PT94818A - Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Saul H Rosenberg
Kenneth P Spina
Steven R Crowley
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Abbott Lab
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Description

71 272
Case 4700.PG.01 -3
MEMÓRIA DESCRITIVA
Esta ê uma continuação-em-parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com ο N9 de serie 385 836, depositado em 26 de Julho de 1989. Âmbito Técnico O presente invento refere-se aos processos para a preparação de novos compostos e composições que inibem a renina, de intermediários sintéticos empregues nestes processos, e a um método de tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva com os referidos compostos ou em combinação com outro agente anti--hipertensivo. O presente invento também se refere ao processo para a preparação de composições, e a um método para o tratamento do glaucoma com os referidos compostos, e a um método de inibição de proteases retrovirais com os referidos compostos.
Arte Anterior A renina ê um enzima proteolítico sintetizado e armazenado principalmente numa parte específica do rim denominada aparelho justaglomerular. Qualquer uma de tris circunstâncias fisiológicas diferentes pode causar a libertação de renina para a circulação: (a) uma diminuição na pressão sanguínea à entrada ou dentro do próprio rim; (b) uma diminuição no volume sanguíneo no corpo; ou (c) uma queda na concentração de sódio ao nível dos tubulos distais do rim.
Quando a renina ê libertada para o sangue a partir do rim, i activado o sistema da renina-angiotensina, conduzindo a vasocons-trição e conservação de sódio, o que resulta em aumento da pressão sanguínea. A renina actua sobre uma proteína circulante, a an giotensina, clivando um fragmento denominado angiotensina I (AI). A AI em si própria apenas apresenta uma actividade farmacológica ligeira mas, após uma clivagem adicional por um segundo enzima, o enzima de conversão da angiotensina (ECA), forma-se a potente mo lêcula angiotensina II (AII). Os efeitos farmacológicos principais da AII são vasoconstrição e estimulação do córtex das glândulas supra-renais para libertar aldosterona, uma hormona que causa reten
ção de sódio. A retenção de sódio provoca o aumento do volume san guíneo, o que conduz à hipertensão, A AII ê clivada por uma amino peptidase para formar a angiotensina III (AIII), a qual, comparada com a AII, ê um vasoconstritor menos potente mas é um indutor da libertação de aldosterona mais potente.
Os inibidores da renina têm sido vistos como agentes para o de controlo da hipertensão e como agentes /diagnóstico para a identi ficação de casos de hipertensão devidos a excesso de renina.
Com estes objectivos em mente, o sistema da renina-angioten-sina foi, no passado, modulado ou manipulado com inibidores do ECA. No entanto, o ECA actua sobre diversos substratos para além da angiotensina I (AI), mais particularmente sobre as quininas as quais causam efeitos secundários.indesejáveis tais como dor, permeabilidade capilar, libertação de prostaglandinas e uma variedade de efeitos neurológicos e do comportamento. Alem disso, a inibi ção do ECA conduz â acumulação de AI. Embora a AI possua activi-dade vasoconstritora muito menor do que a da AII, a sua presença pode anular algum do efeito hipotensivo do bloqueio da síntese da AII, A inibição de outros alvos no sistema da renina-angiotensi-na, tal como a AII com compostos como a saralasina, pode bloquear a actividade da AII, mas deixaria intactos e talvez intensificados os efeitos hipertensivos da AIII,
Por outro lado, não são conhecidos efeitos secundários que resultem quando a renina e inibida de actuar sobre o seu substrato. Foram, deste modo, efectuados consideráveis esforços de pesqui sa a fim de desenvolver inibidores da renina úteis. Os esforços de pesquisa anteriores foram dirigidos para anticorpos da renina, pep-statina, fosfolípidos e análogos do substracto tais como tetrapép-tidos e octapéptidos a tridecapéptidos. Estes inibidores demonstra ram quer fraca actividade na inibição da produção de renina quer fraca especificidade para inibição apenas da renina. Contudo, Boger e colab, descreveram que pêptidos contendo estatina possuem actividade de inibição da renina, específica e potente (Nature, vol, 303, pãg. 81, 1983). Além disso, Szelke e colaboradores descreveram anã logos de polipêptido contendo uma ligação não'-peptídica (Nature, 71 272
Case 4700.PG.01 -5-
vol. 299, pãg. 555, 1982), os quais também causam potente inibição da renina e mostram uma elevada especificidade para este enzima.
Descrição do Invento
De acordo com o presente invento, existem compostos de fór mula:
(D- ou um seu sal, ester ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis. A e (1) heterocíclico, (2) (heterocíclico)alquilo, (3) (alcoxi) (alquil)aminoalquilo, (4) (alcoxi)aminoalquilo, ou (5) carboniloxi substituído ou análogo de carboniloxi substituído. (1) (2) (3) (4) (5) W ê (1) (2) u ê (1) (2) alquilo inferior, alquilo funcionalizado, ariloxi, tioariloxi, ou arilamino. -C(O)-, ou -CH(OH) -. -CH2~, ou -N(R2)- onde R2 e (i) hidrogénio ou -6-
Case 4700.PG.01 (Ii) alquilo inferior. R3 ® (1) alquilo inferior, (2) alcenilo, (3) alcoxialquilo, (4) tioalcoxialquilo, (5) ((alcoxi)alcoxi)alquilo, (6) arilalquilo, ou (7) (heteroclclico)alquilo. r4 e (1) alquilo inferior, (2) cicloalquilalquilo, ou (3) arilalquilo. R5 ® (.1) hidrogénio, (2) alquilo inferior, (3) alcenilo, (4) formilo, ou (5) hidroxialquilo. r8 ê (1) -OH, ou (2) -NH2. D ê metileno funcionalizado.
Os compostos de formula I contêm dois ou mai.s átomos de carbono assimétricos: e, deste modo, podem existir como diastereõme-ros puros, misturas de diastereõmeros, racematos diastereomêricos ou misturas de racematos diastereomêricos. O presente invento inclui dentro do seu âmbito todas as formulas isomêricas. Os termos configuração "R" e "S" aqui utilizados são tal como definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemis try, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30, O termo "alquilo inferior" tal como aqui utilizado refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 7 ãtomos de carbono, incluindo, mas não estando limitado a, meti-lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
Case 4700.PG.01 -7- n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metil-pentilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, e similares. O termo "alcenilo" tal como aqui utilizado refere-se a um ra dical de cadeia linear ou ramificada de 2 a 7 átomos de carbono contendo uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo, mas não es tando limitado a, vinilo, propenilo, butenilo, e similares. O termo "cicloalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um anel aliciclico tendo 3 a 7 átomos de carbono. O termo "cicloalquilalquilo" tal como aqui utilizado refere--se a um resíduo de cicloalquilo anexo a um radical alquilo inferior, e inclui, mas não está limitado a, ciclo-hexilmetilo e ciclo pentilmetilo. O termo "arilalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo arilo anexo a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não estando limitado a, benzilo, naftilmetilo, e similares. O termo "(heterocíclico)alquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um anel heterocíclico (tal como definido abaixo) anexo a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não estando limitado a, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, e similares. 0 termo "(heterocíclico de 4 membros)alquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo heterocíclico de 4 membros anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "hidroxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um -OH anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "alcoxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxi anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "tioalcoxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo tioalcoxi anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "((alcoxi)alcoxi)alquilo" tal como aqui utilizado re-fere-se a um grupo alcoxi anexo a um grupo alcoxi, o qual está anexo a um radical alquilo inferior, incluindo, mas não estando limitado a, metoximetoximetilo, e similares, 0 termo "polialcoxialquilo" tal como aqui utilizado refere--se a um resíduo polialcoxi anexo a um radical alquilo inferior, -8-
Case 4700.PG.01 incluindo, mas não estancio limitado a, metoxietoximetoximetilo, e similares. O termo "aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a -NH2 anexo a um radical alquilo inferior. O termo "alquilaminoalquilo" tal como aqui utilizado refere--se a “NHR25 anexo a um radical alquilo inferior, onde R25 ê um radical alquilo inferior. O termo "dialquilaminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo dialquilamino anexo a um radical alquilo inferior. O termo "aminoalquilo N-protegido " tal como aqui utilizado refere-se a -NHRoc anexo a um grupo alquilo inferior, onde R„_ Z U ΖΌ é um grupo protector de N. O termo "(alquil)aminoalquilo N-protegido " tal como aqui utilizado refere-se a -NR2gR2^, o qual estã anexo a um radical al quilo inferior, onde R26 e definido como anteriormente e R^ i um grupo alquilo inferior. O termo "(heterocíclico)aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo (heterocíclico)amino anexo a um radical alqui lo inferior. O termo "(heterocíclico)(alquil)aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo (heterocíclico)(alquil)amino anexo a um radical alquilo inferior. O termo "((heterocíclico)alquil)aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo ((heterocíclico)alquil)amino anexo a um radical alquilo inferior. O termo "((heterocíclico)alquil)(alquil)aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo ((heterocíclico)alquil)(alquil) amino anexo a um radical alquilo inferior. O termo "ariloxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo ariloxi anexo a um radical alquilo inferior. O termo "tioariloxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo tioariloxi anexo a um radical alquilo inferior. O termo "arilaminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se -9-
-9- J 71 272
Case 4700.PG.01 a um grupo arilamino anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "alquilsulfonilalquilo" tal como aqui utilizado refe re-se a í^gSCO^-j onde R^g i um grupo alquilo inferior, anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "arilsulfonilalquilo" tal como aqui utilizado refere- -se a R29S (0)2“/ onde R2g ê um grupo arilo, anexo a um radical al- 1 r29s(°)2” quilo inferior. 0 termo "carboxialquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo ácido carboxilico (-C00H) anexo a um radical alquilo inferior.
J O termo " (alcoxi)aminoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo alcoxi anexo a um grupo amino, o qual, por sua vez, está anexo a um radical alquilo inferior. O termo "(alcoxi)(alquil)aminoalquilo" tal como aqui utiliza do refere-se a um grupo -NR^qR^ anexo a/radical alquilo inferior, onde R30 é um grupo alcoxi e R31 ê um grupo alquilo inferior. O termo "haloalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um radical alquilo inferior no qual um ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por halogêneo, incluindo, mas nao estando limi tado a, fluorometilo, 2-cloroetilo, trifluorometilo, 2,2-dicloro-etilo, e similares.
J O termo "azidoalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo -N3 anexo a um radical alquilo inferior. 0 termo "alquilo funcionalizado" tal como aqui utilizado inclui cicloalquilalquilo, arilalquilo, (heterocíclico)alquilo, aril-oxialquilo, tioariloxialquilo, arilaminoalquilo, e similares. O termo "alquileno" tal como aqui utilizado refere-se a um radical separador, de cadeia linear ou ramificada,contendo 1 a 7 átomos de carbono, incluindo, mas não estando limitado a, -CH2~, -CH(CH3)-, ”(;cH2)3-,. -CH2CH2CH(CH3)-, e similares. O termo "metileno funcionalizado" tal como aqui utilizado in clui -C (Rg) (.Ry) (Rg) , onde R6 ê (1) hidrogénio,
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Case 4700.PG.01 -10- (2) alquilo inferior, (3) alcenilo, C4) arilalquilo, (5) hidroxialquilo, (6) alcoxialquilo, (7) azidoalquilo, (8) carboxialquilo, (9) tioalcoxialquilo, (10) alquilsulfonilalquilo, (11) arilsulfonilalquilo, (12) ariloxialquilo, (13) tioariloxialquilo ou (14) haloalquilo, (1) hidrogénio ou (2) alquilo inferior e (1) -OH. ou (2) ~NH2.
-NHR 0 termo "alquilamino" tal como aqui utilizado refere-se a 22/ onde R33 é um grupo alquilo inferior. tal como aqui utilizado refere-se a independentemente seleccionados a 0 termo "dialquilamino" -^22^34/ onde R32 © R34 são partir de alquilo inferior.
-NHR
0 termo " 23, onde R arilamino" tal como aqui utilizado refere-se a 23 ê um grupo arilo. 0 termo "(heterocíclico)amino" tal como aqui utilizado refere-se a -NHR3g, onde R3g e um grupo heterocíclico. O termo " ((heterocíclico)alquil) (alquil)amino" tal como aqui utilizado refere-se a -NR3yR2g/ onde R37 e um grupo alquilo heterocíclico e r38 ê um grupo alquilo inferior, 0 termo " ((heterocíclico)alquil)amino" tal como aqui utilizado refere-se a -NHR3g, onde R39 ê um grupo alquilo heterocíclico. O termo "(heterocíclico)(alquil)amino" tal como aqui utilizado refere-se a -NR4QR41, onde R4Q e um grupo heterocíclico e R41 -11-
Case 4700.PG.01 é um grupo alquilo inferior.
Os termos "alcoxi" e ferem-se, respectivamente, alquilo inferior. "tioalcoxi" tal como aqui utilizados re a r420- e R42S-' on^e R42 ® um 9ruP° O termo "ariloxi" tal como aqui utilizado refere-se a -OR^f onde R43 e um grupo arilo. 0 termo "tioariloxi" tal como aqui utilizado refere-se a “SR44' onde R44 ê um grupo arilo. O termo "pòlialcoxi" tal como aqui utilizado refere-se a R^O-, onde R^ i uma cadeia linear ou ramificada contendo 1-5 ligações Cn-0-C , onde n e n’ são independentemente 1-3. 0 termo "carboniloxi substituído ou análogo de carboniloxi substituído" tal como aqui utilizado inclui R-^-Q-B-, onde B é (i) -NH-, (ii) -N(alquilo inferior)-, (iii) -S-, (iv) -O-, (v) -CH2- ou (vi) -CH(OH)-, Q i (i) -C(0)-, (ii) -S (0) -, (iii) -S(O)2" ou (iv) -CH(ORg0)~ onde Rg0 i hidrogénio, alquilo inferior, ou -C(0)Rg^ onde Rg^ ê alquilo inferior, e R13 ê (i) um heterociclo de 4 membros, (ii) (heterociclo de 4 membros)alquilo, (iii) heterocíclico substituído por haloalquilo ou cicloal-quilo, (iv) (heterocíclico)alquilo substituído por haloalquilo ou cicloalquilo, (v) (heterocíclico)amino, (vi) (heterocíclico)aminoalquilo.
J 71 272
Case 4700.PG.01 -12-
(vii) (heterocíclico)(alquil)amino, (viii) (heterocíclico)(alquil)aminoalquilo, (ix) ((heterocíclico)alquil)amino, (x) ((heterocíclico)alquil)aminoalquilo, (xi) ((heterocíclico)alquil)(alquil)amino, (xii) ((heterocíclico)alquil)(alquil)aminoalquilo ou (xiii) R^-G-R^g-, onde ê alquilo inferior ou arilo, ê alquileno, e G ê -S-, -S(O)-, -SÍO^-, -O-, -NH- ou -N(alquilo inferior)-. O termo "halo" tal como aqui utilizado refere-se a substituin tes Cl, Br, F ou I.
J 0 termo "arilo" tal como aqui utilizado refere-se a um sistema de anel carboxílico„monociclico ou biclclico,tendo um ou mais anéis aromáticos, incluindo, mas não estando limitado a, fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, e similares. Os grupos ari lo podem ser não substituídos ou substituídos com um, dois ou tris substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldeído, car-boxi, carboalcoxi e carboxamida.
J 0 termo "grupo heterocíclico" ou "heterocíclico" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer anel de 3 ou 4 membros conten do um heteroãtomo seleccionado a partir de oxigénio, azoto e enxofre, ou um anel de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou tris âto mos de azoto; um átomo de azoto e um átomo de enxofre? ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; onde o anel de 5 membros tem 0-2 ligações duplas e o anel de 6 membros tem 0-3 ligações duplas; onde os heteroãtomos de azoto e enxofre podem opcionalmente ser oxidados; onde o heteroãtomo de azoto pode opcionalmente ser qua-ternizado; e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos anteriores está fundido com um anel benzeno ou outro anel heterocíclico de 5 ou 6 membros independentemente como definido anteriormente. São preferidos os heterocíclicos nos quais o heteroãtomo e azoto. Sao igualmente preferidos os heterocíclicos completamente saturados. Os heterocíclicos preferidos incluem: pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazo -13-
Case 4700.PG.01 lidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-me-til piperazinilo, azetidinilo, N-metil azetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidi-nilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotia zolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazoli-lof benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo e benzotienilo.
Os heterocíclicos podem ser não substituídos, ou mono-substi tuídos ou di-substituídos com substituintes independentemente se-leccionados a partir de hidroxi, halo, oxo (=0), alquilimino (R*N= onde R* ê um grupo alquilo inferior), amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, polialcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo ou haloalquilo.
Os heterocíclicos mais preferidos incluem imidazolilo, piri-dilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, N-metil azetidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo e os seguintes:
onde b s 1 ou 2, e T ê N, NH, 0, S, desde que T seja o ponto de conexão apenas quando T e N, 'R, f '46 ou onde R^g e NH., N-alquilo inferior, 0, S ou SC^, -14-
Case 4700.PG.01
(i) (ii) (iii) onde os símbolos (1), (ii) e (iii), representam heterocíclicos de 5 membros contendo um ou mais heteroãtomos e contendo 2 ligações duplas; onde é N, O ou S, e não ê o ponto de conexão, e R^g ê N quando ê o ponto de conexão, ou NH, O ou S quando não ê o ponto de conexão. O termo "grupo protector de N" ou " Ν-protègido" tal como aqui utilizado refere-se aqueles grupos que se destinam a proteger o terminal N de um aminoãcido ou peptido ou a proteger um grupo amino contra reacções indesejáveis durante os processos sintéticos ou a prevenir o ataque de exopeptidases sobre os compostos ou para aumentar a solubilidade dos compostos, e inclui, mas não está limitado a, sulfonilo, acilo, acetilo, pivaloílo, t-butiloxicarbo nilo (Boc), carbonilbenziloxi (Cbz), benzoílo ou um resíduo de L- ou D-aminoacilo, o qual pode, ele próprio, ser N-protègido de forma semelhante. 0 termo "grupo protector de 0" tal como aqui utilizado refere-se a um substituinte que protege os grupos hidroxilo contra reacções indesejáveis durante os processos sintéticos, e inclui, mas não está limitado a, éteres metílicos substituídos, por exemplo, metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(tri~ metilsilil)etoximetilo, benzilo e trifenilmetilo; éteres tetra--hidropiranílicos; éteres etílicos substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilo e t-butilo; éteres silílicos, por exemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo; cetais e aoetais cíclicos, por exemplo metil acetal, acetonido e benzilideno acetal ; ésteres orto cíclicos, por exemplo, metoxi-metileno; carbonatos cíclicos; e boronatos cíclicos.
