JPH03294253A - 消化管ホルモン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はペプチド性消化管ホルモン拮抗物質に関し、さ
らに詳しくは、コレシストキニンおよびガストリン受容
体に対する拮抗物質に関するものである。

［従来技術と発明が解決すべき課題］ ペプチド性消化管ホルモンは、通常、アミノ酸１０数個
〜数１０個のペプチドであって、いずれも、消化管の粘
膜上皮で産生されて血中に放出された後、それぞれの受
容体との結合（相互作用）を介して作用を発揮する物質
である。ペプチド性消化管ホルモンは、化学構造に基づ
いてガストリン群、セクレチン群、およびその他に大別
される。

ガストリン群の内、コレストキニン（ＣＣＫ）には末梢
性受容体の外、脳や自律神経系にも受容体が存在し、こ
れらの中枢系受容体を介した免疫活性の存在が認められ
ている。末梢性および中枢性受容体はそれぞれ、ＣＣＫ
−ＡおよびＣＣＫ−Ｂ受容体と呼ばれている（“神経ペ
プチドコレシストキニン：解剖学、生化学、受容体、薬
理学および生理学”、　　Ｊ　、　Ｈｕｇｈｅｇ、　Ｇ
　、　Ｄ　ｏｃｋｒａｙ、およびＧ、Ｗ。

ｏｄｒｕｆｆ編、　　Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｖｏｏｄ　Ｌ
ｔｄ、、　　ＣｈｉｃｈｅｓｔｅｒＵ、　Ｋ、（１９８
９）　：　Ｇ、　Ｊ、Ｄｏｃｋｒａｙ、　Ｒ，Ｄｉｍａ
ｌｉｎｅ、　　Ｓ　、　Ｐ　ａｕｖｅｌｓ、　およびＡ
、Ｖａｒｒｏ＋　”プロホルモンとしてのペプチドホル
モン”中、ガストリンおよびＣＣＫ−関連ベブチド、　
　Ｊ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ編。

Ｅｌｌｉｓ　　Ｈｏｒｖｏｏｄ　　Ｌｔｄ、、　　　Ｃ
ｈｉｃｈｅｓｔｅｒ　　Ｕ、に、。

１９８９、ｐｐ２４５〜２８４参照）。また、ガストリ
ンにも中枢性受容体の存在を示唆する研究がある。

ＣＣＫおよびガストリンは、末端アミノ酸４残基が共通
であり、その受容体、特にＣＣＫ−Ｂ受容体とガストリ
ン受容体との間には高い相同性が認められている［ポッ
ク（Ｍ、　Ｇ　、　Ｂ　ｏｃｋ）、ディバルド（Ｒ，Ｍ
、　Ｄ　１ｐａｒｄｏ）、エバンス（Ｂ、　Ｅ、　Ｅｖ
ａｎｓ）、リトウル（Ｋ、　Ｅ、　Ｒ１ｔｔｌｅ）、ウ
イットラ−（Ｗ、　ＬＷｈｉｔｌｅｒ）、ペーパー（Ｄ
、Ｆ、Ｖｅｂｅｒ）、アンダーマン（Ｐ　、　Ｓ　、　
Ａ　ｎｄｅｒｓｏｎ）、およびフライディンガー（Ｒ，
Ｍ、　Ｆ　ｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）、Ｊ　、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、、（１９８９）、３２．１３参照コ。

今日では、ガストリンおよびＣＣＫと、それらの受容体
との相互作用に関する研究の結果、様々な生理学的作用
が明らかにされている。それらの事実から、ＣＣＫ−受
容体およびガストリン受容体に対する拮抗剤は、ＣＣＫ
およびガストリンに関連した異常または疾患の治療また
は予防に有効であると予測されている。

例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗物質には、食欲改善効果
、膵液分泌抑制による膵炎治療と膵臓がん（Ｃａｒｃｉ
ｎｏ■ａ）抑制、胆のう収縮抑制による胆のう炎、胆石
発作症状の改善、あるいは感応性腸症候群（Ｉ　ｒｒｉ
ｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　５ｙｎｄｒｏａ＋ｅ）および
オピエート拮抗作用等が期待される。ＣＣＫ−Ｂ受容体
阻害剤は、ＣＣＫ−Ｂ受容体の中枢あるいは末梢（特に
胃）における役割り等の解明に有用であると共に、ＣＣ
Ｋ−Ｂの関与する病態の治療・改善における有効性が期
待される。また、ガストリン受容体拮抗物質には、抗胃
潰瘍作用が期待される。

そのような観点から、天然物から高いＣＣＫＡ受容体拮
抗作用を有する物質アスペルリジンが単離された［Ｍｅ
ｒｃｋ社コ。ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗物質としては、ＣＣ
Ｋ−Ａ阻害剤アスベルリシンとベンゾジアゼピン化合物
との構造比較によって開発された、ＣＣＫ−ＡおよびＣ
ＣＫ−Ｂ受容体に強い作用と選択性を存する阻害剤が報
告されている［シルバーマン（Ｍ、　Ａ　、　Ｓ　ｉ　
ｌｖｅｒｍａｎ）、グリーンバーブ（Ｒ、Ｅ　、　Ｇ　
ｒｅｅｎｂｅｒｇ）およびバンク（Ｓ、Ｂａｎｋ）、Ａ
　ｍ、　）、　Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、
（１９８７）、８２．７０３、並びにフライディンガ−
（Ｒ，Ｍ、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）、Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｒｅ５ｅａｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　（１９８９）
、旦、２７１参照コ。また、ガストリン拮抗剤として、
抗胃潰瘍剤のプロゲルミド［抗胃潰瘍剤、Ｒｏｔｔａ社
（特開昭６２−５０１７０５号公報）］やロルグルミド
がある。その能様々な化合物が提供されている（特開昭
６３−２７４６８、特開昭６３−２０１１５６号公報等
）。

上記のごとく、臨床適用を目的として多くのＣＣＫ−Ａ
、ＣＣＫ−Ｂおよびガストリン受容体拮抗物質か提供さ
れているが、さらに有効な物質が得られれば、各種疾患
の予防のみならず新たな用途の開発研究および治療に大
いに役立つと考えられる。そのためには、より高い阻害
活性と選択性、および経口吸収性、代謝的安定性等の（
哺乳動物特に人間に対する）医薬として優れた性質を有
する化合物を合成し、薬理学的に有用な物質の探索が望
まれる。

Ｕ課題を解決するための手段〕 本発明者らはこれらの条件を満たす新規な化合物を合成
することを目的として研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）
： ３ ／ Ｒ１Ｚ　　（ＣＨりｎ　　ＣＨＣＯＮ ＼ Ｒ。

ＮＨ−Ｃ−Ｙ−Ｒ。

１ （式中、Ｒ４は−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ，、−ＣＮ。

テトラゾリルまたは置換基を有していてもよいアリール
、Ｒ２は置換基を有していてもよいアリールまたは異項
環基、Ｒ５およびＲ４は独立して水素、低級アルキルま
たは置換基を有していてもよいアリール、ｎは０ないし
２、Ｘは酸素または硫黄、Ｙは単結合または−ＮＨ−１
Ｚは Ａは水素、ハロゲンまたは水酸基を表す。ただし、Ａが
水素のとき、Ｒ１はアリールであるか、または、Ｒ８が
テトラゾリルであり、Ｒｆはアリールであることを条件
とする。） で示される化合物が、上記の諸条件を満たし得ることを
見いだし、本発明を完成するに至った。これらの化合物
はＣＣＫまたはガストリンの関与する病態、例えば、消
化管、中枢神経および食欲制御系の疾患の予防および治
療に有用であり、さらにはＣＣＫあるいはガストリンに
よって助長されるある種の腫瘍の治療にも有用と予測さ
れる［ビューチャンブら（Ｒ，Ｏ，ＢｅａｕｃｈａｍＬ
　ｅｔ　ａｌ、）、　　Ａｎｎ。

Ｓｕｒｇ、、　　（１，９８５）、　　　２０２．　　
３０コ。

以下に、本発明の目的に従い、明細書中で用いた語句を
定義する。

「低級アルキル」とは炭素数１〜８個の直鎖状または分
枝鎖状アルキル基を意味し、そのようなアルキル基の例
として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、インペン
チル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、メチ
ルペンチル、ジメチルブチル、ヘプチル、メチルヘキシ
ル、メチルシクロヘキシル、ジメチルペンチル、オクチ
ルなどを列挙できる。

「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アンスリルな
どを意味する。

「置換基を有していてもよいアリール」における置換基
としては、低級アルキル基、フッ素、塩素または臭素等
のハロゲン、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ、水酸
基、トリフルオロメチル等の置換アルキルおよび置換さ
れていてもよいアミノ（ホルミルアミ７等）等を挙げる
ことができ、置換基は１またはそれ以上であってよい。

「異項環基」は、少なくとも１個以上の窒素原子を含有
するＣ４〜Ｃ９の異項環基を意味し、インドリル、イン
ダゾリル、キノリル、キノリニル等を挙げることがてき
るか、インドリルおよびキノリルが好ましい。

本発明の化合物群のうち、Ｒ１が−ＣＯＯＨまたはテト
ラゾリル、Ｒ１がインドリルまたはキノリル、Ｒ８およ
びＲ４がそれぞれ独立して、低級アルキルまたは置換基
を有していてもよいフェニル、２がハローメチレンであ
る化合物あるいはＲ６が置換基を有していてもよいフェ
ニル、Ｒｆｆｉがインドリル、キノリルまたは置換基を
有していてもよいフェニル、Ｒ５およびＲ４がそれぞれ
独立して、低級アルキルまたは置換基を有していてもよ
いフェニルである化合物が好ましい。とりわけ、Ｒ１が
−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル、Ｒ２がインドリル、キ
ノリル、Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立して、メチル、
ペンチルまたは２位に置換基を有していてもよいフェニ
ル、Ｚがハロメチレンである化合物あるいはＲ１が２位
に置換基を有していてもよいフェニル、Ｒ１がインドリ
ル、キノリルまたは３位および４位またはそのいずれか
に置換基を有していてもよいフェニル、Ｒ１およびＲ４
がそれぞれ独立して、メチル、ペンチルまたは２位に置
換基を有していてもよいフェニルである化合物が好まし
い。

本発明の化合物は適当なアミノ酸を出発物質として、以
下に示す工程式１−ＩＶのいずれかに従い、またはそれ
らを組み合わせた方法に従って製造することができる。

なお、以下の工程の実施に際し、当該技術分野既知の方
法でカルボキシル基およびアミ７基を適宜保護する。そ
のような保護基は当業者に既知であり、明細書記載の実
施例ではカルボキシ保護基としてベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、低級アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基およびｐ−ニトロフェニル基を使用した。

また、アミ７基保護基としてカルバメート型保護基、主
としてｔ−ブトキシカルボニル基（式中、Ｂｏｃと表示
）、未置換もしくは置換ペンジルオキシカルボニル基、
あるいはトリチル基等をラセミ化を抑制する目的で使用
したが、いずれも制限的なものではない。アミノおよび
カルボキシ保護基の組合わせは、後に、還元もしくは酸
処理によってそれぞれ選択的に脱保護できるものであれ
ば、上記以外のものであってよい。

好ましくは、カルボキシル基保護基としてベンジルもし
くはベンズヒドリル基、アミノ保護基として３級ブト牛
ジカルボニル基（ｔ−Ｂｏａ基）を使用する。

Ｒ，がテトラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、アスパ
ラギン酸またはグルタミン酸（あるいはアスパラギンま
たはグルタミン）を出発物質として工程式■または工程
式■のいずれかに従って合成される。工程式Ｉは、１，
３−環化付加によるテトラゾール合成工程を最終工程と
した点に特徴を有し、工程式■は、この工程をＣ２−位
アミ７基の化学修飾以前、即ち中間工程に置く点に特徴
を有する。

