DK148711B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148711B DK148711B DK283479AA DK283479A DK148711B DK 148711 B DK148711 B DK 148711B DK 283479A A DK283479A A DK 283479AA DK 283479 A DK283479 A DK 283479A DK 148711 B DK148711 B DK 148711B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methylpropanoyl
- compounds
- prolyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 3-MERCAPTO-2-METHYLPROPANOYL Chemical class 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 6
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UIYPRZQMTGXSEH-PVAVHDDUSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-methyl-3-propanoylsulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UIYPRZQMTGXSEH-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VGHJJTZBHWUGMQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propanoylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CCC(=O)SCC(C)C(O)=O VGHJJTZBHWUGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000011861 acute hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- RQZYOFZONBQJQI-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SCC(C)C(Cl)=O RQZYOFZONBQJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
148711 i o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(3-mercap-to-2-methylpropanoyl)-proly1-aminosyrederivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
5 De fremstillede forbindelser har antihypertensiv virkning og anvendes som antihypertensive midler.
Ondettf et al. syntetiserede forskellige mer-captoalkanoylaminosyrer og afprøvede dem in vitro for hæmning af det angiotensin I-omdannende enzym.
10 Herved konstateredes det, at 1-(D-3-mercapto-2- -methylpropanoyl)-L-prolin (som de betegnede SQ-14225) er en særlig god inhibitor af det angiotensin I-omdannende enzym, jvf. Biochemistry, 16, 5484 (1977).
Ondetti et al. undersøgte også SQ-14225 og beslægtede 15 forbindelser og anførte, at forbindelsen SQ-14225 også har en kraftig inhiberende virkning in vivo på det angiotensin I-omdannende enzym samt har fremragende antihypertensiv virkning på hypertensive forsøgsdyr baseret på dens inhiberende virkning, jvf. Science 196, 20 441 (1977). SQ-14225 og beslægtede forbindelser er be skrevet i US patentskrift nr. 4.046.889 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.703.828.
Det har nu vist sig, at der fremkommer farmakologisk bedre derivater af SQ-14225 og beslægtede forbindelser, hvis 25 der dannes en ny peptidbinding ved indføring af visse aminosyrer i carboxylgruppen i prolindelen af SQ-14225 eller dens derivater, idet der herved tilvejebringes forbindelser, som har en mildere antihypertensiv begyndelsesvirk-ning og en mere langvarig antihypertensiv virkning end SQ-30 -14225 eller dens derivater.
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes i overensstemmelse hermed en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)- -prolyl-aminosyrederivater med den almene formel 35
O
2 148711 ch3 x R1-S-CH0-CHCO-N--CONH-CHCOOR (I) * X . R3 5 hvor R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, R^ betyder en alkanoylgruppe med 2-7 carbonatomer, R betyder en 2-methylthioethylgruppe, en benzylgruppe, en p-hydroxybenzylgruppe eller en 3-indo-lylmethylgruppe, optiske isomere deraf eller farmaceutisk 10 acceptable salte deraf.
Forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable salte deraf har fremragende antihyper-tensiv virkning, hvilken hovedsagelig er baseret på forbindelsernes evne til at inhibere det angiotensin I-om-15 dannende enzym. Denne antihypertensive virkning er karakteriseret ved en svag begyndelse og en lang varighed. Følgelig har de her omhandlede forbindelser stor klinisk anvendelighed som antihypertensive midler med en stabil virkningsgrad. På grund af deres karakteristiske virk-20 ning, vil forbindelserne kunne fjerne kliniske problemer, som er forårsaget af akut hypotension fremkaldt af en hurtig begyndelsesvirkning, og reducere ulemper i forbindelse med hyppig dosering, som er nødvendiggjort af en kortvarig virkning.
25 Forbindelserne med formlen (I) indeholder tre a- symmetriske carbonatomer. Asymmetriske carbonatomer er carbonatomet i 2-stillingen i 3-mercapto-2-methylpropa-noylgruppen, carbonatomet i 2-stillingen i prolindelen og 3 carbonatomet, hvortil R er knyttet. Disse carbonatomer er 30 vist med asterisk i formel (I) anført ovenfor. Følgelig foreligger de her omhandlede forbindelser som stereoiso-mere eller blandinger deraf. Disse stereoisomere og blandinger deraf er omfattet af de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I).
35 Ved "alkanoylgruppe med 2-7 carbonatomer" skal for stås en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe, f.eks.
* 148711 3
O
acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoy1, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, 4-methylpentanoyl og heptanoyl.
Gruppen -NH-CHCOOR er afledt af en a-aminosyre, ' 3 5 R·5 som kan være phenylalanin, tyrosin, tryptophan og methio-nin.
Som anført ovenfor har forbindelserne med formlen (I) tre asymmetriske carbonatomer, dvs. carbonatomet i 10 2-stillingen i 3-mercapto-2-methylpropanoylgruppen, carbonatomet i 2-stillingen i prolindelen og carbonatomet, 3 hvortil R er knyttet. Konfigurationerne af forbindelserne ved disse asymmetriske carbonatomer kan enten være i D-, L- eller DL-formen. Generelt er konfigurationerne af 3 15 prolindelen og R fortrinsvis i L-formen, og konfigurationen af methylgruppen i 2-stillingen i 3-mercapto-2-me-thylpropanoylgruppen er fortrinsvis i D-formen.