Os termos "Ala", "Nle" e "Met" tal como aqui utilizados refe rem-se, respectivamente, a alanina, norleucina e metionina. Em ge ral, as abreviaturas dos aminoãcidos aqui utilizadas seguem a -15-
Case 4700.PG.01 IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature para amino ãcidos e pêptidos (Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31).
Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados co mo representado nos Esquemas 1-2. Os intermediários (1) e (2) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na Patente dos E.U.A. N9 4 845 079, concedida em 4 de Julho de 1989, e a Patente dos E.U.A. N9 4 837 204, concedida em 6 de Junho de 1989, as quais são aqui incorporadas por referência. Nos esquemas. A, R^, Rg, Rg/ R^, Rg, Rg, W, U e D são definidos como anteriormente.
Em particular, o processo representado no Esquema 1, descreve o acoplamento de um aminoãcido N-funcionalizado (1) com uma amina (2) para fornecer (3). A reacção de acoplamento ê executada utilizando o método da diimida, o qual emprega N-etil-N'-(3-dime-tilaminopropil)carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazoloe N-metilmorfo lina.
Alternativamente, o Esquema 2 descreve o acoplamento do aminoãcido N-protegido (4) (P^ ê um grupo protector de N) com a amina (2). A desprotecção fornece a amina (5), a qual ê acoplada com o acido carboxllico (6) para fornecer (3).
Outros métodos conhecidos na especialidade podem ser utiliza dos para efectuar a ligação amida produzindo as reacções de acopla mento. Em particular, podem ser utilizados nas reacções de acoplamento os derivados activados dos ãcidos carboxílicos. Tais derivados activados incluem haletos ãcidos tais como cloretos ãcidos, e ésteres activados incluindo, mas não estando limitados a, ani-dridos derivados dos ãcidos fõrmico e acético, anidridos derivados dos haletos de alcoxicarbonilo tais como cloreto de isobutiloxi-carbonilo e similares, ésteres derivados de N-hidroxi-succinimidà, ésteres derivados de N-hidroxiftalimida, ésteres derivados de N-hi droxibenzotriazolo,ésteres derivados de N-hidroxi-5-norborneno-2, 3-dicarboxamida, ésteres derivados de 2,4,5-triclorofenol, e simi lares,
J
Esquema 2
(2) 1) acoplamento 2) desprotecção
C5) -17- Case 4700.PG.01
A COOH (5) + C3)
R 1 (6)
Outros intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula I e processos para a sua preparação estão descritos na Pa tente dos E.U.A. N9 4 837 204, concedida em 6 de Junho de 1989, a qual ê aqui incorporada por referência, e na Patente dos E.U.A. N9 4 845 079, concedida em 4 de Julho de 1989, a qual ê aqui incorporada por referência.
Os Exemplos seguintes destinam-se a ilustrar adicionalmente a preparação dos novos compostos do invento.
Exemplo 1 (2S,3R,4S)-2-Amlno-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6--metil-heptano (2S,3R,4S) -2-/"(tert-butiloxicarbonil)amino7“l“Ciclo-hexil-3, 4-di-hidroxi-6-metil-heptano (10,00 g, 29,11 mmol, Luly e colab., J. Org. Chem. 1988, 53_, 6109) foi agitado durante 1 h em HC1 4M/di oxano. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em água, a qual foi lavada com éter e, em seguida, tornada básica com K2C03 sólido. A mistura foi saturada com NaCl sólido e extraída com clorofórmio, o qual foi seco sobre Na2SO^ e evaporado para fornecer 7,09 g (100%) de um sólido branco, p.f. 110-111°C.
Exemplo 2
Boc-Ii- (1-plrazolil) alanina.
Pirazole(700 mg, 10,3 mmol) e N-(tert-butiloxicarbonil)-L-se-rina-^-lactona (1,707 g, 9,117 mmol, Arnold e colab., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105) em CH^CN (75 ml), foram aquecidos a 52*C durante 72 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em metanol quente (8 ml) e, em seguida, foi adicionada água (24 ml) -18-
Case 4700.PG.01 com aquecimento até que a mistura se tornasse túrbida. A mistura foi arrefecida ate â temperatura ambiente com agitação rápida, e apõs agitação durante toda a noite, foram recolhidos 745 mg (32%) do produto desejado como um sólido branco. TLC (20% de metanol/1% de acido acético/79% de clorofórmio) Rf = 0,38; RMN (CDCl^) δ 7,65 (d,1H), 7,41 (d,lH), 6,30 (dd,lH), 5,48 (br,lH), 4,82 (dd, 1H) , 4,67 (dd, 1H) , 4,48 (m,lH), 1,47 (s,9H), p.f. 130-134eC.
Exemplo 3 N-Boc-3-(4-tiazolil)-L-alanina
Exemplo 3A (2-Bromoalil)acetamidomalonato de dietilo A uma mistura agitada de acetaminomalonato de dietilo (217 g, 1,0 mol) e 2,3-dibromopropeno (240 mg, 1,2 mol) em tetra-hidrofura-no seco (2,50 1), sob azoto, foi adicionado hidreto de sódio (26,4 g, 1,1 mol), em varias porções. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 30 min. e, em seguida, aquecida ate ao refluxo. Apõs aquecimento durante 18 h, a pasta resultante foi arrefecida até ã temperatura ambiente e filtrada por sucção através de uma almofada curta de gel de sílica. O resíduo sólido foi lavado com tetra-hidrofurano (2 x 50 ml) e os filtrados foram combinados e concentrados. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (2,0 1), lavado com âgua e salmoura e, em seguida, foi seco sobre MgSO^. A filtração e concentração forneceram um óleo amarelo o qual solidificou apôs secagem. O sólido resultante foi recris talizado a partir de uma mistura de acetato de etilo quente/hexa-no originando 301 g (89%) do produto desejado; p.f. 85-*87°C.
Exemplo 3B (3-Bromo-2-oxo-propil)acetamidomalonato de dietilo A uma solução fria (0°C) e agitada do composto resultante do Exemplo 3A (280 g, 0,83 mol) numa mistura de acetonitrilo/ãgua 2:1 (1,68 1), foi adicionada N-bromo-succinimida sólida (193 g, 1,08 mol), em três porções, durante um período de 15 min. A mistura cor--de-laranja resultante foi agitada a 0°C durante um período adicio- -19- 71 272
Case 4700.PG.01 nal de lh e, em seguida, foi deixada aquecer até à temperatura am biente. Apos 4 h, a mistura reaccional foi tratada com tiossulfa-to de sõdio aquoso a 10%, diluída com acetato de etilo, e lavada sequencialmente com agua, NaHSO^ aquoso a 10% (3 X), água, e salmoura. A secagem (MgSO^) e concentraçiojifeorneceram um solido amarelo, o qual foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano originando 247 g (85%) do composto desejado como um solido branco: p.f. 97-98,5°C.
Exemplo 3C (4-Tiazollilmetil)acetamidomalonato de dietilo
Um frasco de 5 1, de fundo redondo,de 3 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, rolha e tubo de secagem, foi carregado com o composto resultante do Exemplo 3B (325 g, 0,92 mol) e injec-tado com azoto. Uma solução recentemente preparada de tioformami da em tetra-hidrofurano (0,8 M, 1,25 1) foi adicionada duma só vez. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 4 h. A pasta resultante foi então diluída com éter (1,25 1) e arre fecida até 0°C. 0 sólido foi então recolhido por filtração por sue ção e lavado com éter frio (3 X) para originar o composto do título como o sal cloridrato. Este material foi transferido para um fu nil s.paratério de 4 1, transformado em pasta com acetato de etilo (2 1), e basifiçado pela adição cuidadosa de NaOH 2 Μ. A camada or gânica foi separada, lavada com água e salmoura e, em seguida, seca sobre MgSO^. A filtração e concentração forneceram um ôleo amarelo claro o qual solidificou após secagem, originando 242 g do composto desejado. Este material foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para fornecer 185,6 g (64%) de material puro: p.f. 104-10 66 C.
Exemplo 3D Éster de etilo de N-acetil-3-(4-tiazolil)-DL-alamina A uma solução agitada do composto resultante do Exemplo 3C (185,6 g, 0,59 mol) numa mistura de tetra-hidrofurano (620 ml) e etanol (310 ml), foi adicionado LiOH 2 M aquoso (325 ml, 0,65 mol), gota a gota, durante 20 min. Após agitação â temperatura ambiente -20- -20- Case 4700.PG.01 71 272
Ajím durante 2,5 h, a mistura reaccional foi concentrada, e a mistura aquosa resultante foi extraída com êter (3 X 200 ml), ajustada até pH 3 com HC1 3 M, e concentrada sob pressão reduzida. A agua residual foi removida por evaporação de porções de tolueno (2 X 200 ml). O resíduo foi diluído com tolueno (1,5 1) e a pasta resultante foi aquecida até ao refluxo com separação de agua (armadilha de Dean--Stark), Após 3 h, a mistura reaccional foi arrefecida até â temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (1,5 1) e filtrada por sucção através de Si02 (60 g) . Os sólidos foram lavados com mais acetato de etilo (4 X 500 ml), e as camadas orgânicas foram concentradas fornecendo um óleo amarelo claro, o qual solidificou após secagem (66,661 Pa) originando 119,6 g (.84%) do composto desejado: p.f. 58-62° C.
Exemplo 3E Éster de etilo de N-Acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina e de N-Acetil-3-(4-tiazolil)-D-alanina
Um frasco de 5 lf de fundo redondo^ de 3 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, foi carregado com o composto resultante do Exemplo 3D (210 g, 0,87 mol), agua destilada (1,6 1), e KCl aquoso 1 M (0,8 1). A solução homogénea foi ajustada até pH 7,0 com NaOH 0,1 M e, em seguida, foi tratada com Subtilisin Carlsberg (1,8 g) dissolvido em KCl aquoso 0,1 M (25 ml). A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente com NaOH 1,0 M adicionado como necessário para manter o pH a 6,25-7,25. Após 4 h, tinham si do consumidos 430 ml de base, e a reacçio foi considerada como es tando concluída. A mistura reaccional foi então extraída com clorofórmio (4 X 1,5 1), e a fase aquosa foi cuidadosamente acidificada até pH 4 com HC1 2 M e, em seguida, foi concentrada sob pres são reduzida. A água residual foi removida por evaporação consecutiva de porções de tolueno (3 X 500 ml) e etanol (3 X 500 ml). O resíduo foi retomado em etanol quente e filtrado por sucção para remover os sais inorgânicos. Os sólidos foram lavados com etanol quente (3 X 4Q0 ml), e os filtrados foram concentrados fornecendo 92,6 g (50%) de N-acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina como um sólido branco: p.f. 186°C.
As fracções de clorofórmio combinadas a partir das extracções
71 272
Case 4700.PG.01 -21- foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado, água, e salmoura e, em seguida, foram secas sobre MgSO^. A filtração e concentração originou 103 g (49%) de éster de etilo de N-acetil-3-(4-tiazolil)-D- -alanina. Este material pode ser adicionalmente purificado por re ~ 0 cristalizaçao a partir de acetato de etilo/hexano: p.f. 79-80,5 C.
Exemplo 3F
Epimerização do éster de metilo de N-Acetil-3-(4-tiazolil)- D-alanina
Um frasco de 2 1 de fundo redondo, equipado com um agitador magnético, condensador de refluxo, e entrada de azoto, foi carregado com sédio (0,96 g, 0,045 mol) e etanol (.900 ml), e a mistura foi deixada sob refluxo até que todo o sédio fosse consumido. A solução resultante de etoxido de sédio foi ligeiramente arrefecida, e foi adicionado o éster de etilo de N-acetil-3-(4-tiazolil)--D-alanina do Exemplo 3E (102 g, 0,42 mol). A mistura reaccional foi então aquecida até ao refluxo. Apôs 3 h, a solução foi arrefe cida até â temperatura ambiente, extinta com acido acético glaci al (0,045 mol) e concentrada para remover o etanol. O resíduo foi diluído com acetato de etilo, lavado com âgua e salmoura, e seco sobre MgSO^. A filtração e concentração originou um õleo amarelo, o qual foi purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo quente e hexano para produzir 89 g (87%) de material idêntico aquele obtido no Exemplo 11.
Exemplo 3G
Dlcloridrato de 3-(4-tiazolil) -Ir-alanina
Um frasco de 2 1 de fundo redondo, equipado com um agitador magnético, foi carregado com N-acetil-3-(4-tiazolil)-L-alanina do Exemplo 3E (92,6 g, 0,43 mol) e HC1 6 Μ (1 L)« A solução resultan te foi aquecida até ao refluxo. Apôs 3 h, a mistura foi deixada arrefecer até â temperatura ambiente, A solução foi então concentrada sob pressão reduzida, evaporada a partir de tolueno (3 X 200 ml), e seca sob vácuo durante toda a noite para originar 120 g de um solido levemente húmido. Este material foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. -22-
Case 4700.PG.01
Exemplo 3H N-Boc-3-(4-tiazolil)-L-alanina
Ura frasco de Erlenmeyer de 4 1, equipado com um agitador mecânico, foi carregado com o composto resultante do Exemplo 3G (125,9 g) e tetra-hidrofurano (1,5 1), e a mistura foi ajustada atê pH 6,6 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi então ajustada ate pH 8,9 com NaOH 3,0 M, e foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-tert-butilo (117,8 g, 0,51 mol) em tetra--hidrofurano (150 ml). A mistura reaccional foi vigorosamente agitada ã temperatura ambiente durante 40 h. O tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo, e o pH do resíduo foi ajustado até 2,0 com HC1 3,0 M, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 X 300 ml). Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^, filtrados, e concentrados para originar 150 g de um sólido branco. A recristaliza-ção a partir de acetato de etilo quente/hexano 1:1 (1,06 1) originou 107,6 g (82% a partir do composto resultante do Exemplo 12) do composto desejado: p.f. 115°C; &7-q = +129,8 (c = 1,04, CHC13). Anal. (cixHi6N2°9^·
Calculada: C, 48,53; H, 5,88; N, 10,29.
Encontrada:C, 48,58; H, 5,91; N, 10,17.
Exemplo 4 Éster de metilo de Boc-L-(1-imidazolil)alanina
Imidazol (250 mg, 3,67 mmol) e N-(tert-butiloxicarbonil)-L--serina-Ç-lactona (350,0 mg, 1,87 mmol, Arnold e colab., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105) em CH^CN (9 ml), foram agitados à tem peratura ambiente durante 24 h. A mistura foi arrefecida atê 0°C, tratada com diazometano em éter, evaporada, e submetida a croma-tografia em gel de sílica com 3% de metanol em clorofórmio para fornecer 305 mg (61%) do produto desejado como um óleo. RMN (CDC1) S 7,39 (s,lH), 7,05 (s,lH), 6,82 (s,lH), 5,18 (br,lH), 4,58 (m,lH), 4,42 (m,2H), 3,79 (s,3H), 1,47 (s,9H).
Exemplo 5
Boc-L-(1-imidazolil)alanina. -23-
Case 470Q.PG.01 0 composto resultante do Exemplo 4' (301,0 mg, 1,12 mmol) em dioxano (6 ml) a 0°C, foi tratado com LiOH.H^O (64,0 mg, 1,53 mmol) em água (4 ml). Apôs 1 h, a reacçao foi extinta com HC1 2,0 M (0,75 ml, 1,50 mmol) e evaporada atê uma espuma branca a qual foi utilizada sem purificação adicional.
Exemplo 6
Boc-l·-(2-tienil)alanlna A L-(2-tienil)alanina-OH (0,974 g, 5,69 mmol) em agua (4 ml) e dioxano (4 ml), foram adicionados trietilamina (1,20 ml, 8,56 mmol) e 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (1,54 g, 6,25 mmol). Apõs 60 h, a mistura foi diluída com agua (10 ml), lavada com êter, arrefecida atê 0oC, acidificada atê pH 2 com HC1 2 M, e extraída para clorofórmio, o qual foi seco sobre Na2SC>4 e evaporado para fornecer 1,50 g (97%) de um óleo. 1H. RMN (CDClg) δ 7,19 (lH,dd), 6,96 (lH,dd), 6,86 (lH,dd), 5,09 (lH,br d), 4,50-4,70 (2H,m), 3,30-3,50 (2H,m), 1,46 (9H,s).
Exemplo 7 H-L-(4-Tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hldroxl-6-metil-heptano
Exemplo 7A
Boc-L-(4-Tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-dl-hidroxi-6-metil-heptano (2S,3R,4S)-2-/Ttert-Butiloxicarbonil)amino7-l-ciclo-hexil-3,4--di-hidroxi-6-metil-heptano (5,05 g, 14,7 mmol, Luly e colab., J. Org. Chem. 1988, 53, 6109) foi agitado durante 90 min, em HC1 4 M em etanol e, em seguida, evaporado. Foi adicionado êter e evaporado 3 vezes, e o resíduo foi seco sob alto vácuo. A este resíduo foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (5,57 g, 41,2 mmol), o ácido resultante do Exemplo 3H (4,00 g, 14,7 mmol), dimetilformamida (60 ml) e N-metilmorfolina (3,40 ml, 30,9 mmol). A mistura foi ar-refecida ate -23 C, tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro pil)-3-etilcarbodiimida (4,03 g, 21,0 mmol). Apôs 2 h a -23°C e
J 71 272
Case 4700.PG.01 -24 21 h à temperatura ambiente, a mistura foi vertida numa solução de NaHCOj saturada e extraída para acetato de etilo. A camada foi lavada com água e salmoura, em seguida, seca sobre Na2S04 e evaporada atê um solido branco o qual foi recristalizado a partir de di-clorometano/iter 1:15 (v/v) (colheitas múltiplas) fornecendo 6,28 g (86%) do produto desejado como um sólido branco flocoso: p.f. 159-160° C; TLC (15% CHgOH/85% CHC13) Rg = 0,63; RMN (CDCl.^) δ 8,78 (lH,d), 7,14 (1H, d), 6,18 (2H, br d), 4,44 (1H, dd), 4,27 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,37 (1H, dd), 3,30-3,12 (3H, m), 1,89 (1H, septeto), 1,46 (9H, s), 0,94 (3H, d), 0,88 (3H, d).
