JPH08283244A - アミノ酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその製造法

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JPH08283244A
JPH08283244A JP8010000A JP1000096A JPH08283244A JP H08283244 A JPH08283244 A JP H08283244A JP 8010000 A JP8010000 A JP 8010000A JP 1000096 A JP1000096 A JP 1000096A JP H08283244 A JPH08283244 A JP H08283244A
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ethyl
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cyclohexyl
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Keiji Henmi
恵次 逸見
Masahiro Neya
正博 閨
Hiroshi Marusawa
宏 丸澤
Shinya Watanabe
真也 渡邊
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒ1 はモルホリノカルボニル等、Ｒ2 は低級ア
ルキル基、Ｒ3 はアリール等の置換基で置換されていて
もよい低級アルキル基、Ｒ4 は低級アルキル基、Ｘは低
級アルキレン基、Ｙ1 は単結合等、およびＹ2 は−NH−
等を意味する）で示されるアミノ酸誘導体および、その
製造法、ならびにそれを有効成分とするレニン阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規アミノ酸誘導体およ
びその塩に関する。より詳しくは、本発明はレニン阻害
活性を有する新規アミノ酸誘導体およびその塩、それら
の製造法、およびそれらを有効成分として含有するヒト
または動物における高血圧症、心不全、腎疾患（たとえ
ば、腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、ネ
フローゼ症候群、バーター症候群、レニン分泌性腎腫
瘍、腎性浮腫、高尿酸血症、痛風など］、緑内障などの
治療および／または予防に有用なレニン阻害剤に関する
ものである。さらに、目的化合物は痴呆の治療薬として
その有用性が期待される。
【０００２】
【従来の技術】レニン阻害活性を有するアミノ酸誘導体
は、たとえばヨーロッパ特許出願公開No.0172346、No.0
283970、No.0300189、No.0391180、国際特許出願公開N
o.WO87/04349、特開平２−243674などに記載されている
ように、いくつか知られている。
【０００３】
【発明の目的】本発明の一つの目的は、レニン阻害活性
を有し、降圧剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内
障治療剤として有用であり、特に経口投与に適した新規
かつ有用なアミノ酸誘導体およびその塩を提供すること
である。本発明の他の目的は、前記アミノ酸誘導体およ
びそれらの塩の製造法を提供することにある。本発明の
さらに他の目的は、前記アミノ酸誘導体およびそれらの
医薬として許容される塩を有効成分として含有する降圧
剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内障治療剤を提
供することである。
【０００４】
【発明の構成】本発明の目的化合物であるアミノ酸誘導
体は、新規であり、下記の一般式[Ｉ]で表わすことがで
きる。
【化１２】 式中、Ｒ1 はモルホリノカルボニル、チオモルホリノカ
ルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカ
ルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプ
ロピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボ
ニル、または複素環基、Ｒ2 は低級アルキル基、Ｒ3 は
アリール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群
から選択された置換基で置換されていてもよい低級アル
キル基、Ｒ4 は低級アルキル基、Ｘは低級アルキレン
基、Ｙ1 は単結合または
【化１３】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示す）、Ｙ2 は−NH−
または−Ｏ−、 但し、1) Ｒ1 がモルホリノカルボニル、およびＹ1 が
【化１４】 である場合、 2) Ｒ1 がモルホリノカルボニルまたはチオモルホリノ
カルボニル、Ｙ1 が単結合、およびＹ2 が−Ｏ−である
場合、もしくは 3) Ｒ1 が低級アルカノイル基、およびＹ2 が−Ｏ−で
ある場合は、Ｒ3 はイソブチル、２−エチルブチルまた
はアリール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる
群から選択された置換基で置換された低級アルキル基を
示す。
【０００５】目的化合物[Ｉ]またはその塩は、下記の反
応式で示される方法によって製造することができるが、
目的化合物[Ｉ]の製造はこれらの方法に限定されるもの
ではない。
【０００６】プロセス１ ステップ１
【化１５】
【０００７】ステップ２
【化１６】
【０００８】ステップ３
【化１７】
【０００９】上記各式中、Ｒ6 はＮ−保護基、Ｒ7 は水
素またはＮ−保護基およびＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｘ、Ｙ1 およびＹ2 はそれぞれ前記定義の通りである。
【００１０】本明細書の前記および後記の記載におけ
る、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例を示すと、次の通りである。
【００１１】「低級」とは特記なき限り炭素原子１ない
し６個をもつ基を意味して用いられる。
【００１２】「シクロ（低級）アルキル基」の低級アル
キル部分は炭素原子３ないし６個の基である。
【００１３】好適な「低級アルキル基」としては直鎖状
または分枝状の何れであってもよく、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、２−エチルブチルなどを例示することができる。
【００１４】好適な「シクロ（低級）アルキル基」とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを例示することができ、これらの中
でも好ましいものはシクロヘキシルである。
【００１５】好適な「低級アルカノイル基」としてはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、４−メチ
ルバレリルなどを例示することができる。
【００１６】好適な「アリール基」の例としてはフェニ
ル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル基（たとえば
トリル、キシリル、メシチル、クメニルなど）を挙げる
ことができ、特にフェニルが好ましい。
【００１７】好適な「複素環基」としては、窒素、硫黄
および酸素原子から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原
子を含む基を挙げることができ、飽和または不飽和の単
環または多環の複素環基を含む。望ましい複素環基とし
ては、窒素原子１ないし４個を含む３ないし６員の不飽
和複素単環基たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば、４Ｈ−
１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリ
ル（たとえば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど）など；窒素原子１ないし４個を含む３ないし６
員の飽和複素単環基（たとえば、ピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；窒素原
子１ないし５個を含む不飽和の縮合複素環基、たとえば
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（た
とえばテトラゾロ[１,５−b]ピリダジニルなど）のよう
な窒素含有複素環基；酸素原子１個を含む３ないし６員
の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を含
む３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえば、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえ
ば１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジア
ゾリル、１,２,５−オキサジアゾリルなど）など；酸素
原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む３
ないし６員の飽和複素単環基（たとえば、モルホリニル
など）；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を含む不飽和縮合複素環基（たとえば、ベンズオキ
サゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど）；硫黄原子１
ないし２個および窒素原子１ないし３個を含む３ないし
６員の不飽和複素単環基、たとえば、チアゾリル、チア
ジアゾリル（たとえば、１,２,４−チアジアゾリル、
１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル
など）など；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１な
いし３個を含む３ないし６員の飽和複素単環基（たとえ
ばチアゾリジニルなど）；硫黄原子１ないし２個および
窒素原子１ないし３個を含む不飽和縮合複素環基（たと
えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）
などを挙げることができる。
【００１８】前記複素環基のうち好ましいのはピリジル
である。
【００１９】好適な「アリール基およびシクロ（低級）
アルキル基よりなる群から選択された置換基で置換され
た低級アルキル基」としてはジアリール（低級）アルキ
ル基、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基およ
びジシクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基を挙げ
ることができ、それらの中でもより好ましいものはジフ
ェニルエチル、シクロヘキシルメチルおよびジシクロヘ
キシルエチルである。
【００２０】好適な「低級アルキレン基」としては直鎖
状または分枝状の何れであってもよく、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エ
チルメチレン、プロピルメチレンなどを例示することが
でき、それらの中でもより好ましいのはＣ1 −Ｃ4 アル
キレン基であり、最も好ましいのはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンおよびメチルメチレ
ンである。
【００２１】好適な「Ｎ−保護基」としては、置換また
は非置換低級アルカノイル基（たとえば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど）、
フタロイル、低級アルコキシカルボニル基（たとえば、
ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル
など）、置換または非置換アラルキルオキシカルボニル
基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど）、置換または非置換ア
レンスルホニル基（たとえば、ベンゼンスルホニル、ト
シルなど）、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキル
基（たとえば、トリチル、ベンジルなど）などを挙げる
ことができる。
【００２２】好適な化合物[Ｉ]としては、Ｒ1 がチオモ
ルホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニルまたは低級
アルカノイル基、Ｒ2 が低級アルキル基、Ｒ3 が低級ア
ルキル基、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低級アルキレン
基、Ｙ1 が
【化１８】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−で
ある化合物；Ｒ1 がモルホリノカルボニル、チオモルホ
リノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカル
ボニル、ピペリジノカルボニルまたは低級アルカノイル
基、Ｒ2 が低級アルキル基、Ｒ3 が低級アルキル基、Ｒ
