する。反応混合物を室温にて２
０時間放置し、次いで冷水に注入し、水性相を酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させると黄色油性物
が残留し、これを、ジクロロメタン／メタノール(９８
／２(ｖ／ｖ))を溶出液として用いるシリカゲルカラム
上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
{２−[[(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)(イソペ
ンチル)カルバモイル]メチルカルバモイル]-１-インド
リル}酢酸メチルの白色結晶を得る。融点＝１４１℃；
収率：９１％

【０１３４】実施例２ＳＲ１２０６９６

【化４０】

【０１３５】実施例１に従って調製した該エステル０.
６ｇを２０ｍｌのメタノール中に懸濁し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１.８ｍｌを反応混合物に添加する。そ
の反応混合物を均一にするために、６ｍｌのジメチルホ
ルムアミドを添加し、次いで室温にて２時間放置する。
メタノールを蒸発させ、その残渣を冷水に注入する。水
性相を１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上にて乾
燥する。溶媒を蒸発させると、{２-[[(２,６-ジメトキ
シ-４-メチルフェニル)(イソペンチル)カルボモイル]メ
チルカルボミル]-１-インドリル}酢酸の白色結晶が残留
し、これをジイソプロピルエーテルで洗浄する。融点＝
２０８℃；収率：９６％

【０１３６】実施例３ＳＲ１２０７３３

【化４１】

【０１３７】０.６ｇの(Ｒ)-２-[(２,６-ジメトキシ-４
-メチルフェニル)-ペンチルカルバモイル]エチルアミン
塩酸塩(化合物１０９)を１０ｍｌのジメチルホルムアミ
ドに懸濁する。０℃にて、０.２８６ｇの１Ｈ-インドー
ル-２-カルボン酸、０.８０８ｇのＢＯＰを添加し、次
いで、０.６ｇのＮ-エチルモルホリンを滴下し、反応混
合物を室温にて１８時間放置する。反応混合物を冷水に
注入し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
蒸発させると茶色結晶残渣が残留し、これを、ジクロロ
メタン／エタノール(９９／１(ｖ／ｖ))を溶出液として
用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによっ
て精製して白色結晶形態の(Ｒ)-Ｎ-{１-[(２,６-ジメト
キシ-４-メチルフェニル)ペンチルカルボモイル]エチ
ル}-１Ｈ-インドール-２-カルボキシアミドを得る。融
点＝１９３℃；収率：８４％、[α]²⁰ _D＝−７８℃(ｃ＝
１、ＣＨ₂Ｃｌ₂)

【０１３８】実施例４ＳＲ１２１１０２

【化４２】

【０１３９】１.５ｇの[(シクロヘキシルメチル)(２,６
-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイル]メチル
アミン塩酸塩(化合物１１３)を、１０ｍｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、次いで、０.９１８ｇの１-(２-シ
アノエチル)-２-インドールカルボン酸、１.９５ｇのＢ
ＯＰを添加し、次いで１.２８ｇのトリエチルアミンを
滴下する。反応混合物を室温にて３時間放置し、次いで
それを冷水に注入し、水性相を酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
させる。その残渣を、ジクロロメタン／メタノール(９
８／２(ｖ／ｖ))を溶出液として用いるシリカゲルカラ
ム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
ペースト泡状物形態の３-{２-[[(シクロヘキシルメチ
ル)(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイ
ル]メチルカルバモイル]-１-インドリル}プロピオニト
リルを得る。収率：９１％

【０１４０】実施例５ＳＲ１２０７６７

【化４３】

【０１４１】４０ｍｌのメタノールを(３０分間継続)０
℃にてガス状塩酸で飽和にする。１０ｍｌのメタノール
に予め溶解し−１０℃に冷却しておいた、実施例４に従
って調製した該ニトリル１.９ｇを、その中に滴下し、
反応混合物を−５℃にて１８時間放置する。脱気を行
い、次いでメタノールを蒸発させて乾固する。残渣を水
およびメタノールの混合液に取り、反応混合物を室温に
て３時間放置する。蒸発乾固させて、その残渣を水に取
る。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させる。油状物残渣
を、ジクロロメタン／メタノール(９８／２(ｖ／ｖ))を
溶出液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーによって精製して３-{２-[[(シクロへキシルメチ
ル)(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイ
ル]メチルカルバモイル]-１-インドリル}プロピオン酸
メチル白色結晶を得る。融点＝６８℃；収率：９２％