Anal. (C25H43N305S).
Calculada: C, 60,33; H, 8,71? N, 8,44.
Encontrada: C, 60,43; H, 8,68; N, 8,51.
Exemplo 7B H-L-(4-Tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l--ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano Ãcido trifluoroacêtico (50 ml) foi lentamente adicionado, por meio de uma cânula, a uma solução do composto resultante do Exemplo 7A (6,27 g, 12,6 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0°C. A reacção foi agitada durante 3 h a 0°C, e concentrada in vacuo (banho de 40°C) até um óleo, o qual foi basificado ati pH 10-11 com KoC0_ aquo I „ Z Ó - so. O produto foi extraído para cloroformio seco sobre Na2S04, filtrado, e concentrado ati uma espuma. Â recristalização a partir de diclorometano/hexano 1:4 (v/v) forneceu 5,00 g (100%) do produto desejado como um sólido branco fofo : p.f. 111-112°C; TLC (15% CH3OH/85% CHC13) Rf = 0,46; λΕ RMN (CDC13) 6 8,77 (1H, d), 7,40 (1H, br d), 7,13 (1H, d), 4,54 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,80 (lH,dd), 3,33 (1H, dd), 3,25-3,12 (3H, m), 0,95 (3H, d), 0,86(3H, d).
Ana! (C20H35N3O3S)
Calculada: C, 60,42; H, 8,87; N, 10,57.
Encontrada: C, 60,05; H, 8,65; N, 10,42.
Exemplo 8
Boc-L-(l-Pirazolll)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l- -ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Ao composto resultante do Exemplo 1 (778,0 mg, 3,20 mmol), o composto resultante do Exemplo 2 (742,0 mg, 2,91 mmol), 1-hi-drõxibenzotriazol (1,060 g, 7,84 mmol) e N-metilmorfolina (0,38 ml, 3,46 mmol) em dimetilformamida (15 ml) a -23°C, foi adicionado cio ridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (796,0 mg, 4,15 mmol). Apôs 2 h a -23°C e 14 h à temperatura ambiente, a mistura foi vertida numa solução de NaHCO^ saturada, a qual foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com agua e salmoura, secas sobre Na2SO^ e eva poradas até um resíduo, o qual foi submetido a cromatografia em gel de sílica com 1,5% de metanol em clorofórmio para fornecer 1,372 g (98%) de um sólido branco: p.f. 161-163°C; TLC (10% CH3OH/ /90% CHC13) Rf = 0,59.
Anal <C25H44N405)
Calculada: C, 62,47; H, 9,23; N, 11,66.
Encontrada: C, 62,45, H, 9,21, N, 11,66.
Exemplo 9
Boc-L-(1-Imidazolll)Ala Amida de (2S,2R,4S)-2-Amino-l--clclo-hexil-3,4-di-hidroxil-6-metil-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 8 com o ácido resultante do Exemplo 5, e submetendo o produto final a cromatografia em gel de sílica com 3% de metanol em clorofórmio, produziu-se o produto de sejado como um sólido branco: p.f. 123-127°C. TLC (10% CH3OH/90% CHC13) Rf = 0,31.
Exemplo 10
Boc-L-(2-tienil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l--ciclo-bexil-3,4-di-hi.droxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de Exemplo 8 com o ácido resultante do Exemplo 6 produziu-se o produto desejado. TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano) Rf = 0,55; 1H RMN (CDC13) δ 7,22 (lH,dd), 6,97 (lH,dd), 6,90 (lH,dd), 6,00 (lH,d), 4,98 (1H, br), 1,45 (9H,s), 0,95 (3H,d), 0,90 (3H,d). -26-
Case 4700.PG,01
Exemplo 11
Boc-Nle Amida de (2S, 3R, 4S) -2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4--di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 8 e substituindo o ácido resultante do Exemplo 2 por Boc-L-nor-Leucina (Boc-Nle-OH), produ-ziu-se, após recristalização a partir de diclorometano/hexano, o produto desejado. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,64? RMN (CDCl^) 6 6,20 (lH,d), 4,88 (lH,br), 4,33 (1H, ddd), 4,02 (lH,dd), 3,25--3,35 (lH,m), 3,20 (lH,dd), 1,46 (9H,s).
Exemplo 12
Boc-Met Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4--di-hidroxi-6-meti1-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 8 e substituindo o ácido resultante do Exemplo 2 por Boc-Met-OH produziu-se o produto desejado.
Exemplo 13 H-L- (l-Piraxolllj Ala Amida de (2S , 3R, 4S) -2-Amino-l-- ç iclo—hex 11-3,4-di-hidroxl-6 -meti 1-heptano
Ao composto resultante do Exemplo 8 (1,73 g) em diclorometa-r no (30 ml) a 0* C, foi adicionado ácido trifluoroacêtico (30 ml) du rante 30 min. Apôs 3 ha 0°C, o solvente foi evaporado (banho de 40° C) . A mistura foi dissolvida em água, tornada básica com K2C03 sólido, saturada com NaCl sólido, e extraída para clorofórmio, o qual foi seco sobre Na2S04 e evaporado para fornecer 1,37 g (100%) de um sólido branco: p.f. 120-123°C. TLC (15% CH3OH/85% CHC13) R^ — 0,52.
Anal (C20H36N4O3.O,25 Η20).
Calculada: C, 62,39? H, 9,55? N, 14,55.
Encontrada: C, 62,53? H, 9,55? N, 14,55.
Exemplo 14 H-L-(1-Imidazolil)Ala Amida de (25,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil- -3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
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Case 4700.PG.01
Utilizando o processo do Exemplo 13 com o composto resultante do Exemplo 9, produziu-se o produto desejado, p.f. 82-864:. TLC (15% de metanol/85% de CHC13) Rf = 0,33; ΧΗ RMN (CDC13) § 7,53 (1H,s) , 7,42 (lH,d), 7,10 (lH,s), 6,95 (1H,S), 4,46 (lH,dd), 4,30 (lH,ddd), 4,23 (lH,dd), 3,74 (lH,dd), 3,15-3,30 (2H,m), 0,96 (3H, d), 0,89 (3H,d).
Anal (C2()H36N403) .
Calculada: C, 63,13; H, 9,54; N, 14,72.
Encontrada: C, 63,33; H, 9,68; N, 14,45.
Exemplo 15 H-L-(2-Tlenil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l--ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 13 com o composto resultante do Exemplo 10, produziu-se o produto desejado como uma espuma. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,48.
Anal (C21H36N203S.0,25 H20)
Calculada: C, 62,89; H, 9,17; N, 6,98.
Encontrada: C, 62,95; H, 9,19; N, 6,61.
J
Exemplo 16 H-Nle Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4--dl-hidroxi-6-metll-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 13 com o composto resultante do Exemplo 11, produziu-se o produto desejado como um solido branco após recristalização a partir de diclorometano/hexano: p.f. 146-148°C. TLC (15%, de metanol/85% de clorofórmio) Rf = 0,50.
Anal (α20Η40Ν2Ο3)*
Calculada: C, 67,37; H, 11,31; N, 7,86. Encontrada: C, 67,56, H, 11,22? N, 7,85. -28-
Case 4700.PG.01
Exemplo 17 H-Met-Amida de Ç2S, 3R, 4S) -2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4--di-hidroxl:-6-metll-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 13 com o composto resultante do Exemplo 12, produziu-se o produto desejado
Exemplo 18 H-L-(4-Tjazolil)Ala Amida de (2S,3R,4 S)-2-Amino-l--ciclo-hexil-3,4-di-h.idroxi-hexano
Utilizando o processo do Exemplo 7 mas substituindo o (2S,3R, 4S) -2-/ltert“butiloxicarbonil) aminq7-l-ciclo-íiexil-3,4-di-hidroxi--6-metil-beptano por (2S,3R,4S) -2-/"(tert-butiloxicarbonil) aminq7--l-ciclo-hexil-3,4-di-Mdroxi-hexano CLuly e colab. J. Med. Chem. 1988, 31, 2264) produziu-se a amina desejada como uma espuma.
Anal (C18H31N303S.0,5 H20).
Calculada: C, 57,12; H, 8,52; N, 11,10.
Encontrada: C, 57,27; H, 8,19; N, 11,07.
Exemplo 19 H-L-(4-Tiazolll)Ala Amida de (4S,5R,6S)-6-Amino-4,5-di-tiidroxi-2,8-dimetilnonano
Utilizando o processo do Exemplo 7 mas substituindo o (2S,3R, 4S) -2-/“(tert-butiloxicarbonil) amino7-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi--6-metil-heptano por (4S, 5R, 6S) -6-/~(tert-butiloxicarbonil) amino--4,5-di-hidroxi-2,8-dimetilnonano (Luly e colab., J. Org. Chem. 1988, 53^ 6109) produziu-se o produto desejado como um 6leo. TLC (10% de CH3OH/90% de CHCl-j) Rf = 0,18.
Exemplo 2Q Ç4R)-3-(3-feniipropionii)-4-(2-propil)-oxazolidino-2-ona. A uma solução agitada de 4-(2-propil)-oxazolidino-2-ona em tetra-hidrofurano anidro (250 ml), sob uma atmosfera de azoto a -78° C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-butil-litio
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Case 4700.PG.01 -29-
em hexano (50 ml, 77,4 mmol), durante 5 a 10 min. Após agitação durante mais 20 min. a -78° C, foi adicionado sem diluição cloreto de 3-fenilpropionilo (12,7 mml, 85,2 mmol). A reacção foi deixada aquecer â temperatura ambiente e agitada durante 1 a 2 h. A reacção foi extinta pela adição de 100 ml de cloreto de amónio aquoso saturado, e os voláteis foram removidos por evaporação rotatória. O resíduo aquoso resultante foi extraído três vezes com êter, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas in vacuo. A recristalização a partir de hexano/acetato de etilo forneceu o composto do título. (16,6 g, 82%); p.f. 86,5 a 87,5°C. Espectro de massa: (M+NH4)+ = 279, (M+H)+ = 262.
Exemplo 21 (4R) -3-/~(2R) -3-t-butiloxicarbonil-2-benzilpropionil7-4-(2--propil-oxazolidino-2-ona A uma solução agitada do produto resultante do Exemplo 20 (2,28 g, 8,72 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml), sob uma atmosfera de azoto, a -78° C, foi adicionada uma solução de hexame- tildissililamida de sódio (9,6 ml, 9,59 mmol) em tetra-hidrofurano.
Após agitação durante 30 min a -78°C, foi adicionado bromoaceta- to de t-butilo (2,21 g, 11,34 mmol) em tetra-hidrofurano anidro, e a solução resultante foi agitada durante 1 h a -78°C. A reacção foi extinta pela adição,, de 20 ml de cloreto de amónio aquoso sa- partiçao „ turado, e submetida a/entre agua e eter. A camada aquosa foi retirada e extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 aquoso a 10%, NaHCC>3 aquoso saturado, e salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas in vacuo. A recristalização a partir de acetona/hexanos forneceu o produto desejado purificado (2,59 g, 79%); p.f. 167-168°C. Espectro de massa: (M+NH4)+ =393, (M+H)+ =376.
Exemplo 22 (2R)-3-t-but1loxlcarboni1-2-benzilpropionato de benzilo A uma solução agitada de álcool benzilico seco (0,55 ml, 5,33 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (18 ml), sob uma atmosfera de -30-
Case 4700.PG.01 azoto a 0°C, foi adicionada uma solução de N-butil-3ítio (2,58 ml, 4,00 mmol) em hexano. A esta solução foi adicionado o produto do Exemplo 21 em tetra-hidrofurano anidro (10 ml). Apôs agitação 1 h a 0°C, a reacção foi extinta pela adição de um excesso de cloreto de amónio aquoso saturado.
Os voláteis foram removidos por evaporação rotatória, e o resíduo aquoso resultante foi extraído duas vezes com eter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e concentradas' In vacuo fornecendo um óleo, o qual foi purificado por cromatografia em Si02 (15% de acetato de etilo/he-xanos) para fornecer o produto desejado (0,89 g, 94%) como um óleo incôlor. Espectro de massa: (M) = 354.
Exemplo 23 (2R)-3-Carboxi-2-benzilpropionato de benzilo O produto do Exemplo 22 (0,52 g, 1,47 mmol) foi dissolvido nu ma solução (6 ml) 1:1 (v/v) de acido trifluoroacético e diclorome-tano, e agitado â temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos in vacuo para fornecerό composto do título (0,437 g, 100%) como um óleo, o qual cristalizou em repouso. 0 material não purificado apresentava pureza suficiente para ser empregue nos passos subsequentes. Espectro de massa: (M)+ = 298.
Exemplo 24 (2R)-2-Benzil-3-(4-trifluoroetilpiperazin-l-ilcarbonil)propi- onato de benzilo O ácido resultante do Exemplo 23 (0,500 g, 1,68 mmol) em CH2C12 (7 ml) a -10°C, foi tratado com N-metil-morfolina (0,20 ml, 1,82 mmol) e, em seguida, cloroformato de isobutilo (0,22 ml, 1,68 mmol). Após 5 min, foi adicionada 1-trifluoroetilpiperazina (0,30 g, 1,78 mmol), e a mistura foi agitada a -10°C durante 15 min. e, em seguida, ã temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi eva porado e o resíduo foi retomado em acetato de etilo, o qual foi lavado com solução de NaHCO^ saturada, água e salmoura e, em segui da, seco sobre Na2S04 e evaporado. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 20-33% de acetato de etilo em hexano forneceu -31-
Case 4700.PG.01 0,61 g (81%) de um óleo, XH RMN (CDC13) Ó 7,10-7,40 (m,10H), 5,15 (d,1H), 5,05 (d,1H), 3,25-3,70 (m,5H), 3,04 (dd,lH), 2,97 (q,2H), 2,81 (dd,lH), 2,72 (dd,lH), 2,60 (m,4H), 2,32 (dd,lH).
Exemplo 25 ácido (2R)-2-Benzil-3-(4-trifluoroetilpiperazin-1--ilcarbonil)propionico O composto resultante do Exemplo 24 (610 mg), e paládio a 10% em carbono (300 mg) em metanol, foram agitados sob uma atmos fera de durante 2 h. A filtração e evaporação do solvente for neceram 470 mg (96%) de um sólido, p.f. 96-98°C.
Exemplo 26 (2R) -2-Benzil-3-/~(4-ciclopropilpiperazin-l-ll) car-bonil/propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 24 e substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina por 1-ciclopropilpiperazina, produziu-se o produto desejado. λΕ RMN (CDC13) δ 7,10-7,34 (5H,m), 5,11 (2H,dd), 3,51 (2H,m), 3,31 (3H,m), 3,04 .(lH,dd), 2,74 (2H,m) , 2,52 (3H,m), 2,35 (lH,dd), 0,47 (2H,m), 0,42 (2H,m).
Exemplo 27
Acido (2R) -2-Benzll-3-Z~(4-ciclopropilpiperazin-l-il) -carbonll/propiónico
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 26 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 28 (2R) -2-Benzil-3-/"(2-piridin-2-iletil)metilaminocar-bonil7propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 24 mas substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina por 2-(2-metilaminoetil)piridina produziu-se o produto desejado como um óleo. 1H RMN (CDC13) S 8,48 (m,lH), 7,57 (m,lH), 6,95-7,40 (m,12H), 5,00-5,20 (m,2H), 2,87, 2,82 (2s, -32-
Case 4700.PG.01 3H total), 2,31, 2,18 (2dd,lH total).
Exemplo 29 Ãcido (2R)-2-Benzil-3-/~(2“piridin-2-iletil)metilamino- carbonil/propiõnico.
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 28 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDC13) δ 8,49 (m,lH), 7,58 (m,lH), 6,95-7,32 (m,7H), 2,87, 2,72 (2s,3H total).
Exemplo 30 (2R) -2-Eenzil-3~Z~'(N-piridin-4-il)metil·aminocarbo-nil7propionato de benzilo.
Utilizando o processo do Exemplo 24, mas substituindo a 1-tri fluoroetilpiperazina por 4-metilaminopiridina, produziu-se o produto desejado. 1H RMN (CDC13) 6 8,6 (m,2H), 7,4-7,0 (m,12H), 5,1 (q,2H), 3,3 (m,lH), 3,2 (s,3H), 3,0 (dd,lH), 2,7 (dd,lH), 2,6 (dd, 1H), 2,25 (dd,1H).
Exemplo 31 Ãcido (2R)-2-Benzil-3-/(N-piridin-4-il)metilamlnocar-bonil/propionico.
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 30 de
O acordo cora o processo do Exemplo 25, p.f. 88-92 C.
Exemplo 32 (2 S) -2-(4-morfolinil)-3-fenilproplonato de benzilo 2,5-Di-hidrofurano (0,78 ml, 10,3 mmol) em metanol (4 ml) e CH2C12 (16 ml), a -60° C, foi tratado com ozono atê que uma coloração azul persistisse, e o ozono em excesso foi removido sob uma corrente de N2< A esta solução foi adicionado NaCNBH3 (456 mg, 7,26 mmol). Apôs 15 min a -60°C, foi adicionado sal de ãcido H-Phe-OBn p-toluenossulfõnico (2,22 g, 5,19 mmol) em metanol (20 ml) durante 5 min, e a mistura foi agitada a -60° C durante 15 min, e a 0 C durante 20 h. A mistura foi extinta com ãcido acético (0,30 ml, -33-
Case 4700.PG.01 5,2 mmol), agitada a 0°C durante 30 min e o solvente foi evaporado, O resíduo foi retomado numa solução de NaHCO^ saturada, e extraído para CH2C12, o qual foi seco sobre Na^O^ e evaporado. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 20% de acetato de etilo em hexano forneceu 1,374 g (81%) de um õleo. RMN (CDCl^) & 7,10-7,35 (m,10H), 5,03 (s,2H), 3,62-3,75 (m,4H), 3,48 (dd,lH), 3,08 (dd,lH), 2,97 (dd,lH), 2,58-2,80 (m,4H).