4 が低級アルキル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ1 が単
結合または
【化１９】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−、
但し、Ｒ1 がモルホリノカルボニルおよびＹ1 が
【化２０】 の場合、Ｒ3 はイソブチルまたは２−エチルブチルであ
る化合物；Ｒ1 がモルホリノカルボニル、チオモルホリ
ノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボ
ニル、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジ
プロピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカル
ボニルまたは複素環基（より好ましくはピリジル）、Ｒ
2 が低級アルキル基、Ｒ3 がアリール基（より好ましく
はフェニル）およびシクロ（低級）アルキル基（より好
ましくはシクロヘキシル）よりなる群から選択された置
換基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ4 が低
級アルキル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ1 が単結合ま
たは
【化２１】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−ま
たは−Ｏ−、但し、1)Ｒ1 がモルホリノカルボニル、お
よびＹ1 が
【化２２】 の場合、2) Ｒ1 がモルホリノカルボニルまたはチオモ
ルホリノカルボニル、Ｙ1が単結合、およびＹ2 が−Ｏ
−の場合、もしくは 3) Ｒ1 が低級アルカノイル基、お
よびＹ2 が−Ｏ−の場合は、Ｒ3 はイソブチル、２−エ
チルブチルまたはアリール基（より好ましくはフェニ
ル）およびシクロ（低級）アルキル基（より好ましくは
シクロヘキシル）よりなる群から選択された置換基で置
換された低級アルキル基である化合物；それらの中でも
より好ましいのは、Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、
Ｒ2 が低級アルキル基、Ｒ3 が低級アルキル基、Ｒ4 が
低級アルキル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ1 が
【化２３】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−で
ある化合物；Ｒ1 がモルホリノカルボニル、Ｒ2 が低級
アルキル基、Ｒ3 がイソブチルまたは２−エチルブチ
ル、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ
1 が
【化２４】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−で
ある化合物；Ｒ1 がモルホリノカルボニル、Ｒ2 が低級
アルキル基、Ｒ3 が低級アルキル基、Ｒ4 が低級アルキ
ル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ1 が単結合およびＹ2
が−NH−である化合物；最も好ましいものは、Ｒ1 がモ
ルホリノカルボニル、Ｒ2 が低級アルキル基、Ｒ3 がイ
ソブチル、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低級アルキレン
基、Ｙ1 が
【化２５】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−NH−で
ある化合物である。
【００２３】目的化合物[Ｉ]の医薬として許容される好
適な塩は、慣用的な無毒性の塩であって、有機酸付加塩
（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加
塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
【００２４】目的化合物[Ｉ]の製造法を以下に詳細に説
明する。 プロセス１ ステップ１ 化合物[IV]またはその塩は、化合物[II]もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化
合物[III]もしくはそのアミノ基における反応性誘導体
またはそれらの塩と反応させることによって製造するこ
とができる。化合物[IV]の好適な塩としては、化合物
[Ｉ]で例示したものを挙げることができる。
【００２５】化合物[II]のカルボキシ基における反応性
誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステルなどが挙げられる。反応性誘導
体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸
（たとえば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニ
ル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジア
ルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸
（たとえば、メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン
酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピ
バリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（た
とえば、安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対
称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールと
の活性アミド；または活性エステル（たとえば、シアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、
【化２６】 ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえば、Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを挙げ
ることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物[II]の種類に応じて適宜選択すればよい。
【００２６】化合物[II]およびその反応性誘導体の好適
な塩としては、塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（たとえばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）など、化合物[Ｉ]で例
示した酸付加塩などを挙げることができる。
【００２７】化合物[III]のアミノ基における反応性誘
導体の好適な例としては、化合物[III]とアルデヒド、
ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成さ
れるシッフ塩基型のイミノ化合物またはそのエナミン型
互変異性体；化合物[III]とシリル化合物、たとえばビ
ス（トリメチルシリル）アセタミド、モノ（トリメチル
シリル）アセタミド、ビス（トリメチルシリル）尿素な
ど、その反応によって形成されるシリル誘導体；化合物
[III]と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって形成
される誘導体などが挙げられる。
【００２８】化合物[III]およびその反応性誘導体の好
適な塩としては、化合物[Ｉ]で例示したものを挙げるこ
とができる。反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影
響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行われ
る。これらの慣用の溶媒は水との混合物としても使用す
ることができる。
【００２９】この反応では、化合物[II]を遊離酸または
その塩の形で用いる場合、慣用の縮合剤、たとえばＮ,
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド；Ｎ,Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイ
ミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン；トリアルキルホスファイト；エチルポリホ
スフェイト；イソプロピルポリホスフェイト；オキシ塩
化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホ
リルアジド；塩化チオニル；塩化オギザリル；ハロ蟻酸
低級アルキル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸
イソプロピルなど）；トリフェニルホスフィン；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；水
酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ
サゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐、
塩化オギザリルとを反応させて調製するいわゆるビルス
マイヤー試薬など、の存在下で反応を行うことが好まし
い。
【００３０】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機塩基の存在下で行うこともでき
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温
下で反応は行われる。
【００３１】ステップ２ 化合物[Ｖ]またはその塩は、化合物[IV]またはその塩を
Ｎ−保護基脱離反応に付すことによって製造することが
できる。化合物[Ｖ]の好適な塩としては化合物[Ｉ]で例
示したものを挙げることができる。
【００３２】この反応は加水分解、還元などの慣用の方
法に従って行われる。加水分解は塩基またはルイス酸を
含む酸の存在下で行うことが好ましい。
【００３３】好適な塩基としては、アルカリ金属（たと
えばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの
水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジ
ン、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミンなど）、ピコリン、１,５−ジアザビ
シクロ[４.３.０]−ノネン−５、１,４−ジアザビシク
ロ[２.２.２]オクタン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]ウンデセン−７などの無機塩基および有機塩基が挙
げられる。
【００３４】好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など）、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素、沸化水素など）および酸付加
塩化合物（たとえば塩酸ピリジンなど）を挙げることが
できる。
【００３５】トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸など）などを用いる脱離反応は、カチ
オン捕捉剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の
存在下で行うことが好ましい。
【００３６】反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒な
どの溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒とし
ても用いられる。反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。
【００３７】脱離反応に適用される還元法としては、化
学還元および接触還元を挙げることができる。化学還元
に用いられる好適な還元剤としては、金属（たとえば
錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化ク
ロム、酢酸クロムなど）と有機または無機酸（たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せ
を挙げることができる。
【００３８】接触還元に用いられる好適な触媒として
は、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウムなど）、ニッケ
ル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー
ニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、
ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など）などの慣用のものを挙げることができ
る。
