JPH03204860A - レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、レニン阻害活性を有する新規なアミノ酸誘
導体化合物に関するものであり、医療の分野で利用され
る。

〔従来の技術〕

レニン−アンジオテンシン系は、生体内における血圧上
昇系の１つで、血圧一体液電解質の重要な調節系である
。レニンは血漿中のアンジオテンシノーゲンを特異的に
分解するアミノ酸３４０からなるタンパク質分解酵素で
あって、血漿中のアンジオテンシノーゲンに作用してこ
れを切断し、アミノ酸残基１０個からなるアンジオテン
シンＩ（Ａ　Ｉ　）を生ずる。ＡＩはさらにアンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって切断され、アミノ酸
残基８個からなるアンジオテンシンｎ（Ａｎ）となる。

Ａｎは強い昇圧作用を有し、レニンはこの系の律速酵素
であり血圧調節の要でもある。Ａ■の生理活性は上記昇
圧作用の他に、副腎皮質ホルモンの一種であるアルドス
テロン（体内のＮａ゛やＣ１−の貯蔵とに゛やＨ゛の排
出を促進する）の分泌を促進する。従って、レニン阻害
剤は高血圧症の治療薬及びレニン過剰による高血圧症患
者の同定用の診断薬として有用であり、近年様々な研究
が行われている。これまでにも、レニン阻害活性を有す
るペプタイド化合物として、特開昭６１２００９７０号
公報、特開昭６１−２６３９９８号公報、特開平１−１
９０７１号公報、米国特許第４７２５５８４号明細書、
特表平１〜５０２５１４号公報、特開平１−１２１２５
８号公報他多数が報告されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、優れたレニン阻害活性を有する新規ア
ミノ酸誘導体化合物、ひいては降圧剤及び心不全用剤と
して有用な新規化合物を提供することであり、またその
誘導体を製造するために有用な中間体化合物を提供する
ことである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、新規アミノ酸誘導体は、下記一般式［
Ｉ］で示される構造を有する。

〔式中、Ｒ１は、 （Ｒ１９ Ｒ’ｌは、Ｒ１θが低級アルキル基であ（Ｒｌ　ｌ　＋
は、低級アルキル基を、ｎは、１〜５の整数を意味する
）または水酸基もしくはメトキシエトキシメトキシ基で
置換されてもよい低ＲＩ２ｉ、ｔ、水素原子、　　Ｃｎ
Ｈ２ｎ＋ｌ−０−ＣＯ−（Ｒ１３は、　　ＨＯＯＣ（Ｈ
２Ｃ）ｎ　　０−Ｒｌ２−ＮＨ（ｎ、　　Ｒ”’は、前
記ト同シ）及びピリジル基がら選ばれる置換基　で置換
されてもよい低級アルキル基であり； ｘ　ハ、　　−ＣＨ２−１−〇−まｔ：：ハーＮＨ−テ
あり； Ｙは、　−〇−または−ＮＨ−であり；４であって、そ
れらの和が５を越えない整数を意味する））であり； Ｒ２は、低級アルコキシ基で置換されてもよいアラルキ
ル基であり； Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基であり；Ｒ４は
、低級アルキル基であり： Ａ、　　Ｂは、Ａが水酸基であり、かっＢが水素原子で
あるか、または、ＡとＢが隣接する炭素原子と一緒にな
って、カルボニル基である。〕。

次に、これら新規アミノ酸誘導体の製造方法について述
べる。なお、目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記反応
式（製造法１〜５）で説明される製造法によって製造す
ることができるが。

目的化合物［Ｉ］の製造は下記製造法のみに限定される
ものではない。

製ＪｊＬよ 第−Ｌ」Σ程 髪２ｍ豆 ［■コ もしくはカルボキシ 基におけるその反応性 誘導体またはそれらの 塩 ３ ［■］ もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体 またはそれらの塩 ［ＩＶ］ またはその塩 ［ＩＶ］ ３ またはその塩 第３１Σ程 １ ３ ［Ｖ］ もしくはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩 ［Ｖ］ もしくはカルボキシ 基におけるその反応性 誘導体またはそれらの 塩 ［■コ もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体 またはそれらの塩 Ｎ−保護基Ｒ２＠ の脱離 ［Ｉ］ またはその塩 製ｊＬｒし２ 第一［ユニ程 茅二て」５程 ［■コ ［■コ もしくはカルボキシ 基におけるその反応性 誘導体またはそれらの ［■］ もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体 またはそれらの塩 またはその塩 塩 ［■コ またはその塩 またはその塩 設」」Ｌｌ 第−Ｌ」Σ程 またはその塩 ［ＩＸ］ もしくはカルボキシ 基におけるその反応性 誘導体またはそれらの 塩 ［■コ もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体 またはそれらの塩 ［Ｘ］ またはその塩 ［Ｘ（コ またはその塩 第二１ユニ長 製ＪｊＬ痰 第−ＬユΣ程 ［ＸＩコ もしくはアミノ基に おけるその反応性誘導 体またはそれらの塩 ［Ｔ１コ もしくはカルボキシ基 におけるその反応性腕 導体またはそれらの塩 ［ＩＸ］ もしくはカルボキシ 基におけるその反応性 誘導体またはそれらの 塩 ［■］ もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体 またはそれらの塩 Ｎ−保護基Ｒ２” の脱離 ［■コ またはその塩 ［Ｘｎｌ またはその塩 第二乙」＝程 ［ＸＩＩ］ またはその塩 ［Ｘｍｌ またはその塩 鼠Ａ二り豆 ［■コ またはその塩 ［１ａコ またはその塩 １」二り豆 ［Ｘｍｌ ［ＩＩ］ もしくはアミノ基に もしくはカルボキシ基 おけるその反応性誘導 におけるその反応性誘 体またはそれらの塩 導体またはそれらの塩 ［■］ またはその塩 製コＬＬ旦 ［１ａコもしくはその塩、 または［Ｉａｌの イ ダゾリル基のＮ−保護体 ［Ｉｂｌ またはその塩 〔式中　Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＢは前記と同
意であり； Ｒ”は水素またはＮ−保護基であり； Ｒ２Ｉはカルボキシ保護基であり； Ｒ２２は水素、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基等のＮ−保護基であり、ＲＩ２を含むものである。

ＥとＤは一緒になってカルボニル保護基である。

また化合物［Ｉ　ａ］及び化合物［１ｂ］は化合物［Ｉ
］の実施態様であり、化合物［１１に含まれる。］ 本明細書中において、種々の化合物の定義に用いる語句
の意味は、次の通りである。

ｒ低級アルキル基Ｊとは１〜７Ｍの炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖のアルキル基を示すものであり、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブ
チル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を挙げるこ
とができる。中でも、好ましいのは炭素数１〜５のもの
であり、特に炭素数１〜４のもの、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等が好適である。

「アラルキル基」とは、フェニル基、１−ナフチル基ま
たは２−ナフチル基等のアリール基で置換された低級ア
ルキル基であり、中でも、フェニル低級アルキル基、ナ
フチル低級アルキル基が好適に使用し得る。

「低級アルコキシ基」とは、上記同様、炭素数１〜７、
好ましくは炭素数１〜５、より好ましくは１〜４の直鎖
または分枝鎖アルコキシ基を示すものであり、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を挙げることがで
きる。

「Ｎ−保護基」とは、通常のアミノ酸化学分野で用いら
れる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するもの
であれば、いかなる保護基も採用し得る。例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル
等の置換または非置換の低級アルカノイル基：フタロイ
ル基；　ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換または非置換
のアリールオキシカルボニル基：ベンゼンスルホニル、
トシル等の置換または非置換のアリールスルホニル基；
　トリチル、ベンジル等のアラルキル基などを挙げるこ
とができる。

「カルボキシ保護基」とは、当該カルボキシ基とエステ
ルを形成する、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ベンジル基、フェナシル基、トリクロロエ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基等
であり、これも、通常この分野で使用されるものなら、
いずれも使用可能であり、特にこれらに限定されるもの
ではない。

「カルボニル保護基」とは、合成操作中の望ましくない
反応に対してカルボニル基を保護することを目的として
使用される保護基であり、当該カルボニル基は、例えば
、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジベンジルケ
タール等の鎖状ケタール；１，３−ジオキサン、１，３
−ジオキソラン等の環状ケタール；ｓ、ｓ’−ジメチル
ケタール、ｓ、　　ｓ’−ジエチルケタール、ｓ、ｓ’
−ジフェニルケタール等の鎖状ジチオケタール；１，３
−ジチアン、１，３−ジチオラン等の環状ジチオケター
ルなどを形成することによって保護することができる。

ｒカルボニル保護基の脱離反応」とは、保護されたカル
ボニル基から保護基を脱離させることによって、カルボ
ニル基を生成させる反応をいう。

この反応には、例えば酸加水分解反応、還元反応、酸化
反応、無機水銀塩または無機銀塩を用いる反応等がある
が、これらに限定されるものではない。

「Ｎ−保護基の脱離反応」とは、保護されたアミノ基、
イミノ基から当該保護基を脱離させることによってアミ
ノ基またはイミノ基を生成させる反応をいう。

目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される塩類は常用の
無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン＊塩。

トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；アスパラ
ギン酸塩、グルタミン！２塩等のアミノ酸との塩等が含
まれるが、これらに限定されるものではない。

一般式〔Ｉ〕で示される本発明の化合物は、各種水酸基
（例えば、シクロヘキシルメチル基の付いた炭素原子の
隣接位における水酸基、記号Ｂとしての水酸基、記号Ｒ
１としての４−ヒドロキシ−ピペリジノ基における水酸
基等）を有するが、これら水酸基はアミノ酸、カルボン
酸、リン酸等でエステル化されてもよい。特に有利なア
ミノ酸エステルはアラニンエステル、リジンエステルで
あるが、その他のアミノ酸の使用も可能である。カルボ
ン酸エステルとしては、例えばこはく酸エステルが望ま
しい。これらエステルは、化合物（１）のプロドラッグ
として使用され消化器内でのこれらの物質の溶解を助け
るものであり、通常のエステル化反応によって得られる
。これらプロドラッグエステルは５例えば化合物（１）
をアミノ酸、リン酸またはこはく酸誘導体（例えば、Ｎ
−保護アミノ酸、ジフェニルリン酸、モノカルボン酸保
護こはく酸等）と適宜縮合反応させてエステル化し、次
いで脱保護することによって、あるいは、水酸基を有す
る原料化合物（例えば、化合物（ｎ）〔■〕）を、予め
アミノ酸、リン酸またはこはく酸誘導体（前述の例を参
照）と適宜縮合反応させてエステル化した後に、それぞ
れ他の対応する原料化合物（例えば、化合物［ｍ］、　
　（Ｖ））と反応させ、前記化合物ＣＩ）の製造法に従
って化合物（１）のエステル誘導体を製造し、次いで脱
保護することによって製造することができる。

以下、本発明の目的化合物［Ｉ］の製造法を更に詳細に
説明する。

久」Ｌ法−一よ 第二Ｌ」５程 化合物［ＩＶ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］もしく
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩を、化合物［■コもしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製
造することができる。この反応はいわゆるペプチド合成
反応であり、それ自体公知の手法を採用することができ
る。なお、化合物［Ｉ［［］におけるＲ”は水素または
前記のごときＮ−保護基を意味し、Ｒ”は同じくカルボ
キシ保護基を意味する。また１反応性誘導体とは、カル
ボキシ基やアミノ基など、反応に関与する基を任意の方
法で活性化処理してなる誘導体を意味するものである。

化合物［ＴＶ］の好適な塩類は、化合物［Ｉ］について
例示したものを参照すればよい。

化合物［ＩＩ］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物。

活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。

それらの反応性誘導体の好適な例としては酸塩化物；酸
アジド；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェ
ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換さ
れた燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸
、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸
、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタ
ン酸、インペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢
酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香
族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）　
ｔ　Ｎ　’　＝　ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、
２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフ
ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエスチル、
Ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジ
ルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エス
テル、または例えばＮ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（ＬＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられる。

これらの反応性誘導体は使用すべき化合物［ｎｌの種類
によってそれらの中から任意に選択することができる。

化合物［ｎｌ及びその反応性誘導体の好適な塩類として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げら
れる。

化合物［ｍｌのアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［ＩＩＩ］とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシップ
の塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化
合物［■］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメ
チルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によ
って生成するシリル誘導体；化合物［１１］と三塩化燐
。

ホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられ
る。

化合物［Ｉ［［］及びその反応性誘導体の好適な塩類は
、化合物［Ｉ］について例示したような塩類を参照すれ
ばよい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。　これらの常用の溶媒は水との混合物として使
用してもよい。

この反応において化合物［１１］を遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モル
ホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ
’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド；Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ、Ｎ’−
ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ
’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペ
ンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ
ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシア
セチレン：１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐
酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフ
ェニルアジ化ホスホリル；シアノ燐酸ジエチル；塩化チ
オニル；塩化オキザリル；例えばクロロギ酸エチル、ク
ロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；　ト
リフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５（ｍ−スル
ホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩
；　１−　（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ
酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって
調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ、　　Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下乃至加温
下に反応が行われる。

第−と」：程 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［ＴＶ］またはそ
の塩をカルボキシ保護基Ｒ”の脱離反応に付することに
より製造することができる。

化合物［Ｖ］の好適な塩類については化合物［■］につ
いて例示したような塩基塩、及び化合物［１１について
例示したような酸付加塩が挙げられる。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。

加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩等
が挙げられる。

好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フン化水素等が挙げられる。

加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラク
ロロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒、または
それらの混合物中で行われるが、反応に悪影響をおよぼ
さない溶媒であればその他いかなる溶媒の使用も可能で
ある。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。

加水分解の温度は、特に限定されるものではないが、通
常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。

脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元法
及び接触還元法が挙げられる。

化学的還元法に使用される好適な還元剤は、例えば錫、
亜鉛、鉄等の金属と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、トリフルオロ酢酸などの酸との組合せである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金黒、酸
化白金等の白金触媒、例えばパラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒、例えば還
元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば
還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒のような常用のものである
。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルみアミドのような反応に
悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸
が液体である場合には、それらを溶媒として使用するこ
ともできる。さらにまた、接触還元に使用される好適な
溶媒としては、上記溶媒及びジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用な溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。