Exemplo 33 Ãcido (2S)-2-(4-Morfolinil)-3-fenilpropiônico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 32 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CD^OD) δ 7,15-7,35 (m,5H), 3,78 (m,4H), 3,57 (m,lH), 3,12 (m,2H), 3,03 (m,4H).
Exemplo 34 (2R)-2-Benzil-3-Clorometilcarbonilpropionato de benzilo O ãcido resultante do Exemplo 23 (500 mg, 1,68 mmol) em CH2C12 (8 ml) a 0 C foi tratado com cloreto de oxalilo (0,160 ml, 1,83 mmol) e dimetilformamida (0,0065 ml). Apôs 2 h a 0°C, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter (6 ml), arrefeci do até 0°C e tratado com uma solução de CH2N2 em éter. Apôs 2 h a 06C, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em éter (6 ml), arrefecido até -10°C, e tratado com HCl 4,0 M/ dioxano (0,6 ml, 2,4 mmol). Apôs 1 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com 10% de acetato de etilo em hexano para fornecer 476,8 mg (83%) de um ôleo incolor. 1H RMN (CDC13) δ 7,08-7,40 (m,10H), 5,12 (d,lH), 5,08 (d,lH), 4,02 (s,2H), 3,30 (m,lH), 3,10 (dd,lH), 2,97 (dd,lH), 2,78 (dd,lH),2,55 Cdd,lH) .
Exemplo 35 (2R)-2-Benzil-3-tiazol-4-llproplonato de benzilo 0 composto . resultante do Exemplo 34 (476,8 mg, 1,44 mmol) e tioformamida (176 mg, 2,88 mmol) em acetona (6 ml) foram agitados â temperatura ambiente durante 108 h. Foi adicionada N^metilmorfo -34-
Case 4700.PG.01 lina (0,16 ml, 1,40 mmol), e apõs 20 min a mistura foi diluída com êter, filtrada, evaporada, e submetida a cromatografia em gel de sílica com 20% de acetato de etilo em hexano para fornecer 369 mg (76%) de um óleo. 1H RMN (CDC13) δ 8,70 (d,lH), 7,05-7,35 (m,10H), 6,90 (d,lH), 5,00 (d,lH), 4,95 (d,lH), 3,28-3,35 (m,lH), 3,19 (dd, 1H), 2,95-3,10 (m,2H), 2,88 (dd,lH).
Exemplo 36 Ãcido (2R)-2-Benzil-3-tiazol-4-ilpropiõnlco 0 composto resultante do Exemplo 35 (364 mg) foi agitado durante 2 h em HBr a 30% em ácido acético (5 ml), O solvente foi eva porado, e o resíduo foi dissolvido em HC1 1 M e lavado com êter, A fase aquosa foi ajustada até pH 4 com NaHC03 solido, e extraída com clorofÕrmio, o qual foi seco sobre Na^O^ e evaporado para fornecer 186,5 mg (70%) dum Óleo. RMN (CDC13) δ 8,78 (d,lH), 7,15-7,35 (m,5H), 6,99 (d,lH), 3,00-3,30 (m,4H), 2,81 (dd,lH).
Exemplo 37 (2R)-2-Benzil-5-tert-butilmercapto-4-oxopentanoato de benzilo A tert-butilmercaptano (0,11 ml) em dimetilformamida (5 ml) a 0° C foi adicionada bis (trimetilsilil) amida de potássio em tolueno (1,80 ml, 0,90 mmol, 0,5 M), seguida pelo composto resultante do Exemplo 34 (259,6 mg, 0,785 mmol) em dimetilformamida (3 ml). Apõs 16 h â temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, em seguida, seca sobre Na2SO^ e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 10% de acetato de etilo em hexano forneceu 219,6 mg (73%) de um õleo incolor. "hl RMN (CDC13) δ 7,10-7,40 (m,10H), 5,07 (s,2H), 3,25 (s, 2H), 3,18-3,29 (m,lH), 2,97-3,07 (m,2H), 2,78 (dd,lH), 2,71 (dd, 1H), 1,25 (s,9H).
Exemplo 38 (2R) - 2 -Benz il-5 - ter t-butil suHinil-4-oxopentanoato de benzilo 0 composto resultante do Exemplo 37 (44,4 mg, 0,115 mmol) em CH2CI2 (2 ml) a -10 °C, foi tratado com ãcido meta-cloroperbenzõi-
co (25,0 mg, 0,116 mmol, 80% puro). Após 2 h a -10 o solven te foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, o qual foi lavado com solução de Na2S03 a 10%/soluçio de NaHCO^ satu rada 1:1, solução de NaHCO^ saturada e salmoura e, em seguida, seco sobre Na2SO^ e evaporado para fornecer 46,0 mg (99%) de um õleo in color. 1H RMN (CDC13) & 7,05-7,40 (m, 1QH), 5,08 (m,2H), 3,36-3,53 (m,2H), 3,30 (m,lH), 2,95-3,18 (m,2H), 2,30 (2dd,1H total), 2,69 (2dd,lH total), 1,24 (s,9H),
Exemplo 39 (2R)-2-Benzil-5-tert-butilsulfonil-4-oxopentanoato de benzilo O composto resultante do Exemplo 37 (171,9 mg, 0,447 mmol) em CH2C12 (5 ml) foi tratado com ácido meta-cloroperbenzõico (290 mg, 1,34 mmol, 80% puro) . Apôs 75 min. â temperatura ambiente, o produto foi isolado como descrito no Exemplo 38 para fornecer 184,0 mg (59%) de um õleo incolor. 1H RMN (CDC13) δ 7,08-7,35 (m,10H), 5,07 (s,2H), 3,98 (d, 1H) , 3,88 (d,lH), 3,23-3,33 (m,lH) , 3,18 (dd,lH) 3,03 (dd,lH) 2,88 (dd,lH) 2,82 (dd,lH), 1,38 (s,9H).
Exemplo 4Q Ãcido (2R) -2-Benzií-5-tert-hutilsulfinil-4-oxopentanôico.
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 38 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDC13) δ 7,15-7,35 (m,5H), 1,23 (s,9H).
Exemplo 41 Ãcido Ç2R)-2-Benzil-5-tert-buti1sulfonil-4-oxopentanõico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 39 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDC13) δ 7,15-7,35 (m,5H), 3,94 (d,1H), 3,88 (d,lH), 2,90-3,30 (m,3H), 2,70-2,85 (m, 2H) , 1,39 Cs,9H).
Exemplo 42 (2R)-2-Benzil-5-morfolin-4-il-4-oxopentanoato de benzilo -36- 71 272
Case 4700.PG.01 O composto resultante do Exemplo 34 C610 mg, 1,84 mmol) em dimetilformamida (10 ml), foi tratado com Nal (33 mg , Q,22 mmol) e morfolina (0,60 ml, 6,88 mmol). Apôs 2 h, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura e, em seguida, se ca sobre Na^O^, e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 60% de acetato de etilo/40% de hexano forneceu 460 mg (65%) de um óleo. ΧΗ RMN (CDClg) S 7,05-7,40 (m,10H), 5,11 (d,lH), 5,06 (d,lH), 3,68 (m,4H), 3,22-3,32 (m,lH), 3,15 (d,lH), 3,08 (d, 1H), 3,05 (m,lH), 2,87 (dd,lH), 2,77 (dd,lH), 2,35-2,50 (m,5H).
Exemplo 43
Acido (2R):-2-Benzll-5-morfolin-4'-il-4-oxopentanôico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 42 de acordo com o processo do Exemplo 25. ^H. RMN (CDCl^) δ 7,15-7,35 (m,5H), 3,60-3,75 (m,4H) .
Exemplo 44 d-Benzilacrllato de metilo
Acido A-benzilacrílico (1,00 g, 6,17 mmol) em metanol (20 ml), foi tratado com BFg.Et20 (2 ml). A mistura foi aquecida até ao re fluxo durante 14 h, arrefecida, e vertida numa solução de NaHCO^ saturada. A extracção com éter seguida por secagem sobre Na2SO^ e evaporação forneceu 1,03 g (95%) de um oleo fluído. RMN (CDCl^) £ 7,17-7,35 (m,5H), 6,23 (m,lH), 5,47 (m,lH), 3,74 (s,3H), 3,63 (s,2H).
Exemplo 45 (2RS)-2-Benzil-3-(N-metoxil-N-metilamino)propionato de metilo 0 composto resultante do Exemplo 44 (800 mg, 4,54 mmol), cio ridrato de N-metil-O-metil-hidroxilamina (0,57 g, 5,4 mmol), e NaHCC>3 (0,46 g, 5,48 mmol) em dimetilsulfõxido (5 ml), foram aque eidos a 130°C durante 20 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com âgua, solução de NaHCO^ saturada e salmoura e, em seguida, foi seca sobre Na2S0^ e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 10% de acetato de etilo em hexano for -37-
Case 4700.PG.01 neceu 226 mg (21%) de um õleo fluido. RMN (CDCl^) δ 7,10-7,30 (m,5H), 3,60 (s,3H), 3,47 (s,3H), 2,80-3,10 (m,4H), 2,60 (dd,lH), 2,55 (s,3H).
Exemplo 46 (2RS)-2-Benzil-3-pirazol-l-ilpropionato de metilo
Utilizando o processo do Exemplo 45, mas substituindo o clori drato de N-metil-O-metil-hidroxilamina e NaHCOo por pirazol, pro-duziu-se o produto desejado como um õleo. 1H RMN (CDCl^) δ 7,52 (d,1H), 7,10-7,35 (m,6H), 6,10 (dd,lH), 4,38 (dd,lH), 4,24 (dd,lH), 3,57 (s,3H), 3,37 (m,lH), 2,98 (dd,lH), 2,82 (dd,lH).
Exemplo 47
Acido (2RS)-2-benzil-3-pirazol“l-ilpropiõnico 0 composto resultante do Exemplo 46 (100,0 mg, 0,409 mmol) em dioxano (2 ml) a 0°C, foi tratado com LiOH.E^O (22,0 mg, 0,524 mmol) em agua (1 ml). Apõs lha0°C, e 30 min. â temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi retomado em água, o pH foi ajustado até pH 3-4, e a mistura foi extraída com CHCl^, o qual foi seco sobre Na2SO^ e evaporado para fornecer 96 mg (100%) de um solido. 1H RMN (CDC13) δ 7,56 (d,lH), 7,10-7,35 (m,6H), 6,26 (dd,1H), 4,30 (m,2H), 3,34 (m,lH), 3,12 (dd,lH), 2,72 (dd,lH).
Exemplo 48
Acido (2RS)-2-benzil-3-(N-metoxil-N-metilamino)proplónlco
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o composto resultante do Exemplo 45 produziu-se o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,10-7,35 (m,5H), 3,58 (s,3H), 2,62 (s,3H).
Exemplo 49 (2RS)-2-Benzil-3-imidazol-l-ilpropionato de metilo
Utilizando o processo do Exemplo 46 e substituindo o pirazol por imidazol, produziu-se o produto desejado como um õleo. TLC (5% de metanol/95% de clorofórmio) Rf = 0,28; RMN (CDCl^) δ 7,42 -38-
Case 4700.PG.01 (lH,s), 7,10-7,35 (5H,m) , 7,03 (lH,s), 6,83 (lH,s), 4,23 (lH,dd), 4,02 (lH,dd), 3,59 (3H,s), 3,07-3,18 (lH,m), 3,02 (lH,dd), 2,77 (lH,dd).
Exemplo 50 Ãcldo (2RS)-2-Benzil-3-imidazol-l-ilpropiõnico
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o éster resultante do Exemplo 49 produziu-se o produto desejado como um solido, p.f. 159--163°C. λΕ RMN (CD3OD) δ 4,35 (lH,dd), 4,19 (lH,dd), 3,20-3,00 (1H, m) , 3,02 (lH,dd), 2,81 (lH,dd).
Exemplo 51 (2R)-2-Benzil-3-/N-(2-hidroxiletil)-N-metil7-amino~ carbonilpropionato de benzilo
Utilizando o processo de acoplamento de anidrido misto do Exem pio 24, com o composto resultante do Exemplo 20 e N—metil—etanolamina, produziu-se o composto desejado com rendimento de 90% após recris-talização a partir de acetato de etilo/hexano 1:4, p.f. 77-78°C; TLC (15% de CH3OH/85% de CHC13) Rf = 0,61;. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,10--7,40 (m,10H), 5,10 (m,2H), 3,00, 2,92 (s,3H total).
Anal (C21H25N04)
Calculada: C, 70,96; H, 7,09; N, 3,94.
Encontrada: C', 71,15; H, 7,10; N, 3,67
Exemplo 52 (2R) -2-Benzil-3-/*(2-morfolin-4-iletil)metilaminocar-bonll/proplonato de benzilo A (2R)-2-benzi1-3-/N-(2-hidroxietil)-N-metil/aminocarbonilpro pionato de benzilo (110 mg, 0,31 mmol) em CH2C12 (2 ml) a -78°C, foi adicionada trietilamina (0,070 ml, 0,50 mmol) e cloreto de me-tanossulfonilo (0,036 ml, 0,047 mmol). Apõs 1 h, foi adicionada morfolina (0,085 ml, 0,97 mmol), e a mistura foi agitada â tempera tura ambiente durante 5 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo, lavado com solução de NaHC03 satu rada, ãgua e salmoura, em seguida seco sobre Na2SC>4 e evaporado.
J 71 272
Case 4700.PG.01 A cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo em hexano 2:1 forneceu 90,0 mg (68%) do produto desejado. 1H RMN (CDC13) δ 7,10-7,37 (m,10H), 5,00-5,20 (m,2H), 3,60-3,73 (m,4H), 2,94, 2,90 (2s,3H total).
Exemplo 53
Acido (2R)-2-benzil-3-/~(2-morfolin-4-iletil)metilami-nocarbonil/propidnico.
I
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 52 produziu-se o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,17-7,33 (m,5H), 3,60-3,70 (m,4H), 2,92, 2,86 (2s,3H total).
Exemplo 54 (2R) -2-Benzil-3-/'(2-imidazol-l-iletil) metilamino-carbonil7propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 52, e substituindo a morfo-lina por imidazol, e trocando a agitação â temperatura ambiente durante 5 h por aquecimento sob refluxo durante 4 h, produziu-se, apôs cromatografia em gel de sílica com 0,5% de metanol em clorofórmio, o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,42 (s,lH), 7,00--7,40 (m,11H), 6,89 (s,lH), 5,18 (d,lH), 5,08 (s,lH), 4,05 (m,2H), 3,61 (m,lH), 3,50 (m,lH), 3,32 (m,lH), 3,08 (m,lH), 2,60-2,85 (m, 2H), 2,59 (s,3H), 2,27 (dd,lH).
Exemplo 55
Acido (2R) -2-benzil-3-/~(2-imidazol-l-iletll)metilami-nocarbonil7propi5nico
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 54 produziu-se o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,83 (s,1H), 7,15-7,32 (m,5H), 7,14 (s,lH), 6,93 (s,lH), 3,30 (m,2H), 3,09 (m,lH), 2,60-2,78 (m,2H), 2,60 (s,3H).
Exemplo 56 (2R) -2-benzil-3-[2-(4-metilpiperazin-l-iletil)metilaminocarbo-niljpropionato de benzilo -40-
Case 4700.PG.01
Utilizando o processo do Exemplo 52, e substituindo a morfoli na por 1-metilpiperazina, e trocando a agitação â temperatura ambi ente durante 5 h por aquecimento sob refluxo durante 4 h, produziu-se, após cromatografia em gel de sílica com 1-3% de metanol em clorofórmio, o produto desejado. 1H RMN (CDCl^) 8 7,10-7,35 (m,10H), 5,00-5,20 (m,2H), 2,93, 2,89 (2s,3H total), 2,28 (2s,3H total).
Exemplo 57
Acido (2R)-2-benzil-3-/2-(4-metilpiperazln-l-iletil)me-tllaminocarbonil_7propiõnico
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 56 produziu-se o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,13--7,32 (m,5H), 2,92, 2,88 (2s,3H total), 2,31, 2,33 (2s,3H total).
Exemplo 58 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-pirazol-l-iletil)metilaminocar-bonil7propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 52, e substituindo a morfoli na por pirazol, e trocando a agitação â temperatura ambiente durante 5 h por aquecimento sob refluxo durante 4 h, produziu-se, apôs cromatografia em gel de sílica com 0,5% de metanol em clorofórmio, o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 7,51, 7,40 (2d,lH total), 7,18-7,38 (m,10H), 7,08-7,17 (m,lH), 6,21, 6,13 (2dd,lH total), 4,99-5,20 (4d,2H total), 2,78, 2,52 (2S,3H total).
Exemplo 59
Acido (2R) -2-benzil-3-Z~(2-pirazol-l-lletil)metila-minocarbonil7propi5nico.
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 58 produziu-se o produto desejado. 1H RMN (CDCl^) 8 7,62 (d,1H), 7,51, 7,45 (2d,1H total), 7,15-7,37 (m,5H), 6,22, 6,19 (2dd,lH total), 2,82, 2,49 (2s,3H total). -41-
Case 4700.PG.01
Exemplo 60 ot-Benzilacrilato de benzilo O ácido tf-benzilacrílico (2,20 g, 13,6 mmol) em éter seco (40 ml), foi tratado com diciclo-hexilcarbodiimida (2,60 g, 12,6 mmol) álcool benzilico (1,30 ml, 12,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,310 g, 2,54 mmol). Apôs agitação à temperatura ambiente durante 44 h, a mistura foi filtrada e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 5% de acetato de etilo em hexano forneceu 2,70 g (85%) de um ôleo incolor. TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf = 0,59; XH RMN (CDC13) δ 7,15-7,40 (10H,m), 6,28 (1H m), 5,49 (lH,m), 5,17 (2H,s), 3,67 (2H,s).
