JPS6233141A

JPS6233141A - ポリペプチド合成の中間体

Info

Publication number: JPS6233141A
Application number: JP61181818A
Authority: JP
Inventors: デニス・ジェイ・フーヴァー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1985-08-02
Filing date: 1986-08-01
Publication date: 1987-02-13
Also published as: US4668769A; ZA865738B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規ポリペプチド及びその誘導体に関する。

従来の技術タンパク分解酵素レニン（分子量約４００００）は腎臓
内で生成されて血中に分泌される。このものは生体内に
おいて天然の血漿糖タンパクであるアンジオテンシノゲ
ンの〔ヒトアンジオテンシノゲンの場合には、そのアン
ジオテンシノゲンのＮ−末端部位のロイシン（１０８目
）とバリン（１１番目）の間の結合の〕開裂活性をもつ
ことが知られている：上記のレニンによる開裂作用によυ形成されたＮ−末端
デカ４プチド（アンジオテンシンＩ）は循環して１体内
で分解されてアンジオテンシン■として知られているオ
クタペプチドになる。アンジオテンシン■は強力な昇圧
物質（すなわち血圧の顕著な上昇を引き起こし得る物質
）として知られておシ、血管の収縮および副腎からのナ
トリウム保持ホルモンであるアルドステロンの分泌を引
き起こすことにより作用すると考えられている。従って
レニンーアンジオテンシノゲン系はある型の高血圧およ
び欝血性心不全に発現因子としてかかわり合っている。

レニンーアンジオテンシノゲン系の不利益な効果を軽減
する手段の・一つはレニンのアンジオテンシノゲン開裂
作用を阻害し得る基質の投与である。

このような基質は抗レニン抗体、ペプスタチン、および
天然のリン脂質化合物を含めて、多数知られている。欧
州特許出願書簡４５６６５号（１９８２年２月２日発表
）は一連の式％式％〔式中Ｘは水素またはアミン保護基であシ、Ｙはなくて
もよく％Ｂは親油性アミノ酸残基であシ、Ｚは芳香族ア
ミノ酸残基であり、Ｗは水酸基で。

Ａが特に（ここでＲおよびＲはそれぞれ親油性または芳香族側鎖
である）であるレニン阻害性ポリペプチド誘導体を開示
している。この特許出願誓に示された定義によれば、Ａ
またはＺのいずれかがスタチンであるもの、またはＢが
リジンであるものは考えられていない。

欧州特許出願書簡７７．０２８　Ａ号（１９８３年４月
２０日発表）は非末端スタチンまたはスタチン誘導体の
残基金持つ一連のレニン阻害性ポリペブチ−化合物を開
示している。フェニルアラニン−ヒスチジン−スタチン
の配列順を持つ化合物もこの系列に含まれる。

欧州特許出願誉第１３２，３０４Ａ号もレニン阻害性抗
高血圧剤としてのスタチン含有ポリペプチドの使用を開
示しており、欧州特許出願書簡１１４９９３Ａ号はレニ
ン阻害性抗高血圧剤として有用なシクロスタチン含有ポ
リペプチドを開示している。

シクロスタチンを含むポリペプチド９において。

このアミノ酸構造が酸素″または窒素原子によってその
分子のカルボキシ部位に結合しているものはレニン阻害
剤として有効で、１、高血圧や欝血性心不全の治療に適
用することが知られている。

問題を解決するための手段この系列の新規化合物は式のポリペプチドやポリペプチド訪導体およびそれらの医
薬として適当な塩である〔式中Ｒ１は水素またはメチル
で；Ｘは酸素、アミノ、炭素数１〜４のアルキルアミノ
、シクロヘキシルメチルアミノ、ベンジルアミノ、ω−
アミンへキシルアミノまたはメトキシカルボニルメチル
アミノでアシ；Ｒ２はＬｙｓＰｈｅ、　ＬｙｓＰｈｅ　
　メチルエステル。

ＬｙｓＰｈｅアミド、　ＬｙｓＳｔａ、　　アミノ、炭
素数１〜４のアルキルアミノ、炭素数３へ４のアルキル
。

４−イミダゾリルエチルアミノ、ω−アミンヘキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ω−シアンペンチルアミノまた
は式（ここでＲ３は水素、ω−７ミノヘキシルまたはω−シ
アノペンチルであシ；Ｒは炭素数３〜４のアルキルであ
る）の還元５１，９ｅＰｈｅである〕。

特に興味のあるのは、Ｒ１が水素で、Ｘが酸素である式
１の化合物である。特に好適なのはＲ２がＬｙｓＰｈｅ
である化合物である。

Ｒ□が水素で、Ｘが炭素数１〜４のアルキルアミノであ
る式１の化合物も特に興味深い、この系列で特に好適な
のは、Ｒ２がＬｙｓＰｈｅで、Ｘがイソブチルアミンま
たはイソプロピルアミンの化合物およびＲ２がＬｙｓＳ
ｔａで％Ｘがインブチルアミノである化合物である。

特に興味のある第３の系列の化合物はＲ１が水素で、Ｒ
２が式の還元型工ＱｅＰｈｅである式１の化合物である。この
系列の化合物のうち好適なのは、Ｒ３が水素で、Ｘが酸
素、インブチルアミノまたはアミンの化合物およびＸが
インブチルアミノで、Ｒ３がω−アミノヘキシルまたは
ω−シアノ投ノンチルある化合物である。

式２の化合物で特に興味のあるのは、Ｒ４が炭素数３〜
４のアルキルである化合物である。この系列の化合物の
うち特に好適なのはＲ４がイソブチルである化合物であ
る。

本発明の生成物への中間体として興味のある化合物は式％式％既に示したように、本発明はこの生物学的活性化合物の
医薬として適当な塩も包含している。この塩はその投与
量では毒性のないものである。本発明の化合物は塩基性
および酸性基の両方を含み得るので、酸付加および塩基
付加塩の両方が可能である。医薬として適当な塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩。

マレイン酸塩、メシル酸塩、フマール酸塩、くえん酸塩
、酸性くえん酸塩、酒石酸塩１重酒石酸塩。

こはく酸塩、グリコン酸塩および糖酸塩のようなものが
挙げられる。医薬として適当なアルカリ付加塩としては
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネ
シウム塩のようなものが挙げられる。酸付加およびアル
カリ付加塩形成には従来の方法を使用し得る。

簡潔さのため、個々のアミノ酸に一般に認容された略名
を可能なものには使用する。例えば、アミノ酸のフェニ
ルアラニンｕ　Ｐｈｅ　、ヒスチジンはＨｌｓｓ　　リ
ジンはＬｙＳ、スタチンはＳｔａ　ｓ　イソロイシンは
工１ｅ　、ノルロイシンはＮｉ１ｓと略書きされる。

アミン保護基であるｔ−ブトキシカルボニルは１３ｏｃ
、ベンジルオキシカルボニルはＣＢＺ％ヒスチジンのイ
ミダゾール上のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルはｉｍＢｏ
　ｃと略書きされる。更に置換基Ｒ２が特に式の場合はＩ、１ｅＲＰｈｅ　　と略４ｔきされる。Ｒ３
が水素以外の場合は工、１２　ｅＲ（Ｒａ　）Ｐｈ　ｅ
　と略杏きされる。

構造中に更に酸素または窒素を含む修飾シクロスタチン
は式（式中Ｘは酸素、アミンまだは前に定義した置換アミ／
である）のものである。これらの構造は２−オキサホモ
シクロヘキシルＳｔａおよび２−アザホモシクロヘキシ
ルＳｔａと略書きされる。

今回特許請求する化合物の構造に含まれる天然アミノ酸
の全ては、他に言及しないかぎり、天然に生ずる立体配
置であるＬ配置のものである。

本発明の化合物はヒトを含めた唾乳動物の体内において
抗高血圧活性を示す。少なくとも本活性の重要な部分は
レニ／によるアンジオテンシノゲンの開動を阻害する活
性から生じる。我々は以下の機構論に限定されることを
望まないが、本発明の化合物のレニン阻害活性の機構は
（ア／ジオテンシノゲンへと比べて）レーンへのそれら
の選択的結合によるらしい。本発明の化合物はカテプシ
ンＤのような他の有益なｅ素に対するのと同様にレニン
に選択的に酵素阻害活性を示す、これらは低分子竜であ
るため、水性媒体に良好な溶解特性を示し、経口投与を
可能にさせ、商業上実際的な費用で合成が可能である。

本発明の化合物は欝血性心不全に対しても有効である。

本発明の化合物は当業者によく知られた方法により合成
し得る。化学合成に好適な塩基性サブユニットのアミノ
酸残基の保護されていないα−アミン基を、アシル化用
に活性化されたカルボキシル基を持ち、それ自身のα−
窒素には適当な保護基が結合したアミノ酸によりアシル
化し、それら２つのアミノ酸残基の間にペプチド結合を
形成し、次に上述の保繰基を除去する。この結合−除去
によるサブユニットの本合成を分子構造のＣ−末端から
開始して本明細舊に記述されたよりなＮ−末端まで繰返
して実施しポリペプチドを築き上げる。

本発明の化合物の合成に利用される（スタチンを含む）
アミノ酸はα−アミノ保鰻およびα−アミノ非保尭の両
方の型とも（遊離酸、塩またはエステルなどとして）市
販されている。

構造Ｈを持つ２−オキサホモシクロへキシルスタチン骨格を形
成するだめの中間体の合成は水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを用いたＮ−ＢｏｃＰｈ６メチルエステルの相当
するアルデヒドへの還元から開始する。生じたアルデヒ
ドを次に青酸カリウムで処理すると下記の目的の立体化
学を含んだ適当なシアノヒドリンが生成する： ΦＨ生じたシアノヒドリンをそのｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル誘導体を経て、相当するアミド、次に酸へと工程を
追って加水分解する。生じた酸のフェニル基をロジウム
と水素で還元してシクロヘキシルに変換して、酸をメチ
ルエステルに変える。

エステル部位を還元して、水酸基をベンジルオキシに変
換すると以下の中間体が得られる。

構造Ｈを持つ２−アザホモシクロへキシルスタチン骨格を形成
するための中間体の合成はｔ−ブチルジメチルシリル基
で保護された水酸基を持つ前述のシアノヒト９リンを５
チロジウム／炭素で還元して相当するアミンを形成する
ことから始める。このアミンを無水トリフルオロ酢酸で
アシル化し、１０チロジウム／炭素を用いて還元する。

生じたシクロヘキシル生成物のＮ　−トＩＪフルオロア
セチル基をエタノール／水素化ホウ素ナトリウムで除去
すると以下の中間体が得られる。

更に遊離アミノ基のアルキル化をアルデヒ）−′または
ケトンとシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的
アルキル化により実施する。

構造ノイソロイシルフェニルアラニンの還元型は、水素化ジ
イソブチルアルミニウムを用いてＮ−ｔ、−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−インロイシンメチルエステルを相轟する
アルデヒドに還元して合成する。

生じたアルデヒドを還元的アルキル化条件下フェニルア
ラニンベンジルエステルと縮合するとＮ−１−ｉトキシ
カルボニルベンジルエステルトシテ目的の中間体が得ら
れる。

還元的アルキル化は５−ホルミルバレロニトリルとＢｏ
ｃ工ＱｅＲＰｈｅおよび還元剤としてシアノ水素化ホウ
素ナトリウムを用いたＲ３　が（ＣＨ２）５ｃＮ　　で
ある”　ｆｌ　ｅＲ（Ｒａ　）Ｐｈｅの合成で行なわれ
る。

−工ＮｅＲ（（ＣＨ２）　５ＣＮ）Ｐｈｅ−を含む最終
堅プチドの還元は、Ｒ３がω−アミノヘキシル〔（ＣＨ
２）６冊２〕であるポリペプチドの合成に用いられる。

効果レニンのアンジオテンシノゲン開裂活性阻害剤としての
本発明の化合物の活性は、（１）生体外でレニンのアン
ジオテンシノゲン開裂活性を阻害する能力および（２）
生体内で外からのレニン誘発の昇圧反応に拮抗する能力
を研究することによって決定し得る。

本発明の化合物は経口または非経口のいずれかの投与方
法により抗高血圧剤として投与できるが。

患者の便宜および気薬さという理由で前者の方が好まし
い。一般に、これらの抗高血圧性化合物は通常経口的に
は、１日に体Ｍ　１　ｋｇ当クシ約０５ｍｇから約５０
■の範囲の量で投与され、非経口的には。

１日に体重１時当り０．１　ｍｇから約５ｍ９の範囲の
量で投与される；投与量の変化は治療を受ける患者の状
態および投与される化合物によって必然的に生ずる。典
型的には、治療は１日当り低投与量で開始し、必要な場
合にのみ医師により増量される。

これらの化合物は前述のような経路のいずれかによって
医薬として適当な担体と混合して投与され得ること、お
よびこの投与が単一および分割投与のいずれでも実施さ
れ得ることに注意しなければならない。

本発明の新規化合物は種々の投与形態で経口投与できる
、すなわち錠剤、カプセル、甘味錠剤、トローチ、ハー
ト９キャンディ−１粉末、スプレー。

水性懸濁液、エリキシル、シロップなどの形態で医薬と
して適当な不活性担体と処方され得る。この担体として
は固体の希釈剤または充填剤、殺菌水性媒体および種々
の無毒性有機溶媒などが挙げられる。更にこの経口用製
剤調合物をこの目的に普通に使用される種類の種々の薬
剤によって適当に甘味を付けたり、かおシを付けること
ができる。

一般に本発明の化合物は経口投与形態で、全組成物中重
量で約０．５　％から約９０チの範囲の濃度レベル（目
的の投与量全供給するのに充分なｔ）で与えられる。

経口投与のため、くえん酸す）　ＩＪウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤は澱
粉（好適なのはジャガイモまたはタピオカ澱粉）、アル
ギン酸およびケイ酸複合体のような種々の崩壊剤および
ポリビニル゛ピロリド９ン、シヨ糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムのような結合剤と一緒に用いられる。更にス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような潤滑剤も時には錠剤化に極めて有効で
ある。同様の形態組成物は軟硬充填ゼラチンカプセル中
の充填剤としても使用される；これに適した物質として
は高分子量のポリエチレングリコールとともに乳糖やミ
ルクシュガーも挙げられる。水性懸濁液またはエリキシ
ルを経口投与したい場合は、必須の活性取分を種々の甘
味剤または香料、着色剤または色素、および必要ならば
更に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ンおよびそれらの種々の混合物のような希釈剤と一緒に
した乳濁剤や懸濁剤と混合する。

実施例以下の実施例に本発明を例証するが、同一のものに限定
すると解釈してはならない。

実施例ＩＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　　−２−オキサホモシクロヘキシ
ルＳ　ｔａＬｙｓＰｈｅ　　メチルエステル（Ｒ−Ｈ；
Ｒ２−ＬｙｓＰｈｅ　；　Ｘ＝　Ｏ）Ａ、Ｎ−１−ブトキシカルボニル＝（Ｓ）−３−アミ／
−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルフチロニセプ
タム、窒素導入管、オーバヘッド攪拌器および温度計を
取付けた１２ｇ、のフラスコ中で、Ｎ−１−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５
０ｇ、０．９０モル（以下ｍＯυ））に無水トルエン（
１，ｏｌを添加し、減圧留去して乾燥させ、無水トルエ
ン（３ρ）に溶解した。その溶液を一７８℃に冷却し、
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を温度が一７０℃
以下に保持されるように０．５時間かけてカニユーレ経
由で添加した。更に１５分間攪拌した後、無水メタノー
ル（２ｓｏ’ｄ）を−７８℃で激しい沸立ちが静まって
は滴加し、２０分後５０％ロッシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌ
ｅ）塩溶ｉ’ｌ［（３，（１）をやはり最初はゆつくり
と添加した。ジエチルエーテル（２ｆｉ）を混合物に添
加し、温度を２０℃に上げた。静置しておくと層が分離
し、水層をエーテル（２Ｘ　１．５１）で抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮す
ると粗製のＮ−ｔ−ノドキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニナールが得られ、これは精製せずに直ちに使用し
た。

この粗製アルデヒドをジメトキシエタン（１，５ａ）に
溶解し、温度が１０℃を越えないように水（１，５Ｑ　
）中で唾硫酸水素ナトリウム（１０５９゜１、　Ｑ　ｍ
ｏρ）の水冷液とゆっくりと反応させた。

１４℃で１０時間、２５℃で６時間攪拌した後、その溶
液を減圧下で濃縮して１０１の容積にし、エチルエーテ
ル（３，５ρ）と混合して１次に２１℃で青酸カリウム
（６５９，１，０ｍｏｆｆｉ）の水（３００ｍＪ）溶液
を５分間で添加し、その混合物を２５℃で１６時間攪拌
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機
層を塩水で洗浄し。

硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると油状物が得られ、
これをエチルエーテル（３７５ｍ／）に溶解した。この
溶液にヘキサン（ｌｆｉ）を添加した。

数分で結晶化が起こり、冷却して塊を濾過し、■＝３エ
ーテル／ヘキサン（８００ｍ）で洗浄した。

乾燥して得られた物質（４９チ、１２２１））は下記の
ＲＰ−ＨＰＬＣにより２−（Ｓ）エピマーが１８チ混入
していることが観察された。この物質を上述の方法で２
回再結晶を行なうと立体化学的に純粋なヒドロキシニト
リル（６０，９９，全収率２５チ。

ｍ、ｐ−１１５−１１６℃（未補正）〕が得られた。

ＨＰＬＣによると２−（Ｓ）異性体は１％以下であり。

この物質はデュポンゾルパックス（Ｄｕｐｏｎｔ　Ｚｏ
ｒ−ｂａｘ）Ｃ−８逆層カラム（２５０Ｘ　４．６ｍ）
に４０：６０アセトニトリル／水を１．５ｍｌ／朋で、
検出波長２１４ｎｍで溶離すると８．２分で溶出した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ｍＨｚ−ＣＤＣＩｔ　ａ　）　”δ
　１．４０（ｓ、９Ｈ，Ｂｏａ）、　２．９０　　およ
び　３．１４（ｄｄ、それぞれｌＨ＋　ＡｒＣＨ２）、
　４．００（ｍ、　ＬＨ，ＮＣＲ）、　４．５Ｂ（ｍ、
ＩＨ，ＣＨＣＮ）、５．１４（ｍ、２Ｈ，ＮＨおよびＯ
Ｈ）ｐｐｍ。

〔α）Ｄ−５８，Ｌｏ、　（ｃ　＝　１．１４５．　Ｃ
ＨＣｉ３）。

Ｂ、Ｎ−１−ブトキシカルボニル−（Ｓｉ３−アミノ−
（Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｓ）−３−アミノ（Ｒ）−２−
ヒト１０キシ−４−フェニルブチロニドＩＪル（１５，
２９，５５，０ミリモル（以下ｍｍｏｆｆｉ））および
イミダゾール（２，５当量、９．３５９）の無水ジメチ
ルホルムアミ）’（１２５ｄ）溶液を０℃に冷却し、ｔ
−ブチルジメチルクロロシラン＜７７．０ｍｍｏｆ、　
１１．６　ｇ　）と反応させ、２５℃に温めた。

