JPH04279570A - アミノ酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその製造法

Info

Publication number
JPH04279570A
JPH04279570A JP3310279A JP31027991A JPH04279570A JP H04279570 A JPH04279570 A JP H04279570A JP 3310279 A JP3310279 A JP 3310279A JP 31027991 A JP31027991 A JP 31027991A JP H04279570 A JPH04279570 A JP H04279570A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
group
ethyl
amino
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3310279A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2641823B2 (ja
Inventor
Keiji Henmi
逸見　恵次
Masahiro Kei
正博 閨
Hiroshi Marusawa
丸澤　宏
Shinya Watanabe
真也 渡邊
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909020305A external-priority patent/GB9020305D0/en
Priority claimed from GB919105580A external-priority patent/GB9105580D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH04279570A publication Critical patent/JPH04279570A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2641823B2 publication Critical patent/JP2641823B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規アミノ酸誘導体およ
びその塩に関する。より詳しくは、本発明はレニン阻害
活性を有する新規アミノ酸誘導体およびその塩、それら
の製造法、およびそれらを有効成分として含有するヒト
または動物における高血圧症、心不全、腎疾患（たとえ
ば、腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎孟腎炎、ネ
フロ−ゼ症候群、バ−タ−症候群、レニン分泌性腎腫瘍
、腎性浮腫、高尿酸血症、痛風など］、緑内障などの治
療および／または予防に有用なレニン阻害剤に関するも
のである。さらに、目的化合物は痴呆の治療薬としてそ
の有用性が期待される。
【０００２】
【従来の技術】レニン阻害活性を有するアミノ酸誘導体
は、たとえばヨーロッパ特許出願公開Ｎｏ．０１７２３
４６、Ｎｏ．０２８３９７０、Ｎｏ．０３００１８９、
Ｎｏ．０３９１１８０、国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ８
７／０４３４９、特開平２−２４３６７４などに記載さ
れているように、いくつか知られている。
【０００３】
【発明の目的】本発明の一つの目的は、レニン阻害活性
を有し、降圧剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内
障治療剤として有用であり、特に経口投与に適した新規
かつ有用なアミノ酸誘導体およびその塩を提供すること
である。本発明の他の目的は、前記アミノ酸誘導体およ
びそれらの塩の製造法を提供することにある。本発明の
さらに他の目的は、前記アミノ酸誘導体およびそれらの
医薬として許容される塩を有効成分として含有する降圧
剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内障治療剤を提
供することである。
【０００４】
【発明の構成】本発明の目的化合物であるアミノ酸誘導
体は、新規であり、下記の一般式［Ｉ］で表わすことが
できる。 式中、Ｒ１はモルホリノカルボニル、チオモルホリノカ
ルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル
、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプロ
ピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボニ
ル、または複素環基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３はア
リール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群か
ら選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、Ｒ４は低級アルキル基、Ｘは低級アルキレン基、 Ｙ２は−ＮＨ−または−Ｏ−、 ２）Ｒ１がモルホリノカルボニルまたはチオモルホリノ
カルボニル、Ｙ１が単結合、およびＹ２が−Ｏ−である
場合、もしくは３）Ｒ１が低級アルカノイル基、および
Ｙ２が−Ｏ−である場合は、Ｒ３はイソブチル、２−エ
チルブチルまたはアリール基およびシクロ（低級）アル
キル基よりなる群から選択された置換基で置換された低
級アルキル基を示す。
【０００５】目的化合物［Ｉ］またはその塩は、下記の
反応式で示される方法によって製造することができるが
、目的化合物［Ｉ］の製造はこれらの方法に限定される
ものではない。
【０００６】プロセス１ステップ１
【０００７】ステップ２
【０００８】ステップ３
【０００９】上記各式中、Ｒ６はＮ−保護基、Ｒ７は水
素またはＮ−保護基およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ
、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ前記定義の通りである。
【００１０】本明細書の前記および後記の記載における
、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例
を示すと、次の通りである。
【００１１】「低級」とは特記なき限り炭素原子１ない
し６個をもつ基を意味して用いられる。
【００１２】「シクロ（低級）アルキル基」の低級アル
キル部分は炭素原子３ないし６個の基である。
【００１３】好適な「低級アルキル基」としては直鎖状
または分枝状の何れであってもよく、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、２−エチルブチルなどを例示することができる。
【００１４】好適な「シクロ（低級）アルキル基」とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを例示することができ、これらの中
でも好ましいものはシクロヘキシルである。
【００１５】好適な「低級アルカノイル基」としてはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、４−メチ
ルバレリルなどを例示することができる。
【００１６】好適な「アリール基」の例としてはフェニ
ル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル基（たとえば
トリル、キシリル、メシチル、クメニルなど）を挙げる
ことができ、特にフェニルが好ましい。
【００１７】好適な「複素環基」としては、窒素、硫黄
および酸素原子から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原
子を含む基を挙げることができ、飽和または不飽和の単
環または多環の複素環基を含む。望ましい複素環基とし
ては、窒素原子１ないし４個を含む３ないし６員の不飽
和複素単環基たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば、４Ｈ−１
，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
リル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラ
ゾリル（たとえば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリルなど）など；窒素原子１ないし４個を含む３ない
し６員の飽和複素単環基（たとえば、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；窒
素原子１ないし５個を含む不飽和の縮合複素環基、たと
えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾ
リル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（
たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）
のような窒素含有複素環基；酸素原子１個を含む３ない
し６員の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリル
など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３
個を含む３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえば、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（
たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−
オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど
）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を含む３ないし６員の飽和複素単環基（たとえば、
モルホリニルなど）；酸素原子１ないし２個および窒素
原子１ないし３個を含む不飽和縮合複素環基（たとえば
、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど）
；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を
含む３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえば、チア
ゾリル、チアジアゾリル（たとえば、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリルなど）など；硫黄原子１ないし２個お
よび窒素原子１ないし３個を含む３ないし６員の飽和複
素単環基（たとえばチアゾリジニルなど）；硫黄原子１
ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む不飽和縮
合複素環基（たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリルなど）などを挙げることができる。
【００１８】前記複素環基のうち好ましいのはピリジル
である。
【００１９】好適な「アリール基およびシクロ（低級）
アルキル基よりなる群から選択された置換基で置換され
た低級アルキル基」としてはジアリール（低級）アルキ
ル基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基およ
びジシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基を挙げ
ることができ、それらの中でもより好ましいものはジフ
ェニルエチル、シクロヘキシルメチルおよびジシクロヘ
キシルエチルである。
【００２０】好適な「低級アルキレン基」としては直鎖
状または分枝状の何れであってもよく、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチ
ルメチレン、プロピルメチレンなどを例示することがで
き、それらの中でもより好ましいのはＣ１−Ｃ４アルキ
レン基であり、最も好ましいのはメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレンおよびメチルメチレンで
ある。
【００２１】好適な「Ｎ−保護基」としては、置換また
は非置換低級アルカノイル基（たとえば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど）、
フタロイル、低級アルコキシカルボニル基（たとえば、
ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル
など）、置換または非置換アラルキルオキシカルボニル
基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど）、置換または非置換ア
レンスルホニル基（たとえば、ベンゼンスルホニル、ト
シルなど）、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキル
基（たとえば、トリチル、ベンジルなど）などを挙げる
ことができる。
【００２２】好適な化合物［Ｉ］としては、Ｒ１がチオ
モルホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニルまたは低
級アルカノイル基、Ｒ２が低級アルキル基、Ｒ３が低級
アルキル基、Ｒ４が低級アルキ よびＹ２が−ＮＨ−である化合物；Ｒ１がモルホリノカ
ルボニル、チオモルホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、オクタヒドロア
ゾシン−１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニルま
たは低級アルカノイル基、Ｒ２が低級アルキル基、Ｒ３
が低級アルキル基、Ｒ４が低級アルキル基、基）および
Ｙ２が−ＮＨ−、但し、Ｒ１がモルホリノカルボニルお
よびＹ１が モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、オ
クタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル、ピペリジノ
カルボニル、低級アルカノイル基、ジプロピルカルバモ
イル、テトラヒドロイソキノリルカルボニルまたは複素
環基（より好ましくはピリジル）、Ｒ２が低級アルキル
基、Ｒ３がアリール基（より好ましくはフェニル）およ
びシクロ（低級）アルキル基（より好ましくはシクロヘ
キシル）よりなる群から選択された置換基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、Ｒ４が低級アルキル基、Ｘ
