PT98984A - Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT98984A
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Masashi Hashimoto
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Hiroshi Marusawa
Shinya Watanabe
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS COM ACÇÃO INIBIDORA DA RENINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novos derivados de aminoácidos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente, refere-se a novos derivados de aminoácidos e aos seus sais aceitáveis em farmácia que têm actividade inibidora da renina, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a um método para o tratamento e/ou prevenção da hipertensão, insuficiência cardíaca, doenças renais [por exemplo, insuficiência renal, nefro patia diabética, glomerulonefrite, pielonefrite, síndroma nefró-tica, síndroma de Bartter, tumor renal secretor da renina, edema renal, hiperuricemia, gota, etc.], glaucoma e outras doenças em seres humanos ou em animais. Além disso, os presentes compostos esperam-se serem úteis como agentes terapêuticos na demência.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar novos derivados de aminoácidos e seus sais aceitáveis sob o ponto de -2- (
S vista farmacêutico que possuem actividade inibidora da renina e que são úteis como agentes hipotensores e terapêuticos na insuficiência cardíaca, doenças renais, glaucomas e outras especialmente para administração oral. É outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de novos derivados de aminoãcidos e dos seus sais, anteriormente referidos. É ainda objectivo da presente invenção proporcionar composi ções farmacêuticas contendo, como princípio activo, os derivados de aminoãcidos citados antes e os seus sais aceitáveis em farmácia.
Constituem ainda objectivo desta invenção proporcionar um método terapêutico para o tratamento e/ou prevenção da hipertensão, insuficiência cardíaca, doenças renais, glaucoma, e semelhantes.
Alguns dos derivados de aminoãcidos tendo actividade inibidora da renina são conhecidos como descritos, por exemplo nos pedidos de patente de invenção europeia NQs 0172346, 0283970, 0300189 e 0391180, publicações internacionais NQs W087/04349 e pedido de patente de invenção japonesa publicada NQ 2/243674.
Os derivados de aminoácidos desta invenção são novos e são representados pela fórmula geral I seguinte :
2 j 2 j 2 ci] R ΓΥ χ-Χ-Ν-CO-Y 2'CH-CON-CH-CONH-CH-CH-Ro
I I I R4 r2 oh na qual R-^ representa um grupo morfolinocarbonilo, tiomorfolino-carbonilo, hexa-hidro-lH-azepin-l-il-carbonilo, octa--hidroazocin-l-il-carbonilo, piperidinocarbonilo, alca-noílo inferior, dipropilcarbamoílo, tetra-hidroisoquino-lilcarbonilo ou heterocíclico, R2 representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior comportando, eventu almente, substituínte(s) escolhidos entre grupos arilo ou cicloalquilo inferior, representa um grupo alquilo inferior, X representa um grupo alquileno inferior, Α-
Y-j^ representa uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral -N- na qual R^ representa um grupo alquilo R5 inferior, e -Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-) ou um grupo -NH-
com a condição de representar um grupo isobutilo, 2-etilbutilo ou alquilo inferior comportando substi-tuínte(s) escolhidos entre grupos arilo ou cicloalquilo inferior quando : 1) R^ representa um grupo morfolinocarbonilo e Y^ representa um grupo de fórmula geral -N-; 2) R-^ representa um grupo morfolinocarbonilo ou tiomorfo-linocarbonilo, Y-^ representa uma ligação simples e
Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-); ou 3) R-^ representa um grupo alcanoílo inferior e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-).
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem prepa-rar-se por um processo como representado nos esquemas reaccionais seguintes, mas a preparação dos presentes compostos de fórmula geral I não é limitada aos processos que seguem. -5
Processo 1
Fase 1
N N-R- (Γ
CH. CH-
Rg-N-CH-COOH 1¾
H^N-CH-CH-R o2 I 3 OH
R /--N-CH-CONH-CH-CH-Ro61 i 3 Ro OH
[II] ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou num seu sal.
[III]- ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou num seu sal.
[IV] ou um seu sal.
Fase 2
R
6-N-CH-CONH-CH-CH-R3
Eliminado do grupo protector-N Γ N-R-
CH- CH- 2 7“2 I I H-N-CH-CONH-CH-CH-R. r2
OH
OH
[IV] [V] ou um seu sal. ou um seu sal. -6- Fase 3
d
OH
[V] ou um seu derivado rea£ tivo no grupo amino ou um seu sal.
Rp-Υχ-X-N-CO-Y2-CH-COOH R4 [VI] ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal.
·+ VYi-X-N-CO-Y 2'CH_CON“CH“GONH-GH“CH-R3
Se apropriado, eliminação do grupo protector--N-
OH
[I] ou um seu sal. -7- em que
Rg representa um grupo protector N;
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector N, e
Rp R2, Rg, R^, X, e Y2 têm os significados definidos antes.
Na descrição anterior e subsequente da presente memória descritiva, os exemplos apropriados das várias definições a ser incluídos no âmbito da presente invenção são pormenorizados em seguida. 0 termo "inferior" refere-se a um grupo contendo 1 a 6 átomo(s) de carbono, a menos que especificado de outro modo.
Um radical inferior na designação "ciclo alquilo inferior" é designado para especificar um grupo com 3 a 6 átomos de carbono.
Um grupo "alquilo inferior" apropriado pode apresentar cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-etilbutilo e semelhantes. -8- ,/
Um grupo "cicloalquilo inferior" apropriado pode ser um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em que a preferência vai para o grupo ciclo-hexilo. 0 grupo "alcanoílo inferior" apropriado pode ser um grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, 4-metilvalerilo e semelhantes.
0 grupo "arilo" apropriado pode ser um grupo fenilo naftilo, fenilo substituído por um grupo alquilo inferior, (por exemplo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, etc.) e semelhantes sendo preferido o grupo fenilo.
"Um grupo heterocíclico" apropriado pode ser um grupo contendo pelo menos um hetero átomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e pode incluir grupos heterocíclicos, policíclicos ou monocíclicos eventualmente insaturados e de preferencia o grupo heterocíclico pode ser um grupo heterocíclico contendo azoto tal como um grupo heteromonocíclico tri ou hexa-gonal insaturado com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, pirro-lilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por exemplo, 4H-1,2,4--triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por exemplo ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; um grupo heteromonocíclico saturado tri ou hexagonal contendo 1 a 4 átomos de carbono, [por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo indolilo, isoindolilo, indolizimilo, benzimi-dazolilo, quinolilo, isoquinolilo indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, [por exemplo, tetrazolo [1-5-b]-piridazi-nilo, etc.], etc.; um grupo heteromonociclico tri ou hexagonal insaturado contendo um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; um grupo heteromonociclico insaturado com 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por exemplo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; um grupo heteromonociclico saturado com 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo morfolinilo, etc.]; um grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; um grupo heteromonociclico tri ou hexagonal insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1.2.5- tiadiazolilo, etc.], etc.; um grupo heteromonociclico tri a hexagonal saturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, tiazolidinilo, etc.]; um grupo heterociclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto [por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] e semelhantes. -10- / O grupo preferido entre os grupos heterocíclicos, citados anteriormente, i o grupo piridilo. 0 "grupo alquil inferior substituído contendo substituín-te(s) escolhidos entre grupos arilo e ciclo-alquilo inferior" preferidos são os grupos diaril-alquilo inferior, ciclo-alquil (inferior)-alquilo inferior e diciclo-alquil (inferior)-alquilo inferior, sendo os mais preferidos os grupos difeniletilo, ciclo--hexilmetilo e diciclo-hexiletilo. 0 grupo "alquileno inferior" apropriado, pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada tal como metileno, etileno, trime-tileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etilmetileno, propilmetileno e semelhantes em que o mais preferido será um grupo alquileno C-^-C^ e sendo ainda mais preferido entre estes o grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e metilmetileno.