【００３９】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合物などの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の
酸が液状の場合、これらは溶媒としても使用できる。ま
た、接触還元に用いる好適な溶媒として、前記の溶媒な
らびにその他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれ
らの混合物を挙げることができる。この還元の反応温度
は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応は
行われる。
【００４０】ステップ３ 目的化合物[Ｉ]またはその塩は、化合物[Ｖ]もしくはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化
合物[VI]もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導
体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じてＮ−保護
基を脱離することによって製造することができる。化合
物[VI]の好適な塩としては化合物[II]で例示した塩基と
の塩を挙げることができる。
【００４１】この反応は、ステップ１と実質的に同様に
して実施することができ、従って、この反応の方式およ
び条件（たとえば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温
度など）としては、ステップ１で説明したものをそのま
ま挙げることができる。
【００４２】化合物[Ｖ]のイミダゾール基が保護されて
いる場合、化合物[Ｖ]と化合物[VI]との反応生成物をさ
らにＮ−保護基脱離反応に付すことによって目的化合物
[Ｉ]を製造することができる。この脱離反応は、ステッ
プ２と実質的に同様にして実施することができ、従っ
て、この反応の方式および条件（たとえば塩基、酸、還
元剤、触媒、溶媒、反応温度など）としては、このプロ
セスのステップ２で説明したものをそのまま挙げること
ができる。
【００４３】原料化合物[VI]のうち、あるものは新規で
あり、下記の反応式で示される方法で製造することがで
きる。
【００４４】プロセスＡ
【化２７】
【００４５】プロセスＢ
【化２８】
【００４６】プロセスＣ
【化２９】
【００４７】プロセスＤ
【化３０】
【００４８】プロセスＥ
【化３１】
【００４９】上記各式中、Ｒ8 は保護されたカルボキシ
基、Ｒ9 はＮ−保護基、およびＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、
Ｙ1 およびＹ2 はそれぞれ前記定義の通りである。
【００５０】「保護されたカルボキシ基」の好適な例と
しては、慣用の保護基で保護されたカルボキシ基、たと
えば低級アルコキシカルボニル基（たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニルなど）、置換または非置換のアル（低級）アルコキ
シカルボニル基、たとえばニトロ基で置換されていても
よいモノ、ジまたはトリフェニル（低級）アルコキシカ
ルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、トリチルオキシカルボニルなど）などを
挙げることができる。
【００５１】原料化合物の前記製造法を次に詳細に説明
する。 プロセスＡ 化合物[IX]は化合物[VII]またはその塩と化合物[VIII]
またはその塩をカルボニル基導入反応に付すことによっ
て製造することができる。化合物[VII]および[VIII]の
好適な塩としては化合物[Ｉ]で例示したものを挙げるこ
とができる。
【００５２】この反応は、カルボニル基導入試薬たとえ
ばホスゲン、ハロ蟻酸エステル化合物（たとえばクロロ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸トリクロロメチルなど）、Ｎ,
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、金属カルボニル化合
物（たとえばコバルトカルボニル、マンガンカルボニル
など）、一酸化炭素と塩化パラジウムなどの触媒との組
合せなどの存在下で行われる。
【００５３】この反応は、通常、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われ
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱
下で反応は行われる。
【００５４】プロセスＢ 化合物[VI]またはその塩は化合物[IX]をカルボキシ保護
基脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物[VI]の好適な塩としては化合物[II]で例示した塩
基との塩を挙げることができる。この反応はプロセス１
のステップ２と実質的に同様にして実施することがで
き、従って、この反応の方式および条件（たとえば塩
基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度など）として
は、プロセス１のステップ２で説明したものをそのまま
挙げることができる。
【００５５】プロセスＣ 化合物[XI]は化合物[VIII]またはその塩と化合物[Ｘ]ま
たはその塩をカルボニル基導入反応に付すことによって
製造することができる。この反応はプロセスＡと実質的
に同様にして実施することができ、従って、この反応の
方式および条件（たとえばカルボニル基導入試薬、溶
媒、反応温度など）としては、プロセスＡで説明したも
のをそのまま挙げることができる。
【００５６】プロセスＤ 化合物[XII]またはその塩は化合物[XI]またはその塩を
Ｎ−保護基脱離反応に付すことにより製造することがで
きる。化合物[XII]の好適な塩としては化合物[Ｉ]で例
示したものを挙げることができる。この反応はプロセス
１のステップ２と実質的に同様にして実施することがで
き、従って、この反応の方式および条件（たとえば塩
基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度など）として
は、プロセス１のステップ２で説明したものをそのまま
挙げることができる。
【００５７】プロセスＥ 化合物[IXa]は化合物[XII]もしくはそのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはそれらの塩を化合物[XIII]もしく
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
の塩と反応させることによって製造することができる。
化合物[XII]の好適な塩としては化合物[Ｉ]で例示した
ものを挙げることができる。化合物[XIII]の好適な塩と
しては化合物[II]で例示した塩基との塩を挙げることが
できる。この反応はプロセス１のステップ１と実質的に
同様にして実施することができ、従って、この反応の方
式および条件（たとえば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、
反応温度など）としては、プロセス１のステップ１で説
明したものをそのまま挙げることができる。
【００５８】前記製造法で得た化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの常法によ
り単離、精製できる。化合物[Ｉ]ならびにその他の化合
物には、不斉炭素に由来する立体異性体が１個以上存在
する場合があるが、すべてのそれらの異性体およびそれ
らの混合物もこの発明の範囲に包含されるものである。
【００５９】目的化合物[Ｉ]およびその医薬として許容
される塩は、強力なレニン阻害活性を有し、降圧剤なら
びに心不全、腎疾患（たとえば腎不全、糖尿病性腎症、
糸球体腎炎、腎盂腎炎、ネフローゼ症候群、バーター症
候群、レニン分泌性腎腫瘍、腎性浮腫、高尿酸血症、痛
風など）、緑内障などの治療薬として有用であり、特に
経口投与に適している。
【００６０】治療のための投与には、本発明の目的化合
物[Ｉ]およびそれらの医薬として許容される塩の一つを
有効成分として、これを経口、非経口投与または外用
（局所）に適した有機または無機固体、半固体または液
体賦形剤などの医薬として許容される担体と配合した医
薬製剤の形で用いる。医薬製剤としては、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、坐剤、顆粒、液剤、ローション剤、懸濁
液、乳剤、軟膏剤、ゲルなどを挙げることができる。必
要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、緩衝液、その他の常用添加剤を配合してもよい。
【００６１】化合物[Ｉ]の用量は、患者の年令および病
状によっても変動するが、化合物[Ｉ]の平均一回当り投
与量として、約0.1mg、１mg、10mg、50mg、100mg、250m
g、500mgおよび1000mgが前記疾患の治療に有効である。
一般には、一人当り日量として0.1〜1,000mgの範囲の量
を投与すればよい。
【００６２】
【発明の効果】目的化合物[Ｉ]の有用性を示すために、
化合物[Ｉ]のいくつかの代表的化合物の薬理試験データ
を次にしめす。
【００６３】試験化合物 (1) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル
−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン塩酸塩
【００６４】(2) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン塩酸塩
【００６５】(3) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩
酸塩
【００６６】(4) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン塩酸塩
【００６７】(5) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン塩酸塩
【００６８】(6) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン塩酸塩
【００６９】(7) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩
【００７０】(8) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン塩酸塩
【００７１】(9) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−［２−［Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン塩酸塩
【００７２】(10) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン二塩酸塩
【００７３】(11) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−ヒドロ
キシブタン塩酸塩
【００７４】(12) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノ
カルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩
【００７５】(13) （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩
【００７６】試験方法 薬物を前投与していない男性志願者からヒト血漿を採取
し、プール血漿として用いた。エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）２ナトリウム塩を抗凝固剤として用いた。血漿
レニン活性は血漿中の内因性レニンとアンジオテンシノ
ーゲンをpH6.0でインキュベーション（37℃）後のアン
ジオテンシンＩ（AngＩ）生成率として測定した。イン
キュベーション混合物には血漿250μl、フッ化フェニル
メチルスルホニル５μl、緩衝液（ナトリウム−燐酸カ
リウム緩衝液、pH6.0）30μl、50％エチルアルコール−
水溶媒中の適宜濃度の試験化合物15μlが含まれた。90
分間のインキュベーション後に生成するAngＩを市販キ
ット RENIN RIABEAD（商品名、ダイナボット製）を用
いてラジオイムノアッセイ（RIA）で測定した。試料を
二組一揃いとしてインキュベートし、各試験管について
二組一揃いとして RIAで測定を行なった。血漿レニン活
性の抑制率（％）は試験化合物の有無によるAngＩの生
成量を比較することによって計算した。血漿レニン活性
を50％抑制する試験化合物の濃度（IC50）はプロビット
法によって求めた。
【００７７】試験結果
【表１】
【００７８】
【実施例】目的化合物[Ｉ]の好ましい製造法を説明する
ために下記に製造例と実施例を掲げるが、前記化合物の
製造法はこれらに限定されるものではない。下記の製造
例および実施例において、キーゼルゲル60F254（商標、
メルク社製）（0.25mm厚）をTLCプレートとして使用す
る。
【００７９】製造例１ Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（9.46
ｇ）の乾燥トルエン（150ml）溶液にクロロ蟻酸トリク
ロロメチル（3.94ml）を加える。130℃で５時間撹拌
