JPH03101648A - ペプチジルアミノジオール系レニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、レニンを抑制する新規化合物及びその組或物
と、前記化合物の製造法並びに前記製造に使用される合
成中間体に係る。更に、本発明は、前記化合物を用いて
緑内障を治療するための組成物にも係る。

従来の技術 レニンは、糸球体芳組織と呼ばれる腎臓の特定の部位で
主として合成され貯蔵されるタンパク質分解酵素である
。（ａ）腎臓自体に流入する血圧又は腎臓自体の内部血
圧の低下、（ｂ〉体内の血液量の減少、又は（Ｃ）腎臓
の末梢細管内のナトリウム濃度の低下の３種の生理学的
原因のいずれかが生じると、循環系の中へのレニンの放
出が起こる。

レニンが腎臓から血液中に放出されると、レニンーアン
ギオテンシン系が活性化され、血管収縮とナトリウム保
持がもたらされ、この血管収縮とナトリウム保持はいず
れも血圧増大を結果的に引き起こす。レニンは、循環タ
ンパク質であるアンギオテンシノゲンに作用し、アンギ
オテンシン■（ＡＩ）と呼ばれる断片を生成する。ＡＩ
自体の生理活性は僅かだが、第２の酵素であるアンギオ
テンシン転換酵素（ＡＣＥ）によって更に分解されて、
強力なアンギオテンシン■分子（Ａｎ）を形成する。Ａ
ＩＩの主要な生理作用は、血管収縮及び副腎皮質にアル
ドステロンを放出するよう刺激することであり、このホ
ルモンはナトリウム保持をもたらす。ナトリウム保持は
血液量の増大を引き起こし、この血液量の増大は高血圧
を生じさせる。Ａｎはアミノペプチターゼによって分解
されてアンギオテンシンＩＩＩ（Ａ．ＩＩ［）を形戊す
る。このアンギオテンシン■は、ＡＨに比べれば血管収
縮の性能は小さいが、アルドステロン放出のより強力な
誘導物質である。

レニン抑制剤は、高血圧症治療のための医薬品として、
及び、レニン過剰に起因する高血圧症の診断のための診
断薬として求められてきた。

これらの目的を実現するために、過去においてはＡＣＥ
抑制剤を使用してレニンーアンギオテンシン系を調節す
る試みがなされてきた。しかし、ＡＣＥはアンギオテン
シンＩ（ＡＩ）以外にも幾つかの基質に対して作用し、
特に、痛み、毛細管の「漏洩」、プロスタグランジン放
出等の種々の望ましくない行動的及び神経学的副作用の
あるキニンに対して作用する。更に、ＡＣＥ抑制剤はＡ
Ｉの蓄積をもたらす。ＡＩの血管収縮剤として枦活性は
ＡＩＩのそれに比べてかなり劣るものの、ＡＩの存在は
、Ａｎ合成阻害で得られる血圧低下効果を、多少減殺す
る。

サララシンのような化合物を使用して、ＡＩＩのような
レニンーアンギオテンシン系内の他の標的物を抑制し、
もってＡＩＩ活性を阻止することは可能であるが、ＡＩ
［Ｉについての血圧上昇作用は減らないしかえって堆加
することにもなりかねない。

一方、レニンの基質に対する作用を抑制する場合には、
知られている限りでは副作用は皆無とされている。この
理由から、有効なレニン抑制剤を開発するために多大な
研究努力が行われてきた。

過去の研究努力は、レニン抗体、ベプスタシン、リン脂
質、並びにテトラベブチド及びオクタペブチド〜トリデ
カペプチドのような基質類縁体とに向けられてきた。こ
れら阻害剤は、レニン生成の抑制に関し貧弱な作用しか
示さず、又はレニンだけを抑制するような特異性に乏し
い。ただ、Ｂｏｇｅｒらは、スタチンを含むペブチドが
強力且つ特異的なレニン阻害作用を有することを報告し
ている（Ｎａｔｕｒｅ．　Ｖｏｌ．３０３．　ｐ．Ｉｌ
ｌｔ，　１．９８３）　．加えて、Ｓｚｅｌｋｅらは、
強力なレニン阻害作用がありこの酵素に対する高い特異
性を示す非ペプチド結合を含むポリペプチド類縁体につ
いて述べている（ＮａＬｕｒｅ，　Ｖｏｌ．２９９，　
ｐ．５５５．　１９８２）。

本発明の開示 本発明に基づくと、次式の化合物： 又はこれらの医薬的に許容可能な塩、エステル又は医薬
前駆物質が与えられる。

ｃ式中、 Ａは　（１）複素環、 （２）（複素環）アルキ・ル、 〈３〉（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、 （４）（アルコキシ）アミノアルキル又は（５〉置換力
ルボニルオキシもしくは置換力ルポニルオキシアナログ
であり、 Ｒｌは（１）低級アルキル、 官能基化アルキル、 アリールオキシ、 チオアリールオキシ又は、 アリールアミノであり、 −Ｃ＜Ｏ＞一又は、 −Ｃ｝Ｉ　（ＯＨ）一であり、 −ＣＨ２一又は、 −Ｎ　ＣＲ２）一であり（ここでＲ２は、（１冫水素も
しくは（１ｊ）低級アルキルである）、 低級アルキル、 アルケニル、 アルコキシアルキル、 チオアルコキシアルキル、 （（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、アリールアル
キル又は、 （腹素環）アルキルであり、 Ｒ４は（１）低級アルキル、 （２）シクロアルキルアルキル又は、 （３）アリールアルキルであり、 Ｒ５は（１）水素、 （２）低級アルキル、 （３〉アルケニル、 （４）ホルミル又は、 （５）ヒドロキシアルキルであり、 Ｒ８は（＋）−ＯＨ又は、 （２）−ＮＨ，，であり、そして Ｄは官能基化メチレンである。〕 式Ｉの化合物は２つ以上の不斉炭素原子を含み、従って
本化合物は、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物又はジアス
テレオマーラセミ化合物の混合物として存在することが
可能である。本発明はその範囲内にその全ての異性体形
を含む。本明細書で使用される術語ｒＲＪ及び「Ｓ」配
置については、ＩｔｌＰＡＣ　１９７４　Ｒｅｃｏｍｍ
ｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ＳｅｃｔｉｏｎＥ，Ｆｕ
ｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅａｌｓｔｒｙ
．　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅ＋ｓ．　（１９７Ｂ）
　４５．　１３−３０によって定義される。

本明細書で使用される場合の術語「低級アルキル」は、
１〜７の炭素原子を含む直鎖又は分技アルキル基を表し
、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソブロビル、ｎ−
ブチル、イソプチル、第２ブチル、ｎ−ペンチル、２−
メチルブチル、２．２−ジメチルブロビル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ
−ヘプチル等を含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「アルケニル」は、炭
素一炭素二重結合を一個含む２〜７の炭素原子の直鎖状
又は分枝状の基を表し、ビニル、ブロペニル、プテニル
及びそれに類する基を含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「シクロアルキル」は
、３〜７の炭素原子を持つ脂環式環を表す。

本明細書で使用される場合の術語「シクロアルキルアル
キル」は、低級アルキル基にシクロアルキル残基が付い
たものを表し、シクロヘキシルメチル及びシクロベンチ
ルメチルを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「アリールアルキル」
は、低級アルキル基にアリール基が付いたものを表し、
ベンジル、ナフチルメチル及びそれに類する基を含むが
、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「（複素環）アルキル
」は、低級アルキル基に（後に定義されるような）ｕｉ
素環式環が付いたものを表し、イミダゾリルメチル、チ
アゾリルメチル及びそれに類する基を含むが、それらに
限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「（４員複素環）アル
キル」は、低級アルキル基に４員の複素環式環が付いた
ものを表す。

本明細書で使用される場含の術語「ヒドロキシアルキル
」は、低級アルキル基に一ＯＨが付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アルコキシアルキル
」は、低級アルキル基にアルコキシ基が付いたものを表
す。

本明細書で使用される場合の術語「チオアルコキシアル
キル」は、低級アルキル基にチオアルコキシ基が付いた
ものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（（アルコキシ）ア
ルコキシ）アルキル」は、低級アルキル基にアルコキシ
基が付いたアルコキシ基がさらに付いたものを表し、メ
トキシメトキシメチル及びそれに類する基を含むが、そ
れに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「ポリアルコキシアル
キル」は、低級アルキル基にポリアルコキシ残基が付い
たものを表し、メトキシエトキシメトキシメチル及びそ
れに類する基を含むが、それに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「アミノアルキル」は
、低級アルキル基に一ＮＨ２が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アル午ルアミノアル
キル」は、低級アルキル基に一ＮＨＲ２５が付いたもの
を表し、前記Ｒ２５は低級アルキル基である。

本明細書で使用される場合の術語「ジアルキルアミノア
ルキル」は、低級アルキル５１１Ｍ基にジアルキルアミ
ノ基が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語ｒ（Ｎ一保２Ｉ）アミ
ノアルキル」は、低級アルキル基にＲ２ＢがＮ一保護基
である一ＮＨＲ２６が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語ｒ（Ｎ一保護）（アル
キル）アミノアルキル」は、低級アルキル基にＲ　が前
記Ｎ一保：Ｊ基でありＲ２７が低級アル２Ｂ キル基であるーＮＲ２６Ｒ２７が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（複素環）アミノア
ルキル」は、低級アルキル基に（複素環）アミノ基が付
いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（複素環）（アルキ
ル）アミノアルキル」は、低級アルキル基に（（複素環
）　アルキル）アミノ基が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（（複素環）に（（
複素環）アルキ炉Ｂ÷マロ基が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アリールオキシアル
キル」は、低級アルキル基にアリールオキシ基が付いた
ものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「チオアリールオキシ
アルキル」は、低級アルキル基にチオアリールオキシ基
が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アリールアミノアル
キル」は、低級アルキル基にアリールアミノ基が付いた
ものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アルキルスルホニル
アルキル」は、低級アルキル基にＲ２８が低級アルキル
基であるＲ　Ｓ（Ｏ）２−が付いた２８ ものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「アリールスルホニル
アルキル」は、低級アルキル基にＲ２９がアリール基で
あるＲＳ（Ｏ）２−が付いたもの２９ を表す。

本明細書で使用される場合の術語「カルボキシアルキル
」は、低級アルキル基にカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）
が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（アルコキシ）アミ
ノアルキル」は、低級アルキル基にアルコキシ基の付い
たアミノ基がさらに付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「（アルコキシ）（ア
ルキル）アミノアルキル」は、低級アルキル基にＲ３ｏ
がアルコキシ基でありＲ３１が低級アルキル基である−
ＮＲ３０Ｒ３１が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「ハロアルキル」は、
１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた低級ア
ルキル基を表し、フルオロメチル、２−クロロエチル、
トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエチル等を含む
が、それらに限定されない。

本明細書で使用される場合の術語「アジドアルキル」は
、低級アルキル基に一Ｎ３が付いたものを表す。

本明細書で使用される場合の術語「官能基化アルキル」
は、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（複
素環）アルキル、アリールオキシアルキル、チオアリー
ルオキシアルキル、了りールアミノアルキル及びそれに
類する基を含む。

本明細書で使用される場合の術語「アルキレン」は、１
〜７の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の２官能基を表
し、−ＣＨ　　＋，−ＣＨ　（ＣＨ３）２ −　（ＣＨ　　）　　＋，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２３ （ＣＨ３）一及びそれに類する基を含むが、それらに限
定されない。

本明細書で使用される場合の術語「官能基化メチレン」
は、−Ｃ（Ｒ　　）（Ｒ，）（Ｒ９）を含８ む。

〔式中、 Ｒ６はく！）水素、 （２）低級アルキル、 （３）アルケニル、 （４〉アリールアルキル、 （５）ヒドロキシアルキル、 （６〉アルコキシアルキル、 （７）アジドアルキル、 （８）カルボキシアルキル、 （９）チオアルコキシアルキル、 （１０）アルキルスルホニルアルキル、（１１）アリー
ルスルホニルアルキル、（１２〉アリールオキシアルキ
ル、 （１３）チオアリールオキシアルキル又は、（ｔ４）ハ
ロアルキルであり、 Ｒ７は（１）水素又は、 （２）低級アルキルであり、モして Ｒ９は（１）−０Ｈ又は、 （２）　−　Ｎ　Ｈ　２である。〕 本明細書で使用される場合の術語「アルキルアミノ」は
、Ｒ３２が低級アルキル基である一ＮＨＲ３。を表す。

本明細書で使用される場合の術語「ジアルキルアミノ」
は、Ｒ３３及びＲ３４が各々低級アルキルから選択され
る−ＮＲ３３Ｒ３４を表す。

本明細書で使用される場合の術語「アリールアミノ」は
、Ｒ　がアリール基である−Ｎ　Ｈ　Ｒ　ａ　５を３５ 表す。

本明細書で使用される場合の術語「（複素環）アミノ」
は、Ｒ３６が複素環式基であるーＮ　Ｈ　Ｒ　ａ　ｅを
表す。

本明細書で使用される場合の術語「（（複素環）アルキ
ル）（アルキル）アミノ」は、Ｒ３７が複素環アルキル
基でありＲ３８が低級アルキル基である−ＮＲ３７Ｒ３
＆を表す。

本明細書で使用される場合の術語「（（複素環）アルキ
ル）アミノ」は、Ｒ３９が複素環アルキル基である−Ｎ
ＨＲ３９を表す。

本明細書で使用される場合の術語「（複素環）（アルキ
ル）アミノ」は、Ｒ４ｏが複素環式基でありＲ　が低級
アルキル基であるーＮＲ４ｏＲ４、を表４ｌ す。

本明細書で使用される場合の術語「アルコキシＪ及び「
チオアルコキシ」は各々、Ｒ４２が低級アルキル基であ
るＲ　〇一及びＲ４。Ｓ−を表す。

４２ 本明細書で使用される場合の術語「アリールオキシ」は
、Ｒ４３がアリール基である−ＯＲ４３を表す。

本明細書で使用される場合の術語「チオアリールオキシ
」は、Ｒ４４がアリール基であるーＳＲ４４を表す。

本明細書で使用される場合の術語「ボリアルコキシ」は
、Ｒ４５がｎおよびｎ′の各々が１〜３であるＣ−Ｏ−
Ｃ．結合を１〜５含むＩＩＭ状又はｎ　　　　　　　　
　　ｎ 分枝状の鎖であるＲ４．〇一を表す。

本明細書で使用される場合の術語「置換力ルボニルオキ
シ又は置換力ルポニルオキシアナログ」？Ｒ　，−　Ｑ
−８＝晧表す。〔式中、Ｂは（１）−ＮＨ−、（ＩＩ）
−Ｎ　（低級アルキル）一（ｌｌＩ＞−Ｓ−、（Ｉｖ）
−０−、（ｖ）　　Ｃ　Ｈ　２又は、（ｖｌ）−ＣＨ　
（ＯＨ）一であり、Ｑは（１）　−Ｃ　Ｃｏ）−、（１
１）−Ｓ　（Ｏ）　、（１１１）−Ｓ　（Ｏ）　　一又
は、（Ｉｖ）−ＣＨ　（ＯＲｅｏ）２ 一であり（式中、Ｒ６ｏは水素、低級アルキルもしくは
Ｒ８１が低級アルキルであるーＣ（Ｏ）Ｒ６■である。

）及び、 Ｒ１３は（１）４員複索環、（Ｈ）（４員複素環）アル
キル、（ｉｌ１）ハロアルキルもしくはシクロアルキル
によって置換された復素環、（Ｉｖ）ハロアルキルもし
くはシクロアルキルによって置換された（腹素環）アル
キル、（Ｖ）（複素環）アミノ、（ｖ０（複素環）アミ
ノアルキル、（ｖｌ　ｆ）　（ｖｔ素環）（アルキル）
アミノ、（ｖｌｌｌ）　（複素環）（アルキル）アミノ
アルキル、（ｌｘ）（（ｔＪｊ素環）アルキル）一アミ
ノ、（ｘ）（（ｔｉ素環）アルキル）アミノアルキル、
（ｘｆ）　（（Ｉ’ｍ）アルキル）（アルキル）アミノ
、（ｘｉｌ）（　（複素環）アルキル）（アルキル）ア
ミノアルキル又は、（Ｘｌｌｉ）Ｒ　　−Ｇ−Ｒ，５で
ある（式中、Ｒ１４は１４ 低級アルキルもしくはアリールであり、Ｒ１．はアルキ
レンであり及び、Ｇは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）一、−Ｓ　（
Ｏ）　２−、−０−ＮＨ−もしくはーＮ（低級アルキル
）一である）。

本明細書で使用される場合の術語「八〇」は、（：ｌ，
Ｂｒ，Ｆ又は■置換基を表す。

本明細書で使用される場合の術語「アリール」は、１つ
以上の芳香環を持つ単環式又は二環式の環系を表し、フ
ェニル、ナフチル、テトラハイドロナフチル、インダニ
ル及びそれに類する基を含むが、それに限定されない。

これらアリール基は、低級アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニ
トロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアル
コキシ及び、カルボキシアミドからその各々が選択され
る１．　２もしくは３個の置換基によって置換されるこ
とがある。

本明細書で使用される場合の術語「複素環式基」又は「
複素環」は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ
原子を含む３Ｒもしくは４員の環、又は、１〜３の窒素
原子、ｌの窒素原子及びｌの硫黄原子、もしくはｌの窒
素原子及び１の酸素原子を含む５員もしくは６員の環で
ある。５員もしくは６員の環の場合には、５員環はＱ〜
２の、６員環゛は０〜３の二重結合を有し、並びにその
窒素及び硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、その
窒素へテロ原子は第４級化されていてもよい。

前記術語「複素環式基」又は「複素環Ｊには、その中の
上記複素環式の環の何れかがベンゼン環に縮合されるか
又は上記で各々に定義された５員もしくはＢ員の複素環
式の環に縮合される、２環式の基を含む。窒素かへテロ
原子である複素環が好ましい。完全に飽和された複素環
も好ましい。好ましい複素環は、ピリル、ピロリニル、
ピロリジニル、ビラゾリル、ビラゾリニル、ビラゾリジ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ビリジル、ビペリジニル、ビラジニル、ビペラジニ
ル、Ｎ−メチルビペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチ
ルアゼチジニル、ビリミジニル、ビリダジニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサ
ゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル
、キノリニル、イソキノリニル、ペンズイミダゾリル、
ペンゾチアゾリル、ペンゾキサゾリル、フリル、チェニ
ル、トリアゾリル及びペンゾチェニルを含む。

複素環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（一〇）、アルキ
ルイミノ（Ｒ★が低級アルキル基であるＲ＊Ｎ−）　、
アミ八アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ
、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルもし
くはハロアルキルから各々選択された置換基によって一
置換ないし二置換されいても，よい。

最も好ましい複素環は、イミダゾリル、ビリジル、ビペ
ラジニル、Ｎ−メチルビペラジニル、アゼチジニル、Ｎ
−メチルアゼチジニル、チアゾリル、チェニル、トリア
ゾリル及び以下のものである。

〔式中、ｂは１又は２であり、ＴはＮ，ＮＨ，Ｏ，又は
ＳでありただしＴがＮである場合のみにＴは結合部位で
ある〕。

１ 〔式中、Ｒ４６はＮＨ，Ｎ一低級アルキル，　　ｏ，　
　ｓもしくはＳ　Ｏ　２であるか又は （ｉ）　　　　　　　　（ｉｉ）　　　　　　　　（ｉ
ｉｉ）？式中、記号（１），　（Ｉｔ）及び（ＩＩＩ）
は１以上のへテロ原子と２の二重桔合とを含むヘテロ５
員環を表し、Ｒ４■はＮ，　Ｏ又はＳであり且つ結合部
位ではなく、Ｒ４８は桔合部位である時にはＮであり結
合部位でない時にはＮＨ，Ｏ又はＳである）である〕。

本明細書で使用される場合の術語「Ｎ一保護基」又は「
Ｎ一保護」は、合成中の望ましくない反応からアミノ基
を保護してアミノ酸又はペプチドのＮ一末端を保護し、
その化合物に対するエキソベブチダーゼの悪影響を防ぎ
、又はその化合物の溶解度を増大させるために用いられ
る基を表し、スニルホニル、アシル、アセチル、ビバロ
イル、ｔ一プチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボ
ニルベンジルオキシ（　Ｃ　ｂｚ）又はそれ自体が同様
にＮ−保護されることが可能なＬ−アミノアシル残基も
しくはＤ−アミノアシル残基を含むが、それらに限定さ
れない。

本明細書で使用される場合の術語「〇一保護基」は、合
成中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する
置換基を表し、例えばメトキシメチル、ペンジルオキシ
メチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル、ベンジル及びトリフェニル
メチルのような置換メチルエーテル；テトラヒドロビラ
ニルエーテル；２．２．２−トリクロロエチル及びｔ−
プチルのような置換エチルエーテル；トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフエニル
シリルのようなシリルエーテル；メチルアセクール、ア
セトニド及びペンジリデンアセタールのような環状アセ
タール及びケタール；メトキシメチレンのような環状オ
ルトエステル；環状カルボナート；並びに環状ボロナー
トとを含むが、これらに限定されない。

本明ｍ書で使用される場合の術語ｒＡｌａＪ、ｒＮＩｅ
Ｊ及びｒＭｃｔＪは、各々アラニン、ノルロイシン及び
メチオニンを表す。一般に本明細書で使用されるアミノ
酸の略称は、ＩＵＰＡＣ−１０８　ＪｏｉｎｔＣｏｍｍ
ｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｌｏｃｈｅａｌｃａｌ　Ｎｏｓ
ｅｎｃｌａＬｕｒｅ　ｔａｒａｍｌｎｏ　ａｃｌｄｓ　
ａｎｄ　ｐｅｐｔ１ｄｅｓ　（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．１９８４．　１５８．　９−３ｉ）に従う。

本発明の化合物は、次の図式１及び図式２に示されるよ
うにして合成できる。中間体（１）及び（２）は、本明
細書に参考事項として組み込まれる米国特許第４．８４
５．０７９号（１９８９年７月４口発行）及び同第４．
８３７．２０４号（１９８９年６月Ｂ日発行）に説明さ
れている方法に従って調製が可能である。

図式１及び図式２におけるＡ，Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４
，Ｒ５，Ｒ８，Ｗ，Ｕ及びＤは上記と同様に定義される
。

特に図式１に示される合或法は、Ｎ一官能基化アミノ酸
（１）とアミン（２）とを反応させて（３）とする方法
を示す。この反応は、Ｎ一エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノブロピル）カルボジイミドと、ｌ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール及びＮーメチルモルホリンを使用す
るジイミド法による。

別法として、図式２はＮ一保護アミノ酸（４）（Ｐ，は
Ｎ保護基）とアミン（２）との反応を示す。

脱保護されたアミン（５〉をカルボン酸（６）と桔合す
ると、（３）が生じる。

当業界で公知の他の方法も、アミド結合の生成に用いる
ことが可能である。特に、カルボン酸の活性化された誘
導体をこの結合反応に使用することが可能で、かかる活
性化誘導体には酸塩化物のような酸ハロゲン化物及び活
性化エステルを含む。

ここで前記活性化エステルには、ギ酸及び酢酸誘導無水
物、塩化イソブチルオキシカルボニル及びそれに類する
ハロゲン化アルコキシカルボニルから誘導される無水物
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール誘導エステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネンー２，３−ジカルボキシアミド誘導エステ
ル、２．４．５　−　トリクロロフェノール誘導エステ
ル等を含むが、それらに限定されない。

（１） 図式１ （３） （２） 図式２ （４） （２） 図式１の化合物の調製に使用可能な他の中間体及びそれ
らの合成法が、米国特許第４，８３７，２０４号（１９
８９年６月６日発行）及び米国特許第４．８４５．０７
９号（１９８９年７月４日発行）に開示されている。こ
れらの特許内容も本明細書に参照事項として組み入れる
。

以下では、本発明の新規化合物の製造方法を更に詳細に
説明するために実施例が示される。

実施例１ タン （２Ｓ，　　３Ｒ，　　４Ｓ）−　２−　（　（ｔ−プ
チルオキシ力ルボニル）アミノ）−１−シクロヘキシル
−３．４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（ｉｏ．
ｏｏｇ　ｓ　　２９−　１１ＩＩｓ＋ｏｌ、Ｌｕｌｙら
、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｔ　　１９ｇ８，５３．　６
１０９）が４Ｍ　　ＨＣｐ／ジオキサン内で１時間に亙
って撹拌された。その溶媒が蒸発させられ、残留物が水
中に溶解され、エーテルで洗浄され、固体Ｋ２Ｃ０３で
塩基性にされた。その混合物は固体Ｎａ（，ｌ）によっ
て飽和され、クロロホルムの中に抽出され、Ｎａ２ＳＯ
４の上で乾燥され、更に、蒸発が行われ、融点１１０〜
１１１　”Ｃの白色の固体１．０９ｇ　（１００％）が
得られた。

実施例２ Ｂｏｃ−Ｌ−（１−ビラゾリル）アラニンＣ　Ｈ　ａ　
Ｃ　Ｎ　（７５ｍｌ　）中のピラゾール（７００ａ＋ｇ
，１０．８ｓｍｏｌ）とＮ−（ｔ−プチルオキシカルボ
ニル）一Ｌ−セリンーβ−ラクトン（１．７０７ｇ、９
．１１７ＩＩＩｌｏ１）とが、７２時間に亙って５２℃
に加熱された。

その溶媒が蒸発され、その残留物が高温メタノール（８
ｍｌ）中に溶解され、その混合物が混濁するまで加熱し
ながら水（２４ｍｌ）が加えられた。その混合物は急速
な撹拌を伴いながら室温まで冷却され、一夜撹拌の後に
、所望の生或物７４５ｍｇ　（３２％）が白色の固体と
して収集された。

ＴＬＣ（２０％メタノール／ｌ％酢酸／７９％クロロホ
ルム）　Ｒ，　−０．３８であり、 ’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＲ　３）６７．８５（ｄ．ｌ
ｌＩ），　７．４１（ｄ，ｆＨ），　　８ＪＯ（ｄｄ．
ＩＨ）　．　　５．４８（ｂｒ．ｌｔｌ）　．　　４．
８２（ｄｄ．ｉｌｌ）　，　　４．６７（ｄｄ，ＩＩＩ
）　，　　４．４８（ｍ．１１１），　　１．４７（ｓ
．９１１）、及び、融点１３０〜１３４℃であった。

実施例３ Ｎ−Ｂｏｃ−　３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ実
施例３Ａ ジエチル（２−プロモアリル）アセトアミドマロナート 乾燥テトラヒド口フラン（２．５０ｉ）　）中のジエチ
ルアセトアミノマロナート（２１７ｇ，　１．Ｏｍｏｌ
）と２，３−ジブロモブロペンＣ２４０ｔ，　１．２＋
ｅｏｌ）との撹拌混合物に対して、窒素下で、水酸化ナ
トリウムＣ２Ｂ．４ｇ，　１．１ｍｏｌ）が幾回かに分
けて加えられた。

その反応混合物が室温において３０分間撹拌され、その
後、還流に到るまで加熱された。ｌ８時間の加熱の後に
生じたスラリーが室温に冷却され、更に、シリカゲルの
短いパッドを通して吸引濾過された。

固体残留物がテトラヒドロフラン（２　Ｘ　５０ｍｌ　
）を用いて洗浄され、濾液が集められ濃縮された。その
残留物は酢酸エチル（２．ＯＮ　）中に溶解され、水及
びブラインを用いて洗浄され、ＭｇＳ０４上で乾燥させ
られた。濾過及び濃縮によって黄色の浦が得られ、この
油は乾燥中に凝固した。得られた固体は高温の酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物から再結ｄ呪れ、所望の生成物（融
点８５〜８７℃）が３０１ＦＣ（８９％）得られた。

実施例３Ｂ ジエチル（３−ブロモー２−オキソープロビル）アセト
アミドマロナート ２：ｌアセトニトリル／水混合物（１．６８ｆＩ）中の
実施例３Ａの桔果として得られた化合物（２８０ｇ、０
．８３１Ｉ！ｏｌ）の低温（θ℃）の撹件溶液に対して
、固体醪 Ｎ−プロモスクシンイミド（１９３ｇ，　１．ｔｔＩＩ
ｌｏＪ）が３回に分けて１５分間に亙って加えられた。

得られた中 オレンジ色の混合物が０℃おいて更に１時間に亙って撹
拌され、その後で、室温Ｌまで温まるままに放置された
。４時間後、その反応混合物が１０％の水性チオ硫酸ナ
トリウムを用いて処理され、酢酸エチルで希釈され、更
に、水、１０％水性ＮａＨＳＯ４（３×）、水、及びブ
ラインを用いて、この順に逐次的に洗浄された。乾燥（
ＭｇＳＯ４）及び濃縮によって、黄色の固体が得られ、
この固体は酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶化さ
れ、所望の生成物が白色の固体（融点９７〜９８，５℃
）として２４７ｇ　（８５％）得られた。

実施例３Ｃ ジエチル（４−チアゾリルメチル）アセトアミドマロナ
ート 機械的撹拌機と栓と及び乾燥管とが備えられた、５ｇの
３首丸底フラスコが、実施例３Ｂの桔果としての化合物
（３２５ｇ，　０．９２ａ＋ｏｌ）で満たされ、更に、
窒素で満たされた。テトラヒド口フラン中のチオホルム
アミド溶液（Ｏ．８Ｍ，　１．２５ρ）が新たに調製さ
れ、一度に加えられた。その反応混合物が室温において
４時間に亙って撹拌された。その後で、その結果として
得られたスラリーがエーテル（１。２５ｇ）で希釈され
、及び０℃に冷却された。

その後で、固体が吸引′ａ過によって収集され、低温の
エーテル（３Ｘ）で洗浄され、その結果、塩化水素酸塩
として表題の化合物が得られた。この材料は４ｇ分岐漏
斗に移され、酢酸エチル（２ｇ）で捏ねられ、及び、２
ＭのＮａＯＨを注意深く加えることによって塩基性化さ
れた。その有機層が分離され、水とブラインとで洗浄さ
れ、ＭｇＳ０４上で乾燥された。濾過及び濃縮によって
、乾燥中に凝固した薄黄色の油が得られ、求められる化
合物２４２ｇが得られた。この材料は酢酸エチル／へ甲 キサン混合物から再結晶され、所望の純分（融点１０４
〜ｔｏｅ　”ｃ＞が１Ｂ５．６ｇ（６４％）得られた。

実施例３Ｄ テトラヒド口フラン（６２０ｍｌ　）とエタノール（３
ｌＯｍ＋）との混合物中の実施例３Ｃの化合物（１８５
．６ｇ　，０．５９ｓｏｌ）の撹袢溶液に対して、水性
２ＭＬｉＯＨ（３２５ｍｌ、０．６５ｍｏｌ）が２０分
間に亙って滴下された。

室温において２，５時間に亙って撹拌した後、その反応
混合物が濃縮され、その結果としての水性混合物がエー
テル（３Ｘ２００　ｍｌ）を用いて抽出され、３ＭＨＣ
ｆｉを用いてｐ１１３に調整され、減圧下で濃縮された
。なお残留する水は、２回に分けてトルエン（各２００
ｍｌ）との共沸によって除去された。

その残留物はトルエン（１．５４７　）で希釈され、得
られたスラリーが水の分Ｍ　（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　
トラップ）を伴いつつ還流された。３時間後、その反応
混合物が室温に冷却され、酢酸エチル（１．５Ｎ　）で
希釈され、Ｓ　ｌ　０２　　（６０ｇ）を通して吸引濾
過された。

この固体はさらに酢酸エチル（４Ｘ５００　ｍｌ）を用
いて洗浄され、有機物は合せて濃縮され、乾燥（Ｏ．５
ｔｏｒｒ）中に凝固した薄Ｍ色の油が得られ、所望の化
合物１１９．６ｇ（８４％）が得られた。その融点は５
８〜６２℃であった。

実施例３Ｅ 機械的撹拌機が備えられた、５ｇの３首丸底フラスコが
、実施例３Ｄの結果として得られた化合物（２１０ｇ，
　０．８７＋ｍｏｌ）と、蒸留水（１．６ｊｌ！　）と
、及びＩＭ水性Ｋ　ＣＤ　（Ｏ．８Ｎ　）とで満たされ
た。その均質な溶液が０．１Ｍ　　ＮａＯＨを使用して
ｐＨ　７．０に調整され、その後で、０．１Ｍ　水性Ｋ
ＣＪＩ）　　（２５ｍｌ）中に溶解されたＳｕｂ目１１
ｓｌｎ　Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ（Ｌ８ｇ）を用いて処理さ
れた。その反応混合物は、そのｐｌ１を６．２５〜７，
２５に維持するために必要とされるｌ．ＯＭＮａＯＨを
加えながら、室温において撹律された。

４０間後、４３０ｍｌの塩基が消費され終わり、その反
応が完了したと判断された。その後で、反応混合物がク
ロロホルム（４ｘ　　ｌ．５ｉ）　）を用いて抽出され
、その水性相が２Ｍ　　ＨＣ１ｌを用いてｐ１１４に注
意深く酸性化され、更に、減圧下で濃縮された。

残留水は、逐次的に分けて行われたトルエン（３×５０
０ｍｌ）及びエタノール（３Ｘ　５００　ｍｌ）の蒸発
によって取り除かれた。その残留物が温エタノール中に
溶解され、及び、無機塩を除去するために吸引濾過され
た。その固体が温エタノール（３Ｘ４００　ｍｌ）を用
いて洗浄され、及びその濾過物が濃縮され、融点１８６
℃の白色固体としてのＮ−アセチルー３（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンが９２．８ｇ　（５０％）得られた
。

抽出物からのクロロホルム分を合せ、これが飽和水性Ｎ
　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａと水と及びブラインとを用いて洗
浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濾過及び濃縮によ
って、Ｎ−アセチルー３−（４チアゾリル）−Ｄ−アラ
ニンエチルエステルが１０３ｇ　（４９％）得られた。

この材料は酢酸エチル／ヘキサン混合物からの再結晶化
によって更に精製可能だった。その融点は７９〜８０．
５℃だった。

文施例３Ｆ ラニンエチルエステルのエピマー化 磁気撹拌機と還流凝縮器と及び窒素入口とが備えられた
２ｇ丸底フラスコが、ナトリウム（Ｏ．９４ｇ　，　０
．０４５ｆｆｉｏｌ）及びエタノール（９００ｍｌ）で
満たされ、及び、その混合物がナトリウムが消費され終
わるまで還流するままにされた。その結果涛られたナト
リウムエトキシド溶液が僅かに冷却され、更に、実施例
３ＥからのＮ−アセチルー３−（４−チアゾリル）−Ｄ
−アラニンエチルエステル（１０２ｇ，　０．４２ｍｏ
ｌ）が加えられた。その後で、その反応混合物が還流に
到るまで加熱された。３時間後、その溶液が室温まで冷
却され、氷酢酸（Ｏ．０４５ｍｏｌ）を用いて消止され
、及び、エタノールを取り除くために濃縮された。その
残留物が酢酸エチルを用いて希釈され、水とブラインと
を用いて洗浄され、更に、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。

濾過及び濃縮によってＭ色の浦が？りられ、この材料が
高温の酢酸エチル／ヘキサン混合物からの再結晶化によ
って精製され、実施例１ｌから得られた材料と同一の材
料が８９ｇ　（８７％）得られた。

実施例３Ｇ ３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンジヒドロクロリ
ド 磁気撹拌機が備えられた２ｇ丸底フラスコが、実施例３
Ｅから得られたＮ−アセチルー３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン（９２．８ｇ，　０．４３ｍｏｌ）と及
び８Ｍ　　ＨＣｆＩＣ１１）とで満たされた。その結果
得られた溶液が還流するまで加熱された。３時間後、そ
の混合物が室温にまで冷えるままにされた。その後で、
その溶液は減圧下で濃縮され、トルエン（３Ｘ２００ｍ
ｌ）から蒸発させられ、真空下で一晩にわたって乾燥さ
せられ、僅かに湿った固体１２０　ｇが得られた。この
材料は、更に精製されることなく、その次の反応に使用
された。

実施例３Ｈ Ｎ−Ｂｏｃ　−　３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
磁気撹拌機が備えられた４Ｉエルレンマイヤーフラスコ
が、実施例３Ｇから結果として得られた化合物（１２５
．９ｇ）と及びテトラヒドロフラン（ｌ．５ｇ）とで満
たされ、その混合物が炭酸水素ナトリウムを用いてｐｌ
＋　６．８に調整された。その後で、その結果として得
られた溶液が、３．０Ｍ　　ＮａＯＨを用いてｐＨ　８
．９に調整され、更に、テトラヒド口フラン（１５０ｍ
ｌ）中のジーｔ−プチルジカルボナー｝（１１７．８ｇ
，　０．５１ｍｏｌ）の溶液が、加えられた。その反応
混合物が室温において４０時間に亙って激しく撹拌され
た。テトラヒド口フランが真空下で除去され、その残留
物が３Ｍ　　ＨＣＩ＋を用いてｐＨ２．０に調整され、
その混合物が酢酸エチル（３×３００ｍｌ）を用いて抽
出された。集められた抽出物がＭｇＳ０４上で乾燥され
、濾過され、更に、１５０　ｇの白色固体に濃縮された
。高温のｌ：ｌφ酢酸エチル／ヘキサンｃｉ．ｏｅｎ　
＞からの再結晶化によって、所望の化合物１０７．８ｇ
（実施例１２の結果としての化合物から見て８２％）が
得られた。

その融点は１１５℃だった。

〔α）　　−　＋１２９．１１１（Ｃ−１．０４、ＣＨ
Ｃｊｌ）３）。

Ｄ 分析（Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２　０。）。

計算値：　Ｃ，　４８．５３　　．　Ｈ，　５．８８．
Ｎ，　１０．２９　．実測値：　Ｃ，　４８．５ｇ　　
．　Ｈ，　５．９１　．　Ｎ，　１０．１７　．実施例
４ Ｂｏａ−Ｌ−（１−イミダゾリル）アラニンメチルエス
テル Ｃ　Ｈ　ａ　Ｃ　Ｎ　（９ｍｌ　）中のイミダゾール（
２５０■、３．８７ｓ＋ｓｏｌ）と及びＮ−（ｔ−プチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−セリンーβ−ラクトン（３
５０．０■、１．８７＊ｓｏｌ、Ａｒｎｏｌｄ他．．　
　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅ＊．　Ｓｏｃ．　１９８５，１
０７　．　７１０５）とが、室温において２４時間に亙
って撹拌された。その混合物は０℃に冷却され、エーテ
ル中のジアゾメタンを用いて処理され、蒸発させられ、
クロロホルム中の３％メタノールを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフ分離され、所望の生成物３０５ｍｇ　
（８１％）が油として得られた。

１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７：３９（Ｓ．ｌＨ）
，　７．０５（ｓ．ＩＨ），　８．８２（ｓ．ｌＨ），
　５．１８（ｂｒ，　ＩＨ），　４．５８（＋＋，ｔ．
ＩＩ），４．４２（ｍ．２１Ｉ）．　３．７９（ｓ．３
１１）．　１．４７（ｓ，９１１）。

実施例５ Ｂｏｃ−Ｌ−（１−イミダゾリル）アラニン０℃におけ
るジオキサン（６ｍｌ）中の実施例１７３から結果的に
得られた化合物（！Ｏｌ．Ｏａ＋ｇ，　Ｉ．ｌ２ｎ＋ｎ
＋ｏｌ）が、水（４ｍｌ）中のＬ　ｉ　Ｏ　Ｈ　◆Ｈ２
０　（６４．Ｏａ＋ｇ，１．５３ｍｉｏｌ）を用いて処
理された。１時間後、その反応は２．０Ｍ　　Ｍ　Ｃｆ
！　　（Ｏ．７５ｍｌ、１．５００１１０１）を用いて
消止され、その後で、白色発泡体へと蒸発された。この
材料は、更に桔製されることなしに、そのまま使用され
た。

実施例６ Ｂｏｅ−Ｌ−（２−チェニル）アラニン水（４ｍｌ　）
及びジオキサン（４ｍｌ）中のＬ−（２−チエニル）ア
ラニンーＯ　Ｈ　（Ｏ．９７４ｇ　，　５．６９ａ＋ｍ
ｏｌ）に対して、トリエチルアミン（１．２０ｍｌ、８
．５６ａａ＋ｏｌ）及び２−（ｔ−ブトキシ力ルポニル
オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（１．５
４ｉ，６．２５ｍｍｏｌ）が加えられた。６０時間後、
その混合物が水（１０ｍｌ）で希釈され、エーテルで洗
浄され、０℃に冷却され、２Ｍ　　ａＢを用いてｐ１１
２に酸性化され、クロロホルムの中′に抽出され、Ｎ　
ａ　２　Ｓ　Ｏ　ｄ上で乾燥され、更に、蒸発されて、
所望の化合物１．５０ｇ　（９７％）が油として得られ
た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＪ７　３）δ７，１９（ＩＩ｛
，ｄｄ）　，６．９６（ＩＩＩ，ｄｄ）　，　６．８６
（Ｉｌｌ，ｄｄ）　．　５．０９（１１１．ｂｒ　ｄ）
　，４．５０〜４．７０（２１１．＋ｅ），　　３．３
０〜３．５０（２Ｈ，ｍ），　　１．４６（９１１，Ｓ
）。

実施例７ 実施例７Ａ （２Ｓ，　　３Ｒ，　　４Ｓ）−　２−　［（ｔ−プチ
ルオキシ力ルボニル）アミノ）−１−シクロへキシル−
３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（５．０５
ｇＳ１４．７＋ｇｍｏｌ、Ｌｕｌｙ他．　Ｊ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅａ＋．　１９８ｇ，　５３，６ｌロ９）が、
エタノール中の４Ｍ　　ＭＣ，ｐ内で９０分間に亙って
撹拌され、その後で蒸発させられた。

エーテルが加えられ、３回に亙って蒸発させられ、その
後、その残留物が高真空下で乾燥された。この残留物に
対して、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．５７
ｇ，　４１．２ｍｍｏ！）と、実施例３Ｈから結果とし
て得られた酸（４．ＯＯｇ　，　１４．７ｆｆｉ！Ｉｌ
ｏ！）と、ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）と、及び
Ｎ−メチルモルホリン（３．４０ｍｌ，　３０．９ｍｉ
ｏｌ）とが加えられた。その混合物が−２３℃に冷却さ
れ、１−〈３−ジメチルアミノブロビル）−３−エチル
カルボジイミドヒド口クロリド（４．０３ｇ　，　２１
．Ｏｎ＋ｎｏ！）で処理された。−２３℃において２時
間及び外界温度において２１時間の後、その混合物が飽
和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液の中に注入され、更に、
酢酸エチル中に抽出された。そのＨ機層が水及びブライ
ンで洗浄され、その後でＮ　ａ　２　Ｓ　０　４上で乾
燥され、更に蒸発され、白色の固体が得られた。この材
料が、ｌ：１５（Ｖ／Ｖ）塩化メチレン／エーテル（多
重グループ）から再結晶化され、所望の生成物６．２８
ｇ　（８６％）が薄片状の白色固体として得られた。そ
の融点は１５９〜１６０℃だった。