Eksempler på anvendelige forbindelser med formlen (I) er anført nedenfor. De første to forbindelser foretræk-20 kes.
1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--phenylalanin, 1-(D-3-propanoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl--L-phenylalanin, 25 1-(D-3-acethylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L- - ty ros inme thy les ter, 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--tyrosinethylester, 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L-30 -tryptophanethylester og 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--methioninethylester.
Når R i formel (I) er et hydrogenatom, kan forbindelserne med formlen (I) også foreligge i form af salte 35 med uorganiske eller organiske baser. Saltene med uorganiske baser omfatter alkalimetalsalte, f.eks. natrium- el-
O
4 1A 8711 ler kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, f.eks. calcium- eller magnesiumsalte, og ammoniumsalte. Saltene med organiske baser omfatter salte med dicyclohexylamin, benzathin, hydrabamin og lysin.
5 Den her omhandlede analogifremgangsmåde til frem stilling af forbindelserne med formlen (I), de optiske isomere eller saltene deraf er ejendommelig ved, at (a) en forbindelse med den almene formel CH3 R-^S-CH^CHCØ-N--COOH (II) hvor R^ har ovennævnte betydning, eller et ved carboxyl-gruppen reaktivt derivat deraf omsættes med en forbindelse Γ 15 med den almene formel H-N-CHCOOR (III), hvor R' betyder et i1 hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer eller en 3 t-butylgruppe, og R har ovennævnte betydning, eller (b) en forbindelse med den almene formel 20 CH3 r1-s-ch2-chcooh (IV) hvor R har ovennævnte betydning, eller et ved carboxyl- gruppen reaktivt derivat deraf omsættes med en forbindelse 25 med den almene formel Q_ HN-L— C0NH-CHC00R' » 3 RJ (V) 30 hvor R' og R har ovennævnte betydninger, hvorefter man i opnåede forbindelser med den almene formel (I), hvor R er erstattet af en t-butylgruppe, fraspalter t-butylgruppen til opnåelse af en forbindelse med den al-35 mene formel (I), hvor R betyder et hydrogenatom, og man om ønsket (i) omdanner den opnåede forbindelse med den al-
O
5 148711 mene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og/eller (ii) opdeler den opnåede forbindelse med den almene formel (I) i de enkelte isomere, når den foreligger 5 som en blanding af stereoisomere.
Reaktionen (a) mellem forbindelsen med formlen (II) eller et ved carboxylgruppen reaktivt derivat deraf og forbindelsen med formlen (III) og reaktionen (b) mellem forbindelsen med formlen (IV) eller et ved carboxylgrup-10 pen reaktivt derivat deraf og forbindelsen med formlen (V) kan gennemføres i overensstemmelse med kendte amide-ringsfremgangsmåder inden for peptidfremstillingen. Disse fremgangsmåder er f.eks. beskrevet detaljeret i Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, del I og 15 li (1974).
Reaktionerne (a) og (b) gennemføres sædvanligvis ved, at de to udgangsforbindelser kontaktes i et indifferent opløsningsmiddel. Det indifferente opløsningsmiddel bør vælges afhængigt af typen af 20 udgangsforbindelserne o.s.v. Som eksempler kan nævnes tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, ethylacetat, acetone, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, pyridin og vand. Disse opløsningsmidler anvendes enten alene eller i blanding. Hvis det er nødvendigt gennemføres reaktionerne i nærværelse af baser. Specifikke eksempler på baser er alkalimetal-hydrogencarbonater såsom natrium- og kaliumhydrogencar-bonat, alkalimetalcarbonater såsom natrium- og kalium- carbonat, alkalimetalhydroxider såsom natrium- og kalium-30 hydroxid og organiske baser såsom triethylamin, tri-n--butylamin, N-methylmorpholin og dicyclohexylamin.
Forbindelsen med formlen (ΙΙΙ) eller (V) kan anvendes i form af et syreadditionssalt. I dette tilfælde kan forbindelsen med formlen (III) eller (V) fås i den frie form ved tilsætning af en ækvivalent mængde af den førnævnte base til reaktionssystemet.
35
O
6 148711
Reaktionstemperaturen afhænger af typen af udgangsforbindelserne o.s.v. men ligger sædvanligvis i området fra ca. -50 til ca. 60°C.
Forholdet mellem forbindelsen med formlen (III) 5 og forbindelsen med formlen (II) eller et reaktivt derivat deraf og forholdet mellem forbindelsen med formlen (V) og forbindelsen med formlen (IV) eller et reaktivt derivat deraf er ikke kritisk og kan varieres bredt afhængigt af typen af de anvendte udgangsmaterialer.
10 Generelt kan der med fordel anvendes ca. 1 til ca. 1,5 mol af forbindelsen med formlen (III) pr. mol af forbindelsen med formlen (II) eller et reaktivt derivat deraf og ca. 1 til ca. 1,5 mol af forbindelsen med formlen (IV) eller et reaktivt derivat deraf pr. mol af forbin-15 .delsen med formlen (V).