この還元の反応温度は、特に限定されず１通常冷却下及
至加熱下に反応が行われる。

化合物［Ｖ］のカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩は、化合物［Ｖ］からはもちろん、化合物
［ＩＶ］またはその塩からも製造することができる。例
えば、カルボキシ保護基の脱離反応にヒドラジン、ベン
ジルオキシカルボニルヒドラジド等を用いた場合は、化
合物ＣｒＶ］またはその塩から化合物［Ｖ］を経由する
代わりに化合物［Ｖ］の酸ヒドラジド誘導体を経由して
、化金物［Ｖ］のカルボキシ基における反応性誘導体で
ある酸アジド誘導体を製造することができる。

化合物［Ｖ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体は、化合物［１１］について例示したような反応性誘
導体を参照すればよい。

化合物［Ｖ］の反応性誘導体の好適な塩類は、化合物［
Ｖ］の塩類について例示したものを参照すればよい。

策」二り豆 目的化合物［１１もしくはその塩は、化合物［■］もし
くはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれ
らの塩を、化合物［ＶＩ］もしくはアミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはそれらの塩と縮合反応させて、ペ
プチド結合を形成させ必要に応じてＮ−保護基を脱離す
ることにより製造することができる。

化合物［ＶＩ］の好適なアミノ基における反応性誘導体
及び好適なそれらの塩類については化合物［ｍ］につい
て例示したものを参照すればよい。

この反応はペプチド合成反応であり、！！１工程と実質
的に同様にして行うことができるので、この反応方法、
及び反応条件については第１工程の説明を参照すればよ
い。

化合物［Ｖ］のイミダゾリル基のイミド部分が保護され
ている場合には、さらに化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩ］
との反応生成物のＮ−保護基を脱離することにより目的
化合物［１１を製造することができる。

この脱離反応は加水分解、還元等のような常法によって
行われる。

加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行
うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩
または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロＣ４，３，０Ｅノナ−５−
エン、ｌ。

４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１゜８−
ジアザビシクロ［５，４，０コウンデカ−７一エン等の
ような無機塩基及び有機塩基が挙げられる。好適な酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フッ化水素等の無機酸及び例えばピ
リジン塩酸塩などの酸付加塩化合物が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。

また、ピリジン等の塩基存在下に、無水酢酸等の酸無水
物を反応させた後、メタノール等のアルコールを用いて
加水分解することもできる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロ
メタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればその他のいかなる溶媒の使用も可能である
。液状の塩基または酸も溶媒として使用することができ
る。反応温度は、特に限定されず、通常冷却下乃至加熱
下に反応が行われる。

脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元及
び接触還元が挙げられる。

これらの還元は、前記のカルボキシ保護基の脱離反応の
場合と実質的に同一であり、還元剤、触媒等の反応条件
は製造法１の第２工程の化学的還元及び接触還元の説明
を参照すればよい。

上記製造法１においてイミダゾリル基のＮ−保護基の脱
離反応は第１工程もしくは第２工程の後で行ってもよい
。

けるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させること
により製造することができる。

化合物〔■〕の好適な塩類については、化合物（Ｉ）に
ついて例示したような塩類を参照すればよい。

化合物〔■〕の好適なアミノ基におけるその反応性誘導
体及び好適なそれらの塩類については化合物（ＩＩＩ）
について例示したものを参照すればよい。

この反応はペプチド結合形成反応であり、前記製造法１
の１！１工程と実質的に同様にして行うことができるの
で、この反応の反応方法及び反応条件については製造法
１のｉｌｌ工程の説明を参照すればよい。

化合物〔■〕またはその塩は、　〔■〕もしくはカルボ
キシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、
化合物〔■〕もしくはアミノ基にお第−本」２程 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物〔■〕また
はその塩をカルボニル保護基の脱離反応に付し、必要に
応じてＮ−保護基の脱離反応を行うことにより製造する
ことができる。

カルボニル保護基の脱離反応は、加水分解、還元、酸化
、無機塩を用いる反応等、常法に従って行われる。

加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素、フン化水素、ギ酸、＃酸、プロピオ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ｈルエ
ンスルホン酸等が挙げられる。

カルボニル保護基の脱離反応に好適な還元法としては接
触還元が挙げられる。

接触還元に使月される好適な触媒、溶媒、反応温度等の
反応条件の詳細については前記製造法１のｊ１２工程に
おける接触還元に、ついての説明を参照すればよい。

カルボニル保護基のｍｌ！反応に好適な酸化法としては
テトラフルオロはう酸トリエチルオキソニウム、テトラ
フルオロはう酸トリフェニルカルベニラム等を用いる反
応を挙げることができる。

この酸化反応は通常ジクロロメタン、クロロホルム等の
溶媒中室温で行われるがこれらの条件に限定されるもの
ではない。

上記カルボニル保護基の脱離反応は、無機塩類、塩化ス
ルフリル、よう素等の存在下に行うこともでき、好適な
無機塩としては１ｗＬ化水銀（ＩＩ）、過塩素酸鎖（Ｉ
）、硝酸タリウム（ＩＩＩ）、硝酸銀（Ｉ）と酸化銀（
Ｉ）の組合せ等を挙げることができる。この反応に用い
られる溶媒は、水、アセトニトリル、ベンゼン、アセト
ン、ジクロロメタン、メタノール等であり、反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。この反応の反応温度は特に限定されず、通常冷
却下ないし加熱下に反応が行われる。

化合物〔■〕のイミダゾリル基が保護されている場合に
はざらに該Ｎ−保護基Ｒ２ｇを脱離することにより目的
化合物（Ｉａ）を製造することができる。

Ｎ−保護基のａ１１反応については製造法１の第３工程
におけるＮ−保護基の脱離反応についての説明を参照す
ればよい。

なお、製造法２においてイミダゾリル基のＮ−保護基の
脱離反応はＩＩＩ工程の後に行ってもよい。

化合物［Ｘ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）もしくは
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩と化合物（ＶＩ）もしくはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより製造
することができる。

化合物［ＩＸ）の好適なカルボキシ基におけるその反応
性誘導体および好適なそれらの塩類については、化合物
〔■〕について例示したものを参照すればよい。

化合物〔Ｘ）の好適な塩類については、化合物（１）に
ついて例示したものを参照すればよい。

この反応はペプチド形成反応であり、前記製造法１の第
１工程と実質的に同様にして行うことができるので、こ
の反応の反応方法および反応条件については製造法１の
第１工程の説明を参照すればよい。

裟」二り豆 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそ
の塩をＮ−保護基Ｒ２２の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物［Ｘ　Ｉ　］の好適な塩類については、化合物［
Ｉ］に例示したものを参照すればよい。また、このＮ−
保護基の脱離反応については製造法１の第３工程におけ
る脱離反応と同様であり、前述の説明を参照すればよい
。

髪」≦Ｌ程 目的化合物ＣＩ）またはその塩は、化合物〔ＸＩ〕もし
くはアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩と
化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩を反応させ、必要に応じてイ
ミダゾリル基のＮ−保護基Ｒ２＠を脱離することにより
製造することができる。

同様にして行うことができるので、製造法１の第３工程
の説明を参照すればよい。

なお、イミダゾリル基のＮ−保護基Ｒ２１１の脱離は、
第１工程もしくは第２工程の後で行ってもよい。

化合物（ｘｎ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）もしく
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩と化合物〔■〕もしくはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造
することができる。

化合物（ｘｎ）の好適な塩類については、化合物ＣＩ）
について例示したものを参照すればよい。

この反応工程は、製造法１の第１工程と実質的に同様に
して行うことができるので、製造法１の第１工程の説明
を参照すればよい。

第じＬ」Σ程 化合物［Ｘ［［）またはその塩は、化合物［Ｘ　ＩＩ）
またはその塩をＮ−保護基Ｒ２２の脱離反応に付すこと
により製造することができる。

化合物（ｘｍ）の好適な塩類については、化合物〔Ｉ〕
について例示したものを参照すればよい。

この脱離反応については製造法１の第３工程におけるＮ
−保護基の脱離反応についての説明を参照すればよい。

第ぢＬ」５程 製造法２の第１工程で製造した化合物と同一の化合物〔
■〕またはその塩は、化合物（Ｘｍ）もしくはアミノ基
における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物〔■〕
もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体または
それらの塩と反応させることにより製造することができ
る。

この反応工程は製造法１の１１１工程と実質的に同様に
して行うことができるので、製造法１の第１工程の説明
を参照すればよい。

第２１」：程 目的化合物（Ｉ　ａ）は、先の製造法２の第２工程で製
造されたものと同一の化合物であり、この方法とまった
く同様の方法により合成される。＃細は前記製造法２の
ｔＪ２工程を参照すればよい。製造法４において、イミ
ダゾリル基のＮ−保護基Ｒ２１１の脱離は、第１工程、
第２工程もしくは第３工程の後で行ってもよい。

鳳」１法−一旦 Ａが水酸基である目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、
製造法４の第４工程または製造法２の第２工程で得られ
た化合物（Ｉ　ａ）またはその塩もしくはイミダゾリル
基のＮ−保護体を還元反応に付してカルボニル基を還元
し、ヒドロキシ基となし、必要に応じてＮ−保護基Ｒ２
１１を脱離することにより、製造することができる。

上記カルボニル基の還元反応に適用されうる還元法とし
ては、化学的還元法および接触還元法が挙げられる。

化学的に使用される好適な還元剤は、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜
鉛（ＩＩ）、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金
属、例えばリチウム、ナトリウム、亜鉛等の金属、アル
ミニウムアルコキシド、トリイソブチルアルミニウム、
ジボラン等が挙げられる。

接触還元に使用される好適な触媒については製造法１の
第２工程における接触還元に使用される好適な触媒を参
照すればよい。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加熱下に反応が行われる。

Ｎ−保護基の脱離反応は、製造法１の第３工程における
Ｎ−保護基の脱離反応についての説明を参照すればよい
。

次に、本発明の目的化合物（１）を製造するための中間
体について述べると、原料化合物（ＶＩ）および〔■〕
は、新規化合物であり、下記反応式（製造法Ａ−Ｅ）で
示される製造法により製造することができるが、原料化
合物（ＶＩ）および〔■〕の製造法は下記製造法のみに
限定されるものではない。

［ＸＩＶ］ ［ＸＶ］ ↓ ［ＸＶＩａｌ 聚ＪｊＬ−１ 十 ＣＨ３−Ｃｏ−Ｒ４ ［ＸＸ］ ↓ ［ＸＶＩＩ］ ［ＶＩａｌ ［ＸＸＩａ］ ［ＸＸｒｂ］ 【入ＶＬｕｌ またはその塩 ［ＶＩａｌ ［Ｖｒｂ］ またはその塩 凱］Ｌ法−−旦 ［ＸＶＩＩ］ ［ＶＩａ］ ［ＸＶＩ］ ［ＶＩＩ］ またはその塩 ｃ式中、Ｒ４、Ｅ、　　Ｄは前記と同意であり：Ｒ”は
、フェニル基、ニトロフェニル基等のアリール基で置換
されてもよい低級アルキル基、例えばベンジル基、また
はｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基等であり、隣
接のオキシカルボニル基とともにアミノ保護基を形成す
る；Ｒ２４は水素またはＮ−保護基であり；ｍは２〜４
の整数であり；また化合物〔■ａ〕および化合物（ＶＩ
ｂｌは化合物［ＶＩ）に含まれ、化合物〔■ａ〕は化合
物〔■〕に含まれ、化合物（ＸＶＩａ）は化合物（ＸＶ
Ｉ）に含まれる。コ 原料化合物の前記製造法を以下詳細に説明する。

糺り丘−１ 新規な化合物［ＸＷａ）は、化合物［ＸＩＶ）　　［具
体的な合成方法の例は、ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒ４ａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）第５２巻、第１４８７頁−第
１４９２頁（１９８７年）に詳述されている。、］と化
合物（ＸＶ）［具体的な合成方法の例は、ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｉ＋１ｓｔｒｙ）　１１［
４０巻、第２３１頁−第２３７頁（１９７５年）に詳述
されている。］のリチウム誘導体とのカップリング反応
により製造することができる。

化合物〔Ｘｖ〕のリチウム誘導体は、化合物〔Ｘｖ〕と
リチウム試剤のリチオ化反応により製造することができ
、好適なリチウム試剤としては、ｎ−ブチルリチウム、
５ｅｃ−ブチルリチウム。

メチルリチウム等のアルキルリチウムが挙げられる。

リチオ化反応は通常、乾燥テトラヒドロフラン、乾燥ジ
エチルエーテル、乾燥トルエンのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒または混合物中で行われる。また
、場合により乾燥Ｎ　、Ｎ　、Ｎ　’Ｎ′Ｎチーラメチ
ルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を添加すると、反応
がすみやかに進行する。

このリチオ化反応は、乾燥不活性気流中で行われるのが
好ましく、通常室温ないし冷却下、好ましくは一８０〜
１０℃で行われるが、反応温度は特に限定されない。

化合物［ＸＩＶ）と化合物〔Ｘ■〕のリチウム誘導体と
のカップリング反応に使用される溶媒は、前記リチオ化
反応に使用される溶媒を参照すればよい。また化合物［
：ＸＶ）のリチウム誘導体は通常単離することなくこの
カンプリングに使用される。

このカンプリング反応は、乾燥不活性気流中で行われる
のが好ましく、通常室温ないし冷却下、好ましくは一６
０〜１０℃で行われるが、反応温度は特に限定されない
。

化合物〔Ｘ■〕は、化合物（ＸＶＩａ）をカルボニル保
護基の脱離反応に付することにより製造することができ
る。

この、カルボニル保護基の脱離反応は無機塩類、塩化ス
ルフリル、よう素等の存在下で行うことができ、好適な
無機塩として、塩化水銀（ｎ）、過塩素酸銀Ｎ）、硝酸
タリウム（ｍ）、硝酸銀（■）、と酸化ｍ　（Ｈの組合
せ等を挙げることができる。この反応に用いられる溶媒
は水、アセトニトリル、ベンゼン、アセトン、ジクロロ
メタン、メタノールのような反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。この反
応の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱
下に反応が行われる。