３．５時間後、その溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル
（３００ｄ）に溶解した。その混合物を少量の１Ｍ塩化
リチウム水溶液で２回、　ｔＮＨＣ４（２Ｘ１００ｍ／
）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた油状物をシリカゲル（０，０６へ０
．２閣、６００ｇ）カラムにかけ、１：２５酢酸エチル
／ヘキサンＣ２１）。

１：１５酢酸エチル／ヘキサンおよび１ニア酢酸エチル
／ヘキサンの順に溶離した。溶媒を留去すると無色シロ
ップとしてシリルエーテル（２１，５９，１００％）が
得られた。

Ｃｃｃ）Ｄ−３２，１ｃ′、　　（Ｃ＝１．ｏ９．　ｃ
Ｈｃｉ３）ＮＭＲ（ＣＤＣｎ３．６０ｍＥｌｚＬ一部分
：δ、０．０３゜０．０６　（ｓ、３Ｈ？　Ｓｉ（Ｍｅ
）　２　Ｌ　Ｏ，８（ｓｔ　９ＨｔＳｉ（ｔ−Ｂｕ）、
　　１．２（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−ＢｕＯ）、　　２．７
５−２．９５（ｍ、　２Ｈ＊　ＣＥＩ２）、　３．６−
４．１（ｍ、　ＩＩ（？−ＣＨＣＮ）、　　４．５（ｂ
ｒ、　ＩＨ，ＮＨ）、　７．０５（ｓ。

５Ｈ，Ｐｈ）ｐｐｍ。

Ｃ，Ｎ−１−ブトキシカルボニルー（Ｓ）−３−アミノ
−（Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−
２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４−フェニルブチ
ロニトリル（２２，７Ｌ　　５８．Ｏｍｍｏｆｌ）の無
水エタノール（５００ｍ１Ｈｆｉｆｔを水浴で冷却し、
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶１（１００ｘ／）と反応させ
た。３０チＨ２０□　（２００−）の滴加と同時に、こ
の滴加中温度を６℃以下に保持するために冷却と攪拌を
開始した。３℃で２時間後、反応温度を０℃以下に保つ
ためドライアイス−アセトン浴で冷却しながら、その混
合物を２０チチオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液（１００ｔ
／）と反応させた。

混合物を濃縮して大部分のエタノールを除き、酢酸エチ
ル（３Ｘ２００ａ／）で抽出し、塩水で洗浄して硫酸マ
グネシウムで乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３
．ｌｆｉ次に１：２）で溶離するシリカゲル（０，０４
〜０．０６　ｒｔａｎ　）クロマトグラフィーで精製し
、溶媒を真空下で留去すると無色ろう状固形物としてシ
リルアミビ（１４，３９，６０，５％）が得られた。

ＮＭＲ（２５０ｍＨｚ、　　ＣＤＣｆ１３　）　、一部
分：δ、ｏ、ｏ。

０．０３　（ｓ、　３Ｈ，ＳｉＭｅ２）、　０８８（ｓ
、９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）　、　　１．１３　　および　
、９７（Ｓ１全体で９Ｈ。

Ｂｏａ）、　　２．３−２．４　　および　２．８−２
．９　（ｍ、それぞれＩ　Ｈ，ＰｈＣＨ）、　４．１−
３．９　（ｍ、　２Ｈ，ＮＣＨＣＨＣＯＮ）　。

４．９　　および　５．１５（ｄ、全体でＩ　Ｈ，、Ｔ
　＝　ｌ　Ｏ＆。

ＢｏｃＮＨ）　、　　７．１−７．２　（ｍ、　５Ｈ，
Ｐｈ）ｐａ。

この化合物には、二重になったＢＯＣおよびＢｏｃＮＨ
吸収で示されるように２種類の回転異性型がある。

Ｄ、（Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブチルアミド塩酸塩Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−３−アミノ−（
Ｒ）−２−１−ブチルジメチルシリロキシ−４−フェニ
ルブチルアミド寅１４．２９ｓ　　３４．８　ｍｍｏΩ
）を窒素気流下の乾燥フラスコに入れ、冷（０℃）４Ｎ
塩酸／１．４−ジオキサンに溶解した。その溶液を２５
℃にし、すぐに生じた懸濁液を２時間攪拌した。その混
合物を減圧下で濃縮し、固形残留物をエーテル（２５０
ｔ／）Ｋ懸濁して濾過した。

無色固型物をエーテルで洗浄して乾燥すると表題の塩酸
塩（７，５３Ｌ９４チ）が得られた。９０：１０エタノ
ール／水から再結晶した試料は以下の性質を示した。ｍ
ｐ、２６４−２６５℃（未補正）（α）　Ｄ　　　１．
３°、（Ｃ゛−０，７，Ｈ２Ｏ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ｍＨｚ、　Ｄ２０　）　−一部分：
δ　３．０５−３．２６（２ＡＢカルチツト、全部で２
Ｈ，ＰｈＣＨ２）。

３−９７　（ｄ　ｔ、ＩＨ９Ｊ　＝３　Ｈｚｓ　８　Ｈ
ｚｓ　ＮＣＨ）　、４−３０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ
、　ＣＨ−０）、　　７．３−７．６（ｍ。

５Ｈ，Ｐｈ）隼。

１ｉＳ）−３−アミノ−（ロ）−２−ヒドロキシ−４−
（Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルアミド塩酸塩（７，４３９，３２゜２　ｍｍｏρ
）を６Ｎ塩酸（１６０ゴ）に溶解し、５０℃に温め。

次に３０分間で５０℃から８０℃にした。生じた溶液を
３５分間８５℃に保ち、セライ）　（Ｃθ１ｉｔｅ）で
濾過して濃縮すると湿った固形物が得られた。

この固形物を水（３０ｍＡりに溶解し、溶液をｐＨ６、
０に調整した。沈澱ｔｌ−０℃で濾過により集め、冷水
（２ＸＩＯｍＪ）で洗浄し、真空下１１０℃で乾燥する
と表題の酸が得られた。

〔α）、８＝−２８，２°（Ｃ・＝１．３２．　ＩＮＨ
Ｃ塁）。

参考文献：ジャーナルオブメデ力ルケミストリ−（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ）　（１９７７）　２０．５１０
゜〔α〕５□８＝−３１°、（′ａ度明記されていない
。

１ＮＩ（（Ｊ）。

Ｆ’、（Ｓ）−３−１−ブトキシカルボニルアミノ−区
）（Ｓ）　−’　３−アミノ−（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸（５，２ｇｐ　　２６．６　ｍｍｏ
Ｊ）を２５℃でジオキサン／水（２，５：　ｌ、　　７
０ｍＪ）に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ１
２，０に調整した。

重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１，５ｅｑｕｉｖ、　８．８ゴ
）を添加し、その混合物を攪拌して、ｐＨ１１以上に保
持するのに必要な６Ｎ水酸化ナトリウムを更に加えた。

重炭酸ジ−ｔ−ブチルを更に２回、ｐＨ１１以上に保持
するだめの水酸化ナトリウム溶液と一緒に、それぞれ４
ｄずつ添加すると、ＨＰＬＣで出発原料のアミノ酸が９
０％以上変更したことが示された。その混合物をｐＨ１
１にし、濃縮して大部分のジオキサンを除去し、エーテ
ルで２回抽出した。次に水ＪｉｅＯ℃で酢酸エチル（２
００ｍｌ　）と攪拌するとともに６（へ）塩酸を添加し
てｐＨ１、５にした。二層に分離し、その水、＠を酢酸
エチルで抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄色泡
状物（７，４５Ｌ　　９℃％）が得られ、更にｆ７製す
ることなく使用した。

〔α）　Ｄ５５．１　（Ｃ”１．　Ｉ　Ｌ　ＣＨＣＪＩ
３）ＮＭＲ（２５０ｍＦＩｚ　、ＣＤ　Ｃｊ　３）　、
一部分：δ、　１．３７（ｓ、　９）ｉ、　Ｂｏｃ）、
　２．９−３．０　（ＩＬ　２Ｈ＋　ＣＨ２）＋４−０
−４．２５　（ｍｔ　　２　Ｈ，ＣＨ−ＣＨ）　；ｓ、
　０　（ｂｒ　、ｌ　Ｈ）　；７５　（ｂｒ　、Ｉ　Ｈ
）　、７２−７．４　（ｍｔ　　５　Ｈ−Ｐｈ）咽。

Ｇ−（Ｓ）−３−ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸（Ｓ）−
３−３−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−２−ヒト
１０キシ−４−フェニル酪酸（７，２８Ｌ２４、７　ｍ
ｍｏｆｉ）　　を無水メタノール（１５０ｍ６）および
氷酢酸（２０ｍＡ’）に溶解し、１０チロジウム／炭素
（エンゲルハード社（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ　Ｃｏｒｐ、
）。

１、６６９　）と５２　ｐｓｉの水素下で％５時間搗盪
した。混合物を濾過し、濃縮して、トルエンと一緒に３
回留去して高度真空で乾燥した。得られた油状物（７，
１５Ｌ９６チ）は精製せずに使用した。

ＮＭＲ（２５０ｍＴ］ｚ　、ＣＤ　Ｃ，７１ａ　）　、
　　一部分：δ、０９−ｘ、ｓ（ｍ、シクロヘキシ／’
）、　　１．４３（ｓ、　　９Ｈ，Ｂｏｃ）。

４−０−４−２　（ｍ、２　Ｈｐ　ＣＨ−ＣＨ）　、４
９　（ｂｒ　、Ｌ　Ｈ）　。

６．１（ｂｒ、ＩＨ）Ｐ。

〔α）Ｄ−４０，７°（ｃ＝１．０８．ＣＨＣｆｌ、３
）・ＨＩＳ）−３−ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−２−ヒト９０キシ−４−シクロヘキシル酪酸メ
チルエステル（Ｓ）−３−４−ブトキシカルボニルアミノ（Ｒ）−２
−ヒト９０キシ−４−シクロヘキシル酪酸（６，０９’
ｉｊ　、　　２０．２　ｍｍｏｆｌ）をエーテル（３０
ｒ１１りに溶解し。

過剰のジアゾメタンの黄色が生ずるまでジアゾメタンの
エーテル溶ｉ（Ｎ’−二トロン−Ｎ−メチル−Ｎ−二ト
ログアニジンおよびＮａＯＨからの約０．３Ｍ溶液）を
０℃で滴加した。過剰のジアゾメタンは数滴の酢酸の添
加によって分解し、その混合物を濃縮して、酢酸エチル
／ヘキサン（ｔ：Ｓ。

５００洸１．ｔ　：　６？　　１．４　ｉ、次に１＝４
）で溶離するシリカゲル（０，０４−０，０６閣、２５
（１）クロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去する
とメチルエステルが固形物（５，３３Ｌ　　８４％）と
して得られた。ヘキサンから再結晶したものは以下の性
質を示した。ｍｌ）６９−７０℃。

〔α）Ｄ−７１，１’（Ｃ＝０．６７５．　ＣＨ（ａ３
）主要部分は精製なしで使用され、以下の性質を示した
。

〔α：］Ｄ　　−７１，８°（ｃ＝１．０８．　ＣＨＣ
４，）。

ＮＭＲ（２５０ｍＨｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　：　　
δ、０．８−２．９（ｍ、　Ｃ６１；Ｈ□３ＣＨ２）、
　１．４２　（Ｓ、　（ＩＨ，１３ｏｃ）。

３．０８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、ＯＨ）、３．８０（
ｓ、３Ｈ。

０ＣＨ３）、　４．１−４．１５（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ）、　　４．６０（（Ｌ　ＩＨｔ　Ｊ”＝９１’ｌ
ｚ、　ＢｏｃＮＨ）ｐｐ。

１、（Ｓ）−３−，３−ブトキシカルボニルアミノ−（
Ｒ）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メ
チルエステル（Ｓ）　−３−、ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ
）−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエ
ステル（４，５Ｂ　９ｓ　　１４．５２　ｍｍｏｆ）を
臭化ベンジル（２，６−、２１，７ｍｍｏｆ）を含んだ
無水ジメチルホルムアミ）”（３０ｍＪ）に溶解し、０
℃に冷却した。水素化ナトリウム（ヘキサン洗浄によっ
て油状物の無いものｓ　４５０ｑ、　　１９．６　ｍｍ
ｏｎ）を一度に添加し、混合物を窒素気流下に攪拌し、
約１５分間で２５℃に温めた。この混合物を二一テル（
５００ｎ／）および過剰のＩＮ塩酸の混合液を氷冷して
攪拌したところへ、ゆっくりと注ぎ、２個の以前の反応
混合物を一緒にして、全体で４２７ｍｍｏｆｉ　（１，
３４９）の本ヒドロキシメチルエステルをエーテル化し
、同一の方法で処理した。エーテル層を分離し、水層は
エーテルで充分に抽出した。このエーテル層を一緒にし
、１Ｍ塩化リチウム溶液（２ｘ３０ｍＡ’）で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮物をエーテル／ヘキ
サン、１：６で溶離するシリカゲル（５０ｇ）クロマト
グラフィーで分離した。数個の非純粋分画を一緒にし、
濃縮してエーテル／ヘキサン１：１０で溶離するシリカ
ゲル（ｓｏｂ）クロマトグラフィーで再分離した。純粋
な分画を一緒にし、濃縮するとベンジルエーテル（６，
４５１１）、８５チ）が得られた。

〔α）　Ｄ　　６．　ｓ°（ｃ　＝１．１７５　、ＣＨ
Ｃｌ　ａ　）ＮＭＲ（２５０ｍ　Ｈｚ−ＣＤＣｆ１　ａ
　）　：　　δ　１．４ｏ　（ａｔ９　Ｈｔ　Ｂｏａ　
）　；　Ｊ＝２　Ｈｚｔ　ＢｎＯＣＨ−）　＋　４．１
７　（ｄ　ｔ　。

ＮＣＨ）　、４．３７　（ｄ、Ｌ　Ｈ２Ｊ　＝１２Ｈｚ
、　ＰｈＣＨ）　＋　４−８０（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
２Ｈｚ、　ＰｈＣＨ）、　　７．３４　（ｓ、　　５Ｈ
。

Ｐｈ）ｐｐｌ。

ＪｉＳ）−３，ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）
−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシル−（８１−
３−ｐ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−２−ベン
ジルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステル（
１，８０９７４，４４ｍｍｏｊ）をテトラヒドロフラン
（６ｍｅ）とエタノールＣ６ｄ）および水（０，０５ｍ
Ａりの混合液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５１
０ｍ９ｐ　　１３．４　ｍｍｏｆｌ）および塩化リチウ
ム（８７５！、　　２０　ｍｍｏＡ’）と反応させ、２
５℃で２０時間攪拌した。混合物をエーテル（２０（ｌ
ｔ／）および水（２５ゴ）の混合液に注き゛、混合物を
攪拌しなから０℃に冷却するとともに。

水層がｐ）１１．０になるまで６Ｎ塩酸を滴加した。

有機層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和し、エー
テルで数回抽出した。有機Ｎを１０チ重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮す
ると無色固形物として保護されたアミノジオール（１，
６４９）が得られた。

〔α）　ｐ　　−４７８（（＝＝ｌ、　１５ｙ　ＣＨＣ
ｆ１３）。

この物質は精製せずに使用した。ヘキサンから再結晶し
たものは以下の性質を示した。ｍｐ１０３−１０６℃。

（α）　ｐ　　−４９，６（Ｃ＝０．６７５＊　ＣＨＣ
ｌ３）ＮＭＲ（２５０ｍｎｚ　、　　ＣＤＣｊｌａ）　
：　　δ　０．８−１．８（”＊　Ｃ６Ｈ１３ＣＨ２）
　＋　１．４３　（ａｔ　９　Ｈｅ　ＢＯＣ）　＋　３
−４−３．５　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、　３．６
　（ｂｒ、　Ｉ　Ｈｅ　ＯＨ）　１３．７３（ｍ、　Ｉ
Ｈ，ＢｎＯＣＨ）、　　４．０（ｄｔ、　　ＩＨ，ＮＣ
Ｈ）。

４５４　および　４．６２（（１，それぞれ　Ｉ　Ｈ，
０ＣＲ２Ｐｈ）　。

４．６（ｄｌ　ＩＨ，ＢｏｃＮＨ）、　７．３−７．４
（ｍ、　５）１．　Ｐｈ）９罵・Ｋ、　Ｎ　−ｔ−Ｂｏｃ　　−０−ベンジル−２−オキ
サホモシクロヘキシｋ　５ｔａＬｙｓ　（ｅ　−（ＢＺ
　）　ｐｈｅべ（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−（ロ）−２−ばンジルオキシー４−シクロヘキシ
ル−ｔ−ブタノール（０，２５０１１）、　　０．６６
３ｍｍｏｆ）および２６−ルチジン（０，０８５Ｔ１ｔ
Ｊ）の無水トルエン（２，５ｄ）溶液をホスゲン（２０
０”ｉ−２，０ｍｍｏＩｌ）のトルエン（１，２ｄ）溶
液を０℃で攪拌したところに数分間で滴加し、生じた溶
液を２５℃にした。

１５分後この溶ａｋｅ−カルボベンジルオキシリシルフ
ェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（４４０η＊０
．７９５ｍｍｏ旦）および４６−ルチジン（ｏ、ｚｏｄ
）のジクロロメタン（６−）の０℃の溶液に滴加し、生
じた混合物を１０分間で２５℃に温めた。この反応混合
物を保護されたアミノジオール（Ｌ　Ｏ（ＩＰ、　　０
．２６５　ｍｍｏｌ）から出発する同一の方法で導かれ
た他の反応混合物と一緒にした。生じたジクロロメタン
溶液を過剰のＩＮ塩酸で２度、ＩＮ水酸化ナトリウムで
１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。１
：２酢酸エチル／ヘキサン次にｌ：１酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲル（０，０４−０，０６ｍｍ。

２０ｇ）クロマトグラフィーで分離すると無色無定形泡
状物として表題カルバメイト（７４０■。

８７チ）が得られた。

ＮＭＲ（２５０７ｙｌＨ２，ＣＤＣｕ３）、一部分：δ
、１．４１（ｓ、９Ｈ２Ｂｏｃ）、３．１−３２（ロ）
、３．６（ｍ、ｌＨ）。

３．９（ｍ、　ＩＨ）、　４．０５−４．２５（ｍ）、
　　４．５２　　および４．７０　（ｄ、　Ｊ＝ｌ　２
Ｈｚ、　　それぞれｌ　Ｈｐ　　Ｂｎ　ＯＣＨ２）　＋
４．８９（ｄｔ、Ｊ＝８１］ｚ、　　ＩＨ）、５．０−
５．３５（ｍ）。