Når forbindelsen med formlen (II) eller (IV) som sådan skal omsættes med forbindelsen med formlen (III) eller (V), gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt i nærværelse af et koblingsmiddel såsom 20 dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-carbonyldiimidazol,
Woodward-reagens K eller l-ethoxycarbonyl-2--ethoxy-1,2-dihydroquinolin.
Reaktive carboxylgruppederivater af forbindelserne med formlen (II) eller (IV) omfatter alle 25 reaktive derivater, som normalt anvendes inden for peptidfremstilling. Som specifikke eksempler kan nævnes blandede anhydrider dannet med syrer såsom alkylcarbonsyrer, f.eks. ethylcarbonsyre eller iso-butylcarbonsyre, arylcarbonsyrer, f.eks. phenylcar-30 bonsyre, alkylcarboxylsyrer, f.eks. isovaleriane- eller pivalinsyre, phosphorsyrer, f.eks. diethylphos-phorsyre, og sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, reaktive estere såsom p--nitrophenyl-, 2,4,5-trichlorphenyl-, pentachlorphe-35 nyl-, p-nitrophenylthio-, cyanomethy1-, N-hydroxy- piperidin-, N-hydroxysuccinimid- og N-hydroxyphthalimid- 7
O
148711 estere, symmetriske anhydrides, syrehalogenider såsom syrechlorider og syreazider. De blandede anhydrides eller reaktive estere er særligt foretrukne som de reaktive derivater af forbindelsen med formlen (II) og 5 syrehalogeniderne (især syrechloriderne), de blandede an-hydrider og reaktive estere som de reaktive derivater af forbindelsen med formlen (IV). Disse reaktive derivater kan fremstilles i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder.
10 Forbindelser med formlen (I), hvor R er erstattet af en tert.butylgruppe, kan nemt omdannes til de tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor R er hydrogen, f.eks. ved behandling af forbindelserne med trifluoreddikesyre og anisol.
15 Forbindelserne med formlen (I) fremstillet ved de ovennævnte reaktioner kan isoleres og adskilles ved konventionelle fremgangsmåder såsom ekstraktion, chromatografering og omkrystallisation.
Udgangsforbindelsen (II), (III), (IV) eller 20 (V) anvendt ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan være en racemisk blanding eller en af de stereoiso-mere. For at opnå den ønskede stereoisomer bør kon- 3 figurationerne af prolindelen og R i udgangsforbindelsen (II) , (III) eller (V) fortrinsvis være identiske 25 med konfigurationerne i de ønskede slutprodukter.
Imidlertid kan konfigurationen af methylgruppen i 2-stillingen i 3-mercapto-2-methylpropanoylgruppen i udgangsforbindelsen (II) eller (IV) være i DL-formen, og stereoisomerene dannet i produktet kan adskilles 30 ved en konventionel chromatografisk eller fraktioneret krystallisationsfremgangsmåde.
Forbindelser med formlen (I), hvor R er et hydrogenatom, danner salte med forskellige uorganiske eller organiske baser. Saltdannelsen kan gennemføres på gængs 35 måde.
Mere specifikke fremgangsmåder til fremstilling af de her omhandlede forbindelser vil fremgå af de nedenstående eksempler.
O
8 148711
Nogle af forbindelserne med formlen (II) anvendt som udgangsmateriale i reaktion (a) er kendte. Andre forbindelser, som er omfattet af formlen (II) kan f.eks. nemt fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåderne 5 beskrevet i US patentskrift nr. 4.046.889, DE offentliggørelseskrift nr. 2.703.828 og Biochemistry 16, 5484 (1977). Odgangsforbindelserne med formlen (III) er kommercielt tilgængelige eller kan nemt fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
10 Nogle af forbindelserne med formlen (IV) an vendt som udgangsmateriale i reaktion (b) er kendte, og andre, hidtil ukendte forbindelser, som er omfattet af formlen (IV), kan f.eks. fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåderne beskrevet i US patentskrift nr. 4.046.889 15 og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.703.828. Udgangsforbindelserne med formlen (V) kan nemt fremstilles ud fra prolin- og α-aminosyrer ifølge gængse fremgangsmåder inden for peptidfremstillingen.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) 20 og de farmaceutisk acceptable salte deraf har fremragende antihypertensiv virkning, hvilken hovedsagelig er baseret på forbindelsernes evne til at inhibere det angiotensin I-omdannende enzym.
Resultaterne af farmakologiske tests på nogle 25 typiske eksempler af de her omhandlede forbindelser er anført nedenfor. Følgende forbindelser er anvendt i forsøgene:
De her omhandlede forbindelser A: 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- 30 -prolyl-L-phenylalanin B: 1-(D-3-propanoylthio-2-methylpropanoyl)-L- -prolyl-L-phenylalanin C: 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- -prolyl-L-tyrosinmethylester D: 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- -prolyl-L-tyrosinethylester 148711 9 E: 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- -prolyl-L-tryptophanethylester P: 1- (D-3-acetylthio-2-inethylpropanoyl) -L- -prolyl-L-methioninethylester 5
Kontrolforbindelser 1: 1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L- -prolin (SQ-14225) 2: 1-(D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L- 10 -prolinamid beskrevet i US patentskrift nr. 4.046.889 3: 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- -prolinamid (hidtil ukendt forbindelse, som er omfattet af den almene formel i US patent-15 beskrivelse nr. 4.046.889).