第１工程 本工程に先立ち、市販品として入手可能なω−２−アミ
ノアルキルジカルボン酸のうち式（１）におけるｎがＯ
ないし３であるアスパラギン酸、グルタミン酸、２−ア
ミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸の各光学活性体
（Ｒ体およびＳ体）またはそれらの混合物を出発原料と
し、ペプチド化学の常法に従い、カルボキシル保護基お
よびアミノ保護基で保護した後、原料化合物［１ａ］、
［１ｂ］に変える。

第１工程は、ジ置換アミン化合物との縮合である。低反
応性の場合を除き、縮合は、定法に従い［ボダンズ牛−
（Ｍ、　Ｂ　ｏｄａｎｓｚｋｙ）およびボダンズキ−（
Ａ　、　Ｂ　ｏｄａｎｓｚｋｙ）、　　“Ｔｈｅ　Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓ　ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ″、　　Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖ　ｅｒｌａｇ
、　　Ｔ　ｏｋｙｏ。

１９８４、泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、
“ペプチド合成”、丸善、東京、１９８５］、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイ
ミド（ＷＳＣＤ＋１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミド）等のカップリング試薬
を使用し、補助剤として１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール（ＨＯ８Ｔと略称）を適宜用いて行う。ジフェニル
アミン等、カップリングが遅い場合あるいは大量合成等
の場合には、より安価な手法、例えば混合酸無水物法（
塩化ビス＝（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホ
スフィン酸、オキシ塩化リン、塩化ジフェニルリン酸等
）あるいは酸クロリド法を用いる。溶媒は、例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
、ジメチルスルホキシドもしくはこれらの混合溶媒とす
る。反応副成物は、酸、塩基雨水溶液による洗浄、ある
いはシリカゲルカラムクロマトにより容易に除去される
。

第２工程 本工程は、アミノ基の脱保護である。Ｂｏｃ基あるいは
トリチル基は、酸処理で容易に除去される。

使用し得る酸は、塩酸（ガスもしくは酢酸エチル溶液）
、臭化水素酸、フッ化水素酸等の鉱酸類、塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三臭化ホウ素等のル
イス酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スル
ホン酸類の有機酸である。

必要に応じて、カチオン捕捉剤としてアニソール、チオ
アニンールを用いる。反応を円滑に行うために溶媒を用
いてもよい。溶媒としては、酢酸エチル、ハロゲン化炭
化水素溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、ニトロ
メタン、アセトニトリル、エーテル系溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等）を用いる。また、ベン
ジルオキシカルボニル基等の脱保護は、酸性条件（上記
）でも可能であるが、接触還元、主としてＰｄ−Ｃを触
媒として実施することが好ましい。本反応では通常の溶
媒、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等
）、酢酸エチル、エーテル系溶媒（エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等）、アミド系溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、水およびこ
れらの混合物、酸触媒として酢酸等を用いる。本工程で
アミノ化合物は、使用した酸の塩、あるいは遊離体とし
て得られる。生成物は、そのまま次工程に使用できるが
、必要に応じて酸抽出後、塩基による再沈澱、抽出によ
って精製してもよい。

第３工程 本工程は、置換アミノ銹導体の合成である。Ｎ−アシル
誘導体は、酸塩化物あるいは酸無水物を塩基存在下直接
反応させるか、あるいは、工程１で示されるカルボン酸
とのカップリング反応により容易に得られる。反応を円
滑に行うためには、溶媒を用いてもよい。溶媒としては
、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロホ
ルム等〉、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、あるいは
、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシ
ド等を用い得る。また、ウレア、チオウレア型化合物は
、公知の方法［マーチ（Ｊ、Ｍａｒｃｈ）、　　Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　　、　　第３版、　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５
ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８５、ｐ８０２］によりＮ−置換インシアナート、
Ｎ−置換インチオシアナートあるいはカルバメートと反
応させることにより容易に得られる。

必要ならば、溶媒としてハロゲン化炭化水素系溶媒（塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等）、エーテル
系溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン等）、アルコール系溶媒（メタノール
、エタノール等）、アミド系溶媒（ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等）、その他、酢酸エチル、
ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、アセトニトリル
等を用いる。

反応は、中性もしくは弱塩基性下（例えば、トリエチル
アミン存在下等）、室温もしくは冷却〜加熱（０〜１５
０℃）下で行う。生成物の精製は、酸あるいは塩基によ
る洗浄、あるいは再結晶によって容易に実施できる。必
要な場合には、シリカゲルカラムクロマトを使用する。

第４工程 本工程は、カルボキシ保護基の除去である。低級アルキ
ル基は、塩基性もしくは酸性加水分解によって容易に除
去される。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カリウム、また、酸としては鉱酸（塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸）等、あるいはトリフルオロ
酢酸、スルホン酸等が用いられる。通常、主として水−
アルコール系溶媒を用い、０−１００℃の温度で実施す
る。

しかし、これらの条件下では２位−Ｎ−置換基の切断、
あるいは分子内環化反応等の副反応が起こり得るので、
そのような副反応の併発しない還元的脱保護が最適であ
る。ベンジル基等の脱保護は、Ｒ，基の脱保護と同様、
もしくは、より緩和な条件下で実施される。触媒として
は、主にＰｄ−Ｃを用い、第２工程と同様の溶媒中で行
う。

第５工程 本工程は、カルボン酸もしくは、そのエステル誘導体か
らアミドを得る工程である。本工程のエステル（［４ａ
］、［４ｂコ、［２ａ］、［２ｂ］）から直接１工程で
目的とするアミド（［７ａ］、［７ｂ］、［８ａ〕、［
８ｂ］）に導くことは、通常困難であることから、主ト
してカルボン酸［５ａ］、［５ｂ］を経由する間接法を
用いる［ベックウィズ（Ａ　、　Ｌ　、　Ｊ　、　Ｂ　
ｅｃｌｖｉｔｂ）。

“Ｔｈｅ　Ｃｈｅｓｉｓｔｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｄｅｓ　ｒ
　　Ｚａｂｉｃｋｙ＆ｉ、　　ｒ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ発行、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９７　（Ｌ　
ｐｐ９６−１０５］。

間接法では、第４工程で得られたカルボン酸化合物を、
混合酸無水物、活性化エステル（ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４−ジニトロ−フェニルエステル、コハク
酸エステル等）、あるいは酸ハロゲン化物に変換、活性
化した後、アンモニアとカップリングさせ、Ｎ−未置換
アミド体を得る。

反応は、好ましくは有機溶媒、例えばエーテル系溶媒（
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等）、塩化メチレン、アミド系溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド）中、−４０℃〜
室温下で行う。後処理等は、第１工程と同様に行う。

一方、エステルから直接アミドに変換する方法ではジメ
チルアルミニウムアミドを用いる［（バシャ（Ａ、　Ｂ
　ａｓｈａ）、　　リブトン（Ｍ、　Ｌ　１ｐｔｏｎ）
およびウエインレブ（Ｓ、Ｍ、Ｗｅｉｎｒｅｂ）、　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、１９７７．４１７１
］。

第６エ程 本工程は、アミドの脱水によるニトリルの合成である。

反応は、公知の脱水剤である五酸化リン、オキシ塩化リ
ン、５−塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭
素、四塩化チタン、トリフルオロ酢酸−ビリジン、シア
ヌル酸、塩化チオニル等、さらには、Ｎ−未置換アミド
に高選択的なりｕｒｇｅｓｓ塩を使用する方法［クラレ
モン（Ｄ、　Ａ、　ＣＩａｒｅａｏｎ）、およびフィリ
ップス（Ｂ、　Ｔ、　Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ）、Ｔ　ｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｔｔ、（１９８８）、２９．２
１５５］で容易に達成される〔マーチ（Ｊ　、　Ｍ　ａ
ｒｃｈ）。

”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａｉｇｔ
ｒｙ　ｒ第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
、　　１９８５．　ｐｐ９３２〜９３３コ。溶媒として
は、ハロゲン化炭化水素系溶媒（塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）
がｆＥ［に使用される。反応温度は、用いた試薬、溶媒
によって変化するが、冷却もしくは室温〜加熱下で行わ
れる（−３０℃〜６０℃）。

第７エ程 本工程は、ニトリルとアンド試薬との１，３−環化付加
反応によるテトラゾール化合物の合成である。アジド試
薬としては、公知のトリーｎ−ブチルアジド錫、トリメ
チルシリルアジド、ナトリウムアジド等を用い得る。反
応は、通常加熱条件下（２５℃〜１５０℃）で行う。反
応を容易にするために溶媒を用いてもよい。使用し得る
溶媒は、エーテル系溶媒（ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等）、アミド系溶媒（ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、ハロゲン化炭
化水素系溶媒（四塩化炭素、りσルベンゼン等）の他、
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ニトロメタン等で
ある。得られた環化付加生成物を希塩酸、希硫酸等で酸
処理することにより、トリーｎ−ブチル錫あるいはトリ
メチルシリル残基を脱離除去して目的のテトラゾール誘
導体に変換し得る。生成物は、アルカリ抽出後、酸によ
る再沈澱抽出の後、得られた結晶性化合物を再結晶して
精製する。油状物質は、逆相またはシリカゲルカラムク
ロマトにより精製する。

工程式■ 本工程式の出発物質は、市販のグルタミン、アスパラギ
ン等のアミノ酸、あるいは、工程式Ｉから導かれたＮ−
保護アミノ酸誘導体（［８ａ］、［８ｂ］）である。本
工程の特徴は、Ｎ−保護基を使用してテトラゾールに変
換した後、２位Ｎ−の脱保護を行い、次いで、再度化学
修飾を行う点にある。

本工程式における各工程は、工程式Ｉ中の対応する工程
と同一手法で行うことができるので概略のみを記載する
。

第１工程 工程式Ｉの第１工程と同一手法を使用する。ただし、本
工程のカップリング反応では、分子内アミド基とα−カ
ルボキシル基との分子内環化反応による環状イミド化合
物の副成を抑制するため、アミン過剰かつ高濃度（低溶
媒量）にて反応を行う。

第２工程：工程式■の第６エ程と同一手法を使用する。

第３工程：工程式Ｉの第７エ程と同一手法を使用する。

第４工程：工程式■の第２工程と同一手法を使用する。

第５工程：工程式Ｉの第３工程と同一手法を使用する ただし、本工程では、テトラゾール基の酸性を考慮して
トリエチルアミン等の塩基使用量を１当量多く使用する
。

工程式■ 本工程式はホモフェニルアラニンを出発物質とし、 Ｒ１がアリールである化合物（１）を合成する工程に関
する。

第１工程 工程式ｌの第１工程と同一手法を使用する。保護基とし
てはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏａ）基が好ましい。

第２工程 脱保護の後、ウレタン及びアミド化合物を得る。

工程式Ｉの第２および第３工程と同一手法を使用する。

（以下余白） 工程式■ ［１８ａ］　［１８ｂ］ ［１９ａコ　［１９ｂ］ ［１８ａコ　［１８ｂ］ ［２８ａ］　［２８ｂｌ ［２９ａ］　［２９ｂ］ ［３０ａ］　［３０ｂ〕 （以下余白） ［２０ａｒ　［２ｔ　ａ］ ［２０ｂ］　［２ｌｂ］ 本工程式は、インドール環を有するアミノ酸、トリプト
ファンを出発物質として、Ｒ８がアリールである光学活
性な化合物を合成する工程に関する。

第１工程 トリプトファンをアミドに変換する。工程式Ｉの第１工
程の後半部と同一手法を使用する。

第２工程 インドール環の開環反応である。二酸化マンガン、過マ
ンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロ
ム、過酸化水素、過酸などを用いて酸化的に開環する。

好ましくは、中性条件下に低温でオシニドを生成する。

オシニドは水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛末、トリフェ
ニルホスフィンなどによる還元的な方法、過酸化水素な
どによる酸化的な方法などにより分解できる。好ましく
は、ジスルフィドを用いて還元的に開裂する［Ｆ。

Ｓａｋｉｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　Ｌｅｔｔｅｒ、　　８９３゜（１９７８）、］。

第３工程 アミノ保護基の脱保護ならびにアシル基の導入。

工程式■の第２および第３工程と同一手法を使用する。

ただしトリフルオロ酢酸処理後、アミンのトリフルオロ
酢酸塩として単離し、インシアナート又は酸クロリドの
存在下に遊離アミンとして反応させる。

第４工程 ケトンの還元により配位の異なる２異性体を得る工程で
ある。接触還元、金属水素化物、Ｍｅｅｒ會ｓｉｎ　−
Ｐ　ｏｎｄｏｒｆ　−Ｖ　ｅｒｌｅｙ法など公知の方法
が用いられる。しかしアミド結合が、還元されない方法
が最適であり、水素化ホウ素ナトリウム還元が好ましい
。

第５工程 アセチル化工程。当該技術分野既知の方法による。

第６エ程 第３工程と同一手法を使用する。

第７エ程 選択的加水分解工程である。不斉炭素上でのラセミ化を
防ぎ、アミド基が加水分解されない弱塩基性や弱酸性条
件が好ましい。

第８工程 ベンジル位（Ａ）の水酸基の除去反応である。水素化分
解やハロゲン化物を経由する還元的方法が公知である。

Ｐｄ−Ｃ等を用いる接触還元が好ましい。

第９工程 第３工程と同一手法を使用する。

第１０工程 アミ７基の脱保護である。ホルミル基は酸やアルカリ加
水分解で脱保護できる。さらにパラジウム−炭素などを
用いる接触還元、過酸化水素などを用いる酸化反応など
も用いられる。ヒドラジンヒトラードによるアシル交換
反応が好ましい。

第１１工程 アミン基をハロゲンに変える工程である。公知のＳ　ａ
ｎｄｍｅｙｅｒ反応で行われる〇第１２工程 脱ホルミル化し、アミン化合物を得る。第１゜工程と同
一手法を使用する。

第１３工程 第３工程と同一手法を使用する。

本発明化合物は上記の各工程式に従って製造することが
好都合であるが、これらに限定されるものでなく当業者
既知の任意の方法で製造される式（１）の化合物を包含
するものである。

［作用］ 本発明のジペプチド類のインビトロ生物活性は、後述の
実験例に示したように、膵臓あるいは大脳皮質のコレシ
ストキニン（ＣＣＫ）受容体への［プロピオニル−３Ｈ
］・コレシストキニン・オクタベブ＋＋’（［’Ｈ］−
ＣＣＫ−８）結合を５０％阻害する濃度（Ｉ　Ｃ，。）
から知ることができる（サイトウら、ジャーナル・オブ
・二二−口・ケミストリー３７巻、４８３−４９０頁等
）。摘出したマウスの大脳および膵臓を用いた実験で、
本発明化合物には、表に示すように、対照化合物（ＣＲ
ｉ４０９）に比較して高い活性を示すものまたはＣＣＫ
−人受容体またはＣＣＫ−Ｂ受容体をより選択的に阻害
するものを含む。

従って、本発明化合物は、上記の様々な疾患または異常
の治療および予防効果、即ち食欲改善、膵液分泌抑制に
よる膵炎治療と膵臓がん抑制、胆のう収縮抑制による胆
のう炎、胆石発作症状の改善または感応性腸症候群の治
療、オピエート拮抗作用、ガストリン拮抗作用による抗
胃潰瘍効果が期待される。また、ＣＣＫ−Ｂ受容体の中
枢あるいは末梢（特に胃）における役割り等の解明にも
貢献し得る。

本発明化合物を治療目的として使用するためには、当該
技術分野既知の薬学上許容される賦形剤と本発明化合物
の有効量とを、投与方法に適した剤形に製剤化する。投
与は経口、鼻内、静脈内または皮下的に行うことができ
る。

投与量は、目標とする治療効果、投与方法、年齢、体重
等によって変わるので、−概には規定できないが、通常
、−日投与量は成人１人あたり約０．１＋ｙｇないし約
３０００ｍｇ、好ましくはＩｎないし１００Ｃ１＋９の
範囲であり、これを１〜５回に分割して投与すれば良い
。

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。

製造例１ 工程式（Ｉ）の工程１に従って化合物［２ａ］および［
２ｂ］を製造する。

１）（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏａ−アスパラギン酸−７−ベンジ
ルエステル（［１ａコー０．５ｇ、１５　、５　ｇａｏ
ｌ）、ジ−ｎ−アミルアミン（２，６ｓｇ、１７ｍ＠ｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ｆ（ＯＢＴ
Ｘ２゜０８９９．１５　、５　ｍｍｏｌ）を容量３００
酎ナス型フラスコ中で塩化メチレン（１５０ｘｆ２）に
溶かし、これに窒素気流中、水冷撹拌下、塩化メチレン
（５０ｊＩＱ）中ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）（３，５１９，１７ｍ５ｉｏｌ）溶液を速やかに
滴下する。

約数時間水冷下に反応させた後、室温で一夜撹拌し放置
する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エ
チル（１００１１２）を加えて不溶の副成物（ジシクロ
へキシルウレア等）を濾別除去する。

酢酸エチル抽出液を冷重炭酸ソーダ水溶液、冷希塩酸、
冷水、飽和食塩水にて、それぞれ２回洗浄した後、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。

残渣に再びアセトニトリル（５０ｘＱ）を加えた後、再
度不溶のウレア誘導体を濾別除去し、溶媒を減圧留去し
て、油状組成物を得る。このものをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［メルク社、ローパーカラム型式〇、
Ｍ開ｍ媒ニジクロヘキサン−酢酸エチル（３：１）］に
て精製し、目的物、（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル
）−２−（Ｎ−Ｂｏａ−アミノ）−３−ペンジルオキシ
力ルボニループロバン酸アミド（Ｅ２ｓ’Ｊ−０，既知
＝物）７．０９（収率９７．８％）を得た。

２）上記１）と同様にして（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アスパ
ラギン酸−γ−ベンジルエステルＪ２ｂ］−０を反応さ
せ、同一収率で目的生成物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−
アミル）　−２−（Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノ）−３−ペン
ジルオキシカルボニループロバン酸アミドを得た［２ｂ
］−０゜ ３）（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏａ−グルタミン酸−γ−ベンジル
エステル（７，０９９，２１、Ｏｍａ＋ｏｌ）、Ｎ−メ
チルアニリン（３，３８ｇ、３１　、５　ｍｏ＋ｏｌ）
、ＨＯＢＴ（２，８４ｇ、２１　、０　＋ｕｏｌ）およ
びＤＣＣ（５，２０９，２５、２ｍ＋ａｏｌ）を混合溶
媒中［りｏｏホルム（１２０Ｒ（２）−ジメチルホルム
アミド（８０貢σ月で上記１）と同様に反応させて処理
し、目的生成物（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４
−ベンジルオキシカルボニル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミ
ノ）−ブタン酸アミド（［２ａ］　　ｉ　）（８，３３
ｇ、収率９２．９％）を得た。物理恒数等を表１に示す
。

４）（Ｓ）　　Ｎ−Ｂｏｃ−グルタミン酸＝７−ベンジ
ルエステルを３）と同様に反応させて処理し、（Ｓ　）
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−ブタン酸アミド
（［２ｂｌ−ｉｉ）を収率９７，４％で得た。

物理恒数を表１に示す。

５）（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタミン酸−γ−ペンジノ
Ｃエステル（１，８１？、５　ｇａｏｌ）、４−ヒドロ
キシジフェニルアミン（１，０２９，５、５ｍｍｏｌ）
、ＨｏＢＴ（ｏ、６ｓ９．５　ｇａｏｌ）およびＤＣＣ
（１，１４９，５，５ｇ＋＋１ｏｌ）を１）と同様に３
日間反応させて処理し、目的生成物（Ｒ）　−Ｎ　−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−２（Ｂｏｃ−アミノ）−ブタン酸
アミド（［２ａ］　　１ｉｉ）（１，５１９，５９，８
％）を得た。物理恒数を表１に示す。

同様にして対応する化合物から［２］−ｉｖ、［２ａ］
ｖ、［２ａｌ−ｖｉを合成した。その物理恒数を表１に
示す。

（以下余白） 製造例２ 工程式Ｈの第１工程に従って［８ａ］および［８ｂ〕を
製造する。

１）（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏａ−グルタミン（５，１２ｙ、２
０　、８　ｍｍｏｌ）、ジ−ｎ−アミルアミン（３，２
７９，２０、８ａ＋ａ＋ｏｌ）、ＨＯＢＴ（２，８１９
，２０、８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（５，１５９，２５
ｍｍｏｌ）を上記製造例１、ｌ）と同様に反応させて処
理し、目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）
　　２　　（Ｂｏａ−アミ／）−４〜カルバモイル−ブ
タン酸アミド（［８ａ］−ｉ　）（５，３９９，６７，
３％）を得た。物理恒数を表２に示す。

２）上記１）と同様に（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタミン
（５，００９，２０、３＋ｕ＋ｏｌ）、ジ−ｎ−アミル
アミ　ン（３，３６ｇ、　２　１　、３　ｇａｏｌ）、
　ＨＯＢＴ（２，７５ｇ、２０　、３　ｇａｏｌ）およ
びＤＣＣ（４，８１９，２２゜３　ｍｍｏｌ）を反応さ
せて、（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂ
ｏｃ−アミノ）−４−カルバモイルブタン酸７　ミド（
［８ｂ］　−ｉ；Ｘ５．５３９．７０゜６％）を得た。

物理恒数を表２に示す。

３）（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）　　２−（Ｂ
。

Ｃ−アミノ）−３−カルボキシ−プロパン酸アミド（２
，６０ｇ、７　ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０゜９
７４ｘＱ、７゜３７ｍｍｏｌ）と共にテトラヒドロフラ
ン（２５峠）に溶かす。この溶液に、温度−２０℃〜−
１０°Ｃで塩化炭酸イソブチル（０，９５６峠、７３７
ｍｍｏｌ）を加え、同一温度を保ったままで約１時間反
応させる。次いで、アンモニアガスを吹込みつつ徐々に
温度をＯ’Ｃに上げた後、飽和アンモニア水を加えてさ
らに温度を室温まで上昇させ、約２時間反応させる。減
圧濃縮してアンモニアを留去した後、水中に投入し、酢
酸エチルで抽出する。育線層をそれぞれ冷希重炭酸ソー
ダ水溶液および冷希塩で洗浄し、さらに冷水および飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにより乾燥し、
濾別し、溶媒を減圧留去して固形残渣を得る。これをヘ
キサン−エーテル−アセトン混合溶媒から再結晶して目
的物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏ
ｃ−アミ／）−４−カルバモイル−プロパン酸・アミド
（［８ａ］　　ｖ）（２，２５９，８６，４％）を得た
。物理恒数を表２に示す。

４）上記３）と同様にして（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−
アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−カルボキシ−
プロパン酸アミド［２ｂｌ−ｖｉを出発物質として（Ｓ
）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミ
ノ）−４−カルバモイル−プロパン酸アミド（［８ｂ］
−ｖｉＸ２．５３９．８４．９％）を得た。物理恒数を
表２に示す。

５）（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ホモグルタミン（１，３０９
，５ｇａｏｌ）、ジーｎ−アシルアミン（８６５ｘｙ、
５゜５　ｍｇｏｌ）、　ＤＣＣ（１，１３９、５，５＋
ｕｏｌ）、　ＨＯＢＴ（６７５ｚｙ、５　ｇ−ｏｌ）を
塩化メチレン（８２，５ｙの一ジメチルホルムアミド（
１２、５ｚＩ２）中実施例１と同様に反応、処理して、
（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アシル）−２−（Ｂｏａ−
アミン）−４−カルバモイル−ペンタン酸アミド（［８
ｂコーｖｉ）（１，９２２９，９６％）を得た。