ＴＬＣ（１５％ＣＨ　　ＯＨ／８５％ＣＨＣＮ　３）Ｒ
ｆ３ −０．８３。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤ（Ｊ！　３）δ８．７８（ＩＩ
ｌ．ｄ），　７．ｉ４（ｌ｝！．ｄ），　　８．１８（
２Ｈ，ｂｒ　ｄ）　，　　４．４４（ｌＨ．ｄｄ）　，
　　４．２７（Ｉｌｌ，ｍ），　４．１０（ＩＩＩ劃）
．　３．３７（ｌＨ．ｄｄ）　．　３．３０〜３，ｌ２
（３１１，ｍ）；　　１．８９（１｝１．ｓｅｐｔｅｔ
）　．　　１．４６（９Ｈ．ｓ），　　０．９４（３｝
１，ｄ）．　　０．８８（３Ｈ．ｄ）。

分析（Ｃ２５Ｈ４３Ｎ３０５Ｓ） 計算値：　Ｃ，　Ｂ０．３３　　；　Ｈ，　８．７１　
．　Ｎ，　８．４４．実測値：　Ｃ，　ＧＯ．４３　，
　Ｈ，’　８．６８　．　Ｎ，　８．５１、実施例７Ｂ トリフルオ口酢酸（５０ｍｌ）が、カニューレを経て、
０℃における塩化メチレン（５０ｍｌ）中の実施例７Ａ
の結果の化合物（６．２７ｇ　，　１２．１ｍｍｏｌ）
の溶液に加えられた。その反応は０℃において３時間に
亙って撹拌され、その後で、真空内で（４０℃浴）濃縮
されて油が得られ、更に、この油は水性Ｋ２ＣＯ３を用
いてｐｌｌｌＯ〜１１に塩基化された。その生底物は、
クロロホルム中に抽出され、その後でＮａ２ＳＯ４上で
乾燥され、更に、濾過され、濃縮されて、発泡体が得ら
れた。この材料がｌ：４（Ｖ／Ｖ）塩化メチレン／ヘキ
サンから再結晶化され、所望の生成物５．ＯＯｇ　（１
００％）が、柔らかく軽い白色固体として得られた。そ
の融点はｌｉｔ〜１１２℃だった。

ＴＬＣ（１５％ＣＨ　　ＯＨ／８５％ＣＨＣｊ７　　）
　Ｒ，３３ −０．４Ｂ． ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ　３）δ８．７７（ｌＨ．
ｄ），　７．４０（ＩＩＩ，ｂｒ　　ｄ）　　，　　７
．１３（ＩＩＩ，ｄ），　　４．５４（ＩＩＩ，ｓ），
　　４．２５（ｉｌｌ．ｍ），　　３．８０（ＩＨ．ｄ
ｄ）　，　　３Ｊ３（ＩＨ．ｄｄ）　．　　３．２５〜
３．１２（３Ｈ．ｏ＋），　　０．９５（３｝１，ｄ）
，　　０．８６＜３８，ｄ）。

分析（Ｃ２ｏＨ３５Ｎ３０３Ｓ） 計算値：　Ｃ，　６０．４２　．　Ｈ，　８．８７；　
Ｎ，　１０．５７　．実測値：　Ｃ，　６０．０５　　
．　Ｈ，　８．８５　．　Ｎ，　１０．４２　．実施例
８ −２３℃におけるジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中
の、実施例１から結果的に得られた化合物（７７８．０
ｍｇ，　３．２０ｕ＋ｏｌ）と、実施例２から結果的に
得られた化合物（７４２．ＯＬ＋ｌｇ，　２．９１ａ＋
ｍｏｌ）と、Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
０８０ｇ，　７．８４ｍｎｏｌ）と、及び、Ｎ−メチル
モルホリン（Ｏ．３８ｍｌ、３．４６ｍＩＩｌｏｌ）と
に対して、ｌ一（３−ジメチルアミノブロビル）−３−
エチル力ルポジイミドヒドロクロリド（７９６．０■、
４．１５間ｏｆ）が加えられた。−２３℃において２峙
間及び外界温度において１４時間の後、その混合物が飽
和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液の中に注入され、更に、
酢酸エチルで２度に亙って抽出された。

その集められた有機相が水及びブラインで洗浄され、そ
の後でＮａ２Ｓ０４上で乾燥され、更に蒸発された。こ
の残留物がクロロホルム中の１，５％メタノールによっ
てシリカゲル上でクロマトグラフ分離され、　１．３７
２ｇ　（９８％）の白色固体が得られた。その融点はｌ
（ｉｌ−１６３℃だった。

ＴＬＣ（１０％ＣＨ　　ＯＨ／９０％ＣＨＣＩＩ　ａ　
）　Ｒ『３ ５９ 一〇、制。

分析（Ｃ２５Ｈ４４Ｎ４０．） 計算値：　Ｃ，　６２．４７　　，　Ｈ，　９．２３　
．　Ｎ，　１１．６Ｂ　．実測ｖＬ：　Ｃ，　６２．４
５　；　Ｈ，　９．２１　；　Ｎ，　ｌＩ．６ｆ３　．
実施例９ （２Ｓ，　　３Ｒ，　　４Ｓ）−　２−アミノーｌ−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシー６−メチルヘブ
実施例５の結果として得られた化合物を用いて、実施例
８の手順を使用し、及び、その最終生成物をクロロホル
ム中の３％メタノールによってシリカゲル上でクロマト
グラフ分離することによって、所望の生成物が白色固体
として得られた。その融点は１２３〜１２７℃だった。

ＴＬＣ（１０％ＣＨ　　ＯＨ／９０％ＣＨＣＪ７　３）
　Ｒｒ３ 陶０．３１。

実施例１０ 実施例６で得られた化合物を用いて、実施例８の手順を
使用して、所望の生成物が得られた。

ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）Ｒ『一０
．５５。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６７．２２（ＩＨ，ｄ
ｄ）　，６．９７（ＬＨ，ｄｄ）　．　　６．９０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　，　　８．００（ｌＨ．ｄ），　　４．９
８（ｌＨ．ｂｒ）　，　　１．４５（９ｔｌ，ｓ）．　
　０．９５（３Ｈ．ｄ），　　０．９０（３Ｈ，ｄ）。

実施例ＩＩ 実施例ｌ２ 実施例８の手順を使用し、及び、実施例２から結果的に
得られた酸をＢｏａ−Ｍｅｔ−ＯＨで置き換えることに
よって、所望の生成物が得られた。

実施例１３ 実施例８の手順を使用し、及び、実施例２から結果的に
得られた酸をＢｏａ−Ｌ−ノルーロイシン（Ｂｏｃ−Ｎ
ｌｅ−ＯＨ）で置き換えルコとニヨッテ、塩化メチレン
／ヘキサンからの再結晶化の後に、所望の生底物が得ら
れた。

ＴＬＣ　（酢酸エチル）　Ｒｒ−０．６４。

１Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）δ８．２０（ｌＨ．
ｄ），　４．８８（ＩＩＩ，ｂｒ）　，　４．３３（１
１１．ｄｄｄ），　４．０２（ＩＨ，ｄｄ）　．　３．
２５　〜３．３５（ｌＩＩ，ｎ），　３．２０（ＩＩＩ
，ｄｄ）　，　１．４６（９｝１．ｓ）。

０℃における塩化メチレン（３０ｍｌ）中の実施例８か
ら結果的に得られた化合物（１．７３ｆｒ）に対して、
トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）が３０分間に亙って加え
られた。０℃において３時間の後、その溶媒が蒸発させ
られた（４０℃浴）。その混合物は水中に溶解され、固
体Ｋ２ＣＯ３を用いて塩基化され、固体ＮａＣＪ７によ
って飽和され、クロロホルムの中に抽出され、更に、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発させられて、所望の生成
物１．３７．　（１００％）が白色固体として得られた
。その融点は１２０〜１２３℃だった。

ＴＬＣ（１５％ＣＨ　　ＯＨ／８５％ＣＨＣＲ　３）Ｒ
，３ −０．５２。

分ｔ斤　（Ｃ　　　　Ｈ　　　Ｎ　　　０　　　　・　
０．２５Ｈ２　０）２０　　３６　　４　　　３ 計算値：　Ｃ，　８２Ｊ９　　．　Ｈ，　９．５５．　
Ｎ，　１４．５５　．実測値：　Ｃ．　６２．５３　　
；　Ｈ，　９．５５．　Ｎ，　１４．５５　．実施例ｌ
４ ＴＬＣ（１５％メタノール／８５％ＣＨＣｆｆ　ａ　）
　Ｒｆ−０．３３。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ？　３）６７．５３（１１１
．８），　７．４２（１｝１，ｄ），　　７．１０（ｌ
｝ｌ，ｓ），　　６．９５（ＩＨ，ｓ），　　４．４８
（ＩＨ．ｄｄ）　，４．３０（１｝１．ｄｄｄ）．　　
４．２３（ｌＩＩ．ｄｄ）　，　　３．７４（ｌ｝ｌ，
ｄｄ）　，３、ｌ５〜３．３０（２＋１劃）．　０．９
６（３１１，ｄ），　０．８９（３１１．ｄ）。

分析（Ｃ　２０　Ｈ　３Ｂ　Ｎ　４　０　ａ　）計算値
：　Ｃ，　６３．１３　　．　Ｈ，　９．５４；　Ｎ，
　１４．７２　．実測値：　Ｃ，　６３．３３　　．　
Ｈ，　９．６８　；　Ｎ，　１４．４５　．実施例ｌ５ 丈施例９の結果得られた化合物を用いて、実施例１３の
手順を使用して、所望の生成物が得られた。

融点は８２〜８６℃だった。

実施例１０の化合物を用いて、実施例１３の手順を使用
して、所望の生成物が発泡体として得られた。

ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒｒ
調０．４８。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ−０．２５Ｈ２０）
２１　　３６　　２　　　３ 計算値：　Ｃ，　６２．８９　．　Ｈ，　９．Ｌ７　．
　Ｎ，　８．９８．実測値：　Ｃ，　８２．９５　．　
Ｈ，　９．１９．　Ｎ，　８．６１．実施例１Ｂ （２Ｓ．　　３Ｒ，　　４Ｓ）　−２−アミノーｌ−シ
クロ実施例１２で得られた化合物を用いて、実施例１３
の手順を使用して、所望の生成物が得られた。

実施例ｌ８ 実施例１１で得られた化合物を用いて、実施例１３の手
順を使用して、塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化
の後に、所望の生成物が白色固体として得られた。融点
は１４８〜１４８℃だった。

ＴＬＣ（１５％メタノール７８５％クロロホルム）Ｒ，
　−０．５０。

分析（Ｃ２ｏＨ４８Ｎ２０３） 計算値：　Ｃ，　Ｂ７．３７　．　Ｈ，　ＩＩＪＩ　　
．　Ｎ，　７．８６．実静１値：　Ｃ，　６７．５Ｂ　
　．　Ｈ．　１１．２２　．　Ｎ，　７．８５、実施例
１７ 実施例７の手順を使用し、（２Ｓ，　　３Ｒ，　　４Ｓ
）−２−（（ｔ−プチルオキシ力ルボニル）アミノ〕−
ｉ−シクロヘキシル−３．４−ジヒドロキシー６一メチ
ルへブタンを（２Ｓ，　　３Ｒ．　　４Ｓ）−　２−〔
０−プチルオキシ力ルボニル）アミノ〕−ｌ−シクロヘ
キシル−３，４−ジヒドロキシヘキサン（Ｌｕ　ｌ　ｙ
ら．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　ＣｈｅＩ１．　１９８８．　３
１．　２２６４）で置き換えることによって、所望のア
ミンが発泡体として得られた。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ・０．５　Ｈ２０）
１８　　３＋　　３　　３ 計算値：　Ｃ，　５７．１２　．　Ｈ．　８．５２．　
Ｎ，　１１．１０　．実測値：　Ｃ，　５７．２７　．
　Ｈ，　８．１９．　Ｎ，　１１．０７　．実施例ｌ９ 実施例７の手順を使用し、（２Ｓ，　　３Ｒ，　　４Ｓ
）−　２−　（（ｔ−プチルオキシ力ルボニル）アミノ
〕−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−
メチルへブタンを（４Ｓ，　　５Ｒ，　　ＯＳ）−　８
−（（Ｌ−プチルオキシ力ルボニル）アミノ）　−　４
．５一ジヒドロキシ−２．８−ジメチルノナン（Ｌｕｌ
ｙら，Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．　１９１ｉＬ　５３
．　６１０９）で置き換えることによって、所望の生成
物が油として得られた。

ＴＬＣ　（１０９６ｃＨ３０Ｈ／９０％Ｃ　Ｈ　Ｃｌ）
　ａ　）　Ｒ　（冒０，１８。

実施例２０ −７８℃における窒素雰囲気下の無水テトラヒド口フラ
ン（２５０ｍｌ）中の４−（２−プロビル）一オキサゾ
リジン−２−オンの撹拌溶液に対して、５〜ｌＯ分間に
亙って、ヘキサン（５０ｍｌ，　７７．４ｎｏ＋＋ｏｌ
）中のｎ−ブチルリチウムの溶液が液滴の形で加えられ
た。更に２０分間に亙って−７８℃において撹拌された
後、塩化３−フェニルブロビオニル（１２．７ｍＬ８５
．２＋ｎｏｌ）がそのまま加えられた。その反応物は室
温に温められ、１〜２時間に亙って撹拌された。

その反応は１００ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムを加
えることによって消＋Ｌされ、その揮発物が回転蒸発に
よって取り除かれた。得られた水性残留物が、エーテル
を用いて３回に亙って抽出され、集められた有機相がブ
ラインで洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過さ
れ、真空中で濃縮された。ヘキサン／酢酸エチルからの
再結晶化によって、表題の化合物（１６．６ｇ，　８２
％）が得られた。

その融点は８Ｂ，５〜８７．５℃だった。

質量スペクトル： （Ｍ＋ＮＨ４）　”　−２７９　，　　（Ｍ＋Ｈ）　　
−２６２。

実施ＰＩ　２１ 一７８℃における窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラ
ンＨＯｍｌ）中の実施例２０の生成物の撹拌溶液に対し
て、テトラヒド口フラン中のヘキサメチルジシリルアミ
ドナトリウム（９．６ｍｌ，　９．５９ｍｍｏｌ）が加
えられた。更に３０分間に亙って−７８℃において撹拌
された後、ｔ−プチルブロモアセテート（２．２１　ｇ
　Ｓｌ１．３４ｍｍｏｌ）が無水テトラヒドロフラン内
に加えられ、その結果得られた溶液が−７８℃で１時間
に亙って撹拌された。その反応は飽和水性塩化アンモニ
ウム２０ｍｌを加えることによって消止され、及び、水
とエーテルとの間に分配された。

その水性層が引き抜かれ、エーテルを用いて抽出された
。集められた有機相は、１０％水性ＨＣｊｌと、飽和水
性Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａと、及び、ブラインとを用い
て洗浄され、乾燥され（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過され、更
に、真空中で濃縮された。アセトン／ヘキサンからの再
結晶化によって、所望の精製生成物（２．５９ｇ，　７
９％）が得られた。その融点は１８７〜ｌ６８℃だった
。

質量スペクトル： （Ｍ十ＮＨ４）　　−３９３　，　　（Ｍ十Ｈ）”−３
７６。

実施例２２ ベンジル（２Ｒ）−　３−　ｔ−プチルオキシ力ルポニ
ルー２ペンジルブ口ビオナート ０℃における窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（
１８ｍｌ）中の乾燥ベンジルアルコール３３ （Ｏ．５５ｍｌ，　５．４１−ｇｌｌｍｏｌ）の撹拌溶
液に対して、Ｎ一ブチルリチウム（２．５８ｍｌ　４．
００ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液が加えられた。その溶液
に対して、無水テトラヒドロフラン（　ｌｏｍｌ　）中
の実施例２１から得られた生成物が加えられた。０℃で
１時間に亙って撹拌された後に、その反応は過剰な飽和
水性塩化アンモニウムを加えることによって消止された
。その褌発物は回転蒸発によって取り除かれ、得られた
水性残留物がエーテルを用いて２度に亙って抽出された
。集められた有機層がブラインを用いて洗浄され、乾燥
され（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ　４　）　、濾過され、更
に、真空中で１農縮された。Ｓ　ｉＯ　２上のクロマト
グラフ分ｉ！ｆｔ（１５％詐酸エチル／ヘキサン）によ
る精製によって、所望の生戊物（Ｏ．８９．，　９４％
）が無色の油として得られた。

質量スペクトル：　　（Ｍ）　”−３５４。

実施例２３ 実施例２２からの生戊物（Ｏ．５２ｇ　，　１．４７１
１１１１０１）が、クＯｏ トリフルオ口酢酸及び冫７フンの１：１（ｖ：ｖ）溶液
（６ｍｌ）の中に溶解され、室温においてｌ峙間に亙っ
て撹拌された。その揮発物が真空中で取り除かれ、本表
題の化合物（Ｏ．４３７　ｇ、１００％）が油として得
られ、この材料は放置状態で結晶化した。未精製の前記
材料は、後続の段階に使用するのに十分な純度を持って
いた。

質量スペクトル：　　（Ｍ）　”−２９８。

実施例２４ ブロピオナート −１０℃におけるＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｄ　２　（７ｍｌ　
）中の実施例２３から得られた酸（Ｏ．５００ｇＳＬ．
８Ｂ＋ｕ＋ｏｌ）が、Ｎ一メチルモルホリン（Ｏ．２０
ｍｌ、ｌ．８２開ｏ１）によって処理され、その後で、
イヅブチルクロロホルマ−｝　（Ｏ．２２ｍｌ，　１．
６１１ａ＋ｍｏｌ）によって処理された。５分後に１−
トリフルオ口エチルピベラジン（Ｏ．３０ｇ、１．７８
ｍｍｏｌ）が加えられ、更に、その混合物が、一１０℃
において１５分間に亙って撹拌され、その後で、室温で
２時間に亙って撹律された。溶媒が蒸発させられ、その
残留物が酢酸エチル内に溶解され、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ
　Ｏ　３溶液と、水と、及びブラインとを用いて洗浄さ
れ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾焔され、並びに、蒸発させられ
た。ヘキサン中の２０〜３３％酢酸エチルを用いて、そ
の残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分離すること
によって、所望の生成物０．６１ｇ　（８１％）が油と
して得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆＩ３）δ７．ｌＯ〜７．４
０　（ｍ．１０１１），　　５．１５（ｄ．ｌＨ）．　
　５．０５（ｄ，ＩＩＩ），　　３．２５〜３．７０　
（ｍ．５８）　，　　３．０４（ｄｄ．１１｛）　．　
　２．９７（ｑ，２Ｈ），　　２．８１（ｄｄ．ＩＨ）
　，２．７２（ｄｄ．ｌＨ）　．　　２．ＢＯ（ａ＋．
４｝１），　　２．３２（ｄｄ．ｌＨ）。

実施例２５ オン酸 メタノール中の実施例２４の化合物（６１０■）と炭素
上のｌＯ％パラジウム（３００＋ｎｇ）とが、Ｈ２雰囲
気の下で２時間に亙って撹拌された。ａ過及び溶媒蒸発
によって、４７０ｍｇ　（９６％）の固体が得られた。

その融点は９６〜９８℃だった。

実施例２６ 実施例２４の手順を使用し、１−トリフルオロエチルピ
ペラジンをｌ−シクロプロビルピペラジンで置き換える
ことによって、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１１３）δ７，１０〜７．３
４（５Ｈ．ｍ），５．１１（２Ｈ，ｄｄ）　，　３．５
１（２Ｈ，ａ＋），　３．３１（３８．耐，　３．０４
（Ｉｌｌ，ｄｄ）　，　　２．７４（２ｔｌ．ＩＤ），
　２．５２（３１１劃），　　２．３５（ＩＩＩ，ｄｄ
）　．　０．４７（２１１，ｍ），　０．４２（２１１
劃）。

実施例２７ ル〕プロピオナート 実施例２４の手順を使用し、ｌ一トリフルオロエチルピ
ペラジンを２−（２−メチルアミノエチル）ーピリジン
で置き換えることによって、所望の生成物が油として得
られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ　３）δ８．４８（傷，
ＩＨ），　７．５７（ａ．ｌＩＩ）．　６．９５　〜７
．４０（ｍ．ｌ２１１）　．　５．００　〜５．２０（
Ｉｍ．２１１），２．８７．２．８２（２ｓ．合計３Ｈ
）　，　２．３１，２．１８（２ｄｄ．合計ＩＨ）。

実施例２９ オン酸 実施例２６の化合物を用いて、実施例２５の手順を使用
して、所望の生成物が得られた。

実施例２８ ベンジル（２Ｒ）　−　２−ベンジルー３−　（（２−
ビリジン−２−イルエチル）メチルアミノカルボニビオ
ン酸 実施例２５の手順に従って、実施例２８の結果として得
られた化合物から調製された。

’Ｈ　　ＮＭＲ　ＣＣＤＣＩ　３）δ８．４９（ｍ．Ｉ
Ｉ！），　７．５８（ｍ．ＩＩｌ）．　　８．９５〜７
Ｊ２（ｍ．７１Ｉ），　　　２．８７，２．７２（２ｓ
．　　合二十３Ｈ）　。

実施例２５の手順に従って、実施例３０の結果とし実施
例３０ て得られた化合物から調製された。その融点は８８〜９
２℃だった。

実施例３２ 実施例２４の手順を使用し、及び、ｌ一トリフルオ口エ
チルピベラジンを４−メチルアミノビリジンで置き換え
ることによって、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＪＩ！　３）δ８．１３（ｍ
．２１１），　　７．４〜７．０（ｍ．ｌ２１１）．　
　５．１（ｑ．２１１），　　３Ｊ（ｍ．ＩＩｌ）．　
　３．２（ｓ．３１１）　．　３．０（ｄｄ．ｌｌｌ）
．　２．７（ｄｄ，ｌ｝Ｉ）．　２．６（ｄｄ．ｌＨ）
，２．ｆｆ５（ｄｄ，ＩＨ）。

実施例３ｌ オン酸 −８０℃におｌナる、メタノール（４＋ｎＤと及びＣＨ
２　Ｃｆｌ　２　　（１６ｍｌ）との中の２，５−ジヒ
ドロフラン（Ｏ．７８ｍｌ、ＩＯ．３＋ｗｍｏｌ）が青
色が持続するまでオゾンで処理され、過剰イオンがＮ２
の流れによって取り除かれた。この溶液に対して、Ｎ　
ａ　Ｃ　Ｎ　Ｂ　Ｈ　３（４５８ｍｇ，　７．２６ｍＩ
Ｉｌｏｌ）が加えられた。

−６０℃において１５分後、メタノール（２０ｍｌ）中
のＰｈｅ−ＯＢＮ　　ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．
２２ｚ，　５．１９ｍｓ＋ｏｌ）が５分間に亙って加え
られ、その後で、その混合物が−６０℃において１５分
間に亙って撹拌され及び０℃において２０時間に亙って
撹拌された。その混合物は酢酸（Ｏ．３０ｍｌ，　５．
２問ｏｆ）を用いて消止され、０℃において３０分間に
亙って撹ｒＰされ、更に、その溶媒が蒸発させられた。

残留物が飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液内に溶解され
、ＣＨ　　（Ｊ）　　の中に抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上
で２２ 乾燥され、及び蒸発させられた。ヘキサン中の２０％酢
酸エチルを用いて、シリカゲル上で残留物をクロマトグ
ラフ分離することによって、１．３７４Ｋ（８１％）の
浦が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＲ　３）６７．１０〜７．３
５　（ｍ，１０１１）．　５．０３（ｓ．２１１），　
３．６２〜３．７５（讃．４１＋），　３．４１！（ｄ
ｄ．１１０　．　３．０８（ｄｄ．１１１）　，　２．
９７（ｄｄ．１１１）　，　２．５８〜２．８０（ｃ　
，　４）ｌ）。

実施例３３ 丈施例２５の手順に従って、丈施例３２の化合物から調
製された。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６７．１５〜７．３５（
ｍ，５１１），３．７１１１（Ｉ１．４１Ｉ），　３．
５７（ｍ．ｌＩＩ），　３．１２（＋＋．２１１），　
　３．０３　（ＩＩ１，４１１）。

実施例３４ ０℃におけるＣ　Ｈ　２　Ｃ　１　２　（８ｍｌ　）中
の実施例２３の結果として得られた酸（５００■、１，
［ｉ８ｍｍｏｌ）が塩化オキサリル（Ｏ．１’６０ｍｌ
，　ｌ．８３ａｕ＋＋ｏｌ）及びジメチルホルムアミド
（　０．００６５ｍｌ　）で処理された。０℃において
２時間の後、溶媒が蒸発させられ、その残留物がエーテ
ル（６ｍｌ　）中に溶解され、０℃に冷却され、及び、
ＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液で処理された。０℃において
２時間の後、溶媒が蒸発させられ、その残留物がエーテ
ル（６ｍｌ）中に溶角ｑされ、−１０℃に玲却され、及
び、４．０Ｍ　　ＨＣＩ）／ジオキサン（Ｏ．８ｍｌ、
２．４ｉｍｏｌ）で処理された。１時間後、溶媒が蒸発
させられ、その後で、ヘキサン中のｌＯ％酢酸エチルを
用いてシリカゲル上で残留物がクロマトグラフ分離され
、４７６．８■（８３％）の無色の油が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ！　３）６７．０８〜７．
４０（＋＋＋．ｔｏｌｌ），　５：１２（ｄ，ＩＩＩ）
．　５．０８（ｄ．１１ｌ），　４．０２（ｓ．２Ｈ）
，３．３０（＋ｓ，Ｌｉｔ），　３．ｌＱ（ｄｄ．ｌｌ
ｌ）　，　２．９７（ｄｄ．ＬＨ）　．　２．７８（ｄ
ｄ，ＩＨ）　．　２．５５（ｄｄ．ｌｌ１）。

一実施例３５ その混合物がエーテルで希釈され、濾過され、蒸発させ
られた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル上でその残留物をクロマトグラフ分離すると、３８
ｈｇ　（７８％）の油が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）　３）δ８．７０（ｄ，Ｉ
Ｈ），　７．０５〜７．３５（ｍ．ｌＯＨ）　．　６．
９０（ｄ．ｌＨ）．　５．００（ｄ．ｌ！｛），　４．
９５（ｄ．１１１）．　３．２８〜３．３５（ａ．ｌｌ
ｌ），　３．１９（ｄｄ．ｌＩ！）　，　２．９５〜Ｂ
．ＬＯ（ｓ．２Ｈ），　２．８＆（ｄｄ．１１１）。

実施例３６ アセトン（６ｍｌ）中の丈施例３４の結果として得られ
た化合物（４７Ｂ．８ａ＋ｇ，　１．４４旧０１）と及
びチオホルムアミド〈１７６■、２．Ｈａｉｏｌ）とが
、室温において１０８時間に亙って撹拌された。Ｎ−メ
チルモルホリン（Ｏ．Ｉ６ｍｌ、１．４０ａｎｏｌ）が
加えられ、２０分後に実施例３５で得られた化合物（３
８４＋＋＋ｇ）が、酢酸（５ｍｌ）中の３０％ＨＢｒ内
で２時間に亙って撹拌された。溶媒が蒸発させられ、そ
の残留物がＩＭＨＣＩ中に溶解され、エーテルによって
洗浄された。その水性相が固体Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ
を用いてｐＨ４に調整され、クロロホルムで抽出され、
Ｎ　ａ　２　Ｓ　０　４上で乾燥され、蒸発させられて
、１８８．５■（７０％）の油が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊ７　３）６１１．７８（ｄ
．１｝１），　７．１５〜７．３５（ｍ，５ｔｌ），　
８．９９（ｄ，ｌｔｌ），　３．００　〜３．３０（＋
．４１ｌ），２．８１（ｄｄ．ＩＩ！）。

実施例３７ ０℃におけるジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｔ−
プチルメルカブタン（Ｏ．１１ｍｌ）に対して、トルエ
ン中のビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（１．
８０ｍ１１０．９０ｇｓｏｌ、０．５Ｍ）が加えられ、
その後に、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ．）中の実施
例３４で得られた化合物（２５９．６■、０．７８５ｓ
ｉｏｌ）が加えられた。室温において１６時間の後、そ
の混合物が酢酸エチルで希釈され、水及びブラインで洗
浄され、その後で、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥され、蒸発さ
せられた。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上で残留物がクロマトグラフ分離され、２１９．
８ｍｇ　（７３％）の無色の油が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＩ　３）δ７．ｌＯ〜７．
４０　（癲，１０１１），　５．０７（ｓ．２１Ｉ）．
　３．２５（ｓ．２１１）．　３．１８　〜３．２９（
ｍ，ＩＩ＋）　，　２．９７〜３．０７（ｍ．２１Ｉ）
．　２．７８（ｄｄ，ｌＨ）　，　２．７１（ｄｄ．Ｉ
Ｈ）　，　１．２５（ｓ，９Ｈ）。

実施例３８ −ｉｏ℃におけるＣＨ２Ｃｆｌ２（２ｍｌ）中の実施例
３７で得られた化合物（４４．４■、Ｏ．ｌ１５ａｍｏ
ｌ）が、メタークロロ過安息香酸（２５．０ＩＩｌｇ，
　０．１１６ａ＋ＩＩｌｏｌ　％純度８０％）で処理さ
れた。−１０〜０℃において２時間の後、溶媒が蒸発さ
せられ、その残留物が酢酸エチル中に溶解され、更に、
　１：１の１０％Ｎａ　　Ｓｏ　　溶液／飽和Ｎ　ａ　
Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液と、飽２３ 和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液と、ブラインとによって
洗浄され、その後で、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥され、及び
蒸発させられた。４６，０■（９９％）の無色の油が得
られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ７，０５〜７．４０
（ｍ，１０１１），　５；Ｏｌｉ（ｍ．２１１），　３
４８　〜３．５３（ａ．２１１）．　３．３０　（ｍ．
ＩＩ＋）　　，　　２．９５〜３．１８（ｍ．２１１）
．　　２．８０（２ｄｄ．　　合：ｔ’ｌｌ１）　　，
２．６９（２ｄｄ．合計ＩＩＩ）　．　１．２４（ｓ，
９Ｈ）。

実施例３９ ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）６７．０８〜７．３５（
ｍ．ｉｏｌｌ）．　　５．０７（ｓ．２１１）．　　３
．９８（ｄ，ｉｌｌ），　　３．８８（ｄ．ｌｌｌ）．
３．２３〜３．３３（ｍ．ＬＨ）．　　３．１８（ｄｄ
．ＬＨ）　，　　３．０３（ｄｄ，１１１）２．８８（
ｄｄ，ＬＨ）　，　　２．８２（ｄｄ，１｝１）　，　
　１．３８（ｓ．９Ｈ）。

実施例４０ 実施例２５の手順に従って、実施例３８の結果として得
られた化合物から調製された。

ｌＨ　ＮＭＲ（ＣＤＣｐ３）６７．１５〜７．３５（ｍ
，５Ｈ），１．２３（ｓ．９ｔｌ）。

Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　１２　（５ｍｌ　）中の実施例３７か
ら結果的に得られた化合物（１７１．ｈｇ，　０．４４
７ｍｍｏｌ）が、メターク口口過安息香酸（２９０ｍｇ
，　１．３４ｍａｏｌ、純度８０％）で処理された。室
温において７５分の後に、その生成物が実施例３８で説
明された仕方で単離され、１８４．０　ｍｇ　（５９％
）の無色の浦が得られた。

実施例４ｌ 実施例２５の手順に従って、実施例３９の結果として得
られた化合物から調製された。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６７．１５　〜７．３
５（ｍ，５１１），３．９４（ｄｉＨ），３４８（ｄ．
ＬＨ），２．９０〜３ＪＯ（＋ａ．３Ｈ），３．２２〜
３．３２（ａ＋，ｉｌｌ），　　３．１５（ｄ，ＩＩＩ
），　　３．０８（ｄ，１！！），２．７０〜２．８５
（ｍ．２１Ｉ）．　　ＩＪ９（ｓ．９１１）。

３．０５（ｓ．ＩＨ）．　　２．８７（ｄｄ，Ｉｎ）　
．　　２．７７（ｄｄ，１｝１）　，　　２．３５実施
例４２ 〜２．５ロ（ａ．５１１）。

実施例４３ ジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）中の実施例３４の結
果として得られた化合物（６１０＋＋＋ｇ，　１．８４
１ｌｏｌ）が、Ｎ　ａｆｌ（３３ｍｇ，　０．２２ｍＩ
ｌｏｌ）及びモルホリン（Ｏ．００ｍｌ，　８．８８Ｉ
ａｌｌｏｌ）で処理された。２時間後、その混合物が酢
酸エチルで希釈され、水とブラインとで洗浄され、その
後、Ｎ　ａ　２　Ｓ　０　４上で乾燥され、更に、蒸発
させられた。６０％酢酸エチル／４０％ヘキサンを用い
て残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分離すること
によって、所望の化合物４８０ｍｇ（６５％）が油とし
て得られた。

’Ｈ　　　ＮＭＲ　　（ＣＤＣＮ　　３　）　６７．０
５〜７．４０　　（ｓ．＋０１１）、５．１１（ｄ．Ｉ
ＩＩ），　５．０６（ｄ．ＩＩＩ），　３．８８（ｍ．
４１１）．実施例２５の手順に従って、丈施例４２の結
果として得られた化合物から調製された。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ＃　３）６７．１５〜７．３
５（ｍ，５Ｈ），３．６０〜３．７５（Ｉ１．４１１）
。

実施例４４ メチル　α−ペンジルアクリレート メタノール（２０ｍｌ）中のα−ベンジルアクリル酸（
ｉ．ｏｏ，，，　８．１７ｍｓｏｌ）が、ＢＥ３−Ｅ　
ｔ２０（２ｍｌ）で処理された。その混合物は１４ｎ：
ｒ間に亙って還流にまで加熱され、冷却され、飽和Ｎ　
ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３溶液の巾に注入された。エーテルで
抽出され、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥され、更に、蒸発させ
られ、１．０３Ｋ　（９５％）の流動性の油が得られた
。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ７．ｌ７〜７．３５（
ｍ．５Ｈ），ｆｌｉ．２３（ｍ．ｌＨ），　５．４７（
ａ＋，ｌ｝Ｉ），　３．７４（ｓ．３Ｈ），　３．６３
（ｓ，２Ｈ）。

実施例４５ 蒸発させられた。ヘキサン中の１０％酢酸エチルによっ
て残留物がシリカゲル上でクロマトグラフ分離され、２
２６■（２１％）の流動性の油が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ　３）δ７。１０〜７．
３０（Ｌｌ１，５１１）．３．００（ｓ，３Ｈ）．　３
．４７（ｓ．３Ｈ），　２．８０　〜３．１０（ｆｆｌ
，４Ｈ），２．６０（ｄｄ．ｌＨ）　．　２．５５（ｓ
，３Ｈ）。

実施例４Ｂ ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の、実施例４４で得
られた化合物（８００ｍｙ，　４．５４ｍｍｏｌ）と、
Ｎ−メチルーＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（Ｏ．５７ｙ，　５．４ｎｉｏｌ）と、及びＮ　ａ
　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ（Ｏ．４６　ｇ　，　５．４８ｏ＋ｍ
ｏｌ）とが、２０時間に亙って１３０℃に加熱された。

その混合物が酢酸エチルで希釈され、水と飽和Ｎ　ａ　
Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液とブラインとで洗浄され、その後で
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、実施例４５の手順を使用
し、Ｎ−メチル一〇−メチルヒドロキシルアミンヒドロ
クロリド及びＮ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａをピラゾールで置
き換えることによって、所望の唯或物が浦として得られ
た。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ　３）δ７．５２（ｄ．
１１１），　７．１０〜７．３５（ｍ，６１１），　８
．１０（ｄｄ．ｌＩＩ）　，　４．３８（ｄｄ，ＩＩＩ
）４．２４（ｄｄ．ｌＨ）　，　３．５７（ｓ．３｝１
），　３Ｊ７（ａ＋，ＩＨ），　２．９８（ｄｄ，ＩＩ
Ｉ）　，　２．８２（ｄｄ．ＩＨ）。

実施例４７ ０℃におけるジオキサン（２ｍｌ）中の実施例４６で得
られた化合物（１００．０＋ｎｇ，　０．４０９ａ＋ｍ
ｏｌ）が、水（ｌｍｌ）中のＬ　ｉ　Ｏ　Ｈ−Ｈ２０　
（２２．０＋ｎｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）で処理された
。０℃において１時間及び室温において３０分の後、溶
媒が蒸発させられ、その残留物が水中に溶解され、その
ｐｕがｐＨ３〜４に調整された。その混合物が、ＣＨ（
ｉｌ１３で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、更に
、蒸発させられ、９６ｍｇ（１００％）の固体が得られ
た。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１１３）δ７．５Ｇ（ｄ．ｌ
！ｌ），　７．１０〜７．３５（ｎ＋，６｝１），　ｆ
ｆ．２８（ｄｄ．ｌＮ）　，　４ＪＯ（ｎ＋，２ｔ｛）
，　３．３４（ｎ＋，ＩＨ），　３．１２（ｄｄ，ＩＨ
）　，　２．７２（ｄｄ，ＩＨ）。

大施例４８ ルーＮ−メチルアミノ〉プロビオン酸 実施例４７の手順に従って、実施例４５で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．１０〜７．３
５（ｍ，５１１），３．５８（ｓ．３１１），　２．８
２（ｓ．３１１）。

実施例４９ 実施例４６の手順を使用し、ビラゾールをイミダゾール
で置き換えることによって、所望の生戊物が油として得
られた。

Ｔ　Ｌ　Ｃ　（５％メタノール／９５％クロロホルム）
Ｒｒ−０．２８。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．４２（ＩＩＩ
，ｓ＞，　７．１０〜７．３５（５１１．ｍ），　　７
．０３（ｌｉｔ，ｓ），　　６．８３（ｌｔｌ，ｓ），
　　４．２３（ｉｌｌ，ｄｄ）　，　　４．０２（ｌＩ
Ｉ．ｄｄ）　，　　３．５９（３｝１．ｓ），　　３．
０７　〜３．１８（ｌＩＩ．＋ａ），　　３．０２（１
１１，ｄｄ）　，　　２．７７（１ｔｌ．ｄｄ）　。

実施例５０ 実施例４７の手順を使用し、実施例４９で得られたエス
テルを用いて、所望の生成物が融点１５９〜１６３℃の
固体として得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ４．３５（ｌＩＩ．ｄ
ｄ）　，４．１９（ｌＩＩ．ｄｄ）　，　　３．２０〜
３．００（ＩＩ＋劃），　３．０２（ｌｌＩ．ｄｄ）　
，２．１１１　（ＩＩＩ，ｄｄ）。

実施例５ｌ 尖施例２４の混合無水物の結合手順を用いて、実施例２
３で得られた化合物とＮ−メチルーエタノールアミンと
を使用して、ｌ：４酢酸エチル／ヘキサンからの再粘昂
化の後に、所望の化合物が収早９０％で得られた。その
融点は７７〜７８℃だった。

ｌＨ　ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）δ７．ｌＯ〜７．４０　（
ＩＩ．１０｝１），　５．１０（ｍ，２１１），　３．
００，　２．９２　（ｓ，合計３｝１）。

分析（Ｏ２ｌＨ２５Ｎ０４） 計算値：　Ｃ　，７０．９Ｇ　．　Ｈ，　７．０９　．
　Ｎ，　３．９４．実測値：　Ｃ　，７１．１５　．　
Ｈ，　７．１０　．　Ｎ，　３．６７，丈施例５２ −７８℃におけるＣ　Ｈ　２　Ｃ　ＩＩ　２　（２ｍｌ
　）中のベンジル（２Ｒ）−　２−ベンジルー３−　［
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル〕アミノ力
ルポニルプ口ピオナート（ｌｌＯｍｇ，　０．３１ｍｍ
ｏｌ）に対して、トリエチルアミン（Ｏ．０７０＋ｎｌ
、０．５０ｍｉｏ！）及び塩化メタンスルホニル（Ｏ．
０３６ｍＬ　０．０４７ｉｉｏｌ）が加えられた。

１時間後、モルホリン（Ｏ．０８５ｍｌ、０．９７ａｕ
ｎｏｌ）が加えられ、その混合物が室温において５峙間
に亙って撹ｒＰされた。その溶媒が蒸発させられ、その
残留物が酢酸エチル内に懸濁させられ、更に、飽和Ｎ　
ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３溶液と水と及びブラインとによって
洗浄され、その後で、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させられ、
及び、蒸発させられた。２：１酢酸エチル／ヘキサンに
よる残留物のシリカゲル上のクロマトグラフ分離によっ
て、所望の生或物９０．０■（６８％）が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｉｌ　３）δ７．ｌＯ〜７．
３７　（Ｉｌ，１０Ｈ），　５．００〜５．２０（ｍ，
２ｔｌ）．　３．６０〜３．７３（ｍ．４１１）．２．
９４，　２．９０（２ｓ．合計３Ｈ）。

実施例５３ ロピオン酸 実施例２５の手順を使用し、実施例５２から粘果的に得
られたエステルを用いて、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｌ）　３）６７．１７〜７
４３（ｍ．５１１）．３．６０〜３．７０（ａ＋，４Ｈ
），　２．９２．　２．ｌｔ６（２ｓ．合計３Ｈ）。

実施例５４ 実施例５２の手順を使用し、モルホリンをイミダゾール
で置き換え、及び、「室温における５ｌｌ，＋ｉ間の撹
拌」を「還流における４時間の加熱」に代え旙 ることによって、クロロホルム中の０．５％メタノール
によるシリカゲル上のクロマトグラフ分離の後に、所望
の生！戊物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６７．４２（ｓ．ｌｔ
｛），　７．００〜７．４０（ｍ．ＩＩＨ）　．　８．
８９（ｓ．ＩＩＩ），　５．１８（ｄ，１１！），　５
．０８（ｓ．ＩＩＩ），　４．０５（ｉ，２１１）．　
３．６１（＋ａ．ＩＩＩ），　３．５０（ｍ．ｌＩＩ）
，３．３２（ｓ．ＩＩ１）， ３．０８（ｍ．ｌｌｌ），　　２．６０　〜２．８５（
ｍ．２Ｈ）．チルピペラジンで置き換え、及び、「室温
におけ２．５９（ｓ．３ｔｌ）， ２．２７（ｄｄ，ＩＨ）。

実施例５５ プロビオン酸 実施例２５の手順を使用し、実施例５４で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤ（１）　３）６７．８３（ｓ．
ＬＨ）．　７．１５〜７Ｊ２（ｍ．５｝１），　７．１
４（ｓ，ＩＨ），　６．９３（ｓ．ＩＨ），　３．３０
（冒，２Ｈ），　３．０９（撞．＋１１＞，　２．６０
〜２．７８（ｓ．２１Ｉ），　２．８０（ｓ，３１１）
。

％メタノールによるシリカゲル上のクロマトグラフ分離
の後に、所望の生成物が得られた。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ（Ｊｌ　３）δ７８ｌＯ〜７．３
５　（ｍ．１０｝｛），　５．００　〜５．２０（ｍ．
２Ｈ），　２．９３，　２．８９　（２ｓ，合計３１１
）　．　２．２８（２Ｓ．合計３１１）。