Exemplo 61 3-Acetilmercapto-2-benzilpropionato de benzilo O composto resultante do Exemplo 60 (7,00 g, 27,7 mmol) em éter seco (10 ml), foi tratado com ácido tiolacêtico (3,00 ml, 42,0 mmol) e piridina (2,30 ml, 28,4 mmol). Apôs 114 h à tempera tura ambiente, a mistura foi evaporada e submetida a cromatografia em gel de sílica (500 g) com 5-10% de acetato de etilo em hexanos para fornecer 8,34 g (92%) de um ôleo fluído. TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf = 0,40; XH RMN CCDC13) δ 7,05-7,40 (10H,m), 5,05 (2H,s), 2,87-3,20 (5H,m), 2,31 (3H,s).
Anal (CigH2Q03S.0,5 H20)
Calculada: C, 67,63; H, 6,27 Encontrada: C, 67,98; H, 6,04.
Exemplo 62
Cloreto de 2-Benziloxicarbonil—3-fenil—1-propllsulfonilo. 0 cloro foi borbulhado numa mistura do composto resultante do Exemplo 61 (8,34 g, 25,4 mmol) em água (250 ml) durante 30 min. à temperatura ambiente, seguido por azoto, o qual foi borbulhado através da mistura durante 15 min. A mistura foi extraída com di-clorometano, o qual foi seco sobre MgSO^ para fornecer 8,55 g (95%) de um ôleo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. -42-
Case 4700.PG.01 1H RMN (CDClj) δ 7,05-7,45 (10Hym) , 5,13 (2H,s), 4,21 (lH,dd), 3,67 (lH,dd), 3,46-3,57 (lH,m), 3,16 (lH,dd), 2,94 (lH,dd).
Exemplo 63 2-Benzll-3-/Z2-plridin-2-lletll(metil)amino/sul-fonil7propionato de benzllo
Ao composto resultante do Exemplo 62 (1 mmol) em diclorometa no (10 ml) a -10 C, foi adicionada trietilamina (1,2 mmol) e 2—(2— -metilaminoetiDpiridina (1 mmol). Apôs 30 min., a mistura foi evaporada, suspensa em acetato de etilo, lavada com solução de NaHC03 saturada, agua e salmoura e, em seguida, seca sobre Na2SC>4 e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica forneceu o produto desejado.
Exemplo 64
Acido 2-benzil-3-/Z2-piridin-2-iletil(metil)amino7sul-fonilZpropionico.
Utilizando o processo do Exemplo 25 com um composto resultante do Exemplo 63 produziu-se o produto desejado como uma espuma. TLC (15% de CH3OH/95% de CHCI3) Rf = 0,29.
Exemplo 65 l-Benziloxicarbonil-3-hidroxiazetidina. A l-difenilmetil-4-hidroxiazetidina (1,00 g, 4,18 mmol) e Pd a 10%/C em metanol (10 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogénio durante 20 h. A mistura foi filtrada e evaporada, e o re síduo foi dissolvido em diclorometano e arrefecido até 0 C. Apõs adição de trietilamina (0,64 ml, 4,57 mmol) e cloroformato de ben-zilo (0,60 ml, 4,20 mmol), a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 90 min. A mistura foi evaporada, retomada em acetato de etilo, lavada com HC1 2M, solução de NaHCQ3 saturada e salmoura e, em seguida, seca sobre Na2$°4 e evaporada, A cromatogra-fia do resíduo em gel de sílica (120 g) com 50-60% de acetato de etilo em hexano forneceu 0,376 g (43%) de um õleo incolor, TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano) R^ = 0,13; RMN (CDC13) -43-
Case 4700.PG.01 7,29-7,39 (5H,m), 5,10 (2H,s), 4,59-4,70 (lH,m), 4,26 (lH,dd), 4,23 (lH,dd), 3,91 (lH,dd), 3,88 (lH,dd), 2,15 (lH,d).
Exemplo 66 3-Acetilmercapto-l-benziloxicarbonilazetidina. A trifenilfosfina (4,40 g, 16,8 mmol) em tetra-hidrofurano o (25 ml, THF) a -78 C, foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (2,60 ml, 16,5 mmol) em THF (15 ml). Apõs 7 min., foi adicionado ácido tiolacêtico (1,25 ml, 17,5 mmol) em THF (15 ml), seguido por, apõs 7 min., o composto resultante do Exemplo 65 (2,789 g, 13,46 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante lhe, em seguida, â temperatura ambiente durante 20 h, e foi então evaporada e submetida a cromatografia em gel de sílica (300 g) com 20% de acetato de etilo em hexano fornecendo 3,250 g (91%) de um solido branco, p.f. 94,5-95,5 °C. TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexa no) Rf = 0,17; λΕ RMN (CDC13) δ 7,28-7,41 (5H,m), 5,09 (2H,s), 4,48 (lH,d), 4,44 (lH,d), 4,15-4,26 (lH,m), 3,92 (lH,d), 3,89 (1H, d) 2,34 (3H,s),
Anal (C13H15N03S).
Calculada: C, 58,85; H, 5,70; N, 5,28 Encontrada: C, 58,81; H, 5,70; N, 5,26
Exemplo 67 2-Benzi 1-3 - (l-be:nzÍloxicarbonilazetidin-3—ilraercapto) pro- pionato de metllo
Uma solução de metõxido de sõdio em metanol (3 ml) preparada com bis (trimetilsilil)amida de sõdio (0,75 ml, 0,75 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionada ao composto resultante do Exemplo 66 (205,0 mg, 0,773 mmol) em metanol (3 ml). Apõs 45 min., foi adicionado o( -benzilacrilato de metilo (150,0 mg, 0,851 mmol) em metanol (2 ml). Apõs 45 min,, a reacção foi extinta com HC1 2M (0,38 ml, 0,76 mmol), evaporada, submetida a cromatografia em gel de sílica (30 g) com 20% de acetato de etilo em hexano, para fornecer 280,6 mg (91%) de um õleo incolor. TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf = 0,13; ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,10-7,40 (10H,m), 5,08 (2H,s), 71 272
Case 4700.PG.01 -44-
4/21-4,33 (2H,m), 3,77-3,90 (2H,m), 3,66 (3H,s), 3,53-3,63 (lH,m) 3,00 (lH,dd), 2,72-2,90 (3H,m), 2,63 (lH,dd).
Exemplo 68 2-Benzil-3-(l-benziloxicarbonilazetidin-3-ilsulfo-nll)proplonato de metilo O composto resultante do Exemplo 67 (276,0 mg, 0,691 mmol) em metanol (6 ml) e água (5 ml) foi tratado com OXONE (1,27 g,
J 2,07 mmol). Apõs 14 h, a mistura foi diluída com metanol, filtrada e concentrada até cerca de 5 ml. Apõs neutralização com I^COj solido, a mistura foi extraída para acetato de etilo, o qual foi lavado com solução de NaHCO^ saturada, água, e salmoura e, em seguida, foi seco sobre Na2S04, e evaporado para fornecer 295,9 mg (99%) de um õleo incolor. TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexa no) Rf = 0,18; 1H RMN (CDC13) 8 7,10-7,40 (10H,m) , 5,09 (2H,s),
Exemplo 69 2-Benzll-3-(l-metllazetidin-3-ilsulfonll)proplonato de metllo 0 composto resultante do Exemplo 68 (270,8 mg) e Pdal0%/C (150 mg) em metanol (6 ml) foram tratados com formaldeído em água (0,25 ml, 37% de formalina) e agitados sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 h. A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer 194,3 mg (99%) de um õleo incolor. TLC (15% de CH3OH/85% de CHC13) Rf = 0,60; ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,12-7,37 (5H,m), 3,77 (lH,dd), 3,71 (3H,s), 3,56 (lH,dd), 3,38-3,50 (4H,m), 3,26-3,36 (lH,m), 3,12 (lH,dd), 2,96 (lH,dd), 2,88 (lH,dd), 2,32 (3H,s).
Exemplo 70
Clorldrato de ácido 2-benzil-3-(l-metilazetldin-d-ilsul-fonil)propiõnico O composto resultante do Exemplo 69 (.2,120 g, 6,81 mmol) em HC1 2M foi agitado a 75°C durante 20 h. A mistura foi lavada com
J 71 272
Case 4700.PG.01 -45« 4^ éter, evaporada com captor de água , e liofilizada para fornecer 2/075 g (91%) de uma espuma branca. TLC (25% de acetato de etilo/ 25% de ãgua/25% de acido acêtico/25% de n-butanol) Rf = 0,50; RMN (CD3OD) h 7,17-7,35 (5H,m), 3,58-3,68 (2H,m), 2,95 (3H,s).
Exemplo 71 (2R)-2-Benzil-3-(2-dimetilaminotiazol-4-il)propio- nato de benzilo 0 composto resultante do Exemplo 34 (182,0 mg, 0,55 mmol) e N,N-dimetiltioureia (86 mg, 0,83 mmol) em acetona (4 ml), foram agitados â temperatura ambiente durante 48 h. A mistura foi evapo rada, retomada em acetato de etilo, lavada com solução de NaHCO^ saturada e salmoura, em seguida, seca sobre Na2S0^ e evaporada . A cromatografia em gel de sílica (18 g) com 20% de acetato de eti lo em hexano forneceu 194 mg (93%) de um oleo. TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano) Rf = 0,66; RMN (CDClg) 8 7,10-7,30 (m,10H), 6,06 (s,1H), 5,01 (d,lH), 4,97 (d,lH), 3,15-3,30 (m,2H), 3,04 (s,6H), 2,88-300 (m,lH), 2,87 (dd,lH), 2,77 (dd,lH).
Exemplo 72 Ãcido (2R)-2-benzil-3-(2-dimetilaminotiazol-4-il)propionico
Utilizando o processo do Exemplo 36 com o composto resultan te do Exemplo 71, produziu-se o produto desejado como um óleo. TLC (10% de CH3OH/90% de CHC13) Rf = 0,47; ΧΗ RMN (CDC13) 5 7,15--7,35 (m,5H), 5,95 (s,lH), 3,25 (dd,lH), 3,12 (s,6H), 3,00-3,15 (m,1H), 2,60-2,90 (m,3H).
Exemplo 73 (2R) -2-benzil-3-(2-metilimino-3-metil-2,3-di-hidrotia-zol-4-il)propionato de benzilo 0 composto resultante do Exemplo 34 (355,0 mg, 1,07 mmol) e N,N'-dimetiltioureia (98 mg, 0,94 mmol) em acetona (6 ml), foram agitados â temperatura ambiente durante 162 h, A mistura foi evaporada, retomada em acetato de etilo, lavada com solução de Na2C03 1,0M e salmoura e, em seguida, seca sobre Na„SO, e evaporada. Ά -46-
Case 4700.PG.01 cromatografia em gel de sílica Í19%) com 3% de metanol em clorofõr mio forneceu 319 mg (89%) de um óleo. TLC (10% de CH3OH/90% de CHC13) Rf = 0,40; 1H RMN (CDC13) 5 7,10-7,35 (m,lQH), 5,51 (s,lH), 5,05 (d,lH), 5,00 (d,lH), 3,12 (s,3H), 2,93-3,08 (m,2H), 2,97 (s, 3H), 2,73-2,88 (m,2H), 2,51 (ddd,lH).
Exemplo 74
Bromldrato de Ãcldo (2R)-2-Benzll-3-(2-metilimino-3-metil--2,3-di-hidrotiazol-4-il)propiónico. 0 composto resultante do Exemplo 73 (315 mg, 0,828 mmol) foi agitado durante 2 h em HBr a 30% em acido acético (5 ml). O solven te foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em água, a qual foi lavada com éter e liofilizada para fornecer 310 mg (100%) do produto desejado como uma espuma. RMN (CD30D) δ 7,20-7,35 (m,5H), 6,72 (s,1H), 3,44 (s,3H), 3,08 (s,3H) 2,70-3,20 (m,5H).
Exemplo 75 (2R)-2“Benzll-3-(5,6-di-hidroimidazo/2,l-b7tiazol-3--il)propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 73, mas substituindo a N,N*--dimetiltioureia por 2-imidazolidinotiona, produziu-se o produto desejado como um óleo. TLC (10% de CH3OH/90% de CHC13) Rf = 0,32; 1H RMN (CD3OD) 8 7,15-7,35 (m,10H), 6,42 (s,lH), 5,06 (d,lH), 5,01 (d,lH), 4,15-4,32 (m,4H), 2,70-3,20 (m,4H), 2,77 (ddd,lH).
Exemplo 76
Bromidrato de Ãcido (2R)-2-Benzil-3-(5,6-di-Iiidroimidazo/2,l--b7tiazol-3-il)propiónico
Utilizando o processo do Exemplo 74 com o composto resultante do Exemplo 75 produziu-se o produto desejado como uma espuma. TLC (25% de acetato de etilo/25% de ãgua/25% de ãcldo acêtico/25% de n-butanol) Rf = 0,51; λΕ RMN (CD3OD) $ 7,20-7,35 (m,5H), 6,51 (s,1H), 4,32 (s,4H), 3,00-3,15 (m,2H), 2,83-2,95 (m,2H), 2,72 (ddd, -47-
Case 4700.PG.01
Exemplo 77 Éster de metilo de OC-Isocianato-L-(O-metil) tirosina
Uma suspensão de cloridrato de éster de metilo de (O-metil)ti
O rosina (6 g) em tolueno (125 ml) foi aquecida a 100 C, enquanto fosgénio era borbulhado na mistura reaccional. Após 2 h a mistura tornou-se homogénea, e o fosgénio continuou a ser borbulhado duran te mais 15 min. A mistura foi arrefecida e evaporada com vários captores de benzeno para originar o produto desejado.
Exemplo 78 Éster de metilo de /2-Piridin-2-iletil(metll)amino7car-bonil (O-metil)tirosina
Ao isocianato resultante do Exemplo 77 (0,25 g, 1,06 mmol) em diclorometano (5 ml), foi adicionada 2-(2-metilaminoetil)piri-dina (0,15 ml, 1,08 mmol). Após 3 h, a mistura foi submetida a cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo para originar 0,342 g (87%) do produto desejado como um óleo incolor.TLC (10% de metanol/90% de acetato de etilo) = 0,55; RMN (CDCl^) 8 8,44 (lH,d), 7,59 (lH,ddd), 7,08-7,17 (2H,m), 7,05 (2H,d), 6,80 (2H,d), 5,66 (lH,br), 4,68 (lH,dd), 3,78 (3H,s), 3,69 (3H,s), 3,52--3,78 (2H,m), 2,95-3,10 (4H,m), 2,80 (3H,s).
Exemplo 7 9 /2-Piridln - 2-lletil(metll)amino/carbonil(O-metil)tirosina
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o composto resultante do Exemplo 78 produziu-se o produto desejado como uma espuma. RMN (CDC13) 8 8,66 (lH,d), 8,28 (lH,dd), 7,79 (lH,d), 7,73 (lH,d) , 7,13 (2H,d), 6,81 (2H,d), 5,50 (lH,br), 4,28-4,38 (lH,m), 3,77 (3H,s), 3,00 (3H,s).
Exemplo 80 (2S) -/Z2-Plrldin-2-iletil (metil) ηιηιηοσ3^οηίΐ7οχΐ7-3--fenilpropionato de metilo
Ao éster de metilo de ácido L-fenil-lâctico (3,2 g) foram adi
Case 4700.PG.01 -48- JSr cionados 150 ml de fosgenio a 12,5% em tolueno e 25 gotas de dime-tilformamida. Apôs agitação â temperatura ambiente durante 16 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi capturado varias vezes com benzeno. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml), arrefecido atê Q°C, e tratado com trietilamina (20 mmol) e 2-(2-metil-aminoetiDpiridina (18 mmol). Apôs 2 h, a mistura foi evaporada, suspensa em acetato de etilo, lavada com solução de NaHCO^ saturada, agua e salmoura e, em seguida, seca sobre Na2SO^ e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica forneceu o produto desejado. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,29; "^H RMN (CDCl^) δ 8,54, 8,51 (2d,lH total), 7,62-7,53 (lH,m), 5,22, 5,13 (1H total, 2dd), 3,75, 3,73 (3H total, 2s), 2,82, 2,73 (3H total,2s).
Exemplo 81 Ãcido (2S)-/Z2-piridin-2-iletil(metll)aminocarbonil7oxi7--3-fenilpropiônico.
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o éster resultante do Exemplo 80 produziu-se o produto desejado. RMN (CDCl^) δ 8,50--8,60 (lH,m), 7,65-7,80 (lH,m), 2,83, 2,68 (3H total,2s).
Exemplo 82 (2R)-2-Benzll-3-/72-piridin-2-iletil(metil)amino7carbonil-amino7propionato de benzilo 0 produto resultante do Exemplo 23 (1,0 mmol), difenilfosfo-rilazida (1,0 mmol) e trietilamina (1,0 mmol) em benzeno (5 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 3-5 h, A mistura foi arrefeci da ate 0°C, e tratada com 2-(2-metilaminoetil)piridina (1,0 mmol). Apôs 1 h, a mistura foi vertida em acetato de etilo, lavada com solução de NaHCO^ saturada e salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo em hexano forneceu o produto desejado.
Exemplo 83 Ãcido (2R)-2-Benzil-3-/Z2-piridin-2-iletil(metil)amino/car bonllamino7propiônico 71 272
Case 4700.PG.01 -49-
Utilizando o processo do Exemplo 25 com o composto resultante do Exemplo 82 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 84
Hidrogeno ((X,(X-dimetilbenzil) -malonato de etilo. (o(,ot-Dimetilbenzil)malonato de dietilo foi preparado pela adi ção conjugada de brometo de fenil magnésio a isopropilidenomalona-to de dietilo, tal como descrita por C. Holmberg /Liebigs Ann.
Chem., 748 (1981)_7. Uma solução deste diêster (42,1 g, 0,15 mmol) em etanol (100 ml) foi tratada, por adição gota a gota, com uma solução de diõxido de potássio (8,48 g, 0,13 mmol) em 100 ml de eta nol. Após aquecimento a 90°C durante 1 h, e a 50°C durante 20 h, a mistura reaccional foi evaporada num evaporador rotatório até um resíduo. O resíduo foi diluído com água e extraído com éter para remover o materil de partida não reagido. A fase aquosa foi arrefe cida até 5°C, acidificada até pH 3 com HC1 6N, e extraída com di-clorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente forneceu 27,3 g (84%) de produto líquido. RMN (CDCl^): 1,05 (t, 3H), 1,6 (s,6H), 3,78 (s,lH), 3,96 (m,2H), 7,2-7,4 (m,5H).