同様にして得られた化合物［８ｍ］−１ｉｉおよび［８
ａ］−ｉｖの物理恒数を表２に示す。

製造例３ 工程式Ｉの第２工程に従って化合物［３ａ］および［３
ｂ］を製造する。

製造例１で調製した化合物（［２ａ］−１ｉｉ（２，５
２ｇ）を酢酸エチル（２５ａ＋Ｑ、１９／　ｌ　Ｏｘｇ
比）に溶かし、水冷下、４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液を酢
酸エチルと等量加えて、２Ｎ−塩酸酢酸エチルとする。

反応混合物を室温に徐々に戻して約２時間反応させて脱
保護する。次いで、溶媒を減圧留去し、さらに酢酸エチ
ルを２度加えて留去しＨＣＩガスを完全に除去する。得
られた粗生成物にエーテル、もしくはヘキサン−エーテ
ル混合溶媒を加えて固化させて濾別し、さらに、結晶を
同溶媒で洗浄後、（Ｒ）−Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−フェニル−２−アミノ−４−ベンジルオキシ
カルボニルブタン酸アミド（［３ａコーｉｉ）の粗結晶
（２，１９）を得る。

上記の方法または工程式■の第２工程の方法に従い、化
合物［２ａ］または［２ｂ］を出発物質として化合物［
３ａ］または［３ｂ］を製造した。それらの内、［３］
−ｉから［３ａ］−ｖｉの物理恒数を表３に示す。

（以下余白） 上記の方法は化合物ごとに反応条件を適宜修正すればよ
い。例えば、脱保護を、酢酸エチル溶液に一２５℃で直
接塩酸ガスを導入して飽和した後、０℃で約２時間反応
させて行う。また、反応後、粗生成物が固化しない場合
には、塩酸塩を水に溶解させてエーテルで洗浄した後、
水層をＩ　Ｎ−苛性ソーダでアルカリ性としくｐＨ１０
，０）、塩析酢酸エチル抽出を行って遊離アミノ化合物
を得ることができる。

本製造例で得られた生成物［３］は精製することなくそ
のまま次工程で使用される。

製造例４ １）製造例３記載の方法に従って合成された（ＲＳ）−
Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−アミノ−４−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−フルオロ−ブタン酸アミド塩
酸塩（［３］　　ｉ）（４３０ｍｇ、１　ｓｍ。

ｌ）、トリエチルアミン（３０６μｇ、２　、２　ｍａ
＋ｏｌ）を塩化メチレン（３，５１のに溶かし、水冷下
２−インドールカルボン酸クロリド（１９７ｉ９．１．
１ｍｍｏ１．）を加えて徐々に室温に戻し、約４時間反
応させだ後、氷水中に投入する。酢酸エチルで抽出した
後、冷希塩酸、次いで冷希重炭酸水溶液で各２回洗浄し
た後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去する。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
で精製［酢酸エチル−トルエン（２：　８）］すること
により、目的生成物Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−４−
ペンジルオ牛ジカルボニルー４−フルオロ−２−（Ｎ−
２−インドールカルボニル−アミノ）−ブタン酸アミド
（［４］−４７５貢？、８８．５％）を得た。同様にし
て［４ａ］゛１を得た。これらの物理恒数を表４に示す
。

２）（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−メトキシ
カルボニル−２−アミノ−ブタン酸アミド塩酸塩（［３
ａ］　　１ｉｉＸ１７３ｚｉｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（１８４Ｊｌ、　　１．３＋ｕ＋ｏｌ）
を乾燥塩化メチレンに溶かし、水冷上量−トリルインチ
オシアナート（８４，１ｕＱ、　０．６２］ｍｏｌ）を
加え同様に反応させた後、冷希塩酸に投入、塩化メチレ
ンにて抽出する。抽出液を順次、希重炭酸ソーダ水溶液
、冷水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムにかけて、目的とする（Ｒ）−４−（メトキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ−（ｍ−トリルフェニルチオカル
バモイル）−アミｚ］−ブタン酸フェニル・メチルアミ
ド（Ｉ４　ａ］−１ｉｉ）（１５８ｗｇ、６５．６％）
を得た。同様にしてＵ４８コーｉｖ、［４ａ］−ｖを得
た。これらの物理恒数を表４に示す。

製造例５ 工程式Ｉの第４工程に従って、化合物［２］より［５］
を製造する。

（Ｒ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−２−（ＮＢｏａ−
アミノ）−４−ベンジルカルボキシブタンアミド（［２
ａｌ　−ｉ　Ｘ４．３６９．１０．２ｍＭ）を酢酸エチ
ル６０１１Ｉ２に溶かした溶液を、予め活性化した１０
％Ｐｄ−Ｃ１９の酢酸エチル８ｘｆｆ溶液に加え、水素
雰囲気下、室温で１時間撹拌する。触媒のＰｄ−Ｃをろ
去し、酢酸エチルで洗浄、減圧下に溶媒を留去する。油
状の（Ｒ）−Ｎ−フェニルＮ−メチル−２−（Ｎ−Ｂｏ
ａ−アミ／）−４−カルボキシブタンアミド（Ｅ５ａＪ 定量的に得た。

同様にして、［５ａ］ 恒数を表４に示す。

電を得た。

）（３ ４３７）を これらの物理 （以下余白） 製造例６ 工程式Ｉの第６エ程または工程式Ｈの第２工程に従って
化合物［９］または［１０］を製造する。

ｌ）製造例２で調製した（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−ア
ミル）−２−（Ｂｏｃ−アミ／）−４−カルバモイル−
ブタン酸アミド（［８ａ］−ｉ　）　（４，ｏ　９９．
１０．６−鵬ｏ１）を乾燥塩化メチレン（５５１のに溶
かし、Ｂ　ｕｒｇｓｓ塩（５，３５ｙ、２１　、２　ｇ
ａｍｏｌ）を室温下−度に加えて約３時間反応させる。

この反応液をそのまま冷水中に投入し、酢酸エチルで抽
出した後、有機層を冷希塩酸、冷希重炭酸ソーダ水溶液
、水、飽和食塩水で順次洗浄する。次いで、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト［（メルク・ローパーカラム・Ｃ型；酢
酸エチル：トルエン（１：５）］で精製し、目的生成物
（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−
アミノ）−４−シアノ−ブタン酸アミド（［１０ａｌ−
＋８３．６３ｇ、９３．２％）を得た。物理恒数を表５
に示す。

２）（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂ。

Ｃ−アミノ）−４−カルバモイル−ブタン酸アミド（［
８ｂ］　　１ｉ）（４，２７９，１１，０８ｓａ＋ｏｌ
）を出発物質として用い、上記１）と同様にして（Ｓ）
−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（ＢＯＣ−アミン
）−４−シアノ−ブタン酸アミド（［１０ｂコー１ｉＸ
３．８５９．９４．６％）を得た。物理恒数を表５に示
す。

３）（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂ。

Ｃ−アミノ）−３−カルバモイル−プロパン酸アミド（
［８ａコーＶＢ１．８６９．５　ｍｓ＋ｏｌ）およびＢ
　ｕｅｇｅ８Ｂ塩（２，４０９，１＠ａ＋ｏｌ）を塩化
メチレン（１５ｚｆｆ）に溶かし、上記ｌ）と同様にし
て（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）　　２−（Ｂｏ
ｃ−アミン）−３−シア／−プロパン酸アミド（［１０
ａ］　−ｖ　）（１，４４９，８２，３％）を得た。物
理恒数を表５に示す。

４）（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂ。

Ｃ−アミノ）−３−カルバモイル−プロパン酸・アミド
（［８ｂ］−ｖｉＸｌ、　８６９．５＋ｕｏｌ）を出発
物質とし、上記１）と同様にして（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー
（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミ／）−３−シアノ
−プロパン酸アミド（［１０ｂ］−ｖｉ）（１，７６ｇ
、８３．１％）を得た。物理恒数を表５に示す。

５）製造例２の５）によって得られた（Ｓ）−Ｎ。

Ｎ−ジー（ｎ−アミル）　　２　　（Ｂｏａ−アミノ）
−５カルバモイル−ペンタン酸アミド（「８ｂＪ−ｖｉ
ｉ）（４００１１９，１１Ｉｉｏｌ）、Ｅ３　ｕｒｇｅ
ｓｓ塩（４８０ｚｇ、２ｍｏ＋ｏｌ）を塩化メチレン（
３ｍ＋２）に溶かし、同様にして目的物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ
−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−
シアノ−ペンタン酸アミド（［ｌＯｂ］−ｖｉｉＸ３４
７１ｇ、９１．１％）を得た。

６）工程式１才たはＨに従って得られるＮ−置換誘導体
、Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（置換カルボニル
アミノ）−４−カルバモイル−ブタン酸アミド［７］を
上記と同様に処理し、対応するニトリル誘導体［９］を
高収率で得た。得られたニトリル体とその収率を以下に
示す。

これらの化合物の物理恒数を表５に示す。

同様にして製造した化合物［９ａコおよび［９ｂ〕なら
びに［１０ａ］および［１ｏｂｌの物理恒数を表５に示
す。

（以下余白） 製造例７ 工程式■の第３工程に従って、化合物［１１］を製造す
る。

１）上記製造例６で得られた（Ｒ）−Ｎ、Ｎ〜レジ−ｎ
−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−シアノ−ブ
タン酸アミド（［１０ａコーｉ　Ｘ２．０７９．５゜６
３　ｍｍｏｌ）をｎ−トリブチルアミドスズ（５，５８
９，１６、８１１１１Ｃ１１）で乾燥したジメトキシエ
タン（３０ｚＱ）に溶かし、封管して１００℃で５日間
加熱反応させる。ＴＬＣで原料ニトリル体の消失を確認
した後、溶媒を減圧留去する。残渣に０．５Ｎ−苛性ソ
ーダ水溶液とへ牛サンを加えて完全に溶解させ、水層を
分岐、洗浄する（ヘキサンにて２回）。

水層をＩＮ−塩酸でｐＨ３，ｏＯに調節し、塩析し、酢
酸エチル抽出を２回行う。さらに冷水、飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、結晶性残渣として目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー
（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−４−（テト
ラゾール−５−イル）−ブタン酸アミド（ｆｌ　１ａ］
−１）（１，９９９，８６，０％）を得た。ヘキサン−
エーテル−アセトンで再結晶して精製した。物理恒数を
表６に示す。

２）同様にして製造例６で調製して得られた（Ｓ）−Ｎ
、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミン）−
４−シアノ−ブタン酸アミド（［１０ｂ、１−ｉｉ　）
（２，３１９，６、３０ｍｓ＋ｏｌ）を出発物質とし、
目的生成物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−１−
（ＢＱＣ−アミン）−４−（テトラゾール−５−イル）
ブタン酸・アミド（［１ｌｂ］　−１ｉ８２．４１９．
９３２％）を得た。物理恒数を表６に示す。

３）製造例６記載の方法で調製した（Ｒ）−Ｎ。

Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）〜３
−シアノープロパン酸アミド（［１０ａｌ−ｖ）（１゜
２４９．３　、５　ｕ＋ｏｌ）とトリー１１−トリブチ
ルアジドスズ（４，６４９，１４ａ＋ｍｏｌ）をジメト
キシエタン（１７５ｇ６）に溶かし、２）と同様に反応
させ、目的とする（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）
−２−（Ｂｏａ−アミノ）−３−（テトラゾール−５−
イル）−プロパン酸アミド（［１１ａ］−１ｉｉ８１．
０５ｇ、７５８％）を得た。物理恒数を表６に示す。

４）同様にして製造例６で得た（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（
ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−／アノ−
プロパン酸アミド（［１０ｂ］−ｖｉ）（１，４１ｇ、
４　ｍｍｏｌ）から目的とする（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−シー（
ｎ−アミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−（テトラ
ゾール５−イル）−プロパン酸アミド（Ｅｌｌｂ］−ｉ
〜・）（１，２１９，７６４％）を得た。物理恒数を表
６に示す。