Ａ」ＬＹＪ二程 化合物〔Ｘ■〕は、化合物〔Ｘ■〕を還元反応に付して
カルボニル基を還元することにより製造することができ
る。

この還元反応は製造法５の還元反応と実質的に同様にし
て行うことができるので、反応条件については製造法５
の説明を参照すればよい。

■」ＬＹ」：丘 化合物（ｖｘｂ）またはその塩は、化合物〔Ｘ■〕を加
水分解することにより製造することができる。

加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、水酸化バリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を挙げることができる。

好適な酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化水素
、臭化水素、フッ化水素等が挙げられる。

加水分解は通常水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフランの様な溶
媒、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。

加水分解は通常加熱下に行われるが、これに限定される
ものではない。

■」しＹ」；程 化合物〔■ａ〕またはその塩は、化合物〔Ｘ■ａ〕を加
水分解することにより製造することができる。

この加水分解は、　（Ｃ）工程の加水分解と実質的に同
様にして行うことができるが塩基の存在下に行うのが好
ましい。

他の反応条件は（ｃ）工程の説明を参照すればよい。

」」ＬＬ」；程 化合物（ＶＩａ）またはその塩は、化合物〔■ａ〕また
はその塩をカルボニル保護基の脱離反応に付することに
より製造することができる。

このカルボニル保護基の脱離反応は（ａ）工程のカルボ
ニル保護基の脱離反応と実質的に同様にして行うことが
できるので、反応条件については（ａ）工程の説明を参
照すればよい。

１」二Ｌ」工程 化合物〔■ｂ〕またはその塩は、化合物（Ｖｉａ）また
はその塩を還元反応に付して、カルボニル基を還元する
ことにより製造することができる。

この還元反応は、製造法５の還元反応と実質的に同様に
して行うことができるので、反応条件については製造法
５の説明を参照すればよい。

１」ＬＬＪＬ程 化合物（ＶＩａ）またはその塩は、化合物〔Ｘ■〕を加
水分解することにより製造することができる。

この加水分解は、　（ｃ）工程の加水分解と実質的に同
様にして行うことができるが塩基の存在下に行うのが好
ましい。

他の反応条件は（ｃ）工程の説明を参照すればよい。

艮」Ｌ抜−一Ω 化合物（ＸＸＩａ）は、化合物（ＸＩＸ）［具体的な合
成方法の例は、ジャーナル・オブ・オルガニック９ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）第５２巻、第１４８７頁−第１４９
２頁（１９８７年）、および特開昭６２−２３４０７１
号公報に詳述されている。］と化合物（ＸＸ）との縮合
反応によって製造することができる。

この縮合反応は塩基の存在下に行われる。

この縮合反応に好適な塩基として、例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド等
のリチウムアミド；例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の金属水素化物等を挙げることができる。

この縮合反応は、好ましくは、乾燥溶媒中化合物（ＸＸ
）と塩基の反応によりカルボアニオン（ＯｃＨ２−ｃｏ
−Ｒ’）を発生させ、乾燥溶媒中化合物〔Ｘ■〕と反応
させることにより行われる。

この縮合反応は通常、乾燥テトラヒドロフラン、乾燥ジ
エチルエーテル、乾燥トルエンのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒または混合物中で行われる。

この縮合反応は、乾燥不活性気流中で行われるのが好ま
しく、通常室温ないし冷却下、好ましくは一８０〜３０
℃で行われるが、反応温度は特に限定されない。

化合物（ｘｘｒｂ）は、化合物［ＸＸＩａ）を還元反応
に付してカルボニル基を還元することにより製造するこ
とができる。

この還元反応は製造法５の還元反応と実質的に同様にし
て行うことができるので、反応条件については製造法５
の説明を参照すればよい。

化合物（■ａ）および化合物（■ｂ）またはそれらの塩
はそれぞれ化合物（ＸＸＩａ）および化合物（ＸＸＩｂ
）を必要に応じてＮ−保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

この脱離反応は製造法１の第３工程のＮ−保護基の脱離
反応と実質的に同様にして行うことができるので、反応
条件については製造法１の第３工程の説明を参照すれば
よい。

化合物（ＸＶＩ）は、化合物〔Ｘ■〕のカルボニル基を
カルボニル保護基に変換することにより製造することが
できる。

好適なカルボニル保護基としては、ジメチルケタール、
ジベンジルケタールなどの鎖状ケタール；１，３−ジオ
キサン、１，３−ジオキソラン等の環状ケタールｐｓｉ
ｓ′−ジメチルケタール、Ｓ、Ｓ−ジエチルケタール、
ｓ、ｓ’−ジフェニルケタール等の鎖状ジチオケタール
；１，３−ジチアン、１．３−ジチオラン等の環状ジチ
オケタール等を形成する保護基を挙げることができる。

化合物〔Ｘ■〕のカルボニル基のカルボニル保護基への
変換は、公知の方法により容易に行うことができる［例
えば、プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニッ
ク・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　０ｒ４ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）第１１
４頁７第１５１頁（ジョン・ワイリイ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド、１９８１年）参照］。

工ｊ」−１豆 化合物〔■〕またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）を加水
分解することにより製造することができる。

この加水分解は、　（ｃ）工程の加水分解と実質的に同
様にして行うことができるが塩基の存在下に行うのが好
ましい。

他の反応条件は（ｃ）工程の説明を参照すればよい。

ＡムＬＬ」２程 化合物〔■〕またはその塩は、化合物（ＶＩａ）または
その塩のカルボニル基をカルボニル保護基に変換するこ
とにより製造することができる。

この工程は、　（ｈ）工程と実質的に同様にして行うこ
とができるので、　（ｈ）工程の説明を参照すればよい
。

艮」Ｌ汰−一旦 また、原料化合物［ＶＩｂ〕またはその塩は、下記反応
式で示される製造法によっても製造することができる。

［ＸＩＸ］ ［ＸＸｎ］ またはその塩 ［式中、Ｒ４は、低級アルキル基であり；Ｒ２４は水素
またはＮ−保護基である。］ 化合物［ＸＸｍ）は化合物（ＸＩＸＩ　とビニルアニオ
ン（ＸＸＩＩ）の反応によって製造することができる。

この反応は公知の方法によって行われる［アドバンスト
・オルガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版Ｂ巻　第２
４９頁第３０５頁（プレナム・プレス　１９８３年）参
照］。

化合物（ＶＩｂ）またはその塩は、化合物（ＸＸｍ）を
順次に（１）ヒドロホウ素化反応、　（２）酸化反応、
　（３）加水分解反応に付し、必要に応じてＮ−保護基
の脱離を行うことにより製造することができる。

このヒドロホウ素化反応、酸化反応、加水分解反応は公
知の方法によって行われ［アドバンスト・オルガニック
・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版　８巻　第１６７頁−第１
９１頁（プレナム・プレス　１９８３年）参照］、Ｎ−
保護基の脱離については製造法１の第３工程の説明を参
照すればよい。

製造法１のところで述べた原料化合物（ｎ）は文献で公
知であるか、または公知方法により製造することができ
る。［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３１巻　第１８３９頁−第１
８４６頁及びｊ［２２７７頁−第２２８８頁（１９８８
年）、特開昭６１−２３６７７０号公報。

特開昭６４−１９０７１号公報、ヨーロッパ特許０２２
９６６７号参照コ。

原料化合物（ＩＩＩ）および（ＩＸ）は文献公知である
か、または公知方法により製造することができる。［例
えば、カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリ＝
（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）第４９巻　第１９６８頁−第１９７１頁（
１９７１年）、第５１巻　第１９１５頁−第１９１９頁
（１９７３年）、および第５５巻　第９０６頁−第９１
０頁（１９７７年）参照コ。

上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、再沈澱等のような常法によって単
離精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）およびその他の化合物には、不斉
炭素に基づく立体異性体１個以上が含まれ、そのような
異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内
に包含される。

本発明の化合物ＣＩ）およびそのエステル体またはその
塩類は、これを有効成分として、有機または無機の固体
状または液状の賦形剤と混合することによって、経口投
与、非経口投与または外用投与に適した医薬製剤の形で
使用することができる。医薬製剤としてはカプセル、錠
剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エマルジョン等が挙
げられる。所望に応じてこれらの製剤中に助剤、安定剤
、ＷＬｉｌＩｌｌ剤または乳化剤、緩衝液およびその他
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

投与量は患者の年―および状態によって変化するが、平
均１口約０．１ｍ　ｇ、１ｍｇ、１０ｍ　ｇ、５０ｍｇ
、１００ｍ　ｇ、２５０ｍ　ｇ、５００ｍ　ｇ、１００
０ｍ　ｇの投与量で高血圧および心不全の治療に有効で
ある。−般的には１日当り０．１ｍ　ｇ　／個体〜約１
０００ｍ　ｇ　７個体との間の量を投与すればよい。

〔発明の効果〕

次に、目的化合物（１）の有用性を示すために、化合物
（１）の代表的化合物について薬理試験を以下のとおり
行った。

ヒト血漿２００．ｕｌ、ｐＨ調整液２０μｍ、ＰＭＳＦ
ＩＯμｍ及び本発明の化合物のジメチルスルホオキシド
溶液１０μｍまたはコントロールとしてジメチルスルホ
オキシドを１０μｌ試験管に入れる。これらを２群用意
し、１群は３７℃で１時間インキュベートし、他の１群
は４℃で１時間インキュベートする。

インキュベート後、アンジオテンシンＩｌｌをラジオイ
ムノアッセイ法で定量する。血漿レニン活性は３７℃で
インキュベートした反応液中のアンジオテンシンエ量か
ら４℃でインキュベートした反応液中のアンジオテンシ
ン■量を差し引くことにより算出する。阻害活性（％）
は下式により求めた。

上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｌｌ）を求めた。

〔測定にはレニンリアビーズキット（ダイナボット社）を使用〕

結果を表１に示す。

作二阻 低食塩食（０，０２％食塩含有、通常食の１／１０）に
て１週間飼育した無麻酔マーモセット（体重３３０〜４
２０ｇ）に、Ｏ，１Ｍクエン酸に溶解した試験化合物（
１０ｍｇ／ｋｇ）を２ｍｌ／ｋｇの割合で投与した。血
圧をｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法により投与前及び投与後経時
的に測定し、降圧作用を投与前値に対する百分率として
計算した。

結果を表２に示す。

表１ 上記の試験例１から明らかなように、本発明の目的化合
物（１）はレニンに対する強い阻害活性を有し、また、
試験例２から明らかなように、同化合物〔Ｉ〕は経口投
与によるｉｎ　　ｖｉｖｏ試験において、持続的な降圧
作用を有している。

従って、本発明の目的化合物（Ｉ）は経口投与可能でか
つ持続性の降圧剤及び心不全層剤として極めて有用なも
のである。

表２ 〔実施例〕 以下、目的化合物（Ｉ）及び中間体の好ましい製造法を
実施例を以って説明する。なお、下記製造例は、これら
実施例において使用する原料化合物の製法を具体的に示
したものである。これら製造法は下記実施例及び製造例
に限定されるものではないことは勿論である。実施例及
び製造例で使用した略号は以下の意味を表わす。

ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ）Ｓ　ＩＭ
Ｓ　　セカンダリ−イオン質量分析スペクトル （Ｓ　ＩＭＳは低分解能測定であり、測定精度は、±０
，３マスユニットである。） 下記実施例及び製造例において、薄層クロマトグラフィ
ーのＲｆ値は、メルク社のプレコートＴＬＣプレートシ
リカゲル（Ｐｒｅ−Ｃｏａｔｅｄ　　Ｔ　Ｌ　ＣＰｌａ
ｔｅｓ　　５ＩＬＩＣＡ　　ＧＥＬ）　６０　　Ｆ−２
５４（厚さ：　０．２５ｍ　ｍ　）を用いた結果であり
、分取薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレコート
シリカゲル（Ｐｒｅ−Ｃｏａｔｅｄ　　Ｔ　Ｌ　ＣＰｌ
ａｔｅｓ　　Ｓ　ＩＬＩＣＡ　　ＧＥＬ）６０　　Ｆ−
２５４（厚さ二０゜２５〜２ｍｍ）を、カラムクロマト
グラフィーはメルク社のキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇ
：ｅｌ）　６０　（７０−２３０メツシユ）を用いて行
なった。

Ｌ之ブｌｌ（化合物１） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン（５９，１ｇ）をメタノール（１００ｍ　ｌ　
）に溶解し、５％ロジウムアルミナ（６ｇ）を加え、３
ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で水添する。触媒を渡去後減圧下
に溶媒を留去し、無色粘性波状の（２Ｓ）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘ
キシルプロピオンｌｅｔ　（５９，２ｇ）を得る。

（２８）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸（８１，３
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍ　ｌ　）に溶
かし、この混合物をアルゴン気流中１Ｍボランテトラヒ
ドロフラン溶液（６００ｍ　ｌ　）に、内温５〜８℃を
保ちつつ滴下し、そのまま２時間攪拌する。

反応液に１０％酢酸メタノール溶液を加えてｐＨ４とし
、減圧下に溶媒を留去する。残留物にジエチルエーテル
（５００ｍ　ｌ　）を加え、この溶液を０゜５Ｍクエン
酸水溶液（３０ｍｌＸ３回）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（２０ｍｌＸ５回）及び飽和食塩水（２０ｍｌＸ
３回）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去し、無色粘性油状の（２Ｓ）　−２−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロ
へキシルプロパツール（７８，５ｇ）を得る。

（２Ｓ）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ−３−シクロへキシルプロパツール（８２，４
ｇ　）、乾燥トリエチルアミン（２２３ｍ　ｌ　）、乾
燥ベンゼン（１０４ｍ　ｌ　）及び乾燥ジメチルスホキ
シド（２２８ｍ　ｌ　）の混合物を１５℃（内湯）に冷
却し、この混合物に、二酸化イオウピリジン錯塩（２５
５ｇ）を内温１５〜２５℃を保ちつつ加え、そのまま１
時間攪拌する。反応液を水（５００ｍ　ｌ　）にあけ、
酢酸エチル（２００ｍ　ｌ　ｘ　４回）で抽出し、合し
た酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５
０ｍ１×３回）及び飽和食塩水（２０ｍ　ｌ　Ｘ　３回
）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去して、　（２Ｓ）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ、−
ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロへキシルプロ
パナール（８８，３ｇ　）を得る。