実施肉５７ 丈施例５６ 実施例５２の手順を使用し、モルホリンを１−メ実施例
２５の手順を使用し、実施例５６で得られた化合物を用
いて、所望の生成物が得られた。

１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＩ　３）６７．１３〜７．３
２（ｍ，５ｆｌ），２．９２．　２．８８　（２ｓ．合
計３Ｈ）　．　２Ｊｌ，　２．３３　（２ｓ，合計３ｌ
１）。

実施例５８ 実施例５２の手順を使用し、モルホリンをピラゾ一ルで
置き換え、及び、「室温における５時間の撹拌」を「還
流における４時間の加熱」に代える４ ことによって、クロロホルム中の０．５％メタノールに
よるシリカゲル上のクロマトグラフ分離の後に、所望の
生成物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣｆｆ　３）δ７．５１，　７
．４０（２ｄ．合計ＩＨ）　，　７．１８〜７．３８（
ｍ．Ｉｏｔｌ）　，　７．０８〜７．１７（Ｉｌ，ＩＨ
）．８．２＋．　６．１３　（２ｄｄ，合計１１Ｄ　，
　４．９９〜５．２０（４ｄ，合計２１１）　，　２．
７８，　２．５２（２ｓ．合計３１１）。

実施例５９ ロビオン酸 実施例２５の手順を使用し、実施例５８で得られた化合
物を用いて、所望の生戊物が得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）６７．６２（ｄ．ｌＨ
），　７．５Ｌ．７．４５（２ｄ．合計ＩＨ）　．　７
．１５〜７Ｊ７（ｍ，５Ｈ），　６．２２，６．１９　
（２ｄｄ．合計Ｉｌｌ）　．　２．８２，　２．４９＜
２ｓ．合計３１１）。

実施例６０ ペンジル　α−ペンジルアクリレート 乾ｉエーテル（４０ｍｌ）中のα−ベンジルアクリル酸
（２．２０ｇＳ１３’．６ｓｓｏｌ）が、ジシクロへキ
シル力ルポジイミド（２，Ｂｏｇ，　１２．６ｍｗｏｌ
）と、ベンジルアルコール（１．３０ｍｌＳ１２．６＋
ｎｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン＜０．３１０
ｇ　，　２．５４ｓｍｏｌ）とで処理された。４４時間
に亙って室温で撹拌された後、その混合物が濾過され、
蒸発させられた。ヘキサン中の５％酢酸エチルによる残
留物のシリカ上のクロマトグラフ分離の後に、２．７０
ｇ　（８５％）の無色の油が得られた。

ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）Ｒｒ−０
，５９。

’Ｈ　　ＮＭＲ　ＣＣＤＣＩ　３）δ７．ｉ５〜７．４
０　（１０１１．ｍ），　０．２８（ＩＨ．ａ）．　５
．４９（ＬＨ，ｓ），　５．１７（２Ｈ．ｓ），　３．
８７（２Ｈ．ｓ）。

実施例Ｂ１ ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）Ｒｒ一０
．４０。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．０５〜７．４
０　（１０＋１．Ｉ１），　５．０５（２Ｈ．ｓ）．　
２．８７〜３．２０（５Ｈ劃）．　２Ｊ１（３｝１，Ｓ
）。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｏ　　Ｓ・　０．５Ｈ２０）１９　
　２０　　３ 計算値：　Ｃ　．６７．６３　．　Ｈ，　８．２７．実
測値：　Ｃ　．６７．９８　，　Ｈ，　６．０４．尖施
例６２ 乾燥エーテル（ｌｏｍｌ）中の実施例６０で得られた化
合物（７．ＯＯｓｒ，　２７．７ｍ＊ｏｌ）が、チオー
ル酢酸（３．ＯＯｍｌ，　４２．（ｌｓｍｏｌ）と及び
ピリジン（２．３０ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）とで処理
された。室温で１１４時間の後、その混合物が蒸発させ
られ、ヘキサン中の５〜ｌＯ％酢酸エチルによるシリカ
ゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフ分離の後に、８．
３４ｇ　（９２％）の流動性の油が得られた。

水（２５０ｍｌ）中の実施例Ｂ１で得られた化合物（８
４４ｇ　，　２５．４ｍｍｏｌ）の混合物の中に、塩素
が室温において３０分間に亙って吹き込まれ、その後に
、この混合物に対し窒素が１５分間に亙って吹き込まれ
た。その混合物は塩化メチレンで抽出され、ＭｇＳＯ４
上で乾燥され、８．５５ｇ　（９５％）の浦が得られた
。この材料は更に精製されることなしに使用された。

１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｌｌ　３）６７．０５〜７．
４５　（ｔｏｌｌ．ｍ），　５．１３（２１１．ｓ）．
　４．２１（ｉＨ，ｄｄ）　，　３．６７（ＩＨ，ｄｄ
）　，３．４６〜３．５７（ＩＨ劃）．　３．１６（１
｝１．ｄｄ）　，　２．９４（ＩＨ，ｄｄ）。

実施例６３ −１０℃における塩化メチレン（１０ｍｌ）中の実施例
６２で得られた化合物（ｌＩＩＩｌｏｌ）に対して、ト
リエチルアミン（１．２ａｎｏｌ）及び２−（２−メチ
ルアミノエチル）ピリジン（ｌｓｍｏｌ）が加えられた
。３０分後、その混合物が蒸発させられ、酢酸エチル中
に懸濁させられ、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液と水
と及びブラインとで洗浄され、その後で、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥され、蒸発させられた。シリカゲル上でその残
留物をクロマトグラフ分離することによって、所望の生
成物が得られた。

実施例６４ オン酸 実施例２５の手順を使用し、実施例６３で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が発泡体として得られた。

ＴＬＣ（１５％ＣＨ３０Ｈ／８５％ＣＨＣＮ　ａ　）　
Ｒｒ−０．２９。

実施例６５ ｌ−ペンジルオキシ力ルボニル−３−ヒドロキシアゼチ
ジン メタノール（　１０ｍｌ　）中の１−ジフエニルメチル
−４−ヒドロキシアゼチジン（１．００ｒ　，　４．１
８＋ｕｅｏｌ）と及びＩＯ％Ｐｄ／Ｃとが、水素雰囲気
の下で２０時間に亙って撹ｒＰされた。その混合物が濾
過され、蒸発させられ、その後で、その残留物が塩化メ
チレン中に溶解され、０℃に冷却された。トリエチルア
ミン（Ｏ．６４ｍｌ，　４．５７ＩＩＩｌｏｌ）及びペ
ンジルクロ口ホルマー｝　（Ｏ．６０ｍｌ，　４．２０
ａ＋Ｉｌｏｌ）を加えた後に、その混合物が室温におい
て９０分間に亙って撹拌された。その混合物は蒸発させ
られ、酢酸エチル中に溶解され、２Ｍ　　Ｈ（Ｊ）と飽
和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液と及びブラインとで洗浄
され、その後に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発させ
られた。ヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチルによる残
留物のシリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフ分離
の後に、ＯＪ７８　ｇ　（４３％）の無色の油が得られ
た。

ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／５ロ％ヘキサン）Ｒｒ一０
．１３。

１Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＦ　３）δ７．２９〜７Ｊ９
（５Ｈ劃），５．１０（２｝１，ｓ），　　４．５９〜
４．７０（ｌ｝ｌ．１！），　　４．２６（ＩＨ．ｄｄ
）　．４．２３（ＩＨ，ｄｄ）　，　　３．９１（ＩＨ
．ｄｄ）　，　　３．８８（ｌＨ．ｄｄ）　．２．１５
（ＬＨ．ｄ）。

実施例６Ｂ −７８℃におけるテトラヒドロフラン（２５ｍｌ、ＴＨ
Ｆ）中のトリフエニルホスフィン（４．４０ｇ，ｌＢ．
８ｍｍｏｌ）に対して、ＴＨＦ　（１５ｍｌ）中のジエ
チルアゾジ力ルポキシラート（２．６０ｍｌ、１６．５
ｉｎ＋ｏｌ）が加えられた。７分後、ＴＨＦ　（１５ｍ
ｌ）中のチオール酢酸（１．２５ｍｌ＝　１７．５ａｍ
ｏｌ）が加えられ、更に、その７分後に、実施例６５で
得られた化合物（２．７８９ｇ　ｓ　１３．４６１１１
ＩＱ＋）が加えられた。その混合物が、−７８℃におい
て１時間に亙って撹拌され、及び、その後で室温におい
て２０時間に亙って撹拌され、更に、蒸発させられ、ヘ
キサン中の２０％酢酸エチルによるシリカゲル（３００
　ｇ　）上のクロマトグラフ分離の後に、３．２５０ｇ
　（９１％）の白色固体が得られた。その融点は９４．
５〜９５．５℃だった。

０，ｌ７。

１Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．２８〜７．４
１（５ｔｌ．ｍ），５．０９（２１１，ｓ），　　４．
４８（ｌｌＩ．ｄ），　　４．４４（ｌｌｌ．ｄ），　
　４．１５　〜４．２０（ｌＩｌ，ｍ），　　３．９２
（ｌＩＩ．ｄ），　　３．８９（ＩＨ，ｄ），　　２．
３４（３Ｈ．Ｓ）。

分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３Ｓ） 計算値：　Ｃ　．５８．８５　，　Ｈ，　５．７０　，
　Ｎ，　５．２８．実測値：　Ｃ　．５８．８１　．　
Ｈ，　５．７Ｑ　，　Ｎ，　５．２Ｂ．丈施例６７ ロビオナート ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｏ．７５
ｍＬ　０．７５ｍＩｌｏＬ　Ｔ　Ｆ　Ｈ中に１．０Ｍ）
を用い加 て戸製された、メタノール（３ｍｌ）中のナトリウムメ
トキシドの溶液が、メタノール（３ｍｌ）中の実施例６
Ｂで得られた化合物（２０５．０ｍｇ、０．７７３１！
ｌｍｏｌ）に対して加えられた。４５分後、メタノール
（２ｍｌ）中のメチル　α−ペンジルアクリレート（１
５０．Ｏｆｆｌｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）が加えられた
。４５分後に、その反応が２　Ｍ　　ＨＣＲ　　（Ｏ．
３８ｍｌ，　０．７８ｍｍｏｌ）で停止され、蒸発させ
られ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルによるシリカゲル
（３０ｇ）上のクロマトグラフ分離の後に、２８０．０
ｇ　（９１％）の無色の油が得られた。

ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）Ｒｒ−０
．１３。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．１０〜７．４０
　（ＩＯＨ．ｍ），　５．０８（２１１，ｓ），　４．
２１　〜４４３（２１１．Ｉ１），　３．７７　〜３．
９０（２１１．ｍ）．　３．６６（３１１，ｓ），　３
．５３　〜３．６３（Ｉｌｌ，ｏ＋），　　３．００（
ＩＩＩ，ｄｄ）　，　２．７２〜２．９０（３１１．ｍ
），　２．８３（１｝１，ｄｄ）　．実施例６８ カルボニルアゼチジン−３−イルスルホニル）プロビオ
ナート メタノール（６ｍｌ）と水（５ｍＤとの中の実施例６７
で得られた化合物（２７Ｇ．Ｏａ＋ｇ，　０．６９１Ｉ
ｌｍｏｌ）が、ＯＸＯＮＥ　Ｃ１．２７ｇ，　２．０７
ｍｍ＋ｏｌ）で処理された。

１４時間後、その混合物がメタノールで希釈され、濾過
され、及び、約５ｍｌに濃縮された。固体Ｋ２ＣＯ３に
よる中性化の後で、その混合物は酢酸エチル中に抽出さ
れ、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ａ溶液と水と及びブライ
ンとで洗浄され、その後で、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され
、蒸発させられて、２９５．９　ｍｇ　（９９％）の無
色の油が得られた。

ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）Ｒ『一０
，ｌ８。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）δ７．ｌＯ〜７．４
０　（ｌｏｌｌ．Ｉｌ！），　　５．０９（２１１．ｓ
），　　４．２２〜４．３５（２１！，ａ＋），　　４
．２５　（ｌｔｌ，ｄｄ）　，　　４．１２（ｌＩＩ．
ｄｄ）　．　　３．８０〜３．９２（ｌｌＩ．ｍ），　
　３．７３（３Ｈ．ｓ），　３．４４（ｌ｝ｌ．ｄｄ）
　．　３．２７〜３．３８（ｌ｝ｌ劃）．　３．１４（
１１１．ｄｄ）　，　　２．９２（Ｉｌｌ．ｄｄ）　，
　　２．８７（ｌｌｌ．ｄｄ）。

実施例６９ メタノール（６ｍｌ）中の実施例６８で得られた化合物
（２７０．８ｍｇ）及び１０％Ｐ　ｄ　／　Ｃ　（１５
ｋｇ）が、水中のホルムアルデヒド（Ｏ．２５ｍｌ．　
３７％ホルマリン）で処理され、水素雰囲Ｘ雫で３時間
に亙って撹拌された。その混合物が濾過され、蒸発させ
られて、１９４４　ｍｇ　（９９％）の無色の油が得ら
れた。

ＴＬＣ（１５％ＣＨ　　ＯＨ／８５％ＣＨＣｉｌ　３）
Ｒｒ３ −ｏ．ｅｏ。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）６７．１２〜７．３
７（５１Ｉ．ｍ），３．７７（ＩＩＩ，ｄｄ）　，　　
３．７１（３１１，ｓ）．　　３．５６（１１．ｄｄ）
　，　　３．３８〜３．５０（４Ｈ，匝），　　３．２
６〜３．３１３（ＩＨ，ｍ）．　　３．１２（ＩＨ，ｄ
ｄ）　，２．９８（ｌＨ．ｄｄ）　，　　２．８８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　，　　２．３２（３Ｈ，ｓ）。

実施例７０ ２ＭＨＩＪｌ中の実施例６９で得られた化合物（２．１
２０ｇ　，　６．８１ｍｍｏｌ）が７５℃において２０
時間に亙って撹拌された。その混合物がエーテルで洗浄
され、水アスピレーターで蒸発させられ、凍結乾燥され
て、２．０７５ｇ．　　（９１％）の白色の発泡体が得
られた。

ＴＬＣ（２５％酢酸エチル７２５％水／２５％酢酸／２
５％ｎ−ブタノール）　Ｒ，　−０．５０。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）δ７，！７〜７．３５
（５Ｈ劃），３．５８　〜３．８８（２１１．ｎ＋），
　２．９５（ａｌｌ，ｓ）。

実施例７ｌ アセトン（４ｍｌ）中の実施例３４で得られた化合物（
１ｇ２．Ｏａ＋ｇ、０．５５Ｉｏｍｏｌ）とＮ，Ｎ’　
−ジメチルチオ尿素（８６■、０．８３Ｉｌｉｏｌ）と
が、室温において４８時間に亙って撹拌された。その混
合物が蒸発させられ、酢酸エチル中に溶解され、飽和Ｎ
　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３溶液及びブラインで洗浄され、そ
の後に、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥され、蒸発させられた。

ヘキサン中の２０％酢酸エチルによるシリカゲル（１８
ｇ）上のクロマトグラフ分離の後に、　１９４ｍｇ　（
９３％）の油が得られた。

ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）Ｒｆ−０
．６６。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＩ　３）６７．１０〜７Ｊ
Ｏ　（ｍ．１０１１），　　６．０６（ｓ，ｉｌｌ），
　　５．０１（ｄ，ＩＩＩ），　　４．９７（ｄ，ｉｌ
ｌ），３．１５〜３．３０（ＩＩ１，２ｔｌ），　　３
．０４（ｓ，［ｉｌｌ），　　２．８８〜３．００　（
ｍ，ＩＨ）　．　　２．８７（ｄｄ．ｌ｝ｌ）　，　　
２．７７（ｄｄ．ＩＨ）。

実施例７２ （２Ｒ）−　２−ベンジル−３−（２−ジメチルアミ実
施例３６の手順を使用し、実施例７１で得られた化合物
を用いて、所望の生成物が油として得られた。

ＴＬＣ（１０％ＣＨ　　ＯＨ／９０％ＣＨＣＩＩ３）Ｒ
ｒ３ −０．４７。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３）δ７．１５〜７．３
５（Ｉｌ．５Ｈ），５．９５（ｓ，ＩＨ），　　３．２
５（ｄｄ．ｌ｝！）　．　　３．１２（ｓ，６Ｈ），　
　３．００　〜３．１５（１．ｌＨ），　　２．ＢＯ〜
２．９０（ｓ．３Ｈ）。

実施例７３ アセトン（６ｍｌ）中の実施例３４で得られた化合物（
３５５．０ｎｇ、１．０７ｍｍｏ！）とＮ，Ｎ’　−ジ
メチルチオ尿素（９８■、０．９４問ｏｆ）とが、室温
において１８２時間に亙って撹拌された。その混合物が
蒸発させられ、酢酸エチル中に溶解され、１．０ＭＮ　
ａ　２　Ｃ　Ｏ　ａ溶液及びプラインで洗浄され、その
後に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発させられた。ク
ロロホルム中の３％メタノールによるシリカゲル（１９
ｇ）上のクロマトグラフ分舟の後に、３１９■（８９％
）の油が得られた。

ＴＬＣ（１０％ＣＨ　　ＯＨ／９０％ＣＨＣｉ）　３）
Ｒｒ３ −　０．４０． ’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ７．ｌＯ〜７．３５
　（ｗ，１０１１），　　５．５１（ｓ，Ｉｌｌ），　
　５．０５（ｄ．ｌｌＩ）．　　５．００（ｄ，ＩＩＩ
），３．１２（５．３１１）．　　２．９３　〜３．０
８｛１．２｝１），　　２．９７（ｓ．３Ｈ），２．７
３〜２．８８（ｍ，２１１）．　　２．５１（ｄｄｄ．
１１１）。

実施例７４ 実施例７３で得られた化合物（３１５ｍｇ、０．８２８
＋ａ＋ｅｏｌ）が、酢酸（５ｍｌ）中の３０％ＨＢｒ内
で２時間に亙って撹拌された。その溶媒が蒸発させられ
、残留物が水中に溶角￥され、エーテルで洗浄され、凍
結乾燥され、所望の生成物３１０ｌｌｇ（１００％）が
発泡体として得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）δ７，２０〜７．３５
（ｍ，５１１）．８．７２（ｓ．１１ｌ）．　３．４４
（Ｓ．３１１），　３．０８（Ｓ．３１１），　２．７
０　〜３．２０（ｉ，５Ｈ）。

実施例７５ 実施例７３の手順を使用し、Ｎ，Ｎ’　−ジメチルチオ
尿素を２−イミダゾリジンチオンで置き換えることによ
って、所望の生成物が油として得られた。

ＴＬＣ（１０％ＣＨ　　ＯＨ／９０％ＣＨＣＩ１３）Ｒ
（３ −　０．３２。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６７．１５〜７．３５　
（ｍ．１０Ｈ），　　８．４２（ｓ．ＬＨ），　　５．
０８（ｄ．ＩＨ），　　５．０１（ｄ，ＩＨ），４，１
５〜４．３２（Ｉ１，４Ｈ），　　２．７０〜８．２０
（ｓ．４ｔｌ），　　２．７７（ｄｄｄ，ＩＩ１）。

実施例７４の手順を使用し、実施例７５で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が発泡体として得られた。

ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／２５％水／２５％酢酸／２
５％ｎ−ブタノール）　Ｒｆ−０．５１。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）６７．２０〜７．３５（
１，５１１），８．５１（ｓ．ｌｌｌ），　４．３２（
ｓ．４１１），　３．００　〜３．１５（ａ．２１１）
，２．８３〜２．９５（ｍ．２１１）， ２．７２（ｄｄｄ，ｉｌｌ）。

実施例７７ トルエン（１２５ｍｌ）中の（Ｏ−メチル）チロシンメ
チルエステルヒドロクロリド（６ｇ）の懸濁液が１００
℃に加熱されると同時に、ホスゲンがその反応混合物に
吹き込まれた。２時間後にその混合物が均一となったが
、ホスゲンは更に１５分間に亙って吹き込まれ続けられ
た。その混合物が冷却され、ベンゼンの数回の注入と共
に蒸発させられ、所望の生或物が得られた。

実施例７８ ソシアナート（Ｏ．２５ｇ，　１．０一ｍｏｌ）に対し
て、２一（２−メチルアミノエチル）ビリジン（Ｏ．１
５ｍｌ、１．０８ｉｏ＋ｏｌ）が加えられた。３時間後
、その混合物が酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグ
ラフ分離され、所望の生成物ＯＪ４２ｇ　（８７％）が
無色の油として得られた。

ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％酢酸エチル）Ｒｒ鯛
０．５５。

ｌＨ　ＮＭＲ　（ＣＤ（Ｊ）　３）δ８．４４（ＩＨ．
ｄ），　７．５９（ｌＨ．ｄｄｄ）．　　７。０８〜７
．１７（２Ｈ．ｍ），　　７．０５（２Ｈ．ｄ），　　
６．８０（２Ｈ．ｄ），　　５．６６（ｌＨ．ｂｒ）　
．　　４．６８（１｝１．ｄｄ）　，　　３．７８（３
Ｈ．Ｓ），　　３．８９（３１１．ｓ），　　３．５２
　〜３．７８（２１１．ｍ），　　２．９５　〜３．１
０（４１１，Ｌ１），　　２．８０（３１［．ｓ）。

実施例７９ エステル 塩化メチレン（５ｍｌ）中の実施例７７で得られたイ実
施例４７の手順を使用し、実施例７８で１ｑられた化合
物を用いて、所望の生成物が発泡体として得られた。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩＩ３）６８．６８（ＩＨ，
ｄ），　８．２８（ＩＨ，ｄｄ）　，　７．７９（ＩＨ
，ｄ）．　７．７３（ＩＨ，ｄ），　７．１３（２Ｈ，
ｄ），８．８１（２１１，ｄ），　５．５０（ｌＨ．ｂ
ｒ）　，　４．２８〜４．３８（Ｉｌ＋劃〉，３．７７
（３１１，ｓ）．　３．００（３１１．ｓ）。

実施例８０ ピオナート Ｌ−フェニル乳酸メチルエステル（３．　２　ｇ　）に
対して、トルエン中の１２．５％ホスゲンが１５０ｍｌ
加えられ、ジメチルホルムアミドが２５鷹滴だけ加えら
れた。室温において１６時間に亙って攪拌された後、溶
媒が蒸発させられ、その残留物がベンゼンで数回に亙っ
てすすがれた。その残留物は塩化メチレン（５０ｍｌ）
中に溶解され、０℃に冷却され、更に、トリエチルアミ
ン（　２０ａ＋ｍｏｌ）及び２−（２〜メチルアミノエ
チル）ピリジン（　１８ｍｍｏｌ）で処理された。

２間後、その混合物が蒸発させら、れ、酢゜酸エチル中
に懸濁させられ、飽和Ｎ　Ｓ　ｌ｛　Ｃ　０　３溶液と
水と及びブラインとで洗浄され、その後で、Ｎ！２Ｓ０
４上で乾燥され、蒸発させられた。その残留物のシリカ
ゲル上のクロマトグラフ分離の後に、所望の生戒物が得
られた。ＴＬＣ（酢酸エチルＩＲ，　＝０．２９。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ８．５４．　　８．５１
　（２ｄ，合計ＩＨ）７．６２−７．５３（ＩＩ　　ｍ
），　　５．２２．　　５．１３（合計ＩＨ，　　２ｄ
ｄ）３．７５，　３．７３（合計３Ｈ，　２ｇ）．　２
．８２，　２、７３（合計３Ｈ．　　２１）　　。

実施例８ｌ ン酸 実施例４７の手順を使用し、実施例８０で得られたエス
テルを用いて、所望の生成物が得られた。

’ＩＩ　ＮＭＮＣＤＣＩ３）６８．　５０−８．　６０
　（ＩＨ，　ｍｌ，　７．　６５−７．　８０　（ＩＩ
，　ｍ）．　　２．　８３．　　２．　６８　　（合計
３Ｈ，　２ｇ）。

実施例８２ プロピオナート ベンゼン（５ｎ＋Ｉ）中の、実施例２３で得られた化合
物（　１．　０ｍｍｏ　ｌ）　、ジフエニルホスホリル
アジド（１．０ｉｍｏｌ）及びトリエチルアミン（　１
．　０ｍｍｏ　ｌ）が、３〜５時間に亙って還流加熱さ
れた。その混合物がＯ℃に冷却され、２−（２−メチル
アミノエチル）ピリジン（　１．　０ｍｍａｌｌで処理
された。１時間後、そのｄ合物が酢酸エチル中に注入さ
れ、飽和ＮｉＨＣＯ３溶液と及びプラインとで洗浄され
、Ｎｓ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発させられた。ヘキサ
ン中の酢酸エチルによってシリカゲル上でその残留物が
クロマトグラフ分離された後に、所望の生成物が得られ
た。

実施例８３ オン酸 実施例２５の手順を使用し、実施例８２で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

実施例８４ エチル水素（α，α・ジメチルベンジル）マロナート ジエチル（α，α−ジメチルベンジル）マロナートが、
Ｃ．　　Ｈｏｌｍｂｅｒｇ　　［Ｌｉｅｈｉｇ＋　Ａｎ
ｎ．　　Ｃｈｅａ＋．７４８　（１９８１１］にあるよ
うにして、フエニルマグネシウムブロミドをジエチルイ
ソプロピリデンマロナートに共役付加することによって
調製された。

エタノール（１００ｍｌ）中のこのジエステル（４２．
１ｇ，　０，１５Ｉｏｌ）の溶液に、エタノール１００
ｍｌ中の水酸化カリウム（８．４８ｇ’，　０．Ｉ３■
ｏｌ）の溶液を滴下した。９０℃に　１時間及び５０℃
に２０時間加熱の後に、その反応混合物は回転蒸発器の
上で蒸発され、その残留物が得られた。その残留物は水
で希釈され、未反応出発物質を除去するためにエーテル
で抽出された。その水性相が５℃に冷却され、６Ｎ塩酸
でｐＨ３に酸性化され、更に、塩化メチレンで抽出され
た。その有機層がブライン溶液で洗浄され、硫酸マグネ
シウム上で乾燥された。溶媒を蒸発させることによって
、液体生或物２７１ｇ　（１１４％）が得られた。　ｌ
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　）　δ　Ｉ．　０５　（＋．
　　３１｛）３ １．６（ｓ　　６Ｂ）．　　３．７８（Ｉ．ＩＨ）．　
　３．９６（ｍ．　　２旧７．　２−７．　４　（ｍ，
　　５１１）。

実施例８５ 実施例８２の手順を使用し、実施例８４で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

実施例８６ 実施例４７の手順を使用し、実施例８５で得られたステ
ル 化合物を用いて、所望の生成物が得られた。

実施例８７ ２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１０ｍｍｏ
ｌ）が、エタノール中の過剰ＨＣＩで処理された。その
混合物が蒸発させられ、その残留物がエーテルで数回す
すがれ、高真空の下で乾燥された。得られたジヒドロク
ロリドが、アセトニトリル（１５ｍｌ）中のＳｏ２Ｃｌ
２（３Ｇ■ｏｌ）で処理された。その混合物が２４時間
に亙って還流に加熱され、その後で、冷却され、濾過さ
れた。得られた固体は、更に精製されることなしに使用
された。

実施例８８ ＣＩ２　ＣＩ２中における実施例８７で得られた化合物
（１■ｏｌ）と（Ｏ−ベンジル）トレオニンメチルエス
テル（ｌｍａ＋ｏｌ）とに、トリエチルアミン（２．　
Ｏｍｍｏ　ｌ）が加えられた。　１時間後に、実施例８
０で説明されたのと同様にその生成物が単離された。

実施例８９ 実施例４７の手順を使用し、実施例８８で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

実施例９０ 実施例８のカルボジイミドの手順を用いて、実施例５９
カで得られた生成物が、（Ｏ−ベンジル）トレオニンメ
チルエステルに結合された。

実施例９１ ヒドロフラン−２−（３＋１）一オン（Ｄ．Ｉ．Ｋｅｍ
ｐｔ．　　Ｉ．　　Ｏｒｇ生戊物が得られた。

実施例９３ 実施例４７の手順を使用し、実施例９０で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が得られた。

実施例９２ ミド Ｅｙａｎｓ　　　ら　　（＋，　　　Ｏｒｇ．　　　Ｃ
ｈｅｍ．　　　１９８５，　　　５０．　　　４６１５
）　　　の手順を使用して、実施例ｌで得られた化合物
と（３Ｒ．　５Ｒ，　Ｉ’　Ｓ）　−５−　［１（１−
プチルオキシ力ルポニルアミノ）−２−フエネチル］　
−３−　（４−ペンテニル）ジ実施例９２で得られた生
或物が、実施例１３で説明されたように脱保護され、次
いで、実施例８８で説明されたように、実施例８７で得
られた化合物に結合され、所望の生成物が得られた。

実施例９４ ルカルボニル）プロビオニルーＬ−（４−チアゾリル）
山アミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例２５
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は７７〜８３℃だった。ＴＬＣ　（
１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｉｔ，＝ｌｌ
．５８。

分析（Ｃ３７　Ｈ５４　Ｎ５　　０５　　Ｆ３　Ｓ　　
　Ｏ．２５Ｈ２　０）計算：　Ｃ，　　５９．８６．　
Ｈ，　　７．４Ｇ．　Ｍ．　　９．４３．実測：　Ｃ，
　５９．７２．　Ｈ，　？．２４．　Ｎ，　９．３０実
施例ｇ５ 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例４３
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は６８〜８４℃だった。ＴＬＣ（１
０％メタノール７９０％クロロホルム）Ｒ，＝０．５５
。

分析（Ｃ３６　Ｈ５４ 計算；Ｃ， 実測 Ｃ Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　　０．２５１１２０）４６ ６４．０２，［｛，　　８、１３；　　Ｎ．　　８．３
０．６３　８５・　Ｈ　　　８．００Ｎ８．２８実施例
９６ ル）八ｈアミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例５３
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１１５〜１２６℃だった。ＴＬＣ
　（１５％メタノール７８５％クロロホルム）Ｒ，＝０
．４９。

分析”３ｇ　Ｈ５９ 計算：Ｃ， 実測： Ｃ， Ｎ５ｏ６ｓ　　−　０．５Ｈ２０） ６３．Ｎ．　　｝ｌ，　　８．３６．　　Ｎ，　　！．
６９．６３．５０．　　Ｆｌ，　　１１．４２．　　Ｎ
，　　９．４５．実施例９７ いて、所望の生成物が粉末として得られた。その融点は
８０〜８５℃だった。ＴＬＣ　（１０％メタノール／９
Ｇ％クロロホルム） Ｒ，ヨ０．４９。

分析（Ｃ３３　１１４０　Ｎ４　　０４　　Ｓ２　）計
算：　Ｃ，　６３．２３；　Ｈ，　７．４０；　Ｎ，　
１１．９４．実測：　Ｃ，　６２．８４；　Ｈ，　？．
４０．　Ｎ，　８．８５．実施例９８ ジヒドロキシ−６〜メチルへブタンの（２Ｒｈ２−ペン
実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例４ｌ
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は８４〜８６℃だった。ＴＬＣ　（
１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，＝０．５
４。

分析（Ｃ３６　’５５　Ｎ３　　０７　　Ｓ２　・０．
５Ｈ２０）計算：　Ｃ，　６０．４８．　｝Ｉ，　？．
８９；　Ｎ　　５．８ｇ実測：　Ｃ．　６０．３７．　
Ｈ，　７．７８；　Ｎ，　５．８９実施例９９ （２Ｓ，　３Ｒ，　４８）−２　− アミノーｌ−シクロヘキシル−３．４−実施例８の結合
手順を使用し、 実施例７及び実 施例４０で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉
末として得られた。その融点は８５〜９０℃だった。Ｔ
ＬＣ（５％メタノール７９５％クロロホルム）Ｒ［＝０
．２５。

分析（Ｏ３６　Ｈ５５ 計算　Ｃ 実測．Ｃ Ｏ　Ｓ　・０．５｝１２０） ６２ ８８・　Ｈ　　　８．０７；　　Ｎ，　　６．０１６６
・　Ｈ．　　７．９７；　　Ｎ，　　５．９０．実施例
１００ 分析ＬＣ３２　８５０　Ｎ４　　０５　Ｓ）計算：　Ｃ
，　６３．７６．　＋１．　　８．３６；　Ｎ，　９．
２９．実測：　Ｃ，　６３．５７．　Ｈ，　８．４１．
　Ｎ，　９．０５実施例Ｕｔ 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例４８
で得られた化合物を用いて、シリカゲル上のジアステレ
オマー分離の後に、所望の生成物が粉末として得られた
。その融点は１２５〜１２８℃だった。ＴＬＣ　（酢酸
エチルＩＲ，　＝０．２８。

実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例４７
で得られた化合物を用いて、シリカゲル上のジアステレ
オマー分離の後に、所望の生或物が粉末として得られた
。その融点は８５〜９２℃だった。

ＴＬＣ　（酢酸エチルＨ，　＝０、２８。

分析（Ｃ３３　Ｈ４７　Ｎｓ　　０４　Ｓ　●０．５１
１２０＋計算：　Ｃ，　６４．［ｌ５．　Ｈ　　７．８
２；　Ｎ，　　＋１．３２．実測：Ｃ６４．ＧＯ・｝ｌ
　　７．６２・Ｎ，　１１．１４．実施例＋０２ ジルー３−（２−メチルイミノー３−メチル−２．３−
ジヒド実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施
例５０で得られた化合物を用いて、シリカゲル上のジア
ステレオマー分離の後に、所望の生成物が粉末として得
られた。その融点は７７〜８５℃だった。

ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，
　＝０．３０。

分析（Ｃ３３　Ｈ４７　Ｎ５　　０４　Ｓ　　　Ｏ．２
５Ｈ２　０）計算：　Ｃ，　　６４．５２；　Ｈ　　７
．７９Ｎ１１．４０実測：　Ｃ，　６４．３６：　｝ｌ
，　？．７４；　Ｎ，　　１１．２９実施例１０３ 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例７４
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は９４〜９８℃だった。

ＴＬＣ　（ｔｏ％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ
，＝０．１５。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ−０．５Ｈ２０）３
５５１５４２ 計算：　Ｃ，　６１．９２ｉ　Ｈ．　７．７２；　Ｌ　
ｌ［１．３１実測：　Ｃ，　６１．８３；　｝Ｉ，　７
．６ｇ．　Ｎ．　　１０．００．実施例１０４ 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例７２
で得られた化合物を用いて、所望の生或物が粉末として
得られた。その融点は１３３〜１３８℃だった。ＴＬＣ
　（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，　＝
０．５６。

分析（Ｃ　　Ｉ｛　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　　０．２５｝
ｔ２０）３５５１５４２ 計算：　Ｃ，　６２．３３．　Ｈ．　７．７Ｑ．　Ｍ，
　ＩＧ．３８．実測Ｉ　Ｃ，　６２．３４；　Ｈ．　７
．６４；　Ｎ，　　１０．３１．実施例１０５ だった。ＴＬＣ　（１０％メタノール７９０％クロロホ
ルム）Ｒ，＝０．１１。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　・０．５Ｈ２０
）３５４９５４２ 計算＋　Ｃ．　　６２．１０；　Ｈ．　７．４４；　Ｎ
，　　１０．３５実測：　Ｃ，　　６２．０２；　Ｉ｛
．　７．４９；　Ｎ，　　１０．２０実施例＋０６ アミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例７６
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１１７〜１２１℃実施例８の結合
手順を使用し、実施例１５及び実施例５９で得られた化
合物を用いて、所望の生成物が粉末として得られた。そ
の融点は７０〜７７℃だった。ＴＬＣ　（１０％メタノ
ール／９０％クロロホルム）Ｒ，＝０．５８。

分析（Ｏ３８　’５５ 計算．Ｃ Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　−０．５Ｈ２０） ５５ ６４．９３・　｝Ｉ，　　８．０３．　　Ｎ，　　９．
９６実測：　Ｃ，　　６４．７３．　Ｈ，　　？．８５
．　Ｎ．　９．８０．実施例１０７ 実施例１０８ 実施例８の結合手順を使用し、実施例Ｉ４及び実成物が
粉末として得られた。その融点は８５〜９０℃だった。

ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，
　＝０．２８。

分析（Ｃ　　ＩＩ　　１１　　０　　　０．７５｝１２
０）３７　　５５　　７　　５ 計算：　Ｃ，　６４．２８．　Ｈ，　８．２４．　１！
，　１４．１８．実測二Ｃ，　６４．６８．　Ｈ．　　
８．２７．　Ｎ，　　１３．５２実施例８の結合手順を
使用し、実施例７及び実施例７Ｇで得られた化合物を用
いて、シリカゲル上のジアステレオマー分離の後に、所
望の生成物が粉末として得られた。その融点は　１５３
〜１５５℃だった。ＴＬＣ　（１０％メタノール／９０
％クロロホルム）Ｒ，　＝［ｌ．２９。

分析（Ｃ３４　’５２ 計算，Ｃ 実測．Ｃ Ｎ４　　°６Ｓ２ ５９．９３；　　Ｈ，　　７ ５９．８６・　Ｈ７ 実施例 ０．２５Ｈ２０） ７７・　Ｎ　　　８．２２． ６０・　８　　　８．１５ １０９ ジルー３−［［２−ピリジン−２−イルエチル（メチル
）実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例６
４で得られた化合物を用いて、シリカゲル上のジアステ
レオマー分離の後に、所望の生成物が粉末として得られ
た。その融点は７６〜８１℃だった。

ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，
＝０．４５。

分析（Ｏ３８　Ｈ５５ 計算，Ｃ 実測．Ｃ Ｎｏ　　ｓ　　　Ｉ．２５Ｈ２０） ５　　　６　　　２ ５９　７０・　Ｈ　　　７．５ｇ・　Ｎ，９．＋６５９
．５０　　　Ｈ　　７．３１・　Ｎ，　　９．０３実施
例１１０ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ６及び実施例７
０で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１０３〜１１０℃だった。ＴＬ
Ｃ（１１）％メタノール／Ｓｏ％クロロホルム）Ｒ，＝
０．３９、０．４２。

分析（Ｃ　　Ｉ｛　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　　　１．２５Ｈ
２０）３４　　　５７　　　３　　　６ 計算：　Ｃ，　６２．０２；　Ｈ，　９．口；　Ｎ，　
６．３８実測：　Ｃ，　６２．０！．　Ｈ，　８．９［
１；　Ｎ，　６．１４実施例１　１．　１ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ９及び実施例５
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は７０〜７６℃だった。ＴＬＣ　
（ｔＧ％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，＝０．
４４。

実施例＋１２ ジヒドロキシ−６ メチルへブタンの（２Ｓ）−２−（４−モミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ８及び実施例５
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は６８〜７３℃だった。ＴＬＣ　
（１０％メタノール／９０％クロロホルム）Ｒ，　＝０
．４１． 分析（Ｃ３ｓ　Ｈｓｏ　Ｎ６０ｓ　Ｓ　・０．５｝１２
０）計算Ｉ　Ｃ，　　６２．２０；　Ｈ，　　７．６１
；　１１，　　１２．４３実測：　Ｃ，　　６１．８９
・ＩＩ，　７．０９Ｎ．　　１２．０９実施例１１３ （２Ｓ．　３Ｒ．　４Ｓ）−２−アミノー［一シクロへ
キシル−３４−実施例８の結合手順を使用し、実施例７
及び実施例３３で得られた化合物を用いて、所望の生或
物が粉末として得られた。その融点は１４０〜１．４４
℃だった。ＴＬＣ（１５％メタノール／８５％クロロホ
ルム）Ｒ，＝０．６３。

分析”３３　Ｈ５Ｇ 計算；Ｃ 実ＩＩＩｌ１：Ｃ Ｎ４０５Ｓ） ６４．４６・　Ｈ，　　ａ．２ｏ；　　Ｎ，　　９、１
１．６４．４０・　ｌ｛８Ｊ４．　　Ｎ，　　８．８１
実施例１１４ 山アミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例２９
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１１５〜１２１　℃だった。ＴＬ
Ｃ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，　
＝０．６４。

分析”３９　Ｈ５５ 計算；Ｃ 実測；Ｃ ＯＳ−０、５１｛２０） ５ ５１・　Ｈ，　　７．７５；　　Ｎ，　　９．８０７８
；　　ｎ，　　？．９３．　　Ｎ，　　９．８２実施例
１１５ だった。ＴＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホ
ルム）Ｒ，　＝０．６２。

分析（Ｃ３９　’５６ 計算：Ｃ 実測；Ｃ Ｎ　　ＯＳ　　・０．５１１２０） ６６ ６２．７９；　　Ｈ，　　７．７０：　　Ｎ．　　＋１
．２７．６３．Ｑ７；　　Ｉｔ，　　７．７２．　　Ｎ
．　　１１．０１実施例Ｈ６ ド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例７９
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１２０〜１２６℃実施例８の結合
手順を使用し、実施例７及び実施例５７で得られた化合
物を用いて、所望の生成物が粉末として得られた。その
融点は　１２２〜１３０°Ｃだった。ＴＬＣ　（１５％
メタノール７８５％クロロホルム）Ｒ，＝０．２７。

分析（ＣＩＩＮＯＳ　・０．５Ｈ２０）３９　　　６２
　　　６　　　　５ 計算Ｉ　Ｃ，　６３．６４；　Ｈ．　８．６３；　Ｎ，
　　１１．４２実測：　Ｃ，　６３．６９；　Ｈ．　８
．５８．　Ｎ，　１１．３１、実施例１１７ 実施例１１８ 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例５５
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１５５〜１６１℃だった。ＴＩＣ
（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，＝０．
３５。

分析（ＣＩＩＮＯＳ　・２Ｈ２０） ３７　　５４　　６　　５ 計算：Ｃ，　６０．８０；　｝Ｉ，　８．０Ｑ．　Ｎ．
　　１１．５０．実測：　Ｃ，　６Ｇ．９１，　Ｈ．　
７．７１，　Ｎ．　１１．２３．ル）Ａｌｌアミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例５９
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は１２２〜１３３℃だった。ＴＬＣ
（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，＝０．
５９。

分析（Ｏ３７　Ｈ５４　Ｎ６　　°ｓ　Ｓ）計算：　Ｃ
，　　６３．９５，　Ｈ．　　７Ｊ３．　Ｎ，　　１２
．０９実測：　Ｃ，　　６３．０２；　Ｈ．　　７．７
６：　Ｎ，　　１１．８０実施例１１９ ジルー３−［（２−ビリジン−２−イルエチル）メチル
ア＾ｈアミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例１３及び実施例２
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点はＨ２〜Ｎ８℃だった。ＴＬＣ　
（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，＝０．
５９。

分析（Ｃ３９　’５６　Ｎ５　　０５　◆０，５１１２
０）計算：　Ｃ，　６７．１２；　Ｈ，　８．２３．　
Ｎ，　　１２．０４．実測：　Ｃ，　　６７．θ６；　
Ｈ，　８．１１　Ｎ，　　１１．８８．実施例１２０ 実施例８の結合手順を使用し、実施例１３及び実施例５
５で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１０５〜１１０℃だった。ＴＬ
Ｃ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，　
＝０．４５。

７ 分析（Ｃ３ｌＨ５６　Ｎ６　　０５　●０．５Ｈ２０）
計算：　Ｃ，　６４．１Ｇ．　Ｈ，　８．２２；　Ｍ．
　１４．２？．実測：　Ｃ，　６４．４１；　Ｈ，　８
．０６；　Ｎ，　　１４．１５．実施例１２１ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ６及び実施例５
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１０５〜１１０℃だった。ＴＬ
Ｃ（１５％メタノール７８５％クロロホルム）？，＝０
．６２。

分析（Ｃ３■８５９　Ｎ５　０５　） 計算：　Ｃ．　６７．９６．　Ｈ．　９．０９；　Ｎ，
　　１０．７１実測：　Ｃ，　６７．８５．　Ｈ，　９
．１０；　Ｎ，　　１０．４ｇ．実施例！２２ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ６及び実施例２
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は　１０５〜ｌｌＯ℃だった。Ｔ
ＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，
　　＝０．６０． 分析ＬＣ３９　Ｈ６０　Ｎ４　　０ｓ　）計算：　Ｃ，
　７０．４５；　Ｈ，　９、０９；　Ｎ，　８．４３実
測：　Ｃ，　？０．１４；　ＩＩ，　９．１５．　Ｎ，
　８．２６実施例１２３ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ６及び実施例５
５で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１３０−１４０℃だった。ＴＬ
Ｃ　（１５％メタノール７８５％クロロホルム）Ｒ，　
＝０．４１． 分析（Ｃ３７Ｉ（５９Ｎ５０５） 計算：　Ｃ，　６７。９６；　Ｈ，　９。０９；　Ｎ，
　　１０．７１実測：　Ｃ，　　６８．０３；　Ｈ．　
　９．１Ｂ．　Ｎ．　　１０．４ｇ．実施例１２４ ジルー３−［（Ｎ−ビリジン−４−イル）メチルアミノ
ヵルボニル］プロピオニルーＬ−（４−チアゾリル）八
ｈアミド 実施例８の結合手顧を使用し、実施例７及び実施例３１
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が得られた。

その融点は８５〜９２℃だった。

実施例１２５ 実測：　Ｃ，　６４．６４；　Ｈ．　８．１６；　Ｎ，
　９．９７実施例１２６ アミド 実施例８の結合手順を使用し、実施例７及び実施例２７
で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末として
得られた。その融点は７８〜８３℃だった。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ　−０．６Ｈ２０）
３８　　５７　　Ｓ　　５ 計算：　Ｃ，　　６４．５８；　｝Ｉ、８．１３；　Ｎ
，　９．９１．実施例８の結合手順を使用し、実施例１
３及び実施例８１で得られた化合物を用いて、所望の生
成物が粉末として得られた。その融点は１６５〜１６８
℃だった。ＴＬＣ　（ｌａ％メタノール／９０％クロロ
ホルム）Ｒ，＝０．６０。

分析（Ｃ　　Ｉ　　Ｎ　　Ｏ　　●０．５Ｈ２０）３８
　　５４　　６　　６ 計算：　Ｃ，　６５．Ｈ；　Ｈ．　７．９２；　Ｎ．　
　ｆ２．ｏＩ実測：　Ｃ，　６５．０６；　ｎ，　？．
８０；　Ｎ，　１２．０２．実施例１２７ （２３　３Ｒ．４Ｓ）−２−アミノーｌ−シクロへキシ
ル−３．４ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの（２Ｒ
）−２−ペン実施例１２９ 実施例８の結合手順を使用し、実施例１３及び実施例８
３で得られた化合物を用いて、所望の生成物が得られた
。

実施例１２８ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ６及び実施例８
９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が得られた
。

実施例１３０ 実施例８の結合手順を使用し、実施例ｌ７及び実施例８
６で得られた化合物を用いて、ジアステレオ実施例８の
結合手順を使用し、実施例１及び実施例９１で得られた
化合物を用いて、所望の生成物マー分離の後に、所望の
生成物が得られた。

が得られた。

実施例Ｈｌ Ｌ−Ｂｏｃ−　（Ｎ　−　ａ−メチル）−（１−ピラゾ
リル）アラ（合計ＩＨ，　２ｄ）　．　６．２４−６．
３０（１８，　ｍｌ．　４．’４３−４．９０（３Ｈ，
　　ｍｌ．　　２．　６９．　２．　６６　　（合計３
Ｈ．　　２ｓ），　　ｌ、４５，　　１．４４ニン ０℃におけるテトラヒドロフラン（１２ｉ１）中の実施
例２で得られた化合物（１．　０４２　ｇ　，　４．　
０８２ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（２．　００ｍｌ，
　３２．　１ｉｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５２０■
，　　１３．Ｏｔ＋ｅｏｌ，　油中６０％）が加えられ
た。外界温度における１８時間の後に、水で反応停止さ
れ、濃縮され、水で希釈され、更に、工一テルで洗浄さ
れた。そのエーテルは飽和ＮＪＨＣＯ３溶液で抽出され
、集められた水性層が０．５Ｍ　Ｈ３ＰＯ４でｐＨ３に
酸性化され、更に、酢酸エチルで２度に亙って抽出され
、Ｎ１２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発されて、所望の化合
物１．　００９　ｇ　（９２％）が発泡体として得られ
た。ＴＬＣ　（２０％メタノール／ｌ％酢酸／７９％ク
ロロホルム）　　Ｒ　　＝０．５２。ｉ，【 ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）６　７．５５−７．６０（ＩＨ
，ｌ），　　？．３４．　　７Ｊ７（合計９Ｈ，　２１
）。

実施例１３２ 実施例８の手順を使用し、実施例２で得られたで置き換
えることによって、所望の生成物が発泡体として得られ
た。ＴＬＣ（１０％メタノール／９０％クロロホルム）
　　Ｒ，　＝０．６１． 実施例１３３ 実施例１３の手順を使用し、実施例１３２で得られた化
合物を用いて、所望の生或物が固体として得られた。そ
の融点は１１４〜１１７℃だった。ＴＬＣ　（１０％メ
タノール／９０％クロロホルム）　　Ｒ，　＝０．４５
。

分析（Ｃ２１　Ｈ３８　Ｎ４　　０３　）計算：　Ｃ．
　　６３．９３；　｝ｌ，　　９、７１；　１１，　　
１４．２０実測：　Ｃ．　６３．８８；　Ｈ，　９．６
７・ＩＩ．　　１３．７９実施例１３４ ０℃における塩化メチレン（ｌｍｌ）中の実施例２９で
得られた化合物（　４８．　６ｔｒｇ．　０．　１４８
ｍｍｏ）と実施例１３３で得られた化合物（５０．　３
＋＋＋ｇ，　　０．　１２７ａｍｏｌ）と、トリエチル
アミン（Ｏ．　０５０ｍｌ，　　０．　３６ｍ厘０１）
とビス（２ーオキソー３−オキサゾリジニル）一ホスフ
ィンクロリド（３９．Ｏｗ，　［ｌ．Ｉ５３ｍｉｏｌ）
が加えられた。０℃における１５時間の後に、その混合
物が酢酸エチルで希釈され、飽和Ｎ！ＨＣＯ３溶液、水
及びブラインで洗浄され、その後で、Ｎ！２Ｓ０４上で
乾燥され、蒸発させられた。クロロホルム中の　ｌ，５
％メタノールによってその残留物がシリカゲル上でクロ
マトグラフ分離された後に、所望の化合物７９，９■（
８９％）が発泡体として得られた。ＴＬＣ　（５％メタ
ノール７９５％クロロホルム）　　Ｒ，　＝０．４８。

分析（Ｃ　　１１　　Ｎ　　Ｏ　　●０．５Ｈ２０１４
０　　５８　　６　　５ 計算Ｉ　Ｃ，　６７．４８；　｝Ｉ，　　８．３５；　
Ｎ，　　１１．８０実測：　Ｃ，　　６１．５５：　Ｈ
，　　８．３Ｇ．　Ｎ．　　１１．６０実施例［５ 水浴で冷却された１６＋ｍｌのテトラヒドロフランの中
の、Ｄ．Ｓｅｅｂ＊ｃｈ，　　Ｏｒｇ，　　Ｓ７ｎ．．
　　６３，　　１０９の手順に従って調製されたジエチ
ル（２１１，　！Ｓ）−２−ベンジルー３−ヒドロキシ
スクシナート　１．　１　ｇ　（３．　８１１６１）溶
液に、水ｔＧｍｌ中の４４０１ｇ　（１０．　４ｅｍｏ
ｌ）の水酸化リチウムー水和物が加えられた。浴が取り
除かれ、反応が１８時間に亙って攪拌された。七分反応
混合物は濃塩酸によってｐＨ４まで酸性化され、溶媒が
高真空の下で取り除かれ、白色の固体が得られた。その
未精製の二酸が、１；ｌの無水酢酸／塩化アセチル（８
ｍｌ）中で、３時間に亙って５０℃に加熱された。

過剰な無水酢酸／塩化アセチルが高真空下で取り除かれ
た。残留物が５ｍｌの塩化メチレン中に溶解され、水浴
中で冷却され、更に、０．　５１　ｇ　（３．　８ｓｍ
ｏｌ）の２−（２−メチルアミノエチル）ビリジンが加
えられた。その反応が１時間に亙って攪拌され、溶媒が
高真空下で取り除かれた。未精製の酸が、更に精製され
ることなく使用された。

実施例１３６ 実施例８の結合手順を使用し、実施例１３５及び実施例
７で得られた化合物を用いて、所望の生成物が得られた
。

実施例１３７ 水浴で冷却された２ｍｌのテトラヒド口フランの中の、
ジエチル（２Ｓ，　３Ｒ）−３−ベンジルー２−ヒドロ
キシプロビオナート　４００■（１．　４２ｍｍｏ　ｌ
）溶液に、水ｌｍｌ中の５５■（１．　４　２１１１＋
ｌ　ｌ）の水酸化リチウムー水和物が１時間に亙って攪
拌された。ｋ＝＆反応混合物は水性飽和硫酸水素カリウ
ムによってｐ｝１３〜４に調整され、生成された酸が塩
化メチレンで抽出された。未精製の一酸が、２ｍｌの塩
化メチレンの中に溶解され、Ｏｊ８ｇ　（２．８■ｏｌ
）の２−（２−メチルアミノエチル）ビリジン、０．２
ｍｌのエチルジイソブ口ピルアミン、及び０．２ｍｌの
ジエチルホスホノシアニドが加えられた。その反応混合
物は室温においてｌ８時間に亙って攪拌され、高真空下
で濃縮された。その未精製残留物がフラッシュクロマト
グラフィーによって精製され、所望の生成物を与えた。

実施例１３ｇ 酸リチウム塩 テトラヒド口フラン３ｍｌ中の、実施例ｉ３？で得られ
たエステル０．１６　ｇ　（Ｏ．　４５ｍｍｏｌ）の溶
液が、水３ｍｌ中の水酸化リチウムー水和物２１■（Ｏ
．　５ｍｍａｌｌ　で処理された。その反応は室温にお
いて１８時間に亙って攪拌された。その溶媒は高真空下
で取り除かれ、固体リチウム塩が与えられ、この塩は更
に精製されることなく使用された。

実施例１３９ 実施例８の手順を使用して、実施例１３８で得られた塩
、１−ＨＯＢＴ　（４８■，　Ｏ、４５ｍｍｏｌ）及び
４−メチルモルホリン（１３５■，　０．　４５ｍｍｏ
ｌ）が、２ｍｌのＤＭＦの中に溶解され、表題の化合物
が得られた。

実施例１４０ ジルー３−［（２−ピリジン−２−イルエチル）メチル
アノレＩＡＩ亀アミド 実施例８の手順を使用して、実施例１３１１及び実施例
５３で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末と
して得られた。その融点はＵＳ〜１４２℃だった。ＴＬ
Ｃ　（ｉｓ％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ『＝
０．５８。

分析”３８　”６０ 計算：Ｃ 実測二〇， Ｎ　　Ｏ　　　０．５１１２０） ６６ ６４．６５；　　Ｈ，　　８．７１；　　Ｎ，　　１１
．９０、６４．８１；　　Ｈ，　　８．５７．Ｎ，　　
１１．７６．実施例１４１ ル）Ａ１１アミド 実施例８の結合手順を使用して、実施例ｌ４及び実施例
２９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末と
して得られた。その融点は１４２〜１４’１℃だった。

ＴＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ
，　＝０．４３。

分析（Ｃ　　Ｉ　　Ｎ　　Ｏ　　　０．５Ｆｌ２０）３
９　　５６　　６　　５ 計算・Ｃ，　６７．１２；　ｎ，　８．２３；　Ｎ，　
１２．０４．実測：　Ｃ，　６７．１２；　Ｈ，　８．
１６；　Ｎ，　１１．７３実施例１４２ ル）＾ｈアミド 実施例８の結合手順を使用して、実施例１３及び実施例
５９で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末と
して得られた。その融点はＵＳ〜１４０℃だった。ＴＬ
Ｃ　（１５％メタノール７８５％クロロホルム）Ｒ，　
＝Ｏ、６２。

分析（Ｃ　　Ｈ　　１１　　０　　　０．５Ｈ２０）３
７　　５５　　７　　５ 計算：　Ｃ，　６４．７０；　Ｈ．　８．２２；　Ｎ，
　１４．２７．実測：　Ｃ，　６４．６９；　｝！，　
８．１４．　Ｎ，　　１４．２４実施例１４３ ２．　９３．　２．　ａｔ（２＋，　合計３１１）。

実施例１４４ 実施例２５の手順に従って、実施例１４３で得られた化
合物から、所望の生成物が得られた。融点９０〜１００
℃だった。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　２．　９３．　　２．
　８１　（２ｓ，合計３１１）。

実施例１４５ オナート 実施例２４の手順を使用し、１−トリフルオロエチルビ
ペラジンをＨ−メチルトリプタミンで置き換えて、所望
の生成物が得られた。

ｌ ＴＬＣ　（酢酸エチルＪＲ　　＝０．５５。　Ｉ！　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ３）【 δ　５。１６　　５．１２．　　５．０ｇ，　　５．０
１（４ｄ，　合計２Ｈ），ナート 実施例２４の手順を使用し、！−トリフルオロエチルビ
ベラジンを４−（２−メチルアミノエチル）一ビリジン
で置換して、所望の生成物が得られた。

ＴＩ，Ｃ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）
Ｒ，　＝０．５８。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ［５Ｇ（ｂｒ　３２Ｈ
），　７１７−６．Ｈ（ｍ，　　１２Ｈ），　　５．２
０−５．０２（ａ，　　２Ｒ），　　２．８ｇ，　　２
．Ｈ（２１．　３合計３旧，　　２．３０．　　２．１
４　（２ｄｄ，合計ｉｌ！１。

実施例１４６ １ ＝Ｏｉ２。　ＨＮＭＩＩ（Ｃ［ｌＣＩ３）　　６　７．
　３８−７．　１ｆｔ１０１１），　　５．１６５，　
　５．１６０（２ｄ，合計１Ｂ）．　　５．０５ＩＨ）
　．　　３．　９６，　　３．　８９　（２Ｉ，合計３
８＋，　　１．８６−１．７０４｝１）　　。

実施例１ｌ４８ 実施例２５の手順に従って、実施例１４５で得られた化
合物から調製された。　’Ｉｆ　ＮＭＩＩ（Ｃ［ｌＣｌ
　　）３ δ　８．５５−８．４１（ｍ，　　２｝１），　　７．
３３−６．９３（ｍ，　　７８），　　２．８７，２．
　７６　（２ｇ．　合計３｝１　）実施例１４７ 実施例２５の手順に従って、実施例１４７で得られ１ た化合物から調製された。　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）
δ　７．３０−７．Ｎ（ｍ，　５８）．　　３．０２．
　２．９２（２ｓ，合計３１１）１．　９１１−１．　
９０，　　１．　８２−１．　４５　（ｍ，合計４＋１
）。

実施例１４９ オナート 実施例５２の手順を使用し、モルホリンをピロリジンで
置き換えて、所望の生成物が調製された。

ＴＬＣ　（１５％メタノール７８５％クロロホルム）Ｏ
℃における塩化メチレン中の（α−イソシアナート）Ｐ
ｂｅ−ｆ）Ｂｅ　（Ｏ．　５０５７７　ｇ　．　　１．
　８０■ｏｌ）に、２−（２−メチルアミノエチル）一
ピリジン（Ｏ．　２ＳＯｍｌ　　１．　８１ｍｉｏｌ）
が加えられた。１時間後、その混合物が蒸発させられ、
薄黄色の油が得られた。ＴＬＣ　（酢酸工ｌ チル）Ｒ，　＝Ｏ．ｌ６。　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）
δ　１１．４２（＋Ｈ，　　ｔｌ＋）．　　７．５８（
ｄ＋．　　ＩＨ），　　１．４０−７．０２（ｍ，　　
１２Ｈ），　５．６７（ｂｒ　ｓ，　　ＩＨ）．　　５
．ＩＨｄ．　ＩＨ）　，５、０８（ｄ，　　ＩＨ），　
　４．７９（ｄｄ，　　１８），　　３．７８−３．５
３（ｍ，　　２１），３．１０２（ｄ．　２８），　　
３．０１（ｄｄ，　　２Ｈｌ．　　２．７９１，　３１
１。

実施例１５０ 実施例２５の手順に従って、 た化合物から調製された。

δ　８．４７（ｄｔ，　　ＩＨ），　７．６５（ｉ，（
ｉ，　５｝１），　　６．　５０　（ｂｒ　ｌ，　　Ｉ
Ｈ），（ｓ　　３Ｂ） 実施例１４７で得られ ’ｌ｛　ＩＩＭＲ（Ｃ！ＩｃＩ３） ＩＨ），　７．３０−７．１２ ４．４２（ｄｄｄ．　　ＩＩ＋），　　２．７８実施例
１５１ （２Ｓ．　３Ｒ，　４Ｓｌ−２−アミノー【ーシクロへ
キシル−３４− ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＬ−　（３−ピラ
ゾ実施例７の手順を使用し、Ｂｏｃ−Ｌ−　（４−チア
ゾリル）Ａｆｔ−ＯＨをＢｏｃ−ＤＬ−（４−ビラゾリ
ル）ＡＩ１−０１｛（Ｈｏｌ＊ｇｎａら，Ｊ．＾ＥＣｂ
ｔｍ．Ｓｏｃ．　　９０．　　６２０７　　（１９６８
））で置き換えて、中間体ｄｉ−Ｂｏｃ保護化合物が得
られた。この材料が４Ｍ　ＩＩｃＩ／ジオキサン中で２
時間に亙って攪拌され、その溶媒が蒸発させられ、残留
物が水中に溶解され、Ｋ２　ＣＯ３で塩基化された。

その生成物がクロロホルム中に抽出され、乾燥され、蒸
発させられた。メタノール／クロロホルム混合物によっ
てシリカゲル上でクロマトグラフ分離され、求められる
Ｌ一異性体が得られた。

’ｔ｛　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６７．５２（ｄ，　Ｉｆ
｛），　７、３５（ｄ，　Ｉｌｌ）６．１９（ｄ．　　
ＩＨ），　４．３４−４．２２（ｍ，　　ＩＨ）．　３
．１６（ｄｄ．　　１Ｂ），３．ＯＨｄｄ．　　Ｉ＋｛
）．　０．９Ｈｄ，　３１１），　　０．８５　（ｄ，
　　３１１）実施例１５２ ジルー３−（（２−ピロールー１−イルエチル）メチル
ア実施例８の手順を使用して、実施例７Ｂ及び実施例１
４４で得られた化合物を用いて、所望の生或物が粉末と
して得られた。その融点は　１６０〜１６５℃だった。

ＴＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ
，　＝０．６３。

分析（Ｃ　　ＩＩ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ●　０．５　１＋
２０）＋：＝　　　５７　　　５　　　　５ 計算：　Ｃ，　　６６．９９；　Ｈ，　　？．７６．　
Ｎ，　　９ＪＯ実測：　Ｃ，　　６７．３７．　Ｈ．　
　７．６９．　Ｎ，　　９．２６実施例１５３ ル）ＡＩｌアミド 実施例８の手順を使用して、実施例７Ｂ及び実施例１４
８で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１１０〜１２０℃だった。ＴＬ
Ｃ　（Ｉｓ％メタノール／８５％クロロホルム）Ｒ，　
＝０．２４。

分析ＩＣ　　Ｈ　　Ｎ　　Ｏ　　Ｓ−　　Ｈ２０）３８
　　　５９　　　５　　　　５ 計算：　Ｃ，　６３．７５；　１１，　８．５９．　Ｎ
，　９．７８実測：　Ｃ．　　６３．９９；　ＩＩ，　
　ｇ．：ｌ［ｉ；　１１．　　９．６７実施例１５４ ル）八ｈアミド 実施例８の手順を使用して、実施例７Ｂ及び実施例１４
６で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は　１１５〜１２５℃だった。Ｔ
ＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホルムＩＲ，
　＝０．５７。

分析ＬＣ３９　８５５　Ｎ５　　０５　Ｓ　　　０．５
計算：　Ｃ．　　６５．５Ｌ　Ｈ　　７．８９実測：　
Ｃ，　　６５．２０＋　｝Ｉ，　　７．８５実施例ｌ５
５ Ｈ２０） Ｎ９、８０ Ｍ　　　９．５２ だった。ＴＬＣ　（１５％メタノール／８５％クロロホ
ルム）Ｒ，＝Ｏ。３６。

分析（Ｏ３ｇ　Ｈ６０ 計算；Ｃ 実測：Ｃ ？　　　０，５Ｈ２０） ６ ６５；　　ｌ｛，　　８．７１．　　Ｎ，　　１１．９
０６０；　Ｈ■　８．６３．　　Ｎ，　　１１．７１実
施例１５６ 実施例８の手順を使用して、実施例１５１及び実施例５
３で得られた化合物を用いて、所望の生成物が粉末とし
て得られた。その融点は１６０〜１６５℃実施例１３４
の手順を使用して、実施例１３３及び実施例１５Ｇで得
られた化合物を用いて、所望の生成物が発泡体として得
られた。ＴＬＣ　（５％メタノール７９５％クロロホル
ム）Ｒ，　＝Ｏｊ９。