５）製造例６で得た（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジ〜（ｎ−アミル
）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−シアノ−ペンタン酸
アミド（［１０ｂ］−ｖｉｉ）（７６２ｇｇ、２　ｍｎ
ｏｌ）、トリーローブチルアジドスズ（２，６４９，８
，０龍。

１）をジメトキシエタン（１０１０に溶かし、同様に反
応せしめて、目的とする（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−ア
ミル）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−（テトラゾール
−５〜イル）−ペンタン酸アミド（［１１ｂ］−ｖ　）
”（７６９ｘｙ、９０，７％）が得られた。

（以下余白） 製造例８ 工程式Ｈの第４工程に従い、化合物［＋　＋’ｌを製造
する。

製造例７て得た化合物［１１ａ］およびｃｚｂ：を用い
、製造例３と同様に反応、処理して脱保護腰対応する化
合物群［１１’ａ］および［１１’ｂ］群を得た。各化
合物の物理恒数を表７に示す。

（以下余白） 実施例１ 工程式Ｉの第３および第４工程に従い、化合物［６ａ］
［６ｂ］を製造する。

１）（Ｒ）−アスパラギン酸−α−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−ア
ミルアミド・塩酸塩（１５５ｚｇ、０　、５　ｍｌｌ１
ｏｌ）、トリエチルアミン（１４６ｔｔＱ、　　１．０
５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、水冷下、ｍ−ト
リルイソンアナート（６７，６μ（１，０，５３ｍｍ＋
ｏｌ）ヲ加え、室温下、約５時間反応させた後、冷希塩
酸中に投入し、酢酸エチルで抽出する。冷水で抽出液を
洗浄した後、減圧濃縮し、油状残渣をＩＮ−苛性ソーダ
水溶液を用いて水溶化する。次いで、水層をヘキサン−
エーテル混合溶媒で洗浄した後、水層を再びＩＮ−塩酸
水溶液で酸性（ｐＨ２，ｏｏ）にし、塩析後、酢酸エチ
ル抽出を２回行う。抽出液を冷水、飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、溶媒を減圧
留去して油状残渣を得る。このものをベンゼンを用いて
凍結乾燥することにより目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジ
ー（ｎ−アミル）−３−カルボキシル−２−（ｍ−トリ
ルカルバモイルアミノ）−プロパン酸・アミド（［６ａ
］１ｖ）（１３２ｍｇ、６５．２％）を得た。物理恒数
を表８に示す。

２）製造例４で得られた（ＲＳ　）−Ｎ、　Ｎ−ジー（
ｎ−アミル）−４−ペンジルオキシカルボニル−４−フ
ルオロ−２−（２−インドールカルボニルアミノ）−ブ
タン酸アミド（４−ｉ　）（５５Ｃ）ｔｇ、１０２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（２０ｉ＋＋２）に溶かし、これに
５０％酢酸（２０１１Ｉ２）を加えて１０％Ｐｄ−Ｃ（
７２巧）を懸濁し、室温で撹拌下、接触還元を行う。

反応終了後、反応液をハイフロス−パーセルで濾過して
触媒を除去した後、溶媒を減圧濃縮する。

再びトルエンを加えて酢酸を完全に留去した後、残渣を
重炭酸ソーダ水に再び溶かし、エーテル洗浄を２回行う
。水層をＩＮ−塩酸でｐＨ２，ｏＯにした後、塩析し、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を冷水、および飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより、目的物（Ｒ３）−Ｎ、Ｎ−
ジー（ｎ−アミル）−４−カルボキシ−４−フルオロ−
２−（２−インドールカルボニルアミノ）−ブタン酸ア
ミド（〔−１ｉ）（４２２Ｑ、９２．１％）を得た。物
理恒数を表８に示す。

別法として、水性エタノール中でのアルカリ加水分解に
よっても同一化合物を容易に得た。

１）または２）と同様にして得られた他の化合物の物理
恒数を表８に示す。

実施例２ 工程式Ｉの第５工程に従い、化合物［７コを製造する。

実施例１で調製した（ＲＳ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ　−ア
ミル）−４−カルボキシル−４−フルオロ−２（２−イ
ンドールカルボニルアミノ）−ブタン酸アミド（［６］
　　　１ｉＸ２２４ｚｙ、０．５ｍａｏｌ）、トリエチ
ルアミン（８４ａ（ｌ、０　、８　ｍ１ｏｌ）をＴＨＦ
（２酎）に溶かし、−４５℃〜−４０℃で塩化炭酸イソ
ブチル（７７，８μＱ、　Ｑ、６ｖａｍｏＬ）を加え、
約１時間反応させる。製造例２．３）と同様に処理し、
目的生成物（Ｒ３）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−４
−カルバモイル−４−フルオロ−２−（２−イン） ドールカルボニルアミノ）−ブタン酸アミド［７］−１
（１７８ｕ、７９．８％）を得た。物理恒数を表８に示
す。

（以下余白） 実施例３ 製造例６の５）で調製したニトリル体［９］を出発物質
として工程式ｌの第７エ程に従い化合物［１２］を製造
する。

以下に製造された化合物の構造式と収率を示す。

これらの化合物の物理恒数を表９に示す。

実施例４ 工程式■の第５工程に従いＮ−アシル体生成物［１２コ
を製造する。

１）製造例８で調製した（Ｒ）−Ｎ、Ｎ〜レジ−ｎ−ア
ミル）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）
−ブタン酸アミド・塩酸塩（１１“ａ−ｉＸ１３８．６
ｏ、０　、４　ｍｍｏｌ）と３−牛ノリンカルボン酸（
７２，７ｊＩ９．０　、４２　ｍｍ＋ｏｌ）を塩化メチ
レン（２ｚＱ）に溶かし、−１０℃〜０℃でトリエチル
アミン（１６６，９μＱ、ｓ　　１　、２　ｍｍｏｌ）
およびオキシ塩化す７（３９，２１１Ｑ％０．４２＋ｎ
ｏｌ）を加えて約２時間反応させる。温度を徐々に室温
に戻し、約１時間反応させた後、反応液を冷希塩酸に投
入して酢酸エチルで２回抽出する。次いで、抽出液を冷
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥
する。溶媒を減圧留去して得られる残渣を、逆相カラム
クロマトグラフィー（カラム：　Ｌ　１ｃｈｒｏｐｒｅ
ｐＲＰ８Ｂ型：メタノール（８）−水（２）で精製し、
目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−
（３−キメリンカルボニルアミノ）、＝４−（テトラ゛
／−ルー５−イル）〜ブタン酸アミド（［１２ａｌｖｉ
）（９５１ｇ、５４７％）を得た。このものは実施例３
て得られた化合物と一致した。また、同様にして、（Ｓ
）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル”）−２−（３キノリン
カルボニルアミ／）−４−（テトラゾール−５−イル）
−ブタン酸アミド（［１２ｂ３−ｖｉｉ）を収率４０．
１％収率で得た。物理恒数を表９に示す。

２）製造例８で調製した（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎアミ
ル）−２−アミ７−４−（テトラゾール−５イル）−ブ
タン酸アミド・塩酸塩（［１１“ｂ］−１ｉ）（１２４
Ｒ９、Ｑ　、　３１３　ｇｉｍｏｌ）および２−インド
ール酸クロリド（６７，４１１？、０　、３８　ｍｍｏ
ｌ）を乾燥塩化メチレン（２村）に溶かし、室温下トリ
エチルアミン（１５８，５μ１２．　１１．４ｉｍｏｌ
）を加え、３時間反応させた後、上記１）と同様に処理
した。次いで、シリカゲルカラムクロマト（２４０〜４
００Ｉｅｓｈ、　２５９　ｃｏｌｕｍｎ、クロロホルム
−メタノール溶出）により精製して目的生成物（Ｓ）　
　Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−アミル）−２−（２−インドールカ
ルボニルアミ／）−４−（テトラゾール−５−イル）−
ブタン酸・アミド（［１２ｂ］　　１）（９９ｕ、６１
．１％）を得た。物理恒数を表９に示す。

同様に、化合物［１１“］を出発物質とし、Ｎアシル体
［１２］を製造した。これらの物理恒数を表９に示す。

実施例５ （Ｒ）−型ウレア誘導体［１２］の製造を示す。

１）製造例８記載の方法で調製された（Ｒ）−Ｎ。

Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−アミノ−４−（テトラゾ
ール−５−イル）−ブタン酸アミド・塩酸塩（［１１’
ａ］−１）（１３８，６ｘ９．０　、４　ｎｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（１２２，４，ｃｌ、０　、８８
　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１，６ｚのに溶かし、室
温で撹拌下ｍトリルイソシアナー）（５６，８μＣ，４
゜４　ｍｍｏｌ）を滴下する。約４時間反応後、反応混
合物を冷希塩酸に投入し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を冷水、次いで、飽和食塩水により洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。得られた結
晶性残渣をｎ−ヘキサンーアセトンーエ−チルの混合溶
媒から再結晶し、目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ
−アミル）−４−（テトラゾール−５−イル）−２−ｍ
−）リルカルバモイルアミノ）−ブタン酸アミド（［１
２ａ］　−ｘ）（１５６ｍｇ、８７゜９％）を得た。物
理恒数を表９に示す。

２）上記１）と同様に（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−７ミ
ル）−２−アミノ−４−（テトラゾール−５−イル）−
ブタン酸アミド・塩酸塩（［１１’ｂ］　　ｉｉ）を出
発物質とし、目的生成物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−ア
ミル）−４−（テトラゾール−５−イル）−２−（＋−
）リルカルバモイルアミノ）−ブタン酸アミド（［１２
ｂ］−ｘｉ）を８３，４％収率で得た。物理恒数を表９
に示す。

上記１）と同様にして製造例８記載の方法で得られた化
合物［１１°］を出発物質とし、各種（Ｓ）−型ウレア
誘導体を合成した。これらの物理恒数を表９に示す。

実施例６ １）上記実施例５の１）と同様に（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー
（ｎ−アミル）−２−アミノ−３−（テトラゾール−５
−イル）−プロパン酸・塩酸塩（「ｌｌ’ａ］−１ｉｉ
　）から目的生成物（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル
）３−（テトラゾール−５−イル）−２−（露−トリル
カルバモイルアミノ）−プロパン酸アミド（［１２ａ］
−ｘｘｖｉ）を収率８７．８％で得た。物理恒数を表９
に示す。

２）各種（Ｒ）−型ウレア誘導体１１２ａ］を製造する
。

実施例５の１）と同様にして（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ
−アミル）−２−アミノ−３−（テトラゾール−５−イ
ル）−プロパン酸アミド（［１１’ｂコーｉｖ）から目
的生成物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−３（テ
トラゾール−５−イル）−２−（ｍ−トリルカルバモイ
ルアミノ）−プロパン酸アミド（［１２ｂ］−ｘｘｉｘ
）を収率８３．１％で得た。物理恒数を表９に示す。

同様に各種（Ｓ）−型ウレア誘導体［１２ｂ］が合成で
きる。これらの物理恒数を表９に示す。

実施例７　Ｎ−アシル誘導体 １）製造例８記載の方法で調製された（Ｒ）−ＮＮ−ジ
ー（ｎ−アミル）−２−アミ／−３−（テトラゾール−
５−イル）−プロパン酸アミド（［１１ａ］ｉｉｉ）（
１３３ｍ９．０　、４　ｍａｉｏｌ）およびトリエチル
アミン（１６７μＱ、１．２朋ｏ１）を塩化メチレン（
ＩＪＩのに溶かし、この溶液に水冷下３４−ジクロロフ
ェニルベンゾイルクロリド（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏ
１）を加える。次いで、室温下に約３時間反応させた後
、上記実施例６と同様に後処理、精製して目的生成物（
Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２（３，４−ジク
ロロベンゾイルアミノ−３−（テトラゾール−５−イル
）−プロパン酸アミド（ｆ１２ａコ−ｖｉ）（１３５ｘ
９．７１．９％）を得た。物理恒数を表９に示す。