0 "grupo protector N" apropriado pode ser eventualmente substituído por um grupo alcanoílo inferior [por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetilo, etc.] ftaloílo, alcoxi (inferior)-carbonilo [por exemplo terc.-butoxi-carbonilo, terc.--amiloxicarbonilo, etc.], aralquiloxicarbonilo eventualmente substituído [por exemplo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, etc.], arenossulfonilo eventualmente substituído [por exemplo, benzenossulfonil, tosilo, etc.], nitrofenilsul-fenilo, aralquilo [por exemplo tritilo, benzilo, etç.] ou semelhantes . 1-
Os compostos preferidos de formula geral (I) são aqueles em que representa um grupo tiomorfolinocarbonilo, hexa-hidro--ΙΗ-azepin-l-il-carbonilo, piperidinocarbonilo ou alcanoílo inferior, R£ representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior, X representa um grupo alquileno inferior, representa um grupo de fórmula geral -N- (na qual R,- representa um grupo alquilo i R5 inferior) e representa um grupo amino (-N-); R-^ representa um grupo morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, hexa-hidro-lH--azepin-l-il-carbonilo, octa-hidroazocin-l-il-carbonilo, piperidinocarbonilo ou alcanoílo inferior, R2 representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior, X representa um grupo alquileno inferior, Y-^ representa uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral -N- (na qual R^ representa um grupo alquilo R5 inferior) e Y2 representa um grupo amino (-NH-) com a condição de R^ representar um grupo isobutilo ou 2-etilobutilo quando R^ representa um grupo morfolinocarbonilo e Y^ representa um grupo de fórmula geral -N-; e morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, % hexa-hidro-lH-azepin-l-il-carbonilo, octa-hidroazocin-l-il-carbo-nilo, piperidinocarbonilo, alcanoílo inferior, dipropilcarbamoílo, tetra-hidroisoquinolilcarbonilo ou um grupo heterocíclico (de preferência um grupo piridilo), representados pelo símbolo R^, -12-
R.2 representa um grupo alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior contendo eventualmente substituinte(s) escolhidos no grupo constituído por arilo (de preferencia fenilo) e ciclo-alquilo inferior (de preferência ciclo-hexilo), representa um grupo alquilo inferior, X representa um grupo alquileno inferior, representa uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral -N- (na qual R^ representa um grupo alquilo R5 inferior) e Y2 representa um grupo amino (-NH-) ou um átomo de oxigénio (-0-) com a condição de R^ representar um grupo isobu-tilo, 2-etilobutilo ou alquilo inferior contendo eventualmente como substituinte(s) um grupo ou grupos escolhidos entre arilo (de preferência fenilo) e ciclo-alquilo inferior (de preferência ciclo-hexilo), 1) quando R-^ representa um grupo morfolinocarbo-nilo e Y^ representa um grupo de fórmula geral -N-, 2) quando R^ R5 representa um grupo morfolinocarbonilo ou tiomorfolinocarbonilo, Y^ representa uma ligação simples e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-), ou 3) quando R^ representa um grupo alcanoílo inferior e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-); em que para R^ prefere-se um grupo tiomorfolinocarbonilo, para R2 um grupo alquilo inferior, para R^ um grupo alquilo inferior, para R^ um grupo alquilo inferior, para X um grupo alquileno inferior, para Y^ um grupo de fórmula geral (-N-) (na qual R^ representa um R5 grupo alquilo inferior) e para ^ grupo amino (-NH-); para R^ um grupo morfolinocarbonilo, para um grupo alquilo inferior, para um grupo isobutilo ou 2-etilbutilo, para R^ um grupo alquilo inferior, para X um grupo alquileno inferior, para um grupo de formula geral -N- (na qual R^ representa um grupo alquilo R5 inferior) e para Y2 um grupo amino (-NH-); e para R-^ um grupo morfolinocarbonilo, para R2 um grupo alquilo inferior, para R^ um grupo alquilo inferior, para R^ um grupo alquilo inferior, para X um grupo alquileno inferior, para Y^ uma ligação simples e para Y2 um grupo amino (-NH-); i de maior preferência R-^ representar um grupo morfolinocarbonilo, R2 representar um grupo alquilo inferior, Rg representar um grupo isobutilo, R^ representar um grupo alquilo inferior, X representar um grupo alquileno inferior, Y·^ representar um grupo de fórmula geral -N- (na qual R^ repre- R5 senta um grupo alquilo inferior) e Y2 representa um grupo amino (-NH-),
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos presentes compostos de fórmula geral [I] são os sais não tóxicos convencionais e incluem os sais por adição de ácidos orgânicos [por exemplo formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.], sais por adição com ácidos inorgânicos [por exemplo clori-drato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.], sais com aminoácidos [por exemplo sal do ácido aspártico, sal do ácido glutâmico, etc.] ou semelhantes. -14- 0 processo para a preparação dos presentes compostos de formula geral [I] é pormenorizado em seguida. PROCESSO 1
Passo 1
Pode preparar-se um composto de fórmula geral [IV] ou um seu sal fazendo-se reagir um composto de fórmula geral [II] ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com um composto de fórmula geral [III] ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com o seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral [IV] podem ser os que foram exemplificados para os compostos de fórmula geral [I].
Os derivados reactivos apropriados no grupo carboxi dos compostos de fórmula geral [II] podem incluir um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e semelhantes. Os exemplos apropriados dos derivados reactivos podem ser um cloreto de ácido; uma azida ácida; um anidrido ácido misto derivado de um ácido tal como por exemplo o ácido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfos-fórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido halogenofosfórico, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido sulfo-roso, ácido tiossulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico -15- / % [por exemplo ácido metanossulfónico, etc.], ácido carboxilico alifático [por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] ou ácido carboxilico aromático [por exemplo ácido benzóico, etc.]; um anidrido de ácido assimétrico; um imidazol com uma amida activada, imidazol 4-substituído, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; ou um éster activado [por exemplo éster cianometí- - -r t i lico, ester metoximetilico, ester dimetiliminometilico [(CH^^N = = CH-] éster vinílico, éster propargílico, éster-p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster penta-clorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioêster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quimolílico, etc.], ou um éster com um composto N-hidroxi [por exemplo N,N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxiftali-mida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.], e semelhantes. Estes derivados reactivos podem eventualmente escolher-se de acordo com o tipo de compostos de fórmula geral [II] utilizado.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral [II] ou dos seus derivados reactivos podem ser os sais com uma base como por exemplo um sal de um metal alcalino [por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.], um sal de um metal alcalino-terroso [por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.], um sal de -16- í ' % amónio, um sal com uma base orgânica [por exemplo sal de trimetil-amina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de dicíclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.], ou semelhantes e um sal por adição de ácido como exemplificado para os compostos de fórmula geral [I]. 0 derivado reactivo apropriado no grupo amino dos compostos de fórmula geral [III] pode incluir uma base de Schiff tipo imino ou uma enamina tautomérica tipo isómero formado por reacção do composto de fórmula geral [III] com um composto carbonilo tal como um aldeído, uma cetona ou idêntico; um derivado de sililo formado pela reacção de um composto de fórmula geral [III] com um composto silílico tal como bis(trimetilsililo)acetamida, mono(trimetilsililo)-acetamida, bis(trimetilsililo)-ureia ou semelhantes; um derivado formado por reacção de um composto de fórmula geral [III] com tricloreto de fósforo ou com fosgéneo, e semelhantes. «
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral [III] e seus derivados reactivos podem ser os que foram exemplificados para os compostos de fórmula geral [I]. A reacção realiza-se habitualmente num solvente convencional tal como a água, o álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dime- -17-
tilformamida, piridina ou qualquer solvente orgânico que não prejudique a reacçio. Estes solventes convencionais podem também ser utilizados sob a forma de uma mistura com água.
Nesta reacção, quando o composto de fórmula geral [II] utilizado se apresenta sob a forma de ácido livre ou de um seu sal a reacção realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação convencional tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclo-hexil--N'-(4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida; N,N'-dietilcarbodi-imida, N,N'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida; N,N'-carbonilbis-(2-metilimidazol); penta-metilenoceteno-N-ciclo-hexilimino; difenilceteno-N-ciclo-hexil-imino; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; trialquilfosfito, polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fosfato (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; difenil-fosforilazida; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; halogeno-formato de alquilo inferior [por exemplo cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo etc.]; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; hidroxido de 2-etil-5(m-sulfofe-nil)-isoxazólio, sal intramolecular; 1-(p-clorobenzenosulfoni-loxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; designado por reagente de Vilsmeier, preparado por reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgéneo, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalilo, etc.; ou semelhantes. -18- / *
A reacçao pode ainda realizar-se na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como um bicarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)-amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina, N,N-di-alquil(inferior)-benzilamina, ou semelhantes. A temperatura da reacção não é crítica e pode realizar-se usualmente sob arrefecimento ou de aquecimento moderado.
Fasso 2
Os compostos de fórmula geral [V] ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral [IV] ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.
Os sais apropriados do composto de fórmula geral [V] podem ser os que foram exemplificados para os compostos de fórmula geral [I].
Esta reacção realiza-se de acordo com um método convencional tal como por hidrólise, por redução ou semelhante.
De preferência realiza-se a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido incluindo um ácido de Lewis.
As bases apropriadas podem incluir uma base inorgânica ou uma base orgânica tal como uma base de metal alcalino [por exemplo sódio, potássio, etc.], um metal alcalino-terroso [por
19- .,,.*** exemplo, magnésio, cálcio, etc.], um seu hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato, hidrazina, trialquilamina [por exemplo trime-tilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]--non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano, 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-undec-7-eno, ou semelhantes. 0 ácido apropriado pode incluir um ácido orgânico [por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], um ácido inorgânico [por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, fluoreto de hidrogénio, etc.] e um sal por adição de ácido [por exemplo cloridrato de piridina, etc.], A eliminação realizada por intermédio de um ácido acético tri-halogenado [por exemplo ácido tricloroacético, ácido trifluoro acético, etc.] ou um composto idêntico realiza-se de preferência na presença de agentes que captam catiões [por exemplo anisol, fenol, etc.].
De um modo geral a reacção realiza-se num solvente como a água, um álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclorometano, tetra-hidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro solvente que não prejudique a reacção. Pode também utilizar-se uma base ou um ácido líquido como solvente. A temperatura reaccional não é crítica e a reacção realiza-se habitualmente sob condições de arrefecimento ou aquecimento. 0 método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir a redução química e a redução catalítica.
Os agentes redutores apropriados para utilizar na redução química são uma associação de metal [por exemplo zinco, estanho, ferro, etc.] ou de um composto metálico [por exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.] e um ácido orgânico ou inorgânico [por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacetico, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.].