アルゴン気流中水素化カリウム−分散液（油中３５％）
　　（３２，１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００
０ｍ　ｌ　）と乾燥ジメチルホルムアミド（２０００ｍ
１）の混合液に加え、この混合物に０℃で攪拌しながら
、蒸留した１、　　１．　１．　３．　３．　３−へキ
サメチルジシラザン（４７，２ｇ）を滴下する。この混
合物を０℃で１時間攪拌した後、メチルトリフェニルホ
スホニウムプロミド（１０５ｇ）に０℃で滴下し、１時
間０℃で激しく攪拌した後−７８℃に冷却する。この混
合物に（２Ｓ）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−３−シクロへキシルプロパナール（８
８，３ｇ、）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を加え、−
７８℃で１５分間攪拌した後、徐々に室温にもどし、そ
の後４０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を室温まで
冷却し、メタノール（７，８６ｍ　ｌ　）を加え、その
後酒石酸カリウムナトリウム水溶液（飽和酒石酸カリウ
ムナトリウム水溶液と水５００ｍ　ｌの混合液）を加え
る。この混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液
を水及び飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝１／９　　ｖ／ｖ）で精製し、無色粘性油状
の（３５）　−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４−シクロへキシル−１−ブテン（８，８
４ｇ）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ：０．８〜１．８５
（■、　１３Ｈ）。

１．４５（ｓ、　９Ｈ）。

４．１８（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。

４．３７（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）。

５．０２〜５．１９（！ｌ、　２Ｈ）。

５．７４（ｍ、　ＬＨ）。

次いで、（３Ｓ）　−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−４−シクロヘキシル−１−ブテン（
７，０ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、
３−クロ口過安息香！！　（１９，０ｇ）を加え４時間
室温で攪拌する。反応液にエーテル（３００ｍｌ）を加
え０℃に冷却した１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：！
１′酸エチル／ヘキサン＝　１　／、　９　　ｖ／ｖ）
でｗ製し、白色無定型固体の標記化合物１　（１，７７
ｇ）を得る。

２） 蒸留したイソブチルアルデヒド（７２，１ｇ　）と、１
．３−プロパンジチオール（１°０８．２ｇ）をクロロ
ホルム（２１）に溶解し、１時間室温にて攪拌する。

この溶液を一２０℃に冷却し、三、フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテル錯体（２８，４ｇ）を加え攪拌しながら室温
にもどす、、１時間室温で攪拌の後、水、１０％水酸化
カリウム水溶液、水の順で洗い、無水炭酸カリウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し。

残留物を減圧蒸留して無色油状の標記化合物２（１１６
ｇ）を得る。

沸点　：８０〜８０．５℃７３　ｍ　ｍ　Ｈｇル　　ル
　プロピ　ン　（化合物３） コハク酸エチル（３２，３ｇ）と１−ナツトアルデヒド
（２９，０ｇ）を無水エタノール（３２０ｍ　ｌ　）に
溶解し、水冷下に水素化ナトリウム−分散液（油中５５
％）　　（９，７２ｇ）を加えた後、３０分間加熱還流
する。この溶液にＩＭＡｉｌ化ナトリウム水溶液（２３
０ｍ　ｌ　）を加え、１時間加熱還流する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水（２３０ｍ　ｌ　）を加え中性
部をエーテルで抽出除去した後、水層に濃塩酸を加え酸
性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水
で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物にベンゼンを加え、析出結晶を
濾取し、黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コハ
ク酸（２８，６ｇ）を得る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸（２４，５ｇ）
に無水＃　１１　（２６０ｍ　ｌ　）を加え、６０℃で
１時間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にベン
ゼン／ヘキサン＝　１　／　１　（Ｖ／Ｖ）の混液を加
え。

析出結晶を濾取し、黄橙色結晶の２−（１−ナフチルメ
チレン）無水コハク酸（１４，５ｇ）を得る。

２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸（１４，０
ｇ）とモルホリン（５，１８ｇ）を乾燥ジクロロメタン
（３４０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘ
キサン”　１　／　１　／　１　（ｖ／ｖ）の混液から
結晶化し、無色結晶の３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチレン）プロピオン酸（１４，３ｇ　
）を得る。このプロピオン酸（７，０ｇ）をメタノール
（２８０ｍ　ｌ　）に溶解し、１０％パラジウム炭素（
０，７ｇ）を加えて常圧で水添する。触媒を渡去後減圧
下に溶媒を留去し、無色粘性油状の標記化合物３　（７
，０ｇ）を得る。

ン　　ルエスール（化合物４） ３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチルメチル
）プロピオン酸（化合物３　）　　（３，５０ｇ　）と
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩（３，１１ｇ）
をＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０，５ｍ　ｌ
）に懸濁し、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド（２
，７３ｍ　ｌ　）とトリエチルアミン（５，９ｍ　ｌ　
）を加え、そのまま０℃で１８時間攪拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（Ｌｏｏｍ　１　）を加えて、酢酸エチルで抽出後、酢
酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチ
ルエーテルを加え攪拌の後渡過し。

白色粉末（３，５３ｇ）を得る。この白色粉末（３，４
５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝
９５／３１０．　６　　ｖ／ｖ）で、Ｒｆ値が０．１６
（ｆｆ開溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アン
モニア水＝９５／３１０．６　　ｖハ）に相当する部分
を単離精製して、白色粉末状の標記化合物４　（１，４
６ｇ）を得る。

艮」Ｌ劉−一互 Ｎ“−３〜モルホ嘗ノ　ルボニル−２−１−フ　ル　　
ル　プロピオニル　−Ｌ−ヒス　ジｌ（１立１」（化合
物５） 前記の化合物４　（１，２５ｇ）をメタノール（１２，
８ｍ１）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１，９ｇ）を
加え室温で４．５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水
＝　９３　／　７　／　１　　ｖ／ｖ）で精製し、白色
粉末状の標記化合物５　（１，０４ｇ）を得る。

Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ”−トシル−
Ｌ−ヒスチジンより文献記載の製造法〔カナデイアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎａｄｉａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４９巻
、第１９６８頁−第１９７１頁（１９７１年）及び第５
５巻。

第９０６頁−第９１０頁（１９７７年）〕に従がって得
られたＮ“−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ“−メ
チル−Ｎ１％−トシル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
（１５ｇ）を無水＃　Ｗｌ　（１５０ｍ　ｌ　）とピリ
ジン（３ｍｌ）の混合液に溶解し、室温で５時間攪拌す
る。減圧下に濃縮し、残留物にメタノール（２５０ｍ　
ｌ　）を加え室温で２時間攪拌する。この反応液を減圧
下に濃縮し、残留物に水（１５０ｍ　ｌ　）を加え、こ
れに粉末炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ８とする。クロ
ロホルム（１００ｍ　Ｉ　Ｘ　２回）で抽出し、クロロ
ホルム溶液を合し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、赤橙色油状
のＮ”−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ“−メチル
−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（ｔｏｇ）を得る。

Ｒｆ：　　０．２１（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１ ｖ／ｖ） 次いで、該エステル（９，５ｇ）をメタノール（２００
ｍ　ｌ　）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１６，３ｍ
１）を加え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝　１０／　１　
　ｖ／ｖ）で精製し、白色無定型固体の標記化合物６　
（６，９ｇ）を得る。

玄且立乏」（化合物７） 製造例６と同様にしてＮ”−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎｌ−トシル−Ｌ−ヒスチジンより淡黄粘性油状のＮ
“−ベンジルオキシカルボニルーＮ“−メチル＝Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステル（１，０３ｇ）を得る。

Ｒｆ：　０．２１　（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール７２８％アンモニア 水”　９０／　１０／　１　　ｖ／ｖ）Ｎ”−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ“−メチル＝Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステル（０，５ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶
解し、１０％パラジウム−炭素（５０ｍ　ｇ　）を加え
常圧で３時間水添する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に
濃縮して無色粘性油状のＮ”−メチル−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル（０，２８ｇ）を得る。

Ｒｆ：　ｏ、１６　（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール／２８％アンモニア 水”　９０／　１０／　１　　ｖ／ｖ）Ｎ”−メチル−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（０，２４ｇ）とＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニン（
０，７１ｇ）をジクロロメタン（１５ｍ　ｌ　）に溶解
し、ＯｏＣに冷却する。この溶液にシアノりん酸ジエチ
ル（０，４４ｇ）をジクロロメタン（５ｍ　ｌ　）に溶
解した液を加え、次にトリエチルアミン（０，２７ｇ　
）を加えて０℃で３０分間攪拌する。その後室温で２４
時間Ｗ！＃：する。反応混合物にジクロロメタン（ＬＯ
ｍ　１　）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水、ｐＨ５のクエン酸緩衝液及び、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィ〜（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水
＝８０／２０１５　　ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色固体の
Ｎ　　−（Ｎ−ｔｅｒｔ−’ブトキシカルボニルーＬ−
フェニルアラニル）−Ｎ　−メチル−Ｌ−ヒスチジンメ
チルエステル（０，９８ｇ）を得る。

Ｒｆ：　　０．５４（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝５／１ｖ／ｖ） 次いで、該エステル（０，３６ｇ）をメタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０，４２ｇ）を
加え、室温で４０時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物を分取薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール７２８％アンモニア水＝　８０
／　２０／　５　　ｖ／ｖ）でＷｉし、淡黄色固体の標
記化合物７　（０，２６ｇ）を得る。

千２（化合物８） Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（５ｇ　）をテ
トラヒドロフラン（２５ｍ　ｌ　）に溶解し、攪拌しな
がら活性炭（５０ｍ　ｇ　）とクロロギ酸トリクロロメ
チル（１，８ｍ　ｌ　）を加える。水冷下に１０分間攪
拌した後、セライトを用いて活性炭を濾去し、セライト
を酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗浄液を合し、減圧下
に溶媒を留去し、赤色油状物を得る。この赤色油状物を
ジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）に溶解し、ピリジン（
１６ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２−４ｇ）
及びモルホリン（３，５ｍ１）を加える。反応液を室温
で２時間攪拌した後、生成した沈澱を濾去し、沈澱をジ
クロロメタンで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて減圧
下に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル（１００
ｍ　ｌ　）に溶解して０．５Ｍクエン酸水溶液及び飽和
食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン”　
１　／　１　　ｖ／ｖ）で精製し、無色油状のＮ−モル
ホリノカルボニル−し−フェニルアラニンベンジルエス
テル（４，３ｇ）を得る。

Ｎ−モルホリノカルボニル−し−フェニルアラニンベン
ジルエステル（４ｇ）をメタノール（１２０ｍ　１　）
に溶解し、１０％パラジウム炭素（０，４ｇ）を加えて
常圧で水添する。触媒を渡去後減圧下に溶媒を留去し、
白色粉末状の標記化合物８　（２，８ｇ）を得る。

Ｌ−フェニルアラニン（５０ｇ）をクロロホルムに懸濁
し、１２Ｍ塩酸（３０ｍ　ｌ　）を加えて室温で５分間
攪拌する。　溶媒を減圧下に留去し、白色固体のＬ−フ
ェニルアラニン塩酸塩を得る。この塩酸塩を５％硫酸水
溶液（９００ｍｌ）に溶解し、水浴中攪拌しながら亜硝
酸ナトリウム（４５ｇ）を水（２４０ｍ　ｌ　）に溶解
した溶液を反応液の温度を２〜３℃（内温）に保ちつつ
滴下する（４０分間）。さらに水冷下に４時間攪拌した
後、室温で１５時間攪拌する。反応液をジエチルエーテ
ル（５００ｍ　Ｉ　Ｘ２回）で抽出し、抽出溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物をべンゼンに溶解し減圧下に溶媒を留去しくこの操
作をさらにもう一回繰り返す）、残留物をベンゼン（４
００ｍ　ｌ　）より再結晶して白色結晶状の（２ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（２９ｇ）
を得る。

（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
（９，９６ｇ）をベンゼン（３００ｍ　ｌ　）に懸濁し
、１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ〕−７ウンデセ
ン（９，１３ｇ　）を加え室温にて攪拌する。

（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
が溶解した後、臭化ベンジル（１２，３ｇ　）をベンゼ
ン（５０ｍ　ｌ　）に溶解した溶液を加え、２時間加熱
還流する。反応液を放冷すると生成した油状物が白色結
晶となる。この反応混合物を渡過し、白色結晶をベンゼ
ンで洗浄する。濾液を洗液と合し、水、１Ｍ塩酸、０．
５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）で精製して無色油状の（２Ｓ）２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステ
ル（１２，１ｇ）を得る。

（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
ベンジルエステル（０，５ｇ）をテトラヒドロフラン（
２，５ｍ　ｌ　）に溶解し、活性炭（５ｍｇ）を加え＊
温にて攪拌しながらクロロギ酸トリクロロメチル（０，
１８ｍ　ｌ　）を加える。この反応液を２時間かけて５
５℃に昇温した後３０分間５５℃にて攪拌する。セライ
トを用いて活性炭を濾去した後、減圧下に溶媒を留去し
淡黄油状物を得る。この波状物をジクロロメタン（１０
ｍ　ｌ　）に溶解し、ピリジン（１，６ｍ　ｌ　）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（０，２５ｇ）を加えた
後、モルホリン（０，３５ｍ１）を加え室温にて１４時
間攪拌する。析出した白色固体を濾去し、白色固体をク
ロロホルムで洗浄する。濾液と洗液を合わせ減圧下に溶
媒を留去し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍ　ｌ　
）で抽出し、ジエチルエーテル溶液を０．３Ｍクエン酸
水溶液および飽和食塩水で洗浄する。ジエチルエーテル
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒：＃酸エチル／ヘキサン＝３５／６５ｖ／ｖ）で精製
し無色油状の（２Ｓ）２−モルホリノカルボニルオキシ
−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル（０，３
７ｇ）を得る。

（２Ｓ）−２−モルホリノカルボニルオキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル（０゜３７ｇ）をメ
タノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（３７ｍ　ｇ　）を加え常圧で水添する。

触媒を濾去後減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状の標
記化合物９　（０，３ｇ）を得る。

ベンジルマロン酸ジメチルエステル（９７ｇ　）をメタ
ノール（８００ｍ　ｌ　）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液（４４０ｍｌ）を加え室温で１５分間攪拌す
る。水（１１）に反応液を加え、さらに６Ｍ塩酸を滴下
して酸性（ｐＨ３）にする。この混合物をクロロホルム
（７５０ｍ　ｌ　Ｘ　２回）で抽出する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、無色
油状の残留物（７５ｇ）を得る。