Test 1; Antihypertensiv virkning
Hanrotter (stamme STD Wistar), som er ca. 8 uger gamle og vejer 185-195 g, bedøves med ether, 20 og en sølvklemme, som er 0,20 mm bred, anbringes på den venstre nyrearterie gennem et sidesnit. Den kontralaterale nyre og nyrearterien holdes intakt.
Dyrene forsynes med et kommercielt rottefoder og ledningsvand ad libitum.
25 Disse forsøgsdyr (Goldblatt dobbelt-nyre renal- hypertensive rotter) menes at have et typisk tilfælde af hypertension, som afhænger af den forøgede aktivitet i det renin-angiotensine system, jvf. Science, 188, 1316 (1975).
30 Dyrene anvendes 10-21 dage efter afklemningen, når blodtrykkene nærmer sig 180-220 mm Hg. Forsøgsforbindelserne indgives oralt til dyrene i en dosis på 0,1 mmol/kg legemsvægt. Blodtrykkene måles lige før og 1, 2, 3, 5, 7, 12, 14, 16, 18, 20, 22 og 24 timer 35 efter indgiften ved haleplethysmografimetoden uden bedøvelse.
I den nedenstående tabel er anført forsøgsdyrenes begyndelsesblodtryk, tidspunktet, på hvilket den mak- 148711 ίο O simale hypotensive virkning konstateres (tidspunktet for optimal virkning) og forandringerne i blodtryk både ved tidspunktet for optimal virkning og 7 timer efter indgiften. Omfanget af den hypotensive virkning ved 7 timer anses for at være 5 en god målestok til bedømmelse af varigheden af forsøgsforbindelsernes virkning.
Forandring i blodtryk
Tidspunkt imt Hg (%) _ 10 Begyndelses- for optimal Tidspunkt
Forsøgs- blodtryk virkning for optimal 7 timer forbindelse (mm Hg)__(timer)__virkning efter irrigift j i ! t A 201 5 -35 (-17) -33 (-16) \ 15 B 217 5 -40 (-18) -36 (-17) ΙΟ 198 5 -33 (-17) -29 (-15) D 201 5 -34 (-17) -29 (-14) E 183 5 -30 (-16) -26 (-14) F 206 5 -30 (-15) -27 (-13) 20_____ 1 195 1 i -35 (-18) -15 (-8) 2 196 2 -5 (-3) -1 (-1) 3 197 2 -7 (-4) -4 (-2) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Det fremgår af den ovenfor anførte tabel, at for 3 bindelserne A-F fremkalder et maksimalt hypotensivt re 4 spons (en formindskelse af begyndelsesblodtrykket på 15-18%) 5 5 timer efter indgiften, hvorimod forbindelse 1 (SQ-14225) 6 udviser et maksimalt respons (18% formindskelse) 1 time 7 efter indgift. 7 timer efter indgiften giver forbin 8 delserne A-F betydelige hypotensive responser 9 med en formindskelse af begyndelsesblodtrykket på 10 ca. 13-17%, medens forbindelse 1 (SQ-14225) ud- 11 viser en formindskelse af begyndelsesblodtrykket på kun 8%. Disse data indicerer, at den hypotensive 11 148711 o styrke af forbindelserne A-F kan sammenlignes med styrken af forbindelse 1 (SQ-14225), og at forbindelserne A-F har en mildere hypotensiv begyndelsesvirkning og en længere varighed end 5 forbindelse 1 (SQ-14225). Derimod reducerer for bindelse 2 (et simpelt amidderivat af SQ-14225) og forbindelse 3 (et simpelt amidderivat af S--acetyl SQ-14225) ikke blodtrykket.
Fig. 1 og 2 på tegningen viser tidsforløbene 10 med hensyn til forandringer i blodtrykket hos de dobbelt-nyre renalhypertensive rotter efter en enkelt oral indgift (0,015 mmol/kg og 0,1 mmol/kg) af forbindelserne A og B og forbindelse 1 (SQ-14225).
I hver fig. viser ordinaten forandringer i blod-15 trykket (mm Hg), og abscissen angiver tiden (timer), som er forløbet efter den orale indgift. Hvert punkt angiver en middelværdi baseret på seks dyr, og de lodrette linjer indicerer standardfejl.
Disse grafiske afbildninger viser klart, at 20 forbindelserne A og B har en mildere og mere pro- traheret antihypertensiv virkning end forbindelse 1 (SQ-14225).
Test 2: Toksicitet
Der anvendes hanmus (stamme STD-ddY), som vejer 25 21-24 g. Forbindelserne A og B har, når de indgives oralt til musene, LD50-værdier på mere end 6 g/kg legemsvægt og, når de indgives intravenøst, LD,^-værdier på mere end 1 g/kg legemsvægt. Disse data viser, at toksiciteten af forbindelserne A og B er 30 meget svag.
De ovennævnte forsøgsresultater påviser, at forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable salte deraf har fremragende antihypertensiv virkning med svag toksicitet, og for-35 bindeiserne kan derfor anvendes som antihyper tensive midler til behandling af hypertension hos •t.