同様にして各種（Ｒ）−型、Ｎ−アシル誘導体を製造し
た。各化合物の物理恒数を表９に示す。

２）上記１）と同様にして（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−
アミル）−２〜アミノ−３−（テトラゾール−５−イル
）−プロパン酸アミド（［１１’ｂ］−１ｖ）から目的
生成物（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジー（ｎ−アミル）−２−（３
，４−ジクロロベンゾイルアミ／）−３−（テトラゾー
ル−５−イル）−プロパン酸アミド（［１２ｂ］　−ｉ
ｘ　）を７６．０％収率で得た。物理恒数を表９に示す
。

同様にして各種（Ｓ）−型Ｎ−アシル誘導体［１２ｂ］
を得た。これらの物理恒数をも表９に示す。

（以下余白） 実施例８ １）工程式（ＩＩＩ）の第１工程に従い、Ｓ−及びＲ−
ホモフェニルアラニンからのアミ７基をｔブトキシカル
ボニル基で保護して、カルボン酸をアミドにする。

ジーし一ブチルジカーボネート無水物１．３５ｆＦとト
リエチルアミン０．９ｚｌをρ−（±）−ホモフェニル
アラニン１．０９のンオキサン５ＲＱと水５峠の懸濁液
に加えて、室温で４時間撹拌する。稀塩酸を加えて、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウムで乾燥後、濃縮してＮ−Ｂ○Ｃ−ホモフェニルア
ラニンを定量的に得る。

上記油状物質をテトラヒドロフランｌＯＩ＆Ｑに溶かし
、Ｎ−メチル−〇−１ルイジン１．８６ｇ、■ヒドロキ
シベンブトリアゾール０．１９とＮ、　Ｎ’ジシクロへ
牛ジルカルボジイミド１６０９のテトラヒドロフランｌ
Ｏ峠溶液に室温で加える。

夜放置後、結晶を濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮
する。残渣を酢酸エチルに溶解して、稀塩酸、及び水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮する。

残渣をシリカゲル３０９を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−３・２）で精製して
１　、１５９（５３゜６％）の油状物質Ｃｔ４ｂ１を得
る。

［α］”−２，８ Ｄ Ｕαコ”　　　＋３１．９（ｃ、１．０１８；ＣＨＣρ
、）ＩＲνａ＋ａｘ（フィルム）：３３２０，１７１３
゜１６５５ｃｘ−’ ＮＭＲδ（ＣＤ　ＣＪ！、）　： １．４２および１．４３（９Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、１．７
５（２Ｈ，ｓ）、 ２．２０および２．２２　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、２．
４５（２Ｈ，ｍ）、 ３．１８および３．２０（３Ｈ，ｔｖｏ　ｔ）、４．０
８および４．３７（ＩＨ，ｔｖｏｓ）、５．３０（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　１０Ｈｚ）、６．９〜７．３（９Ｈ
） Ｒ一体［１４ａ］も同様に合成する。

２）第２工程に従い、保護基ＢＯＣをはずし、目的とす
るウレタン及びアミド化合物を得る。

トリフルオロ酢酸２ｚＩ２を上記の［１４ａ］の塩化メ
チレン２ｘＱ溶液に加え、室温で２時間撹拌する。

炭酸ソーダ水溶液を注意しながら加えアルカリ性にする
。混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して油
状物質６５５ｘ９（７７，５％）を得る。

ＮＭＲδ（ＣＤＣら）：　１．７５（２Ｈ，■）、２．
１５および２．１９（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、２．５０（
２Ｈ，ｓ）、 ３．１５および３．１８（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、３．０
〜３．３（Ｉ　Ｈ，耐、 ６．９〜７．３（９Ｈ） ３）得られたアミンとインシアナート化合物を下記の一
般法を用いてウレタン化合物を合成する。

１．２当量のインシアナート化合物を上記アミンのトリ
エチルアミンとＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液に
加え、２時間室温に放置する。水を加えて、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーで精製して目的化合物
［１５ａ］を得る。得られた化合物の物理定数を表１０
に示す。

４）得られたアミンとカルボン酸のクロリドを下記の一
般法を用いてアミド化合物を合成する。

１．２当量の酸クロリドを上記アミン、及びトリエチル
アミンの塩化メチレン溶液を室温で一夜放置する。稀塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して
得られる残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーで精製して目的のアミド化合物［１５ａ］［
１５ｂ］を得る。

得られた化合物の物理定数を表１０に示す。

同様にして得られた化合物の物理恒数を表１０に示す。

（以下余白） ［１８ｂ］ ［１９ｂ：１ １）　Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ　−トリプトファン［１６ｂ］を
アミド［１７ｂ］にする。実施例８．１）の後半部と同
様に行なった。収率５６８％、ａｐ１３８℃、［αコ”
　　＋４　７．３（ｃ、１．０６６　　；　　ＣＨＣＱ
ｓ）Ｉ　Ｒｖ　ｗａｘ（ｎｕｊｏｌ）　：　３３２０．
１６９４．１６４８ｃｒ’ ＮＭＲδ（ＣＤＣＱ、）　：　０．８４．０．９４およ
び１．３６（９Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、１．７６． ２１６および２．１９（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、２．
６８〜３．３０（２Ｈ）、３．０９．３．１５および３
．２１（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、４．３２および４．
６２（Ｉ　Ｈ，ｔｗｏ　ｍ）、５、０５　（０，５Ｈ，
＋ｍ）、 ５．３２（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．９５（
０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５６〜７．４０（８
，５Ｈ）、 ７４９５〜８．１５（ＩＨ） 元素分析　（Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、０．として）計算値：Ｃ，
７０，７４：Ｈ，７，１７：Ｎ、１０．３１ 実測値：Ｃ，７０，６８、Ｈ，７，２０；Ｎ、１０．３
２ ２）工程式（ＩＶ）の第２工程に従い、オゾンによ・リ
インドール環を開環する。Ｍｅ、Ｓで還元的にオシニド
を分解する。

オゾン化した酸素ガスを［１，７ｂ］２０．０９のメタ
ノール溶液に一７０°Ｃで導入する。カッ色溶液に変化
した後徐々に無色に変わり、少し青味かかったところで
オゾンの導入を止める。ジメチルスルフィド２０ｘＱを
加え、０°Ｃで１時間、室温で３時間撹拌する。ヨード
デンプン紙に反応しない事を確かめて、減圧下に濃縮す
る。残渣をシリカゲル４５０ｇを用いたフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１＝１→１：
２）で精製して油状物１ｔ［１８ｂ］１１．７９（５４
，２％）を得る。

［α］”　−１０６，６（ｃ、１．００２　；ＭｅＯＨ
）ＩＲνｍａｘ（ｎｕｊｏｌ）：３２９０．　１７０５
゜１６５４．１５１３゜ １１６５ｃ＋＋＋ ＮＭＲδ（ＣＤＯｆｆ、）：　　１．３３．１３６およ
び１．４６（９Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、２５３および２
．３６（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、３、１０（ｌ　Ｈ，ｍ）
、 ３２３および３．２４　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、３、４
８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．６４（ＩＨ，ｍ）、５、］　８
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、 ７．０４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ７１８〜７．４２（４Ｈ）、 ７．５４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ８．４２〜８．５４（ＩＨ）、 ８．６６〜９．０２（Ｉ　Ｈ）、 １０．８９および１１．４３（ＬＨ，ｔｗｏ　ｓ）元素
分析　（Ｃ、、Ｈ，。Ｎ　３０　ｓ・０．２ＣＨＣ乙と
して）計算値：Ｃ，６２，７５；Ｈ，６，３５：Ｎ９．
０７ 実測値・Ｃ，６２，９０，Ｈ，６，４５゜Ｎ、　９．３
８ ３）工程式（ＩＶ）の第３工程に従い保護基ＢＯＣをは
ずし、目的のウレタンとアミドを得る。実施例８の２）
と同様に行なったがトリフルオロ酢酸処理後、アミンの
トリフルオロ酢酸塩として単離し、インシアナート又は
酸クロリドの存在下に遊離アミンとして反応する。

得られた８体の化合物［１９ｂ］の物理定数を表１１−
１に示す。

４）Ｎ−Ｂｏａ−Ｄ−トリプトファン［１６ａ］を出発
物質として、実施例９の１）と同様にして、［１７ｂ］
の鏡像異性体［１７ａ］を得た。

収率：６４．１％ −ｐ、　＋　１３９〜１４１℃ ［α］　”　　−４５，０（ｃ、　１．１４６　；　Ｃ
ＨＣｉ２ｓ）元素分析　（Ｃ，、Ｈ□Ｎ、○、として）
計算値：Ｃ，７０，７４；Ｈ，７，１７；Ｎ、１０．３
１ 実測値：Ｃ，７０，４４；Ｈ，７，１７。

Ｎ、１０．３４ ５）　［１７ａコを実施例９の２）と同様にして、［１
８ｂ］の鏡像異性体［１８ａ］を得た。

収率：５７．２％ ［α］　”　　＋７５．８（ｅ、１．０３９　；ＣＨＣ
Ｑ−）元素分析　（Ｃ□Ｈ＊ｅＮ　ｓｏ　ｓ・０．２Ｈ
，Ｏとして）計算値：Ｃ，６５，０５、Ｈ，６，６９Ｎ
、　９．４８ 実測値・Ｃ，６５，０２；Ｈ，６，７１＋Ｎ、　９．４
９ ６）［１８ａ］を実施例９の３）と同様にして、下記一
般式で示されるＲ体の化合物［１９ａ］を得た。

一般式。

得られた化合物［１９ａ］の物理定数を表１１−２に示
す。

ＩＲと’Ｈ−ＮＭＲは、表１１−１に示したそれぞれの
鏡像異性体のそれらのものと一致した。

（以下余白） 実施例１０ ［１８ｂ］ ［２０ｂ］（２Ｓ、　４Ｓ）一体 ［２２ｂコ ［２１ｂ］（２Ｓ、　４Ｓ）一体 ［２３ｂ］ ［２４ｂコ ［２５ｂコ １）工程式■の第４工程に従い、ケトン体を還元し二種
の異性体を得る。

水素化ホウ素ナトリウム１，１ｖを少しづつ、実施例９
．２）で調製したケトン［１８ｂ］１　ｉ、ｏ９のメタ
ノール溶液に水冷下に加える。混合物を２時間Ｏ℃で撹
拌する。稀塩酸、次いで水を加えて、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で分離精製して、
二種の異性体［２０ｂ］（２Ｓ、４Ｓ）−体　７．４１
９（６７，１％）と［２１ｂｌ（２Ｓ、４Ｒ）一体２．
５１９（２２，７％）を得る。

［２０ｂ］： ［ｆｆ］”　＋　１３．５（ｃ、　１．　ＯＯＯ；　Ｃ
ＨＣｌ２３）Ｄ ＩＲν＊ａｘ（ＣＨＣＱｓ）：３２３０，３３３０゜１
６Ｂ７．　１６５６゜ １５００ｃｆｆ−’ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ２ｓ）　：　１．４５．１．４６お
よび１　、４８　（９Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、１．５〜
２．１（２Ｈ，ｓ）、２．１７．２．２０および２．２
２　（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、３．１８および３．２
１（３Ｈ，ｔｖｏｓ）、４．２７および４．６０　（２
Ｈ，ｔｗｏ　ｍ）、５．６〜６．０（ＩＨ）、６．９５
〜７．５（８Ｈ）、８．１５〜９．２０（３Ｈ） 元素分析　（Ｃ＝４Ｈｓ１Ｎ−Ｏｓ・ｌ／２Ｈ，Ｏとし
て）計算値：Ｃ，６３，９８；Ｈ，７，３８；Ｎ、　９
．３２ 実測値＋Ｃ，８４，２３；Ｈ，７，１４；Ｎ、９．２１ ［２１ｂ］： ［α］”　＋４８．８（ｃ、　１．００８　；　ＣＨＣ
ｆｆｓ）、ＩＲνｔｓａｘ＜ＣＨＣＱｓ＞：３４３０．
３３３０゜１６８７、　１６５５ｃｒ’ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ２．）・ １．４２および１．４３（９Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、１、．
８５〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．１２．２．１５およ
び２．１８（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、３．１８． ３．１９および３．２３（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、３
．９５〜４．７２（２Ｈ）、５．６３（ＬＨ，ａ）、６
．９〜７．３（８Ｈ）、 ８．００〜８．６４　（２Ｈ）、 ９．０〜９．２５（ＩＨ，ｍ） 元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・１／２０ＣＨＣＱ
ｓとして） 計算値：Ｃ，６４，５５、Ｈ，６，９９。

Ｎ、　９．３９ 実測値：Ｃ，６４，４３；Ｈ，６，９５；Ｎ、　９．３
９ ２）工程式■の第５工程に従いアセチル化する。

異性体［２０ｂ１３６３肩９、無水酢酸０．！５ｘＱと
ピリジン５ｊＩＱを一夜室温で放置し、次いで水に注ぐ
。

酢酸エチルで抽出し、抽出物を稀塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。シリカゲルを用いたフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１＋２）で精製して［２２ｂ］３５２ｘｔ（８８，５％
）を得る。

Ｉ　Ｒνａａｘ（ＣＨ（ｊ！ｓ）　：　３４３０．３３
００．１７００．１６５４ｃｚ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１２，）： １．３９および１．４１（９Ｈ，ｔｗｏ　　ｓ）、１．
７１゜ １．７３および１．７５（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　　ｓ）、
２．１〜２．４５　（２Ｈ，ｍ）、 ２２３および２．３２　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、３．１
９． ３．２０および３．２１　（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、
４．２８および４．６０（ＩＨ，ｔｗｏｍ）、５．６０
（ＩＨ，ｍ）、 ５．５９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７１〜７．５（
７Ｈ）、 ７．８３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．３５〜８．６（２Ｈ，ｍ） 元素分析　（Ｃ，、Ｈ３３Ｎ３０．−１／ｌ０ＣＨＣＣ
３として） 計算値：Ｃ，６３，２６；Ｈ，６，７３；Ｎ、　８．４
８ 実測値：Ｃ，６３，２０；Ｈ，６，７４：　８４４ 異性体［２３ｂ］も同様に合成する。

収率８９．９％ ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣＣ３）　二　３４３０．　３２８
０１７００．１６５４ｃｘ−’ ＮＭＲδ（ＣＤＣＣ，）：　１．３９．１．４１および
１　、４２　（９Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、１、９２〜２
．２（２Ｈ，ａ＋）、１．９日、１．９９および２．０
２　（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、２１１． ２．１２および２．１３（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、３
１６、 ３１９および３．２１　（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、３
．８〜４．２（ＬＨ，ｍ）、５．３２（１！（、耐、５
、７４　（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、６．９〜７．４（６Ｈ）、
７、８４（Ｌ　Ｈ，ｍ）、８．３９（ＬＨ，ｍ）、８．
９６（Ｉ　Ｈ，鵬） 元素分析　（Ｃ１，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・ｏ、　ｉ　５ＣＨ
ＣＩ２３として） 計算値：Ｃ，６２，６３；８．６．６６：Ｎ、　８．３
８ 実測値：Ｃ，６２，７９；Ｈ，６，７１；Ｎ、　８．３
９ ３）実施例８．２）ひきつづき３）または４）と同様に
行い、化合物［２４］および［２５］を得た。

結果を表１２−１に示す。

４）実施例９の５）で得られた式： で示される化合物［１８ａ］を実施例１０の１）と同様
にして還元し、二種の異性体［２０ａｌ　（（２Ｒ。

４Ｒ）一体）および［２１ａ］（（２Ｒ，４Ｓ　）一体
）を得る。

［２０ａ］： 収率：６５．３％ ［α］　”　　　１５．９（ｃ、　１．０１６　；　Ｃ
ＨＣ（！ｓ）元素分析　（Ｃ１４Ｈ□Ｎ、Ｏ，として）
計算値：Ｃ，６５，２９；Ｈ，７，０８；Ｎ、　９．５
２ 実測値：Ｃ，６５，０７；Ｈ，７，２０。

Ｎ、　９．５９ ［２１ａ］： 収率：２０．２％ ［α］”　　−４９，７（ｃ、　１．０１３　；　ＣＨ
Ｃｌ２−）元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として）
計算値：Ｃ，６５，２９；Ｈ，７，０８；Ｎ、　９．５
２ 実測値：’Ｃ，６５，３１：Ｈ，７，１６；Ｎ、　９．
４５ ５）［２０ａ］および［２１ａ］をそれぞれ実施例１Ｏ
の２）と同様にアセチル化し、［２２ａ］（（２Ｒ。

４Ｒ）一体）および［２３ａ］（（２Ｒ，４Ｓ）一体）
を得た。

「２２ａコ　： 収率ニア６．４％ ［α］　！３−５７．６（ｃ、　１．０１４　；　ＣＨ
ＣＣ３）元素分析　（Ｃｔ　ｓ　Ｈ３３Ｎ　ｓ　Ｏａと
して）計算値：Ｃ，６４，５８；Ｈ，６，８８；Ｎ、８
６９ 実測値：　Ｃ，６４，１４；　Ｈ，６，９６＋Ｎ、　８
．７４ ［２３ａＪ： 収率：８５．１％ ［αコ　”、’　　−２９，０（ｃ、１．０１３；ＣＨ
Ｃ＆！ｓ）元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，として）
計算値：Ｃ，６４，５８；Ｈ，６，８８；Ｎ、　８．６
９ 実測値・Ｃ，６４，２３；　Ｈ，６，９１Ｎ、　８．８
６ ６）実施例１０の３）と同様にして、［２２ａ、ｌおよ
び［２３ａ］からそれぞれ下記一般式［２４ａ］および
［２５ａ］で示される化合物を得た。

一般式： ％式％ 一般式： ［２５ａコ 結果を表１２−２に示す。

実施例１１ ［２４ａ］ ［２６ａコ　：　　（２Ｒ，４Ｒ）一体工程式■の第７
エ程に従い選択的な加水分解をアンモニア水で行う。大
過剰の２８％アンモニア水を酢酸エステル［２４ａ］の
メタノール溶液に加える。濁った時はメタノールで均一
溶液として、−夜装置する。水を加え、酢酸エチルで抽
出する。

抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１→１：２）で精製して［２６ａ］を得る。同様にして
［２５ａコ、［２４ｂコ、［２５ｂコよりそれぞれ下記
一般式で示される［２７ａ］、［２実施例１２ ［２０ｂコ ［２８ｂコ ［２９ｂコ １）工程式■の第８工程に従い、還元によりベンジル位
の水酸基を除去する。

実施例１０で調製したアルコール誘導体［２０ｂ］６、
８９９と１０％パラジウム−炭素１．１９の氷酢酸ｌｏ
ｏｍ（混合物を３日間水素ガス雰囲気下に撹拌する。触
媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。

残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いてフラッンユ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝４　：　
１）で精製して［２８ｂｌｌ。

６９ｇ（２５，５％）を得る。

［α］”　＋２０．１　ｉｏ、６（ｃ、０．８５４　：
ＣＨＣ（ｌｓ＞ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣ（２ａ）：　３４
３０．３２８０゜１６９２、　１６４７゜ １．４９４ｃｘす ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ！−）：　１．４１（９Ｈ，ｓ）、
２．０６． ２．１５および２．１７　（３Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、
２、４４　（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、ＣＯ
Ｏおよび４．１５（Ｉ　Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、５．４１（
ＩＨ，ａ）、６．８〜７．３（６Ｈ）、７６７６および
７．８８（ＬＨ，ｔｖｏｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．３〜８．８（２Ｈ，ｍ） 元素分析　（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０４として）Ｈ’ｉｌ！
＝ｆ′９７　７Ａ−ＩＪ　　’７　　’ＪＡ　　、ｋｌ
　　Ｑ　　Ｏ７実測値：Ｃ，６７，５７；Ｈ，７，２６
；Ｎ、９．６４２）実施例１０．２）と同様に行って化
合物［２９ｂ］を得る。結果を表１４に示す。

（以下余白） 実施例１３ １２９ｂｌ−ｉｉｉ １）実施例１２で得たアミド体を工程式■の第１０工程
に従って脱ホルミル化する。

ホルミルアミド化合物（［２９ｂコー１ｉｉ）１゜１０
９．８０％ヒドラジンヒトラード０．６２ｚｉ２、氷酢
酸０５ｘＱ、水１．３ｍ１２、エタノール５ｘＱの混合
物を５０℃で１９時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ー（へ牛サン：酢酸エチル＝１：２）で精製してアミン
化合物（［３０ｂ］−１）７３０１Ｋｇ（７０，７％）
を得る。

［ａ］　　＋６８．２（ｃ、１．０１３；ＣＨＣｉ２ｓ
）ＩＲνｍａｘ（ＣＨＣｆｆ−）：　３３６０．　１６
９４゜１８２８、　１５５０゜ １４９２ｃ夏−車 ＮＭＲδ（ｃＤｃｃｓ）：　１．７〜２．１　（Ｌ　Ｈ
，ｍ）、２．２２． ２．２７および２．３３　（６Ｈ，ｔｈｒｅｅ　ｓ）、
２．２〜２．６（ＩＨ，ｗ）、 ３．２４および３．２７　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、４．
４７および４．６８（Ｌ　Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、６、５８
　（２Ｈ，ｍ）、６．７８（３Ｈ，ｍ）、６．９〜７．
４（６Ｈ）、７．７０（Ｉ　Ｈ，ｓ）元素分析　（Ｃ、
、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，として）計算値：Ｃ，７２，３０、Ｈ
，６，９５；Ｎ１２．８５ 実測値：Ｃ，７２，５３、Ｈ，７，０２。

Ｎ、　１３．０１ ２）工程式■の第１１工程に従いアミ７基をジアゾ化し
て塩素に変える。

亜硝酸ナトリウム５１１９の水１ｙｔ（ｌ溶液をアミノ
化合物（［３０ｂ］　−ｉ　）３００ｘｇノ水１９と濃
塩酸Ｏ’２ｔＱの懸濁液に水冷下に加える。１５分間撹
拌した後尿素１００１ｇを加える。

別にメタ重亜硫酸水素ナトリウム４５ｘりと水酸化ナト
リウム３０宵９の水溶液０．５村を硫酸銅２０Ｂｘｇと
塩化＋）’Ｊ’７Ａ１７７＋ｙ９の水溶液０．７ＩＱに
加え７０’Ｃで３０分間撹拌する。この混合物を上記の
ジアゾニウム塩に加え、１時間７０℃で撹拌する。水を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、無水塩化
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１　：　１）で精製して１３
０１９＜４１　。

５％）のクロル化合物［３１ｂｉ−ｉを得る。

［α］ｔ′＋３７．９（ｃ、１．００７　；　ＣＨＣＱ
ｘ）ＩＲνｓ＋ａｘ（ＣＨＣ１２３）：３３７０．　１
６９６１６３３、　１５５２ｃｘ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３） δ１，７４および１．７６（２Ｈ，ｔｗｏｍ）、２．２
３．２２８および２．３２（６Ｈ，ｔｈｒｅｅ２５２お
よび２．７４＜２８．ｔｗｏ　ｍ）、３．２４および３
．２９　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、４４４および４．６６
（ＩＨ，ｔｗｏ　ａ＋）、６、７８（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
　＝６Ｈｚ）、６．９５〜７．４（１１Ｈ） 元素分析　（Ｃ□Ｈ□（ＪＩＮ、○、として）計算値：
Ｃ，８９，４０；Ｈ，６’、２７　；Ｎ９．３４ 実測値：Ｃ，８９，５１；Ｈ，６，２７；Ｓ）、 Ｎ９．２４ （以下余白） 実施例１４ ［２０ｂｌ ［３２ｂコ ［２６ｂコーＶ １）実施例１０． １）で調製した［２０ｂ］を用い、 工程式■の第１０工程と同様にして脱ホルミル化する。