Os catalisadores apropriados para utilizar na redução catalítica são os catalisadores convencionais tais como os catalisadores de platina [por exemplo palhetas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.], catalisadores de paládio [por exemplo paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio--em-carvão, paládio coloidal, paládio sob sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.], catalisadores de níquel [por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.], catalisadores de cobalto [por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.] catalisadores de ferro [por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney, etc.], catalisadores de cobre [por -21- / %ϊιω*«Μ|ίΐΛ^ i exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.] e semelhantes. A redução realiza-se habitualmente num solvente convencional que não prejudique a reacção, tal como a água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, ou uma sua mistura. Adicionalmente, no caso dos ácidos citados anteriormente serem utilizados na redução química se encontrarem no estado líquido podem também ser utilizados como solvente. Além disso, são solventes apropriados para a redução catalítica os solventes mencionados anteriormente e outros solventes convencionais tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc. ou uma sua mistura. A temperatura reaccional desta redução não é crítica e geralmente realiza-se sob condições de arrefecimento ou sob condições de aquecimento.
Passo 3
Os presentes compostos de fórmula geral [I] ou os seus sais podem preparar-se fazendo-se reagir um composto de fórmula geral [V] ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, com um composto de fórmula geral [VI] ou com um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou com o seu sal e, se necessário, eliminar-se o grupo protector de N.
Como exemplos de sais apropriados dos compostos de fórmula geral [VI] refere-se os sais de base como exemplificado para os compostos de fórmula geral II.
Esta reacção pode realizar-se de uma forma substancialmente idêntica à descrita no Passo 1 e, portanto, o modo da reacção e as condições reaccionais [por exemplo derivados reactivos, agentes de condensação, solventes, temperatura da reacção, etc.] desta reacção podem ser referidos aos descritos no Passo 1.
No caso do grupo imidazol do composto de fórmula geral [V] estar protegido podem preparar-se os compostos de fórmula geral [I] por posterior eliminação do grupo N-protector do produto reaccional do composto de fórmula geral [V] com o composto de fórmula geral [VI].
Esta reacção de eliminação pode realizar-se de uma forma substancialmente idêntica â descrita no Passo 2 deste processo e, portanto, o método da reacção e as condições de reacção [por exemplo bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, solventes, temperatura da reacção, etc.] são as mesmas descritas no Passo 2 deste processo.
Entre os compostos iniciais de fórmula geral [VI], alguns são novos e podem preparar-se por processos como os representados nos esquemas reaccionais seguintes.
-23 Processo A
Formação do grupo ureído CH-
CH + H-Y2-CH-Rg
Rl*Yl-X-N-C°-Y 2-CH-R 8 R, [IX] [VII] [VIII] ou um seu sal. ou um seu sal,
Eliminação do grupo carboxi protector 0 'V j 9H2
Processo B r CH- i 2
Rl-Yl-X-N-CO-Y2-CH-R g R4 [IX] R]_ -Y]_ -x-n-co-y2-ch-cooh r4 [VI] . ou um seu sal.
Processo C j íí ^ CH- CH. 2 Formaçao do R9-N-X-NH + H-Y2-CH-R8 ^-r-g° Ureid° R9-N-X-N-CO-Y2-CH-Rg R5 R4 r5 r4 [X] [VIII] ou um seu sal. ou um seu sal [XI] -24-
Processo D
CH- 0 1
CH | Eliminação do gru | R9-N-X-N-CO-Y2-CH-R3 po N-protector HN-X-N-CO-Y2-CH-R8 r5 r4 R5 R4 [XI] [XII] ou um seu sal.
R1-OH
CH.
I CH. + HN-X-N-CO-Y 2 -CH-R g ·* Ri-N-X-N-CO^-CH-Rg *5 *4 r5 r4 [XIII] ou um seu derivado reactivo no gru po carboxi ou um seu sal. em que [XII] · ou um seu derivado rea£ tivo no grupo amino ou um seu sal.
[IXa]
Rg representa um grupo carboxi protegido;
Rg representa um grupo N-protector, e
Rp R^, R^, X, e Y2 tem os significados definidos antes. -25-
Grupos "carboxi protegidos" apropriados podem ser um grupo carboxi protegido por grupos protectores convencionais tais como alcoxi (inferior) carbonilo [por exemplo metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbo-nilo, sec.-butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, terc.-butoxicarbo-nil, pentiloxicarbonil, neopentiloxicarbonil, hexiloxicarbonil, etc.], um grupo aralcoxi (inferior)-carbonil eventualmente substi tuído por exemplo, um grupo mono, di ou trifenilalcoxi (inferior) -carbonilo eventualmente substituído com um grupo nitro [por exemplo benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, benz-hidri loxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, etc.], ou semelhantes.
Os processos mencionados anteriormente para a preparação dos compostos iniciais são descritos em pormenor de seguida.
PROCESSO A
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral [IX] submetendo um composto de fórmula geral [VII] ou um seu sal e um composto de fórmula geral [VIII] ou um seu sal a uma reacção de formação do grupo ureído.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais [VII] e [VIII] podem ser os mesmos exemplificados para os compostos de fórmula geral [I], 26-
Esta reacçao realiza-se na presença de reagente que introduz o grupo carbonilo tal como fosgóneo, um halogenoformato [por exemplo cloroformato de etilo, clorofornato de triclorometilo, etc.], N,N'-carbonildiimidazol, compostos de carbonil e metal [por exemplo carbonil-cobalto, carbonil-manganésio, etc.] uma associação de monóxido de carbono e catalisadores tal como o cloreto de paládio, etc., ou semelhantes.
Esta reacção realiza-se habitualmente num solvente como o dioxano, tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, N,N'-dimetilformamida ou outro solvente orgânico que não prejudique a reacção. A temperatura reaccional não é critica e esta realiza-se geralmente ou sob condições de arrefecimento ou sob condições de aquecimento.
PROCESSO B
Os compostos de fórmula geral [VI] ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral [IX] a uma reacção de eliminação do grupo carboxi-protector.
Como exemplos dos sais apropriados dos compostos de fórmula geral [VI] referem-se os sais de base como exemplificado para os compostos de fórmula geral [II]. -27-
Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Passo 2 do Processo 1 e, portanto, o método de reacção e condições de reacção [por exemplo bases, ácidos, agentes de redução, catalisadores, solventes, temperatura de reacção, etc.], são os mesmos descritos no Passo 2 do Processo 1.
PROCESSO C
Os compostos de fórmula geral [XI] podem preparar-se submetendo-se compostos de fórmula geral [VIII] ou um seu sal e um composto de fórmula geral [X] ou um seu sal a uma reacção de formação do grupo ureído.
Esta reacçao pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao Processo A e, portanto, o método da reacção e as condições da reacção [por exemplo reagentes que introduzem grupos carbonilo, solventes, temperatura da reacção, etc.], são os mesmos do Processo A.
PROCESSO D
Podem preparar-se compostos de fórmula geral [XII] ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral [XI] ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo N-protector. -28-
Como exemplos de sais apropriados dos compostos de fórmula geral [XII] refere-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral [I].
Esta reacção pode realizar-se de forma substancialmente idêntica à descrita no Passo 2 do Processo 1 e, portanto, o método da reacção e as condições da reacção [por exemplo bases, ácidos, agentes de redução, catalisadores, solventes, temperatura reaccional, etc.] são os mesmos descritos no Passo 2 do Processo 1.
PROCESSO E
Podem preparar-se compostos de fórmula geral [IXa] fazendo-se reagir um composto de fórmula geral [XII] ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal com um composto de fórmula geral [XIII] ou com um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal.
Como exemplos de sais apropriados dos compostos de fórmula geral [XII] referem-se os exemplificados para os compostos de fórmula geral [I].
Como exemplos de sais apropriados dos compostos de fórmula geral [XIII] referem-se os sais de base como exemplificado para os compostos de fórmula geral [II].
Esta reacçao pode realizar-se de tuna forma substancialmente idêntica a descrita no Passo 1 do Processo 1 e, portanto, o método de reacção e as condições de reacção [por exemplo derivados reactivos, agentes de condensação, solventes, temperatura reaccio-nal, etc.] são os mesmos descritos no Passo 1 do Processo 1.
Os compostos que se obtêm pelos processos descritos anterior mente podem isolar-se e purificar-se por métodos convencionais tais como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação, etc..
Faz-se observar que os compostos de fórmula geral [I] e os outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devido à presença de átomos de carbono assimétricos e todos estes isóme-ros e suas misturas são abrangidas pelo âmbito da presente invenção.
Os presentes compostos de fórmula geral [I] e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem actividades inibidoras acentuadas sobre a renina e são úteis como agentes hipotensores e agentes terapêuticos na insuficiência cardíaca, doenças renais [por exemplo insuficiência renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite, pielonefrite, síndroma de nefrose, síndroma de Bartter, tumores renais secretores da renina, edema renal, hiperuricemia, gota etc.], glaucoma e semelhantes, especial mente por administração oral.
Com finalidade terapêutica, os compostos de formula geral [I] e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção, podem utilizar-se sob a forma de preparações farmacêuticas contendo um dos compostos citados como componente activo, em mistura com um veículo aceitável em farmácia tal como um veículo solido orgânico ou inorgânico, excipiente semi--sõlido ou líquido apropriado para administração oral, parentérica ou externa (tópica). As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, supositórios, grânulos, soluções, loções, suspensões, emulsões, pomadas, geles, e semelhantes. Se apropriado, podem incluir-se nestas preparações substanciais auxiliares, agentes de estabilização, agentes humidificantes ou emulsificantes, agentes tampão e outros agentes aditivos usualmente utilizados.
Embora a dose dos compostos de fórmula geral [X] varie dependendo da idade e condição do paciente, pode considerar-se eficaz uma dose única média entre cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto de fórmula geral [I] para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca. Em geral, as quantidades compreendidas entre 0,1 mg e cerca de 1.000 mg de massa corporal podem ser administradas diariamente. A fim de mais completamente ilustrar os compostos de fórmula geral [I] apresentam-se em seguida os resultados de testes farmacológicos de alguns compostos representativos do composto de fórmula geral [I].