この残留物（５０ｇ）をピリジン（４０ｍ　ｌ　）に溶
解し、ピペリジン（２，４ｍ　ｌ　）とパラボルムアル
デヒド（７−２ｇ）を加え油浴（１３０”Ｃ）中で１．
５時間加熱する。反応液を冷却後水（５００ｍ　ｌ　）
に注ぎ、ｎ−ヘキサン（２００ｍ　Ｉ　Ｘ　２回）で抽
出する。合したｎ−ヘキサン溶液を水、１Ｍ塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗
浄後、減圧下に溶媒を留去し、無色油状の２−ベンジル
アクリル酸メチルエステル（３５ｇ）を得る。

２−ベンジルアクリル酸メチルエステル（１４，７ｇ）
をテトラヒドロフラン（１６０ｍ　ｌ　）に溶解し、水
浴中攪拌しなからｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（９，
４ｍ　ｌ　）と水素化ナトリウム−分散液（油中６０％
）（１，７ｇ）を加える。混合物を室温で４時間攪拌の
後水冷しながら１Ｍ塩酸（３００ｍ　ｌ　）にゆっくり
と加え、酢酸エチル（２００ｍ　ｌ　）で抽出する。＃
酸エチル溶液を飽和食塩水（１００ｍ　ｌ　）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥の後減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
溶媒：ヘキサンついで酢酸エチル／ヘキサン＝１／１　
　ν／ｖ）により精製して淡黄色油状の２−ベンジル−
３−ｔｅｒｔ−ブチルチオプロピオン酸メチルエステル
（１９，７ｇ）を得る。

２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルチオプロピオン酸
メチルエステル（５ｇ　）をメタノール（８０ｍ　ｌ）
に溶解し、水冷下で水（７０ｍ　ｌ　）中のオキソン（
商標）〔−過′ａ酸化合物、５０％ＫＨ３○６、アルド
リッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社）　　（１６ｇ）を滴下す
る。反応液を室温で２４時間攪拌した後渡過し、減液を
減圧下に濃縮してメタノールを留去する。残留した水層
をクロロホルム（１５０ｍ　Ｉ　Ｘ　２回）で抽出し、
合したクロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去して白色無定型固体の２−ベン
ジル−３ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピオン酸メチ
ルエステル（３，０ｇ）を得る。

２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピ
オン酸メチルエステル（０，７ｇ）に６Ｍ塩酸（６ｍｌ
）と酢酸（１，２ｍ　ｌ　）を加え７時間加熱還流する
。冷却後反応液に水（１５ｍ　ｌ　）を加えクロロホル
ム（１５ｍ　ｌ　Ｘ　２回）で抽出する。クロロホルム
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去して白色無定型固体の標記化合物２−ベンジル−３
−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピオン酸（化合物１
０）（５００ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
８ｍｌ）に溶解し、水冷下１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１水和物（２６２ｍｇ）とジシクロへキシルカ
ルボジイミド（４７２ｍ　ｇ　）を加え４０分間攪拌す
る。この混合物に水冷下Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（８ｍ　ｌ　）に溶解した（２Ｓ）−２−アミノ−
３−フェニルプロパツール（２９３ｍｇ）を加え室温に
て４３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下に溶
媒を留去後、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え攪
拌する。析出する塩を濾去後酢酸エチル溶液を１Ｍ炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン”
４／１　　ｖ／ｖ）により分取し、低極性異性体（２１
０ｍ　ｇ　）および高極性異性体（１４５ｍ　ｇ　）を
得る。

低極性異性体：　　（２Ｓ）　−２−（（２Ｓ）−２−
ベンジル−３ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピオニル
コアミノ−３−フェニルプロパツールＲｆ：　０．４９
　（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン”　４　／　１　
　ｖ／ｖ） 高極性異性体：　　（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−ベ
ンジル−３ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピオニルコ
アミノ−３−フェニルプロパツールＲｆ：　０．３３　
（展開溶媒：＃酸エチル／ヘキサン＝４／１　　ｖ／ｖ
） 〔上記絶対配置に関しては、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　３１巻、第１８
３９頁−第１８４６頁（１９８８年）参照。〕 上記低極性異性体化合物（２００ｍｇ）に酢酸（１ｍｌ
）と６Ｍ塩酸（３ｍ　ｌ　）を加え９０℃に加熱し、６
時間攪拌する。反応液を減圧下約半量に濃縮し、水（１
５ｍｌ）を加えた後クロロホルム（１５ｍｌｘ２回）で
抽出する。クロロホルム溶液を合し、１Ｍ塩酸で洗い無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
分取薄層クロマトグラフィーにより精製して無色油状の
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルホ
ニルプロピオン酸（４３ｍｇ）を得る。Ｒｆ値とＮＭＲ
データは化合Ｖ二り旦之λ（化合物１２） Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン（
５４５ｍｇ）を１０％水酸化カリウム水溶液（３ｍ１）
に溶解し、ジメチル硫ａ　（３６６ｍ　ｇ　）を加える
。

３０分間室温で攪拌後、ジメチル硫１！！　（１３３ｍ
　ｇ　）を加え、さらに３０分間室温で攪拌する。反応
液に水（５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５ｍｌ）
で洗う。水溶液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ３，５とし、ク
ロロホルム（１０ｍ　Ｉ　Ｘ　２回）で抽出する。クロ
ロホルム溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、九土員１（化合
物１３） ／−−７ ２，２−ジメチルコハク酸より文献記載の製造法（Ｂｕ
ｌｌｅｎｔ　ｊｎ　　ｄｅ　　ｌａ　　５ｏｃｉ　　　
七　　　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　　ｄｅ　　Ｆｒａｎｃｅ。

第８２８頁−第８３０頁（１９６４年）〕に従って２，
２−ジメチル−３−カルボメトキシプロピオン酸を得る
。

２．２−ジメチル−３−カルボメトキシプロピオン酸Ｃ
４−０ｇ　）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（２，５ｇ　）とジフェニル燐酸アジド（６
，９ｇ）を加え、１．５時間加熱還流する０反応液を放
冷後ベンジルアルコール（２−７ｇ）を加え、２４時間
加熱還流する。水冷下で０．５Ｎ塩酸に反応混合物を加
え、トルエン溶液を０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝１０／９０　　ｖ／ｖ）で精製して、黄色
油状の３＝ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル酪酸メチルエステル（８−Ｏｇ）を得る。

３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸
メチルエステル（６−Ｏｇ）をメタノール（３０ｍ　ｌ
　）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ
）を加え、室温で２時間攪拌する。減圧下にメタノール
を留去し、残った水混合物に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２〜
３とし、クロロホルム（４０ｍｌＸ２回）で抽出する。

クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去し製造例８と同様にして、Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル（５ｇ）と４−ヒドロキシピ
ペリジン（４，０ｇ　）から無色油状のＮ−（４−ヒド
ロキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル（１，３ｇ　）を得、次いで、該エス
テルを水添することにより白色粉末状の標記化３−（３
−ピリジル）−１−プロパツール（４゜１ｇ）を９５％
硫酸（１，１３ｍ　ｌ　）、水（４８ｍ１．）の混合溶
液に溶解し、過マンガン酸カリウム（６，３ｇ）を内温
５０℃を保ちつつ加える。反応液が紫色から黒色に変化
した後、８０℃に昇温し、３分間攪拌する。セライトを
用いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮した後、残留物にエ
タノール（１００ｍｌ）と活性炭（２５０ｍｇ）を加え
、５分間加熱還流する。

セライトを用いて活性炭を渡去後減圧下に溶媒をを得る
。

を之１（化合物１６） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−プロリン（１
，８８ｇ）と（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸ベンジルエステル（製造例９参照）　　（
２，０ｇ）をジクロロメタン（７０ｍ　ｌ　）に溶解し
、Ｎ、　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（２，
０ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（９５ｍ　ｇ）を
加えて室温で４時間攪拌する。反応液にジエチルエーテ
ルを加え、塩を濾去した後濾液を減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：！ｌ′酸エチル／ヘキサン＝１／９　　ｖ／ｖ）で精
製し、無色粘性油状の（２ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−し−プロリル）オキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸ベンジルエステル（４，２９ｇ）を得
る。次いで、製造例９と同様の方法により、該エステル
を水添し、精製することにより無色粘性油状の標記化合
物１６（２，８１ｇ）　　を得る。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　　　δ：１．４０〜１．６
５（ｍ、６Ｈ）。

３．１１（ｍ、２Ｈ）。

３．２７（ｍ、４ｔ（）。

４．８５（口、２Ｈ）。

５．０３−５．２４（ｍ、２Ｈ）。

６．９３−７．４５（ｍ、ｌ０Ｈ）− 次いで、該エステルをパラジウム炭素を用いて水添する
ことにより白色粉末状の標記化合物１７ｔ−１／ （０，９２ｇ）を得る。

ニン（化合物１７） モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、製造例８と
同様にして、黄色粘性油状のＮ−ピペリジノカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（２，９６ｇ
）を得る。

Ｒｆ：　　ｏ、５２（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン
＝５０１５０　　ｖ／ｖ） ２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ　−ブチルスルホニルプロ
ピオン酸（化合物１０）　　（５００ｍｇ）をＮ、Ｎ−
７′＼、／ ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌下
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３１０ｍ
　ｇ　）とＮ、　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（３６０ｍｇ）を加える。２時間水冷下で攪拌後、Ｌ
−ヒスチジンメチルエステル（３００ｍｇ）をＮ、　　
Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した液を加
える。この反応混合物を水冷下２時間。

さらに室温で１６時間攪拌した後濾過し、濾液を減圧下
に濃縮する。残留物をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝４０／１　　ｖ／ｖ）で分離
し、Ｎ　　−（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルス
ルホニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ルの低極性異性体Ａ（２９４ｍｇ）と高極性異性体Ｂ　
（３０９ｍｇ）を得る。

低極性異性体Ａ 性状：白色粉末 Ｒｆ：　　０．２７（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１　　ｖ／ｖ） 高極性異性体Ｂ 性状：無色粘性油状 Ｒｆ：　　０．２２（展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１　　ｖ／ｖ） 次いで、該エステルの低極性異性体Ａ　（１００ｍ　ｇ
）をメタノールに溶解し、ヒドラジン１水和物（５８ｍ
ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌する。反応液を減圧下
に濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１　　ｖ／ｖ）
で精製し、白色固体の標記化合物１８（異性体Ａ）（７
０ｍｇ）を得る。

ン（化合物１９） ピペラジン（３ｇ　）をクロロホルム（２００ｍ　ｌ　
）に溶解し、トリエチルアミン（１，１７ｇ）と塩化カ
ルボベンゾキシ（１，９８ｇ）を加えて室温で１時間攪
拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い
、減圧下に濃縮後ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え
、０．５Ｍクエン酸水溶液（１０ｍｌ×５回）で抽出す
る。水溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ７，５と
し、ジエチルエ−テ（４０ｍ１×４回）で抽出する。ジ
エチルエーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、黄橙色粘性油状の４−ベンジルオ
キシカルボニルピペラジン（０，８９ｇ）を得る。

製造例１７のピペリジンに代えて４−ベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン（４２１ｍ　ｇ　）を用い、製造例
１７と同様に反応、精製を行うことにより、無色粘性油
状のＮ−［１−（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジニルカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル（２７２ｍ　ｇ　）を得る。

次いで、該エステル（９７ｍｇ）をテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（０
，５８ｍ　ｌ　）を加え、室温で４時間攪拌する。反応
液を減圧下に濃縮後水（３０ｍｌ）を加えジエチルエー
テルで洗う。水溶液に０．５Ｍクエン酸水溶液を加えて
ｐＨ３，５とし、酢酸エチル（３０ｍｌＸ３回）で抽出
する。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下に溶媒を留去２０） ｌへ一ノ （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
ベンジルエステル（製造例９参照）（５００ｍｇ）、４
−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）、Ｎ、　　Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２５２ｍ　ｇ　）をジク
ロロメタン（１，０ｍ１）に溶解し、水冷攪拌下ピバロ
イルクロリド（０，３６ｍ　ｌ　）を滴下する。

室温で１時間攪拌後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ニジクロ
ロメタン）でＷ製して、無色粘性油状の（２Ｓ）−２−
（２，２−ジメチルプロピオニル）オキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸ベンジルエステル（６７４ｍ　ｇ　）を
得る。

次いで、該エステル（６４４ｍ　ｇ　）をパラジウム炭
素を用いて水添し、無色粘性油状の標記化合物グネシウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去して白色ｉ王２（化合物
２１） ／＼−ノ 製造例８と同様の操作により、Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（４，０ｇ）とチオモルホリン（１，７
９ｇ）から淡黄色固体状のＮ−〔（テトラヒドロ−４Ｈ
−１，４−チアジン）−４−イルカルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（６−Ｏｇ　）を得る
。

次いで、該エステル（２３８ｍ　ｇ　）をメタノール（
５ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１，
２４ｍ　ｌ　）を加えて室温で１時間攪拌する。減圧下
にメタノールを留去した後、水（８ｍｌ）を加え、ジエ
チルエーテルで洗う。水溶液に６Ｎ塩酸を加えてｐＨ３
とした後クロロホルム（１０ｍｌＸ２回）で抽出する。

クロロホルム溶液を無水硫酸マＮ−カルボキシメトキシ
メチルカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（特開昭６３−１８３５５１号公報）　　（２００
ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３６ｍｇ）をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌下Ｎ、　
　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１１１，ｍｇ
）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加えた後
、水冷下１時間、室温で１３時間攪拌する。反応液を減
退して濾液を減圧濃縮後酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え
、析出固体を濾去する。濾液を０．５Ｍクエン酸水溶液
、水、ＩＮ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：酢酸エチル／ヘキサン＝　１　／　１　　ｖ　／　ｖ
　）で精製し無色粘性油状のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシメチルカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンベンジルエステル（５０ｍ　ｇ　）を得る。