後、溶液を減圧濃縮する。残留物を乾燥テトラヒドロフ
ラン（100ml）に溶解し、これにＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ,Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（5.55
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液を室温で加
える。混合物を同温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル（500ml）に溶解し、溶液を５％塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル、１：１、v/v）で精製して、Ｎ−
［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（11.5ｇ）を油
状物として得る。 Rf : 0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、v/
v）
【００８０】製造例２ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（11ｇ）
を酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（200ml）に氷浴冷却
下で溶解する。溶液を同温で30分間撹拌後、減圧濃縮し
て、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル塩酸塩（10ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.36 （クロロホルム中10％メタノール）
【００８１】製造例３ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル塩酸塩（1.62ｇ）とトリエチルアミン（1.
12ml）の塩化メチレン（20ml）溶液にＮ−チオモルホリ
ノカルボニルクロライド（0.66ｇ）溶液を室温で加え
る。同温で２時間撹拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物
を酢酸エチル（50ml）に溶解し、溶液を５％塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル、１：１、v/v）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２
−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（1.51ｇ）を油状物と
して得る。 Rf : 0.27 （酢酸エチル）
【００８２】製造例４ 製造例３と同様にして下記の化合物を得る。 (1) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エ
チル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル Rf : 0.43 （酢酸エチル）
【００８３】(2) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル Rf : 0.43 （酢酸エチル）
【００８４】(3) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル Rf : 0.47 （酢酸エチル）
【００８５】(4) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒド
ロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル Rf : 0.31 （酢酸エチル）
【００８６】(5) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカ
ルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエ
ステル Rf : 0.39 （酢酸エチル）
【００８７】(6) Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１,２,３,
４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ
−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル Rf : 0.31 （酢酸エチル）
【００８８】製造例５ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（1.50
ｇ）のメタノール（30ml）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（６ml）を室温で加える。同温で３時間撹拌後、
溶液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（50ml）に溶
解し、溶液を５％塩酸および食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−
［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニン（1.14ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.31 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００８９】製造例６ Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（1.46ｇ）のメタノール（20m
l）溶液を10％パラジウム炭（146mg）を触媒として水素
ガス３気圧下室温で１時間水素添加する。溶液を濾過
し、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニン（1.28ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００９０】製造例７ 製造例６と同様にして下記の化合物を得る。 (1) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００９１】(2) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.28 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００９２】(3) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒド
ロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン Rf : 0.25 （クロロホルム：メタノール、５：１、v/
v）
【００９３】(4) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカ
ルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.29 （クロロホルム：メタノール、５：１、v/
v）
【００９４】(5) Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１,２,３,
４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ
−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.27 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００９５】(6) Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.53 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
２：１、v/v）
【００９６】製造例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニナール（1.36ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）
溶液を−78℃に冷却し、これに臭化イソブチル（5.32
ｇ）とマグネシウム（1.04ｇ）から調製した臭化イソブ
チルマグネシウムの乾燥テトラヒドロフラン（25ml）溶
液を滴下する。滴下終了後、反応混合物を2.5時間かけ
て室温まで戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）
に注ぐ。得られたスラリーを酢酸エチル（30ml×２）で
抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせ、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、蒸発に付す。残留する油状物をシリ
カゲル(100ｇ)カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン中10％酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ、３Ｓ）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（396mg）
を油状物として得る。 Rf : 0.42 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【００９７】製造例９ 製造例８と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチル
ヘプタン Rf : 0.46 （酢酸エチル：ベンゼン、１：４、v/v）
【００９８】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５,５−ジメチルヘキサン Rf : 0.46 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【００９９】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−ヒド
ロキシブタン Rf : 0.46 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【０１００】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−５,５−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシペンタン Rf : 0.52 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、v/
v）
【０１０１】製造例10 （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン（120mg）のトリフルオロ酢酸（３ml）溶液を０℃
で30分間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
（10ml）に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空下蒸発に付して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン（82mg）を油状物として得る。 Rf : 0.30 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【０１０２】製造例11 製造例10と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.30 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【０１０３】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５,５−ジメチルヘキ
サン Rf : 0.13 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１０４】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１,４
−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン Rf : 0.33 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【０１０５】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−１,５,５−トリシクロヘキシルペンタン Rf : 0.15 （ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、20：20：
１、v/v）
【０１０６】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−５,５−ジフェニル−３−ヒドロキシペ
ンタン Rf : 0.05 （ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、20：20：
１、v/v）