COMPOSTOS TESTADOS (1) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*(-[N-[N-metil-N-|2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etilJ -aminocarbonil]-L-fenil-alanil]-N#-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--6-metil-heptano. (2) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*-[N-[N-metil-N-^2-(N-piperidino-carbonil-N-metilamino)etilj-aminocarbonil]-L-fenilalanil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6--metil-heptano. (3) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*-[N-[N-[2-[N-(hexa-hidro-lH--azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino]etilJ-N-metilamino-carbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]-amino-1--ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano. (4) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Neí-[N-[N-metil-N-^2-(N-morfonilo-carbonil-N-metilamino)etil|-aminocarbonil]-L-fenilalanil]--Nefinetil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--metil-hexano. -32-
(5) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N«<-[N-[N-metil-N-£2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etil}-aminocarbonil]-L-fenil-alanil] -N*-metil-L-histidil] -amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--5-metil-hexano. (6) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-^2-(N-morfolino-carbonil-N-metilamino) etilJaminocarbon.il] -L-fenilalanil] --N*(-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil--heptano. (7) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-(2-morfolino-carboniletil)aminocarbonil] -L-fenilalanil] -N<*-metil-L--histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano. (8) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Nrf-[N-[N-[2-(N-dipropilcarbamoil--N-metilamino)etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil--heptano. (9) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Ntf-[N-[N-[2-[N-(l,2,3,4-tetra- -hidro-2-isoquinolilcarbonil)-N-metilamino]etil]-N-metilaminocarbonil] -L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-1--ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano. -33-
(10) Dicloridrato de (2S,3S)-2-[N*(-[N-[N-(2-piridil)etil-N- -metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-Nrf-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano. (11) Cloridrato de (2S,3S)-2-[No(-[N-[N-metil-N-^2-(N-tiomorfo· linocarbonil-N-metilamino)etilJaminocarbonil]-L-fenil-alanil] -Nef-metil-L-histidil] amino-1,4-diciclo-hexil-3--hidroxibutano. (12) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Ntf-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-morfo-linocarbonilamino)etil]-N-metilarainocarbonil]-oxi-3-fenil-propionil] -Nz>(-metil-L-histidil] amino-1-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-metil-hexano. (13) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Nrf-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-tiomor folinocarbonilamino)etil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3-fenil-propionil] -N^-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-etil-heptano.
METODOLOGIA DE ENSAIO
Recolheu-se plasma humano proveniente de voluntários do sexo masculino sem tratamento prévio com outros fármacos e que se utilizou como um conjunto. Utilizou-se o sal dissódico do ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA)'como agente anticoagulante. Mediu-se a actividade de renina plasmática sob a forma da formação de angiotensina I (Ang I) após incubação â temperatura de 37°C de renina endógena e angiotensinógeno no plasma a pH 6,0. A mistura 4e incubação continha 250 jxl de plasma, 5 jk 1 de fluoreto de (fenil-metil)-sulfonilo, 30^*1 de agente tampão (fosfato de sódio e potássio, pH 6,0) e 15 yul de uma concentração apropriada do composto testado em um veículo de álcool etílico em água a 50%. Mediu-se a angiotensina I formada após 90 minutos de incubação aplicando-se um radio-imuno-ensaio (RIA) que se realizou com um conjunto comercial Renin*RIABEAD (marca registada: preparada por Dainabot Co., Ltd.). Incubaram-se as amostras em duplicado e cada tubo foi avaliado em duplicado através de um rádio-imuno-ensaio. A percentagem de inibição da actividade da renina plasmática foi calculada por comparação da quantidade de angiotensina produzida na presença e na ausência do composto testado. A concentração do composto testado que inibiu em 50% a actividade da renina plasmática (CI^q) foi determinada pelo método de Probit.
RESULTADOS DO TESTE
Composto Testado CI50 (M) (1) 2,9 x 10"10 (2) 1,0 x 10”9 (3) 1,2 x 10"9 (4) 4,7 x 10"10 (5) 7,9 x 10-11 (6) 3,0 x 10"10 (7) 1,7 x 10"9 (8) 3,8 x 10“10 (9) 3,9 x 10"9 (10) 9,6 x 10"9 (11) 7,2 x 10-10 (12) 3,1 x 10"9 (13) 3,9 x 10"9 -36- / ir
As preparações e exemplos seguintes são apresentados com a finalidade de ilustração das preparações preferidas dos presentes compostos de fórmula geral [I] e as preparações destes compostos não estão limitadas a estes exemplos e preparações seguintes .
Nas preparações e exemplos placas de cromatografia em camada registada: preparada pela Merck & mm). PREPARAÇÃO 1 seguintes, utilizou-se para as fina Kieselgel 60F 254 (marca Co.), (com a espessura de 0,25 A uma solução de 9,46 g de cloridrato do éster benzílico de L-fenilalanina em 150 ml de tolueno anidro adicionaram-se 3,94 ml de cloroformato de triclorometilo. Após agitação à temperatura de 130°C por um período de 5 horas, concentrou-se a solução sobre vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de tetra--hidrofurano anidro e adicionou-se uma solução de N-terc.-butoxi-carbonil-Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (5,55g) em 10 ml de tetra--hidrofurano anidro à temperatura ambiente, agitou-se a mistura a essa temperatura durante 2 horas. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em 500 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução salina. Sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo com cromatografia em coluna de gel de sílica tendo como eluente (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) obtendo-se 11;5 gramas de éster benzílico de N-[N-[2-[N-terc.-butoxicarbonil-N-metilamino)-etil]-N-metilamino-carbonil]-L-fenilalanina com o aspecto de um óleo. Rf: 0,37 (n-hexano:acptato de etilo, 1:1, V/V). PREPARAÇÃO 2
Dissolveram-se 11 gramas de éster benzílico de N-[N-[2-[N--terc.-butoxicarbonil-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]--L-fenilalanina em uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em 200 ml de acetato de etilo sob arrefecimento em banho de gelo.
Após agitação a essa temperatura durante 30 minutos, concentrou-se a solução e o vácuo para se obterem 10 gramas do cloridrato de éster benzílico de N-[N-[2-(N-metilamino)-etil]-N-metilamino-carbonil]-L-fenilalanina com o aspecto de um óleo.
Rf : 0,36 (metanol a 10% em clorofórmio). PREPARAÇÃO 3 A uma solução de 1,62 gramas do cloridrato do éster benzílico de N-[N-[2-(N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]--L-fenilalanina e 1,12 ml de trietilamina em 20 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 0,66 grama de cloreto de N-tiomorfolinocarbonilo, â temperatura ambiente. Após agitação -38- a essa temperatura durante 2 horas, concentrou-se a solução sobre vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução salina, sucessivamente, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica tendo como eluente (n-hexano:acetato de etilo, a 1:1, V/V) obtendo-se 1,51 gramas do éster benzílico de N-[N-J2-(N-tiomorfolinocarbonil-N-metilamino)-etil]-N-metil-aminocarbonil]-L-fenilalanina, sob a forma de um óleo.
Rf: 0,27 (acetato de etilo). PREPARAÇÃO 4
Obtiveram-se os compostos seguintes, aplicando-se um método idêntico ao descrito na Preparação 3. (1) Éster benzílico de N- [N-|*2-[N- (hexa-hidro-lH-azepin-1--ilcarbonil)-N-metilamino]etilJ-N-metilaminocarbonil]-L--fenilalanina
Rf: 0,43 (acetato de etilo). (2) Éster benzílico de N-[N-[2-(N-piperidinocarbonil-N-metil-amino)etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina
Rf: 0,43 (acetato de etilo). -39- / % (3) Éster benzílico de N-[N-[2-(N-isobutiril-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina
Rf: 0,47 (acetato de etilo). (4) Éster benzílico de N-[N-[2-[N-(octa-hidroazocin-l-ilcarbo-nil)-N-metilamino]etil}-N-metilaminocarbonil]-L-fenilanina Rf: 0,31 (acetato de etilo). (5) Éster benzílico de N-[N-[2-(N-dipropilcarbamoil-N-metil-amina)etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina
Rf: 0,39 (acetato de etilo). (6) Éster benzílico de N-[N-[2-[N-(l,2,3,4-tetra-hidro-2--isoquinolilcarbonil)-N-metilamino]etil]-N-metilamino-carbonil]-L-fenilalanina.