次いで、該エステル（５０ｍｇ）を水添することにより
、無色粘性油状の標記化合物２２　（３８ｍ　ｇ）／）
Ｎノ を得る。

Ｌ三皮Ｌｉ王λ（化合物２３） Ｎ−（Ｎ−（２−とドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ル〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＣｈｅＩ
ｌｌｉｓｔｒｙ）　　３１巻、第２２７７頁−第２２８
８頁（１９８８年））　　（５００ｍｇ）をジクロロメ
タン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ、　　Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０，７７ｍ　ｌ　）と２−メトキシエ
トキシメチルクロリド（０，４８ｍ　ｌ　）を加え、室
温で１９時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮後残留物
を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍクエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗う。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下に溶媒を留去し、淡黄色粘性油状のＮ−（Ｎ−（
２−メトキシエトキシメトキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（５５４ｍｇ）を得る。次いで、該エステル（４２
０ｍｇ）をメタツル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素（４２ｍ　ｇ　）を加えて常温で３時間水添
する。触媒を渡去後減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油
状の２−イソプロピル−１，３−ジチアン（化合物２）
（１，４９ｇ）をアルゴン気流下乾燥テトラヒドロフラ
ン（４０ｍｌ）に溶解し、乾ｔＩｋＮ、　　Ｎ、　　Ｎ
’Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４５ｍｌ）を
加えて一７８℃に冷却する。この溶液に攪拌しながら１
．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（５，７５ｍ　
ｌ　）を滴下し、１時間かけて０℃まで昇温し、再び一
６０℃に冷却する。この混合液に攪拌しながら（３Ｓ）
　−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−４−シクロへキシル−１゜２−エポキシブタン（化合
物１）　　（１，２４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（
１０ｍ　ｌ　）に溶解した液を滴下し、徐々に０℃まで
昇温し、０℃で７０時間攪拌する。この反応溶液に氷（
Ｌｏｇ）を加え攪拌の後、減圧下に濃縮し、残留物を酢
酸エチル（２０ｍｌＸ４回）で抽出する。酢酸エチル溶
液を合し、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下に留去し、黄色油状の残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：＃酸エ
チル／ヘキサン＝　２５／　７５　　ｖ／ｖ）で精製し
て淡黄粘性油状の標記化合物２４　（１，３３ｇ）を得
る。

窒素気流下、製造例２４で得た化合物２４（０゜３７ｇ
）をアセトニトリル／水＝　４　／　１　（ｖ／ｖ）混
合溶媒（１０ｍ　ｌ　）に溶解し、塩化水銀（ＩＩ）　
　（０，６ｇ）及び炭酸カルシウム（０，２１ｇ）を加
え激しく攪拌しながら２．５時間加熱還流する。反応混
合物を放冷後、生成した白色沈澱をセライトを用いて濾
去する。セライト及び白色沈澱をクロロホルム（７０ｍ
ｌ）で洗い、淀液と洗液を合し、５Ｍ＃酸アンモニウム
水溶液及び水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下に溶媒を留去し、白色固体の標記化合物２５　
（ｏ、３２ｇ）を得る。

ｌゝ−ノ 製］［童Ｌｌと旦 Ｓ　　−４−シ　ロへ　シル　　ルー 製コ【貫Ｌｊニュ ノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（８９ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌する。この溶液に
１Ｍ塩酸（３ｍ　ｌ　）を加え、５分間室温で攪拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和する。減
圧下にメタノールを留去し、残った水混合物をクロロホ
ルム（１０ｍｌＸ４回）で抽出し、クロロホルム溶液を
合し飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：＃酸エチル／ヘキサン
＝２５／７５ついで酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０
　　ｖ／ｖ）により分離し、標記化合物２６の立体異性
体である低極性異性体（９９ｍ　ｇ　）及び高極性異性
体（１１５ｍ　ｇ　）を得る。

低極性異性体：　白色固体 高極性異性体：　白色固体 ２７）（異性体Ａ） ｌ−＼ノ 窒素気流下、製造例２６で得た化合物２６の低／）１ノ 極性異性体（９９ｍ　ｇ　）をジオキサン／水＝１／１
（ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、水酸化バリウム８水和物
（１７４ｍ　ｇ　）を加え４時間加熱還流する。この反
応混合物を放冷後、１Ｍリン酸水溶液（約ｏ、５ｍ１）
を加えてｐＨ４，５とし、減圧下にジオキサンを留去す
る。残った水混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
７ｍｌ）を加えクロロホルム（１０ｍｌＸ４回）で抽出
する。クロロホルム溶液を合し、飽和食塩水で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロ
ロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝８０／２
０／１ｖ／ｖ）により精製して白色固体の標記化合物２
７ｆ＼ノ （異性体Ａ）（６９ｍｇ）を得る。

製ｊ飢童Ｊ旦 製造例２６で得られた化合物２６の高極性異性／）−／ 体（１０６ｍ　ｇ　）を製造例２７と同様に処理して淡
黄を得る。

ルアミドの１０％（ｗ／ｗ）ヘキサン懸濁液（２０ｍｌ
）と乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液を２
０分間で滴下する。反応混合物を室温まで徐々に昇温し
ながら１５時間攪拌後水を加え、ジエチルエーテルつい
でクロロホルムで抽出する。ジエチルエーテル溶液とク
ロロホルム溶液を合し、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／２ｖ／ｖ）で精製して白色固体の標記化合物２
９（１，８ど＼） １ｇ）を得る。

アルゴン気流中、　（２Ｓ）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ　
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘキシルプ
ロパナール（３，８８ｇ）　　（製造例１参照）と３メ
チル−２−ブタノン（３，９ｇ　）を乾燥テトラヒドロ
フランに溶解し、ドライアイス−エタノール浴にて冷却
しながら攪拌下リチウムジイソプロピノール（２ｍｌ）
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）を加え
室温で５時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物に水（５ｍｌ）を加え＃酸エチルで抽出する。酢
酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄
層クロマトグラフィーにより分離精製して標記化合物３
ｏの低極性異性体Ｃ（５５ｍｇ）と高極性異性ｌゝ＼ノ 体Ｄ（２８ｍｇ）を得る。

低極性異性体Ｃ 性状：　淡黄色結晶状固体 高極性異性体り 性状：　淡黄色結晶状固体 和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１　
　ｖ／ｖ）で精製し、無色粘性油状製造例３０で得た化
合物３０の低極性異性体Ｃ（２７ｍｇ）をトリフルオロ
酢酸（１ｍ　ｌ　）に溶解し、室温で３０分間攪拌する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１ｍ１）を加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽物１）（異性体Ａ） Ｎ“−〔３−モルホリノカルボニル−２−（１ナフチル
メチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（
化合物５　）　　（４７，８ｍ　ｇ　）をＮ、　　Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、２０℃で４
Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（８２，５μｍ）、続いて亜
硝酸イソペンチル（１４，１ｍｇ）を加えて攪拌する。

３０分間攪拌した後、反応液の温度を一３０℃まで下げ
てトリエチルアミンで中和する。この溶液に（２Ｓ）−
２−アミノ−１−シクロへキシル−６−メチル−３，５
−へブタンジオル（異性体Ａ）（化合物２７）（１９，
５ｍｇ）を／ゝ＼＼ノ Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し
た液を一３０℃で加え、その後Ｏ℃で４８時間攪拌する
。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にクロロホルム
（２０ｍ　ｌ　）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
ｍｌ）を加え攪拌して残留物を溶解し、激しく振どう後
分液する。さらに水層をクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム溶液を合し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝　５　
／　１　　ｖ／ｖ）により精製し白色粉末状の標記化合
物１（異性体Ａ）（３０ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値６９０．５計算
値６９０．４ ニル−２−１−ナフチル　チル　プロピオニル−Ｌ−ヒ
ス ジル アミノ シクロヘキシル 物２）（異性体Ｂ） 化合物２７に代えて製造例２８の化合物２８（〆＼）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　／’にノ異性体Ｂ）　　（１９
，５ｍｇ）を用いて実施例１と同様に反応を行なうこと
により、白色粉末状の標記化合物２（異性体Ｂ）（３５
ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）　゛実測値６９０．５計
算値６９０．４ −１３−ジ　アン（化合物３２） 用いて、製造例２７と同様に反応を行なうことにより、
無色粘性油状の標記化合物３２　（２２７ｍ　ｇ　）を
得る。

ＳＩＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）”実測値３３２．３ 計算値３３２．２ 災」１例−一旦 （化合物３） Ｎ”−（３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチ
ルメチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド
（化合物５　）　　（９５，６ｍ　ｇ　）と２−イソプ
ロピル〜２−（（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキ
シル−２−ヒドロキシブチル）−１゜３−ジチアン（化
合物３２）　　（６６，３ｍ　ｇ）を用い／ヘーノ で、実施例１と同様に反応することにより、下記式で示
ざわる無色半固体の（２Ｓ）−２−〔Ｎ”（３−モルホ
リノカルボニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへキシル
−３−ヒドロキシ−６−メチル−５−ヘプタノンのジチ
アンケタール誘導体（６９ｍ　ｇ　）を得る。

／メタノール＝５／１ ｖ／ｖ 上記ジチアンケタール誘導体（３１，１ｍ　ｇ　）を製
造例２５と同様の方法によって反応させ、標記化合物３
（１６ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ十Ｈ）”実測値６８８．３計算値
６８８．４ （２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル６−メチル
−３，５−へブタンジオール（化合物２７）（０，５ｇ
）とＮ″−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ″−メチ
ル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（化合物６　）　　（ａ
、５ｇｇ　）を用いて、実施例１と同様に反応を行うこ
とにより白色粉末状の標記化合物３３（０，２ｇ）を得
る。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン（２２ｍ　ｇ　）をＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（０，５ｍ　ｌ　）に溶かし、水冷攪拌下１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１水和物（１０ｍｇ）とＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（２０ｍｇ）を加
える。１時間水冷下で攪拌後、　（２Ｓ）−２（Ｎ“−
メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル
−６−メチル−３，５−へブタン製造例３１と同様にし
て化合物３３　（２００ｍ　ｇ　）から白色結晶状の標
記化合物３４　（１１２ｍｇ）を得る。

物４）（異性体Ａ） メチルホルムアミド（０，５ｍ　ｌ　）に溶解した液を
加える。この反応混合物を室温で６０時間攪拌後渡減退
、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル（１０
ｍ　ｌ　）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水
＝８５／１５／１ｖ／ｖ）で精製し白色粉末状の標記化
合物４（異性体Ａ）（１９ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値６４２．６計算
＋１６４２゜ 一ヒス　ジル　アミノ−１−シクロへキシル−６Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンに
代えてＮ−モルホリノカルボニル−Ｌ物５）（異性体Ｃ
） 製造例３３と同様にしてＮ″−（Ｎ　−ｔｅｒｊ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ″メチル
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（化合物７）（２９ｍｇ）
と（２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−６−メ
チル−３，５−へブタンジオール（化合物３１）（異性
体Ｃ）（ｌ１ｍｇ）から白色粉末状の標記化合物５（異
性体Ｃ）（１０ｍｇ）を得る。

−フェニルアラニン（化合物８）（１ｅｍｇ）を用いて
実施例４と同様に反応を行うことにより、白色粉末状の
標記化合物６（１３ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　６５５．１計
算値　６５５．４ ニルーＬ−フェニルアーニル　−Ｎ”−ルーＬンヨＬｊ
二二」と（化合物７） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンに代えて（２Ｓ）−２−モルホリノカルボニルオキ
シ−３−フェニルプロピオン酸（化合物９　）　　（１
６ｍ　ｇ　）を用いて実施例　４と同様に反応を行うこ
とにより、白色粉末状の標記化合物７（１３ｍｇ）を得
る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　６５６．２計
算値　６５６．４ 爽」１例−一旦 を二ｋ（化合物８） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンに代えて（２Ｓ）−２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−
ブチルスルホニルプロピオン酸（化合物１１）（１９ｍ
ｇ）を用いて実施例４と同様に反応を行うことにより、
白色粉末状の標記化合物８（４ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　６６１．４計
算（１１！６６１．４ オニ−／Ｌ／　（化合物９）（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニルアラ
ニンに代えて３−モルホリノカルボニル−２（１−ナフ
チルメチル）プロピオン酸（化合物３）（３２ｍｇ）を
用いて実施例４と同様に反応を行うことにより、標記化
合物９の異性体Ａ　（０，８ｍｇ）及び異性体Ｂ（１，
３ｍｇ）を得る。

異性体Ａ 性状：　白色粉末状 Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　７０４．２計
算（１１！７０４．４ 異性体Ｂ 性状：　白色粉末状 Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）＋実測値　７０４．　２
計算値　７０４．４ 実ＪＬｆＬｊ−Ω 二基（化合物１０） （２Ｓ）　−２−（Ｎ”−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ“−メチル−Ｌ
−ヒスチジルコアミノ−１−シクロヘキシル６−メチル
−３，５−へブタンジオール（化合物４）（異性体Ａ）
　　（２２０ｍｇ）を製造例３１と同様に反応させて、
白色粉末状の標記化合物１０（１５０ｍ　ｇ　）を得る
。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）’実測値　５４２．７計
算値　５４２．４ ルー３５−へブタンジオール（化合物１１）２−アミノ
−１ｓｏ−酪酸より文献記載の製造法［ペプチド合成の
基礎と実験（泉屋信夫、加藤哲夫、青柳末席、脇道典　
著）、丸善（１９８５）］に従って２−　ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸を得
る。