O
12 148711 pattedyr, herunder mennesker. Forbindelserne er især anvendelige til behandling af hypertension, som er forårsaget af en forøget aktivitet i det renin-angiotensine system.
5 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt, parenteralt eller intrarektalt, dog fortrinsvis oralt. Dosismængden af forbindelserne med formlen (I) eller de farmaceutisk acceptable salte deraf kan varieres afhængigt af typen af 10 den antihypertensive forbindelse, indgiftsmetoden, og patientens tilstand, alder o.s.v. Den samlede dagsdosis er sædvanligvis på 0,1-200 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 0,2-50 mg/kg legemsvægt ved indgift til mennesker. Lægemidlet indtages én eller to gange 15 dagligt i de anførte samlede doser.
Sædvanligvis indgives forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til et individ i form af et farmaceutisk præparat indeholdende en terapeutisk effektiv og ikke-toksisk 20 mængde af den nævnte forbindelse. Det farmaceutiske præparat formuleres ved blanding af forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Egnede bærestoffer er sådanne, som sædvanligvis anvendes ved 25 formuleringen af lægemidler, og som ikke reagerer med forbindelserne med formlen (I) eller saltene deraf.
Som specifikke eksempler på sådanne bærestoffer kan nævnes lactose, stivelse, saccharose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, calcium-30 carboxymethylcellulose, methylcellulose, gelatine, aka- sia, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon, lys vandfri kiselsyre, mag-nesiumstearat, talkum, titandioxid, sorbitan— fedtsyreestere, glycerider af mættede fedtsyrer, 35 makrogol, propylenglycol og vand. Det farmaceutiske præparat kan foreligge i forskellige dosis- J9
O
13 148711 former såsom tabletter, kapsler, granulat, fint granulat, pulvere, sirupper, suppositorier og injek-tionspræparater, som formuleres på gængs måde. Præ’-· parater på flydende form skal kunne opløses 5 eller suspenderes i vand eller andre egnede bærestoffer umiddelbart før anvendelsen. Tabletter kan overtrækkes på kendt måde. Om ønsket, kan det farmaceutiske præparat indeholde smagsstoffer, aromastoffer, konserveringsmidler, puffere og salte, 10 som gør præparatet isotonisk.
Sædvanligvis indeholder det farmaceutiske præparat mindst 0,5%, fortrinsvis 1-60% af forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel. Præparatet kan også 15 indeholde andre terapeutisk virksomme forbindelser.
Opfindelsen illustreres mere detaljeret i de nedenstående eksempler. Forbindelserne i parentes efter angivelsen af smeltepunkter er omkrystallisationsopløsningsmidler .
20
Eksempel 1 1- (D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -L-prolyl-L-phenyl-alan.inethylester 25 0,39 g N-methylmorpholin sættes til en opløs ning af 1,0 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)--L-prolin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Den dannede opløsning omrøres og afkøles ved -20 til -15°C. Der tilsættes 0,61 g phenylchlorformiat, og efter 5 minut-30 ter tilsættes en opløsning af 0,89 g L-phenylalanin- ethylesterhydrochlorid og 0,39 g N-methylmorpholin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved -20 til -15°C i 1 time og derpå ved stuetemperatur natten over.
35 Dopløst materiale fjernes ved filtrering, filtratet koncentreres under formindsket tryk,
O
14 148711 og remanensen opløses i dichlormethan. Opløsningen vaskes successivt med IN natriumhydroxid, vand, IN saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på silica-5 gel med chloroform, hvorved fås 1,1 g af forbindelsen i overskriften, Smp. 55-57°C (diethylether).
IRcm"1: 3240, 1730, 1680, 1630.
H13X· _ Følgende forbindelse fremstilles i alt væsentligt på samme måde som i eksempel 1: 10 l-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L- -methioninethylester, IR >/ cm-1: 1730, 1680, 1620.
Eksempel 2 1- (D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -Ii-prolyl-L-15 -tyros inethyles ter
Fremgangsmåden beskrevet i det 1. afsnit af eksempel 1 gentages ved anvendelse af L-tyrosinethy lesterhydrochlorid (0,95 g) i stedet for L-phenyl-alaninethylesterhydrochlorid.
20 Efter fjernelse af uopløst materiale ved fil trering koncentreres filtratet under formindsket tryk, og -remanensen opløses i chloroform. Opløsningen vaskes successivt med vandig natriumhydrogencarbonat, vand, IN saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat 25 og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform, hvor-, ved fås 1,4 g af den ovennævnte forbindelse.
cm-1; 3250, 1725, 1675, 1650 (skulder) , 1605.
- 30
Eksempel 3 1-(D-3-Åcetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--tryptophanethylester
Fremgangsmåden beskrevet i det 1. afsnit 35 af eksempel I gentages ved anvendelse af L-trypto-, phanethylesterhydrochlorid (1,03 g) i stedet for
O
15 148711 L-phenylalaninethylesterhydrochlorid. Chloroformopløsningen fremstillet som i eksempel 2 vaskes med IN natriumhydroxid og derpå med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chro-5 matograferes på silicagel med chloroform, hvorved fås 1,32 g af den ovennævnte forbindelse.
cm"1: 3260, 1730, 1675, 1615.