Rf: 0,31 (acetato de etilo). PREPARAÇÃO 5 A uma solução de 1,50 gramas do éster benzílico de N-[N-[2--(N-tiomorfolinocarbonil-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]--L-fenilalanina em 30 ml de metanol adicionaram-se 6 ml de solução aquosa de hidroxido de sódio IN, â temperatura ambiente. Após agitação ã mesma temperatura durante 3 horas, concentrou-se a solução sobre vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5% e com uma -40-
% solução salina, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sobre pressão reduzida para se obter 1,14 gramas de N-[N-[2-(N-tiomorfolinocarbonil-N-metilamino)-etil]-N--metilaminocarbonil]-L-fenilalanina com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,31 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 16:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 6
Preparou-se uma solução de 1,46 gramas do éster benzílico de N-[N-^2-[N-(hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino]- -etilJ-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina em 20 ml de metanol e hidrogenou-se sobre 146 mg de paládio-em-carvão a 10% e a pressão de 3 atmosferas de hidrogénio gasoso durante 1 hora â temperatura ambiente. Filtrou-se a solução e concentrou-se no vácuo obtendo-se 1,28 gramas de N-[N-[2-[N-(hexa-hidro-lH-azepin- -1-ilcarbonil)-N-metilamino]-etilj -N-metilaminocarbonil]-L-fenil- amina com o aspecto de um óleo. ♦
Rf: 0,35 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 16:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 7
Obtiveram-se os compostos seguintes aplicando-se um método idêntico ao descrito na preparação 6. (D N-[N-[2-(N-piperidinocarbonil-N-metilamino)etil]-N-metilaminocarbonil] -L-fenilalanina
Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol:ácido acético,16:1:1, V/V). -41-
(2) Ν-[Ν-[2-(N-isobutiril-N-metilamino)etil]-N-metilamino-carbonil]-L-fenilalanina,
Rf: 0,28 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1, V/V). (3) N-[N-[2-[N-(octa-hidroazocin-l-ilcarbonil)-N-metilamino]-etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina.
Rf: 0,25 (clorofórmio:metanol, 5:1, V/V). (4) Ν-[N-[2-(N-dipropilcarbamoil-N-metilamino)etil]-N-metil-aminocarbonil]-L-fenilalanina
Rf: 0,29 (clorofórmio:metanol, 5:1, V/V). (5) Ν-[N-[2-[Ν-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilcarbonil)-N--metilamino]etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina Rf: 0,27 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (6) Ν-[N-(2-piridil)etil-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina Rf: 0,53 (clorofórmio: metanol:ácido acético, 8:2:1, V/V). PREPARAÇÃO 8 A uma solução de 1,36 gramas de N-t-butoxicarbonil-L-ciclo--hexilalaninal em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida para a temperatura de -78°C, adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de isobutilo-magnésio, preparada a partir de 5,32 gramas de brometo de isobutilo e 1,04 gramas de magnésio em 25 ml -42-
de tetra-hidrofurano anidro. Após completar-se a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente por um período de 2,30 horas e verteu-se em 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a pasta resultante com 30 ml de acetato de etilo por duas vezes e lavaram-se com água os extractos combinados de acetato de etilo, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se. A cromatografia do óleo residual em coluna de gel de sílica (100 gramas) e eluição com acetato de etilo em n-hexano a 10%, forneceu 396 mg de (25,35)-2-t-butoxi-carbonilamino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,42 (benzeno:acetato de etilo, 4:1, V/V). PREPARAÇÃO 9
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um método idêntico à Preparação 8. (1) (2S,3S)-2-t-butoxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--etil-heptano
Rf: 0,46 (acetato de etilo:benzeno, 1:4, V/V). (2) (2S,3S)-2-t-butoxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--5,5-dimetil-hexano
Rf: 0,46 (benzeno:acetato de etilo, 4:1, V/V). (3) (2S,3S)-2-t-butoxicarbonilamino-l,4-diciclo-hexil-3--hidroxibutano
Rf: 0,46 (benzeno:acetato de etilo, 4:1, V/V). (4) (2S,3S)-2-t-butoxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-5,5-difenil--3-hidroxipentano
Rf: 0,52 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V). PREPARAÇÃO 10
Preparou-se uma solução de 120 mg de (25,35)-2-t-butoxi-carbonilamino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano em 3 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se â temperatura de 0°C durante 30 minutos. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com outra solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo para se obterem 82 mg de (25,35)-2-amino-l-ciclo-hexil--3-hidroxi-5-metil-hexano com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,30 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 16:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 11
Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um método idêntico ao descrito na Preparação 10. -44- /
(1) (2S,3S)-2-amino-l-ciclo~hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1, V/V). (2) (2S,3S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5,5-dimetil-hexano Rf: 0,13 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (3) (2S,3S)-2-amino-l,4-diciclo-hexil-3-hidroxibutano
Rf: 0,33 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1, V/V). (4) (2S,3S)-2-amino-3-hidroxi-l,5,5-triciclo-hexilpentano
Rf: 0,15 (benzeno:acetato de etilo:ácido acético, 20:20:1, V/V). (5) (2S,3S)-2-amino-l-ciclo-hexil-5,5-difenil-3-hidroxipentano Rf: 0,05 (benzeno:acetato de etilo:ácido acético, 20:20:1, V/V). PREPARAÇÃO 12 A uma solução de 195 mg de N*-t-butoxicarbonil-Not-metil--N^m-tosil-L-histidina e 82 mg de (25,35)-2-amino-l-ciclo-hexil--3-hidroxi-5-metil-hexano em 10 ml de cloreto de metileno anidro que foi arrefecido para a temperatura de 0°C, adicionaram-se 72 mg de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 3 horas. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e -45-
.¾ lavou-se a solução com uma solução de ácido cítrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio e água, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo sobre uma coluna cromatogrãfica de gel de sílica (com acetato de etilo/n-hexano, 2:3, V/V, como eluente) para se obterem 166 mg de (25,35)-2-(N0(-t-butoxicarbonil-NíC-metil-N^m--tosil-L-histidil)-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,29 (acetato de etilo/n-hexano, 3:2, V/V). PREPARAÇÃO 13
Obtiveram-se os compostos seguintes aplicando-se um método idêntico ao descrito na Preparação 12. (1) (2S,3S)-2-(N^-t-butoxicarbonil-N^-metil-N^-tosil-L-histi-dil)amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,36 (acetato de etilo:n-hexano, 3:2, V/V). (2) (2S,3S)-2-(Ntf-t-butoxicarbonil-N#-metil-N^m-tosil-L-histi-dil)amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5,5-dimetil-hexano
Rf: 0,33 (acetato de etilo:n-hexano, 3:2, V/V). (2S,3S)-2-(íty-t-butoxicarbonil-N*-metil-N^m-tosil-L-histi-dil)amino-l,4-diciclo-hexil-3-hidroxibutano.
Rf: 0,35 (acetato de etilo:n-hexano, 3:2, V/V). (3) (4)
(2S,3S)-2-(N4-t-butoxicarbonil-N^Hnetil-Nim-tosil-L-histi-dil)amino-3-hidroxi-1,5,5-triciclo-hexilpentano Rfs 0,64 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V). (5) (2S ,3S) -2- (N^-t-butoxicarbonil-Nef-metil-N^-tosil-L-histi- dil)amino-l-ciclo-hexil-5,5-difenil-3-hidroxipentano Rf: 0,5 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V). PREPARAÇÃO 14
Preparou-se uma solução de 160 mg de (2S,3S)-2-(N^-t-butoxi- carbonil-N^-metil-N. -tosil-L-histidil) -amino-l-ciclo-hexil-3- im -hidroxi-5-metil-hexano em 5 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se à temperatura de 0°C durante 2 horas. Após concentração desta mistura no vácuo, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com outra solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo para se obterem 134 mg de (2S,3S)-2-(Na{-metil-Nim-tosil-L--histidil)-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,44 (clorofórmio/metanol, 10:1, V/V). PREPARAÇÃO 15
Obtiveram-se os compostos seguintes aplicando-se um método idêntico ao descrito na Preparação 14. -47-
(1) (2S, 3S) -2- (Ncf-metil-N^-tosil-L-histidiljamino-l-ciclo- -hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (2) (2S ,3S) -2-(N^-metil-Ni.ni-tosil-L-histidil)amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-5,5-dimetil-hexano
Rf: 0,55 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (3) (2S ,3S) -2-(Np(-metil-Ni.Tn-tosil-L-histidil)amino-l,4-diciclo--hexil-3-hidroxibutano
Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (4) (2S,3S)-2-(N^-metil-N^m-tosil-L-histidil)amino-3-hidroxi--1,5,5-triciclo-hexilpentano
Rf: 0,71 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V). (5) (2S ,3S) -2- (N^-metil-N^-tosil-L-histidiDamino-l-ciclo--hexil-5,5-difenil-3-hidroxipentano
Rf: 0,68 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V). PREPARAÇÃO 16
Adicionaram-se 200 mg de N-t-butoxicarbonil-N,N'-dimetil-etilenodiamina a uma solução de 228 mg de cloreto de tiomorfolino-carbonilo e 123 mg de trietilamina em 10 mg de cloreto de metileno que se arrefeceu para a temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura à -48-
temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,6N, água e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 376 mg de N-t-butoxicarbonil-N'-tiomorfolinocarbonil-Ν,Ν'-dimetil-etilenodiamina, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,43 (clorofórmio/metanol, 10:1, V/V). PREPARAÇÃO 17
Dissolveram-se 4,92 gramas de N-t-butoxicarbonil-N'-tiomorfolinocarbonil-Ν,Ν’ -dimetiletilenodiamina numa solução de ácido clorídrico 4N em 60 ml de acetato de etilo, com arrefecimento em banho gelo. Após agitação á temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrou-se a solução no vácuo para se obterem 3,93 gramas de cloridrato de N-tiomorfolinocarbonil-Ν,Ν'-dimetiletileno diamina com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,25 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 8:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 18
Preparou-se uma solução de 3,57 gramas de dicarbonato de di-t-butilo em 20 ml de cloreto de metileno e adicionou-se, gota agota, a uma solução de 2 gramas de 2-(2-aminoetil)-piridina em -49-
40 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 60 ml de acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sobre pressão reduzida, para se obter um resíduo sólido que se lavou com n-hexano proporcionando 3,29 gramas de 2-[2-(N-t-butoxicarbonilamino)-etil]-piri-dina, sob a forma de cristais amarelos.