実施例４の方法に従って、該プロピオン酸と化合物１０
を反応させることにより白色粉末状の標記化合物１１（
３６ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　７２７．５計
算値　７２７．５ ス　ジル　アミノ−１−シ　ロヘ　シル−６化合物１２
） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンの代わりにＮ　−ｔ、ｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−○−メチルーＬ−チロシン（化合物１２）（１５５ｍ
　ｇ　）を用いて、実施例４と同様に反応させることに
より、白色粉末状の標記化合物１２（２４４ｍｇ）を得
る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測！６７２．４計算
値　６７２．４ 夾　　　　　１４ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メタンジオ
ール（化合物１３） 化合物４に代えて（２Ｓ）−２−（Ｎ“−（Ｎｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−〇−メチルーＬ−チロシル）−
Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ１−シクロへキ
シル−６−メチル−３，５−へブタンジオール（化合物
１２）（２００ｍｇ）を用いて、実施例１０と同様に反
応を行うことにより、白色粉末状の標記化合物１３（１
１５ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ十Ｈ）’実測値　５７２．３計
算値　５７２．４ ２−　［Ｎ”−（○−メチルーＬ−チロシル）−Ｎ“メ
チル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノー１−シクロへキシル−
６−メチル−３，５−へブタンジオール（化合物１３）
（１００ｍｇ）を用いて、実施例１１と同様に反応を行
うことにより、白色粉末状の標記化合物１４（９１ｍｇ
）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）’実測値　８０５．２計
算値　８０５．５ Ｎ”−メチル−Ｌ−ヒスチジル　アミノ−１−シ口ヘ　
シル−６−メ　ルー３５−へプタンジＬ二五（化合物１
５） 実施例１４で得た化合物１４　（７０ｍ　ｇ　）を酢酸
（３ｍ　ｌ　）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１５
ｍｇ）を加えて常圧で２時間水添する。触媒を濾去後減
圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍ　ｌ　）を加え、クロロホルム（１５ｍｌＸ２
回）で抽出する。クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の標記
化合物１５（５２ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ十Ｈ）”実測値　６７１．５計
算値　６７１．５ オール（化合物１６） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンに代えてＮ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カル
ボニル−し−フェニルアラニン（化合物１４）（２５ｍ
ｇ）を用いて、実施例４と同様に反応を行うことにより
、白色粉末状の標記化合物１６（３３ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　６６９．４計
算値　６６９．４ を１五（化合物１７） ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ルプロピオン酸に代えて３−（３−ピリジル）プロピオ
ン酸（化合物１５）（１５ｍｇ）を用いて、実施例１１
と同様に反応を行うことにより、白色粉末状の標記化合
物１７　（２７ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）’実測値　６７５．４計
算値　６７５．４ 実」１童Ｌ−ニー旦 オニ−」？（化合物１８） 化合物１１（１７ｍｇ）について、実施例１０と同様に
保護基の離脱反応を行うことにより、白色粉末状の標記
化合物１８（６ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ十Ｈ）”実測値　６２７．５計
算値　６２７．４ Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンに代えて（２Ｓ）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−プロリル）オキシ−３−フェニル
プロピオン酸（化合物１６）（１００ｍｇ）を用いて、
実施例４と同様の反応を行うことにより、白色粉末状の
標記化合物１９　（１１７ｍ　ｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　７４０．　３
計算値　７４０．５ １９） ０） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンに代えてＮ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン（化合物１７）（２０ｍｇ）を用いて、実施例
４と同様に反応を行うことにより、白色粉末状の標記化
合物２０（１５ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）’実測値　６５３．６計
算値　６５３．４ 　Ｓ 　２− − − 　− ４−ペン Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンに代えてＮ−［１−（４−ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジニルカルボニル］−ＬＮ”−（２−ベン
ジル−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルプロピオニル）
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド−２−アミノ−１−シクロ
へキシル−６−メチルいて、実施例４と同様に反応を行
うことにより、粉末状の化合物２２（６５ｍｇ）を得る
。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　７８８．４計
算値　７８８．５ 柱体Ａ）（３１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様に反応
を行うことにより標記化合物２１（４０ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ十Ｈ）”実測値　６４７．４針
算（ｆｉ６４７．４ 尖」Ｌ何−一久」。

（化合物２３） 実施例２２で得た化合物２２（３６ｍｇ）をメタノール
（４ｍｌ）、水（１ｍ　ｌ　）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（６ｍｇ）を加えて常圧で１５時間水添する。

触媒を濾去後減圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄層
クロマトグラフィーで精製し、白色粉末状の標記化合物
２３（１７ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　６５４．３計
算（ｔ１！６５４．４ Ｓ　　ＩＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）”実測値 計算値 ６２７゜ ６２７゜ ５−へブタンジオール（化合物２４） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンの代わりに（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプ
ロピオニル）オキシ−３−フェニルプロ例４と同様に反
応を行い、白色粉末状の標記化合物２４（２１ｍｇ）を
得る。

２５） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンの代わりにＮ−〔（テトラヒドロ−４Ｈ１，４−
チアジン）−４−イル−カルボニル〕を用いて実施例４
と同様に反応を行い、白色粉末状の標記化合物２５（３
０ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ十Ｈ）”　実測値　６７１．６
言ｆ算イσｌ６７１．４ 艮」Ｌ億ヨー」ユ旦 ２Ｓ　　−２−Ｎ“−ベンジルオ　シ　ルボニジ二本二
二」イ（化合物３５） Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−ＮＩｌ′−トシル−
Ｌ−ヒスチジンより製造例６の方法に従って得られたＮ
“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ″−メチル−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド（１，５６ｇ）を用いて製造例３３
と同様に反応を行い、白色粉末状Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（７ｍｌ）に溶解し、水冷攪拌下トリエチルアミン
（８３ｍｇ）、ジフェニルリン酸アジド（２２６ｍｇ）
をＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ　ｌ　）に
溶解した液を加える。水冷下１時間、室温で１５時間攪
拌後反応液を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム（
１５ｍｌ）に溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝２０／１　　ｖ／ｖ）で１１＃製し、白金物３
６） Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン
（２１０ｍ　ｇ　）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロへキシル−６−メチル−３，５−へブタンジオール（
化合物２７）（異性体Ａ）　　（２００ｍｇ）をＮ。

ンジオール（化合物３７） （２Ｓ）−２−（Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−６−
メチル−３，５−へブタンジオール（化に反応を行い、
白色粉末状の標記化合物３７（１６３ｍｇ）　を得る。

２Ｓ　　−２−Ｎ″−Ｎ−３−ベンジル５−へブタンジ
オール（化合物２６） Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ３−メチル
ブチリル）−〇−メチルーＬ−チロシン（特表平１−５
０２５１４号公報）　　（６２ｍｇ）と（２Ｓ）−２−
（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−６−
メチル−３，５−へブタンジオール（化合物３７）（５
０ｍｇ）を実施例４の方法に従って反応し、白色粉末状
の標記化合物２６（６０ｍｇ）を得る。

実］１貫Ｂニュ ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ルプロピオン酸の代わりに３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル酪酸（化合物１３）（３１ｍ　ｇ
　）を用いて実施例１１と同様に反応を行い、白色粉末
状の標記化合物２７（５７ｍｇ）を得る。

物２８） （２Ｓ）−２−（Ｎ”−（Ｎ−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−メチルブチリル）○−メチルーＬ
−チロシル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへ
キシル−６−メチル−３゜５−へブタンジオール（化合
物２６）（８０ｍｇ）を用いて実施例１５と同様に反応
を行い、白色粉末状の標記化合物２８（４０ｍｇ）を得
る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実１！ＩＭ６５７．４
計算値　６５７．４ ５７ｍｇ）を用いて実施例１５と同様に反応を行い、白
色粉末状の標記化合物２９（３８ｍｇ）を得る。

ＳＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）“実測値　６４１．３計算
値　６４１．３ （２Ｓ）−２−ＣＮｅｔ−（Ｎ−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−メチルブチリル）Ｌ−フェニル
アラニル）−Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−
１−シクロヘキシル−６−メチル−３，５−へブタンジ
オール（化合物２７）（ＩＩＪ（化合物３０） （２Ｓ）−２−（Ｎ“−（Ｎ−（３−アミノ−３−メチ
ルブチリル）−〇−メチルーＬ−チロシル）−Ｌ−ヒス
チジルコアミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３
，５−へブタンジオール（化合物２８）（２１ｍｇ）を
酢酸（０，５ｍ　ｌ　）に溶解した後、溶液を減圧下に
濃縮する。残留物を水（０，５ｍ１）に溶解した後、溶
液を凍結乾燥し、白色粉末状の標記化合物３０（１９ｍ
ｇ）を得る。

爽［３よ 一ル・二　　　（化合物３１） （２Ｓ）−２−（Ｎ“−（Ｎ−（３−アミノ−３−メチ
ルブチリル）−Ｌ−フェニルアラニル）Ｎ“−メチル−
Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへキシル−６−メ
チル−３，５−へブタンジオール（化合物２９）（１５
ｍｇ）を、実施例３０の方法に従って処理することによ
り、白色粉末状の標記化合物３１（１４ｍｇ）を得る。

物３２） Ｎ−ｔ、ｅｒｅ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンの代わりに（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸（ｒＩＡ造例９参照）（１４ｍｇ）を
用いて、実施例４と同様の反応を行い、白色粉末状の標
記化合物３２（１３ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳニー　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　５４３．３計
算値　５４３．４ ５−へ　タング　−ル（化合物３３） Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンの代わりにＮ−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−メチルアミノカルボニル］　−Ｌ−フェニルアラニ
ン〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｗ
ｉｓｔｒｙ）３１巻、第２２７７頁−９２２８８頁（１
９８８年）］　　（２２２ｍｇを用いて、実施例４と同
様の反応を行い、白色粉末状の標記化合物３３（２０ｍ
　ｇ　）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）　°実測値　６４３．７
計算値　６４３．４ プじＬン」とに二」イ（化合物３４） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンの代わりに（２Ｓ）−２−（３，５−ジオキソモ
ルホリノ）−３−フェニルプロピオン酸（特開昭６３−
１８３５５１号公報）　　（４４ｍｇ）を用いて実施例
４と同様の反応を行い、白色粉末状の標記化合物３４（
１３ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”　実測［６４０，６計
算値　６４０．４ 実Ｊ１童Ｌｌ−旦 一ル・　１フル　口　　　（化合物３５）Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ　−フトキシカルボニルーＬ−フェニルアラニンの代
わりにＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシメ
チルカルボニル−し−フェニルアラニン（化合物２２）
（３８ｍｇ）を用いて実施例４と同様の反応を行い、無
色粘性油状の（２Ｓ）２−〔Ｎ“−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシメチルカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニル）−Ｎ″−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミ
ノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３，５−へブタ
ンジオール（４３ｍ　ｇ　）を得る。

次いで、該化合物（１３ｍ　ｇ　）をトリフルオロ酢酸
（０，１ｍ　ｌ　）に溶解し、室温で４５分間放置する
。

減圧下に溶媒を留去し、白色粉末上の標記化合物３５（
ｌ１ｍｇ）を得る。

ＳＩＭＳ二　　（Ｍ十Ｈ）”実測値　６５８．６（遊離
塩基） 計算値　６５８．４ （遊離塩基） Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）“実測（１ｍ！７０３．
５計算値　７０３．４ ３５−ヘプタンジ　−ル（化合物３６）Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに
Ｎ−［（１，１−ジオキソ−２、３，５，６−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１，４チアジン）−４−イルーカルボニル
〕−Ｌ−フェニルアラニン（特開昭６３−１８３５５１
号公報）（２７ｍ　ｇ　）を用いて実施例４と同様の反
応を行い、白色粉末状の標記化合物３６（２４ｍｇ）を
得る。

（化合物３７） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンの代わりにＮ−（Ｎ−（２−メトキシエトキシメ
トキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニン（化合物２３）（３０ｍｇ）を用いて
実施例４と同様の反応を行い、白色粉末状の標記化合物
３７（１２ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）”実測値　７３１．２計
算値　７３１．５ 失」し卸−」し旦 ２３　−２−　　Ｎ“−Ｎ−１−オ　ソー５Ｓ−５−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブ　キシカルボニ５−ヘプタンジ　−ル（
化合物３８） 実施例２５で得た化合物２５（１５ｍｇ）をジクロロメ
タン（０，５ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷攪拌下ｍ−クロ
ロ過安息香酸（４，６ｍ　ｇ　）を加える。水冷下１０
分間攪拌後反応液に酢酸エチル（２，５ｍ　ｌ　）を加
え、１０％亜ａ酸ナトリウム水溶液で洗う、＃酸エチル
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：クロロホルム／メタノール＝　５　／　１　　ｖ／ｖ
）で精製して、白色粉末状の標記化合物３８　（３，５
ｍ　ｇ　）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　　（Ｍ＋Ｈ）　゛実測値　６８７．６
計算値　６８７．４ 製」［ヱ二一」−旦 ３８） アルゴン気流中、ジイソプロピルアミン（２，３ｍ１）
を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、−３
０℃に冷却しながら攪拌下（１，５７Ｍ）　ｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液（１０，５ｍ　ｌ　）を２０分間
で滴下し、−３０℃を保ちつつ１時間攪拌する、反応混
合物を一７０’Ｃまで冷却し、攪拌下ビナコリン（１，
６５ｇ）−乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ　ｌ　）溶
液を２０分間で滴下する。反応混合物を０℃まで徐々に
昇温し、その後再び一７０℃まで冷却し、攪拌下（２Ｓ
）　−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−シクロへキシルプロパナール（２，８０ｇ）
−乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を２０分間
で滴下する。−７０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を
氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（Ｌｏｏｍ　１
　）に加え、ジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエ
ーテル水溶液を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で２回洗浄し
、無水ａ酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＦＦ酸エチ
ル／ヘキサン／　＝　１　／　９　　ｖ　／　ｖ　）で
精製して白色固体の標記化合物３８の低極性異性体Ａ（
６３０ｍ　ｇ　）と高極性異性体Ｂ（４６５ｍｇ）を得
る。

低極性異性体Ａ 性状：淡黄色結晶状固体 高極性異性体Ｂ 性状：淡黄色結晶状固体 低極性異性体Ｃ 性状：淡黄色粘稠油状物 高極性異性体り 性状：淡黄色粉末固体 化合物４０）（異性体Ｃ） 製造例３１と同様にして、化合物３９（低極性異性体Ｃ
）（６５ｍｇ）から、無色粘性油状の標記製造例３８で
得た化合物３８の低極性異性体Ａ（６３０ｍｇ）を製造
例３０の方法に従って還元し、分取薄層クロマトグラフ
ィーにより分離精製して標記化合物３９の低極性異性体
Ｃ（１８０ｍｇ）と高極性異性体Ｄ（１２０ｍｇ）を得
る。

（化合物３９）（異性体Ｃ） Ｎ”−［３−モルホリノカルボニル−２−（１ナフチル
メチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド（
化合物５）（７９ｍｇ）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−
シクロへキシル−６，６−シメチルー３，５−へブタン
ジオール（化合物４０）（異性体Ｃ）（３５ｍｇ）を用
いて、実施例１と同様に反応を行うことにより、白色粉
末状の標記化合物３９（７８ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）＋　実測値７０４．３計算
（［１７０４，４ 化合物４１）（異性体Ｄ） 製造例３９で得た化合物３９（高極性異性体Ｄ）（６０
ｍｇ）を用いて製造例４０と同様に反応を行うことによ
り、白色粉末状の標記化合物４１（２５ど１−一／ ｍｇ）　　を得る。