【０１４２】実施例６ＳＲ１２０７８２

【化４４】

【０１４３】実施例５に従って前記で調製した該エステ
ル１.２ｇを１５ｍｌのメタノールに溶解し、１Ｎ水酸
化リチウム水溶液３.４ｍｌを添加する。反応混合物を
室温にて１８時間放置し、次いで、メタノールを蒸発さ
せてその残渣を水に取る。水性相を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
させる。無色油状物をペンタンから結晶化させて３-
｛２−{[[(シクロヘキシルメチル)(２,６-ジメトキシ-
４-メチルフェニル)カルバモイル]メチルカルバモイル]
-１-インドリル}プロピオン酸を得る。融点＝１１０
°、収率＝９８％

【０１４４】実施例７ＳＲ１２０７９１

【化４５】

【０１４５】実施例６に従って調製した０.６ｇの該酸
を１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、
０.１７３ｇの２-アダマンタンアミド、０.５０５ｇの
ＢＯＰを滴下し、次いで０.２２７ｇのトリエチルアミ
ンをその反応混合物に添加する。反応混合物を室温にて
１８時間放置し、次いで、水に注入し、水性相を酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出物を無色硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固させる。得られた残渣を、ジクロロメ
タン／メタノール(９９／１(ｖ／ｖ))を溶出液として用
いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって
精製する。

【０１４６】Ｎ-(２-アダマンチル)-３-[２-{[(シクロ
ヘキシルメチル)(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニ
ル)カルバモイル]メチルカルバモイル}-１-インドリル]
プロピオンアミドの白色結晶を得る。融点＝９６℃；収
率：８８％

【０１４７】実施例１ないし７に従って調製し、かつ適
当な出発生成物を用いて、後記の表５ないし１１に掲載
する実施例８ないし１８４を調製する。

【０１４８】表５

【表２０】

【０１４９】表５：続き１

【表２１】

【０１５０】表５：続き２

【表２２】

【０１５１】表５：続き３

【表２３】

【０１５２】表５：続き４

【表２４】

【０１５３】表５：続き５

【表２５】

【０１５４】表５：続き６

【表２６】

【０１５５】表５：続き７

【表２７】

【０１５６】表５：続き８

【表２８】

【０１５７】表５：続き９

【表２９】

【０１５８】表５：続き１０

【表３０】

【０１５９】表５：続き１１

【表３１】

【０１６０】表６

【表３２】

【０１６１】表６：続き１

【表３３】

【０１６２】表７

【表３４】

【０１６３】表７：続き１

【表３５】

【０１６４】表８

【表３６】

【０１６５】表８：続き１

【表３７】

【０１６６】表８：続き２

【表３８】脚注：(１)２-adaとは、２-アダマンチル基を示す。

【０１６７】表９

【表３９】

【０１６８】表９：続き１

【表４０】

【０１６９】表１０

【表４１】

【０１７０】表１１

【表４２】

【０１７１】表１１：続き１

【表４３】

【０１７２】表１１：続き２

【表４４】

【０１７３】表１１：続き３

【表４５】

【０１７４】表１１：続き４

【表４６】

【０１７５】表１１：続き５

【表４７】

【０１７６】表１１：続き６

【表４８】

【０１７７】表１１：続き７

【表４９】

【０１７８】実施例１８５ＳＲ１２０７５９[２-{[ブ
チル(２,６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイ
ル]メチルカルバモイル}-１-インドリル]酢酸メチル

【化４６】

【０１７９】この化合物は、[ブチル(２,６-ジメトキシ
-４-メチルフェニル)カルバモイル]メチルアミンおよび
１-(メトキシカルボニルメチル)-２-インドールカルボ
ン酸から実施例１に記載した方法に従って調製する。融
点＝１３９℃；収率：９０％

【０１８０】実施例１８６ＳＲ１２０７６８

【化４７】

【０１８１】{２-[ブチル(２,６-ジメトキシ-４-メチル
フェニル)カルバモイル]メチルカルバモイル]-１-イン
ドール}酢酸メチル(実施例１８５)、{２-[[ブチル(２,
６-ジメトキシ-４-メチルフェニル)カルバモイル]メチ
ルカルバモイル]-１-インドリル}酢酸から実施例２に従
って調製する；融点＝２１１℃；収率：９２％。