収率４２．１％、ａｐ１２７．８°（エーテル：ヘキサ
ン） ［α］”　−１１，３（ｃ、　１．００１；ＣＨＣｌ２
５） Ｉ　ＲＪ／　ｗａｘ（ｎｕｊｏｌ）　＋　３３９５＋３
３２０゜ １６９７゜ １６４３ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，）： ６１．４１および１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．１〜Ｌ、
５（ＩＨ，腸）、 ２．２０および２．２５　（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、１．
８〜２．３（ＩＨ，ｓ）、 ３．１８および３．１９（３Ｈ，ｔｗｏ　ｓ）、４．２
５（ＬＨ，ｅ）、４．５３（ＬＨ，ｍ）、５．６９（Ｌ
Ｈ，ｍ）、６．６１　（２Ｈ，ｍ）、６．８８（ＩＨ，
＠）、７．０１（ＬＨ，ｍ）、７．１〜７．４（４Ｈ） 元素分析　（Ｃｔ　＊　Ｈｓ　１Ｎ　ｓ　Ｏ４として）
計算値：　Ｃ，６６，８０、Ｈ，７，５６；ＣＩ２，７
．８８　、Ｎ、９．３４ 実測値：Ｃ，６６，８４、Ｈ，７，５１。

ＣＱ、７．６３　；Ｎ、９．２４ ２）実施例９．３）［工程式■の第３工程］と同様に行
う。

収率８５．２％、粉末、 ［（Ｚ］”　＋６３．２（ｃ、　１．００２　；ＣＨＣ
ｌ２５）ＪＲｖｔａａｘｃｃＨｃ（１３＞：３３５０，
１６２２゜１５５０ｃ「１ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１２ａ）＋　１．５２〜１．７３．２
．０２〜２．４１（２Ｈ，ｔｖｏｓ）、２．２７および
２．３１（３Ｈ，ｔｗｏｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、
３．２４および３．２７（３Ｈ，ｔｗｏｓ）、４．５６
〜５．０１（２Ｈ，ｓ）、 ６．５７〜７．４０（１３Ｈ）、 ７．７０（ＩＨ，ｓ） 元素分析　（Ｃ＊ｓＨｓ。Ｎ４０．として）計算値：Ｃ
，６９，９３、Ｈ，６，７７。

Ｎ、１２．５５ 実測値：Ｃ，６９，７３；Ｈ，７；００　。

Ｎ、１２．０７ 上記の実施例で得た本発明化合物の生物活性を以下の実
験例記載の方法で検討した。

実験例 イン・ビトロ生物活性は膵臓あるいは大脳皮質のコレシ
ストキニン（ＣＣＫ）受容体への［プロピオニル−Ｈ］
・コレシストキニン・オクタヘフチド（［’Ｈ］−ＣＣ
Ｋ−８）結合を５０％阻害する濃度（Ｉ　Ｃ，。）から
知ることができる。本実験例では、サイトウ（Ｓ　ａｉ
ｔｏ）他（ジャーナル・オブ・二ニーロケミスドリー、
３７巻、４８３〜４９０頁、１９８１年）およびファン
・ディジタ（Ｖａｎ　Ｄｉｊｉｋ）他（す・ジャーナル
・オブ・ニューロサイエンス、４巻、１０２１〜１０３
３頁、１９８４年）に記載のＣＣＫ受容体標品の作製法
と［”Ｈ］−ＣＣＫ−８結合阻害実験法とに修正を加え
た方法を用いた。

１）標品の調製 話頭により屠殺した体重２４〜２８ｙの雄性ｄｄＹマウ
ス（ＳＬＣ実験動物株式会社）の大脳皮質および膵臓を
速やかに取り出した。各組織を、重量の１０倍量の水冷
５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（Ｔｒｉ＄・ＨＣｉ２バッフ
ァー、ｐＨ７，４）中に浸した。これらをボッター型ホ
モジナイザーにより懸濁化した後、３０．　ＯＯＯＸｙ
で１５分間の遠心分離を行った。得られた残渣に１０倍
量の氷冷トリス塩酸緩衝液を加えてポリトロンによるホ
モジネーシ９ン、次いで、３０，０ＯＯｘｙで１５分間
の遠心分離からなる操作を２回繰り返した。得られた残
渣に１０倍量の水冷インキュベーシッン緩衝液［１０曽
Ｍ−ヘベス（ＨＥＰＥＳ、Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル
−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、１２０
ｉＭ−塩化ナトリウム、４．７ｍＭ−塩化カリウム、５
ｍＭ−塩化マグネシウム、１膳Ｍ−エチレングリコール
−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ
’、　Ｎ’−四酢酸塩、５　ｏ／酎−牛血清アルブミン
および０．２５ｍ９／ｗＱ−バシトラシンで構成される
［３Ｈ］−ＣＣＫ−８受容体結合阻害実験用緩衝液、ｐ
Ｈ７，４，０℃を加えてポリトロンで懸濁化した。

次いで、大脳皮質ホモジネートの場合は水冷インキュベ
ーシヲン緩衝液で５倍に、また膵臓ホモジネートの場合
は２０倍に希釈し、これらをＣＣＫ受容体標品として以
下の結合阻害実験に使用した。

２）［’Ｈ］−ＣＣＫ−８受容体結合阻害実験ポリスチ
レンチューブに最終濃度１ｎＭの［”Ｈ］−ＣＣＫ−８
を１０μＱと１）で調製した受容体標品４８０μｅを入
れ、次の試料のいずれかを１０μｅ加えた。ａ）最終濃
度１μＭのセルレチド・ジエチルアミン塩（非特異的結
合測定用）、ｂ）任意の濃度の被検物質溶液（本発明の
新規化合物または比較のための既知物質（［”Ｈ］−Ｃ
ＣＫ−８結合に対する拮抗性測定用）、またはＣ）ジメ
チルスルフオキシド（全結合測定用）。得られた試験溶
液を２５℃で９００分間インキュページンした。

その後、１％牛血清アルブミンを含むトリス・塩酸緩衝
液中に浸したワットマン（Ｗｈａｔａａｎ）ガラスＧＦ
／Ｃフィルターを用いて反応液を速やかに吸引ろ過し、
フィルターを２．５ｚｉ２の氷冷トリス・塩酸緩衝液で
３回洗浄した。次いで、このガラスフィルターを５ｚ（
ｌのアクアゾール−２（Ａ　ｑｕａｓｏ夏−２）中に１
８時間放置した後、液体シンチレーション・カウンター
で放射活性を計測した。特異的［３Ｈ〕−ＣＣＫ−８受
容体結合を５０％抑制する新規化合物の濃度、すなわち
ＩＣ，。は、縦軸に特異的［３Ｈ］−ＣＣＫ−８結合を
、また横軸に被検化合物の濃度（Ｉｏｇｍ度）をプロッ
トしたグラフから求めた。なお、特異的［３Ｈ］−ＣＣ
Ｋ−８結合は、下記の方法で算出した。

［特異的結合コ＝［全結合コー［非特異的結合］ここで
［非特異的結合コおよび［全結合］は、それぞれセルレ
チド（１ａＭ）の存在または不存在下での［″Ｈ］−Ｃ
ＣＫ−８結合を表す。

［３Ｈ］−ＣＣＫ−８受容体結合阻害実験の結果を以下
の表１５に示す。

表１５ ［”Ｈ］−ＣＣＫ−８結合 化合物　　　　　　　　　　’　Ｃｓ、（ｎＭ）ＣＲ１
０４９０２００ ６−ｉｉ　　　　　　　　　　　　　２００７−　ｉ　
　　　　　　　　　　　　４００１２ａ−ｉｉｉ　　　
　　　　　　　　１．２００１７０、０００ ４３．０００ １０　５００ １３５、０００ ２ａ−ｖｉ ２ａ−ｘ ２ｂ−ｘｉ １２ｇ−＋＋１ｖ １２ａ−ｘｖｉ １２ａ−ｘｖｉ ２ａ−ｘｘ １２ａ−ｘｘｉｉ １２ａ−ｘｘｉｖ １２ａ−ｘｘｖ＋ １２ａ−ｘｘｖｉ １２ａ−ｘｘｘ １２ａ−ｘｘｘｉｉ １２ｂ−ｘｘｘｉｖ ５ａ− ５ａ−ｖ ５ｂ−ｉ ５ｂ−ｉｉ １５ｂ−ｉｉｉ ５ｂ−ｉｖ ５ｂ−ｖｉ ９ｂ ９ｂ−ｉｉ １９ｂ−ｉｉｉ ９ｂ−ｉｖ ００ ＞１．０００ ＞ｉ、　ｏｏ。

１０ ００ １００ ２０ ３、４００ １０ ５０ ２３ ８、３００ ＞ｔｏ、　ｏｏ。

　４００ ６、５００ ６００ ６、７００ ２００ ３、２００ ２、９００ ３、２００ ５、８００ ３、２００ ５．２００ ９００ ＞１００．Ｇｏｏ ９Ｇ、　０００ ３６、０００ ＞１００．Ｇｏ。

＞ｒｏｏ、　Ｇｏ。

＞ｔｏｏ、　０００ ＞ｔｏｏ、　ｏｏ。

＞１００．０００ ＞ｔｏｏ　　Ｇｏ。

＞ＬＯｏ、　０００ ４０　０００ Ｒ２，０００ １６，０００ ３４、００Ｇ ＞ｉｏｏ、　ｏｏ。

＞１００，０００ ＞１００．０００ ８６、０００ １００　０００ ＞１００．　Ｇｏ。

）１００．　Ｇｏ。

４、　ｔｏ。

４、１００ ｇ、０００ ５、３００ １９ｂ−Ｖ １９ｂ−ｖｉ ９ｂ−ｖｉ ９ｂ−ｖｉ ２４ｂ−ｉｉｉ ４ｂ−ｖｉ ５ｂ−ｉ ５ｂ−ｉｉ ２５ｂ−ｉｉｉ ５ｂ−ｉｖ ５ｂ−ｖｉ ６ｂ−ｉ ６ｂ−ｉｉ ２６ｂ−ｉｉｉ ６ｂ−ｉｖ ６ｂ−Ｖ ６ｂ−ｖｉ ６ｂ−ｖｉ ７ｂ−ｖｉ ２、７００ ２００ ７００ ８、３００ ４、７００ ３、８００ ＞１０．０００ ５、０００ ５、４００ ７、０００ ９０ １、５００ ６５ ９０ ５０ １０ ２０ １、０５０ ４、２００ ５００ ３、３００ ２、２００ ３００ ３７、０００ ｇ、ｏｏ。

　３００ ２２、０００ １５、　Ｇｏ。

２５、０００ ｉｓ、　０００ ６５、１００ １５、５００ ４１、　Ｇｏ。

３６、０００ ２９．０００ １５、５００ ３０、０００ １８、５００ （以下余白） １）ＣＲ１４０９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＮ
   、テトラゾリルまたは置換基を有していてもよいアリー
   ル、Ｒ＿２は置換基を有していてもよいアリールまたは
   異項環基、Ｒ＿３およびＲ＿４は独立して水素、低級ア
   ルキルまたは置換基を有していてもよいアリール、ｎは
   ０ないし２、Ｘは酸素または硫黄、Ｙは単結合または−
   ＮＨ−、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ａは水素、ハロゲンまたは水酸基を表す。ただし、Ａが
   水素のとき、Ｒ＿１はアリールであるか、または、Ｒ＿
   １がテトラゾリルであり、Ｒ＿２はアリールであること
   を条件とする。） で示される化合物。