去Ｊ１貫Ｈ工夏 ２Ｓ　　−２−Ｎ“−３−モルホ１ノ　ルボ物４０）（
異性体Ｄ） 化合物４０（異性体Ｃ）に代えて（２Ｓ）−２−アミノ
−１−シクロヘキシル−６，６−シメチルー３，５−ベ
ンタンジオール化合物４１（異性体Ｄ）（２５ｍｇ）を
用いて実施例３９と同様に反応を行うことにより、白色
粉末状の標記化合物４０（４５ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）＋　実測値７０４．６計算
値７０４．４ シー３−ヘプタノン（化合物４２） 、どゝ（） 製造例３８のビナコリンに代えてメチルエチルケトン（
１，７７ｍ　ｌ　）を用いて製造例３８と同様に反応を
行うことにより、標記化合物４２の淡黄色粘性油状の低
極性異性体Ａ　（１，４ｇ）と白色固体の高極性異性体
Ｂ　（２，８ｇ）を得る。

低極性異性体Ａ 性状：淡黄色粘性油状物 高極性異性体Ｂ 性状：白色固体 低極性異性体Ｃ 性状：淡黄色油状物 高極性異性体り 性状：淡黄色結晶 ５−へブタンジオール 体Ｃ） （化合物４４） （異性 ム２乏左ニュ（化合物４３） ７５＼ノ 製造例３８の化合物３８（低極性異性体Ａ）に、ど５＼
ノ 代えて（６Ｓ）　−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ
−３−ヘプタノン（化合物４２）（低極性異性体Ａ）　
　（４００ｍｇ）を用いて製造例３９と同様にし反応を
行うことにより、標記化合物４３の（低極性異性体Ｃ）
　　（１８０ｍｇ）と（高極性異性体Ｄ）（１００ｍｇ
）を得る。

いて、製造例４０と同様に反応を行うことにより、淡黄
色油状の標記化合物４４（２６ｍｇ）を得る。

　３ ５−へブタンジオ （化合物４１） （異 柱体Ｃ） −アミノ １−シクロへキシル−３，５−へブタ 実Ｊ１童Ｌ−Ａユ２ を用いて実施例３９と同様に反応を行うことにより、淡
黄色粉末状の標記化合物４１（２６ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”： 実測（［１！６７６．４ 計算値６７６．４ 体Ｄ） −２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン１
−シクロへキシル−３，５−へブタンジオを用いて製造
例４０と同様に反応を行うことにより、白色粉末状の標
記化合物４５（３０ｍｇ）を得−３５−ヘプタンジ　−
ル（化合物４２）（異性体Ｄ） （２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−６，６−
シメチルー３，５−へブタンジオール（化合物４０）（
異性体Ｃ）に代えて（２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
へキシル−３，５−へブタンジオール（化合物４５）（
異性体Ｄ）　　（２６ｍｇ）／−−７ を用いて実施例３９と同様に反応を行うことにより、白
色粉末状の標記化合物４２（５２ｍｇ）を得る。

性状：白色粉末固体 Ｓ　ＩＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”：　　実測値６７６．３計算
値６７６．４ 災コ【童Ｌ−Ａユ旦 Ｎ−４−−ｔｅｒｔ−ブ　　シ　ルボニルーＮ−（４−
ヒドロキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−７ｘニルアラ
ニンベンジルエステル（製造例１４参照）　　（１，０
ｇ　）とＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ア
ラニン（５２０ｍ　ｇ　）を用いて、製造例１６と同様
に反応を行い無色油状のＮ−（４−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル）オキシピペリジノ
）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（１，４９ｇ）を得、次いで、該エステル（１，２５ｇ
）を水添することにより、白色粉末状の標記化合物４６
　（１，２５ｇ）を得る。

例１４参照）　　（４３８ｍｇ）を塩化メチレン（１０
ｍ　ｌ）に溶解し、水冷下、トリエチルアミン（０，３
２ｍ　１）４−ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ）
を加え、さらにジフェニルホスフオリルクロライド（０
，４８ｍ１）を５分間で滴下する。０℃で１時間攪拌後
、０．５Ｍクエン酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物を分取薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝　９５　
／　５　　ｖ　／　ｖ　）で精製し、無色油状のＮ−（
４−ジフェニルホスフォノオキシピペリジノ）カルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（４１８ｍ
　ｇ　）を得る。次いで、該エステル（９３ｍ　ｇ　）
を１ｏ％パラジウム炭素を用いて水添することにより、
無色油状の標記Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カル
ボニルし一フェニルアラニンベンジルエステル（製造Ｎ
　　　　−３−ｔｅｒｔ−ブ　　シルボニルプロピ　ニ
ル　オ　シピペ電ジノ　　ルボニルーＬエニ　　−ニン
（化合物４８） ／−＼−／ 文献記載の方法〔アンゲバンテ・ケミ−・インターナシ
ョナル・エデイジョン・イン・イングリッジ：ｘ、　（
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ
）　　１７巻、１！５６９頁〜ｉｌ！５８３頁（１９７
８年）〕を用いて、無水コハク酸（１５，２ｇ）とベン
ジルアルコール（１５，０ｍ　ｌ　）からコハク酸モノ
ベンジルエステル（３０，０ｇ　）を得る。

次いで、製造例１６と同様に反応を行いコハク酸モノベ
ンジルエステル（５，０ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール（２，７ｍ　ｌ　）から無色液体状の３−　ｔｅｒ
ｔ　−ブトキシカルボニルプロピオン酸ベンジルエステ
ル（５，１４ｇ）を得る。該エステル（４，３６ｇ）を
水添することにより、無色液体状のコハク酸モノｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（３，０ｇ　）を得る。次いで製造
例１６と同様に反応を行いコハク酸モノｔａｒｔ−ブチ
ルエステル（１００ｒｎ　ｇ　）とＮ−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）カルボニル−し−フェニルアラニンベン
ジルエステル（製造例１４）（２００ｍｇ）　がら無色
油状のＮ　−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルプロピオニル）オキシピペリジノ〕カルボニルーＬ〜
フェニルアラニンベンジルエステル（２７３ｍ　ｇ　）
を得、次いで、該エステル（２４０ｍｇ）を水添するこ
とにより、無色油状の標記化合物物４３） 実施例４のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フ
ェニルアラニンの代わりに製造例４６で得た反応を行い
、白色粉末状の（２Ｓ）−２−ＣＮ“（Ｎ　−（４−（
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルし一アラニル）オキ
シピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル〕−
Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへ
キシル−６−メチル−３，５−へブタンジオール（１１
８ｍ　ｇ　）を得る。

次いで、該化合物を用いて実施例１０と同様に反応を行
い、白色粉末（７０ｍ　ｇ　）を得る。このうち５７．
８ｍｇを少量の水に溶解し、凍結乾燥を行い、白色粉末
状の標記化合物４３　（５５，１ｍ　ｇ　）を得る。

ＳＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）＋　実測値７４０．３（遊離
塩基） 計算４７４０．５ （遊離塩基） −フェニルアラニンの代わりに製造例４７で得た化合物
４７（７６ｍｇ）を用いて実施例４と同様に反応を行い
白色粉末状の（２Ｓ）−２−［Ｎ“−（Ｎ−（４−ジフ
ェニルホスフォノオキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル）−Ｎ”メチル−Ｌ−ヒスチジルコア
ミノ−１−シクロへキシル−６−メチル−３，５−ヘプ
タンジオール（８０ｍｇ）を得る。次いで、該化合物（
２６ｍ　ｇ　）を酸化白金（ＩＶ）を用いてメタノール
中、５０’Ｃで１４時間水添することにより、標記化合
物４４（４ｍｇ）を得る。

ブタンジオール（化合物４４） 実施例４のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−しＬ見
［Ｊｌ（化合物４５） 実施例４のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの代わりに製造例４８で得た化合物４８
　（１１２ｍ　ｇ　）を用いて実施例４と同様にｌ）−
ノ 反応を行い、白色粉末状の（２Ｓ）−２−（Ｎ“（Ｎ　
−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオ
ニル）オキシピペリジノ）カルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル〕−Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１
−シクロへキシル−６−メチル−３，５−へブタンジオ
ール（８７ｍｇ）を得る。

次いて、該化合物（５２ｍ　ｇ　）をトリフルオロ酢酸
（３ｍ　ｌ　）に溶解し、水冷下で１時間攪拌後減圧下
に溶媒を留去して、白色粉末状の標記化合物４５（５２
ｍｇ）を得る。

コハク酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍ　ｇ　
）と実施例１で得た化合物１（９０ｍｇ）を用いて製造
例１６と同様に反応を行い、白色粉末状の（６Ｓ）　−
６−（Ｎ”−（３−モルホリノカルボニル−２−（１−
ナフチルメチル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルコア
ミノ−５（３ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピオニ
ル）オキシ−７−シクロへキシル−２−メチル−３−ヘ
プタツール（６３ｍｇ）を得る。次いで、該化合物（４
７ｍ　ｇ　）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解して
水冷下で１時間攪拌後減圧下に溶媒を留去し、白色粉末
状の標記化合物４６（４５ｍｇ）を得る。

■フル　ロ　“　　（化合物４６） 口へキシル−６−ルー３５−ヘプタンジオ二匪（化合物
４７） 実施例４のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの代わりに（２８）−２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−（Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルコアミノカルボニルオキシ〕−３−
フェニルプロピオン酸（３０ｍｇ）を用いて実施例４と
同様に反応を行い、白色粉末状の標記化合物４７（３６
ｍｇ）を得る。

Ｓ　ＩＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）＋　実測［７７０，３計算
値　７７０．５ ５−ヘプタンジ　−ル（化合物４８） Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルより文献記載の製
造法（特開平１−２２１３５７号公報）に従って得たＮ
　−（３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシピロリジニル）カ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１２０ｍｇ）と製造
例３４で得た化合物３４（１０７メ５−） ｍｇ）を実施例４の方法に従って反応させることにより
、白色粉末状の標記化合物４８（４０ｍｇ）を得る。

次に、本発明書中で、具体的に述べた製造例及び、実施
例に係る化合物の物理的性状を次表に示す。

なお、表中の記号は次の意味を有する。

Ａｃ０Ｅｔ：酢酸エチル Ｈｅ　ｘ　　　：ヘキサン Ｃ６Ｈ６：ベンゼン ＣＨＣｌ３：　クロロホルム ＭｅＯＨ：メタノール ＮＨ３ａｑ：２８％アンモニア水 Ｄｉｏｘ　　：　ジオキサン ＡｃＯＨ：酢酸

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ＨＯ−または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１は、Ｒ＾１＾０が低級アルキ
   ル基であり、かつ、Ｒ＾１＾１が▲数式、化学式、表等
   があります▼、 （Ｒ＾１＾１＾１は、低級アルキル基を、ｎは、１〜５
   の整数を意味する）または水酸基もしくはメトキシエト
   キシメトキシ基で置換されてもよい低級アルキルである
   か、または、Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１が隣接する窒素原
   子と一緒になつて▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり；Ｒ＾１＾２は、水素原子、Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ＿＋
   ＿１−Ｏ−ＣＯ−ｎは、前記と同じ）または▲数式、化
   学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾３は、ＨＯＯＣ−（Ｈ＿２Ｃ）＿ｎ−Ｏ−、Ｒ
   ＾１＾２−ＮＨ−（ｎ、Ｒ＾１＾２は、前記と同じ）及
   びピリジル基から選ばれる置換基で置換されてもよい低
   級アルキル基であり； Ｘは、−ＣＨ＿２−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｙは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり； また、上記▲数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、 −Ｓ（Ｏ）＿２−、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
   −ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ａ及びｂは、それぞれ独立に１〜４であつて
   、それらの和が５を越えない整数を意味する）｝であり
   ； Ｒ＾２は、低級アルコキシ基で置換されてもよいアラル
   キル基であり； Ｒ＾３は、水素原子または低級アルキル基であり；Ｒ＾
   ４は、低級アルキル基であり； Ａ、Ｂは、Ａが水酸基であり、かつＢが水素原子である
   か、または、ＡとＢが隣接する炭素原子と一緒になつて
   、カルボニル基である。〕で示されるアミノ酸誘導体ま
   たは薬剤上許容されるそれらの酸付加塩。
2. （２）請求項１の化合物における水酸基が、アミノ酸、
   リン酸または低級アルカンジカルボン酸でアシル化され
   てなる請求項１記載の化合物のエステル誘導体または薬
   剤上許容されるそれらの塩。
3. （３）Ｒ＾１がＲ＾１＾３−ＳＯ＿２−ＣＨ＿２−もし
   くは▲数式、化学式、表等があります▼であるか、Ｒ＾
   ２がナフチルメチル基もしくはメトキシベンジル基であ
   るか、またはＲ＾３が低級アルキル基である請求項１ま
   たは請求項２記載の化合物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ請求項
   １と同意あり、Ｒ＾２＾０は水素またはＮ−保護基であ
   る。）で示される化合物もしくはカルボキシ基における
   その反応性誘導体またはそれらの塩を、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、ＢおよびＲ＾４はそれぞれ請求項１と同意
   である）で示される化合物もしくはアミノ基におけるそ
   の反応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応
   じてＮ−保護基を脱離することを特徴とする請求項１記
   載の化合物の製造方法。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ及びＢはそれぞれ請求項１
   と同意であり、Ｒ＾２＾０は請求項４と同意である）で
   示される化合物もしくはアミノ基におけるその反応性誘
   導体またはそれらの塩を、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ請求項１と同意で
   ある）で示される化合物もしくはカルボキシ基における
   その反応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に
   応じてＮ−保護基を脱離することを特徴とする請求項１
   記載の化合物の製造方法。
6. （６）薬剤担体と治療に有効な量の請求項１または請求
   項２記載の化合物を有効成分として含有する降圧剤組成
   物。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ
   請求項１と同意であり、Ｒ＾２＾０は請求項４と同意で
   あり、ｍは２〜４の整数を意味する）で示されるアミノ
   酸誘導体または薬剤上許容されるその酸付加塩。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２、Ａ、ＢおよびＲ＾４それぞれ請求
   項１と同意である）で示される化合物。
9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾３、Ａ、Ｂ及びＲ＾４はそれ
   ぞれ請求項１と同意である）で示される化合物。