が低 よびＹ２が−ＮＨ−または−Ｏ−、但し、１）Ｒ１がモ
ルホリノカボニル、およ カルボニル、Ｙ１が単結合、およびＹ２が−Ｏ−の場合
、もしくは３）Ｒ１が低級アルカノイル基、およびＹ２
が−Ｏ−の場合は、Ｒ３はイソブチル、２−エチルブチ
ルまたはアリール基（より好ましくはフェニル）および
シクロ（低級）アルキル基（より好ましくはシクロヘキ
シル）よりなる群から選択された置換基で置換された低
級アルキル基である化合物；それらの中でもより好まし
いのは、Ｒ１がチオモルホリノカルボニル、Ｒ２が低級
アルキル基、Ｒ３が低級アルキル は低級アルキル基）およびＹ２が−ＮＨ−である化合物
；Ｒ１がモルホリノカルボニル、Ｒ２が低級アルキル基
、Ｒ３がイソブチルまたは２−エチルブチル、Ｒ４ルキ
ル基）およびＹ２が−ＮＨ−である化合物；Ｒ１がモル
ホリノカルボニル、Ｒ２が低級アルキル基、Ｒ３が低級
アルキル基、Ｒ４が低級アルキル基、Ｘが低級アルキレ
ン基、Ｙ１が単結合およびＹ２が−ＮＨ−である化合物
；最も好ましいものは、Ｒ１がモルホリノカルボニル、
Ｒ２が低級アルキル基、Ｒ３がイソブチは低級アルキル
基）およびＹ２が−ＮＨ−である化合物である。
【００２３】目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される
好適な塩は、慣用的な無毒性の塩であって、有機酸付加
塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付
加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
【００２４】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 プロセス１ ステップ１ 化合物［ＩＶ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］もしく
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによっ
て製造することができる。化合物［ＩＶ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］で例示したものを挙げることがで
きる。
【００２５】化合物［ＩＩ］のカルボキシ基における反
応性誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水物
、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。反応性
誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換
燐酸（たとえば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフ
ェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、
ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン
酸（たとえば、メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボ
ン酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、
ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル
酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（
たとえば、安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド；または活性エステル（たとえば、シア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノ −ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル
、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリル
チオエステルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物（たと
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルな
どを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使
用する化合物［ＩＩ］の種類に応じて適宜選択すればよ
い。
【００２６】化合物［ＩＩ］およびその反応性誘導体の
好適な塩としては、塩基との塩、たとえばアルカリ金属
塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（たとえばト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩など）など、化合物［Ｉ］
で例示した酸付加塩などを挙げることができる。
【００２７】化合物［ＩＩＩ］のアミノ基における反応
性誘導体の好適な例としては、化合物［ＩＩＩ］とアル
デヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によっ
て形成されるシッフ塩基型のイミノ化合物またはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物［ＩＩＩ］とシリル化合物
、たとえばビス（トリメチルシリル）アセタミド、モノ
（トリメチルシリル）アセタミド、ビス（トリメチルシ
リル）尿素など、その反応によって形成されるシリル誘
導体；化合物［ＩＩＩ］と三塩化燐またはホスゲンとの
反応によって形成される誘導体などが挙げられる。
【００２８】化合物［ＩＩＩ］およびその反応性誘導体
の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したものを挙
げることができる。反応は、通常、水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン
、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に
悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行わ
れる。これらの慣用の溶媒は水との混合物としても使用
することができる。
【００２９】この反応では、化合物［ＩＩ］を遊離酸ま
たはその塩の形で用いる場合、慣用の縮合剤、たとえば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−
クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；エチルポ
リホスフェイト；イソプロピルポリホスフェイト；オキ
シ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホ
スホリルアジド；塩化チオニル；塩化オギザリル；ハロ
蟻酸低級アルキル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど）；トリフェニルホスフィン；２
−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩
；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、
ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐
、塩化オギザリルとを反応させて調製するいわゆるビル
スマイヤー試薬など、の存在下で反応を行うことが好ま
しい。
【００３０】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機塩基の存在下で行うこともでき
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温
下で反応は行われる。
【００３１】ステップ２ 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはそ
の塩をＮ−保護基脱離反応に付すことによって製造する
ことができる。化合物［Ｖ］の好適な塩としては化合物
［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。
【００３２】この反応は加水分解、還元などの慣用の方
法に従って行われる。加水分解は塩基またはルイス酸を
含む酸の存在下で行うことが好ましい。
【００３３】好適な塩基としては、アルカリ金属（たと
えばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（
たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水
酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、
トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］−ノネン−５、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデセン−７などの無機塩基および有機
塩基が挙げられる。
【００３４】好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸
、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸など）、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、塩化水素、臭化水素、沸化水素など）および酸付加塩
化合物（たとえば塩酸ピリジンなど）を挙げることがで
きる。
【００３５】トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸など）などを用いる脱離反応は、カチ
オン捕捉剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の
存在下で行うことが好ましい。
【００３６】反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒な
どの溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒とし
ても用いられる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
ないし加熱下で反応は行われる。
【００３７】脱離反応に適用される還元法としては、化
学還元および接触還元を挙げることができる。化学還元
に用いられる好適な還元剤としては、金属（たとえば錫
、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロ
ム、酢酸クロムなど）と有機または無機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せを
挙げることができる。
【００３８】接触還元に用いられる好適な触媒としては
、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロ
イド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（
たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム硫
酸バリウム、パラジウム炭酸バリウムなど）、ニッケル
触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、
ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネ
ー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅など）などの慣用のものを挙げることができる。
【００３９】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合物などの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の
酸が液状の場合、これらは溶媒としても使用できる。ま
た、接触還元に用いる好適な溶媒として、前記の溶媒な
らびにその他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれら
の混合物を挙げることができる。この還元の反応温度は
特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応は行
われる。
【００４０】ステップ３ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｖ］もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩
を化合物［ＶＩ］もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
Ｎ−保護基を脱離することによって製造することができ
る。化合物［ＶＩ］の好適な塩としては化合物［ＩＩ］
で例示した塩基との塩を挙げることができる。
【００４１】この反応は、ステップ１と実質的に同様に
して実施することができ、従って、この反応の方式およ
び条件（たとえば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温
度など）としては、ステップ１で説明したものをそのま
ま挙げることができる。
【００４２】化合物［Ｖ］のイミダゾール基が保護され
ている場合、化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩ］との反応生
成物をさらにＮ−保護基脱離反応に付すことによって目
的化合物［Ｉ］を製造することができる。この脱離反応
は、ステップ２と実質的に同様にして実施することがで
き、従って、この反応の方式および条件（たとえば塩基
、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度など）としては、
このプロセスのステップ２で説明したものをそのまま挙
げることができる。
【００４３】原料化合物［ＶＩ］のうち、あるものは新
規であり、下記の反応式で示される方法で製造すること
ができる。
【００４４】プロセスＡ
【００４５】プロセスＢ
【００４６】プロセスＣ
【００４７】プロセスＤ
【００４８】プロセスＥ
【００４９】上記各式中、Ｒ８は保護されたカルボキシ
基、Ｒ９はＮ−保護基、およびＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ前記定義の通りである。
【００５０】「保護されたカルボキシ基」の好適な例と
しては、慣用の保護基で保護されたカルボキシ基、たと
えば低級アルコキシカルボニル基（たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル
、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニルなど）、置換または非置換のアル（低級）アルコ
キシカルボニル基、たとえばニトロ基で置換されていて
もよいモノ、ジまたはトリフェニル（低級）アルコキシ
カルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニル、トリチルオキシカルボニルなど）など
を挙げることができる。
【００５１】原料化合物の前記製造法を次に詳細に説明
する。 プロセスＡ 化合物［ＩＸ］は化合物［ＶＩＩ］またはその塩と化合
物［ＶＩＩＩ］またはその塩をカルボニル基導入反応に
付すことによって製造することができる。化合物［ＶＩ
Ｉ］および［ＶＩＩＩ］の好適な塩としては化合物［Ｉ
］で例示したものを挙げることができる。
【００５２】この反応は、カルボニル基導入試薬たとえ
ばホスゲン、ハロ蟻酸エステル化合物（たとえばクロロ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸トリクロロメチルなど）、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、金属カルボニル化合
物（たとえばコバルトカルボニル、マンガンカルボニル
など）、一酸化炭素と塩化パラジウムなどの触媒との組
合せなどの存在下で行われる。
【００５３】この反応は、通常、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われる
。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
【００５４】プロセスＢ 化合物［ＶＩ］またはその塩は化合物［ＩＸ］をカルボ
キシ保護基脱離反応に付すことによって製造することが
できる。化合物［ＶＩ］の好適な塩としては化合物［Ｉ
Ｉ］で例示した塩基との塩を挙げることができる。この
反応はプロセス１のステップ２と実質的に同様にして実
施することができ、従って、この反応の方式および条件
（たとえば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度な
ど）としては、プロセス１のステップ２で説明したもの
をそのまま挙げることができる。
【００５５】プロセスＣ 化合物［ＸＩ］は化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩と化
合物［Ｘ］またはその塩をカルボニル基導入反応に付す
ことによって製造することができる。この反応はプロセ
スＡと実質的に同様にして実施することができ、従って
、この反応の方式および条件（たとえばカルボニル基導
入試薬、溶媒、反応温度など）としては、プロセスＡで
説明したものをそのまま挙げることができる。
【００５６】プロセスＤ 化合物［ＸＩＩ］またはその塩は化合物［ＸＩ］または
その塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。化合物［ＸＩＩ］の好適な塩としては化
合物［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。この
反応はプロセス１のステップ２と実質的に同様にして実
施することができ、従って、この反応の方式および条件
（たとえば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度な
ど）としては、プロセス１のステップ２で説明したもの
をそのまま挙げることができる。
【００５７】プロセスＥ 化合物［ＩＸａ］は化合物［ＸＩＩ］もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物［
ＸＩＩＩ］もしくはそのカルボキシ基における反応性誘
導体まはそれらの塩と反応させることによって製造する
ことができる。化合物［ＸＩＩ］の好適な塩としては化
合物［Ｉ］で例示した塩基との塩を挙げることができる
。化合物［ＸＩＩＩ］の好適な塩としては化合物［ＩＩ
］で例示したものを挙げることができる。この反応はプ
ロセス１のステップ１と実質的に同様にして実施するこ
とができ、従って、この反応の方式および条件（たとえ
ば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度など）として
は、プロセス１のステップ１で説明したものをそのまま
挙げることができる。
【００５８】前記製造法で得た化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの常法によ
り単離、精製できる。化合物［Ｉ］ならびにその他の化
合物には、不斉炭素に由来する立体異性体が１個以上存
在する場合があるが、すべてのそれらの異性体およびそ
れらの混合物もこの発明の範囲に包含されるものである
。
【００５９】目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許
容される塩は、強力なレニン阻害活性を有し、降圧剤な
らびに心不全、腎疾患（たとえば腎不全、糖尿病性腎症
、糸球体腎炎、腎孟腎炎、ネフローゼ症候群、バーター
症候群、レニン分泌性腎腫瘍、腎性浮腫、高尿酸血症、
痛風など）、緑内障などの治療薬として有用であり、特
に経口投与に適している。
【００６０】治療のための投与には、本発明の目的化合
物［Ｉ］およびそれらの医薬として許容される塩の一つ
を有効成分として、これを経口、非経口投与または外用
（局所）に適した有機または無機固体、半固体または液
体賦形剤などの医薬として許容される担体と配合した医
薬製剤の形で用いる。医薬製剤としては、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、坐剤、顆粒、液剤、ローション剤、懸濁
液、乳剤、軟膏剤、ゲルなどを挙げることができる。必
要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、緩衝液、その他の常用添加剤を配合してもよい。
【００６１】化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および
病状によっても変動するが、化合物［Ｉ］の平均一回当
り投与量として、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１
０００ｍｇが前記疾患の治療に有効である。一般には、
一人当り日量として０．１〜１，０００ｍｇの範囲の量
を投与すればよい。
【００６２】
【発明の効果】目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために
、化合物［Ｉ］のいくつかの代表的化合物の薬理試験デ
ータを次にしめす。
【００６３】試験化合物 （１）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン塩酸塩
【００６４】（２）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン塩酸塩
【００６５】（３）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩
酸塩
【００６６】（４）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン塩酸塩
【００６７】（５）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン塩酸塩
【００６８】（６）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン塩酸塩
【００６９】（７）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フエニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩
【０
０７０】（８）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［
Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル
］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン塩酸塩
【００７１】（９）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］
エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン塩酸塩
【００７２】（１０）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン二塩酸塩
【００７３】
（１１）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシブタ
ン塩酸塩
【００７４】（１２）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［
（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩
【００
７５】（１３）（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ
）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホリ
ノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩
【００７
６】試験方法 薬物を前投与していない男性志願者からヒト血漿を採取
し、プール血漿として用いた。エチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩を抗凝固剤として用いた。 血漿レニン活性は血漿中の内因性レニンとアンジオテン
シノーゲンをｐＨ６．０でインキュベーション（３７℃
）後のアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）生成率として測
定した。インキュベーション混合物には血漿２５０μｌ
、フッ化フェニルメチルスルホニル５μｌ、緩衝液（ナ
トリウム−燐酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０）３０μｌ
、５０％エチルアルコール−水溶媒中の適宜濃度の試験
化合物１５μｌが含まれた。９０分間のインキュベーシ
ョン後に生成するＡｎｇＩを市販キットＲＥＮＩＮ　　
ＲＩＡＢＥＡＤ（商品名、ダイナボット製）を用いてラ
ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定した。試料を二組
一揃いとしてインキュベートし、各試験管について二組
一揃いとしてＲＩＡで測定を行なった。血漿レニン活性
の抑制率（％）は試験化合物の有無によるＡｎｇＩの生
成量を比較することによって計算した。血漿レニン活性
を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）はプロ
ビット法によって求めた。
【００７７】試験結果
【００７８】
【実施例】目的化合物［Ｉ］の好ましい製造法を説朋す
るために下記に製造例と実施例を掲げるが、前記化合物
の製造法はこれらに限定されるものではない。下記の製
造例および実施例において、キーゼルゲル６０Ｆ２５４
（商標、メルク社製）（０．２５ｍｍ厚）をＴＬＣプレ
ートとして使用する。
【００７９】製造例１ Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（９．４
６ｇ）の乾燥トルエン（１５０ｍｌ）溶液にクロロ蟻酸
トリクロロメチル（３．９４ｍｌ）を加える。１３０℃
で５時間攪拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、これにＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレン
ジアミン（５．５５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液を室温で加える。混合物を同温で２時間攪
拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍ
ｌ）に溶解し、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１
、ｖ／ｖ）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル（１１．５ｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ；０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、
ｖ／ｖ）
【００８０】製造例２ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（１１ｇ）
を酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（２００ｍｌ）に氷浴
冷却下で溶解する。溶液を同温で３０分間攪拌後、減圧
濃縮して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル塩酸塩（１０ｇ）を油状物とし
て得る。 Ｒｆ：０．３６（クロロホルム中１０％メタノール）
【
００８１】製造例３ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル塩酸塩（１．６２ｇ）とトリエチルアミン
（１．１２ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にＮ
−チオモルホリノカルボニルクロライド（０．６６ｇ）
溶液を室温で加える。同温で２時間攪拌後、溶液を減圧
濃縮する。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、
溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）で精
製して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（１．５１ｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．２７（酢酸エチル）
【００８２】製造例４ 製造例３と同様にして下記の化合物を得る。 （１）Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］
エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル Ｒｆ：０．４３（酢酸エチル）
【００８３】（２）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエ
ステル Ｒｆ：０．４３（酢酸エチル）