７０（ｍ、　　２Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、芳香族）
咽。

Ｌ、Ｏ−ベンジル−２−オキサホモシクロヘキシル５ｔ
ａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル塩酸帽Ｎ　−ｔ　−Ｂｏｃ　−０−ベンジル−２−オキサホモ
ンクロヘキシ＃５ｔａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅベン
ジルエステル（９０５’Ｗ、　０．９８３　ｍｍｏｇ、
）を０℃で４Ｎ塩酸ジオキサン（８ｔ６）に溶解し、そ
の混合物を２５℃で６時間攪拌した。混合物を減圧下で
濃縮し、エーテルと一緒に２度留去して５６℃で真空下
で乾燥すると無色塩酸塩（７９０ｍｇ、９６％）が得ら
れた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳｏ　、　　２５０　ｍＨｚＪ　＊一
部分：　δ。

０．７−１．７（ｍ）、　　２．９−３．１　（ｍ、　
　２Ｈ，フェニルアラニル　ＣＨ２）、　　４．５６　
　および　４．７２（ｄ、それぞれｌＨ，Ｊ＝　１２１
］ｚ＋ベンジルエーテルＣＨ２）、５．０２　　および
　５．０６（８，それぞれ　２Ｈ，ＣＢＺ　および　（
ンジルエーテルＣＨ２）　、７２−７５　（ｍ　ｓ芳香
族）。

７．５０　および　８．５０（ｄ、　ＩＨｅａ、　　Ｎ
Ｈ）ｐｐ。

Ｍ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）　−０−
ベンジル−２−オキサホモシクロヘキＶｋ　５ｔａＬｙ
ｓ（ｅ−ＣＢＺ）０−ヘンシル−２−オキサホモシクロ
ヘキシルＳ　ｔａＬｙｓ　（ｅ−ＣＢ　Ｚ　）　Ｐｈｅ
　５　ｙジルエステル塩酸塩（７５０’ｉ、　　０．８
９１　ｍｍｏｌ）、　トリエチルアミン（０，１３６ｍ
／）、　　１−ヒト９０キシベンゾトリアゾール水利物
（２８６ｒｙｙ）およびビス−（Ｎ、ｉｍ）−ｔ、−フ
）キシカルボニル−Ｌ−フェニル７ラニルーＬ−ヒスチ
ジン（５４０Ｗ、　　１．１１　ｍ＋ｎｏＮ）を０℃で
ジクロロメタンに溶解し、ジシクロへキフルカルボジイ
ミド（２２８ｒｎｇ、　　１．１１　ｍｍｏｆ）と反応
させた。攪拌を０℃で１．５時間、２５℃で４．５時間
以上続けた。その混合物を濾過し、濃縮して酢酸エチル
（２５ｄ）に溶解し、１０分間攪拌して再び濾過し％Ｍ
ＷをＩＮ水酸化す）　ＩＪウム（２Ｘ５Ｗ／）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた泡状
物をシリカゲル（０，０４−０，０６鴫、８５９）クロ
マトグラフィーでジクロロメタン中エタノールの０．３
％、０１８％、２チ、３％および４チ溶液それぞれ３０
０ｄで溶離し、濃縮すると無定形泡状物として表題化合
物（８００１ｎ９，６９チ）が単離された。

ＮＭＲ（２５０ｍ　Ｈ２４ＣＤ　ａ　ＯＤ　）　−一部
分：δ、１．３５および　１．５９（８＊それぞれ９Ｈ
，ＢｏｃおよびｉｍＢｏｃ）　、　４．５２　　および
　４．６８（ｄ＊それぞれＩＨｔＪ＝１２１’ｌｚ、ベ
ンジルエーテルＣＨ２）、　　５．０５　　および５．
０９（ａｔそれぞれ２Ｈ，ＣＢＺ　およびベンジルエー
テルＣＨ２０）、７．１−７．４（Ｉｔ芳香族）、８．
０７（ＳｔＩＨｔ　イミダゾリル　Ｃ２）四。

Ｎ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−オキサホモシクロ
ヘキシル５ｔａＬｙｓＰｈｅメチルエステルＢｏｃＰｈｅＨ１ｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）　−０−−：フジ
ルー２−オキサホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓ（ｅ−
ＣＢＺ　）　Ｐｈｅベンジルエステル（７８０ｍ９．　
０．５９８　ｍｍｏｆｔ）の無水メタノール（５ｍ／）
溶液を２５℃で無水炭酸カリウム（０，０５ｅｑｕｉｖ
、　）により４５分間処理ｆ、ｌ：、ＴＬＣ（シリカ、
ジクロロメタン中メタノールの５％溶液）によシ、よシ
極性の強い物質に完全に変換したことが示された。その
溶液をメタノール（２０ａＪ）および氷酢酸（４ｍ／）
で希釈し、　２０　ｔｓＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００１
Ｆ、　Ａ−に７７（Ｐｅａｒｌｍａｎｓ）触媒、アルド
リッチ化学（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ）社〕　
を添加した。混合物を５０　ｐｓｉの水素中で６時間振
盪し、セライトで濾過して濃縮すると中間体の０−ベン
ジルメチルエステル酢酸塩（６４０’Ｆ＊　　９５％）
（２５０ｍＨｚ　　ＮＭＨにより確定された）が得られ
た。この物質を１：１メタノール／酢酸（１０ｄ）に再
び溶解し。

５０　ｐｓｉの水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０
■、アルファ（Ａｌｒａ）社〕と２４時間振盪し。

セライトで濾過して濃縮し５６℃で真空下で乾燥すると
淡褐色無定形粉末（４５０■、８３％）が得られ、この
スペクトルおよびクロマトグラフの性質は表題のメチル
エステルに予想されるものと一致した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ｍ　Ｈｚ、　　ＣＤ　ａ　ＯＤ）　
、一部分：δ、　　１．３５（Ｓ、　９　Ｈｐ　ＢｏＣ
）　＋　３−７０　（ｓ　＋　３　Ｂ＋　０ＣＨａ）　
＋　６−９３（ＳｔｌＨｐイミダゾリルＨｓ　）　＋　
７．５７　（ｓ　ｅ　　Ｉ　Ｈｔ　イミダゾＩＪルＣ）
、　　７．１−７．３（ｍｔ芳香族）兜。

実施例２ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ−２−Ｎ　−Ｌ−プロピルアザホモ
シクロヘキシル５ｔａＬｙｓＰｈｅ（Ｒ１−＝Ｈ，Ｒ２
＝ＬｙｓＰｈｅ：Ｘ、ＮＣＨ（ＣＨ３）２）Ａ、３−（Ｓｌ−Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−
（Ｒ）−ｉ−ブチルジメチルシリロキシ−４−７Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−３−アミノ−（Ｒ）−
２−ｔ−’；／チルジメチルシリロキシー４−フェニル
ブチロニトリル（５，ＯＬ　　１２．８　ｍｍｏ旦）を
無水エタノール（１００ｍ／）に溶解し、水浴で冷却し
て無水アンモニア（２ｇ）を導入した。５チロジウム／
炭素（アルドリッチ）を添加し、その混合物を５０　ｐ
ｓｉの水素下で１８時間振盪した。セライトで濾過し、
減圧下で濃縮すると無色油状物として表題の１級アミン
（４，９０ｇ、９７チ）が得られた。これは精製するこ
となく１次の工程に使用した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｆｉ　３，２５０　ｍ　Ｈｚ　）
　”δ　０．１０　および０．１３（ｓ、それぞれ　３
　Ｈｔ　ＳｉＭｅ２）　＋　　０．９５　（”＊９　Ｈ
９ｔ−ＢｕＳｉ　）　、１．３５　（ｓｓ　９　Ｈｓ　
Ｂｏｃ）　＋　　１．９２（ｂｒ、　２ａ　ＩＨ２）、
　２．６５−２．８５（ｍ、　４Ｈ，ＮＣＨ２および　
ＰｈＣＨ２）　、　　４．１２　　および　３．７１（
ｍ、それぞれＩＨ，ＮＣＨＣＨＯ）、４．６７（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ。

Ｂｏ　ｃＮＨ）　、７．２−７．４５　（ｍ、　　５　
Ｈｔ芳香族）隼。

Ｂ、Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−４−ブトキシカルボ＝ルアミ
ノ−ｚ（Ｒ）−ｉ−ブチルジメチルシリロキシ−４−フ
ェニル−ブドーｌ−イルシトリフルオロ３（Ｓ）−Ｎ−
ｉ−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｉ−ブチル
ジメチルシリロキシ−４−フェニル−１−ブチルアミン
（９，７５９ｔ　　２４．７　ｍｍｏＪ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（６，４５ｍら３７、１　ｍｍｏ
ｎ）のジクロロタン（５０ｍ／）溶液を０℃に冷却し、
無水トリフルオロ酢酸（４，２／。

２９、６　ｍｍｏ［）と５分間反応させた。次にもう１
ｄ（７，０ｍｍｏｎ）の無水物を滴加し、その混合物を
ジクロロメタン（１００ｄ）で希釈し、水（２×５０ｒ
！ｔＪ）、氷冷■ＮＨｃ：ｆｉ（３Ｘ５０ｄ）、水（３
Ｘ　５０ｄ）の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下で濃縮すると淡黄色油状物として表題のトリフ
ルオロアセトアミド（１０，６１Ｌ８８チ）が得られた
。これは精製せずに次の工程に使用した。

ＮＭＲ（ＣＤ０ｎ、、　　２５０ｍＨｚ）：δ、０．１
４　　および　Ｑ、１８（ｓ、それぞれ３Ｈ，ＳｉＭｅ
ｚ）＊　０．９６　（９゜ｇ　Ｊ　ｔ　−Ｂ＋１Ｓｘ）
　＋　　１．３６　（８，９Ｉｔ　Ｂｏｃ　）　＋　　
２．７−２．９　（ｍ　＋　３　Ｈｔ　Ｐ　ｈ　ＣＨ２
および８１０ＣＨ）、　３．８（ｍｌ　２Ｈ，ＮＣＨ２
）、　　３．９７（ｍ、　ＩＨ，ＮＣＲ）。

４、６　（ｄｔ　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１０　Ｈ，ＢｏｃＮＨ）
　１７．１−７．４（ｍ、５Ｈ９芳香族）　ｔ　　７９
　（ｂ　ｒ　、Ｉ　ＨＪ　　ＣＦ　ａ　Ｃ０ＮＨ）再罰
。

Ｃ−Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−４−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２（Ｒ）−ｉ−ブチルジメチルシリロキシ−４−シ
クロヘキシル−ブドーｌ−イル〕トリフルオロアセトア
ミド９Ｎ−（３−（Ｓｌ−Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２（Ｒ）−４−ブチルジメチルシリロキシ−４−フ
ェニル−ブドー１−イルシトリフルオロアセトアミド（
１０，６９，２１，５ｍｍｏρ）をメタノール（１５０
ｍＡりに溶解し、５０ｐｓｉの水素下で１０チロジウム
／炭素（ｘ、ｏＬ　エンケ／ｌ／　バー　）＃（Ｅｎｇ
ｅｌｈａｒｄ）社〕と２５℃で２４時間振盪した。

その混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮すると、
無色泡状物（１０，９１９，１００％）が得られ、酢酸
エチル／ヘキサン（１：２０）で溶離するシリカゲル（
０，０４−０，０６圏、４００９）クロマトグラフィー
で分離して溶媒を留去すると無色油状物として表題のア
ミ）”（８，５０Ｌ　　７９チ）が得られた。

ＮＭＲ（２５０ｍ１ｌｚ−ＣＤＣｎ　ａ　）　、一部分
：δ、０．９（ｓ、　９Ｈ，ｔＢｕｓｉ）、　　１．４
７（ｓ、　９Ｈ，Ｂｏｃ）。

２、７６　（ｍｓ　ｌ　Ｈ９ＳｉＯＣＨ）　、　　３．
６−３．８５　（ｍ、３　Ｈ。

ＮＣＨおよび　ＮＣＨ２）、　　４．４９（ｃｌ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ　＝１０１１ｚ、　ＢｏｃＮＨ）　ｔ　　８．Ｏ
（ｂｒ　＊　　ｌ　Ｈｓ　ＮＨＣＯＣＦ’３）　Ｉ’Ｐ
　−Ｄ、３（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２（Ｒ）−１−フチルジメチルシリロキシ−４−シク
ロヘキシル−１−ブチルアミンＮ−（３（ｓ）−””’４−ブトキシカルボニルアミノ
ー（Ｒ）−ｔ、−ブチルジメチルシリロキシ−４−シク
ロヘキシル−ブドー１−イルシトリフルオロアセトアミ
ド＃（６，９８’ｊ、　　１４．１　ｍｍｏρ）を無水
エタノールに溶解し、水浴で冷却しながら水素化ホウ素
ナトリウム（２，１３ｇ、　　５６．４　ｍｍｏ！ｌ）
を添加した。次にその混合物を２５℃で２時間、０℃で
１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、エーテル（２００
ｍｌ）に溶解し、水（３Ｘ２５ｄ）で洗浄した。洗浄水
をエーテルで１回抽出し、有機層を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮すると無色油状物としてアミン
（６，ｏｏｇ）が定量的に得られた。これは精製せずに
使用した。

ＮＭＲ（２５０ｍ　ｌＪｚ、ＣＤ　Ｏｎ　ａ　）　、一
部分：δ、０．１＜　Ｓ、　ｓ　ＨＩ　ＳｉＭｅ２）　
ｙ　　ｏ、８９　＜　８．９　Ｈ９ｔ−卸１＞＋１．４
２（ｓ、　９１（、Ｂｏｃ）、　２．６４（ｄ、　２Ｈ
，Ｊ＝７Ｆ１ｚ。

ＮＣＲ２）　、３．５３　（ｍｙ　　Ｉ　Ｈｔ　０８ｉ
ＣＨ）　、３．９　（ｍｔＬＨ，ＮＣＲ）、　４．５　
（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝１０１１ｚ、　ＢｏｃＮＨ）四　
− Ｅ、Ｎ−イソプロピル−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−メトキシカル
ボニルアミノ−２（Ｒ）−４−ブチルジメチルシリロキ
シ−４−シクロヘキシル−１−７’チルア３（Ｓ）−Ｎ
−ｐ−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−４−スチ
ルジメチルシリロキシ−４−シクロヘキシル−１−ブチ
ルアミン（０，９５９９，２，３９ｍｍｏｆｉ）　　を
メタノール（１０＋ｔ／）に溶解し、氷醇酸（０，６８
虎ｇ）、６００メツシユ３Ａモレキユラーシーズ（アル
ファ、１９）、シアン水素化ホウ素ナトリウム（０，１
５９，２，３９ｍｍｏｆｉ）、最後にアセトン（０，１
７５ａｔ、　　２．３９　ｍｍｏＱ）　　と２５℃で２
〜３分に滴加という順に反応させた。１時間後、更にＱ
、Ｑ５ｍＡ’のアセトンを添加し、攪拌を６０分続け、
その混合物をセライトで濾過し、濃縮して酢酸エチルに
溶解し、再びセライトで濾過し、濃縮して酢酸エチルに
溶解し、１０９６重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。

水層を水酸化ナトリウムでｐＨ１ｏに調整し、酢酸エチ
ルでもう１回抽出した。有機層を一緒にし、工Ｏ％重炭
酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して減圧下で濃縮すると無色油状物として表題のアミン
（０，９７０ｇ、９３％）が得られ、これは更に精製を
しなかった。

ＮＭＲ（９０ｍ　Ｕｚ、ＣＤ　Ｃ１ａ　）　、一部分：
δ、０．８９（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）＋１−０４
（ｄ＊　６ＨＩ　Ｊ＝６Ｈ＆Ｃ（ＣＨ３）２）、　　１
．４２　（ｓ、　９Ｈｔ　Ｂｏｃ）、　２．５５（ｄ、
２Ｈ，ＮＣＨ２）、　　２．７５（セプテット、ＩＨ２
ＮＣＲ（Ｍｅ）、　　３．６−４．０（ｍ、　２Ｈ，Ｎ
ＣＨＣＨＯ）。

４．６０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＢｏｃＮＨ）
。

Ｆ、Ｎ−ｔ−ズトキシカルボニルー〇−ｔ、−ブチルジ
メチルシリル−２−Ｎ−１−プロピルアザホモシクロヘ
キシル５ｔａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅべｅ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−リジニルフェニルアラニンベンジ
ルエステル（１，４１９９２，５５ｍｍｏｆｆｉ）　　
およびトリエチルアミン（０，３５４ｄ。

２、５５　ｍｍｏＵ）　　のジクロロメタン（２，０ｍ
／）溶液を０℃でイミダゾール（０，１７４ｇ、２．５
５　ｍｍｏＱ）およびＮ、Ｎ／−カルボニルジイミダゾ
ール（０，４８７凱　３．　ＯＯｍｍｏｆｌ、）　　の
溶液に滴加し、その温度（０℃）で５０分間攪拌を続け
た。１−Ｎ−イソプロピル−３（Ｓ）−Ｎ−ｐ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２（Ｒ）−４−ブチルジメチルシ
リロキシ−４−シクロヘキシル−１−ブチルアミン（０
，４５４９ｔ、　１．１３　ｍｍｏｆｉ　）　　のジク
ロロメタン（２，０ｍ／）溶液を添加し、その混合物を
２５℃に温め＆４６時間攪拌した。この混合物をジクロ
ロメタンで希釈り、ＩＮＨＣＱＣ２Ｘ３ｄ）および水（
２Ｘ　２ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した。

酢酸エチル／ヘキサン（３０チから４０チへの勾配）で
溶離するシリカゲル（１ｚＯｇ）クロマトグラフィーに
より無色泡状物として表題の保護された尿素（１，０７
ｇ、５６％）が得られた。

ＮＭＲ（９ｏｒｒＬＨ２，ＣＤＣ１３）、一部分：　δ
、０．８７（Ｓ、　９Ｈ，ｔ−ＢｕＳｉ）、　　１．１
５（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝７ＨｚｙＮＣＨ（Ｍｅ）　）　＋
　　１−４２　（８，９Ｈ２Ｅｏｃ　）　＋　　５−１
　（ｍｔＣＢＺおよびベンジルエステルＣＨ２）　、　
　６．９−７．４　（Ｌ芳香族）　ｐｐｍ　。

０、２−Ｎ−ｔ−−／’ロピルアザホモシクロへキシル
５ｔａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル塩
Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニル−〇−ｚ−ブチルジメチ
ルシリルー２−Ｎ−イソプロピルアザホモシクロヘキシ
ル５ｔａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈ６ベンジルエステル
（１，０１９，１，０３ｍｍｏｎ）　　をアセトニトリ
ル（２４１１Ｌｌ）に溶解し、２５℃で４８％フッ化水
素酸（１，２５ｄ）と混合し、２０分間攪拌した後、反
応混合物を過剰の固形重炭酸ナトリウムと反応させ、減
圧下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、混合物を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると無色泡状物（
０，９３６９）が得られた。これに４Ｎ無水塩化水素／
ジオキサン（２０ｒｔｔｌ　）を添加し、２５℃で２０
分間攪拌した後、その混合物をｍａし、数回エーテルと
一緒に留去し。