【０１８２】実施例１８７ＳＲ１２０５３７

【化４８】実施例３による調製を行って、Ｎ−｛［（メチルフェニ
ルカルバモイル）メチル）（２,６−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）カルバモイル］メチル｝−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキシアミドを調製する。融点＝１１
６℃；収率：９０％

【０１８３】実施例１８８ＳＲ１２０７０４

【化４９】実施例３による調製を行って、Ｎ−［［ブチル（２,６
−ジメトキシ−４−メチルフェニル）カルバモイル］メ
チル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを調
製する。融点＝２１０℃；収率：９１％

【０１８４】実施例１８９ＳＲ１２１３６９

【化５０】

【０１８５】５.６ｇの（Ｒ）−｛２−［Ｎ−｛１−
［（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ペンチ
ルカルバモイル］−５−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）ペンチル｝カルバモイル］インドール−１−イ
ル｝酢酸メチル（実施例６６）をメタノール１７０ｍｌ
に溶解し、この溶液に１０％パラジウム／炭素０.５
６ｇを添加する。水素添加を３バールの気圧下で行い、
反応混合物を３０℃で、この圧力を維持しながら１８時
間放置する。冷却後、触媒をセライトベッドでの濾過で
除き、蒸発させて乾固させる。残存する油状物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
（溶媒：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨが９０／１
０／０.５（ｖ／ｖ／ｖ））、（Ｒ）−｛２−［Ｎ−
｛１−［（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）
ペンチルカルバモイル］−５−アミノペンチル｝カルバ
モイル］インドール−１−イル｝酢酸メチルの結晶を得
る。融点＝７８℃、［α］_D ²⁰＝−４７.６℃（ｃ＝１、
ＣＨ₃ＯＨ）、収率：８５％。

【０１８６】実施例１９０ＳＲ１２１４４７

【化５１】

【０１８７】上記の実施例１８９で調製した化合物０.
７ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、この溶液に０.０
７５ｇの水酸化リチウム水和物を添加し、反応混合物を
室温で１８時間放置する。溶媒を留去し、残渣を水に溶
解する。水性層を１ＮＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去する。得られた結晶をシリカゲル上フラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶媒：Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９／１（ｖ／ｖ））、（Ｒ）−
｛２−［Ｎ−｛１−［（２,６−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）ペンチルカルバモイル］−５−アミノペン
チル｝カルバモイル］インドール−１−イル｝酢酸を得
る。融点＝１７３℃、［α］_D ²⁰＝−１７３.０°（ｃ＝
０.６、ＣＨ₃ＯＨ）、収率：８７％

【０１８８】実施例１９１ＳＲＸ

【化５２】

【０１８９】（Ｒ）−｛２−［Ｎ−｛１−［２,６−ジ
メトキシ−４−メチルフェニル）ペンチルカルバモイ
ル］−５−アミノペンチル｝カルバモイル］インドール
−１−イル｝酢酸メチル０.８７ｇ、ＢＯＰ０.６４５
ｇ、ケイヒ酸０.２３ｇを順次ジメチルホルムアミド３
０ｍｌに添加する。−５℃まで冷却した後、Ｎ−エチル
モルホリン０.２６ｇを不活性雰囲気下に添加し、反応
混合物を０℃で２時間維持し、次いで室温で１８時間放
置する。反応混合物を大量の水に注ぎ込み、酢酸で抽出
を行なう。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残存する油状物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して（溶媒：ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９７／３（ｖ／ｖ）、（Ｒ）−
｛２−［Ｎ−｛１−［（２,６−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）ペンチルカルバモイル］−５−（シンナモ
イルアミノ）ペンチル｝カルバモイル］インドール−１
−イル｝酢酸メチルを油状物形態で得る。

【０１９０】実施例１９２ＳＲ１２１４６４

【化５３】

【０１９１】上記のエステルを上述したようにＬｉＯＨ
・Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨでケン化して、（Ｒ）−｛２−［Ｎ
−｛１−［（２,６−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ル）ペンチルカルバモイル］−５−（シンナモイルアミ
ノ）ペンチル｝カルバモイル］インドール−１−イル｝
酢酸を得る。融点＝１７２℃、［α］_D ²⁰＝−２１.２℃
（ｃ＝０.８、ＣＨ₃ＯＨ）