【００８４】（３）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルＲ
ｆ：０．４７（酢酸エチル）
【００８５】（４）Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒ
ドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル）
【００８６】（５）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピル
カルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル Ｒｆ：０．３９（酢酸エチル）
【００８７】（６）Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルＲｆ
：０．３１（酢酸エチル）
【００８８】製造例５ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（１．５
０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（６ｍｌ）を室温で加える。同温で３時間
攪拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（５
０ｍｌ）に溶解し、溶液を５％塩酸および食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．１４ｇ）を油状物
として得る。 Ｒｆ：０．３１（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【００８９】製造例６ Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン）−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（１．４６ｇ）のメタノール（
２０ｍｌ）溶液を１０％パラジウム炭（１４６ｍｇ）を
触媒として水素ガス３気圧下室温で１時間水素添加する
。溶液を濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル
）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．２８ｇ）を油
状物として得る。 Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【００９０】製造例７ 製造例６と同様にして下記の化合物を得る。 （１）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｒｆ：０．３６（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【００９１】（２）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｒｆ：０．２８（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【００９２】（３）Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒ
ドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：メタノール、５：１、
ｖ／ｖ）
【００９３】（４）Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピル
カルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンＲｆ：０
．２９（クロロホルム：メタノール、５：１、ｖ／ｖ）
【００９４】（５）Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｒｆ：０．２７（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【００９５】（６）Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン Ｒｆ：０．５３（クロロホルム：メタノール：酢酸、８
：２：１、ｖ／ｖ）
【００９６】製造例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニナール（１．３６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、これに臭化イソブチ
ル（５．３２ｇ）とマグネシウム（１．０４ｇ）から調
製した臭化イソブチルマグネシウムの乾燥テトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応
混合物を２．５時間かけて室温まで戻し、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぐ。得られたスラリー
を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、酢酸エチル抽
出物を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸
発に付す。残留する油状物をシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中１０％
酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン（３９６ｍｇ）を油状物と
して得る。 Ｒｆ：０．４２（ベンゼン：酢酸エチル、４：１、ｖ／
ｖ）
【００９７】製造例９ 製造例８と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチ
ルヘプタン Ｒｆ：０．４６（酢酸エチル：ベンゼン、１：４、ｖ／
ｖ）
【００９８】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチルヘキサン Ｒｆ：０．４６（ベンゼン：酢酸エチル、４：１、ｖ／
ｖ）
【００９９】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン Ｒｆ：０．４６（ベンゼン：酢酸エチル、４：１、ｖ／
ｖ）
【０１００】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−５，５−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン Ｒｆ：０．５２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、
ｖ／ｖ）
【０１０１】製造例１０ （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン（１２０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）溶液
を０℃で３０分間攪拌する。溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチル（１０ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、真空下蒸発に付して、（２Ｓ、３Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（８２ｍｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．３０（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【０１０２】製造例１１ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンＲｆ：０．３
０（クロロホルム：メタノール：酢酸、１６：１：１、
ｖ／ｖ）
【０１０３】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘ
キサン Ｒｆ：０．１３（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１０４】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１，
４−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシブタンＲｆ：０
．３３（クロロホルム：メタノール：酢酸、１６：１：
１、ｖ／ｖ）
【０１０５】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−１，５，５−トリシクロヘキシルペンタン
Ｒｆ：０．１５（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、２０：
２０：１、ｖ／ｖ）
【０１０６】（５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−５，５−ジフェニル−３−ヒドロキシ
ペンタン Ｒｆ：０．０５（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、２０：
２０：１、ｖ／ｖ）
【０１０７】製造例１２ Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ
−トシル−Ｌ−ヒスチジン（１９５ｍｇ）と（２Ｓ、３
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン（８２ｍｇ）の乾燥塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（７２ｍｇ）を加える。混合物を０℃で３時間攪拌する
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶
解し、溶液を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、２
：３、ｖ／ｖ）で精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎ
α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−
トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（１６６ｍｇ）
を無定形粉末として得る。 Ｒｆ：０．２９（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、
ｖ／ｖ）
【０１０８】製造例１３ 製造例１２と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン Ｒｆ：０．３６（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、
ｖ／ｖ）
【０１０９】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−５，５−ジメチルヘキサン Ｒｆ：０．３３（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、
ｖ／ｖ）
【０１１０】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−
３−ヒドロキシブタン Ｒｆ：０．３５（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、
ｖ／ｖ）
【０１１１】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５
−トリシクロヘキシルペンタン Ｒｆ：０，６４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、
ｖ／ｖ）
【０１１２】（５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−５，５
−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタンＲｆ：０．５（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）
【０１１３】製造例１４ （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン（１６０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）溶液を０℃で２時間攪拌する。混合物を減圧濃縮後、
残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解する。溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ
）−２−（Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（１３４ｍｇ）を無定形粉末として
得る。 Ｒｆ：０．４４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１１４】製造例１５ 製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−
トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンＲｆ：０．４８
（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１１５】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチ
ル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキ
サン Ｒｆ：０．５５（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１１６】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチ
ル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１，４
−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシブタンＲｆ：０．
４４（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１１７】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチ
ル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−１，５，５−トリシクロヘキシルペンタンＲ
ｆ：０．７１（クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ
／ｖ）
【０１１８】（５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチ
ル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シ
クロヘキシル−５，５−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタン Ｒｆ：０．６８（クロロホルム：メタノール、９：１、
ｖ／ｖ）
【０１１９】製造例１６ チオモルホリノカルボニルクロライド（２２８ｍｇ）と
トリエチルアミン（１２３ｍｇ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２０
０ｍｇ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、溶
媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液
を０．６Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−
チオモルホリノカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレ
ンジアミン（３７６ｍｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．４３（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１２０】製造例１７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（４．
９２ｇ）を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（６０ｍｌ）
に氷浴冷却下に加える。室温で３０分間攪拌後、溶液を
減圧濃縮して、Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ，Ｎ
′−ジメチルエチレンジアミン塩酸塩（３．９３ｇ）を
油状物として得る。 Ｒｆ：０．２５（クロロホルム：メタノール：酢酸、８
：１：１、ｖ／ｖ）
【０１２１】製造例１８ 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．５７ｇ）の塩化メチレン（
２０ｍｌ）溶液を２−（２−アミノエチル）ピリジン（
２ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に滴下する。 混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧留去する。残
留物を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留する固形物を
ｎ−ヘキサンで洗浄して、２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）エチル］ピリジン（３．２９ｇ）
を黄色結晶として得る。 Ｒｆ：０．５２（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１２２】製造例１９ ２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］ピリジン（１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（７ｍｌ）溶液を０℃に冷却した水素化ナトリウム
（０．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍ
ｌ）中懸濁液に滴下する。混合物を０℃で１時間攪拌す
る。これにヨウ化メチル（１．４ｇ）を同温で加える。 混合物を０℃で１時間、室温で２時間攪拌後、氷水に注
ぎ、塩化ナトリウムで飽和後、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離溶媒として酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン、３：１、ｖ／ｖ）で精製して、２−［２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル］ピリジン（１．４７ｇ）を油状物として得る。
【０１２３】製造例２０ Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエ
チレンジアミン（３．９３ｇ）とトリエチルアミン（１
．５７ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷
却し、これにＬ−フェニルアラニンベンジルエステルを
クロロ蟻酸トリクロロメチルと反応させて調製した（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−フェニルエ
チルイソシアネート（３．６３ｇ）溶液を加える。 室温で３０分間攪拌後、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、１
：１〜１：０、ｖ／ｖ）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２−
（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル（４．５２ｇ）を油状物と
して得る。 Ｒｆ：０．２７（酢酸エチル）
【０１２４】製造例２１ 酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（５ｍｌ）を２−［２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル］ピリジンに０℃で加える。溶液を０℃で１時間攪
拌し、減圧濃縮する。残留物を塩化メチレン（１０ｍｌ
）に溶解する。この溶液にＬ−フェニルアラニンベンジ
ルエステルをクロロ蟻酸トリクロロメチルと反応させて
調製した（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−フェニルエチルイソシアネート（２８１ｍｇ）および
トリエチルアミン（３０４ｍｇ）を０℃で加える。溶液
を同温で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去する。残留物を
酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ
−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（４００
ｍｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．５０（クロロホルム：メタノール、２０：１
、ｖ／ｖ）
【０１２５】製造例２２ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸ベンジ
ルエステル（５．４０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶
液を０℃に冷却し、これに酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶
液（５０ｍｌ）を加える。溶液を０℃で１時間攪拌し、
溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステ
ル塩酸塩（４．７０ｇ）を固形物として得る。 Ｒｆ：０．２３（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１２６】製造例２３ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（３００ｍｇ
）とトリエチルアミン（１５３ｍｇ）の塩化メチレン（
５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに塩化チオモルホリ
ノカルボニル（１２９ｍｇ）を加える。溶液を室温で２
時間攪拌し、溶媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチル
に溶解し、０．５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
、３：１、ｖ／ｖ）で精製して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホリノカルボニルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ
−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル（２８７
ｍｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．４６（酢酸エチル）
【０１２７】製造例２４ 製造例２３と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−
３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルＲｆ：０．
４２（酢酸エチル）
【０１２８】製造例２５ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモ
ルホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステル（０．９５ｇ）と蟻酸アンモニウム（２ｇ
）の溶液に１０％パラジウム炭（０．５ｇ）を加え、溶
液を室温で１時間攪拌する。触媒を濾過し、溶媒を減圧
留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
オキシ−３−フェニルプロピオン酸（５４８ｍｇ）を油
状物として得る。 Ｒｆ：０．５６（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【０１２９】製造例２６ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン）−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミン｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ
−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル（１．４
３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を１０％パラジウ
ム炭（０．２ｇ）を触媒として水素ガス３気圧下室温で
１時間水素添加する。溶液を濾過し、減圧濃縮して、（
２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３
−フェニルプロピオン酸（１．０９ｇ）を油状物として
得る。 Ｒｆ：０．４４（クロロホルム：メタノール：酢酸、１
６：１：１、ｖ／ｖ）
【０１３０】製造例２７ （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−５，５−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン（０．７４ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を
酸化白金（０．２ｇ）を触媒として水素ガス３気圧下３
７℃で２時間水素添加する。溶液を濾過し、減圧濃縮し
て、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリシクロヘキシル
ペンタン（７５３ｍｇ）を油状物として得る。 Ｒｆ：０．７２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、
ｖ／ｖ）
【０１３１】実施例１ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（２９２ｍｇ）と（２Ｓ、
３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（３４６ｍｇ）の塩化メチレン
（７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（１５０ｍｇ）を加える。同温で５時間攪拌後、溶液
を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶
解し、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）に溶解後、この溶液に塩酸ピリジン（７
５１ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で２時間攪拌
する。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）
に溶解する。溶液を食塩、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液お
よび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム中１０％メタノール）で精製し
て、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル
−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン（３００ｍｇ）を無定形粉末として得る。Ｒｆ：
０．３８（クロロホルム中１０％メタノール）ＦＡＢ−
ＭＳ：７６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−｛２
−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンＲｆ：０．３０
（クロロホルム中１０％メタノール） ＦＡＢ−ＭＳ：７６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン Ｒｆ：０．４０（クロロホルム中１０％メタノール）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：７５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン Ｒｆ：０．３７（クロロホルム中１０％メタノール）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン Ｒｆ：０．３３（クロロホルム中１０％メタノール）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】（５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン Ｒｆ：０．３６（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】（６）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル
］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シク
ロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンＲｆ
：０．５３（クロロホルム中１０％メタノール）ＦＡＢ
−ＭＳ：７５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】（７）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンＲｆ：０．
５４（クロロホルム中１０％メタノール）ＦＡＢ−ＭＳ
：７６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】（８）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン Ｒｆ：０．６４（クロロホルム中１０％メタノール）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：６９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】（９）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−エチルヘプタン Ｒｆ：０．４０（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】（１０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン Ｒｆ：０．３４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】（１１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチ
ルヘプタン Ｒｆ：０．３６（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】（１２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル
｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Ｒｆ：０．４２（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】（１３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−
イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンＲｆ：０
．４３（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ
） ＦＡＢ−ＭＳ：７９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】（１４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチルヘキサン Ｒｆ：０．４１（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】（１５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンＲｆ：０
．３７（クロロホルム：メタノール：酢酸、８：１：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７３８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】（１６）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンＲｆ：０
．３３（クロロホルム：メタノール：酢酸、８：１：１
、ｖ／ｖ） ＦＡＢ−ＭＳ：７１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】（１７）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−
イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタンＲｆ：０
．４７（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ
） ＦＡＢ−ＭＳ：７７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】（１８）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン Ｒｆ：０．４４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１５０】（１９）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン Ｒｆ：０．４３（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１５１】（２０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン Ｒｆ：０．３５（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１５２】（２１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン Ｒｆ：０．３８（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１５３】（２２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリ
シクロヘキシルペンタン Ｒｆ：０．５（クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ
／ｖ）
【０１５４】（２３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−５，５−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン Ｒｆ：０．４（クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ
／ｖ）
【０１５５】実施例３ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（３００ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を０℃に
冷却し、これに酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（０．１
００ｍｌ）を加える。同温で１０分間攪拌後、溶液を減
圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ
−メチル−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン塩酸塩（３１０ｍｇ）を無定形粉末として得
る。 Ｒｆ：０．３８（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１５６】実施例４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−｛２
−（Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−
メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩Ｒｆ：０
．３０（クロロホルム中１０％メタノール）
【０１５７
】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン塩酸塩 Ｒｆ：０．４０（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１５８】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン塩酸塩 Ｒｆ：０．３７（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１５９】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル
］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン塩酸塩 Ｒｆ：０．３３（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１６０】（５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン塩酸塩 Ｒｆ：０．３６（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１６１】（６）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩
酸塩 Ｒｆ：０．５３（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１６２】（７）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩Ｒｆ：
０．５４（クロロホルム中１０％メタノール）
【０１６
３】（８）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−
｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
塩酸塩 Ｒｆ：０．６４（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１６４】（９）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．４０（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１６５】（１０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．３４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１６６】（１１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチ
ルヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．３６（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１６７】（１２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル
｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン
塩酸塩 Ｒｆ：０．４２（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１６８】（１３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−（Ｎ−オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩Ｒｆ
：０．４３（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ
／ｖ）
【０１６９】（１４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチルヘキサン塩酸塩Ｒｆ：０．４１（
クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１７０】（１５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩Ｒ
ｆ：０．３７（クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、ｖ／ｖ）
【０１７１】（１６）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエ
チル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩Ｒ
ｆ：０．３３（クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、ｖ／ｖ）
【０１７２】（１７）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩Ｒｆ
：０．４７（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ
／ｖ）
【０１７３】（１８）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．４４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１７４】（１９）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．４３（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１７５】（２０）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン二塩酸塩Ｒｆ：０．３
５（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１７６】（２１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン塩酸塩 Ｒｆ：０．３８（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１７７】（２２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリ
シクロヘキシルペンタン塩酸塩 Ｒｆ：０．５（クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ
／ｖ）
【０１７８】（２３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−５，５−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン塩酸塩Ｒｆ：０．４（
クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ／ｖ）
【０１７９】（２４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［
Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロ ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン硫酸塩