Rf: 0,52 (clorofõrmio/metanol, 10:1, V/V). PREPARAÇÃO 19
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,8 gramas de 2-[2-(N-t-butoxicarbonilamino)-etil]-piridina em 7 ml de N,N-dime-tilformamida a uma suspensão de 0,39 gramas de hidreto de sódio em 7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida que se arrefeceu para a temperatura de 0°G. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora e adicionou-se à solução a essa mesma temperatura 1,4 gramas de iodeto de metilo. Após agitação durante 1 hora â temperatura de 0°C e durante 2 horas â temperatura ambiente, verteu-se a mistura em solução de água arrefecida com gelo, saturada de cloreto de sódio e extraiu-se por 3 vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de tiosulfato de sódio, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessiva- -50 .¾ mente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (com acetato de etilo/n-hexano, 3:1, V/V, como eluente) para se obter 1,47 gramas de 2-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-amino)-etil]-piridina, com o aspecto de um óleo. PREPARAÇÃO 20 A uma solução de 3,93 gramas de N-tiomorfolinocarbonil--N,N'-dimetiletilenodiamina e 1,57 gramas de trietilamina em 200 ml de acetato de etilo, que se arrefecera para a temperatura de 0°C, adicionaram-se 3,63 gramas de uma solução de (lS)-l-benziloxi carbonil-2-feniletil isocianato, preparado por reacção do éster benzílico de L-fenilalanina com cloroformato de triclorometilo. Após agitação à temperatura ambiente por um período de 30 minutos, lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida com uma solução salina, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (tendo como eluente acetato de etilo/n-hexano, de 1:1 a 1:0, V/V para se obterem 4,52 gramas de éster benzílico de N-[N-[2-(N-tiomorfolinocarbonil-N--metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,27 (acetato de etilo). PREPARAÇÃO 21
Preparou-se uma solução de ácido clorídrico 4N em 5 ml de acetato de etilo e adicionou-se 2-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-amino)-etil]-piridina ã temperatura de 0°C. A solução foi agitada â temperatura de 0°C durante 1 hora concentrando-se em seguida sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a esta solução, â temperatura de 0°C, 304 mg de trietilamina e 281 mg de isocianato de (IS)-1-benziloxi-carbonil-2-feniletilo preparado por reacção do éster benzílico de L-fenilalanina com clorofornato de triclorometil. Agitou-se a solução â mesma temperatura durante 1 hora e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 400 mg do éster benzílico de N-[N-(2-piridil)-etil-N--metilaminocarbonil]-L-fenilalanina, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,50 (cloroformio/metanol, 20:1, V/V). PREPARAÇÃO 22 A uma solução de 5,40 gramas de (2S)-2-[N-[2-(N-t-butoxi-carbonil-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenil-propionato de benzilo em 50 ml de acetato de etilo, que se arre- ''"‘'«te·-,- feceu para a temperatura de 0°C adicionaram-se 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N em acetato de etilo. Agitou-se a solução à temperatura de 0°C durante 1 hora e evaporou-se o solvente no vácuo para se obterem 4,70 gramas do cloridrato de (2S)-2-[N-[2-(N-me ti lamino)-etil[-N-metilaminocarbonil]-oxi-3--fenilpropionato de benzilo, sob a forma de um sólido.
Rf: 0,23 (clorofórmio/metanol, 10:1, V/V). PREPARAÇÃO 23 A uma solução de 300 mg de cloridrato de (2S)-2-[N-[2-(N--metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilproprionato de benzil e 153 mg de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno, arrefecida para a temperatura de 0°C, adicionaram-se 129 mg de cloreto de tiomorfolinocarbonilo. Agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com uma solução de ácido clorídrico 0,5N, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sobre pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (tendo como eluente acetato de etilo/n-hexano, 3:1, V/V) para se obterem 287 mg de (2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-tiomorfolinocarbonilamino)--etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilpropionato de benzilo, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,46 (acetato de etilo). -53- / PREPARAÇÃO 24 O composto seguinte foi obtido por um método idêntico ao da preparação 23. (2S)-2-[N-[2-|"n-(hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarbonil)-N--metilamino}-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilpropio-nato de benzilo.
Rf: 0,42 (acetato de etilo). PREPARAÇÃO 25 A uma solução de 0,95 gramas de (2S)-2-[N-[2-(N-metil-N--tiomorfolinocarbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3--fenilpropionato de benzilo e 2 gramas de formato de amónio, adicionaram-se 0,5 gramas de paládio-em-carvão a 10% e agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 1 hora. Após filtração do catalisador, evaporou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 548 mg do ácido (2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-tiomorfolino-carbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilpropiónico, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,56 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 16:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 26
Utilizando 10% de paládio-em-carvão (0,2 grama) em atmosfera de hidrogénio e ã pressão de 3 atmosferas, durante 1 hora e à temperatura ambiente hidrogenou-se uma solução de (2S)-2-[N-[2--[n-(hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino}-etil]-N--metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilpropionato de benzilo, (1,43 gramas) em 20 ml de metanol. Filtrou-se a solução e concentrou-se no vácuo para se obter 1,09 gramas de ácido (2S)-2-[N-[2-{n-- (hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarbonil) -N-metilaminojf -etil] -N-metil-aminocarbonil]-oxi-3-fenilpropiónico, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,44 (clorofórmio/metanol/ácido acético, 16:1:1, V/V). PREPARAÇÃO 27
Hidrogenou-se sobre 0,2 grama de óxido de platina e em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 3 atmosferas, durante 2 horas e â temperatura de 37°C, uma solução de 0,74 gramas de (2S,3S)-2-t-butoxicarbonilamino-l-ciclo-hexil-5,5-difenil-3--hidroxipentano em 50 ml de ácido acético. Filtrou-se a solução e concentrou-se no vácuo para se obterem 753 mg de (2S,3S)-2-t--butoxicarbonilamino-3-hidroxi-l,5,5-triciclo-hexilpentano, com o aspecto de um óleo.
Rf: 0,72 (n-hexano/acetato de etilo, 2:1, V/V). -55- / EXEMPLO 1
A uma solução de 292 mg de N-[N-[2-(N-tiomorfolinocarbo-nil-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina e 346 mg de (2S,3S)-2-(N^-metil-N^-tosil-L-histidil)-amino-1--ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano em 7 ml de cloreto de metileno, adicionou-se depois de arrefecido para a temperatura de 0°C, 150 mg de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)--carbodiimida. Após agitação durante 5 horas â mesma temperatura, concentrou-se a solução sobre vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 57o e, sucessivamente, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Após dissolução do ressíduo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, adicionaram-se 751 mg de cloridrato de piridina àquela solução, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 2 horas, evaporou-se o solvente e dissolveu-se depois o resíduo em 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com uma solução salina, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio 1M e novamente com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina de gel de sílica (metanol a 10% em clorofórmio) para se obterem 300 mg de (2S,3S)--2-[N^-[N-[N-metil-N-^2-(N-tiomorfolinocarbonil-N-metilamino)--etilj-aminocarbonil]-L-fenilalanil]-%-metil-L-histidil·l·amino-l- -56- / -ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,38 (metanol a 10% em clorofórmio). EM/BAR: 769 (M+H)+. EXEMPLO 2
Os compostos seguintes obtiveram-se aplicando-se um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1. (1) (2S ,3S) -2- [Ngf- [N- [N-J'2- [N- (hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarbo- nil)-N-metilamino]etilj-N-metilamino-carbonil]-L-fenilala-nil] -Np(-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6--metil-heptano
Rf: 0,30 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 765 (M+H)+. (2) (2S,3S)-2-[Ν^-[N-[N-metil-N-^2-(N-piperidinocarbonil-N-
-metilamino)etiljaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L--histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano Rf: 0,40 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 751 (M+H)+. (3) (2S,3S)-2-[Ntf-[N-[N-^2-(N-isobutiril-N-metilamino)-etilj - -N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-Nrf-metil-L-histidil]- amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,37 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 710 (M+H)+ (4)
(2S,3S)-2-[Nrf-[N-[N-metil-N-^2-(N-morfolinocarbonil-N--metilamino)etilJaminocarbonil] -L-fenilalanil] -N*-metil--L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano Rf: 0,33 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR; 739 (M+H)+. (5) (2S, 3S) -2- [N^- [N- [N-metil-N-£ 2- (N-tiomorfolinocarbonil-N--metilamino)etiljaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L -histidil]amino-1-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 755 (M+H) + . (6) (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-|" 2- [N-(hexa-hidro-lH-azepin-l-ilcarno nil)-N-metilamino]etilJ-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil] -N*-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--me til-hexano
Rf: 0,53 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 751 (M+H) + . (7) (2S, 3S) -2- [Ny- [N- [N-jT2- [N- (octa-hidroazocin-l-ilcarbonil) -N-metilamino]etil|-N-metilaminocarbonil] -L-fenilalanil] --N^-metil-L-histidil)-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--metil-hexano
Rf: 0,54 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 765 (M+H) + . -58- (8) / (2S, 3S) -2- [No(- [N- [N-^ 2- (N-isobutiril-N-metilamino) -etil} --N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano R£: 0,64 (metanol 10% em clorofórmio) EM/BAR: 696 (M+H)+. (9) (2S, 3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-^2-(N-tiomorfolinocarbonil-N- -metilamino)etilJamino-carbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil--L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,40 (clorofórmio:metano1, 10:1, V/V) EM/BAR: 783 (M+H)+. (10) (2S, 3S) -2- [ity- [N- [N-metil-N-|"2- (N-morfolinocarbonil-N- -metilamino)etilj| -aminocarbonil] -L-fenilalanil] -N^-metil--L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,34 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 767 (M+H) + . (11) (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-^2-(N-isobutiril-N-metilamino)-etil|- -N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,36 (clorofórmio .«metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 724 (M+H)+ (2S,3S)-2-[Ν*-[N-[N-f2-[N-(hexa-hidro-lH-azepin-1-ilcarbo-nil)-N-metilamino]etill-N-metilaminocarbonil]-L-fenilala- (12) -59- nil]-Ntf-metil-L-histidil] -amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--etil-heptano
Rf: 0,42 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 779 (M+H)+. 13) (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-^2-[N-(octa-hidroazocin-l-ilcarbonil)- -N-metilamino]etil}-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]--N|(-metil-L-histidil] -amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--etil-heptano
Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 793 (N+H)+. (14) (2S, 3S) -2- [%- [N- [N-metil-N-/* 2- (N-tiomorfolinocarbonil-N- -metilamino)etilJaminocarbonil] -L-fenilalanil] -N^-metil-L--histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5,5-dimetil-hexano Rf: 0,41 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) + EM/BAR: 769 (M+H) (15) (2S,3S)-2- [Nj/- [N- [N-metil-N-(2-morfolinocarboniletil)- aminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-1- -ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,37 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 8:1:1, V/V) EM/BAR: 738 (M+H). (2S,3S)-2-[Nflp-tN-[N-metil-N-(2-morfolinocarboniletil)-aminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-1- (16) 60-
C /' . -ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano
Rf: 0,33 (clorofórmio:metano1:ácido acético, 8:1:1, V/V) EM/BAR: 710 (M+H) + . (17) (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-£ 2-[N-(octa-hidroazocin-l-ilcarbonil)--N-metilamino]etilj-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]--N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6--metil-heptano
Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) EM/BAR: 779 (M+H)+. (18) (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-[2-(N-dipropilcarbamoil-N-metilamino)-etil] -N-metilaminocarbonil] -L-fenilalanil] -Na(-metil-L--his t idil]amino-1-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (19) (2S ,3S) -2-[N*-[N- [N-[2- [N- (1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquino-lilcarbonil)-N-metilamino]etil]-N-metilaminocarbonil]-L--fenilalanil] -N*(-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (20) (2S ,3S) -2- [Νβί- [N- [N-(2-piridil)etil-N-metilaminocarbonil] --L-fenilalanil] -Ntf-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil--3-hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,35 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). -61- (21) ( (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-f 2-(N-tiomorfolinocarbonil-N--metilamino]etilJaminocarbonil] -L-fenilalanil] -Ntf-metil-L--histidil]amino-l,4-diciclo-hexil-3-hidroxibutano R£: 0,38 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (22) (2S,3S)-2-[%-[N-[N-metil-N-J 2-(N-tiomorfolinocarbonil-N--metilamino)etilj aminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L--histidil]amino-3-hidroxi-l,5,5-triciclo-hexilpentano
Rf: 0,5 (clorofórmiormetanol, 9:1, V/V). • (23) (2S, 3S) -2- [Np<- [N- [N-metil-N-£2- (N-tiomorfolinocarbonil-N--metilamino)etilj aminocarbonil] -L-fenilalanil] -Nrf-metil-L--histidil]amino-l-ciclo-hexil-5,5-difenil-3-hidroxipentano Rf: 0,4 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V). EXEMPLO 3 A uma solução de 300 mg de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N--[2 -(N-tiomorfolinocarbonil-N-metilamino)-etil^-aminocarbonil]-L--fenilalanil]-tty-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--6-metil-heptano em 3 ml de etanol, que se arrefeceu para a temperatura de 0°C, adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4M em acetato de etilo (0,100 ml). Após agitação à mesma temperatura durante 10 minutos, concentrou-se a solução no vácuo para se obterem 310 mg de cloridrato de (2S,3S)-2-[N4({-[N-[N-metil-£2-(N--tiomorfolinocarbonil-N-metilamino) etil^ -aminocarbonil] -L-fenil- -62-
alanil] -Ne(-metil-L-histidil] -amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6--metil-heptano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,38 (metanol a 10% em clorofórmio). EXEMPLO 4
Os compostos seguintes obtiveram-se aplicando um método idêntico ao descrito no Exemplo 3. (1) Cloridrato de (2S,3S)-2-[%-[N-[N-j2-(N-(hexa-hidro-lH- azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino)etil^-N-metilaminocarbo-nil] -L-fenilalanil] -N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano Rf: 0,30 (metanol 10% em clorofórmio). (2) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Nj('-[N-[N-metil-N-j2-(N-piperidino carbonil-N-metilamino)etil^aminocarbonil] -L-fenilalanil] --N(í-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--6--metil-heptano
Rf: 0,40 (metanol 10% em clorofórmio). (3) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-Jr2-(N-isobutiril-N-metil amino)-etil^-N-metilaminocarbonil] -L-fenilalanil] -N^-metil -L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano Rf: 0,37 (metanol 10% em clorofórmio). (4)
ί
Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*-[N-[N-metil-N-f2-(N-morfolino-carbonil-N-metilamino)etil] aminocarbonil]-L-fenilalanil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil--hexano
Rf: 0,33 (metanol 10% em clorofórmio). (5) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-{2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etilJaminocarbonil]-L-fenilala-nil]-NeMnetil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--me til-hexano
Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (6) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-£2-[N-(hexa-hidro-lH- -azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino]etil}-N-metilaminocarbo-nil] -L-fenilalanil] -No(-metil-L-histidil] -amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano
Rf: 0,53 (metanol 10% em clorofórmio). (7) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*(-[N-[N-[2-[N-(octa-hidroazocin- -1-ilcarbonil)-N-metilamino]etilj-N-metilaminocarbonil]-L--fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-metil-hexano
Rf: 0,54 (metanol a 10% em clorofórmio). (8) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-{2-(N-isobutiril-N-metil- amino)-etilJ-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil- -64- / t -L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano Rf: 0,64 (metanol a 10% em clorofórmio). (9) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Nef-[N-[N-metil-N-f2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etil] aminocarbonil] -L-fenilalanil] -Ify-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--etil-heptano
Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (10) Cloridrato de (2S,3S)-2-[%-[N-[N-metil-N-{2-(N-morfolino-carbonil-N-metilamino)etilJ aminocarbonil] -L-fenilalanil] --N,(-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil--heptano
Rf: 0,34 (clorofórmiormetanol,10:1, V/V). (11) Cloridrato de (2S,3S)-2-[flty-[N-[N-j^2-(N-isobutiril-N-metil amino)-etilJ-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil -L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,36 (clorofórmio‘.metanol, 10:1, V/V). (12) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Neí-[N-[N-f2-[N-hexa-hidro-lH--azepin-l-ilcarbonil)-N-metilamino]etilj-N-metilaminocarbo nil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,42 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). -65-
(13) Cloridrato de (2S, 3S)-2-[N#-[N-[N-^f 2-[N-(octa-hidroazocin--1-ilcarbonil)-N-metilamino]etilJ-N-metilaminocarbonil]-L--fenilalanil] -Nj(-metil-L-histidil] amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (14) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-^2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etilj aminocarbonil]-L-fenilala-nil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5,5--dimetil-hexano
Rf: 0,41 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (15) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N*-[N-[N-metil-N-(2-morfolino-carboniletil) aminocarbonil] -L-fenilalanil] -N»<-metil-L--histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,37 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 8:1:1, V/V). (16) Cloridrato de (2S ,3S)-2-[Nof-[N-[N-metil-N-(2-morfolino-carboniletil)aminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L--histidil]amino-1-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil-hexano Rf: 0,33 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 8:1:1, V/V). (17) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Np(-[N-[N-^2-[N-(octa-hidroazocin--1-ilcarbonil)-N-metilamino]etilJ-N-metilaminocarbonil]-L--fenilalanil]-Ntf-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). -66- (18) / ν' r %
Cloridrato de (2S,3S)-2-[N«f-[N-[N-[2-(N-dipropilcarbamoil--N-metilamino)etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-6--metil-heptano
Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (19) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Ntf-[N-[N-[2-[N-(1,2,3,4-tetra--hidro-2-isoquinolilcarbonil)-N-metilamino]etil]-N-metil-aminocarbonil]-L-fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-1--ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,43 (clorofórmiormetanol, 10:1, V/V). (20) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Ntf-[N-[N-(2-piridil)etil-N-metil-aminocarbonil] -L-fenilalanil] -Nj/-metil-L-histidil] amino-1--ciclo-hexil-3-hidroxi-6-metil-heptano
Rf: 0,35 (clorofórmio:metanol, 10:1,V/V). (21) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-/2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etiljaminocarbonil]-L-fenilalanil] -N^-metil-L-histidil]amino-l,4-diciclo-hexil-3-hidroxi-butano
Rf: 0,38 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). (22) Cloridrato de (2S, 3S)-2-[N*-[N- [N-metil-N-^2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etil aminocarbonil]-L-fenilalanil] -Ntf-metil-L-histidil]amino-3-hidroxi-l,5,5-triciclo-
-hexilpentano
Rf: 0,5 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V). (23) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N<(-[N-[N-metil-N-[2-(N-tiomorfo-linocarbonil-N-metilamino)etilJaminocarbonil] -L-fenilala-nil] -Ntf-metil-L-histidil] amino-l~ciclo-hexil-5,5-difenil--3-hidroxipentano
Rf: 0,4 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V). (24) Sulfato de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N-metil-N-j*2-(N-morfolino-carbonil-N-metilamino)etiljaminocarbonil]-L-fenilalanil]--Np(-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-metil--hexano
Rf: 0,33 (metanol a 10% em clorofórmio) (25) Metanossulfonato de (2S,3S)-2-[N*(-[N-[N-metil-N-^2-(N--morfolinocarbonil-N-metilamino)etilj aminocarbonil)-L--fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-metil-hexano
Rf: 0,33 (metanol a 10% em clorofórmio). (26) Benzenossulfonato de (2S,3S)-2-[N0(-[N-[N-metil-N-£2-(N--morfolinocarbonil-N-metilamino) etilj aminocarbonil) -L--fenilalanil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-metil-hexano
Rf: 0,33 (metanol a 10% em clorofórmio). EXEMPLO 5 A uma solução de 216 mg de ácido (2S)-2-[N-[2-(N-metil-N--morfolinocarbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenil-propiónico em 3 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 0,053 ml de cloreto de oxalilo à temperatura de 0°C. Agitou-se â mesma temperatura durante 30 minutos e adicionou-se a solução a uma solução de 250 mg de (2S,3S)-2-(N^-metil-N^-tosil-L-histidil)--amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano e 122 mg de N-metil-morfolina em 3 ml de cloreto de metileno à temperatura de 0°C.
Após agitação à mesma temperatura durante 30 minutos concentrou-se a solução no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução, sucessivamente, com ácido clorídrico a 5%, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Adicionou-se a esta solução cloridrato de piridina, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 5 horas. Após a evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução, com uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e finalmente com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina de gel de sílica (com clorofórmio/metanol, 10:1, V/V) para se
obter 57,9 mg de (2S,3S)-2-[%-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-morfolino-carbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi-3-fenilpropinil]--N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano com o aspecto de um põ amorfo.
Rf: 0,28 (metanol/clorofórmio, 1:10, V/V), EXEMPLO 6
Obtiveram-se os compostos seguintes aplicando-se um método idêntico ao descrito no Exemplo 5. (1) (2S,3S)-2-[Ntf-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-morfolinocarbonil-amino)etil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3-fenilpropionil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5- -me t i1-hexano
Rf:0,40 (metanol a 10% em clorofórmio). (2) (2S,3S)-2 -[N^-[ (2S)-2-[N-[2-(N-isobutiril-N-metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3-fenilpropionil]-Ntf-metil--L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,32 (metanol:clorofórmio, 1:10, V/V). (3) (2S, 3S) -2- [N«(- [ (2S) -2- [N- [2- (N-metil-N-tiomorfolinocarbo-nilamina)etil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3-fenilpropionil]--N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil--heptano
Rf: 0,31 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V).
V -70-
(4) (2S,3S)-2-[%-[(2S)-2-[N-[2-/ N-(hexa-hidro-lH-azepin-l-il- carbonil)-N-metilaminoJetil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3--fenilpropionil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil--3-bidroxi-5-etil-heptano Rf: 0,34 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). EXEMPLO 7 A uma solução de 52,9 mg de (2S,3S)-2-[N^-[(2S)-2-[N-[2-[N--metil-N-morfolinocarbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-oxi--3-fenilpropionil]-N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-etil-heptano em 1 ml de etanol, arrefecida para a tempe ratura de 0°C, adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4N em 17,2 jjX de acetato de etilo. Após agitação à mesma temperatura durante 5 minutos, concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obterem 55,4 mg do cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[(2S)-2--[N-[2-(N-metil-N-morfolinocarbonilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil] -oxi-3-fenilpropionil]-N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,28 (metanol:clorofórmio, 1:10, V/V). EXEMPLO 8
Os compostos seguintes obtiveram-se aplicando vim método idêntico ao descrito no Exemplo 7. -71-
(1) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Njf-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N--morfolinocarbonilamino)etil]-N-metilaminocarbonil]oxi--3-fenilpropionil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo--hexil-3-hidroxi-5-meti1-hexano
Rf: 0,40 (10% metanol em clorofórmio). (2) Cloridrato de (2S,3S)-2-[Ntf-[(2S)-2-[N-[2-(N-isobutiril-N--metilamino)etil]-N-metilaminocarbonil]oxi-3-fenilpropio-nil]-N^-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--etil-heptano
Rf:0,32 (metanol:clorofórmio, 1:10, V/V). (3) Cloridrato de (2S,3S)-2-[N^-[(2S)-2-[N-[2-(N-metil-N-tiomor foiino carbonilamino)et i1]-N-me tilamino carbonil]oxi-3-fenil-propionil] -Ntf-metil-L-histidil]amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,31 (clorofórmiormetanol, 10:1, V/V). (4) Cloridrato de (2S,3S)-2-[NjM (2S)-2-[N-[2-/N-(hexa-hidro--lH-azepin-l-ilcarbonil-N-metilaminoJetil]-N-metilaminocarbonil] oxi-3-fenilpropionil]-NK-metil-L-histidil]amino--l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5-etil-heptano
Rf: 0,34 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V). -72- / EXEMPLO 9 A uma solução de 166 mg de N-[N-[2-(N-morfolinocarbonil-N--metilamino)-etil]-N-metilaminocarbonil]-L-fenilalanina e 200 mg de (2S,3S)-2-(N^-metil-N^ -tosil-L-histidil)-amino-l-ciclo-hexil--3-hidroxi-5-metil-hexano em 10 ml de cloreto de metileno, que se arrefeceu para a temperatura de 0°C, adicionaram-se 89 mg de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida. Agitou-se a mistura àquela temperatura durante 5 horas. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução, sucessivamente, com ácido clorídrico a 57o, com uma solução de bicarbonato de sódio 1M e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Após dissolução do resíduo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, adicionaram-se 446 mg de cloridrato de piridina, àquela solução, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 2 horas, evaporou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio 1M e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina em gel de sílica (com clorofórmio/ metanol, 9:1, V/V) para se obterem 210 mg de (2S,3S)-2-[N^-[N-[N--metil-N-|* 2- (N-morfolinocarbonil-N-metilamino) -etilj -aminocarbo-nil]-L-fenilalanil]-¾-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3--hidroxi-5-metil-hexano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,33 (metanol a 10% em clorofórmio) EM/BAR: 739 (M+H) + . EXEMPLO 10 A uma solução de 210 mg de (2S,3S)-2-[N*(- [N- [N-metil-N-/2--(N-morfolinocarbonil-N-metilamino)-etilj-aminocarbonil]-L-fenil-alanil]-N^-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi-5--metil-hexano em 10 ml de etanol, que se arrefeceu para a temperatura de 0°C, adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4M em 71 yttl de acetato de etilo. Após agitação àquela temperatura durante 5 minutos, concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obterem 216 mg do cloridrato de (2S, 3S)-2-[Np(-[N- [N-metil--N-{2- (N-morfolinocarbonil-N-metilamino) -etiljf-aminocarbonil]-L--fenilalanil]-%-metil-L-histidil]-amino-l-ciclo-hexil-3-hidroxi--5-metil-hexano, com o aspecto de um pó amorfo.
Rf: 0,33 (metanol a 10% em clorofórmio).

Claims (2)

  1. -74-
    REIV INDICAÇÕES
    la geral 1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmu ij : // NH CH« CS. 'Λ-λ-Ν-ΟΟ-R, 2 --.1 — -wJ~ ·*-. ^2 OH (I) £
    na qual
    R^ representa um grupo morfolinocarbonilo, tiomor folinocarbonilo, hexa-hidro-lH-azepin-l-il-carbo-nilo, octa-hidroazocin-l-il-carbonilo, piperidi-nocarbonilo, alcanoílo inferior, dipropilcarbamoí lo, tetra-hidroisoquinolilcarbonilo ou heterocí-clico ? R2 representa um grupo alquilo inferior; R^ representa um grupo alquilo inferior comportan do, eventualmente, substituinte(s) escolhidos entre grupos arilo ou cicloalquilo inferior; R4 representa um grupo alquilo inferior; X representa um grupo alquileno inferior; Y^ representa uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral -N- na qual R_ representa um grupo
    R_ o alquilo inferior; e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-) ou um grupo -NH-; com a condição de representar um grupo isobuti lo, 2-etilbutilo ou alquilo inferior comportando substituinte(s) escolhidos entre grupos arilo ou cicloalquilo inferior quando: 1) representa um grupo morfolinocarbonilo; e Y^ representa um grupo de fórmula geral - N -
    2) representa um grupo morfolinocarbonilo ou tiomorf olinocarbonilo ; Y^ representa uma ligação simples; e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-)7 ou 3) representa um grupo alcanoílo inferior; e Y2 representa um átomo de oxigénio (-0-); ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    I i r2 OH (V) na qual R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do átomo de azoto; e R2 e R^ tim os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou ura seu sal com um composto de fórmula geral • ; !
    3
    v *2 CCOK R, (VI) -77-
    na qual R^, R4/ X, e Y2 têm os siçfnifiçados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal; e se eliminar, eventualmente, o grupo protector do átomo de azoto.
  2. 2.- Processo para a preparação de composições far- macêuticas apropriadas para o tratamento de hipertensão, insu ficiência cardíaca, doenças renais, glaucoma ou outras simila res, caracteri2ado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêu tico de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta acção ini-bidora da renina ou de um seu sal, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 16 de Setembro de 1991 O Aqente Ofírial da Proorieri-He IndtrsfHri!
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