【０１９２】

【発明の効果】本発明により、有用なグリシンアミド誘
導体およびその製法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｄ 209/42 8217−4Ｃ 215/48 215/54 217/26 405/04 ２０９ 471/06 (72)発明者ピエール・デスペイルーフランス31120ポルテ／ガロンヌ、ラバルテ／リズ、アブニュー・デュ・コマンジュ 190番 (72)発明者ダニエル・フルエルフランス31100トゥールーズ、アレ・ドゥ・バルスローン100番アパルトマン 206、レジダンス・ドゥ・ロタン (72)発明者ダニエル・ギュリーフランス31600ミュレ、ソバン、ルート・ドゥ・ロケット82番 (72)発明者ジャン−ピエール・マフランフランス31120ポルテ／ガロンヌ、フランク・ポミエ、リュ・デュ・コルプ５番 (72)発明者エリック・ビニョンフランス31120パンサゲル、アレ・ドゥ・ラ・ガロンヌ４番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ_Iは以下のものを表す：（Ｃ₃−Ｃ₈）アルキ
ル；アリールアルキル− Ａｌｋ−Ａｒ₁、ここにＡｌ
ｋは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキレンを表
し、Ａｒ₁は、所望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルも
しくはヒドロキシルで置換されていてもよいフェニル基
もしくは複素環を表し；シクロアルキルアルキル、ここ
に該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって該シクロアルキル
は（Ｃ₃−Ｃ₁₀）；所望により、ヒドロキシル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシもしくは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシで置
換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル、こ
こに、該アルキルは同一炭素原子を２回置換することが
可能である；アルコキシアルキル、ここに、該アルコキ
シは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって該アルキルは（Ｃ₂−Ｃ₅）；
または基（ＡＢ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_r−、ここに、Ａ
は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルま
たはフェニル、あるいはＡおよびＢは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジ
ンおよびモルホリンから選択される複素環を形成し、お
よびｒは１、２または３を表し；Ｒ_IIは以下のものを表
す：水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₅）ヒドロ
キシアルキル；基−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＲ₂、ここに、ｍ
は１ないし３の整数であってＲ₂はヒドロキシル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ基、ベンジルオキシ基または基−Ｎ
Ｒ₃Ｒ₄を表し、ここに、Ｒ₃またはＲ₄は独立して水素、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表すか、あるいはそれらが結合
している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジ
ンおよびモルホリンから選択される複素環を形成し；ア
ラルキル基 −（ＣＨ₂）_n−Ａｒ₂、ここに、ｎは０に
等しいか、または１ないし４の整数を表し、Ａｒ₂は所
望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル
もしくはベンジルオキシによって置換されていてもよい
フェニルもしくは複素環；シクロアルキルアルキル、こ
こに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）であって、該シクロア
ルキルは（Ｃ₃−Ｃ₁₀）；（Ｃ₁−Ｃ₄）アミノアルキ
ル；基Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_x、ここに、ｘは１な
いし４の整数を表し、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェ
ニル、ベンジル、２−フェニルエテニルまたはベンジル
オキシを表し、該芳香族環は所望によりハロゲン、（Ｃ
₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシルまたはスルホもしくはカルボ
キシ基で置換されていてもよい；グアニジノ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル；イミダゾリル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル；
アルキルチオアルキル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−
Ｃ₃）；アラルキルチオアルキル、ここに、該アリール
部位は所望により置換されていてもよい複素環であって
該アルキル部位は（Ｃ₁−Ｃ₃）であり、該アリールは所
望によりハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはヒドロキ
シルで置換されていてもよく；ベンジルオキシアルキ
ル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₃）であって該フェ
ニルは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオ
ロメチル、ニトリルまたはニトロによって置換されてい
てもよい；Ｒ_IIIは以下のものを表す：ナフチル基；キ
ノリル基；イソキノリル基；インドリル基、ここに、該
インドリル基は置換されていないか、あるいは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニ
ル基によって、基−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ₅（ｐは０ない
し４の整数であって、Ｒ₅はＯＲ’₅またはＮＲ’₅Ｒ”₅
を表し、Ｒ’およびＲ”は同一または異なって水素また
は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表すか、あるいはそれらが結
合する窒素原子と一緒になってピペリジンを形成し）に
よって、（Ｃ₁−Ｃ₄）ヒドロキシアルキルによって、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルコキシアルキルによって、（Ｃ₂−
Ｃ₄）シアノアルキルによって、テトラヒドロピラニル
によって、（Ｃ₁−Ｃ₄）アダマンチルアミノカルボニル
アルキルによってまたは鎖−（ＣＨ₂）_q−（ｑは２ない
し４の整数）によって炭素または窒素上が置換されてお
り、その炭素のうち１つは環を構成するために該インド
ール基のフェニル環を置換する；Ａｒは、（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン原子およ
びトリフルオロメチルより選択される少なくとも２個の
他の置換基を含有する２−メトキシ−３−ピリジル、４
−メトキシ−５−ピリミジニルまたは２−メトキシフェ
ニルを表し；あるいはＡｒはナフチル基を表し；あるい
は、Ｒ_IおよびＲ_IIは一緒によって基：【化２】を表す、ここに、ｇは０、１または２を表し、かつＺは
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシまたは
ハロゲンを表す］で示される化合物またはその塩のうち
の所望の１つ。
【請求項２】式：【化３】［式中、Ｒ_IIおよびＲ_IIIは（Ｉ）について請求項１で
定義したに同じであって、Ｒ_1aは以下のものを表す；
（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキル；アリールアルキル −Ａｌｋ−
Ａｒ₁、ここにＡｌｋは１ないし４個の炭素原子を含有
するアルキレンを表し、Ａｒ₁は所望によりハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、トリ
フルオロメチルまたはヒドロキシルによって置換されて
いてもよいフェニル基もしくは複素環を表し；シクロア
ルルキルアルキル、ここに、該アルキルは（Ｃ₁−Ｃ₄）
であって該シクロアルキルは（Ｃ₃−Ｃ₁₀）；（Ｃ₃−Ｃ
₁₀）シクロアルキル、該（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキル
は所望によりヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、
または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで置換されていてもよく、
該アルキルは同一炭素原子を２回置換することが可能で
あり；アルコキシアルキル、ここに該アルコキシは（Ｃ
₁−Ｃ₄）であって該アルキルは（Ｃ₂−Ｃ₅）；または基
（ＡＢ）Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_r−、ここにＡは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキル、Ｂは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはフェ
ニルであるか、あるいはＡおよびＢはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンお
よびモルホリンから選択される複素環を形成し、および
ｒは１、２または３を表す］で示される請求項１記載の
化合物またはその塩のうちの所望の１つ。
【請求項３】Ａｒがナフチル基を表し、Ｒ_Iが請求項
２で定義されたＲ_1aである式（Ｉ）の請求項１記載の化
合物またはその所望の塩。
【請求項４】Ｒ_IIが水素以外であって、ここに、置換
基Ｒ_IIを担持する炭素がＲ立体配置である式（Ｉ）の請
求項１記載の化合物またはその所望の塩。
【請求項５】Ｒ_IおよびＲ_IIが一緒によって環：【化４】［式中、ｇおよびＺは請求項１で定義したに同じであ
り、Ｒ_IIを担持する炭素はＳ立体配置である］を構成す
る式（Ｉ）の請求項１記載の化合物またはその所望の
塩。
【請求項６】式：【化５】［式中、ＡｒおよびＲ_Iは前記定義に同じ］で示される
アミンを式：【化６】［式中、Ｒ_IIは（Ｉ）で定義したに同じであり、適当な
場合、Ｒ_IIの反応性基は保護されている］で示されるＮ
−保護アミノ酸で処理して、式：【化７】［式中、Ｒ_I、ＡｒおよびＲ_IIは前記定義に同じ］の化
合物を得、これを変換の後に請求項１の化合物（Ｉ）ま
たはその所望の塩に導くことを特徴とする式（Ｉ）の請
求項１記載の化合物の製法。
【請求項７】式：【化８】［式中、Ｒ_I、ＡｒおよびＲ_IIは請求項１の定義に同
じ］で示される化合物。
【請求項８】請求項１ないし５いずれか１項に記載の
化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】該有効成分が少なくとも１つの医薬賦形
剤と混合されている単位投与形態の請求項８記載の医薬
組成物。
【請求項１０】０.５ないし１,０００ｍｇの有効成分
を含有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】式：【化９】［式中、Ｒ_I、ＡｒおよびＲ_IIは請求項１で定義したに
同じ］で示される化合物。
【請求項１２】式：【化１０】［式中、Ａｒは請求項１の定義に同じであって、Ｒ₁は
所望によりヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシまたは
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルによって置換されていてもよい
（Ｃ₃−Ｃ₁₀）シクロアルキルを表し、ここに、該アル
キルは同一炭素を２回置換していてもよい］で示される
化合物。