IuaX ·
Eksempel 4 10 1-(D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl- -L-tyrosinmethylester 0,39 g N-methylmorpholin sættes til en opløsning af 1,0 g l-(D-3-acetylthio-2-methylpropa-noyl)-L-prolin i 20 ml tør tetrahydrofuran. Den dannede opløsning omrøres og afkøles ved -20 til -15°C. Der tilsættes 0,61 g phenylchlorformiat, og efter 5 minutter tilsættes 0,75 g L-tyrosin-methylester. Blandingen omrøres ved -20 til -15°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over.
20
Chloroformopløsningen fremstillet som i eksempel 2 vaskes med IN saltsyre og derpå med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform-methanol (99:1), hvorved fås 25 1,15 g af den ovennævnte forbindelse i form af en klar og viskos olie, som størkner ved henstand.
Smp. 62-65°C.
IRV^Br cm"1: 3250, 1725, 1670, 1650 (skulder), 1605. max. ' 30
Eksempel 5 1-(D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--phenylalanin 1,03 g N-methylmorpholin sættes til en op-35 løsning af 2,65 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropa-noyl)-L-prolin i 50 ml tør tetrahydrofuran. Den
O
16 148711 dannede opløsning omrøres og afkøles ved -20 til -15°C. Der tilsættes 1,61 g phenylchlorformiat, og efter 5 minutter tilsættes en opløsning af 2,4 g L-phenylalanin-tert.-butylesterhydrochlorid og 1,03 g 5 N-methylmorpholin i 30 ml tør tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved -20 til -15°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over. Chloroformopløsningen fremstillet som i eksempel 2 vaskes successivt med IN natriumhydroxid, vand, 10%'s citronsyre og vand, tørres 10 og koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen chroma-tograferes på silicagel med chloroform-methanol (99:1), hvorved fås 4,2 g 1-(D-3-acetylthio-2-methyl~propanoyl)-L--prolyl-L-phenylalanin-tert.butylester.
IR^NaC1 cm-1: 3260, 1715, 1670, 1620. max.
15 2,5 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L- -proly1-L-phenylalanin-tert.-butylester opløses i en blanding af 18 ml anisol og 37 ml trifluoreddikesyre. Opløsningen henstilles ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den koncentreres til tørhed under for-20 mindsket tryk. Remanensen krystalliseres fra diethyl-ether. De frafiltrerede krystaller omkrystalliseres fra ethanol/n-hexan,hvorved fås 1,8 g af den ovennævnte forbindelse med smp. 155-156°C.
[a]j^= -81,3° (c = 1,02, ethanol) 25 cm"1: 3240, 1740, 1685, 1645, 1620.
Eksempel 6 1-(D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L-tyrosin 1,17 g N-methylmorpholin sættes til en opløs-30 ning af 3,0 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)--L-prolin i 60 ml tør tetrahydrofuran. Den dannede opløsning omrøres og afkøles ved -20 til -15°C. Der tilsættes 1,82 g phenylchlorformiat, og efter 5 minutter tilsættes 2,63 g L-tyrosin-tert.-butylester.
Blandingen omrøres ved -20 til -15°C i 1 time og derpå ved stuetemperatur natten over. Chloroformopløs-
O
17 148711 ningen fremstillet som i eksempel 2 vaskes successivt med 4% natriumhydrogencarbonat, vand, 10% citronsyre og vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på 5 silicagel med chloroform-methanol (99:1), hvorved fås 4,2 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L--tyrosin-tert.-butylester som en viskos olie. cm_1: 3250' 1715» 1670, 1610.
2,0 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-10 -L-tyrosin-tert.butylester opløses i en blanding af 18 ml anisol og 37 ml trifluoreddikesyre. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 1 time og koncentreres derpå til tørhed ved formindsket tryk. Den fremkomne remanens chromatograferes på silicagel med chloroform-methanol (98:2), 15 hvorved fås 1,4 g af den ovennævnte forbindelse.
IR/NaCl cm-1: 3250, 1715, 1670 (skulder), 1650, 1600. max.
Eksempel 7 20 1-(D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L- -phenylalanin
Til en omrørt opløsning af 1,0 g L-prolyl--L-phenyl-alanin-tert.-butylester (fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Ann. Chem. 680, 132-141 25 (1964)) i dichlormethan ved ca. -30°C sættes 0,32 g N-methylmorpholin, hvorpå der dråbevis tilsættes 0,57 g 3-DL-acetylthio-2-methylpropanoylchlorid.
Blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 1 time. Reak-30 tionsblandingen vaskes successivt med 4% natriumhydro gencarbonat, vand, 10% citronsyre og vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform, hvorved fås 1-(3-DL-acetylthio-2-methylpropanoyl)-35 -L-prolyl-L-phenylalanin-tert.-butylester.
18 14871t o
Den således fremstillede forbindelse opløses i en blanding af 10 ml anisol og 20 ml trifluoreddikesyre. Opløsningen henstilles ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den koncentreres til tørhed under for-5 mindsket tryk.
Remanensen opløses i en lille mængde ethanol, og der tilsættes en passende mængde n-hexan. De udfældede krystaller samles og omkrystalliseres gentagne gange fra ethanol/ii-hexan, hvorved fås 0,36 g af oven- o 25 10 nævnte forbindelse med smp. 155-156 C. Eet]D *= -81,3° (c = 1,02, ethanol).