Ｒｆ：０．３３（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１８０】（２５）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサンメタンスルホン酸塩Ｒｆ：０．３３（
クロロホルム中１０％メタノール）
【０１８１】（２６
）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−
Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
ベンゼンスルホン酸塩Ｒｆ：０．３３（クロロホルム中
１０％メタノール）
【０１８２】実施例５ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸（２１６
ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に塩化オギザリル
（０．０５３ｍｌ）を０℃で加える。同温で３０分間攪
拌後、溶液を（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎ
ｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン（２５０
ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（１２２ｍｇ）の塩化メ
チレン（３ｍｌ）溶液に０℃で加える。同温で３０分間
攪拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶
解し、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に塩酸ピリジン
を室温で加え、混合物を同温で５時間攪拌した。溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに溶解する。溶液を飽和食
塩水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）で精製して
（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ
）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３
−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン（５７．９ｍｇ）を無定形粉末とし
て得る。 Ｒｆ：０．２８（メタノール：クロロホルム、１：１０
、ｖ／ｖ）
【０１８３】実施例６ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキ
シ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン Ｒｆ：０．４０（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１８４】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オ
キシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−エチルヘプタン Ｒｆ：０．３２（メタノール：クロロホルム、１：１０
、ｖ／ｖ）
【０１８５】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（
２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモル
ホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンＲｆ：０．
３１（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１８６】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（
２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３
−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン Ｒｆ：０．３４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１８７】実施例７ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ
）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３
−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン（５２．９ｍｇ）のエタノール（１
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに酢酸エチル中４Ｎ塩
化水素溶液（１７．２μｌ）を加える。同温で５分間攪
拌後、溶液を減圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎ
α−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
モルホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩
（５５．４ｍｇ）を無定形粉末として得る。 Ｒｆ：０．２８（メタノール：クロロホルム、１：１０
、ｖ／ｖ）
【０１８８】実施例８ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 （１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキ
シ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 Ｒｆ：０．４０（クロロホルム中１０％メタノール）
【
０１８９】（２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オ
キシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩Ｒｆ：０．３２（メ
タノール：クロロホルム、１０：１、ｖ／ｖ）
【０１９０】（３）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（
２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモル
ホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩Ｒｆ
：０．３１（クロロホルム：メタノール、１０：１、ｖ
／ｖ）
【０１９１】（４）（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（
２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝
エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−
フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン塩酸塩 Ｒｆ：０．３４（クロロホルム：メタノール、１０：１
、ｖ／ｖ）
【０１９２】実施例９ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニン（１６６ｍｇ）と（２Ｓ、３Ｓ
）−２−（Ｎα−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（２００ｍｇ）の塩化メチレン（１
０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（８９ｍｇ）を加える。混合物を同温で５時間攪拌する
。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶
解し、溶液を５％塩酸、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液およ
び食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）に溶解し、この溶液に塩酸ピリジン（４４６ｍｇ
）を室温で加える。混合物を同温で２時間攪拌する。溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し
、溶液を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。 残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール、９：１、ｖ／ｖ）で精製して、（２
Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛
２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（２１
０ｍｇ）を無定形粉末として得る。 Ｒｆ：０．３３（クロロホルム中１０％メタノール）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】実施例１０ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（
２１０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷
却し、これに酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（７１μｌ
）を加える。同温で５分間攪拌後、溶液を減圧濃縮して
、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−
Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
塩酸塩２１６ｍｇ）を無定形粉末として得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　式： ［式中、Ｒ１はモルホリノカルボニル、チオモルホリノ
    カルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
    カルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
    ル、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプ
    ロピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボ
    ニルまたは複素環基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３はア
    リール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群か
    ら選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、Ｒ４は低級アルキル基、Ｘは 示す）、Ｙ２は−ＮＨ−または−Ｏ−をそれぞれ意味す
    る Ｒ１がモルホリノカルボニルまたはチオモルホリノカル
    ボニル、Ｙ１が単結合、およびＹ２が−Ｏ−である場合
    、もしくは　　３）Ｒ１が低級アルカノイル基、および
    Ｙ２が−Ｏ−である場合は、Ｒ３はイソブチル、２−エ
    チルブチルまたはアリール基およびシクロ（低級）アル
    キル基よりなる群から選択された置換基で置換された低
    級アルキル基である）］で表わされる化合物およびその
    塩。 【請求項２】　　Ｒ１がモルホリノカルボニル、チオモ
    ルホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
    １−イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イル
    カルボニル、ピペリジノカルボニルまたは低級アルカノ
    イル基、Ｒ３が低級アルキル基、Ｙ２が−ＮＨ−（但し
    、Ｒ１がモルホリノカルボニルおよびＹ１項１に記載の
    化合物。 【請求項３】　　Ｒ１がチオモルホリノカルボニル、ヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、ピ
    ペリジノカルボニルまたは低級アルカノイル基【請求項
    ４】　　Ｒ１がモルホリノカルボニル、チオモルホリノ
    カルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
    カルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
    ルまたは低級アルカノイル基、Ｒ３がイソブチルまたは
    ２−エチルブチルである請求項２に記載の化合物。 【請求項５】　　Ｒ１がモルホリノカルボニルまたはチ
    オモルホリノカルボニ （式中、Ｒ５はメチルを示す）である請求項４に記載の
    化合物。 【請求項６】　　（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
    −Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル
    ］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
    メチルヘキサン、その塩酸塩、その硫酸塩、そのメタン
    スルホン酸塩またはそのベンゼンスルホン酸塩である請
    求項５に記載の化合物。 【請求項７】　　（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
    ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
    −Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
    ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
    ５−メチルヘキサンまたはその塩酸塩である請求項５に
    記載の化合物。 【請求項８】　　（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
    −Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
    アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エ
    チルヘプタンまたはその塩酸塩である請求項５に記載の
    化合物。 【請求項９】　　（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチル
    ）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
    −メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
    ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンまたはその塩
    酸塩である請求項５に記載の化合物。 【請求項１０】　　式： ［式中、Ｒ７は水素またはＮ−保護基、Ｒ２、Ｒ３はそ
    れぞれ下記の定義の通りである］で示される化合物もし
    くはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
    塩を、式： ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２はそれぞれ下記の
    定義の通りである］で示される化合物もしくはカルボキ
    シ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応
    させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離して式：［式中、
    Ｒ１はモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニ
    ル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニ
    ル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル、ピペ
    リジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプロピルカ
    ルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボニルまた
    は複素環基、Ｒ２は低級アルキル基、Ｒ３はアリール基
    およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群から選択さ
    れた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ
    ４は低級アルキル基、Ｘは 示す）、Ｙ２は−ＮＨ−または−Ｏ−をそれぞれ意味す
    る Ｒ１がモルホリノカルボニルまたはチオモルホリノカル
    ボニル、Ｙ１が単結合、およびＹ２が−Ｏ−である場合
    、もしくは３）Ｒ１が低級アルカノイル基、およびＹ２
    が−Ｏ−である場合は、Ｒ３はイソブチル、２−エチル
    ブチルまたはアリール基およびシクロ（低級）アルキル
    基よりなる群から選択された置換基で置換された低級ア
    ルキル基である）］で表わされる化合物またはその塩を
    得る製造法。 【請求項１１】　　請求項１に記載の化合物または医薬
    として許容されるその塩を有効成分として含有する降圧
    剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内障治療剤。
JP3310279A 1990-09-17 1991-09-13 アミノ酸誘導体およびその製造法 Expired - Lifetime JP2641823B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909020305A GB9020305D0 (en) 1990-09-17 1990-09-17 New amino acid derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9020305.0 1990-09-17
GB919105580A GB9105580D0 (en) 1991-03-15 1991-03-15 New amino acid derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9105580.6 1991-03-15

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8010000A Division JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04279570A true JPH04279570A (ja) 1992-10-05
JP2641823B2 JP2641823B2 (ja) 1997-08-20

Family

ID=26297665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3310279A Expired - Lifetime JP2641823B2 (ja) 1990-09-17 1991-09-13 アミノ酸誘導体およびその製造法
JP8010000A Pending JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8010000A Pending JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5491132A (ja)
EP (1) EP0476515A1 (ja)
JP (2) JP2641823B2 (ja)
KR (1) KR920006326A (ja)
CN (1) CN1030922C (ja)
AU (1) AU646076B2 (ja)
CA (1) CA2051455A1 (ja)
FI (1) FI914309A (ja)
HU (1) HUT59419A (ja)
IE (1) IE913220A1 (ja)
IL (1) IL99389A0 (ja)
NO (1) NO913644L (ja)
PT (1) PT98984A (ja)
RU (1) RU2057124C1 (ja)
TW (1) TW212176B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545485A (en) * 1993-09-14 1996-08-13 Fujitsu Limited Biodegradable resin molded article

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
GB9127041D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
AU6581194A (en) * 1993-04-28 1994-11-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing renin inhibitors
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6233141A (ja) * 1985-08-02 1987-02-13 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド ポリペプチド合成の中間体
JPS62258365A (ja) * 1986-02-03 1987-11-10 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド Ｎ−複素環状アルコ−ルレニン抑制剤
JPS6419071A (en) * 1987-06-22 1989-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Amino acid derivative, production thereof and drug composition containing said derivative
JPH01165571A (ja) * 1987-11-23 1989-06-29 E R Squibb & Sons Inc Ｎ−複素環式アルコール誘導体
JPH01308261A (ja) * 1988-04-07 1989-12-12 E R Squibb & Sons Inc Ｎ―複素環式アルコール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
US5223489A (en) * 1987-06-22 1993-06-29 Ujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
EP0391180A3 (de) * 1989-04-04 1991-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6233141A (ja) * 1985-08-02 1987-02-13 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド ポリペプチド合成の中間体
JPS62258365A (ja) * 1986-02-03 1987-11-10 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド Ｎ−複素環状アルコ−ルレニン抑制剤
JPS6419071A (en) * 1987-06-22 1989-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Amino acid derivative, production thereof and drug composition containing said derivative
JPH01165571A (ja) * 1987-11-23 1989-06-29 E R Squibb & Sons Inc Ｎ−複素環式アルコール誘導体
JPH01308261A (ja) * 1988-04-07 1989-12-12 E R Squibb & Sons Inc Ｎ―複素環式アルコール誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545485A (en) * 1993-09-14 1996-08-13 Fujitsu Limited Biodegradable resin molded article

Also Published As

Publication number Publication date
PT98984A (pt) 1992-07-31
CN1063691A (zh) 1992-08-19
JP2641823B2 (ja) 1997-08-20
HU912979D0 (en) 1992-01-28
NO913644L (no) 1992-03-18
NO913644D0 (no) 1991-09-16
CN1030922C (zh) 1996-02-07
CA2051455A1 (en) 1992-03-18
AU646076B2 (en) 1994-02-03
AU8379091A (en) 1992-03-19
FI914309A0 (fi) 1991-09-13
TW212176B (ja) 1993-09-01
FI914309A (fi) 1992-03-18
US5491132A (en) 1996-02-13
RU2057124C1 (ru) 1996-03-27
JPH08283244A (ja) 1996-10-29
HUT59419A (en) 1992-05-28
EP0476515A1 (en) 1992-03-25
IL99389A0 (en) 1992-08-18
IE913220A1 (en) 1992-02-25
KR920006326A (ko) 1992-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4963530A (en) Renin inhibitor peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4921855A (en) New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
KR0180223B1 (ko) 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP0349949B1 (en) Benzodiazepine derivatives
EP0539591A1 (en) Benzodiazepine derivatives
JP2001502319A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
US5430022A (en) Peptide compound and its preparation
US5264433A (en) Benzodiazepine derivatives
AU2007327959B2 (en) Urea and sulfamide derivatives as tafia inhibitors
JPH02204475A (ja) 酵素‐阻害アミノ酸誘導体およびその製法
JPH04279570A (ja) アミノ酸誘導体およびその製造法
JPH03101648A (ja) ペプチジルアミノジオール系レニン抑制剤
US20050119190A1 (en) Inhibitors of the blood-clotting factor xa, production thereof and use of the same
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
US5714470A (en) Orally-active elastase inhibitors
EP1347990B1 (en) Peptides having inhibiting activity to nitric oxyde production
AU3865099A (en) Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US5223489A (en) Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2015827A1 (en) Amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
JPH05247033A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
RU2070195C1 (ru) Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
JPH06199891A (ja) レニン阻害活性を有するアルコール誘導体及びその用途
JPH02243674A (ja) アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JP2000001486A (ja) グアニジン誘導体
JPH03204860A (ja) レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体