真空下で乾燥すると無定形淡褐色泡状物として表題の化
合物（０，８５５ｇ、定量的）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ｍＨｚ、　　ＤＭＳＯ−Ｄ６）　、
一部分：δ１．０８（ｄ、　６Ｈ，、Ｔ＝５Ｈ２，（Ｍ
ｅ）２ＣＨ）、ｓ、ｏ−５，２（ｍ、　　ＣＢＺおよび
ベンジルエステルＣＨ２）　＋　　７４−８．０（芳香
族）四。

Ｈ、ＢｏｃＰｈｅ（Ｎ−ｉｍ　Ｂｏｃ）Ｈｌｓ−２−Ｎ
−インプロピルアザホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓ（
ｅ−ＣＢＺ　）　Ｐｈｅベンジルエステル２−Ｎ−ｘ−プロピルアザホモシクロヘキシル５ｔａＬ
ｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル塩酸塩（０
，４１ＯＬ　　Ｏ，５０７ｍｍｏｆｉ）　　をジクロロ
メタン（１，５ｄ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン
（０，０９２ｍ／、０．６５９ｍｍｏ、Ｑ）、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル（Ｎ　−ｉ
ｍ−ｉ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（０，
２８０’ｊ、　　０．５５８　ｍｍｏｆｆｉ）、■−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，１３２ｇ、　
　０．８６２ｍｍｏρ）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド９（０，１１５Ｌ　　Ｏ，５５８ｍｍｏｌ　　
の順に反応させ。

その反応混合物を０℃で４時間、２５℃で２０時間攪拌
した。その混合物を濾過し、濃縮して酢酸エチルに溶解
し、ａ！過してＩＮ水酸化す）　ＩＪウム（２Ｘ１ｍ／
）および塩水（１ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濃縮した。得られた泡状物（０，６５４■）をエ
タノールのジクロロメタン溶液（０，５％、１．５チ、
２．５チ、４．５％および７チで、それぞれ５００ｄ）
で溶離するシリカゲル（０，０４−０，０６闘、３５９
）クロマトグラフィーで分離し、減圧下で溶媒を留去す
ると無色泡状物（０，３２４Ｌ５１％）が得られた。

Ｎ　ＭＲ（２５０ｍＨｚ、　ＤＭＳＯ）　、一部分：δ
、０．９５’　（ｄｐ　６Ｈｔ　（Ｍｅ）　２ＣＨ）　
ｓ　１．３０　（Ｂ＋　９　Ｈｅ　Ｂｏｃ）　１１．５
３（ｓ、　９Ｈ，ｉｍＢｏｃ）、　５．Ｃ３および　５
．０７（Ｓｔそれぞれ２Ｈ，ＣＢＺおよび　ベンジルエ
ステルＣＨ）、　　７．２−７．５（ｍ、芳香族）ｔ　
　８．０７（８１ｔｉｔイミダゾリル　Ｃ２）ｐｌｎ。

工、ＢｏｃＰｈｅ（Ｎ−ｉｍ　　Ｂｏｃ）Ｈｌｓ　　−
２−Ｎ　−’Ｈ−ＢｏｃＰｈｅ（Ｎ−１ｍ　ＢｏＣ）Ｈ
ｌｓ　−２−Ｎ　−１−プロピルアザホモシクロヘキシ
ル５ｔａＬｙｓ（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅ−＜ンジルエステ
ル（２６５Ｗ、０．２１１ｍｍｏｎ）を２０チＰｄ（Ｏ
Ｈ）２／Ｃ（７０ＴＩＩ！、アルドリッチ。

／ぐ−ルマン触媒）を含んだ１０：１メタノール／酢酸
（ｌ　Ｌｔ６りに溶解し、その混合物を５０　ｐｓｉの
水素下、２５℃で９０分間振盪した。混合物を濾過し、
トルエンと３回−緒に留去し１次にエーテルと一緒に留
去して、減圧下５６℃で１時間乾燥すると淡黄色粉末（
２２８ｒ１１ｇ、９９％）が得られた。ＨＰＬＣ（デュ
ポンゾルパックスＣ−３（２５０Ｘ４．６咽）　ｓ　１
．５　ｔｎｌ　／　”　ｓ検出波長２１４鴫、７０　：
　３０　ＭｅＣＮｌｏ、　Ｉ　ＭＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ２
，１）緩衝液、保持時間４４８分〕。わずかに極性の強
い不純物も生成していた（４２２分）。

ＮＭＲ（２５０ｍｈ、ＤＭＳＯ）、　　一部分：δ、０
．９−１．０（ｂｒ、　　イソプロピルＣＨ３）、１．
２６，１．２８゜１．３８　および　１．５２（ＢｏＣ
，ｓ、明らかに主要回転異性体が２種類存在する）、７
．０−７．４　（芳香族）四・Ｊ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ−２−Ｎ　−ｉ−プロピルアサ
ホモシクロヘキシＡ／　Ｓ　ｔａＬｙｓＰｈ　ｅＢｏｃ
Ｐｈｅ（Ｎ−１ｍ　　Ｂｏｃ）Ｈｉｓ　　−２−Ｎ−Ｌ
　−プロピルアザホモ・イクロヘキシル５ｔａＬｙｓＰ
ｈθ（２００ＷＩｇｔ　　ｏ、　１８３　ｍｍｏｎ）　
　をメタノール（２，５ｄ）に溶解し、無水炭酸カリウ
ム（６３■、　　０．４６ｍｍｏｆｉ）　　を添加した
。混合物を２５℃で９０分間攪拌し、酢酸（２００μｆ
ｔ）と反応させ、濃縮し、減圧下で留去して乾固した。

残留物を水（０，３ｍＡ’）に溶解し、酢酸（３０μ党
）、メタノール（０，１罵ｊ）および水（０，０１５ｍ
／）と反応させた。この溶液を４０：６０メタノール／
水で詰めたメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＲＰ　−２シリカ（１
！ｌ）のカラムに乗せ、カラム容積の３倍の同一溶媒で
溶離した。次にメタノールで表題の化合物をカラムから
溶出させ％濃縮して減圧下で乾燥すると淡黄色粉末（１
２２ｍ９．６７％）が得うレタ。ＨＰＬＣ：デュポンゾ
ルパックスＣ−８（２５０Ｘ４．６闘）。

１、５　ＷＬｌ　／　ｍｍ、検出波長２１４ｎｍ、４０
：６０ＭｅＣＮ１０．１ＭＫＨＰＯ（ｐＨ２，１）緩衝
液、保持時間９１２分。上記のＨＰＬＣで保持時間８．
１２分に不純物の存在が認められ、分析用に上で使用さ
れた移動Ｎを用いた２５４ｎｍで検出するゾルパックｘ
ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（Ｃ−８；９．６ｍｍＸ２５０ｃ
ｍ）によるクロマトグラフィーで除去された。この塩は
中和した溶出液の濃縮物を上述のような短いＲＰカラム
に通すことによって除去され、このようにして精製され
た物質は分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ系では均一であった。

Ｎ　ＭＲ（２５０ｍＦＩｚ、　ＤＭＳＯ）　、一部分：
δ、１．３０（Ｓ、　９　ＨＩ　Ｂｏｃ）　＋　ｏ９ｓ
　（２ｄｔ　６　ＨＩ　ＮＯＨ（Ｍｅ）　２　）　＋６
．８０　（ｓ　＊　　Ｉ　Ｈｔ　イミダゾリル　Ｃ２プ
ロトン）。

７、１−７．４　（芳香族）兜。

実施例３Ｂ□ＣＰ］１６Ｈ１ｓ　−２−オキサホモシクロヘキシ
ルＢｏｃＰｈｅＨ１ｓ　−２−オキサホモシクロヘキシ
ルＳ　ｔａＬｙｓＰｈｅメチルエステル（実施例１１ｑ
）（１５０ｍＩｎのメタノール（２ａｘｌ）と水（０，
７ａＪ）の溶液を２５℃で炭酸カリウム（１０９■）と
反応させ、５．５時間攪拌し、その溶液を酢酸（０，１
２扉６）と反応させた。混合物を濃縮し、アセトニトリ
ル／水（１：１）に溶解し、水酸化す）　ＩＪウムでｐ
Ｈ６，４にした。沈澱を遠心分離で集め、水洗して乾燥
すると表題の化合物ｃ　７　ｏｒＩＩｇ）が得られた。

ＮＭＲ，プロトｊｐ　　２５０　ｍ１ｌｚ、　　ＣＤａ
ＯＤｍ　　一部分：δｌ　　１．３５（Ｓ、　　９Ｈ，
ＢＯＣ）ｌ　　３．７ｅ　３．８５．４．０８゜４．３
０．４．５１　　および　４．６３　（ｍ、それぞれＩ
Ｈ）、６．９４（ｓ、ＩＨ，イミダゾリル　４−Ｈ）、
７．６４　および７．６８（Ｓ、全体でＩＨｔ個々のコ
ンホマーのイミダゾリル２−Ｈ）。

７．１−７．３５　Ｃｍｔ　　１１−１３Ｈ）ｐｌ”一
実施例４ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−オキサホモシクロヘキシル
５ｔａＩ！１ｅＲＰｈｅ（Ｒ＝Ｈ；Ｒ２＝還元型１ｆｆ
ｉｅＰｈｅ；実施例６Ａおよび６Ｂにおける化合物の合
成に使用されたのと同様の手順により、１３ｏｃ工１ｅ
Ｐｈｅメチルエステルを表題の化合物に変換した。

Ｂ、　Ｎ−ＢｏＣ−０−ベンジル−２−オキサホモシク
ロヘキシルＳｔａ工ｆｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅメチルニ
スＮＣｏ−工ＱｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅメチルエステル（
５５０〜）および（ＦＥ、）−３−４−ブトキシカルボ
ニルアミノ−（Ｒ）−２−インジルオキシ−４−シクロ
ヘキシル−１−ブタノール（実施例ＩＪ、４３０■）の
トルエン（５ゴ）溶液を１１時間、１０５℃に加熱し、
冷却してエーテル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーで分離し、適切な分画を濃縮すると表題
のウレタン（０，６８４ｇ）が得られた。

Ｃ，Ｏ−ベンジル−２−オキサホモシクロヘキシＮ−Ｂ
ＯＣ−０−ベンジル−２−オキサホモシクロヘキシル５
ｔａＩｆｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅメチルエステル（６７
２■）を２５℃で４Ｎ塩酸／ジオキサン（Ｌｏｗｌ）に
溶解し、２時間後、混合物を濃縮し。

固形物を数回エーテルと一緒に留去すると白色泡状物（
０，５４９）が得られた。

Ｄ、　ＢｏｃＰｈｅ（ｉｍＢｏｃ）Ｏ−ベンジに−２−
オキサホモシクロヘキシルＳｔａ工１ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐ
ｈｅ実施例２Ｈにおける化合物合成への一般的手順に従
い、０−ベンジル−２−オキサホモシクロへキシ＃　Ｓ
ｔａ工、ＱｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅメチ／ｌ／　ｚ　ステ
ル塩酸塩（５２０１ｎｆ）を０℃でジクａａメタン（２
ｄ）中でトリエチルアミン（０，１２３１１！７？）で
中和し。

１−ヒト９０キシベンゾトリアゾール水和物（１９６■
）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１７６１Ｆ
）を用いて０℃で４時間ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍ　Ｂ
ｏｃ）　　（０，４３９）と結合させ、同様の操作を行
なうと無色泡状物として表題の化合物（０，７２６ｇ）
が得られた。

Ｅ　、ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　Ｏ−ベンジル−２−オキサ
ホモシクロヘキＶｋ　Ｓｔａ工ｕｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅ
ＢｏｃＰｈａ（ｉｍ　Ｂｏｃ）　　Ｏ−ベンジル−２−
オキサホモシクロヘキシル５ｔａ１１ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐ
ｈｅメチルエステル（５３０１℃ｇ）のメタノール（１
，６５ｍｇ）溶ｐ２ｉ、を２５℃で炭酸カリウム（３〜
）と４０分間反応させ、０℃に冷却し、水（０，５５ｄ
）および炭酸カリウム（０，２４４９＞と反応させ、４
６時間２５℃に保ち、水（１，１ｄ）を添加し、この混
合物を６Ｎ塩酸でｐＨ４，１にした。部分的に濃縮する
ことによりメタノールを除去し、残った水溶液を酢酸エ
チルで抽出し、水洗して乾燥した。濃縮して乾燥すると
無水粉末として表題の化合物（０，４５９）が得られた
。

Ｆ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−オキサホモシクロ
へキシＢｏｃＰｈｅＨ１ｓ　Ｏ−ベンジル−２−オキサ
ホモシクロヘキシルＳｔａ工ｆｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅ
　（３６０’ＩＦ！　）を１＝１メタノール／酢酸（１
０ゴ）中でＩＯ％Ｐｄ／Ｃ（１８０〜）と２５℃、５０
ｐｓｉの水素下で２４時間振盪した。セライトによる濾
過によって触媒を除去し、ｍ、液を濃縮して乾固すると
ＨＰＬＣで均質な無定形粉末として表題の化合物（０，
２８６９）が得られた。

ＮＭＲ，プロトン＋　　２５０ｍｌ’ｌｚ）　　Ｄ　　
−ＭｅＯＨ，一部分＝δ：　０．８８　（ｍ、　３−５
　ＨＬ　１．３６　（Ｓ、　９　Ｈ＋　ＢＯＣ）。

３．７．３．８７．４．１．４．３．６．９３　　およ
び　７．７（ｍ＋それぞれＩＨ）、７．１−７．４（ｍ
、１ｌ−１３Ｈ）ｐｌｎ。

実施例５ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモ
シクロヘキシ／ｌ／　Ｓ　ｔａ工ρｅＲＰｈθ〔Ｒ＝Ｈ
；Ｒ２＝還元型Ａｌ５）−３−ｔ、−ノドキシカルボニ
ルアミノ−３）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シルノチルアルデヒト９但）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−区）−２−
ベンジルオキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチルエステ
ル（実施例１１，９８０■）の無水トルエン（５−）溶
液を一７８℃に冷却して攪拌し、温度が一６５℃を越さ
ないように水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈ，６，０５ｙｔｌ＞溶液を滴加した。ＤよりＡＬ
−Ｈの滴加が完了して１５分後にギ酸エチル（０−４８
ｍ／）、次に無水メタノール（０，６ｄ）を滴加し、更
に１５分間撹拌し、そこにロッシェル塩の５０チ水溶液
（１０五ｇ）を添加し、次にエーテル（５０ｔｊ）を添
加して、その混合物を室温にした。その乳濁液を分離し
、エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮すると表題
のアルデヒド”（８８０η、９７％）が得られ、これは
更に精製はせずに使用した。

Ｂ、Ｎ−イソメチル−Ｎ−（（Ｓ）−３−ｔ−プトキカ
ルボニルアミノー（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−４−シ
クロヘキシル−ブドー１−イル〕アミン（Ｓ）−３−４
−ブトキシカルボニルアミノ−（８）−２−インジルオ
キシ−４−シクロヘキシルプチルアルデヒト”（６００
■）およびｐ〜トルエンスルホン酸イソメチルアンモニ
ウム（５１０）の溶液をメタノール中、２０℃で３０分
間攪拌し、次にシアン水素化ホウ素ナトリウム（１０５
■）ト一度に反応させた。４５分後、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムを更に２８■添加し、３０分後、その混合
物をセライトで濾過して濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で２度および塩水で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去すると表題のアミン（６００■、８７チ）が
得られ、これは更に精製はせずに使用した。

Ｃ，ＢＯＣＯ−ベンジル−２−Ｎ−１−ブチルアザホモ
シクロヘキシルＳｔａ工ｆ！ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベン
ジルエステル実施例５Ｂの粗製アミン（６００ｍＰ）をエーテル（４
ｍ１）に溶解し、実施例４Ｃのイソシアネイト（５８０
■）と２５℃で反応させ１次にトリエチルアミン（０，
１９’４ｒｒｔｌ）と反応させた。１．５時間後、その
混合物をｌ：６酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで分離し、純粋な分画の溶媒を
留去すると表題の尿素５Ｃ（０，６９５９）が得られた
。

Ｄ、Ｏ−ベンジル−２−１−ブチルアザホモシクロヘキ
シルＳｔａ工旦ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルニス尿素
、ＢｏｃＯ−ベンジル−２−Ｎ−１−プチル７”！ホモ
’／　りＯヘキシ／ｌ／　５ｔａＩ、ＭｅＲ（ＣＢＺ）
Ｐｈｅベンジルエステルを４Ｎ塩酸／ジオキサン（５！
１１１）と２０℃で１．２５時間反応させた。減圧下で
留去し、３回エーテルと一緒に留去して真空下で乾燥す
ると無色無定形固形物として表題のアミン塩酸塩５Ｄ（
６２０ｍ９）が得られた。

Ｅ、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）Ｏ−ベンジ
ル−２−Ｎ−１−インブチルアザホモシクロヘキシルＯ
−ベンジル−２−ｉ−ブチルアザホモシクロヘキシル５
ｔａＩｆｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル塩酸
塩（６２０〜）を！反応を２５℃で４０咬間行なうこと
を除いて〆実施例ＩＭに記述された合成方法によってＢ
ｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）と結合させた。記述
の処理および酢酸エチル／ヘキサンによるシリカゲルク
ロマトグラフィーにより無色無定形泡状物として目的の
生成物（６００■、６４％）が得られた。

Ｆ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチル
アザホモＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｎ　Ｂｏｃ）Ｏ−ベン
ジｈ−２−Ｎ−１−ブチルアザシクロへキシ／ｌ／　Ｓ
　ｔａＩ　ｌ　ｅＲＰｈｅインジルエステル（３６７１
１ｇ）のメタノール（６ｍ９）と酢酸（２，５＋＋ｔ／
）の溶液を１０　％　Ｐａ／Ｃ！（２２０〜）と５０　
ｐｓｉの水素下、２５℃で２３時間振盪し、更に触媒（
２００〜）を添加して４５時間振盪し、その混合物を濾
過し、濃縮して真空下で乾燥すると無定形固形物（２９
１ｍＩりが得られ、これを最少量の３：１メタノール／
水に溶解してｌ：１メタノール／水で詰めたメルクＲＰ
−２シラン処理シリカゲルのカラムに充填した。１：１
メタノール／水（１００１ｒＬｌ）次にメタノールで溶
離し、１００％メタノール溶出液の最初の５０ゴを濃縮
すると固形物（１６３■）が得られ、これはＮＭＲによ
シ表題化合物のｉｍ　Ｂｏｃベンジルエーテル誘導体で
あると確認された。これを−７８℃でアンモニア（８−
）に溶解し、濃青色溶液を保持するような最少量過剰の
ナトリウムを添加した。