Eksempel 8 15 1-(D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl- -L-phenylalanin
Til en opløsning af 0,52 g L-prolyl-L-phenyl-alanin i 2 ml IN natriumhydroxid afkølet i isbad sættes 0,36 g 3-DL-acetylthio-2-methylpropanoylchlorid 20 og 1 ml 2N natriumhydroxid med kraftig omrøring.
Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur vaskes opløsningen med diethylether, syrnes og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed under for-25 mindsket tryk. Remanensen behandles som beskrevet i det 3. afsnit i eksempel 7, hvorved fås 0,05 g af ovennævnte forbindelse. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 9 2 1- (D-S-Propanoylthio^-methylpropanoyl) -L-prolyl- 3 -L-phenylalanin 4 0,70 g L-prolyl-L-'pKenylalanin-tert.-butylester 5 omsættes med 0,43 g 3-DL-propanoylthio-2-methylpropanoyl- 6 chlorid i nærværelse af 0,22 g N-methylmorpholin, og
O
19 148711 reaktionsblandingen behandles som beskrevet i det 1. afsnit i eksempel 7.
Den fremstillede 1-(3-DL-propanoylthio-2-methyl-propanoyl)-L-prolyl-L-phenylalanin-tert.-butylester 5 opløses i en blanding af 10 ml anisol og 20 ml trifluor- eddikesyre. Opløsningen henstilles ved stuetemperatur i 1 time og koncentreres til tørhed under formindsket tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform-methanol (98:2) til dannelse af l-(3-DL-propa-10 noylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl-L-phenylalanin.
Den således fremstillede diastereomere blanding opløses i en passende mængde diethylether. Opløsningen podes med krystaller af den ovennævnte forbindelse og henstilles i køleskab. De udfældede 15 krystaller samles og omkrystalliseres gentagne gange fra diethylether/petroleumsether, hvorved fås 0,15 g af ovennævnte forbindelse med smp. 107-114°C.
[a]j?°= -81,1° (c = 1,00, ethanol).
cm”1: 3220, 1730, 1670, 1635, 1610.
IumX · 20
Eksempel 10 1-(D-3-Propanoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolyl--L-phenylalanin 0,54 g L-prolyl-L-phenylalanin-tert.-butyl-25 ester sættes til en opløsning af 0,30 g 3-DL-propanoyl- thio-2-methylpropansyre og 0,35 g dicyclohexylcar-bodiimid i 10 ml dichlormethan afkølet i isbad.
Blandingen omrøres i isbadet i 1 time og derpå ved stuetemperatur natten over, hvorpå den koncentreres 30 under formindsket tryk. Ethylacetat sættes til remanensen. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet.
Filtratet vaskes, tørres og koncentreres som i eksempel 7. Remanensen chromatograferes som i eksempel 7, hvorved fås 1-(3-DL-propanoylthio-2-methyl-35 propanoyl)-L-prolyl-L-phenylalanin-tert.-butylester.
O
20 148711
Den således fremstillede forbindelse behandles som beskrevet i det 2. afsnit af eksempel 9, hvorved fås 0,13 g af ovennævnte forbindelse.
Udgangsforbindelserne anvendt i eksempel 9 og 5 10 fremstilles som følger.
Fremstilling af 3-propanoylthio-2-methylpropansyre
En blanding af 50 g thiopropansyre og 34,1 g ίο methacrylsyre opvarmes på et dampbad i 3 timer og henstilles ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen destilleres under formindsket tryk, hvorved fås den ovennævnte forbindelse med kp. 135-138°C (2 mm Hg).
15 Fremstilling af 3-propanoylthio-2-methylpropanoylchlorid
En blanding af 19,7 g 3-propanoylthio-2-methyl-propansyre og 16 g thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen destille-20 res under formindsket tryk, hvorved fås den ovennævnte forbindelse med kp. 135-137°C (35 mm Hg).
Forbindelse 3, som anvendes ved den farmakologiske test, fremstilles som følger.
25
Fremstilling af 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolinamid 2,0 g 1-(D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-30 -prolin og 0,78 g N-methylmorpholin opløses i dichlor-methan, og opløsningen afkøles ved ca. -30°C. Der tilsættes 1,2 g phenylchlorformiat med omrøring, og efter 5 minutter ledes ammoniak gennem blandingen i løbet af 2 minutter. Blandingen omrøres ved ca.
35 -30°C i yderligere 15 minutter, hvorpå der tilsættes
O
21 148711 10% saltsyre under afkøling. Den dannede blanding omrøres grundigt. Det organiske lag isoleres/ vaskes med 10% saltsyre og derpå med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen chromatogra-5 feres på silicagel med chloroform-methanol (99:1), hvor ved fås den ovennævnte forbindelse.