Exemplo 85 (2R,S)-/2Y2-Pirldin - 2-iletil(metil)amino/carbonil/ami-no7-3,3-dimetil-3-fenilproplonato de etilo
Utilizando o processo do Exemplo 82 com o ácido resultante do Exemplo 84 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 86
Acido (2R,S)-/ZZ2~Piridin - 2-iletil(metil)amino7carbo-nil7amino7-3,3-dimetil-3-fenilpropiónico
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o composto resultante do Exemplo 85 produziu-se o produto desejado. -50-
Case 4700.PG.01
Exemplo 87
Cloridrato de cloreto de /2-plridin-2-iletil(metil)amino/sul- fonilo 2-(2-metilaminoetil)piridina (10 mmol) foi tratada com um excesso de HC1 em etanol. A mistura foi evaporada e o resíduo foi capturado diversas vezes com éter, e seco sob alto vácuo. 0 diclori-drato resultante foi tratado com S02C12 (30 mmol) em acetonitrilo (15 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h, arrefecida e filtrada, e o sólido resultante foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 88 fister de metilo de /2-piridin-2-iletil(metil)amino7sul-fonil-(0-benzil)treonina
Ao composto resultante do Exemplo 87 (1 mmol) e éster de metilo de (O-benzil)treonina (1 mmol) em CH2C12, foi adicionada tri-etilamina (2,0 mmol). Após 1 h, o produto foi isolado tal como des crito no Exemplo 80.
Exemplo 89 /2-Piridin-2-iletil (metil) amino/sulfonil- (O-benzil) - treonina
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o composto resultante do Exemplo 88 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 90 Amida do ácido (,2R) -2-benzil-3-/'(2-pirazol-l-iletil)metilaminocarbo-nil/propiónico com éster de metilo de (O-benzil)-treonina 0 produto resultante do Exemplo 59 foi acoplado ao éster de metilo de (O-benzil)treonina utilizando o processo da carbodiimi-da do Exemplo 8. 71 272
Case 4700.PG.01 -51-
Exemplo 91 Amida do ácido (2R) -2-benzil-3-/~(2-pirazol-l-iletil)metilaminocarbo- nil7propi5nico com (0-benzil)-treonina
Utilizando o processo do Exemplo 47 com o composto resultante do Exemplo 90 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 92 Amida do ácido (2R# 4R, 5S) -2- (,4-pentenil) -4-hidroxi-5-tert-butiloxicar-bonilamino-6-fenil-hexan5ico com (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de Evans e colab. (J. Org. Chem. 1985, 50, 4615), com o composto resultante do Exemplo 1 e (3R,5R,1'S)--5-(1-(t-butiloxicarbonilamino)-2-fenetil)-3-(4-pentenil)di-hi-drofurano-2-(3H)-ona (D.J. Kempf, J. Org. Chem. 1986, 51, 3921), produziu-se o produto desejado.
Exemplo 93 Amida do ácido (2R,4R,5S)-2-(4-pentenil)-4-hidroxi-5-/2-piridin-2-iletil(me-til)amino7sulfonilamino-6-fenil-hexanõico com (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro-xi-6-metil-heptano O produto resultante do Exemplo 92 foi desprotegido tal como descrito no Exemplo 13, e acoplado ao composto resultante do Exem pio 87 tal como descrito no Exemplo 88, para produzir o produto desejado.
Exemplo 94 (,2R) -2-Benzil-3- (.4-trifluoroetilpiperazin-l-ilcarbo-nil)proplonil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hi-droxi-6-metll-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com
71 272
Case 4700.PG.01 postos resultantes do Exemplo 7e do Exemplo 25, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 77-83°C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,56.
Anal (C37H54N5O5F3S-0,25 H20)
Calculado : C, 59,86; H, 7,40; N, 9,43.
Encontrado ; C, 59,72; H, 7,24; N, 9,30·
Exemplo 95 (2R)-2-Benzll-5-morfolin-4-il-4-oxopentanoxl-L-(4-tia-zolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 43, produziu-se o produto desejado como um pô, p.f. 68-84°C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,55.
Anal (C3gH54N4O6S.0,25 H20)
Calculado:' C, 64,02; H, 8,13; N, 8,30.
Encontrado: C, 63,85; H, 8,00; N, 8,28.
Exemplo 96 (2R)-2-Benzil-3-/~(2-morfolin-4-iletil)metilaminocar-bonil/propionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro-xi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 53, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 115-126°C. TLC (15% de metanol/85% de clorofórmio) Rf = 0,49.
Anal (C3gH59N5O6S.0,5 H20)
Calculado: C, 63,13; H, 8,36; N, 9,69.
Encontrado: C, 63,50; H, 8,42; N, 9,45. -53-
Case 4700.PG.01
Exemplo 97 (2R) -2-Benzil-3-tiazol-4-ilpropionil-L~(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro-xi-6-metil-tieptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 36, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 80-85 C. TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,49.
Anal (C33H4gN404S2)
Calculado: C, 63,23; H, 7,40; N, 8,94.
Encontrado: C, 62,84; H, 7,40; N, 8,85.
Exemplo 98 (2R) -2-Benzil-5-tert^-butllsulfonil-4-oxopentanoil-L- (4--tiazolll)Ala Amida de (2S,3R,4Sj-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 41, produziu-se o o produto desejado como um pó, p.f. 84-86 C. TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,54.
Anal (C36H55N3O7S2.0,5 H20)
Calculado: C, 60,48; H, 7,89; N, 5,88.
Encontrado: C, 60,37; H, 7,78; N, 5,89.
Exemplo 99 (2R)-2-Benzil-5-tert-hutllsulfinil-4-oxopentanoíl-L-(4--tiazolil) Ala Amida de (2S,3R, 4S) -2-am,lno-l-ciclo-hexil-3,4-di-hldroxi-6-metll-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 40, produziu-ãe o produto desejado como um pó, p.f. 85-90°C. TLC (5% de metanol/95% de clorofórmio) R^ = 0,25.
Anal (C36H55N3O6S2.0,5 H20) 71 272 Case 4700.PG.01
Calculado: C, 61,88; H, 8,07; N, 6,01.
Encontrado: C, 61,66; H, 7,97; N, 5,90.
Exemplo 100 (2R) -2-Benzll-3- (N-metoxil-N-metilamino) propionil-L- (4--tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-amlno-l-ciclo-h.exil-3,4-dl-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 48, produziu-se, apôs separação dos diastereômeros em gel de sílica, o produto desejado como um pô, p.f. 125-128°C. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,28.
Anai (C32H5oN405S)
Calculado: C, 63,76; H, 8,36; N, 9,29.
Encontrado: C, 63,57; H, 8,41; N, 9,05.
Exemplo 101 (2R)T2-Benzil-3-pirazol-l-ilpropionil-L-(4-tiazolil)Ala Ami-da de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil~3,4-di-hidroxi-6- -metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 47, produziu-se, apôs separação dos diastereômeros em gel de sílica, o produto desejado como um pô, p.f. 85-92°C. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,28.
Anal (C33H47N5O4S.0,5 H20)
Calculado: C, 64,05; H, 7,82; N, 11,32.
Encontrado: C, 64,00; H, 7,62; N, 11,14,
Exemplo 102 (2R) -2-Benzil-3-imidazol-l-ilpropionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S) -2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-h.idro-xi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 50, produziu-se, apôs -55-
Case 4700.PG.01 separaçio dos diastereõmeros em gel de sílica, o produto desejado como um põ, p.f.77-85 C. TLC (10% de metano1/90% de clorofórmio)
Rf = 0,30.
Anal (C33H47N5O4S.0,25 H20)
Calculada: C, 64,52; H, 7,79; N, 11,4Q.
Encontrada: C, 64,36; H, 7,74; N, 11,29.
Exemplo 103 (2R) -2-Benzil-3-(2-metilimino-3-metil-2,3-dl-hldrotiazol--4-il)propionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2--Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6--meti1-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 74, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 94-98°C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,15.
Anal (C35H51N5O4S2.0,5 H20)
Calculada: C, 61,92; H, 7,72; N, 10,31,
Encontrada: C, 61,83; H, 7,68; N, 10,00.
Exemplo 104 (2R)-2-Benzll-3-(2-dimetilaminotiazol-4-il)propionil-L--(4-tiazolil)Ala Amida de (25,3R,4Sj-2-Amino-l-clclo--hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-hep'tano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 72, produziu-se o pro duto desejado como um põ, p.f. 133-138°C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,56.
Anal (C35H51N504S2.Q,25 H20)
Calculada: C, 62,33; H, 7,70; N, 10,38,
Encontrada: C, 62,34; H, 7,64; N, 10,31. -56-
Case 4700.PG.01
Exemplo 105 (2R) -2-Benzíl-3- (5,6-di-hldro-iim.dazo/2, l-b7tiazol-3-il) -propionll-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S, 3R, 4S) -2-Amino--l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 76, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 117-121 C. TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,11.
Anal. (C35H49N5O4S2.0,5 H20)
Calculada: C, 62,10; H, 7,44; N, 10,35.
Encontrada: C, 62,02; H, 7,49; N, 10,20.
Exemplo 106 (2R) -2"Benzil-3-/~(2-pirazol-l-lletil)metilaminocarbonil7-proplonil-L-(2-tlenil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l--clclo-tiextl-ó, 4-dl-hidroxl-6-metil-tieptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 15 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 70-77 C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,58.
Anal (C38H55N505S.Q,5 H20)
Calculada: C, 64,93; H, 8,03; N, 9,96.
Encontrada: C, 64,73; H, 7,85; N, 9,80.
Exemplo 107 (2R) -2-Benzil-3-/‘(2-pirazol-l-lletll)metilaminocarbo-nil/propionil-L-(1-imldazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-:cicTo-Lexil-3,4-di-h.idroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 14 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 85-90° C. TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) R^ = 0,28.
Anal (C37H55N7O5.0,75 H20)
J 71 272
Case 4700.PG.01 -57- 0 S—jg JrJÊlAm _
Calculada: C, 64,28; H, 8,24; N, 14,18.
Encontrada: C, 64,68; H, 8,27; N, 13,52.
Exemplo 108 (2R)-2-Benzil-3- (l-metilazetidin· - 3-ilsulfonll) propionil--L-(4-tlazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo--hexil-3,4-dl-hidroxi-6-metll-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 70, produziu-se, após separação dos diastereõmeros em gel de sílica, o produto desejado 00 0 0» como um po, p.f. 153-155 C. TLC (10% de metanol/90% de cloroformio) Rf = 0,29.
Anal (C34H52N4O6S2.0,25 H20)
Calculada: C, 59,93; H, 7,77; N, 8,22.
Encontrada: C, 59,86; H, 7,60; N, 8,15,
Exemplo 109 (2R)-2-Benztl-3-/Z2-plridin - 2-lletll(metll)amino/sul-fonil7propionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)~ -2-Amino-l-ciclo-hexll-3,4-di-Mdroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 64, produziu-se, após separação dos diastereõmeros em gel de sílica, o produto desejado como um põ, p.f. 76-81° C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,45.
Anal (C3gH55N5OgS2.l,25 Η,Ο)
Calculada: C, 59,70; H, 7,58; N, 9,16.
Encontrada: C, 59,50; H, 7,31; N, 9,03,
Exemplo 110 (2RS)-2-Benzil-3-(1-metilazetidin - 3-ilsulfonil)propio-nil-Nle Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-clclo-h-exll-3,4--di-hidroxi-6-metil-heptano
71 272
Case 4700.PG.01 -58-
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 16 e do Exemplo 70, produziu-se o produto desejado como um pô, p.f. 103-110°C. TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,39, 0,42.
Anal (C34H57N3OgS.l,25 H20)
Calculada: C, 62,02; H, 9,11; N, 6,38.
Encontrada: C, 62,01; H, 8,90; N, 6,14.
Exemplo 111 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-pirazol-l-iletll)metilamlnocarfao-nil7propionil-L-(4-Tiazolil)Ala Amlda de (4S,5R,6S)--6-Amino-4,5-dl“hidroxl-2,8-dimetilnonano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 19 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 70-76 C. TLC (.10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,44.
Exemplo 112 (2R) -2-Benzll-3~/~(2-pirazol-l-iletil) metllaminocarbo-nil/propionil-L-(4-Tiazolll)Ala Amida de Ç2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil—3·, 4-di-hidroxi-hexano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 18 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 68-73°C, TLC (10% de metanol/ 90% de clorofórmio) Rf = 0,41.
Anal (C35H5QN6O5S.0,5 H^O)
Calculada: C, 62,20; H, 7,61; N, 12,43.
Encontrada: C, 61,89; H, 7,09; N, 12,09.
Exemplo 113 (2S)-2- (4-Morfolinil)-3-fenilpropionil-L-(4-tiazo-111)Ala Amida de Ç2S,3R,4S)-2-Amlno-l-clclo-hexil--3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
71 272
Case 4700.PG.01 -59
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 33, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 140-144°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,63.
Anal (C33H50N4O5S)
Calculada: C, 64,46; H, 8,20; N, 9,11.
Encontrada: C, 64,40; H, 8,34; N, 8,81.
Exemplo 114 (2R) -2-Benzil“3-/'(2-piridin-2-iletil)metilaminocarbo-nll7proplonil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 29, produziu-se o
^ O produto desejado como um po, p.f. 115-121 C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,64.
Anal (C39H55N5O5S.0,5 H20)
Calculada; C, 65,51; H, 7,75; N, 9,80.
Encontrada: C, 65,78; H, 7,93? N, 9,82,
Exemplo 115 /2-Piridin-2-lletil(metil)amlno/carbonil(O-metil)tirosi-no-L- (4-tiazolil) Ala Amida de (2S, 3R, 4S) -~2-Amino-l-ciclo--íiexil-3,4-di-hidroxi-6-metll-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 79, produziu-se o produto desejado como um pô, p.f. 120-126°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,62.
Anal (C3gH56N6OgS.O,5 H20)
Calculada: C, 62,79; H, 7,70; N, 11,27,
Encontrada: C, 63,07; H, 7,72; N, 11,01, 71 272
Case 4700.PG.01 -60-
Exemplo 116 (2R)-2-Benzil-3-/2-(4-metilpiperazin-l-iletil)metilamino-carbonil7propionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)~ -2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-nietil-lieptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 57, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 122-130°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,27.
Anal (C39H62N6O5S.0,5 H20)
Calculada: C, 63,64; H, 8,63; N, 11,42.
Encontrada: C, 63,69; H, 8,58; N, 11,31.
Exemplo 117 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-imldazol-l-ilettl)metilaminocarbo-nil/propionil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 55, produziu-se o «* 6 produto desejado como um po, p.f. 155-161 C« TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,35,
Anal (C37H54N605S.2 H20)
Calculada: C, 60,80; H, 8,00; N, 11,50.
Encontrada: C, 60,91; H, 7,71; N, 11,23,
Exemplo 118 (2R) -2-Benzll-3-/~(2-pirazol"l-lletll) metilaminocarbo-nil7propionil-L-(4-tiazolll) Ala Amida de Ç2S ,3R,4Sj--2 -Amino -1-c ic lo -hexi 1-3,4 -di -hidr oxi -6—me-t i 1—heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 122-133°C, TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,59.
Anal (C37H54Ng05S)
Case 4700.PG.01 -61- J«r
Calculada; C, 62,95; H, 7,83; N, 12,09. Encontrada; C, 63,02; H, 7,76; N, 11,80.
Exemplo 119 (2R) -2-Benzil-3—/~(2-piridin - 2-iletil)metilaminocarbo-nil/propionil-L-(1-pirazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 29, produziu-se o produto desejado como um p5, p.f. 132-138°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,59.
Anal (C39H56N6O5,0,5 H2o)
Calculada; C, 67,12; H, 8,23; N, 12,04.
Encontrada; C, 67,06; H, 8,11? N, 11,88,
Exemplo 120 (2R) -2-Benzil-3-/^2-imldazol-l-lletil)metilaminocarbo-nll/propionll-L-(1-pirazolll)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-cfclo-faexi 1 -3,4-di-Mdroxi-6~metil-Iieptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 55, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 105-110°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,45.
Anal (C37H55N7O5.0,5 H20)
Calculada: C, 64,70; H, 8,22; N, 14,27.
Encontrada; C, 64,41; H, 8,06; N, 14,15.
Exemplo 121 (2 R) -2 -Benzi 1 -3 -/ (, 2 -p i r a zo 1 -1 -i le t i I) metilaminocarbo -nil/proplonil^le Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo--fiexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8, com os compostos resultantes do Exemplo 16 e do Exemplo 59, produziu-se o 62- J 71 272
Case 4700.PG.01 produto desejado como um põ, p.f. 105-110°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,62.
Anal (C37H5gN505)
Calculada: C, 67,96; H, 9,09; N, 10,71.
Encontrada: C, 67,85; H, 9,10; N, 10,48,
Exemplo 122 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-piridin - 2-iletil)metilaminocarbo-nil7propionil-Nle Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo--hexil-3,4-di-hidroxi-6~metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 16 e do Exemplo 29, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f.105-110°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,60.
Anal (C3gH60N4O5)
Calculada: C, 70,45; H, 9,09; N, 8,43.
Encontrada: C, 70,14; H, 9,15; N, 8,26.
Exemplo 123 (2R) -2~Benzil"3-/~(2-lmidazol~l-iletil)metllaminocarbo-nll7prO'Plonil-Nle Amida de (2S,3R,4S) -2-Amlno-l-ciclo--hexi1-3,4-di-hidroxi-6-meti1—heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 16 e do Exemplo 55, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 130-140°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,41.
Anal (C37h59n5o5)
Calculada: C, 67,96; H, 9,09; N, 10,71.
Encontrada: C, 68,03; H, 9,18; N, 10,48.
Exemplo 124 (2R) -2-Benzil-3-/'(N-piridin - 4-il)metilaminocarbonil/-propionil-L-C4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Ami-no-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
-63- J 71 272
Case 4700.PG.01
wW
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 31, produziu-se o produto desejado, p.f. 85-92°C.