２０分後数■の塩化アンモニウムを添加し、無色の混合
物を留去すると淡黄色粉末が得られた。この物質を再度
同じ還元反応を行ない、青色を４５分間持続させた。塩
化アンモニウムで反応を止めて留去し、混合物をメルク
ＲＰ−２シリカゲル（５ｇ）のクロマトグラフィーで１
チ酢酸を含んだ１；１メタノール／水（５ＯＮｇ）およ
び１００チメタノールの順に溶離した。主要な最も高極
性の物質のより脂溶性の強い不純物からの分離をＲＰ−
ＨＰＬＣで検査し、適当な１：１分画を留去すると固形
物（５３〜）が得られ、これをジクロロメタン（０，５
罰）に溶解し、エーテル（５ｍｌ）を混合した。沈殿を
分離し、上清を留去するとＲＰ−ＨＰＬＣで純粋である
表題の化合物（１６ｒ１！？）が得られた。

ＮＭＲ，プロトンＦ　　２５０　ｍＨｚ、　　ＤＭＳＯ
、一部分：δ＊　０．７２　（ｄｔ　Ｊ＝７Ｈｚｔ　３
Ｈ）ｔ　Ｏ−７８（ｍｔ　９Ｈ）ｐｌ、３０（Ｓ、　９
Ｈ，ＢＯＣ）ｌ　　３．８７．４．１６．４．５５゜６
．２２　および　８．３６（ｍ、それぞれＩＨ）、６．
８６および７．５４ＣＢ、それぞれＩＨ，イミダゾリ＃
ＣＨ）。

７．１（ｄ、ＩＨ）、７．１５−７．３５（ｍ、１ｌ−
Ｌ３Ｈ）鴎・実雄側６ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−アザホモシクロヘキシル５
ｔａＩｆｅＲＰｈｅ　（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝還元型Ｉ　Ｑ　ｅ
　Ｐ　ｈ　ｅ　：　ＲｓＢｏｃ工ｆｉｅＲＰｈｅベンジ
ルエステル（Ｌ５．（１）のジオキサン（１００ＷＬｌ
）と水（５０ｄ）の溶液を６℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナ
トリウムを添加してｐＨ１３にした。クロロぎ酸ベンジ
ル（６，１ｍＡりを１度に添加し、５Ｎ水酸化ナトリウ
ムを添加してＴ）Ｉ（１０に保持した。塩基の添加が必
要なくなったら、更にエゴのＣＢＺ−ＣＩｌを添加し、
ｐＨ１０を保持した。５℃で数分後、混合物を濃縮し、
残留物をエーテルで抽出して１重炭酸ナトリウム水溶液
および塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、固形残留物をヘ
キサン（ｌｏｏｍ／）から再結晶すると表題の化合物（
１７，１ｇ、ｍｐ、８５−８８℃）が得られた。

Ｂ　０Ｍ　ＣＯ−工ｆｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエ
ステルＢｏｃＩ旦ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈ６　Ａ？ンジルエ
ステル＜　３．３１ｇ）の無水トルエン（１１ｍｌ）溶
液をトリエチルアミン（１，１７ｍ／）およびトリクロ
ロシラン（０，７９ｍ／）と２５℃で順次反応させ、窒
素気流下８０℃に加熱して１．７時間攪拌した。その混
合物を冷却し、トリエチルアミン（Ｌｏｗ／）おヨヒエ
ーテル（１２５ｄ）で処理し、セライトで濾過して濃縮
した。更にトリエチルアミンおよびエーテルによってそ
の操作を繰返すと透明な黄色油状物（２，５ｇ）が得ら
れた。これは更に精製はせずに使用した。

Ｃ，Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−０−ｔ−メチルジメチルシリル−
２−アザホモシクロヘキシルＳ　ｔａＩ　ｎ　ｅＲ（Ｃ
ＢＺ）Ｐｈｅ　インジルエステル実施例２Ｄ（５２１〜）および６Ｂ（６６９■）の化合
物をトルエン（４−）中、２５℃で混合した。、１５分
後更に６Ｂ（８０■）を添加し、その後２５℃で１時間
、０℃で１８時間保持し、その混合物を酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで分離
した。適幽な分画の溶媒を真空下で留去すると無色泡状
物として表題の化合物（０，８９ｇ）が得られた。

Ｄ、２−アザホモシクロヘキシルＳｔａ工ＱｅＲ（ＣＢ
Ｚ）ベンジルエステル塩酸塩実施例６Ｃの生成物（ｓ２ｏｍ９）を２５℃で４Ｎ塩酸
／ジオキサンに溶解し、２時間後混合物を濃縮して乾固
し、エーテルを添加して数回−緒に留去し、真空下で乾
燥すると淡黄色泡状物として表題の化合物（０，５６９
）が得られた。

Ｅ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−アザ
ホモシクロヘキシル５ｔａＩｆｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅ
ベンジルエステ実施例２Ｈの手順を用いて、実施例６Ｄ
の生成物（０，５２３９）を０℃のジクロロメタ／（１
，５１１１１）中、トリエチルアミン（０，１３ｍＪ）
で中和し。

１−ヒドロキシベンシトリアゾール（０，２０４ｇ）お
よびジシクロへキシルカルボジイミド（０，１８３ｇ）
を用いてＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｎ　Ｂｏａ）　（０，
４４５ｇ）と０℃で４時間、２５℃で１２時間反応して
結合させた。同様にして単離すると無色無定形泡状物と
して表題の化合物（０，４７９９）が得られた。

Ｆ’　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｎ　Ｅｏｃ）　−２
−アザホモシクロヘキシル５ｔａＩＮｅＲＰｈｅ化合物６１ｉ１：（４５３■）を１０：１メタノール／
酢酸中、２０％Ｐａ（ＯＨ２）　／Ｃ（８０■）と５０
　ｐｓｉの水素下で３時間振盪した。濾液を濃縮して、
トルエンと数回−緒に留去すると褐色泡状物として表題
の化合物（０，３５４１１）　）が得られた。

Ｇ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−アザホモシクロヘ
キシルＳｔａＩＮｅＲＰｈｅＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）　−２−アザホモ
シクロヘキシル５ｔａＩｊｌｅＲＰｈｅ　（３１９”２
１Ｆ　）をメタノール（７−）に溶解し、炭酸カリウム
（１２０■）と２５℃で１時間反応させ、酢酸（３プ）
を添加し、その混合物で濃縮した。油状物から無機塩を
除くためメルクＲＰ−２カラムを酢酸を含んだメタノー
ル／水で流すと表題の化合物が得られた。

濃縮すると固形物（２２５■）が得られ、ジクロロメタ
ンに溶解して２倍容積のエーテルを添加して沈殿させた
。その固形物を遠心分離で集めて乾燥すると精製物（１
３７〜）が得られた。

ＮＭＲ，プロトン＊　　２５０　ｍＨｚ、　　ＤＭＳＯ
、一部分：δ　０．７２（ｄ、３）（、Ｊ＝７Ｈｚ）、
０．８２（ｍ、３Ｈ）。

１．３０（ｓｙ　９Ｈ，ＢＯＣ）Ｉ　　３．８６．４．
１７．４．５３゜５．９０　および　７．４ｏ（ｍ、そ
れぞれＬＨ）？　　６．１５゜７．０７　および　８．
２４ｐＩＩＩ。

実施例７ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−アザホモシクロヘキシル５
ｔａＡ、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−０−ｔ−メチルジメチルシリ
ルー２−アザホモシクロヘキシルＳｔａＬｙｓ（ＣＢＺ
）Ｐｈｅベンジルエステル実施例２Ｆの手順に従った。すなわち実施例２Ｄの化合
物（０，４５４９＞およびＬｙｓ（ＣＥＺ）Ｐｈｅベン
ジルエステルヲトリエチルアミン（０，２０ｄ）。

全ジクロロメタン（４，５ｍＡり、イミダゾール（０，
１ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０，２３９
９）を用いて、まず０℃で次に２５℃で１８時間反応さ
せて結合させ、同様の処理およびクロマトグラフィを行
なうと無色泡状物として表題の化合物（０，６７４９）
が単離された。

Ｂ、２−アザホモシクロヘキ’Ｊ’ｋ　５ｔａＬｙｓ（
ＣＢＺ）実施例７Ａの生成物および塩酸／ジオキサン（
５ｒＩＬＡ’）を２５℃で２．５時間−緒に攪拌した。

その溶液を留去し、エーテルと数回−緒に留去して真空
下で一晩乾燥すると淡黄色無定形固形物として表題の塩
（０，６５ｇ）が得られた。

Ｃ、ＢｏｃＰｈｅｆ（ｉｓ（ｉｍ　Ｂｏｃ）　−２−ア
ザホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベ
ンジルエステル２Ｈの合成に使用した手順に従った。すなわち、実施例
７Ｂの化合物（０，６２２ｇ）をジクロロメタン（４ｄ
）中、０℃でトリエチルアミン（０，１４７ｔｙｔｌ　
）によって中和し、１−ヒドロキシベンゾトリアソール
水和ｍ（ｏ、２ｇ）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド”（０，１８９）を用いてＢｏｃＰｈｅＨｌ　ｓ　
（ｉｍＢｏｃ　）と結合させた。同様にして単離すると
無色無定形固形物として表題の化合物（０，３５ｇ）が
得られた。

Ｄ、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　　−２−ア
ザホモシフ実施例７Ｃの化合物（３４０ｍｓ’）’ｅｌ
Ｏ：ｌメタノール／酢酸（Ｌ６＋＋ｔ／）中、２０％Ｐ
ａ（ＯＨ）２／Ｃ（７ｓ＊）と５０　ｐｓｉの水素下で
３．５時間撮盪し、濾過して濃縮すると粉末（２４７■
）が得られた。

Ｅ、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−アザホモシクロヘキ
シル実施例７Ｄの化合物をメタノール（４ｄ）に溶解し
、炭酸カリウム（９２■）と２５℃で４５分間反応させ
、酢酸（０，１９ｄ）を添加した。混合物を濃縮して酢
酸を全て留去した残留物を３：１メタノール／酢酸（２
Ｃ）ｔＪ）に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６，６に
調整した。濃縮した残留物を水に溶解し、不溶性固形物
を濾過し、−晩乾燥すると表題の化合物（２３０■）が
得られた。

ＮＭＲ，プロト７＊　　２５０ｍＨｚ、ＤＭＳＯ，一部
分：δ：１．２８（ｓ、　Ｂｏｃ）、　　７．０．７．
５８．８．２０．８．３９゜８．９７（ｍ、それぞれＬ
Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、１．２−１４Ｈ）Ｉｌ声・実施例８ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−ｉ−ブチルアザホモシクロ
へキシル５ｔａＬｙｓＰｈｅ（Ｒ＝Ｈ；　Ｒ２＝Ｌｙｓ
Ｐｈｅ　；Ａ、Ｎ−イソメチル−Ｎ　−（３−（Ｓ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｚ（Ｒ）−ｐ−ブ
チルジメチルシリロキシ−４−シアノヘキシルノトー実
施例２Ｄからの１級アミン（４，７８９）を無水メタノ
ールに溶解し、２０℃で酢酸（３，５ｍＡ’）、３λ６
００メツシユモレキユラーシー、／（２１１Ｆ）、シア
ン水素化ホウ素ナトリウム（１，１８９）の順に処理し
、最後にインズチルアルデヒ）”（１，７１ｇ）を滴加
した。２０分後、その混合物をセライトで濾過し、濃縮
して酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。乾燥して濃縮すると、無色シロップとして表題
のアミン（５，７０９）が得られ、これは更に精製はせ
ずに使用した。

Ｂ、Ｎ−３−−Ｂｏａ−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２−Ｎ−イソブチルアザホモシクロヘキシ−実施例２
Ｆの合成手順に従い、実施例８Ａのアミン（８４０η）
、イミダゾール（１６２〜）、カルボニルジイミダゾー
ル（３９’　Ｏｍ’！　）　、　ＬｙｓＰｈｅ（ＣＢＺ
）ＯＢｎ　塩酸塩（１，３２９）およびトリエチルアミ
ン（３３３μｌ）のジクロロメタン（全部で１０．５ｍ
／）溶液を２５℃で１８時間反応させ、抽出して酢酸エ
チル／ヘキサンのシリカゲルクロマトグラフィーにより
表題の尿素（１，３２Ｌ７１％）が得られた。

０、２−Ｎ−１−ブチルアザホモシクロヘキシル５ｔａ
Ｌｙｓ　（ｅ−ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル実施例
８Ｂの生成物（１，２５９）を０℃で４Ｎ塩酸／ジオキ
サン（１２ｍ／）に溶解し、その溶液を２５℃にした。

２．５時間後、その溶液を濃縮し。

残留物を真空下で乾燥した（　１．１５９　）。この固
形物を無水アセトニトリル（６−）に溶解し、フッ化水
素酸／ピリジン（１ｍ／）を０℃で滴加した。

３時間後、その混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウムの水冷攪拌混合液（６０ｄ）に注いだ。有機層
を分離し、乾燥して濃縮すると表題のアミノアルコール
＜　ｓ　４　ｏ１！９）が得られた。

Ｄ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　−２−Ｎ
−イソブチルアザホモシクロヘキシ／Ｉ／　Ｓ　ｔａＬ
ｙｓ　（ｅ　−ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル実施例８Ｃの生成物（８００■）をトリエチルアミンを
省くこと以外はＩＭの合成と同様にしてＢｏ　ｃＰｈｅ
Ｈｌ　ｓ　（ｅ　−ＣＢＺ　）　　と結合さ？、１ｍ１
ｉＫして表題の化合物（５６７■、４４チ）を単離した
。

Ｅ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍ　ＢｏＣ）　−２−
Ｎ−インブチルアサホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓＰ
ｈｅ実施例８Ｄの生成物（５５０■）をメタノール（Ｌ
５＋ｘｌ）と酢酸（５−）の混合液に溶解し。

２５℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｏｏ〜）と４０　ｐｓｉ（
７）水素下で２．５時間振盪した。その混合物を濾過し
。

濃縮してトルエンと２度およびエーテルと２度−緒に留
去し、エーテルに懸濁して濾過した。その濾過した固形
物を真空下で乾燥すると表題の化合物（４２８〜）が得
られた。

Ｆ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−１−プチルアザホ
モシク実施例８Ｅの生成物（３９１ｍｇ）をメタノール
（５ゴ）に溶解し、炭酸カリウム（１２１〜）および水
（ｔｙ）を２５℃で連続して添加した。

３０分後Ｉ　Ｎ　ＨＣ（ｌによりｐ）１６．６にし、そ
の混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。その固形物をメ
タノール（５ｄ）に溶解し、沈殿が完全に現われるまで
滴加した（１５Ｔ！Ｌ６）。不溶性油状物を遠心分離に
より集め、２（ｌメタノール水溶液で２回洗浄した。残
留物を真空下で乾燥し、エーテルと数回−緒に留去する
と固形物（２００■）が得られ、以下の系のＲＰ−ＨＰ
ＬＣで精製した＝１のＸ　２５０ｒｔｒｍゾルバック、
ｘ、０−Ｂカラムｂ４８１５２アセトニトリル／　０．
２　Ｍ酢酸アンモニウム−酢酸緩衝液（ｐＨ４，３）、
６．３　ｒｄ／＋＋ｊ！、　２５４　ｎｍ検出。注入物
は０．１　ｒＩＬｌの移動層にそれぞれ５■を溶解させ
た。純粋な分画を濃縮して乾燥すると。

注入された粗製固型物２５１１１ｙにつき実施例Ｂ　Ｉ
ｉ’の生成物（１２■）が得られた。

ＮＭＲ，プロトンｐ　　２５０　ｍＨｚ　、　ＤＭＳＯ
、一部分：δ　０．７５（ｄ、　６Ｈ）、　１．３１（
ｓ、　９Ｈ，Ｂｏｃ）。

３．８４．　４．５２．　６．２８　（ｍ、それぞれｉ
ａ）、４．ｉｔ（ｍ、　　２−３Ｈ）、　　６．８　　
および　７．４５（Ｓ、それぞしｌＨ，イミタソｌＪル
ｃＨ）、　　７．７　　オヨび　８．３６（ｄ。

それぞれ　ＩＨｓ　Ｊ＝８Ｈｚ）＋　　７．１−７．３
５（ｍ、１２−１４）１）ＰＦ。

実施例９ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−シクロヘキシルメチルアザ
ホモシクロヘキシルＳｔａ工ｊｌｅＲＰｈｅ（Ｒ＝Ｈ；
Ｒ２＝Ａ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３（Ｓ）
−Ｎ−１−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−４−フェニルブドー１−イ
ル〕アミン実施例２Ａの生成物を実施例２Ｅの化合物の合成方法に
従ってシクロヘキサンカルボキシアルデヒド９と還元的
に結合させ、はぼ定量的な収率で表題の化合物を得た。

このものは更に精製はせずに使用した。

Ｂ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−
１−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−４−フェニルブドー１−イル〕ト
リフルオロアセトアミド実施例９Ａの生成物＜４．３９
＞をジクロロメタン（２５ゴ）と２６−ルチジン（１，
５５耐）の混合液中％０℃で無水トリフルオロ酢酸（１
，３７ｄ）と１５分間反応させた。その溶液をＩＮ塩酸
および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
、酢酸エチル／ヘキサンセ溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーで分離すると表題のアミド９（３，１６１１
ｔ　’）が得られた。

Ｃ０Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ−スチル
ジメチルシリロキシ−４−シクロヘキシ実施例９Ｂの生
成物（３，０５ｇ）をメタノール（３５＋ｔｌり中、１
０％Ｐｈ／Ｃ（３４０りで２４時間接触還元し、濾過し
て濃縮した生成物を酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで分離すると無色泡状物と
して表題の化合物（２，７６ｇ）が得られた。

Ｄ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−
１−ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ、−ブチ
ルジメチルシリロΦシー４−シクロヘキシ実施例９Ｃの
生成物を無水エタノール（２０ｍＡ’）に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（３５０■）により５５℃で２．２
時間処理した。その溶液を濃縮し、残留物をエーテル（
ｌＯＯｍＡりに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム（２５ｄ
）および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して留去す
ると無色シロップとして表題の化合物（２，２ｇ）が得
られた。

Ｅ、Ｎ二ｔ−Ｂｏｃ−０−ｔ−メチルジメチルシリル−
２−シクロヘキシルメチルアザホモシクロヘキシルｓｔ
ａ工ＵｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル実施例６Ｃの合成に使用した手順により、実施例９Ｄの
生成物（０，６０ｇ）を実施例６Ｂの生成物（１，４当
りとトルエン中２５℃で２時間反応させ（トリエチルア
ミン、２当量をここで添加した）、同様にして生成物（
２９４７Ｗ）を単離した。

Ｆ、２−シクロヘキシルメチルアザホモシクロへ実施例
９Ｅの生成物（０，６９９’）を４Ｎ塩酸／ジオキサン
（４ｄ）と１．３時間反応させ、留去して、エーテルと
数回−緒に留去し、乾燥すると泡状物（０，５５９＞が
得られた。

Ｇ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍ　Ｂｏａ）　−２−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアザホそシクロヘキシル５ｔａＩ
、ｉｌｅ実施例２Ｈの一般的手屓を用いて、実施例９Ｆ
’の生成物（０，５３ｇ）のジクロロメタン（５ゴ）中
０℃でトリエチルアミン（０，１１５ｍ／）Ｋよシ中和
し、ｌ−ヒビロキシインゾトリアゾール（０，１６ｇ）
およびジシクロへキシルカルボジイミド”（０，１４５
ｇ）を用いて０℃で４時間、２０℃で１５時間ＢｏｃＰ
ｈｅＨ１ｓ（ｉｍ　Ｂｏａ）　（０，３５３ｇ）と反応
して結合させ、同様の処理をすると表題の化合物（０，
６７９ｇ）が得られた。

Ｈ、ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）　　−２−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアザホモシクロヘキシルＳｔａ工
Ｑｅ実施例９ＧＩ７）生成物（２６５ｑ）を１：１０酢
酸／メタノール（ｌｉｍｂ）中、２０　％　Ｐａ（ＯＨ
）　２／Ｃ（７５ｗ）によシ１．８時間接触還元（５０
ｐｓｉ）し、濾過して留去し、エーテルと一緒に留去し
て乾燥すると表題の化合物（２１３■）が得られた。

工、ＥｏｃＰｈｅＨ１ｓ　−２−Ｎ−シクロヘキシルメ
チルアザホモシクロヘキシルＳｔａ工ｆｉｅＲＰｈｅに
溶解し、炭酸カリウム（７２■）と２５℃で０．５時間
反応させ、酢酸（０，４５ｍ）、を添加し。

濃縮して、残留物をメタノール／水によるメルクＲＰ−
２ゲル（１５５））のカラムによシ塩を除去すると表題
の化合物（１２２■）が得られた。

ＮＭＲ，プロトン、　　２５０ｍＥＩｚ、　　ＤＭＳＣ
＞、　　一部分：δ、　０．７　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）ｔ　ｏ、ｓ　（ｔ、　３Ｈ）？１．３　（８，ｇ
］Ｈ，ｂｏａ）　ｙ　　３．８７，４．１４１４．５４
゜６．２７，７．４９　　　および　８．３８　（ｍ、
それぞれＩＨ）。

６．８６　および　７．５２（ｓ、それぞれＩＨ，イミ
ダゾリルＣＨ）、　　７．１−７．４（ｍ、　　１ｌ−
１３Ｈ）Ｐ。

実施例１０ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチルＨ１ｓ−２−Ｎ　−ｉ−ブ
チルアザホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓＰｈｅ（Ｒ１
＝ＣＨ３；Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジン（１分）をメタ
ノールに溶解し、ＨＣｆｌを０℃で数分間通じた。混合
物を１５時間還流しくいくつかの場合には更に塩縮した
。ＨＰＬＣによると未反応の出発原料が約７％残ってい
た。生成物を更に精製はしなかった。

Ｂ　、　ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチｋＨ１ｓメチルエス
テルＮ−＃−ルーＬ−ヒスチジンメチルエステル（１，
０５９）をジクロロメタンに溶解し％０℃でトリエチル
アミン（１，２５ｄ）ｌ添加し１次にＮ−ｊ−Ｂｏｃ−
Ｌ−フェニルアラニン（１，１４ｇ）　。

ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，０４ｇ
）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，８９９
）を添加した。その混合物を０℃で攪拌し、４〜５時間
で２０℃に徐々に温め、更に１０時間攪拌した。そのス
ラリーを濾過し、濃縮して酢酸エチル（ｉｏｏｎ７１′
）に再び溶解し、沈殿を濾過して濾液をＩＮ水酸化ナト
リウム（２ｘ１０ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濃縮すると灰白色固形物として表題の化合物（ａ
、４℃ｇ）が得られた。更に以下のようにして生成物を
得た。すなわち濾過した乾燥剤と上記の（酢酸エチルか
らの）第２沈殿物を一緒にしてメタノール中で加熱し、
生じた懸濁ＩＩＸを冷却して濾過し、濾液を濃縮すると
固形物が得られ、これをエタノール／ジクロロメタンに
よりシリカゲルクロマトグラフィーで精製、すると純粋
な表題の化合物（０，８５７９’）が得られた。

実施例１０Ｂの生成物（２，３２９）をアセトン（７０
ｍＡりと水（２０ａｋ）の混合液に溶解し、その溶液を
０℃に冷却して、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム（ｓ、４ｙ
）と反応させた。０℃で３．３時間および一２０℃で１
５時間後、その混合物を部分的に濃縮し、残った水溶液
をＩＮ塩酸でｐＨ５，８に調整した。遊離酸が沈殿しな
かったので、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整し
、水によってＷＭを３０ｒｌＬｌ！Ｋした。ジオキサン
（３０罰）を添加し、混合物を０℃に冷却しながら、重
炭酸ジー１−ブチル（１，６１ｍ／）と反応させ、６Ｎ
水酸化ナトリウムを添加してｐＨを９へ１１に保持した
。０℃で約１時間後、氷却浴を取除き１重炭酸ジー１−
ブチル（０，５ｍ１）を添加した。１５分後、その混合
物を部分的に濃縮し、酢酸エチルで濃縮し、水洗して水
層を分離し、−緒にして新たに酢酸エチルと混合して、
０℃で６Ｎ塩酸によりｐＨ１，４にした。層が分離し、
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると
油状物が得られ、エーテルを添加して数回−緒に留去す
ると無定形泡状物（１，９９）として均質化された。Ｒ
Ｐ　−ＨＰＬＣによって９５チ以上の純度で表題の化合
物が得られた。

Ｄ　、　ＢｏｃＰｈｅ　＋　Ｎ−メチルＨ１ｓ（ｉｍ　
Ｂｏｃ）−２−Ｎ−１−、’チルアザホモシクロヘキシ
ル５ｔａＬｙｓ（ＣＢＺ）Ｐｈｅベンジルエステル実施
例２Ｈの合成に記述された手順に従って、実施例８Ｃの
生成物（７８６１１９）をジクロロメタン（トリエチル
アミンは添加しない）中、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドおよびｌ−ヒト９０キシベンゾトリアゾールを用い
て実施例１０Ｄの生成物（５６７Ｔｎｇ）と０℃で５時
間、２５℃で１２時間反応して結合させた。同様に処理
すると純粋な表題の化合物（２６５■）が単離されると
ともに。

わずかに極性の強い不純物の混入した物質（３７３ＴＮ
ｉ）も得られた。実際には、第１の（純粋な）分画を使
用した。

Ｅ　ｓ、　ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチルＨｉｓ（ｉｍＢ
ｏｃ）　　−２−Ｎ−４−ブチルアザホモシクロヘキシ
ル５ｔａＬｙｓ実施例１０Ｄの生成物（２６５■）をメ
タノール（１５ｄ）と酢酸（３ゴ）の混合液に溶解し、
１０チＰｄ／Ｃ（８０ｙｖ）　　と４０ｐｓｉの水素下
、２５℃で２時間振盪した。その混合物を濾過し、トル
エンおよびエーテル（２回）と−緒にして留去し、真空
下で乾燥すると表題の酸（２３ＢＨＧが得られた。

Ｆ　、　ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチ＃Ｈｉｓ−２−Ｎ　
−ｉ−プ実雄側１０Ｅの生成物（２３０ｒＩＩＬｉ）を
メタノール（５ｄ）に溶解しｓＯ℃でＩＮ水酸化ナトＩ
Ｊウム（０，６ｄ）と反応させた。その混合物を累速く
２５℃に温め、水（４ｍｌ　）を添加した。塩酸を添加
してｐＨ７に調整し、その混合物を濃縮して１：１アセ
トニトリル／　０．１　Ｍ酢酸アンモニウム緩漬液（ｐ
Ｈ４，０）に溶解し、０．５　ｐ　ｍフィルターで渚過
し、この溶液２５０μ文を以下のＨＰＬＣ系に繰返し注
入して精製した：デュポンゾルパックスＣ−８（９，８
ｍｇ＋Ｘ　２５ｍ）、５０　：　５０７セトニトリル／
　０．１　Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ４，０）。

６．３ｍ／ｍ％２５４鴫検出。目的の化合物（４，６５
Ｍ）をより速く溶出する不純物から分離した。その分画
を濃縮し％２５℃で一晩凍結乾燥して、固形残留物を真
空下、５６℃で重量が一定になるまで乾燥すると純粋な
表題の化合物（８８ｒｒ１１？）が得られた。

ＮＭＲ，プロトンｐ　　２５０　ｍＨｚｔ　　ＤＭＳＯ
、一部分：ａ。

０．７（ｍ、５−ｓＨ）＋　１．３０（ｓ、Ｂｏｃ、９
Ｈ）。

４．５２．　５．１７．　６．２　（ｍ、それぞれＩＨ
）、６．８４　　および６．７（ｓ、全体で１８．回転
異性体のイミタヅリル４−Ｈ）、７．４（５１積分不明
確、イミダゾリル２−　Ｈ）　ｔ７．７３（ｍ、２Ｈ）
、７．１−７．２（ｍ、１２−１４１（）ｐＰ。

実施例１１ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチルＨｉｓ−２−Ｎ−土−ズチ
ルアザホモシクロヘキシル８ｔａＬｙｓＰｈｅＮＨ２（
Ｒ１＝Ａ　、　ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチ＃Ｈ１ｓ　　
−２−Ｎ　　−１−ブチルアザホモシクロヘキシル５ｔ
ａＬｙｓ（ＣＢＺ）実施例１ＯＤの生成物（３２２■）
をメタノール（２，５ｍ１）に溶解し、炭酸カリウム（
４〜）を２５℃で添加した。１時間後、更に炭酸カリウ
ム（９−）を添加し、その混合物を一晩、−２０’Ｃに
保持した。濃縮後の残留物を酢酸エチルに溶解し、水（
４ｔｔ）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、＃１．
過して濃縮し、真空下で乾燥すると無色固形物（２６５
■）が得られた。

Ｂ　、　ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチルＨｉｓ−２−Ｎ−
１−ブチルアザホモシクロヘキシル５ｔａＬｙｓ（ＣＢ
Ｚ）実施例１１Ａの生成物（２４９■）をメタノール（
３ｄ）に溶解し、生じた溶液を０℃に冷却し、アンモニ
アガスを飽和させた。３Ａモレキユラーシーズ（６００
メッシ！、０．！ｌ）を添加し１次に酢酸アンモニウム
（２■）を添加し、容器をしつかりと栓をして、７２時
間、２５℃に保持した。

その混合物を崖過して濃縮し、留去して真空下で一定重
量になるまで乾燥すると黄色無定形粉末（２６７■）が
得られた。

Ｃ、ＢｏｃＰｈｅ　−Ｎ−メチルＨ１ｓ−２−Ｎ−１−
ノ実施例１１Ｂの生成物（２３０■）を１０＝１メタノ
ール／酢酸（１１ｄ）中２０　％　Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ
（７５ｒＮｉ）と５０　ｐｓｉ水ｉ下、２５℃で１時間
攪拌した。その混合物を濾過して濃縮し、トルエンおよ
びエーテルでそれぞれ３回−緒に留去し。

真空下５６℃で０．５時間および２５℃で一晩乾燥する
と灰白色粉末（１９６■）が得られた。その物質を分取
用ＲＰ　−ＨＰ　Ｌ　Ｃ（ゾルパックスＣ−８カラム（
９８Ｘ２５０牒）％５０：５０アセトニトリル１０゜１
Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ４，３）、６．３次ｇ／門ｂ
２５４ｎｍ検出〕で精製した。注入した粗製物から約３
０％の回収率で得られた〔６０ｒｎｑの粗製物を注入し
て、適当な分画を濃縮して更に真空下で乾燥すると純粋
な生成物（１８■）が得られた〕。

ＮＭＲ，プロトンｐ　　２５０　ｍＨｚ、　　ＤＭＳＯ
、一部分：δ、０．６−０．８５（ｍ、７−９Ｈ）、１
．３２（Ｂｏｃ、ｓ。

９Ｈ）、２．７８，３．０２（両方ともＳ、全体で３Ｈ
２２種類の回転異性体のＮ−ＯＨ５）、６．８　　およ
び　６．９（ｏ、全体でＬＨ）、７．１−７．４（ｍ、
１２−１３Ｈ）ｔ７．４５（ｓ、ＩＨ）Ｐ。

実施例１２ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−（６−アミンヘキシ
ル）アザホモシクロヘキシルＳｔａ工ｆｉｅＲＰｈｅ　
（Ｒ□＝Ｈ；Ａ、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ヘキサ実施例５Ａに記述された手順に従って６−ベンジ
ルカルボニルアミノヘキサン酸メチルエステルを水素化
ジイソブチルアルミニウムによって還元すると本化合物
が宇金的収率で合成される。

Ｂ、Ｎ−（（６−ベンジルオキシカルボニルアミノ）へ
クー１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−ｉ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−４−シク
ロヘキシルブドー１−イルシアミン実施例２Ｅの手順に従って、実施例２Ｄのアミン生成物
を１．３当量の実施例１２Ａの生成物と還元的アミン化
を行ない、同様に単離すると表題の生成物が定量的収率
で得られた。

Ｃ，Ｎ−３−Ｂｏｃ−０−ｉ−ブチルジメチルシリル−
２−Ｎ−（６−ｃＢｚ−アミノヘキシル）アザホモシク
ロヘキシルＳｔ、ａＴ１ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅ実施例６
Ｃに用いた手順によシ、実施例１２Ｂの生成物（１，６
４９）をトルエン中、１．２当量の実施例６Ｂの生成物
と２５℃で１時間反応させ、同様に単離すると生成物（
１，３６９）が得られた。

Ｄ、２−Ｎ−（５−、ＣＢＺ−アミノヘキシル）アザホ
モシクロヘキシル５ｔａＩｉｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅべ実
施例６Ｃの生成物を４Ｎ塩酸／ジオキサン（Ｌｏｗ／）
中、２５℃で４５分間反応させ、濃縮した。その残留物
を数回エーテルと一緒に留去し、真空下で乾燥すると無
色泡状物（１，１９）が得られた。

Ｅ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ’−（
６−ＣＢＺ−アミノヘキシル）アザホモシクロヘキシル
Ｓｔａ工１ｅＲ（ＣＢＺ）Ｐｈｅ）ベンジルエステル実
施例２Ｈの手順を用いて実施例１２Ｄの生成物（０，８
５ｇ）とＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　（０，５
３４ｇ）と結合させ、同様に精製すると無色泡状物とし
て表題の化合物（０，８８９）が得られた。

Ｆ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ−（６
−アミンヘキシル）アザホモシクロヘキシルＳｔａ工、
Ｃｅ実施例１２Ｆの生成物（４３３ｒＩＩＩりを１＝１
０酢酸／メタノール（２０ｍ／）中、２０％Ｐａ（ＯＨ
）２／Ｃ（ｘ００〃９）で１．８時間接触還元（５０ｐ
ｓｉ）し、濾過して濃縮し、エーテルと一緒に留去して
乾燥すると表題の化合物（２１０■）が得られた。

Ｇ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−Ｎ　−（６−アミ
ノへキシ実施例１２Ｆの生成物（１８７■）をメタノー
ル（２ｄ）に溶解し、炭酸カリウム（６６■）を添加し
％４５分後に酢酸（０，５ｄ）を添加し、混合物を留去
すると粉末が得られた。実施例１１にの生成物を精製す
るのに用いたクロマトグラフ条件下の分取用ＲＰ−ＨＰ
ＬＣによって主要な表題の化合物を弱および強極性の不
純物から分離して純粋な形態で得意、上記の固形物（２
７■）を精製すると純粋な生成物（９■）が得られ念。

ＮＭＲ，プロト’ｔ　　２５０　ｍＨｚＨＤＭＳＯ、一
部分：δ、０．７（ｄ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）
、１．３２（５１゜９Ｈ，Ｂｏａ）、　　３．８４．　
４．１８．　４．５７　（ｍ、それぞれＩＨ）、６．８
７　　および　７．４９（８，それぞれＩＨ。

イミダゾリルＣＨ）、７．１４−７．４（ｍ、１ｌ−１
３Ｈ）虞璽− 実施例１３ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモ
シクロヘキシル５ｔａＩｕｅＲ（６−アミンヘキシル）
Ｐｈｅ（Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＝還元型より　ｅＰｈ　ｅ　；　
　Ｒ＝（ＣＨ２）　ｓｌ　　　　　　　２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３実施例１４Ｆの生成物（８
８■）をメタノール（２０ｄ）に溶解し、無水アンモニ
ア（約１ｌｌ））を導入した。この溶液を５　％Ｒｈ／
Ｃ（７０■）と２５℃で５９　ｐｓｉの水素下６時間振
盪し、更に５％Ｒｈ／Ｃを添加し、その混合物を上記の
条件で更に１８時間接接触光した。触媒を濾過し、濃縮
し、生じた固型物（１０２ｒｎｑ）ｅ２：１エーテル／
ヘキサン中で擦シ、一定重量になるまで乾燥すると無色
粉末として純粋な表題の化合物（７３■）が得られた。

ＮＭＲ，プロトン１　２５０　ｍ　Ｈｚ、　　ＣＤ３０
　Ｄ　＋　　一部分：δ：０．８７（ｍ、１２−１４Ｈ
）、Ｌ３４（Ｂｏａ、８゜９　ＨＬ　２．６８−３．６
７ｔ　３．７６，３．９８ｓ　４．２２？４．５８（ｍ
、それぞれＩＨ）、６．９　　および　７．６＜８ｌ−
ｔｔＬそしＩＨ，イミダゾリルｃ−Ｈ）、７．１−７．
４（ｍ−１１−１３Ｈ）ｐ￥ｌｌ。

実施例１４ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモ
シクロヘキシルＳｔａ工ＱｅＲ（５−シアンペンチル）
Ｐｈｅ（Ｒ１＝Ｈ：　　Ｒ２＝還元型工ｆｌ　ｅ　Ｐ　
ｈ　ｅ　：　Ｒ３＝Ａ、ＢＯＣ工ｆｉｅＲ（５−シアノ
ペンチル）　ＰｈｅベンＢｏｃ工（ｌ　ｅＲＰｈ６ベン
ジルエステル（３，５７ｇ）のメタノール（３２Ｗｔｌ
）および酢酸（２，３耐）の混合ｉｌを２５℃で３Ａ６
００メツシユモレキユラーシーズ（１，７ｇ）、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム（０，９５ｇ）の順に反応させ
１次に５−ホルミルバレロニトリル（１，０５９）を滴
加し、０５時間後、その混合物をセライトで１′！々過
し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（２００＋Ｊ）で２回洗浄した。ＩＮ水酸化ナトリウム
（３００ｍｌ）を水層に添加して酢酸エチルで抽出し、
有機層を一緒にして重炭酸ナトリウム水溶液、水および
塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する
と黄色油状物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンで
溶離するシリカクロマトグラフィーで精製すると無色シ
ロップとして表題の二）　ＩＪル（４，２９９）が得ら
れた。

Ｂ、工ρｅＲ（５−シアノ投ンチル）　Ｐｈｅベンジル
実施例１４Ａの生成物（１，２ｇ）を０℃で４Ｎ塩酸／
ジオキサン（２０ｘｔ）と反応させ、その溶液を２５℃
で１時間保持した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを
添加して一緒に留去することを繰返すと淡黄色無定形粉
末として塩酸塩（１，１３ｇ）が得られた。

Ｃ，Ｎ−１−Ｂｏｃ−０−ｔ−ブチルシリル−２−Ｎ　
−１−、’？ルアザホモシクロヘキシルＳｔａ工ＩＪ、
ｅＲ（５−シアノペンチル）　Ｐｈｅベンジルエステル実施例２Ｆの手順に従い、実施例１４Ｂの生成物（１，
７，ｌ）、トリエチルアミン（０，９２ｄ）のジクロロ
メタン（１０ｄ）溶液および実施例８Ａの生成物（１，
１５９）、カルボニルジイミダゾール（０，６３１１）
　）およびイミダゾール（０，２２５ｇ）のジクロロメ
タン１ｏＮＪり溶液を用いて２５℃で７２時間反応した
。同様にして単離すると無色シロップとして表題の化合
物（１，３６ｇ）が得られた。

Ｄ、２−Ｎ−１−ブチルアザホモシクロヘキシルＳｔａ
工旦ｅＲ（５−シアノペンチル）　Ｐｈｅベンジルエス
テル実施例１４］ＩＥの生成物（６１０ｒＩＩ９）をアセト
ニトリル（１８ｍ／）に溶解し％０℃に冷却して４８チ
７ツ化水素酸水溶液（４ｄ）と反応させた。３時間後、
その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（３回）％水および塩水で洗浄した。その溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると黄色油状物とし
て表題のアミノアルコール（０，５ｇ）が得られた。

Ｅ−ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＥｏｃ）−２−Ｎ−ｉ−
ブチルアザホモシクロヘキシルＳｔａ工ｌ１ｅＲ（５−
シアンペンチル）　Ｐｈｅベンジルエステル実施例２Ｈ
の合成方法に従って、ジクロロメタン（２，５ｍ１）、
トリエチルアミン（０，０２７ｄ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１８０ｍ９）およびジシクロへキシ
ルカルボジイミドゝ（１７４■）を用いてＢｏｃＰｈｅ
Ｈｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　　（０，４２５ｇ）と０℃で７
２時間反応させた。同様に単離するとシロップとして表
題の化合物（０，６５０ｇ）が得られた。

Ｆ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）　　−２−
Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモシクロヘキシルＳｔ、ａ工ｆ
ｉｅＲ（５−シアノペンチル）　Ｐｈｅ実施例１４Ｅの生成物（２９２η）をメタノール（６１
Ｌｌりと酢酸（１，ｓ／）の混合液に溶解し、２０チＰ
ａ（ＯＨ）、／Ｃ（８０〜、ノモールマン触媒）と２５
℃で５０　ｐｓｉの水素下、２時間振盪した。

その混合物を濾過して留去し、トルエンと一緒に留去し
て真空下で乾燥すると淡橙色固型物として表題の化合物
（２５３■）が得られた。

Ｇ　、　ＥｏｃＰｈｅＨｆｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチル
アザホモシクロヘキシルＳｔａ工ｆ／、ｅＲ（５−シア
ノペンチ実施例１４Ｆの生成物（５０■）をメタノール
（１０ｍＪ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０，１５−
）と２５℃で１時間反応させた。その溶液ヲＩＮ塩酸で
ｐＨ６，６に調整して濃縮すると白色固形物が得られ、
これをｌＯニアメタノール／水（４ａｔ　）に溶解して
ＲＰ−シリカカラム（５ｇ）で、最初カラム容積の３倍
の１０ニアメタノール／水、次に５倍のメタノールで溶
離した。最初のメタノール分画を濃縮すると無色固形物
として純粋な生成物（２７ｒｎｑ）が得られた。

ＮＭＲ，プロトンｐ　　２５０ｍＲ４ＣＤａＯＤ＊　　
一部分２δ、０．８８（ｍ＊　１２−１４Ｈ）、１．４
８（ｓ、９Ｈ。

ＢＯＣ）１２．４４（ｔ、　２Ｈ，、Ｔ＝７Ｈ）＄　３
．８６９４．Ｏｓ４．２１．　４．５７　（ｍ、それぞ
れＩＨ）、６．９２　　および７．６２（ｓ、それぞれ
ＩＨ，イミダゾリルＣＨ）　、　７．１−７．５（ｍ、
１２−１４Ｈ）ｐｐ。

実施例１５ＢｏｃＰｈｅＨｌＳ−２−ｉ−ブチルアザホモシクロヘ
キシル５ｔａ（Ｎ−５−シアンにンチル）アミド９（Ｒ
＝ａ；　　Ｒ２＝ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＮ；　Ｘ＝ＮＣＨ
２ＣＨ６−アミノカプロニトリル（２０９）ｔ−トルエ
ン（１２５ｄ）に溶解し、過剰の塩化水素ガスを導入し
た。生じた懸濁液が均質な溶液が生じるまで（４時間）
、ホスゲン気流下還流を続けた。その混合物を濾過して
大気圧で留去し、残留物を分別蒸留すると表題の生成物
（９，８Ｌ　　ｂｐ　　１０６−１０９℃／　０．０５
　ｒａ　）得られた。

Ｂ、Ｎ−１−ブチ＃−Ｎ−（３（ｓ）−Ｎ−ｐ−７’ト
キシカルボニルアミノ−ｚ（Ｒ）−ｉ−ブチルジメチル
シリロキシ−４−シクロヘキシル７’）−１実施例８Ａ
の生成物（１，６１））および実施例！、５Ａの生成物
（０，４８９）をジクロロメタン（１０ｍ）中０℃で混
合した。１５分後その混合物を濃縮して酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで精ネ°Ｌ
すると無色泡状物として表題の化合物（１，４３４９）
が得られた。

Ｃ，Ｎ−１−ブチルＮ−［：３（Ｓ）−アミノ２（Ｒ）
−ヒト９０キシ−４−シクロヘキシルズト−１−（ル〕
実施例１５Ｅの生成物（１，４９）を０℃で４Ｎ塩酸／
ジオキサン（６ｄ）に溶解し、２５℃にした。その混合
物を濃縮してエーテルと一緒に留去し％５６℃で一定重
量になるまで乾燥すると表題の塩酸塩（１，０５９）が
得られた。

Ｄ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ　−ｉ
−ブチルアザホモシクロヘキシル５ｔａ（Ｎ−５−シア
ノペンチル）アミド実施例２Ｈの手順に従って、実施例１５Ｃの生成物（０
，５０４９’）およびＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ
）（０，６４９’）を結合させ、同様に単離（シリカク
ロマトグラフィーにおいてジクロロメタン／エタノール
の代りに酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製）す
ると生成物（５９３〃り）が得られた。

Ｅ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−１−ブチル
アザホモシクロヘキシル５ｔａ（Ｎ−５−シアノペンチ
ル）実施例１５Ｄの生成物（５７５■）をメタノール（
５＋ａｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２５０■）と反応
させた。２０分後酢酸（１ゴ）を添加し、その混合物を
濃縮して乾固させた。その固型物を少量の１：１水／メ
タノールに溶解し、ペイカー（Ｂａｋｅｒ）　ＲＰ　−
ＩＢシリカ（５９）カラムクａ−ｒトゲラフイーで最初
カラム容量の３倍の１＝ｌメタノールで溶離した。メタ
ノール分画を濃縮し、残留物を５６℃で真空下重量が一
定になるまで乾燥すると無色無定形泡状物として表題の
化合物（３９１ＴＩｇ）が得られた。

ＮＭＲ，プロト’ｐ　　３００　ｍａｚｅ　　ＣＤＣ１
３＊　　一部分：δ、０．９５（２ｄ、全体でｌ）、１
．４４（ｓ、９Ｈ。

ＢｏＣ）　＋　　２．４０　（ｔｐ　２　Ｈ２Ｊ＝７Ｈ
ｚ）ｙ　３．０２　（ｍ。

２Ｈ）、　３．１４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７１１ｚ）、　
３．２７（ｍ。

３−４Ｈ）、　３．６９．３．９４．４．２９．４．６
３．５．１４（ｍ＋それぞれＬ　Ｈ）、　　６．７　（
ｄ、　　Ｌ　Ｈ，：ｆ＝９Ｈ７＞。

６．９３　および　７．９０（Ｓ、それぞれＩＨ，イミ
ダゾリルＣＨ）　ｔ　　７１４−７．５　（ｍ、６−７
　Ｈ）ｐＰ−実施例１６ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモ
シクロヘキシルＳｔａベンジルエステル〔Ｒ□＝＝Ｈ；
　Ｒ２Ａ、ベンジルＮ−イソグチルＮ−（３（Ｓ）−ｔ
−ＢＯｃアミノ−２（Ｒ）−４−ブチルジメチルシリロ
キシ−４−７クロヘキシル７’）−１−イル〕カ実施例
８Ａの生成物（２，６９）をジオキサン（Ｌｏｗ／）と
水（５ｍＪ）の混合液に溶解し、０℃でｐＨ１１に調整
した。ＣＢＺ−クロリド（１，１４罰）を添加し、６Ｎ
水酸化ナトリウムを添加してｐＨ１０〜１１に保持した
。１０分後にはｐＨは安定し、その混合物を濃縮して酢
酸エチルに溶解し、分離して有機層を重炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過し、濃縮すると透明な油状物（３，７８９）
が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製すると、透明な油状物
として表題の化合物（２，４２ｇ）が得られた。

Ｂ、ベンジルＮ−イソブチルＮ（３（Ｓ）−アミノ−２
−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルズト実施例
１６Ａの生成物（２，３２ｇ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン
に溶解し、３０分間保持した。その混合物を濃縮して、
数回エーテルと一緒に留去し、真空下、短時間乾燥した
。その残留物に１：５４８％フッ化水素酸／ア七トニト
リル（１０ｄ）を添加し、その混合物を２５℃で攪拌し
た。２０分後％４８％７ツ化水素酸（０，５ゴ）を添加
し、２時間後更に４８１フツ化水素酸（６１！Ｌｌ）を
添加した。全反応時間で４時間後、その混合物を固形重
炭酸ナトリウムで処理して濃縮し、ジクロロメタンで抽
出して乾燥し％濾過して濃縮すると黄色油状物（０，８
２９）が得られた。

Ｃ，ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ−ｉ−
ブチル実施例１６Ｂの生成物（０，５４８９）を実施例
２Ｈの方法によって、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｎｃ
）（０，７６８９）と結合させ、同様の処理および精製
を行なうと無色泡状物（０，６０’９）が得られた。

Ｄ　、　ＢｎｃＰｂｅＨｉｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチル
アザホモ実施例１６Ｇの生成物（０，５７５ｇ）をメタ
ノール中、重炭酸ナトリウムで処理し、生成物を実施例
１６Ｅの合成の場合と同様にして精製すると無色泡状物
として表題の化合物（４７５■）が得られた。

ＮＭＲ，プロトンｓ　　２５０　ｍＨｚ、　　ＤＭＳＯ
、一部分：δ、　０．８（ｍ、　７−９Ｈ）、　１．３
２（ｓ、　９Ｈ＊　Ｂｏｃ）。

３．８３．　４．１６．　４．５２．６．９　　および
　８．３（ｍ、それぞれＬＨ）、５．０８（ＡＢ　　ダ
ズレット、　　２Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ。）。

７．５３（ｓ、ＩＨ，イミダゾリ＃　　２−　Ｈ）　、
　　７．１−７．４３（ｍ、６．７Ｈ）四。

実施例１７ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアザホモ
シクロヘキシル５ｔａ（Ｎ−アミノヘキシル）アミド（
Ｒ＝）に　　Ｒ＝ＮＨ（ＣＨ２）、ＮＨ２；　Ｘ＝ＮＣ
Ｈ２ＣＨ実施例１５Ｅの生成物（２６７〜）をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニアを約０．５ｇ溶解
するまで導入し％５チＲｈ／Ｃ（ｏ、２６５９）を添加
し、その混合物を５０　ｐｓｉの水素下、２５℃で３．
５時間振盪した。濾過して濃縮し、エーテルと一緒に留
去して重量が一定になるまで乾燥すると無色粉末として
表題の化合物＜２５４ｍｇ）が得られた。

ＮＭＲ，プロト’ｐ　　２５０　ｍＨｚｇ　　ＤＭＳＯ
、一部分：δ。

０−８　（ｍｐ　６　Ｈｓ　ＣＭｅ　２　）　ｖ　　Ｌ
　２８　（Ｓｐ　９　Ｈｐ　Ｂｏ　ｃ　）　ｔ３．５３
．３．８７．４．１９．４．４８．５．２．６．４２．
６．７５（ｍ、　ＩＨｅａ）。

６．８８　（ｄｔ　　Ｊ＝９Ｈｚ）　−７，４６（ｓｔ
　　Ｉ　Ｌ　　イミダゾリル２ＨＬ　７１−７＝４　（
ｍ、　５−７　Ｈ）Ｉ’Ｐ”一実施例１８ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチルアサシク
ロヘキシル５ｔａ（Ｎ−２（４−イミダゾリルエチル）
〕アミド（Ｒ＝Ｈ；　　Ｒ＝ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ３Ｈ３
Ｎ２；Ａ、Ｎ−イソブチルＮ−（３（Ｓ）−Ｎ−ｔ、−
ブトキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−４−メチルジメ
チルシリロキシ−４−シクロヘキシルブドー１−イル）
−４１／−２−（４−イミダゾリル）エチル反応混合物
を２５℃で攪拌する代シに４８時間還流することを除い
て、実施例２Ｆの平頭に従ってヒスタミン（４４０■）
を実施例８Ａの生成物と結合させた。ｌ　Ｎ　Ｈ（４の
代りに重炭酸ナトリウム水溶液を用いて抽出した粗製混
合物′ｆ、１チトリエチルアミンを含んだエタノール／
ジクロロメタン勾配（最初の１％エタノールから増加）
で溶離するシリカクロマトグラフィーで精製すると、純
粋な表題の化合物（６０６〜）が得られた。

Ｂ、Ｎ−インブチルＮ−（３（Ｓ）−アミノ２（Ｒ）−
ヒト０ロキシー４−シクロヘキシルブ）−１−イル〕−
Ｎ’−２−（４−イミダゾリル）エチル尿素塩実施例１
８Ａの生成物（５５８■）を４Ｎ塩酸／ジオキサン（８
ｉｌ）に溶解し、１時間２５℃に保ち、濃縮して、数回
エーテルと一緒に留去し。

５６℃で重量が一定になるまで乾燥すると黄色粉末とし
て表題の化合物（４８０■）が得られた。

Ｃ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ　−ｉ
−ブチルアザホモシクロヘキシルＳｔ、ａ（Ｎ−２（４
−イ実雄側２Ｈの方法に従って、実施例１８Ｂの生成物
（４５ｏ＊）をＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＥｏｃ）（５
２５■）と結合させ、同様にして単離、精製すると無色
無定形泡状物として表題の化合物（４２１■）が得られ
た。この化合物はＲＰ−ＥＰＬＣによると２５％のより
強極性の不純物を含んでいた。

Ｄ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ　−２−Ｎ　−ｉ−ブチル
アザホモシクロヘキシル５ｔａ（Ｎ−４−イミタソリル
エ実施例１８Ｃの生成物（４０ｚｍｇ）をメタノール中
で炭酸カリウムと反応させ、生成物を実施例１５Ｆと同
様にして精製すると無色泡状物として表題の化合物（３
６Ｌｒｎ９）が得られた。このものはよ９強極性の不純
物が混入しておシ、以下の条件のＲＰ−ＨＰＬＣで除去
した〔デュポンゾルパックスＣ−Ｂカラム（２５０Ｘ９
．６ｍｍ）、６．３　ｍｌ／韻、４０：６０アセトニト
リル１０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４，３）
、２５４ｎｍ検出〕。

１回に上記の粗製物（１５ｒＮりを注入し、粗製物（１
１０■）を精製して、溶媒を留去して重量が一定になる
まで乾燥すると純粋な生成物（５０Ｈｉ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２５０ｍＨｚ、一部分：δ、０．８
（ｄｔ　６Ｈｔ　ＩＴ＝７ＩＩＺ、　ＧＭｅ２）、　　
１．３２（Ｓ、　９Ｈ。

Ｂｏｃ）　、３．８７ｔ　　４．１７　　および　４．
６２（ｍｊそれぞれＩＨ）、６．４３　および　８．３
６（ｍｊそれぞれＩＨ）。

６．７８　および　６．８５（両方ともＳ、全体で２Ｈ
）。

７．５３（ｓ、２Ｈ，イミダゾリル　２Ｈ）、　　７．
１−７．４（ｍ、芳香族ｔ　　５−７Ｈ）隼。

実施例１９Ｎ’−１−ブチル−”　−（３（ｓ）　−ＢｏｃＰｈｅ
Ｈ１ｓアミノ−２（Ｒ）−ヒト９０キシ−４−シクロヘ
キシルメト−１−イル〕−３−メチルブチルアミド”（
Ｒ工＝Ａ、Ｎ’−ｒ−ブチル−Ｎ　−Ｃ３（Ｓ）−ｔ　
−Ｂｏｃアミノ−２（ロ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−４−シクロヘキシルブドー１−イル）−３−メチ
実施例８への生成物（１，２，ｌ）を１＝１ジオキサン
／水（９ｍｅ）に溶解し、０℃に冷却してＩＮ水酸化す
）　ＩＪウムでｐＨ１ｌに調整し、インバレリルクロリ
ド（０，３６ｄ）と反応させた。ｐＨを１１に保持し、
安定した（１０分）後、その混合物を濃縮し、残留物を
酢酸エチルに溶解し１分離して有機層を塩水で洗浄し、
乾燥して濾過し、濃縮して酢酸エチル／ヘキサンによる
シリカクロマトグラフィーで精製すると無色油状物とし
て生成物＜　ｏ、　ｓ　９９　）が得られた。

Ｂ、Ｎ’−１−メチル−Ｎ−（：３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルブドーｌ−実
施例１９Ａの生成物（０，８４ｇ）を１時間。

４Ｎ塩酸／ジオキサン（５耐）に溶解し、濃縮して、エ
ーテルと一緒に留去し、Ｘ９下で１５分間乾燥し、１：
５・４８チツソ化水素酸／アセトニトリル（５ｄ）に２
５℃で１時間溶解し、そこに４８１フツ化水素酸（１ｍ
ｌりを添加して、その混合物を更に４時間攪拌した。過
剰の固形重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を濃縮
して酢酸エチルで抽出し、水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して濃縮し、真空下で重量が一定になるま
で乾燥すると淡黄色無定形固形物（５５０■）が得られ
た。

Ｃ，Ｎ’−１−ブチル−Ｎ−Ｃ３（Ｓ）　−ＢｏｃＰｈ
ｅＨｉｓ（ｉｍ　Ｂｏａ）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−７クロヘキシルズトー１−イル）　−３−メチ
ルブ実施例２Ｅの方法に従って、トリエチルアミン（１
０９μｆｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
８１ｍ９）およびジンクロヘキシルカルボジイミ）”（
１６２■）を用いて、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏ
ｃ）、、（０，３９６９）をジクロロメタン中で実施例
１９Ｂの生成物（２５７■）と結合させた。

同様にして単離すると無色泡状物として生成物（２８３
〜）が得られた。

Ｄ、Ｎ’−ｉ−ブチ＃　−Ｎ　−（３（Ｓ）　−Ｂｏｃ
ＰｈｅＨ１ｓアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フク
ロヘキシ実施例Ｌ９Ｃの生成物（２７２ｒｎＩｉ）をメ
タノール（２ｍ／）に溶解し、炭酸カリウム（１３８■
）を２５℃で添加した。３０分後、酢酸（０，８＋ｔＡ
りを添加し、その混合物を真空下で留去して乾燥した。

その残留物を１：１アセトニトリル／水（２ｍ／）に溶
解し、その溶媒を用いたベイカー（Ｂａｋｅｒ）ＲＰ−
１８シリカクロマトグラフイーを行ない。

カラム容積の３倍量で溶離した。次にメタノールで迅速
に表題の化合物をカラムから溶出し１重量が一定になる
まで乾燥すると生成物（２１８ηｌ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　２５０ｍＨｚ、一部分：δ：０
．７−０．９５（ｍ、　　１２Ｈ）、　３．８７．４．
１５．４．５３　　および６．８８（ｍｊそれぞれＩＨ
）、７．５３（Ｓ、ＩＨ）、７．４−７．１　（ｍ、　
５−７Ｈ）　一実施例２ＯＮ−カルボメトキシメチル−Ｎ　−（３（Ｓ）−Ｂｏｃ
ＰｈｅＨ１ｓアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シク
ロヘキシルズト−１−イルクー３−メチルプ、チルアミ
ド〔Ｒ１：Ｈ；Ｒ２−ＣＨ２ＣＨ（ｃＨ３）２；ｘ＝Ｎ
ｃＨ２Ａ、Ｎ−カルボベンジルオキシメチル−Ｎ−（３
（Ｓ）−Ｂｏｃアミノ−２（Ｒ）−４−グチルジメチル
シリロキシ−４−シクロヘキシルフ’ト−１−イルシア
ミン実施例２Ｄの生成物（４，８１ｇ）を無水アセトニトリ
ル（５０ｄ）中でジイソプロピルエチルアミン（３，ｔ
４ｍ／）およびブロモ酢酸メチル（１，９０−）と１．
２時間加熱し、冷却して濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ　４０ｍＡ
’）で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃
縮し、酢酸エチル／ヘキサンによるシリカクロマトグラ
フィーで精製すると無色油状物として表題の化合物（３
，３Ｆｌ）が得られた。

Ｂ、Ｎ−カルボベンジルオキシメチル−Ｎ−（ａ（Ｓ）
　−ｔ　−Ｂｏｃアミノ−２（Ｒ）−４−ブチルジメチ
ルシリロキシ−４−シクロヘキシルブドーｌ−実施例２
０Ａの生成物（１，１５ｇ）および′２．６−ルチジン
（０−３６ｍ／りを０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）Ｋ
溶解し、インバレリルクロリド（Ｏ１２５５ｒｕｇ）を
滴加した。次にその混合物を１ｙ＃ｌ酸（２Ｘ　５ｍＡ
’）および飽和重炭酸ナトリウ゛ム水溶液で洗浄し、乾
燥して濾過し、濃縮すると無色泡状物（１，２３９）が
得られ、これは更に精製はせずに使用した。

Ｃ，Ｎ−カルボベンジルオキシメチル−Ｎ−（３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル
ブト−１−イル〕−３−メチルブチルア実施例２０　Ｂ
Ｏ生成物（１，１２ｙ）ｉｌ：１０４８チフツ化水素酸
／アセトニトリル（５ゴ）に０℃で溶解し、２５℃に温
め、１時間攪拌した。

飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液（４ｄ）を添加し。

濃縮した残留物を酢酸エチルで抽出して重炭酸塩および
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濃縮
して４Ｎ塩酸／ジオキサン（４ｍ１）に溶解した。２５
℃で１時間攪拌した後、その混合物を濃縮して重量が一
定になるまで乾燥すると黄色泡状物（７０５■）が得ら
れた。

Ｄ、Ｎ−カルボベンジルオキシメチル−Ｎ−（３（Ｓ）
　−ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）アミノ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルノド−１−イル〕
実施例２Ｈの手順に従って、実施例２０Ｃの生酸物（７
６９■）をジクロロメタン（５ｄ）中、０℃でトリエチ
ルアミン（０，３０５ｄ）で中和し、１−ヒドロキシ（
ンゾトリアゾール（３８９■）およびジシクロへキシル
カルボジイミド”（３４９■）を用いてＢｏｃＰｈｅＨ
ｉｓ（ｉｍＢｏｃ）　　（８５０ｑ）と結合させた。同
様にして即離して精製すると表題の化合物（７８４ｍｙ
）が得られた。

Ｅ、Ｎ−カルボメトキシメチル−Ｎ−〔３但）−Ｂ□Ｃ
ＰｈｅＨｉ８アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シク
ロヘキシル−１−イルクー３−メチルブチ実施例２０Ｄ
の生成物（１２５ＷＩｇ）をメタノール（０５ｍｌ）に
溶解し、炭酸カリウム（４Ｔｌｌｉ’）を添加した。４
０分後、酢酸（１００μｋ）を添加して濃縮し、１：■
メタノール／水に溶解し、ベイカーＲＰ−２ゲル（５ｇ
）クロマトグラフィーでカラム容積の２倍の上記混合液
で＃離した。次にカラム容積の２倍のメタノールでカラ
ムを溶離し、この溶出液を濃縮すると無色固形物として
エステル変換し九表題の化合物（８６■）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　２５０ｍＨｚ、一部分：δ、０
．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３６　　および　１．３８’
（Ｓ＋全全体９Ｈ。

Ｂ　ｏ　ｃ　ｙ　　２　Ｆ４類のコンホー？−）、　　
４．５４　　および　５．１５（ｍ＋それぞれＩ　Ｈ）
　、７．１−７．４　（ｍ　＋　　５−６　Ｈ）　。

７、６２　（ｓ　ｐ　　Ｉ　Ｈ）　ＰＧ”　−実施例２
１ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ　−１−ブチルアザホモ
シクロヘキシルＳｔａアミド（Ｒ＝Ｈ；Ｒ＝１２；ノー
２（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−４実施例８
Ａの生成物（７９２■）をジクロロメタン（５ゴ）に溶
解し、トリメチルシリルイソシアネイ）（１，３ｍ／）
と反応させた。その混合物を一晩攪拌し、酢酸（０，６
５ｍＪ）を添加した。その濃縮物（０，９０６９）を酢
酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィ
ーで精製し、溶媒を留去すると純粋な尿素（３２７ｍｑ
）が得られた。

Ｂ、Ｎ−インブチル−Ｎ−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ
）−ヒト９０キシー４−シクロヘキシル、’トー１一実
施例２１Ａの生成物（３１３■）を５：９５４８チツソ
化水素酸／アセトニトリル（５ゴ）に２時間溶解した。

重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を濃縮して酢酸
エチルで抽出し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、
瀞過して濃縮すると無色泡状物（２４２ｍ９）が得られ
た。これを２５℃で４Ｎ塩酸／ジオキサン（５−）に４
５分間溶解し、数回エーテルと一緒に留去して、真空下
で重量が一定になるまで乾燥すると黄色粉末（２ｏｓ＋
＋＋９）が得られた。

Ｃ、ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　　−２−Ｎ　
−ｉ−ブチ実施例２１Ｂの生成物（１９６〜）をトリエ
チルアミンで中和し、実施例２Ｈの一般法に従ってＢｏ
ｃＰｈｅＨｌｓ（ｉｍＢｏｃ）　　（３０８”ｉ’）と
結合させた。同様Ｋｌ−て蛍鮒１．て端剥ナスふ値角絢
汁物シして表題の化合物（２４８１ｎ９）が得られた。

Ｄ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　＋　２−　Ｎ　−ｉ−ブ
チルアザホモ実施例２１Ｃの生成物（２３２■）をメタ
ノール（４ｘＪ）に溶解し、２５℃で炭酸カリウム（４
０■）と１５分間反応させた。酢酸（０，２５ｍ／）を
添加し、その混合物を濃縮し、１：１メタノール／水に
溶解し、イイカーＲＰ−１８樹脂のカラム（５ｇ）クロ
マトグラフィーでカラム容量の２倍の上記混合液で溶離
した。次にメタノールでカラムを溶離し、そのメタノー
ル分画を濃縮して、真空下で乾燥すると純粋な表題の化
合物（１７８１ｎＩ！＞が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ）　　２５０　ｍ１ｌｚ、一部分
：δ、０．７６（ｄｙ　６Ｈ）１１．３０　（Ｓ、　Ｂ
Ｏｃ、　　ｃ＋Ｈ）、　３．５８１３．８４．４．１２
．４．５０　　および　５．３６（ｍ、それぞれｉＨ）
、５．７８（ｂｒ、２Ｈ）、６．８８　　および　７．
５２ＣｓｔそれぞれＩＨ，イミダゾリル　Ｃｆ（）、　
　７．Ｌ−７，４（ｍ、５−６Ｈ）ｐ。

実施例２２ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ−ベンジルアザホモシク
ロヘキシルＳｔａメチルアミ１ｊ（Ｒ＝＝Ｈ；　　Ｒ２
＝＝Ａ、Ｎ−インジル−３（Ｓｌ−Ｎ−を−ノドキシカ
ルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ−ジチルジメチルシリロ
キシ−４−シクロヘキシル−１−ブチルアミ実施例２Ｄ
の生成物（０，５６１１）　’）を酢酸（０，４ｄ）を
含んだメタノール（３ｄ）に？８ＭＬ、６００メツシユ
３Ａシーブ（２００η）を添加し、次にシアン水素化ホ
ウ素ナトリウム（０，０９７ｇ）ｅ添加して、その混合
物を２５℃で攪拌し、ペンズアルデヒ）゛（０，１６ｍ
／）ｔ２分間で添加した。５分後その混合物を濾過し、
０縮して酢酸エチルに溶解し１重炭酸塩浴液、水および
塩水の順に洗浄して乾燥した。溶媒を留去すると無色油
状物（０，７１９）が得られ、これは更に精製はしない
。

Ｂ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ノドキシ
カルボニルアミノ−２（Ｒ）−ｔ−，４チルジメチルシ
リロキシ−４−シクロヘキシル、／）−ｔ−イル）　Ｎ
／−メチル尿素実雄側２２Ａの生成物（０，７０ｇ）のジクロロメタン
（３ｄ）溶液をメチルイソシアネイト（０，０８４ＷＬ
ｌ）と反応させ、１５分後その混合物を濃縮し、ヘキサ
ン中１５％次に３３チ酢酸エチルで溶離するシリカクロ
マトグラフィーで精製した。その純粋な物質を一緒にし
て留去すると無色泡状物として表題の化合物（０，５４
９）が得られた。

Ｃ，Ｎ／−ベンジル−Ｎ−４３（Ｓ）−アミノ−２の）
−ヒドロキシ−４−シクロヘキシルブドー１−イル〕−
Ｎ′−メチル尿素塩酸塩実施例２２Ｂの生成物（０，５２’Ｊ　）を２５℃で４
Ｎ塩酸／ジオキサンに溶解し、１時間攪拌した。

その混合物を濃縮し、残留物をエーテルと一緒に留去し
て１重量が一定になるまで乾燥すると淡黄色粉末（０，
４９）が得られ、精製せずに以下に使用した。

Ｄ、ＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）−２−Ｎ−ベン
ジル実施例２Ｈの千頭に従って、実施例２２Ｃの生成物
をトリエチルアミンで中和し、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用
いてＢｏｃＰｈｅＨｉｓ（ｉｍＢｏｃ）　　と結合させ
、同様に単離すると表題の化合物（６１８■）が得られ
た。

Ｅ　、　ＢｏｃＰｈｅＨｌｓ　−２−Ｎ−ベンジルアザ
ホモシクロヘキシルＳｔａメチルアミビ実施例２２Ｄの生成物（６０８η）を８０％酢酸水溶液
（５Ｒ１）に溶解し、２５℃で１５時間攪拌した。その
混合物を濃縮すると無色泡状物が得られ、これを２＝１
ジクロロメタン／エーテル中で擦シ、不溶性物質（２８
１〜）をＲＰ　−ＨＰＬＣで精製すると以下のＮＭＲデ
ータを示す化合物が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳ０．　３００ｍＦＴｚ、ＴＭＳか
らの９ｔｎ：１．２８（ｓ、　９Ｈ，ＢＯＣ）、　　２
．５８（ｄ、　３Ｈ）、　４．４６（ｓ、　２Ｂ）、　
３．５５．３．８０．４．ｔｏ、　５．４４　　および
６．３２（ｍ、それぞれＩＨ）、６．８２　　および　
７．４８（ｓ、それぞれｌＨ，イミダゾリルＣ−２）　
＋　　７．１−ｙ、４（ｍｓ芳香族）ｐＩ］ｌ。

合成例ＡＮ＝ｉ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−Ｎ（ｉｍ）−ｔ−ノドキシカルボニル−Ａ、ＢＯＣ
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ルジクロロメタン（ｌρ）中のＬ−ヒスチジンメチルエス
テルニ塩酸塩（３６，４９）のスラリーを５℃に冷却し
、トリエチルアミン（５：９ｍ６’）　ト反応させた。

１０分後％Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（４０９）を
添加し、次Ｋｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０
，６９）を添加し、更に５分後ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（３０，８９）を添加し、その混合物を０℃で
４時間、２０℃で９０時間攪拌した。次にその混合物を
濾過し、濾過された固形物をジクロロメタンで洗浄し、
有機層を一緒にして濃縮し、残留物を酢酸エチル（１１
）に溶解した。１０分間攪拌した後、その混合物を濾過
し、濾液をＩＮ水酸化す）　ＩＪウム（３×１５０ｄ）
および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
すると無色固形物（４５，９９）が得られ、これを更に
精製せずに工程ＢＫ使用した。

工程Ａで生成した固形物Ｃ４０９）をメタノール（６０
０＋＋ｕ）に溶解し、水（２００覆Ｅ）を添加した。そ
の混合物を冷却（０℃）し、無水炭酸カリウム（４０ｇ
）と反応させ、１５−２０℃で２．５時間、２８℃で１
．５時間攪拌し％　１０℃に冷却し、１２Ｎ塩酸によっ
てｐＨ４，２に調整した。

上記の溶液を約２５０ｍ／に濃縮し、水（７０ｍ７）を
添加し、次にジオキサン（６６０ｄ）を添加した。０℃
でｐＨを１３．５にし、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（２９ｄ
）ｅ添加した。０．５時間後（この間に温度は２０℃に
上昇した）、ｐＨ９，５に下げ。

重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｔＪ）を添加した。１時間
後、ｐＨは８．０となり、ＲＰ−ＨＰＬＣで測定すると
反応は完了していた。その混合物を濃縮してジオキサン
を除き、水（３００ｍＡ’）を添加して、その混合物を
エーテルで２回洗浄し、酢酸エチル（５００ｄ）を添加
して、１０℃でｐＨを濃塩酸によυ１．２にした。有機
層を分離し水層を酢酸エチルで２回洗浄した。酢酸エチ
ル層を一緒にし、水および塩水で洗浄して硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥し、ａ縮して数回エーテルと一緒に留去し
、２５℃で重量が一定になるまで乾燥すると無色泡状物
（４４ｇ）が得られ、ゾルパックス（２５眞Ｘ４．６ｍ
ｍ）、２１４　ｎｍ　、１．５ｍ／／ｍ、６０：４０ア
セトニトリル／　０．１　Ｍ　ＩＪン酸緩衝１（ｐＨ２
，１）のＦｉＰＬＣで保持時間は３．２３分（１０分ま
での全吸収の９４チ）であった。

１−：　’　：：、”、１代理人　弁理士湯浅恭三”５：”：、、、、１′（外５
名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその医薬として許容し得る塩〔式中Ｒ＿
１は水素およびメチルからなる群から選択され；Ｘは酸
素、アミノ、炭素数１〜４のアルキルアミノ、シクロヘ
キシルメチルアミノ、ベンジルアミノ、ω−アミノヘキ
シルアミノおよびメトキシカルボニルメチルアミノから
なる群から選択され；Ｒ＿２はＬｙｓＰｈｅ、Ｌｙｓｐ
ｈｅ−メチルエステル、Ｌｙｓｐｈｅアミド、ＬｙｓＳ
ｔａ、アミノ、炭素数１〜４のアルキルアミノ、炭素数
３〜４のアルキル、４−イミダゾリルエチルアミン、ω
−アミノヘキシルアミノ、ベンジルオキシ、ω−シアノ
ペンチルアミノおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３は水素、ω−アミノヘキシルおよびω
−シアノペンチルからなる群から選択される）の還元型
ＩｌｅＰｈｅからなる群から選択される〕。
（２）Ｒ＿１が水素で、Ｘが酸素である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
（３）Ｒ＿２がＬｙｓＰｈｅである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。
（４）Ｒ＿１が水素で、Ｘが炭素数１〜４のアルキルア
ミノである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）Ｘがイソブチルアミノで、Ｒ＿２がＬｙｓＰｈｅ
である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（６）Ｘがイソプロピルアミノで、Ｒ＾２がＬｙｓＰｈ
ｅである特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（７）Ｘがイソブチルアミノで、Ｒ＿２がＬｙｓＳｔａ
である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
（８）Ｒ＿１が水素で、Ｒ＿２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の還元型ＩｌｅＰｈｅである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
（９）Ｘが酸素で、Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲
第８項記載の化合物。
（１０）Ｘがイソブチルアミノで、Ｒ＿３が水素である
特許請求の範囲第８項記載の化合物。
（１１）Ｘがアミノで、Ｒ＿３が水素である特許請求の
範囲第８項記載の化合物。
（１２）Ｘがイソブチルアミノで、Ｒ＿３がω−アミノ
ヘキシルである特許請求の範囲第８項記載の化合物。
（１３）Ｘがイソブチルアミノで、Ｒ＿３がω−シアノ
ペンチルである特許請求の範囲第８項記載の化合物。
（１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその医薬として許容される塩（式中Ｒ＿
４は炭素数１〜４のアルキルである）。
（１５）Ｒ＿４がイソブチルである特許請求の範囲第１
４項記載の化合物。
（１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。
（１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中Ｒ＾１は水素およびメチルからなる群か
ら選択する）。
（１８）Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
（１９）Ｒ＾１がメチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。