【０１０７】製造例12 Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−
トシル−Ｌ−ヒスチジン（195mg）と（２Ｓ、３Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン（82mg）の乾燥塩化メチレン（10ml）
溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（72mg）を加え
る。混合物を０℃で３時間撹拌する。溶媒を留去後、残
留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、溶液を10％クエン
酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒として酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン、２：３、v/v）で精製して、
（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン（166mg）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.29 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【０１０８】製造例13 製造例12と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エ
チルヘプタン Rf : 0.36 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【０１０９】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５,５−ジメチルヘキサン Rf : 0.33 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【０１１０】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−
ヒドロキシブタン Rf : 0.35 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【０１１１】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−３−ヒドロキシ−１,５,５−トリ
シクロヘキシルペンタン Rf : 0.64 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、v/
v）
【０１１２】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−５,５−ジ
フェニル−３−ヒドロキシペンタン Rf : 0.5 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、v/v）
【０１１３】製造例14 （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン（160mg）のトリフルオロ酢酸（５ml）溶液を
０℃で２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮後、残留物を
酢酸エチル（20ml）に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎ
α−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン（134mg）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１４】製造例15 製造例14と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシ
ル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.48 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１５】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−５,５−ジメチルヘキサン Rf : 0.55 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１６】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１,４−ジ
シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１７】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−１,５,５−トリシクロヘキシルペンタン Rf : 0.71 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/
v）
【０１１８】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
ヘキシル−５,５−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタ
ン Rf : 0.68 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/
v）
【０１１９】製造例16 チオモルホリノカルボニルクロライド（228mg）とトリ
エチルアミン（123mg）の塩化メチレン（10ml）溶液を
０℃に冷却し、これにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ,Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（200mg）を加え
る。混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧留去す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を0.6Ｎ塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ,Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（376m
g）を油状物として得る。 Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１２０】製造例17 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ,Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（4.92
ｇ）を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（60ml）に氷浴冷
却下に加える。室温で30分間撹拌後、溶液を減圧濃縮し
て、Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ,Ｎ′−ジメチ
ルエチレンジアミン塩酸塩（3.93ｇ）を油状物として得
る。 Rf : 0.25 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v）
【０１２１】製造例18 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（3.57ｇ）の塩化メチレン（20m
l）溶液を２−（２−アミノエチル）ピリジン（２ｇ）
の塩化メチレン（40ml）溶液に滴下する。混合物を室温
で２時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物を酢酸エ
チル（60ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残留する固形物をｎ−ヘキサンで洗
浄して、２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル］ピリジン（3.29ｇ）を黄色結晶として得
る。 Rf : 0.52 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１２２】製造例19 ２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル］ピリジン（1.8ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（７ml）溶液を０℃に冷却した水素化ナトリウム（0.39
ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中懸濁液
に滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌する。これにヨ
ウ化メチル（1.4ｇ）を同温で加える。混合物を０℃で
１時間、室温で２時間撹拌後、氷水に注ぎ、塩化ナトリ
ウムで飽和後、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合
わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、
３：１、v/v）で精製して、２−［２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ピリジン
（1.47ｇ）を油状物として得る。
【０１２３】製造例20 Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ,Ｎ′−ジメチルエ
チレンジアミン（3.93ｇ）とトリエチルアミン（1.57
ｇ）の酢酸エチル（200ml）溶液を０℃に冷却し、これ
にＬ−フェニルアラニンベンジルエステルをクロロ蟻酸
トリクロロメチルと反応させて調製した（１Ｓ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−フェニルエチルイソシ
アネート（3.63ｇ）溶液を加える。室温で30分間撹拌
後、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、１：１〜１：０、v/
v）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリ
ノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル（4.52ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.27 （酢酸エチル）
【０１２４】製造例21 酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（５ml）を２−［２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル］ピリジンに０℃で加える。溶液を０℃で１時間撹
拌し、減圧濃縮する。残留物を塩化メチレン（10ml）に
溶解する。この溶液にＬ−フェニルアラニンベンジルエ
ステルをクロロ蟻酸トリクロロメチルと反応させて調製
した（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−フ
ェニルエチルイソシアネート（281mg）およびトリエチ
ルアミン（304mg）を０℃で加える。溶液を同温で１時
間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに
溶解し、溶液を10％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル（400mg）を油状物とし
て得る。 Rf : 0.50 （クロロホルム：メタノール、20：１、v/
v）
【０１２５】製造例22 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸ベンジ
ルエステル（5.40ｇ）の酢酸エチル（50ml）溶液を０℃
に冷却し、これに酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（50m
l）を加える。溶液を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧
留去して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ
−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩
（4.70ｇ）を固形物として得る。 Rf : 0.23 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１２６】製造例23 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（300mg）と
トリエチルアミン（153mg）の塩化メチレン（５ml）溶
液を０℃に冷却し、これに塩化チオモルホリノカルボニ
ル（129mg）を加える。溶液を室温で２時間撹拌し、溶
媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、0.5
Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で
順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：１、v/