Exemplo 125 (2R)-2-Benzil-3-/~(4-ciclopropilpiperazin - l-il)carbo-nil7propionil-L·-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7 e do Exemplo 27, produziu-se o produto desejado como um pó,p.f. 78-83°C.
Anal (C38H57N5O5S.0,6 H20)
Calculada: C, 64,58; H, 8,13; N, 9,91.
Encontrada: C, 64,64; H, 8,16; N, 9,97.
Exemplo 126 (2S)-//2-Piridin-2-iletil(metil) aminocarbonil7oxi7~3--fenilpropionil-L-(1-pirazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo~hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 81, produziu-se o produto desejado como um põ, p.f. 165-168°C. TLC (10% de metanol/ /90% de clorofórmio) Rf = 0,60.
Anal (C3gH54N6O6.0,5 H20)
Calculada: C, 65,21; H, 7,92; N, 12,01.
Encontrada: C, 65,06; H, 7,80; N, 12,02.
Exemplo 127 (2R)-2-Benzil-3-/Z2-piridin-2-iletil(metil)amino7car-bonilamino7propionil-L-(1-pirazolil)Ala Amida de (2S, 3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil- -heptano -64-
Case 4700.PG.01
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 83, produziu-se o produto desejado.
Exemplo 128 (2R) -/ZZ2-Piridin-2-iletil (metil) amlnaZcarbonil^amino/--3,3-dimetil-3-fenilpropionil-Met Amlda de (2S,3R,4S)~ -2-Amlno-l-ciclo-tiexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 17 e do Exemplo 86, produziu-se o produto desejado apõs; separação dos diastereõmeros.
Exemplo 129 Z~2-Piridin-2-iletil (metil) amino7sulfonil- (O-benzil) tre-onina-Nle Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexfl--3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 16 e do Exemplo 89 produziu-se o produto desejado.
Exemplo 130 (2R) -2-Benzil-3-/'(2-pirazol-l-iletil)metllaminocarbo-nil7propionil-(Q-Benzil)treonina Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 1 e do Exemplo 91, produziu-se o produto desejado.
Exemplo 131 L-Boc- (u-ofmetil) - (1-plrazolil) -alanina
Ao composto resultante do Exemplo 2 (1,042 g, 4,082 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) a 0°C, foi adicionado iodeto de metilo (2,00 ml, 32,1 mmol), seguido por hidreto de sõdio (520 mg, 13,0 mmol, 60% em óleo). Apõs 18 h a temperatura ambiente a mistura foi -65-
Case 4700.PG.01 extinta com água, concentrada, diluída com agua, e lavada com êter. O éter foi extraído com solução de NaHCO^ saturada, e as camadas aquosas combinadas foram acidificadas ate pH 3 com H^PO^ 0,5 M, e extraídas duas vezes com acetato de etilo, o qual foi seco sobre Na2SO^ e evaporado para produzir 1,009 g (92%) de uma espuma. TLC (20% de metanol/1% de ácido acêtico/79% de clorofórmio) Rf = 0,52 1H RMN (CDC13) δ 7,55-7,60 (lH,m), 7,34, 7,37 (1H total,2d), 6,24--6,30 (lH,m), 4,43-4,90 (3H,m), 2,69, 2,66 (3H total,2s), 1,45, 1,44 (9H total,2s).
Exemplo 132 L-Boc- (N- <X-metil) - (1-pirazolil) alanina Amida de (2S, 3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6--metil-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 8 e substituindo o composto resultante do Exemplo 2 pelo composto resultante do Exemplo 131, produziu-se o produto desejado como uma espuma. TLC (10% de meta-nol/90% de clorofórmio) Rf = 0,61.
Exemplo 133 Η-(N- ft-metil)-(1-pirazolil)alanina Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4—di-hidroxi-6-metil-b.eptano
Utilizando o processo do Exemplo 13 com o composto resultante do Exemplo 132, produziu-se o produto desejado como um sólido, p.f. 114-117°C. TLC (10% de metanol/90% de clorofórmio) Rf = 0,45.
Anal íC2iH38N4°3^
Calculada: C, 63,93; H, 9,71; N, 14,2Q.
Encontrada: C, 63,88; H, 9,67; N, 13,79.
Exemplo 134 (2R) -2-Benzil-3-zf(2-piridin-2-lletil)metilaminocarbo-nil7proplonil- (N-# -metil) - (1-pirazolll) alanina Ami-da de (2S, 3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-Iiexil-3,4-dl-hidro- xi-6-metil-heptano 71 272
Case 4700.PG.01 -66-
Aos compostos resultantes do Exemplo 29 (48,6 mg, 0,149 mmol) e do Exemplo 133 (50,3 mg, 0,127 mmol) em diclorometano (1 ml) a 0 0 C, foi adicionada trietilamina (0,050 ml, 0,36 mmol), seguida por cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (39,0 mg, 0,153 mmol). Após 15 ha O^C, a mistura foi diluída com acetato de eti-lo, lavada com solução de NaHCO^ saturada, agua e salmoura e, em seguida, seca sobre Na2SC>4 e evaporada. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com 1,5% de metanol em clorofórmio forneceu 79,9 mg (89%) do produto desejado como uma espuma. TLC (5% de metanol/ 95% de clorofórmio) Rf = 0,48
Anal (C4QH58N6O5.0,5 H20)
Calculada: C, 67,48; H, 8,35; N, 11,80. Encontrada: C, 67,55; H, 8,30; N, 11,60.
Exemplo 135 N-Metil-N-/2- (2-plridiletil)_7-3 (S) -acetoxi-2(R) -benzil- succlnamida A uma solução de 1,1 g (3,8 mmol) de (2R,3S)-2-benzil-3-hi-droxi succinato de dietilo, preparado de acordo com o processo de D. Seebach, Org. Syn♦, 63, 109, em 16 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida num banho de agua gelada, foram adicionados 440 mg (10,4 mmol) de hidróxido de lítio mo no-hidratado em 16 ml de ãgua. O banho foi removido e a reacção agitada durante 18 h. A reacção misturada foi acidificada com HCl concentrado atê pH4, e os solventes foram removidos sob alto vácuo para originar um sólido branco. 0 di-ãcido em bruto foi aquecido atê 50° C em 8 ml de anidrido acético/ cloreto de acetilo 1:1 durante 3 h, O anidrido acêtico/cloreto de acetilo em excesso foi removido sob alto vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml de diclorometano, arrefecido num banho de ãgua ge lado, e foram adicionados 0,51 g (3,8 mmol) de 2-(2-metilaminoetil)-piridina. A reacção foi agitada durante 1 h., e os solventes removidos sob alto vãcuo. 0 ácido em bruto foi utilizado sem purificação adicional.
J 71 272 Case 4700.PG.01 -67-
Exemplo 136 (2R, 3S)-3-Acetoxi-2-benzil-3-/2-(2-piridiletil)metila-minocarbonil7propionll-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S, 3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi- -6-metll-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com postos resultantes do Exemplo 135 e do Exemplo 7, produziu-se o produto desejado.
Exemplo 137 (2S/ 3R) 2-Benzil-3-/2-(2-plridiletll)me- tilaiainocarbonil]—3-hidroxipropionato de etilo A uma solução de 400 mg (1,42 mmol) de (2S, 3R)-3-benzil-2--hidroxipropionato de dietilo em 2 ml de tetra—hidrofurano, arrefecida num banho de água gelada, foi adicionada uma solução de 55 mg (1,42 mmol) de hidróxido de lítio mono-hidratadoem 1 ml de água. 0 banho foi removido, e a reacção agitada durante uma hora. O pH foi ajustado para pH 3-4 com hidrogenossulfato de potássio aquoso saturado, e o produto ácido foi extraído com diclorometano. O monoãcido em bruto foi dissolvido em 3 ml de diclorometano, e foram adicionados 0,38 g (2,8 mmol) de 2-(2-metilaminoetil) piridi-na, 0,2 ml de etildiisopropilamina . e 0,2 ml de fosfonocianeto de dietilo. A mistura reaccional foi agitada durante 18 h â temperatura ambiente, e concentrada sob alto vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de "flash" para originar o produ to desejado.
Exemplo 138
Sal de lítio do ácido (2S, 3R)-:benzii-3-/2-(2-piridil-etil)metilaminocarbonil/~3-hidroxipropión±co
Uma solução de 0,16 g (0,45 mmol) de ister do Exemplo 137 em 3 ml de tetra-hidrofurano, ê tratada com 21 mg (0,5 mmol) de hidró xido de lítio mono-hidratado em 3 ml de água. A reacção ê agitada â temperatura ambiente durante 18 h. Os solventes são removidos sob alto vácuo para originar o sal de lítio sólido, o qual ê utilizado sem purificação adicional.
71 272
Case 4700.PG.01 -68 Exemplo 139 (2R, 3S)-2-Benzil-3-hidroxi-3-/2-(2-piridiletil)metil-aminocarbonll/propionil-L·-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S, 3R, 4Sj -2-Amino-l-ciclo-hexil-3, 4;-di-hidroxi-6-metil-heptano 0 sal de ácido resultante do Exemplo 138, 1-HOBT (48 mg, 0,45 mmol), 4-metilmorfolina (135 mg, 0,45 mmol) e o composto resultante do Exemplo 7, são dissolvidos em 2 ml de DMF, utilizando o pro cesso do Exemplo 8, para originar o composto do titulo.
Exemplo 140 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-morfolin-4-iletil)metilaminocarbo-nll7propionil-L-(l-pirazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S) --2-Amino—1—ciclo-hexil—3',4-di-hidroxi-6--meti1-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 53, produziu-se o produto desejado como um pô, p.f. 135-142°C, TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,58.
Anal (C3gH60N6O6.0,5 H20
Calculada: C, 64,65; H, 8,71; N, 11,90.
Encontrada; C, 64,81; H, 8,57; N, 11,76.
J
Exemplo 141 (2R) -2-Benzil-3-/~(2—piridin—2—iletil)metilaminocarho- nil/propionil-L-Çl-imidazolil)Ala Amida de (2S, 3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexll-3,4-di-hi--droxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 14 e do Exemplo 29, produziu-se o produto desejado como um pô, p.f. 142-147°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,43.
Anal (C39H56N6O5.0,5 H20)
Calculada: C, 67,12; H, 8,23; N, 12,04.
Encontrada: C, 67,12; H, 8,16; N, 11,73. -69- 71 272
Case 4700.PG.01
Exemplo 142 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-pirazol-l-iletil)metilaminocarbo-nil/propionil-L-(1-pirazolil)Ala Amida de (2S, 3R,4S) -2-Amino-l-ciçlo-hexil-3,4-d.i-hi-droxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 13 e do Exemplo 59, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 135-140°C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,62.
Anal (C37H55N7O5.0,5 H^O)
Calculada: C, 64,70 ; H, 8,22; N, 14,27.
Encontrada: C, 64,69 ; H, 8,14; N, 14,24.
Exemplo 143 (2R) -2 -Benz il-3 *£ ( 2 -1 ndol "3-ileti 1) metilaminocarbo-nil7propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 24, e substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina pela N-metiltriptamina produziu-se o produto desejado. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,55; RMN (CDC13) 6 5,16, 5,12, 5,08, 5,01 (4d,2H total), 2,93, 2,81 (2s,3H total).
Exemplo 144 Ãcido (2R) -2-bsnzil-3-/~(2-indol-3-iletil)metllaminocar- bonil7propiónico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 143 de
o T acordo com o processo do Exemplo 25, p.f. 90-100 C. H RMN (CDCl^) Ô 2,93, 2,81 (2s,3H total).
Exemplo 145 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-piridin-4-iletil)metilaminocarbo-nil/propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 24, e substituindo a 1-tri-fluoroetilpiperazina pela 4-(2-metilaminoetil)piridina, produziu-
-se o produto desejado. TLC (15% de metanol/85% de clorofórmio)
Rf = 0,58; 1H RMN (CDC13) 6 8,50 (br s, 2H), 7,37-6,96 (m, 12H), 5,20-5,02 (m, 2H), 2,88, 2,82 (2s, 3H total), 2,30, 2,14 (2dd, 1H total).
Exemplo 146 Ãcido (2R) -2-henzil-3-/~(2-plridin-4-iletil)metilamino-carbonil7propi5nico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 145 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDCl^) 6 8,55-8,41 (m, 2H), 7,33-6,93 (m, 7H), 2,87, 2,76 (2s, 3H total).
Exemplo 147 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-pirrolidin-l-iletil)inetilaminocarbo-nll7propionato de benzilo
Utilizando o processo do Exemplo 52, e substituindo a morfo-lina pela pirrolidina, produziu-se o produto desejado. TLC (15% de metanol/85% de clorofórmio) Rf = 0,32; 1H RMN (CDC13) 6 7,38--7,10 (m, 10H), 5,165, 5,160 (2d, 1H total), 5,05 (d, 1H), 3,96, 3,89 (2s, 3H total), 1,86-1,70 (m, 4H).
Exemplo 148 Ãcido (2R) -2-benzil-3-/~(2-plrrolidin-l-i-letil)metilamino-j carbonll/propionico
Preparado a partir do composto resultante do Exemplo 147 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDCl^) ò 7,30-7,13 (m, 5H) , 3,02, 2,92 (2s, 3H total), 1,98-1,90, 1,82-1,45 (m, 4H total).
Exemplo 149 fister de benzilo de /~(2-piridin-2-iletil)metilaminocar- bonil/fenilalanina A (o(-isocianato)Phe-OBn (0,5057 g, 1,80 mmol) em diclorome-tano a 0°C, foi adicionada 2-(2-metilaminoetil)piridina (0,250 ml,
1,81 mmol). Após 1 h, a mistura foi evaporada atê um õleo amarelo claro. TLC (acetato de etilo) Rf = 0,16; ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,42 (dt, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,40-7,02 (m, 12H), 5,67 (br s, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,08 (d, 1H) , 4,79 (dd, 1H) , 3,78-3,53 (m, 2H) , 3,10 (d, 2H) , 3,01 (dd, 2H), 2,79 (s, 3H).
Exemplo 150 /\2-piridin-2-iietiljmetilaminocarbonil7fenilalanina
Preparada a partir do composto resultante do Exemplo 147 de acordo com o processo do Exemplo 25. RMN (CDCl^) δ 8,47 (dt, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,30-7,12 (m, 5H), 6,50 (br s, 1H), 4,42 (ddd, 1H), 2,78 (s, 3H).
Exemplo 151 L- (3-Pirazolil)alanlna Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo--hexil-3,4-di-hidroxi-6-meti1-heptano
Utilizando o processo do Exemplo 7, e substituindo a Boc-L-- (4-tiazolil)Ala-OH pela Boc-DL-(4-pirazolil)ala-OH (Hofmann e co-lab., J. AM. Chem, Soe. 90, 6207 (1968)), produziu-se o composto intermediário protegido em dl-Boc. Este material foi agitado durante 2 h em HC1 4 M/dioxano, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água, a qual foi basificadá com K2C03. 0 produto foi extraído para clorofórmio, o qual foi seco e evaporado. A cromatografia em gel de sílica com misturas de metanol/clorofõrmio η forneceu o isõmero L desejado. H RMN (CDC13) δ 7,52 (d,lH), 7,35 (d,1H), 6,19 (d,lH), 4,34-4,22 (m,lH), 3,16 (dd,lH) , 3,07 (dd,lH), 0,93 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Exemplo 152 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-indol-3-iletii)metilamlnocarbo-nil/propionli-L-(4-tiazolil).Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-he-xi1—3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os com- -72-
Case 4700.PG.01 postos resultantes do Exemplo 7B e do Exemplo 144, produziu-se o
^ O produto desejado como um po, p.f. 160-165 C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,63.
Anal (C42H57N5O5S.0,5 H20)
Calculada: C, 66,99; H, 7,76; N, 9,30.
Encontrada: C, 67,37; H, 7,69; N. 9,26.
Exemplo 153 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-pirrol-l-iletil)metilaminocarbo-nll7propionll-L- (4-tiazolil) Ala Amida' de (2S,3R 4S) -2-Amlno-l-ciclo-hexil-3·, 4-di-hidroxi-6--metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7B e do Exemplo 148, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 110-120 C. TLC 15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,24.
Anal (C3gH59N505S.H20)
Calculada: C, 63,75; H, 8,59; N,- 9,78.
Encontrada: C, 63,99; H, 8,36; N, 9,67.
Exemplo 154 (2R) -2-Benzil-3-/~(2-piridin-4-iletil)metilamlnocarho-nil/propionll-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)--2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil- -heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 7B e do Exemplo 146, produziu-se o produto desejado como um pó, p.f. 115-125 C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,57«
Anal (C3gH55N505S.Q,5 H20)
Calculada: C, 65,52; H, 7,89; N, 9,80,
Encontrada:C, 65,20; H, 7,85; N, 9,52. -73-
Case 4700.PG.01
Exemplo 155 (2R) -2-Benzil-3-/'(2-morfolin-4-iletll)metilamlnocar-bonil/proplonil-L-{3-p.ir:azolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di--hidroxi-6-metil-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 8 com os compostos resultantes do Exemplo 151 e do Exemplo 53, produziu-se o
^ O produto desejado como um po, p.f. 160-165 C. TLC (15% de metanol/ 85% de clorofórmio) Rf = 0,36.
Anal (C38H60N6O6.0,5 H20)
Calculada: C, 64,65; H, 8,71; N, 11,90.
Encontrada; C, 64,60; H, 8,63; N, 11,71.
Exemplo 156 /*( 2-piridin-2-lletil) metilaminocarbonil/f enilalanina --l·-(N-npc-metil)-(1-pirazolil)alanina Amida de (2S,3R, 4S)-2-Amino-l—ciclo-hexil-3,4-di-hidroxl-6-me-til-heptano
Utilizando o processo de acoplamento do Exemplo 134 com os compostos resultantes do Exemplo 133 e do Exemplo 150, produziu--se o produto desejado como uma espuma. TLC (5% de metano1/95% de clorofórmio) Rf = 0,39.
Anal (C3gH57N705.Q,5 H20)
Calculada: C, 65,70; H, 8,20; N, 13,75.
Encontrada: C, 65,75; H, 8,27; N, 13,54.
Os compostos de acordo com o presente invento podem ser utili zados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem, mas não estão limitados aos seguintes; acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenos-sulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, di-gluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfonato, etanossulfo-nato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato 2-hidro-xi-etanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotina- -74- 71 272
Case 4700.PG.01 to, 2-naftalenossulfonata, oxalato, pamoato, pectinato, persulfa-to, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoato. Igualmen-te, os grupos contendo azoto básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo inferior-, como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e dia-milo; haletos de cadeia longa, como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; haletos de aralquilo, como brometos de benzilo e fenetilo; e outros. São,deste modo, obti dos produtos solúveis ou dispersáveis na agua ou õleo.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácido oxâlico, ácido malei co, ácido succínico e ácido cítrico. Outros sais incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalinos-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou com bases orgânicas.
Os compostos de acordo com o presente invento podem também ser utilizados na forma de ésteres. Exemplos de tais ésteres incluem um composto substituído ccm hidroxilo de fórmula I o qual foi acilado com um resíduo de aminoãcido bloqueado ou não bloqueado, uma função fosfato ou um resíduo de hemi - succinato. Os ésteres de aminoãcido com interesse particular são a glicina e a lisina; no entanto também podem ser utilizados outros resíduos de aminoã-cidos. Outros ésteres incluem os compostos de fórmula I onde um grupo ácido carboxílico foi esterifiçado para fornecer ésteres,os quais incluem, mas não estão limitados a, ésteres de metilo, etilo ou benzilo. Estes ésteres servem como prõ-drogas dos compostos de acordo com o presente invento e servem para aumentar a solubilidade destas substâncias no tracto gastrintestinal. Estas prô-drogas são metabolizadas in vivo para fornecer o composto substituído com hidroxilo de fórmula I. A preparação dos ésteres com pró-droga ê efectuada pela reacção de um composto substituído com hidroxilo de fórmula I com um derivado de hemi-suc.cinilo, fosforilo ou aminoaci-lo activado. O produto resultante ê, então, desprotegido para for necer o éster pró-droga desejado. As prô-drogas que são ésteres
de compostos de fórmula I contendo um grupo acido carboxilico são preparadas por métodos conhecidos na arte. '
Os novos compostos de acordo com o presente invento possuem um excelente grau de actividade e especificidade no tratamento da hipertensão num mamífero (especialmente humanos). Os compostos de acordo com o invento também são uteis para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero. A capacidade dos compostos de acordo com o invento de inibirem a renina renal humana pode ser demonstrada in vitro por reacção de um composto selecci-onado em concentrações variadas com renina renal humana, livre de actividade proteolítica ácida, e com substrato de renina (angio-tensinog nio humano) a 37°C e pH é 6,0. No final da incubação a quantidade de angiotensina I formada ê medida por radio-imunoensaio, e ê calculada a concentração molar necessária para causar. 50% de inibição expressa como a CI50. Quando testado de acordo com o processo anterior, foram obtidos os resultados apresentados na Tabela 1. TABELA 1
Exemplo CIrci («M) 94 0,57 95 0,56 96 O O 97 0,68 98 0,45 99 i—I o 100 1,80 101 0,67 102 0,69 103 o u> 104 0,43 105 1,10 106 00 ΓΟ >. o 107 0,89 108 0,44 109 0,25 110 2,30 71 272
Case 4700.PG.01 ) -76- 111 0,49 112 0,25 113 0,15 114 0,33 115 0,78 116 0,35 117 0,30 118 0,30 119 0,33 120 0,22 121 0,33 122 0,43 123 0,26 124 0,34 125 0,55 134 1,30 140 0,12 141 0,88 142 0,19 152 0,59 153 o 00 154 0,21 155 0,32 156 1/3
Os resultados apresentados indicam, que os compostos de acordo com o invento são inibidores da renina. A dose diária total administrada a um hospedeiro, numa dose única ou em doses divididas, pode ser em quantidade, por exemplo, de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, diariamente, e mais habitualmente de 0,01 a 1 mg. As composições de unidade de dosagem podem conter quantidades submultiplas da mesma, de forma a constituir a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem unica variara dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.
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Case 4700.PG.01
Deverã entender-se, no entanto, que o nível de dose específi
uma variedade de facto- res incluindo a actividade do composto específico empregue, a ida de, o peso corporal, o estado geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa dê excreção, a combinação de drogas, e a gravidade da doença particular subme tida à terapia.
Os compostos de acordo com o presente invento podem ser admi nistrados por via oral, parentêrica, rectal, tópica ou por pulverizador de inalação em formulações de unidade de dosagem conten do veículos, adjuvantes ou portadores, não tóxicos, farmaceutica-mente aceitáveis^convencionais, como desejado. A administração tõ pica também pode envolver a utilização da administração transdêr-mica, tais como emplastros transdêrmicos ou dispositivos de ionto forese. 0 termo parenterica tal como aqui utilizado inclui injec-ções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-esternais ou técnicas de infusão.
As preparações injectãveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injectãveis estéreis, podem ser formuladas de acor do com as técnicas conhecidas, utilizando agentes molhantes ou dispersantes adequados, e agentes de suspensão. A preparação injectãvel estéril também pode ser uma suspensão ou solução injeç tãvel estéril num solvente ou diluente não tóxico parentericamen-te aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. En tre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregues es tão a água, a solução de Ringer, e a solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos estáveis estéreis são convencionalmente empregues como um meio solvente ou de suspensão. Com este fim, pode ser empregue qualquer óleo estável brando, incluindo mo no-ou diglicêridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos, tal como o ácido oleico, são utilizados na preparação de injectãveis.
Os supositórios para administração rectal da droga podem ser preparados por mistura da droga com um excipiente não irritante adequado, como manteiga de cacau e polietileno-glicõis, os quais são sólidos ãs temperaturas ordinárias, mas líquidos ã temperatura rectal e, por conseguinte, fundirão no recto e libertarão a droga.
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Case 4700.PG.01
As formas de dosagem solida para administração oral podem in cluir capsulas, comprimidos, pílulas, pôs e grânulos. Nas referidas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser mistura do com pelo menos um diluente inerte, como sacarose, lactose ou amido. As referidas formas de dosagem também podem incluir, como i prática normal, substâncias adicionais outras que não os dilu-entes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes como o esteara-to de magnésio. No caso de capsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem conter agentes tampão, Os comprimi dos e as pílulas podem ser adicionalmente preparadas com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes ou elixires farma ceuticamente aceitáveis contendo os diluentes inertes habitualmen
como a água. As referidas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes molhantes , agen- tes emulsionantes e agentes de suspensão, e agentes adoçantes, saborizantes e perfumantes. O presente invento também se refere á utilização dos compostos de formula I para o tratamento de doenças vasculares, especialmente daquelas doenças vasculares associadas com diabetes, como nefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética. Os compostos também são úteis para o tratamento da insuficiência renal. Os compostos também são úteis para o tratamento da psoríase.
Os compostos de acordo com o presente invento também são úteis para o tratamento do glaucoma ou na redução e/ou controlo da pressão intraocular num mamífero. As composições para este fim são administradas como composições farmacêuticas tópicas ou sistémicas. Estas composições são preferivelmente administradas como com posições farmacêuticas tópicas adequadas para administração oftâl mica, num veículo farmacêutico como soluções estéreis, aquosas ou não aquosas, Suspensões, emulsões, unguentos e implantes sólidos, farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oftálmica são água, propileno-glicol e outros -79-
Case 4700.PG.01 ãlcoois farmaceuticamente aceitáveis, õleo de sésamo ou de amendo im e outros óleos farmaceuticamente aceitáveis, vaselina, polímeros não-tóxicos oftalmicamente aceitáveis solúveis na água como metilcelulose, sais de carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose; acrilatos como sais de acido poliacrí lico? etilacrilatos, poliacrilamidas; produtos naturais como gela tina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma de caraia, ãgar; goma arábica; derivados do amido como acetato de amido, ésteres de hidroxietil amido, hidroxipropil amido; assim como outros derivados sintéticos como ãlcool polivinílico, polivinil-pirrolidona, éter po-livinil metílico, óxido de polietileno, carbopol e gema de xantano; e misturas destes polímeros. Tais composições também podem conter ajuvantes tais como agentes tampão, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Os agentes conservantes adequados incluem agentes antibacterianos como compostos de amónio quaternã rio, sais fenilmercuricos, ãlcool benzilico, fenil etanol; e anti-oxidantes como metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Agentes tampão adequados incluem tampões de borato, acetato, gluconato e fosfato.
As composições farmacêuticas oftálmicas de acordo com este invento também podem estar na forma de um implante sólido. Um polímero, intumescível com a agua ou solúvel na âgua, sólido, como dextrano, hidroxi alquilo inferior dextrano, carboximetil-dextra-no, hidroxi alquilo inferior celulose, alquilo inferior celulose, carboximetil-celulose, ãlcool polivinílico, dextrina, amido, polivinil-pirrolidona e polialquileno-glicóis, pode ser utilizado como portador para a droga.
Os níveis de dosagem do composto activo nas composições para tratamento do glaucoma ou para redução e/ou controlo da pressão intraocular, podem ser variados de modo a obter a resposta terapêutica desejada a uma composição particular. Em geral, o compos to activo serâ administrado como uma solução aquosa isotõnica com concentração de 0,00001 a 1,0% (p/v). Mais preferivelmente, o composto activo serâ administrado como uma solução aquosa isotõnica com concentração de 0,00001 a 0,1% (p/v). 0 termo "controlo da pressão intraocular" tal como aqui utilizado significa a regulação, atenuação e modulação da tensão in-
traocular aumentada. 0 termo também significa que a diminuição, na pressão intraocular, de contrário elevada, obtida pelos métodos e composiçoes de acordo com o invento ê mantida durante um pe ríodo de tempo significativo, como, por exemplo, entre doses consecutivas da composição de acordo com o invento * 0 efeito sobre a pressão intraocular dos compostos de acordo com o invento pode ser determinada em coelhos pela utilização do método seguinte.
Efeitos de Compostos Inibidores da Renina Administrados topicamente sobre a Pressão Intraocular em Coelhos a. Método A actividade antiglaucoma dos compostos ê testada pela medição do efeito sobre a pressão intraocular em coelhos tal como descrita por Tinjum, Acta Qphthalmólogica, 50, 677 C1972). Coelhos Neo Zelandeses albinos machos são colocados em dispositivos de contenção, e a pressão intraocular e medida com um toncme-tro de aplana.ção:. Exactamente 0,1 ml de uma solução salina isotõ-nica contendo um composto em teste ê instilado no saco conjunti-val, e a pressão intraocular é medida 5, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos depois, 0 presente invento também é dirigido â utilização de compostos de formula I em combinação com um ou mais agentes anti-hiper-tensivos independentemente seleccionados a partir de diuréticos, agentes bloqueadores adrenergicos, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores do enzima de conversão da angio-tensina (ECA), activadores dos canais de potássio, e outros agentes anti-hipertensivos.
Os diuréticos representativos incluem hidroclorotiazida, clo-rotiazida, acetazolamida, amiloride, bumetanida, benzotiazida, acido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolac tona, triamtereno, clortalidona e similares, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Os agentes bloqueadores adrenêrgicos representativos incluem fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propanolol, timolol, carteolol e similares, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 71 272
Case 4700.PG.01 JÈ**r"—Ui -si- ,
Os vasodilatadores representativos incluem hidralazina, mino-xidil, diazõxido, nitroprussiato e similares, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Os bloqueadores dos canais de cálcio representativos incluem anrinona, benziclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardi-pina, nimodipina, per-hexileno, verapamil, galopamil, nifedipina e similares, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os inibidores do ECA representativos incluem captopril, ena-lapril, lisinopril e similares, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os activadores dos canais de potássio representativos incluem pinacidil e similares, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outros agentes anti-hipertensivos representativos, incluem agentes simpaticolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, re serpina e similares, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As combinações de um composto de formula I com um ou mais dos agentes anti-hipertensivos anteriormente mencionados são úteis para o tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva.
J O composto de formula I e o agente anti-hipertensivo podem ser administrados na dosagem clinica máxima recomendada ou em doses menores. Os níveis de dosagem dos compostos activos nas compo sições de acordo com o invento podem ser variados de modo a obter resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do doente, A combinação pode ser administrada como composições separadas ou como uma forma de dosagem unica contendo ambos os agentes.
Alêm disso, o presente invento dirige-se ã utilização de um composto de formula I para inibir proteases retrovirais e, em par ticular, para inibir a protease de HIV-1 e a protease de HIV-2.
Os compostos de formula I são úteis para o tratamento ou a profilaxia de doenças em mamíferos (especialmente humanos) causadas por retrovírus, especialmente a síndrome de imunodeficiência adqui rida ou uma infecção por HIV, 71 272
Case 4700.PG.01 -82-
A actividade antiviral dos compostos de acordo com o invento pode ser demonstrada pelo seguinte método.
Uma mistura de 0,1 ml (4 x 10 células/ml) de células H9 e 0,1 ml (100 unidades infecciosas) de HIV-loi;. foi incubada num agi tador durante 2 h. A cultura resultante foi lavada três vezes, res suspensa em 2 ml de meio, e tratada com 10 jul do composto de acordo com o invento (5 mM em dimetilsulfóxido). A cultura de controlo foi tratada duma forma idêntica excepto que o ultimo passo foi omi tido. Apôs incubação da cultura durante oito dias sem troca do meio, foi retirada uma alíquota (0,1 ml) do sobrenadante e incubado com células H9 frescas num agitador durante 2 h. A cultura resultante foi lavada três vezes, ressuspensa em 2 ml de meio, e incubada. A infecciosidade virai foi determinada utilizando o método de E.I.A. do antigênio de HTLV-III de Abbott (Paul e colab., J. Med. Virol., 22, 357 (1987)). 0 precedente ê meramente ilustrativo do invento e não se des tina a limitar o invento aos compostos descritos. As variações e alterações que são óbvias para os especialistas na matéria destinam-se a estar dentro do âmbito e natureza do invento, o qual é definido pelas reivindicações em anexo.
J

Claims (7)

  1. 71 272 Case 4700.PG.01 -83-
    REIVINDICACÕES 1. - Processo para a preparação de um composto de formula: Ç3 H r8 A
    D onde: A ê um heteroclclico, (heterociclico)alquilo, (alcoxi) (al-quil) aminoalquil, (alcoxi)aminoalquilo, carboniloxi substituído ou um análogo de carboniloxi substituído; é alquilo inferior, alquilo funcionalizado, ariloxi, tio-ariloxi ou arilamino; W ê -C (0) - ou -CH(OH)-; U e -C^- ou -N(R2)“ onde R2 é hidrogénio ou alquilo inferior, R^ ê alquilo inferior, alcenilo, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, ((alcoxi)alcoxi)alquilo, arilalquilo ou (heterociclico)alquilo; R^ i alquilo inferior, cicloalquilalquilo ou arilalquilo; Rj. e hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, formilo ou hidro-xialquilo; Rg é -OH ou -N^; e D e metileno funcionalizado; ou de um seu sal?éster ou prõ-droga farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por: a) se fazer reagir um composto de formula;
    COOH % ou um seu derivado activado, com uma amina de formula; J 71 272 -84-
    Rg
    D R4 ou J b) quando W ê -C(0)- e U ê -N(R2)-b^) se fazer reagir um composto de fórmula:
    COOK % ou um seu derivado activadp e, onde, P^^ ê um grupo protector de N, com uma amina de fórmula: *8
    seguido de: b2) remoção do grupo protector de N e acoplamento da amina resultante com um composto de fórmula: J
    ou .um seu derivado activado.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado A ser R13-q-ch2-, onde R13 é ((heteroci-clico)alquil)(alquil)amino ou heteroclclico e Q i -C(0)- ou -S(0)2-, ser arilalquilo, W ser -C(0)-, U ser -NH-, Rg ser (fteterocícli-co)alquilo, R^ ser ciclo-hexilmetilo, R^ ser hidrogénio, Rg ser -OH e D ser -CH(OH)CH2CH(CHg)2.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado J 71 272 Case 4700.PG.01 71 272 -85-
    por no composto preparado A ser R^-C (O) -CH^- onde Rj^ é N-(pirid-2--iletil) -N-metilamino, ou A ser R^-S (0) 2~^2~ on<^e **13 ® N-metilazetidin-3-il, R^ ser benzil; e R^ ser tiazolilmetilo ou pirazolilmetilo.
  4. 4, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o composto preparado ter a formula:
    A e R^-Q-CI^- onde (1) heterocíclico ou (2) ((heterocíclico)alquil) (alquil)amino e Q e (1) -C (0) - ou (2) -S(0)2-, ê arilalquilo R3 e (heterocíclico)alquilo e R^ e ciclo-hexil-metilo; ou um seu sal, éster ou prô-droga, farmaceuticamente aceitáveis. J
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicacao 1, caracteriza-do por o composto preparado ser escolhido de entre o grupo consistindo de: (2R)-2-Benzil-3-((2-piridin-2-iletil)(metil)aminocarbo nil)propionil-L-(l-pirazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ci clo-hexil-3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (2R)-2-Benzil-3-((2-piridin-2-iletil)(metil)aminocarbonil)propio-nil-L-(4-tiazolil)Ala Amida de (2S,3R, 4S)'-2-Amino-l-ciclo-hexil--3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; (2R) -2-Benzil-3-(l-metilazeditin-3-ilsulfonil). propionil-L- (4-tia-zolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-3,4-di-hidro-xi-6-metil-heptano; e (2R)-2-Benzil-3-((2-morfolin-4-iletil)(metil)aminocarbonil)propio nil-L-(1-pirazolil)Ala Amida de (2S,3R,4S)-2-Amino-l-ciclo-hexil-“3,4-di-hidroxi-6-metil-heptano; ou um seu saltéster ou prõ-dro- -86- 71 272 Case 4700.PG.01 ga farmaceuticamente aceitáveis-.
  6. 6. - Processo para a preparação de uma composição farmacêuti ca para inibição da renina, caracterizado por compreender associar um portador farmacêutico com uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação' 1,
  7. 7. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca conges tiva, caracterizado por compreender associar um portador farmacêu tico com uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 sô/ ou em combinação com outro agente hipertensivo.
    Lisboa/ J Por ABBOTT LABORATORIES - 0 AGENTE OFICIAL
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