分析（Ｃ　　Ｈ　　Ｎ　　０　　　０．５Ｈ２０）３９
　　　５７　　　７　　　　５ 計算：　Ｃ，　　６５．７０：　Ｈ．　８．２０．　Ｎ
，　　１３．７５．実ｍ：　ｃ，　６５．７５；　Ｈ，
　８．２７；　Ｎ，　　１３．ｓ４．本発明の化合物は
、無機酸又は有機酸から誘導された塩の形で使用される
ことが可能である。これらの塩は次のものを含むが、そ
れらに限定されるものではない。酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、
ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、トテシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、グルコヘブタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘブタン酸塩、ヘキサン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ベクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フエニルブロビオン酸、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、ブロビオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、ウンデ
カン酸塩。さらに、塩基性の窒素を含む基は、塩化、臭
化及びヨウ化メチル、エチル、プロビル及びプチルのよ
うな低級アルカリハロゲン化物のような薬品によって、
硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのよう
な硫酸ジアルキルのような薬品によって、塩化、臭化及
びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル
のような長鎖ハロゲン化物のような薬品によって、又は
、臭化ベンジル及びフエネチルのようなアラアルキルハ
ロゲン化物のような薬品によって、第４級化されること
が可能である。これによって、水又は油に対し溶解性又
は分散性の生成物が得られる。

医薬上許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な
酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸と、シ
ュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有
機酸とである。他の塩は、ナトリウム、カリウム、カル
シウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属との塩、又は、有機塩基との塩を
含む。

本発明の化合物は、エステルの形で使用されることも可
能である。そうしたエステルの例は、ブロックもしくは
非ブロックのアミノ酸残基、リン酸官能基、又はヘミコ
ハク酸塩残基でアシル化された、ヒドロキシル部分が置
換された前式■の化合物を含む。特に重要なアミノ酸エ
ステルは、グリシン及びリジンである。しかし、他のア
ミノ酸残基も使用可能である。他のエステルは、エステ
ルを与えるためにカルボン酸基がエステル化された式Ｉ
の化合物を含み、メチル、エチル又はベンジルエステル
を非限定的に含む。これらのエステルは本発明の化合物
の医薬前駆物質として働き、胃腸内でのこれら物質の溶
解度を増大させるように作用する。これらの医薬前駆物
質は、ヒドロキシル置換された前式Ｉの化合物を与える
ように、生体内で代謝される。これら医薬剤前駆物質の
調製は、ヒドロキシル置換された前式■の化合物を、活
性アミノアシル、ホスホリル又はヘミスクシニステルを
与えるために脱保護される。式■の化合物を含むカルボ
ン酸基のエステルである医薬前駆物質は、当業界では公
知の方法で調製される。

本発明の新規化合物は、噛乳動物（特にヒ１・）におけ
る高血圧症を治療する上で、卓越した高度の活性と特異
性を有する。本発明の化合物は、啼乳動物における鬱血
性心不全を治療するためにも有効である。ヒト腎朦レニ
ンを抑制する本発明の化合物の活性は、酸のタンパク貿
分解活性に影響されぬよう、被験化合物を様々な濃度で
ヒト腎臓レニンと反応させて、インビトロで試験できる
。

即ち、前記化合物をｐＨ６及び３７℃においてレニン物
質（ヒトアンギオテンシノゲン）と反応させ、インキュ
ベート終了時に、形成されたアンギオテンシン■の量が
放射免疫検定法で測定され、５０％阻害をもたらすに要
するモル濃度（　ＩＣ５０で表示）が算出される。この
ようにして、次の第１表に示される結果が得られた。

第　　ｌ　　表 Ｉｃ５ｏ（ｆｌ延） ０．５７ ０５６ ０．４０ ０６８ ０．４５ ０　９１ １１７　　　　　　　　　　　　０．　３０１１８　　
　　　　　　　　　　　［１．　３０１１９　　　　　
　　　　　　　Ｇ．３３１２０　　　　　　　　　　　
　　０．　２２１２１　　　　　　　　　　　　０．３
３１２２　　　　　　　　　　　　０．４３１２３　　
　　　　　　　　　　０．　２６１２４　　　　　　　
　　　　　０．　３４１２５　　　　　　　　　　　　
０　　５５１３４　　　　　　　　　　　　１．　３０
１４０　　　　　　　　　　　　０．　１２１４１　　
　　　　　　　　　　０．　８８１４２　　　　　　　
　　　　０．　１９１５２　　　　　　　　　　　　０
．　５９１５３　　　　　　　　　　　　０．　２８１
５４　　　　　　　　　　　　０．　２１１５５　　　
　　　　　　　　　Ｑ．　３２１５６　　　　　　　　
　　　　１．．３ｉ．ｇｏ Ｏ．６７ ０．６９ ０．４３ ０．４３ ｌ．１０ ０．３８ ０．８９ ０．４４ ０．２５ ２，３０ ０．４９ ０，２５ ０，１５ ０．３３ ０．７８ ０，３５ 第■表の結果は、本発明の化合物がレニン抑制剤である
ことを表している。

ｌ回で又は数回に分けて患者へ投与される日量は、例え
ば、患者体重ＩＫｇ当たり　０．００１〜１０■であり
、更に一般的には０．０１−１■である。剤形の単位組
成は、その整数倍が日量となるようにするとよい。個々
の調剤形態を形成するために担体と組み合わされる活性
成分の量は、治療される患者に応じて、及び、投薬の各
々の方法に応じて変化するだろう。

しかし、各々の特定の患者に対する個々の投与レベルは
、使用される個々の化合物の活性、患者の年令、体重、
全般的な健康状態、性別、日常の食物、投与時間、投与
経路、排泄率、薬剤の組合せ、及び治療中の個々の疾患
の症状を含む様々な要素に応じて、変化するということ
が理解されるだろう。

本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧に
よって、直腸経由で、又は、典型的には、必要に応じて
、常用の無毒性の薬剤的に許容可能な担体、補佐剤、及
びビヒクルを含む投与単位処方の形で、投与されること
が可能である。局部的な投与は、経皮パッチ又はイオン
浸透装置のような経皮投与の使用を含んでよい。本明細
書で使用される場合の術語「非経口的」は、皮下注射、
静脈注射、筋肉内注射、胸骨肉注射、又は、点滴法を含
む。

例えば注射可能な無菌の水性又は油性の懸濁液のような
注射可能な調合剤は、適した分散剤又は湿潤剤及び沈澱
防止剤を使用する公知の技術に従って調合されてもよい
。無菌の注射可能な調合剤は、例えば１．３−ブタンジ
オール中の溶液のような、非経口的に受入れ可能な無毒
の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液
であってもよい。採用可能なビヒクル又は溶媒には、水
、リンガー液、、及び等張食塩水がある。加えて、無菌
の不揮発性油がしばしば溶媒又は懸濁媒質として使用さ
れる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグ
リセリドを含む甘口の不揮発性油が使用されてもよい。

さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射可能な調合
剤に使用することが可能である。

薬剤の直腸投与のための座薬は、常温では固体であるが
直腸内の温度では液体であり、従って、直腸内で融解し
てその薬剤を放出するココアバター又はポリエチレング
リコールのような、適切な非刺激性の賦形剤と、その薬
剤とを混合することによって調製される。

経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ビル、
粉末及び顆粒を含んでよい。そうした固体剤形では、活
性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンのよ
うな少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい
。そうした調剤形態は、通常の慣行のように、例えばス
テアリン酸マグネシウムといった潤滑剤のような、不活
性希釈剤以外の付加的な物質から成ってもよい。カプセ
ル、錠剤、及びピルの場合には、その調剤形態は緩衝剤
からも成ってよい。更に、これに加えて、錠剤及びピル
は、腸溶性の被覆を用いて調製されてもよい。

経口投与のための液体投与形態は、薬剤的に許容可能な
乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及び水のような常用の
不活性希釈剤を含むエリキシルを含んでもよい。そうし
た組成は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味付け剤、香味
剤及び着香料のような補剤から成ってもよい。

本発明は、脈管疾病を治療するための、特に、糖尿病性
ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシ−及び糖尿病性網
膜症のような糖尿病に関連する脈管疾病を治療するため
の、式■の化合物の使用に関わる。これらの化合物は腎
不全の治療のためにも有効である。これらの化合物は乾
癖にも有効である。

本発明の化合物は、緑内障の治療のためにも、又は、補
乳動物の眼圧を低下させ及び／もしくは制御するために
も有効である。この目的のための組成物は、局部的な又
は全身的な調剤組成物として投与される。これらの組戊
物は、薬剤上許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、
懸濁液、乳濁液、軟膏及び固形挿入剤のような調剤学的
ビヒクルの形の、眼科的に投与されるのに適した局部用
の調剤組成物として投与されることが好ましい。

眼科的投与に適した薬学上許容可能なビヒクルの例は、
水と、プロピレングリコール及びその他の薬学上許容可
能なアルコールと、ゴマ油又はビーナット油及びその他
の薬学上許容可能な油と、石油ゼリーと、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロースのような
水溶性の眼科的に採用可能な無毒のボリマーと、ポリア
クリル酸塩のようなアクリル酸塩と、アクリル酸エチル
と、ポリアクリルアミドと、ゼラチン、アルギナート、
ペクチン、トラガカント、カラヤ、寒天、アラビアゴム
のような天然物と、酢酸化デンプン、ヒドロキシエチル
デンプンエーテル、ヒドロキシプ口ビルデンプンのよう
なデンブン誘導体と、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルメチルメチルエーテル、酸化
ポリエチレン、カルボポル及びキサンタンガムのような
他の合成誘導体と、並びに、これらのボリマーの混合物
とである。そうした組成物は、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤
、乳化剤、及び分散剤のような補剤も含んでよい。適し
た防腐剤は、第４級アンモニウム化合物、フエニル第２
水銀塩、ベンジルアルコール、フエニルエタノールのよ
うな抗菌剤及びメタ重亜硫酸ナトリウム、プチルヒドロ
キシアニソール、プチルヒドロキシトルエンのような抗
酸化剤とを含む。適した緩衝剤は、ホウ酸塩、酢酸塩、
グルコン酸塩及びリン酸塩緩衝剤を含む。

本発明の眼科用組成物は、固体挿入剤の形態であること
も可能である。デキストラン、ヒドロキシ低級アルキル
デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒドロ
キシ低級アルキルセルロース、低級アルキルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール
、デキストリン、デンプン、ポリビニルビロリドン及び
ポリアルキレングリコールのような、固体の水溶性又は
膨潤性のボリマーが、その薬剤の基剤として使用されて
もよい。

緑内障の治療のための又は噛乳動物の眼圧を低下させ及
び／もしくは制御するための組成物中の活性化合物の含
量は、個々の組成物に対して望ましい治療上の反応を得
るように変化させてよい。

一般に、活性化合物は０．　００００１〜１．　０　（
ｖ／ｙ）％濃度の等張水溶液として投与されるだろう。

活性化合物は、０．００００１〜０．１（ｆ／▼）％濃
度の等張水溶液として投与されることが更に好ましいだ
ろう。

本明細書で使用される場合の術語「眼圧の制御」は、増
大した眼内緊張の調節、減衰及び調整を意味する。この
術語は、本発明の方法及び組成物によって得られた（さ
もなければ上昇していたはずの眼圧の）眼圧低下′は、
例えば本発明の組成物の連続的な投与の間のような長期
間に亙って維持されるということも意味する。

本発明の化合物の眼圧に対する作用は、次の方法を用い
て、ウサギにおいて測定されることが可能である。

局部的に投与されたレニン抑制化合物のウサギの眼圧に
対する作用 被験化合物の抗緑内障作用が、Ｔｉｎｉｏｍ，　Ａｃｌ
ａＯｐｈｌｈｔｌＩＩｏ１ｏｇｉｃｘ，５０．６７７．
　　（１９７２）で説明されている通り、ウサギ眼圧に
対する作用を測定することによって試験された。雄の白
ニュージーランドウサギが拘束装置内に置かれ、その眼
圧がアブラマテック眼圧計（ｓｐｐｌｘｓＩｌｉｃ　ｌ
ｏｎｏｍｅｌｅｒ）を用いて測定された。被験化合物を
含む正確に０．ｌｍｌの等張食塩溶液が、結膜嚢に点滴
され、その５分後、ｉ５分後、３０分後、６０分後、９
０分後、　１２０分後及び１８０分後に、眼圧が測定さ
れた。

本発明は、１つ以上の血圧降下剤と組み合わされた式【
の化合物の使用にも向けられる。前記血圧降下剤は、利
尿剤、アドレナリン効果抑制剤、血管拡張剤、カルシウ
ム回路抑制剤、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤、カリウム回路賦活剤及び他の血圧降下剤から各々
に選択される。

代表的な利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、クロロチア
ジド、アセタゾールアミド、アミロリド、ブメタニド、
ペンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダク
リノン、メトラゾン、スビロノラクトン、トリアムテレ
ン、クロルサリドン及びその類似物又は医薬的に許容可
能なその塩を含む。

代表的なアドレナリン効果抑制剤は、ベントールアミン
、フェノキシベンズアミン、ブラゾシン、テラゾシン、
トラジン、アテノロル、メトブロロル、ナドロル、プロ
プラノロル、チモロル、カルテオロル及びその類似物又
は医薬的に許容可能なその塩を含む。

代表的な血管拡張剤は、ヒドララジン、ミノキシジル、
ジアゾキシド、ニトロプルシド及びその類似物又は医薬
的に許容可能なその塩を含む。

代表的なカルシウム回路抑制剤は、アムリノン、ペンシ
クラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、
ニカルジピン、ニモジピン、ベルヘキシレン、ベラパミ
ル、ガロパミル、ニフエジピン及びその類似物又は医薬
的に許容可能なその塩を含む。

代表的な八ＣＥは、カブトプリル、エナラプリル、リシ
ノブリル及びその類似物又は医薬的に許容可能なその塩
を含む。

代表的なカリウム回路賦活剤は、ピナシジル及びその類
似物又は医薬的に許容可能なその塩を含む。

その他の代表的な血圧降下剤は、メチルドーパ、クロニ
ジン、クアナベンズ、レセルビン及びその類似物又は医
薬的に許容可能なその塩を含む。

上記の血圧降下剤のｌつ以上と式Ｉの化合物との組合せ
は、高血圧症又は奢血性心不全に有効である。

式Ｉの化合物と及び血圧降下剤とは、推奨される最大臨
床用量において又はそれより少ない用量において投与さ
れることが可能である。本発明組成物中の活性化合物の
調剤比率は、投与経路、疾病の程度及び患者の症状に応
じて、望ましい治療効果を得るように変化させてよい。

前記組合せは、別々の組成物として又は両方の薬剤を含
む単一の調剤形態として投与することが可能である。

これに加えて、本発明は、レトロウイルス性プロテアー
ゼを抑制するために、特に、旧Ｖ−１プロテアーゼ及び
ＩＩＩＶ−２プロテアーゼを抑制するために、式Ｉの化
合物を使用することにも向けられる。

式Ｉの化合物は、レトロウイルスによって引き起こされ
る噛乳動物（特にヒト）の疾病の治療又は予防処置に、
特に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＨＩＶ感
染の治療又は予防処置に有効である。

本発明の化合物の抗ウイルス性作用は、次の方法を用い
て実証可能である。

０．　Ｉｎ＋Ｉ　（４Ｘ　１０６細胞／ｍｌ）のＨ９細
胞と及び（１．１ｍｌ（ｔ００感染単位）のＨＩＶ−１
３８との混合物が、振とう機上で２時間に亙って培養さ
れた。得られた培養が、３回に亙って洗浄され、２ｍｌ
の媒質中に再懸濁され、本発明の化合物１０μＬ（ジメ
チルスルホキシド中に５ｍｌ）で処理された。その対照
培養が、前記の最後の段階が省略されたことを除いて前
記と同一の仕方で処理された。媒質を変えることなく、
８日間に亙って前記培養を温置した後に、上澄み液の一
部分（Ｏ．Ｉｍｌ）が取り出され、新たなＨ９細胞と共
に、振とう機上で２時間に亙って培養された。得られた
培養が３回に亙って洗浄され、２ｍｌの媒質中に再懸濁
され、培養された。そのウイルス感染性が、Ａｂｂ＋＋
ｔ＋　ＨＴＬＹ−１１１抗原Ｅ．　Ｉ，　Ａ，法（Ｐ１
ｎｌら、Ｊ．　　Ｍｅｄ．　　Ｖｉｒｏｌ．，　　２２
　３５７　　（１９ｇ７）　）を用いて測定された。

これまで述べてきた内容は本発明の単なる説明にすぎず
、開示された前述の化合物だけに本発明を限定するよう
に意図されてはいない。当業者にとって明白な変形と変
更は、添付の特許請求において定義される本発明の範囲
の範囲内に含まれるよう意図される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは複素環、（複素環）アルキル、（アルコキ
   シ）（アルキル）アミノアルキル、（アルコキシ）アミ
   ノアルキル、置換カルボニルオキシもしくは置換カルボ
   ニルオキシアナログであり、Ｒ＿１は低級アルキル、官
   能基化アルキル、アリールオキシ、チオアリールオキシ
   もしくはアリールアミノであり、 Ｗは−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、 Ｕは−ＣＨ＿２−もしくは−Ｎ（Ｒ＿２）−（ここでＲ
   ＿２は水素もしくは低級アルキルである）であり、 Ｒ＿３は低級アルキル、アルケニル、アルコキシアルキ
   ル、チオアルコキシアルキル、（（アルコキシ）アルコ
   キシ）アルキル、アリールアルキルもしくは（複素環）
   アルキルであり、 Ｒ＿４は低級アルキル、シクロアルキルアルキルもしく
   はアリールアルキルであり、 Ｒ＿５は水素、低級アルキル、アルケニル、ホルミルも
   しくはヒドロキシアルキルであり、 Ｒ＿８は−ＯＨもしくは−ＮＨ＿２であり、そしてＤは
   官能基化メチレンである〕 化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしく
   は医薬前駆物質。 （２）ＡがＲ＿１＿３−Ｑ−ＣＨ＿２−であり（ここで
   Ｒ＿１＿３は（（複素環）アルキル）（アルキル）アミ
   ノ又は複素環であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）
   ＿２−である）、Ｒ＿１がアリールアルキルであり、Ｗ
   が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕが−ＮＨ−であり、Ｒ＿３が
   （複素環）アルキルであり、Ｒ＿４がシクロヘキシルメ
   チルであり、Ｒ＿５が水素であり、Ｒ＿８が−ＯＨであ
   り、並びにＤが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）＿２である請求項１に記載の化合物。 （３）ＡはＲ＿１＿３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２−（ここで
   Ｒ＿１＿３はＮ−（ピリジ−２−イルエチル）−Ｎ−メ
   チルアミノである）か、又はＡはＲ＿１＿３−Ｓ（Ｏ）
   ＿２−ＣＨ＿２−（ここでＲ＿１＿３はＮ−メチルアゼ
   チジン−３−イルである）であり、Ｒ＿１はベンジルで
   あり、及びＲ＿３はチアゾリルメチル又はピラゾリルメ
   チルである請求項２に記載の化合物。 （４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡはＲ＿１＿３−Ｑ−ＣＨ＿２−（式中、Ｒ＿
   １＿３は（１）複素環もしくは（２）（（複素環）アル
   キル）（アルキル）アミノである）であり、 Ｑは（１）−Ｃ（Ｏ）−もしくは （２）−Ｓ（Ｏ）＿２−であり、 Ｒ＿１はアリールアルキルであり、 Ｒ＿３は（複素環）アルキルであり、並びにＲ＿４はシ
   クロヘキシルメチルである化合物又はその医薬的に許容
   可能な塩、エステルもしくは医薬前駆物質。 （５）（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
   ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
   の（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（（２−ピリジン−２
   −イルエチル）（メチル）アミノ−カルボニル）プロピ
   オニル−Ｌ−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミドと、（２
   Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−
   ３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｒ）
   −２−ベンジル−３−（（２−ピリジン−２−イルエチ
   ル）（メチル）アミノ−カルボニル）プロピオニル−Ｌ
   −（４−チアゾリル）Ａｌａアミドと、（２Ｓ、３Ｒ、
   ４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジ
   ヒドロキシ−６−メチルヘプタンの（２Ｒ）−２−ベン
   ジル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルスルホニ
   ル）プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾリル）Ａｌａアミ
   ド及び（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
   ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
   の（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（（２−モルホリン−
   ４−イルエチル）（メチル）アミノ−カルボニル）プロ
   ピオニル−Ｌ−（１−ピラゾリル）Ａｌａアミドから成
   る群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な
   塩、エステルもしくは医薬前駆物質。 （６）医薬上の担体と治療有効量の請求項１に記載の化
   合物とから成るレニン抑制のための医薬組成物。 （７）医薬上の担体と単独の又は別の血圧降下剤と組み
   合わせた治療有効量の請求項１に記載の化合物とから成
   る高血圧症又は鬱血性心不全の治療のための医薬組成物
   。 （８）請求項１に記載の化合物の製造方法であって、次
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又はその活性化された誘導体を、次式のアミン ▲数式、化学式、表等があります▼ と反応させることから成る方法。 （９）Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｕが−Ｎ（Ｒ＿２）−
   である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 ａ）Ｐ＿１がＮ−保護基である次式の化合物▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又はその活性化された誘導体を、次式のアミン▲数式、
   化学式、表等があります▼ と反応させ次いで ｂ）前記Ｎ−保護基を取り除いて得られたアミンを、次
   式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその活性化された誘導体と反応させることから成る
   方法。