v）で精製して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−チオモルホリノカルボニルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−フェニル
プロピオン酸ベンジルエステル（287mg）を油状物とし
て得る。 Rf : 0.46 （酢酸エチル）
【０１２７】製造例24 製造例23と同様にして下記の化合物を得る。 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−
３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル Rf : 0.42 （酢酸エチル）
【０１２８】製造例25 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモ
ルホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステル（0.95ｇ）と蟻酸アンモニウム（２ｇ）の
溶液に10％パラジウム炭（0.5ｇ）を加え、溶液を室温
で１時間撹拌する。触媒を濾過し、溶媒を減圧留去す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホリノカルボニルア
ミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ
−３−フェニルプロピオン酸（548mg）を油状物として
得る。 Rf : 0.56 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【０１２９】製造例26 （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ン｝エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−
３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル（1.43ｇ）
のメタノール（20ml）溶液を10％パラジウム炭（0.2
ｇ）を触媒として水素ガス３気圧下室温で１時間水素添
加する。溶液を濾過し、減圧濃縮して、（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−フェニルプ
ロピオン酸（1.09ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【０１３０】製造例27 （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−５,５−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン（0.74ｇ）の酢酸（50ml）溶液を酸化白金
（0.2ｇ）を触媒として水素ガス３気圧下37℃で２時間
水素添加する。溶液を濾過し、減圧濃縮して、（２Ｓ、
３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒド
ロキシ−１,５,５−トリシクロヘキシルペンタン（753m
g）を油状物として得る。 Rf : 0.72 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、v/
v）
【０１３１】実施例１ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（292mg）と（２Ｓ、３
Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（346mg）の塩化メチレン（７ml）
溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（150m
g）を加える。同温で５時間撹拌後、溶液を減圧濃縮す
る。残留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、溶液を５％
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解
後、この溶液に塩酸ピリジン（751mg）を室温で加え
る。混合物を同温で２時間撹拌する。溶媒を留去後、残
留物を酢酸エチル（20ml）に溶解する。溶液を食塩、１
Ｍ重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム中10
％メタノール）で精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎ
α−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホ
リノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン（300mg）を無定形粉末
として得る。 Rf : 0.38 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 769 (M+H)+
【０１３２】実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−｛２−
［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン Rf : 0.30 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 765 (M+H)+
【０１３３】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン Rf : 0.40 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 751 (M+H)+
【０１３４】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン Rf : 0.37 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 710 (M+H)+
【０１３５】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 739 (M+H)+
【０１３６】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 755 (M+H)+
【０１３７】(6) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ
−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン Rf : 0.53 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 751 (M+H)+
【０１３８】(7) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン Rf : 0.54 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 765 (M+H)+
【０１３９】(8) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン Rf : 0.64 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 696 (M+H)+
【０１４０】(9) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン Rf : 0.40 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 783 (M+H)+
【０１４１】(10) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン Rf : 0.34 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 767 (M+H)+
【０１４２】(11) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチ
ルヘプタン Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 724 (M+H)+
【０１４３】(12) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.42 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 779 (M+H)+
【０１４４】(13) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 793 (M+H)+
【０１４５】(14) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５,５−ジメチルヘキサン Rf : 0.41 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 769 (M+H)+
【０１４６】(15) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.37 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v） FAB-MS : 738 (M+H)+
【０１４７】(16) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン Rf : 0.33 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v） FAB-MS : 710 (M+H)+
【０１４８】(17) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イ
ルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン Rf : 0.47 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 779 (M+H)+
【０１４９】(18) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１５０】(19) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エ
チル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１５１】(20) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン Rf : 0.35 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１５２】(21) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン Rf : 0.38 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１５３】(22) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１,５,５−トリシ
クロヘキシルペンタン Rf : 0.5 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
【０１５４】(23) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−５,５−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン Rf : 0.4 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
【０１５５】実施例３ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（300mg）のエタノール（３ml）溶液を０℃に冷却
し、これに酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（0.100ml）
を加える。同温で10分間撹拌後、溶液を減圧濃縮して、
（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−
｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
塩酸塩（310mg）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.38 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１５６】実施例４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−｛２−
（Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカル
ボニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.30 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１５７】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.40 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１５８】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン塩酸塩 Rf : 0.37 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１５９】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎ −［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１６０】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６１】(6) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩
酸塩 Rf : 0.53 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１６２】(7) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.54 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１６３】(8) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン塩酸塩 Rf : 0.64 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１６４】(9) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.40 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６５】(10) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.34 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６６】(11) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチ
ルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６７】(12) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝
−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩
酸塩 Rf : 0.42 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６８】(13) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−（Ｎ−オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１６９】(14) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５,５−ジメチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.41 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７０】(15) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.37 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v）
【０１７１】(16) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.33 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v）
【０１７２】(17) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−｛２−［Ｎ−オクタヒドロアゾシン−１−イル
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.47 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７３】(18) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカルバモイル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７４】(19) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−イソキノリルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エ
チル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン塩酸塩 Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７５】(20) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−（２−ピリジル）エチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−
Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタン二塩酸塩 Rf : 0.35 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７６】(21) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン塩酸塩 Rf : 0.38 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１７７】(22) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１,５,５−トリシ
クロヘキシルペンタン塩酸塩 Rf : 0.5 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
【０１７８】(23) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−５,５−ジフ
ェニル−３−ヒドロキシペンタン塩酸塩 Rf : 0.4 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
【０１７９】(24) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン硫酸塩 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１８０】(25) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサンメタンスルホン酸塩 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１８１】(26) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサンベンゼンスルホン酸塩 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１８２】実施例５ （２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオン酸（216m
g）の塩化メチレン（３ml）溶液に塩化オギザリル（0.0
53ml）を０℃で加える。同温で30分間撹拌後、溶液を
（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−５−エチルヘプタン（250mg）とＮ−メチル
モルホリン（122mg）の塩化メチレン（３ml）溶液に０
℃で加える。同温で30分間撹拌後、溶液を減圧濃縮す
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５％塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解す
る。この溶液に塩酸ピリジンを室温で加え、混合物を同
温で５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶解する。溶液を飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、1
0：１、v/v）で精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα
−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モ
ルホリノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−
Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン（57.9m
g）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.28 （メタノール：クロロホルム、１：10、v/
v）
【０１８３】実施例６ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキ
シ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン Rf : 0.40 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１８４】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オ
キシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.32 （メタノール：クロロホルム、１：10、v/
v）
【０１８５】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.31 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１８６】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝
エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−
フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン Rf : 0.34 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１８７】実施例７ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−
３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−エチルヘプタン（52.9mg）のエタノール（１ml）
溶液を０℃に冷却し、これに酢酸エチル中４Ｎ塩化水素
溶液（17.2μl）を加える。同温で５分間撹拌後、溶液
を減圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノ
カルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メ
チル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩（55.4mg）
を無定形粉末として得る。 Rf : 0.28 （メタノール：クロロホルム、１：10、v/
v）
【０１８８】実施例８ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノカルボニル
アミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキ
シ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−
ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.40 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１８９】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オ
キシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ
−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.32 （メタノール：クロロホルム、10：１、v/
v）
【０１９０】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホ
リノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル］オキシ−３−フェニルプロピオニル］−Ｎα
−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.31 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１９１】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［２−｛Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−１−イルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝エ
チル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］オキシ−３−フ
ェニルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.34 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１９２】実施例９ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニン（166mg）と（２Ｓ、３Ｓ）−
２−（Ｎα−メチル−Ｎ −トシル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン（200mg）の塩化メチレン（10ml）溶液を
０℃に冷却し、これに１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（89mg）を加え
る。混合物を同温で５時間撹拌する。溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、溶液を５％塩酸、
１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、この溶液に
塩酸ピリジン（446mg）を室温で加える。混合物を同温
で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
（20ml）に溶解し、溶液を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液お
よび食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）で精製し
て、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル
−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン（210mg）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 739 (M+H)+
【０１９３】実施例10 （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
（210mg）のエタノール（10ml）溶液を０℃に冷却し、
これに酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（71μl）を加え
る。同温で５分間撹拌後、溶液を減圧濃縮して、（２
Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−
｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン塩
酸塩（216mg）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.33 （クロロホルム中10％メタノール）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＬ 38/00 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はモルホリノカルボニル、チオモルホリノ
    カルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
    カルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
    ル、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプ
    ロピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボ
    ニルまたは複素環基、Ｒ2 は低級アルキル基、Ｒ3 はア
    リール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群か
    ら選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、Ｒ4 は低級アルキル基、Ｘは低級アルキレン基、
    Ｙ1 は単結合または 【化２】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示す）、Ｙ2 は−NH−
    または−Ｏ−をそれぞれ意味する （但し、1) Ｒ1 がモルホリノカルボニル、およびＹ1
    が 【化３】 である場合、2) Ｒ1 がモルホリノカルボニルまたはチ
    オモルホリノカルボニル、Ｙ1 が単結合、およびＹ2 が
    −Ｏ−である場合、もしくは 3) Ｒ1 が低級アルカノ
    イル基、お よびＹ2 が−Ｏ−である場合は、Ｒ3 はイ
    ソブチル、２−エチルブチルまたはアリール基およびシ
    クロ（低級）アルキル基よりなる群から選択された置換
    基で置換された低級アルキル基である）］で表わされる
    化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がモルホリノカルボニル、チオモル
    ホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
    −イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカ
    ルボニル、ピペリジノカルボニルまたは低級アルカノイ
    ル基、Ｒ3 が低級アルキル基、Ｙ2 が−NH−（但し、Ｒ
    1 がモルホリノカルボニルおよびＹ1が 【化４】 の場合、Ｒ3 はイソブチルまたは２−エチルブチルであ
    る）である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、ヘキ
    サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル、ピペ
    リジノカルボニルまたは低級アルカノイル基、Ｙ1 が 【化５】 である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がモルホリノカルボニル、チオモル
    ホリノカルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
    −イルカルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカ
    ルボニルまたは低級アルカノイル基、Ｒ3 がイソブチル
    または２−エチルブチルである請求項２に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がモルホリノカルボニルまたはチオ
    モルホリノカルボニル、Ｒ2 がメチル、Ｒ4 がメチル、
    Ｘがエチレン、Ｙ1 が単結合または 【化６】 （式中、Ｒ5 はメチルを示す）である請求項４に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
    −Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
    ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
    −メチルヘキサン、その塩酸塩、その硫酸塩、そのメタ
    ンスルホン酸塩またはそのベンゼンスルホン酸塩である
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
    ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
    −Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
    ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
    ５−メチルヘキサンまたはその塩酸塩である請求項５に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−モルホリノカルボニル
    −Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ
    −フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］
    アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エ
    チルヘプタンまたはその塩酸塩である請求項５に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 （２Ｓ,３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノカルボニルエチ
    ル）アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎ
    α−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１−シクロヘキ
    シル−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタンまたはその
    塩酸塩である請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項10】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ7 は水素またはＮ−保護基、Ｒ2 、Ｒ3 はそ
    れぞれ下記の定義の通りである］で示される化合物もし
    くはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
    塩を、式： 【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ1 、Ｙ2 はそれぞれ下記の
    定義の通りである］で示される化合物もしくはカルボキ
    シ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応
    させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離して式： 【化９】 ［式中、Ｒ1 はモルホリノカルボニル、チオモルホリノ
    カルボニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
    カルボニル、オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニ
    ル、ピペリジノカルボニル、低級アルカノイル基、ジプ
    ロピルカルバモイル、テトラヒドロイソキノリルカルボ
    ニルまたは複素環基、Ｒ2 は低級アルキル基、Ｒ3 はア
    リール基およびシクロ（低級）アルキル基よりなる群か
    ら選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、Ｒ4 は低級アルキル基、Ｘは低級アルキレン基、
    Ｙ1 は単結合または 【化１０】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示す）、Ｙ2 は−NH−
    または−Ｏ−をそれぞれ意味する （但し、1) Ｒ1 がモルホリノカルボニルおよび、Ｙ1
    が 【化１１】 である場合、2) Ｒ1 がモルホリノカルボニルまたはチ
    オモルホリノカルボニル、Ｙ1 が単結合、およびＹ2 が
    −Ｏ−である場合、もしくは 3) Ｒ1 が低級アルカノイ
    ル基、およびＹ2 が−Ｏ−である場合は、Ｒ3 はイソブ
    チル、２−エチルブチルまたはアリール基およびシクロ
    （低級）アルキル基よりなる群から選択された置換基で
    置換された低級アルキル基である）］で表わされる化合
    物またはその塩を得る製造法。
  11. 【請求項11】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
    て許容されるその塩を有効成分として含有する降圧剤、
    心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内障治療剤。
JP8010000A 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法 Pending JPH08283244A (ja)

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