IRl/NaCl cm-1: 1690, 1630. max.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-(3--mercap to-2-methylpropanoy1)-prolyl-aminosyrederivater med den almene formel i “3 n R1_S_CH -CHCO-N-L· CONH-CHCOOR
2 P (I) 10 hvor R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, R1 betyder en alkanoylgruppe med 2-7 3 carbonatomer, R betyder en 2-methylthioethylgruppe, en ben-zylgruppe, en p-hydroxybenzylgruppe eller en 3-indolylme-thylgruppe, optiske isomere deraf eller farmaceutisk accep-15 table salte deraf, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med den almene formel ! O (II) Rx-S-CH,-CHCO-N-1— COOH 20 Δ hvor R1 har ovennævnte betydning, eller et ved carboxyl-gruppen reaktivt derivat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel H~N - CHCOOR' (III) ^ I O
25 R3 hvor R' betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-2 3 carbonatomer eller en t-butylgruppe, og R har ovennævnte betydning, eller (b) en forbindelse med den almene formel 30 CH3 r1-s-ch2-chcooh (IV) hvor R1 har ovennævnte betydning, eller et ved carboxyl-gruppen reaktivt derivat deraf omsættes med en forbindel-35 se med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8280978 | 1978-07-06 | ||
| JP8280978A JPS559058A (en) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK283479A DK283479A (da) | 1980-01-07 |
| DK148711B true DK148711B (da) | 1985-09-09 |
| DK148711C DK148711C (da) | 1986-02-17 |
Family
ID=13784732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK283479A DK148711C (da) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248883A (da) |
| EP (1) | EP0007477B1 (da) |
| JP (1) | JPS559058A (da) |
| AU (1) | AU524132B2 (da) |
| CA (1) | CA1288547C (da) |
| DE (1) | DE2962619D1 (da) |
| DK (1) | DK148711C (da) |
| ES (1) | ES482134A1 (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4410542A (en) * | 1978-12-30 | 1983-10-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| AU537592B2 (en) * | 1979-04-02 | 1984-07-05 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldipeptides |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
| US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4313948A (en) * | 1980-11-20 | 1982-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines |
| JPS58188847A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体 |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4560506A (en) * | 1984-05-25 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides |
| US4643991A (en) * | 1984-12-18 | 1987-02-17 | The University Of Kentucky Research Foundation | Peptide elastase inhibitors and methods |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| PT634175E (pt) * | 1993-07-15 | 2001-06-29 | Hoffmann La Roche | Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina |
| ES2362998T3 (es) | 2002-08-19 | 2011-07-18 | Pfizer Inc. | Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas. |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| US7169805B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
| GEP20084406B (en) * | 2003-05-30 | 2008-06-25 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| CN101494980A (zh) * | 2006-07-14 | 2009-07-29 | 兰贝克赛实验室有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| GB2470187A (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-17 | Pharmapatents Global Ltd | Captopril polymers |
| AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN105777712B (zh) * | 2016-03-31 | 2018-05-22 | 沈阳药科大学 | 四氢异喹啉类衍生物及其应用 |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| JPS52142064A (en) * | 1976-05-18 | 1977-11-26 | Squibb & Sons Inc | Inhibitor of peptidase |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
-
1978
- 1978-07-06 JP JP8280978A patent/JPS559058A/ja active Granted
-
1979
- 1979-06-29 US US06/053,206 patent/US4248883A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-29 AU AU48530/79A patent/AU524132B2/en not_active Ceased
- 1979-07-03 EP EP79102250A patent/EP0007477B1/en not_active Expired
- 1979-07-03 DE DE7979102250T patent/DE2962619D1/de not_active Expired
- 1979-07-03 ES ES482134A patent/ES482134A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 DK DK283479A patent/DK148711C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 CA CA000331321A patent/CA1288547C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0007477A1 (en) | 1980-02-06 |
| ES482134A1 (es) | 1980-04-01 |
| AU524132B2 (en) | 1982-09-02 |
| AU4853079A (en) | 1980-01-10 |
| DK283479A (da) | 1980-01-07 |
| DK148711C (da) | 1986-02-17 |
| US4248883A (en) | 1981-02-03 |
| JPS6134409B2 (da) | 1986-08-07 |
| CA1288547C (en) | 1991-09-03 |
| JPS559058A (en) | 1980-01-22 |
| DE2962619D1 (en) | 1982-06-09 |
| EP0007477B1 (en) | 1982-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148711B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-prolyl-aminosyre-derivater, optiske isomere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| RU2108322C1 (ru) | Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU661616B2 (en) | Benzo-fused lactams | |
| US5414013A (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
| AU691243B2 (en) | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| PT917462E (pt) | Inibidores de adesão celular | |
| CZ129694A3 (en) | Novel peptide derivatives | |
| US4508727A (en) | Antihypertensive 2-oxo-imidazolidine derivatives | |
| FR2501199A1 (fr) | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| HU200191B (en) | Process for production of new dipeptides | |
| EP0009898B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| PT94818A (pt) | Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0103496A1 (en) | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds | |
| US4840936A (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| JPH09509936A (ja) | 抗血栓剤 | |
| CZ322092A3 (en) | N-(alpha-substituted pyridinyl)carbonyl dipeptides, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| KR880002594B1 (ko) | 트리펲타이드를 함유한 n-카르복시알킬프롤린을 제조하는 방법 | |
| EP0449523B1 (en) | Mercapto- or acylthio-trifluoromethyl amide derivatives and their use | |
| JPH0667902B2 (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| KR830002378B1 (ko) | 1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| EP0059966A1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| JPH0121815B2 (da) | ||
| JPS6318599B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |