CN105777712B

CN105777712B - 四氢异喹啉类衍生物及其应用

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Publication number: CN105777712B
Application number: CN201610203678.9A
Authority: CN
Inventors: 胡春; 南光磊; 刘晓平; 于慧; 黄二芳; 佟宇; 王倩
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2016-03-31
Publication date: 2018-05-22
Anticipated expiration: 2036-03-31
Also published as: CN105777712A

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及2‑{(2S)‑1‑[(2S)‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰基]吡咯烷‑2‑甲酰氨基}‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑羧酸甲酯衍生物及其应用。具体涉及此类化合物立体异构体和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：2‑{(2S)‑1‑[(2S)‑3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰基]吡咯烷‑2‑甲酰氨基}‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑羧酸甲酯类化合物以及该类化合物药学上适用的酸及加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血压病。与现有技术相比，四氢异喹啉环的6、7、8位侧链有了明显的变化，且样品对血管紧张素转化酶抑制率有了显著的提高，具有良好的应用价值和开发应用前景。

Description

四氢异喹啉类衍生物及其应用

技术领域:

本发明属于医药技术领域，涉及2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯类化合物及其应用，具体涉及此类化合物立体异构体和药学上适用的盐。该类化合物是血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor,ACEI)，可用于治疗高血压病。

背景技术：

高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，是中风、心肌梗死、心脏衰竭、动脉瘤和外周动脉疾病的主要危险因素。

ACEI可用于治疗高血压、充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)、左心室功能障碍或肥大(left ventricular dysfunction,LVD or left ventricularhypertrophy,LVH)、急性心肌梗塞以及糖尿病性肾病。ACEI可以单独使用，也可以与其他药物联合使用。ACEI特别适用于患有CHF、LVD或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，这不仅降低血压，而且对患有CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。

现有的ACEI，如卡托普利、阿拉普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利等，均存在耐药性或药物动力学缺陷。

本发明所述化合物作为全新结构类型的ACEI，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。

发明内容：

本发明提供了一种全新结构类型的ACEI，该化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用以治疗高血压病。

本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸及加成的盐，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐：

其中

R₁可以任意独立地选自H，卤素；

R₂可以任意独立地选自H，卤素；

R可以任意独立地选自H，羟基，氨基，硝基，乙酰氨基，2-甲酰氧基-1-乙酰氨基，3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基，苯甲酰氨基，2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙胺基，3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰氨基，3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰氨基，3-(4-氟苯基)丙烯酰氨基，3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氨基，3-(4-甲基苯基)丙烯酰氨基。

“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。

本发明也涉及抑制血管紧张素转化酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。

本发明还涉及抑制哺乳动物中血管紧张素转化酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制血管紧张素转化酶有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明也涉及式I治疗高血压，该方法包括服用降低血压有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明中应用的术语“卤素”包括溴或氟。

“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体的选项。

本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。

对于一般的成人而言，本发明化合物每天的剂量通常为约1-300 mg/kg体重，并可以按单剂量或均分剂量给药。对于给药，如果服用溶液剂或混悬剂，那么本发明化合物的浓度至少为1％(质量分数)，以4-70％(质量分数)(以单位的总质量为基础)较好。非经胃肠道给药的剂量单位一般含有约5mg-100mg有效化合物。

本发明化合物可以与惰性稀释剂或可食用的载体一起口服给药，或者它们可以封装在明胶胶囊中，或者压成片剂。所述制剂应含有至少0.5％活性化合物，但是根据具体的剂型，浓度可以改变，可以为4％到70％(质量分数)(以单位的总质量为基础)。口服剂量单位一般含有1.0mg-300mg有效化合物。

对于药理应用，式I化合物优选以其药用酸加成盐的形式给药。当然化合物的有效剂量将根据所用每个化合物的效力、所要治疗疾病的严重性和性质、要治疗的特定患者而变化。一般，以约0.01mg到约20mg/kg体重/天的剂量，化合物系统给药可得到有效的结果。应以较低剂量开始治疗。随后可以固体剂型如胶囊、片剂、或粉剂，或以液态形式如溶液或悬液口服给药。这些化合物还可以灭菌溶液或悬液的形式经肠外注射。

在本发明的方法的实施例中，优选将活性成分掺入到含有药用载体的组合物中，其中含有约5％到约90％(质量分数)的本发明化合物或其药用盐。“药用载体”指用于配制给动物内服的药物活性化合物的已知药用赋形剂，它们在使用条件下是基本无毒和非致畸的。可以用制备片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散体和可湿性及起泡沫的粉剂的已知技术制备此组合物，它可含有已知在制备特定类型组合物中有用的适当赋形剂。优选的给药途径是口服给药。为口服给药，可将式I化合物配制成固态或液态制剂如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、粉剂、溶液、悬剂、或乳剂。固体单位剂量形式可以是胶囊，它可以是普通的硬壳或软壳明胶型，其中含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可与常规的基质如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起压片，添加粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；用于在帮助片剂崩解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳胶；用于提高片剂颗粒的流动性防止片剂材料粘附在片剂冲模和冲床上的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸镁、钙或锌；和用于提高片剂的外观使它们对病人更易接受的包衣材料，着色剂和调味剂。用于口服液态剂型的适当赋形剂包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或浮化剂。本发明式I化合物还可肠外给药，即皮下、静脉内、肌内、或腹膜内，以生理可接受的稀释剂中的化合物的可注射剂型给药，其中还含有药用载体，可为无菌液体或液合混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚乙二醇400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，加或不加药学上可接受的表面活性剂如皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、卡波沫、甲基纤维素、异丙基甲基纤维素、或酸甲基纤维素，或乳化剂和其它药学上可接受的添加剂。可用于本发明的肠外制剂的油的实例为那些来自石油、动物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯例如为油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐，胺盐和三乙醇胺盐，适宜的表面活性剂，包括阳离子表面活性剂如二甲基二烷基卤化胺、烷基，烷基吡啶鎓卤化物；阴离子表面活性剂如烷基、芳基、磺酸盐，烷基、醚、和单甘油酯硫酸盐、和磺基琥珀酸盐；非离子表面活性剂如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亚乙基聚亚丙基共聚物；和两性表面活性剂如氨基丙酸烷基酯、和烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。本发明的肠外用组合物一般在溶液中含有约0.5％到约25％(质量分数)的式I化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了将注射位点的刺激至最小或将其消除，这种组合物可含有亲水—亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。在这种制剂中此表面活性剂的量为约5％到约15％(质量分数)。这种表面活性剂可以是具有以上HLB值的单一成分或两种或多种成分的具有所需HLB的混合物。用于肠外用制剂的表面活性剂的实例是聚己烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨醇单油酸酯和环氧乙烷与一疏水基的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇缩合而成。本发明复合物还可以经皮给药。这可通过简单地制备所需化合物的溶液来进行，优选用已知促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)加或不加其他赋形剂来制备溶液。优选的经皮给药使用贮器和多孔膜型的药物或具有固体基质变化的药物来进行。这些装置一般含有限定其一个外表面的背衬、一个可透过活性药物的限定另一个表面的粘性层和于外表面间的含有活性药物的至少一个贮器。或者，活性药物包含在分布于整个可透性粘性层中的许多微胶丸中。无论哪种情形，活性药物从贮器或微胶囊通过一膜连续地运送至可透过活性药物的粘性层，后者与患者的皮肤或粘膜接触。如果活性药物透过皮肤被吸收，则可控制的和预定流速的活性药物施用于患者。当用微胶囊时，包被剂还起到膜的作用。将本发明化合物透皮给药的另一装置中，药物活性化合物包含在基质中，它从基质中以预期的逐步、恒定和可控制的速度释放。基质对化合物通过扩散或微孔流的释放是通透性的。在这些系统中至少有两类释放是可能的。当基质为非多孔性时发生扩散释放。药物活性化合物溶解在基质中并扩散透过基质本身。当药物活性化合物在基质的小孔中通过液相运输时，发生微孔流释放。

本发明化合物作为血管紧张素转化酶抑制剂的活性可以按许多标准的生物学试验或药理学试验测定。

以去甲肾上腺素(10^-7moL/L)引起的大鼠主动脉条收缩的抑制率为指标，对所合成的化合物进行扩血管活性的药理筛选。

样品药理活性数据如下表所示：

当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄，体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01到10mg/kg/天，最优选0.1到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500mg的活性成分，用于调节受治患者症状的剂量。药物一般包含约0.01mg到约500mg的活性成分，优选约1mg到约100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量将为约0.1到约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次，三次或四次的剂量给予。

具体实施方式：

流程1概括了制备本发明化合物的合成步骤。

流程1

其中

R₁可以任意独立地选自H，卤素；

R₂可以任意独立地选自H，卤素；

以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。

实施例1：(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸的制备

在100mL圆底烧瓶中加入5.4g(0.06mol)2-甲基丙烯酸和30mL正己烷，搅拌下滴加4.5g(0.06mol)硫代乙酸，加热回流5h，蒸除溶剂后，得无色油状物7.7g，收率为80.0％，ESI/MS:m/z 162.2([M+H]⁺)，185.1([M+Na]⁺)。

将上一步得到的产物7.7g(0.05mol)置于100mL干燥圆底烧瓶中,使其溶于50mL氯仿中，缓慢滴加5mL氯化亚砜，室温搅拌反应24h，蒸除溶剂和多余的氯化亚砜，得红棕色油状物7.2g，收率为81.0％，ESI/MS:m/z 181.0([M+H]⁺)，203.2([M+Na]⁺)。

在100mL圆底烧瓶中加入4.1g(0.04mol)L-脯氨酸和25mL水，滴加上一步产物5.0g(0.03mol)，再加入5.8g(0.07mol)碳酸氢钠，室温搅拌反应2h后，用稀盐酸调pH为5，3×25mL二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后，得棕黄色油状物6.6g，收率为85.0％，ESI/MS:m/z 260.2([M+H]⁺)，283.4([M+Na]⁺)。

在100mL圆底烧瓶中加入5.2g(0.02mol)(2S)-1-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸和36mL无水乙腈，滴加3.6g(0.02mol)二环己基胺，搅拌30min后放入冰箱冷冻过夜，抽滤得淡黄色固体7.0g，干燥，将所得固体用无水乙腈重结晶，得淡黄色固体6.5g，收率为74.0％。

在100mL圆底烧瓶中加入13.0g(0.03mol)(2S)-1-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸二环己基铵盐，再依次加入100mL水、8.1g硫酸氢钾和87mL乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得6.9g产品，收率为88.9％，ESI/MS:m/z 260.2([M+H]⁺)，283.3([M+Na]⁺)，[α]D²⁰＝-167°(c＝0.01g/mL，95％乙醇)。

实例2：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯类化合物制备

通法III：在干燥的50mL圆底烧瓶中加入0.01mol中间体侧链，2.59g(0.01mol)(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸，2.5mL三乙胺，25mL二氯甲烷，搅拌，加入溶有2.06g(0.01mol)N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)的12mL二氯甲烷，于室温搅拌24h，过滤，将滤液溶于70mL乙酸乙酯中放入冰箱冷冻过夜，再次过滤，将滤液分别用1mol/L氢氧化钠，水，1mol/L盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到目标产物粗品，柱层析[石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1]，得目标化合物。

通法IV：将0.01mol中间体，11.25g(0.05mol)氯化亚锡溶于150mL无水乙醇中，在氮气保护下50℃搅拌反应24h，蒸除溶剂，将固体加入到1L(0.2mol/L)碳酸钠水溶液中，搅拌30min，抽滤，再将滤饼加入到300mL无水乙醇中搅拌过夜，抽滤，将滤液旋干，柱层析[石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1]，得目标化合物。

通法V：将0.01mol中间体，4.47g(0.01mol)2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯溶于二氯甲烷中，滴加2mL三乙胺，于室温搅拌5h，TLC检测反应完成，加入饱和碳酸钠水溶液搅拌2h，萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到目标产物粗品，柱层析[石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1]，得目标化合物。

通法VI：将0.01mol中间体，4.47g(0.01mol)2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯溶于无水乙醇中，加热回流7h，TLC检测反应完成，蒸除溶剂得到目标产物粗品，柱层析[石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1]，得目标化合物。

实例3：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，按照通法III得到淡黄色油状液体1.7g，收率为40.0％。

ESI/MS:m/z 433.1([M+H]⁺),455.1([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3311,2930,2854,1696,1674,1656,1531,1451,1385,1385,1343,1229,1135,962,893,831,780,628。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.45-7.34(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.32(m,1H),4.01(m,1H),3.66(m,2H),3.58(s,3H),3.50(m,2H),3.04(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝7.4Hz),2.96(m,2H),2.91(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝7.4Hz),2.32(s,3H),1.96(m,1H),1.75(m,2H),1.65(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.8Hz)。

实例4：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，按照通法III得到淡黄色油状液体1.9g，收率为39.8％。

ESI/MS:m/z 478.4([M+H]⁺),500.2([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3260,2930,2854,1697,1665,1625,1533,1449,1385,1295,1258,1226,1134,959,893,840,787,741,625。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.08(m,1H),8.05(m,1H),7.46(m,1H),4.29(m,1H),4.03(m,1H),3.89(s,3H),3.65(m,2H),3.40(m,2H),3.02(dd,1H,J₁＝13.4Hz,J₂＝6.5Hz),2.95(m,2H),2.88(dd,1H,J₁＝13.4Hz,J₂＝6.5Hz),2.30(s,3H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.61(m,2H),1.20(d,3H,J＝6.8Hz)。

实例5：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，按照通法IV得到淡黄色油状液体1.6g，收率为36.9％。

ESI/MS:m/z 448.4([M+H]⁺),470.5([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3332,2931,2854,1695,1661,1523,1451,1385,1341,1278,1226,1191,1134,1079,965,892,788,737,625。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.93(d,1H,J＝6.4Hz),6.57(m,1H)6.34(d,1H,J＝6.4Hz),5.28(s,2H),4.29(m,1H),4.03(m,1H),3.89(s,3H),3.66(m,2H),3.40(m,2H),3.02(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.95(m,2H),2.88(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.30(s,3H),1.99(m,1H),1.72(m,2H),1.61(m,2H),1.20(d,3H,J＝6.8Hz)。

实例6：7-乙酰氨基-2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为乙酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体2.9g，收率为60.0％。

ESI/MS:m/z 490.3([M+H]⁺),512.4([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3331,2929,2853,1693,1627,1550,1449,1384,1319,1228,1191,1133,956,891,625。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.01(s,1H),7.65(m,1H),7.44(d,1H,J＝6.4Hz),7.15(d,1H,J＝6.4Hz),4.30(m,1H),4.01(m,1H),3.91(s,3H),3.62(m,2H),3.48(m,2H),3.04(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝6.5Hz),2.99(m,2H),2.93(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₁＝6.5Hz),2.32(s,3H),2.04(m,1H),1.73(m,2H),1.62(m,2H),1.63(s,3H),1.23(d,3H,J＝6.8Hz)。

实例7：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-(2-甲酰氧基-1-乙酰氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为草酰氯甲酯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.2g，收率为60.0％。

ESI/MS:m/z 534.3([M+H]⁺),556.3([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3345,2930,2855,1696,1649,1538,1451,1383,1229,1029,892,795,624。 ¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.28(s,1H),7.68(m,1H),7.40(d,1H,J＝7.3Hz),7.15(d,1H,J＝7.3Hz),4.31(m,1H),4.06(m,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.65(m,2H),3.47(m,2H),3.05(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.4Hz),2.98(m,2H),2.90(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.4Hz),2.32(s,3H),2.03(m,1H),1.71(m,2H),1.64(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.5Hz)。

实例8：7-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)-2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.0g，收率为50.8％。

ESI/MS:m/z 592.2([M+H]⁺),614.1([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ2978,2940,2739,2677,2495,2359,1694,1476,1444,1398,1384,1290,1172,1072,1037,966,851,807,627。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.11(s,1H),7.63(m,1H),7.44(d,1H,J＝7.0Hz),7.15(d,1H,J＝7.0Hz),4.29(m,1H),4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.66(m,2H),3.43(m,2H),3.05(dd,2H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.4Hz),2.99(m,2H),2.91(dd,2H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.4Hz),2.32(s, 6H),1.96(m,2H),1.72(m,2H),1.62(m,2H),1.22(d,6H,J＝6.7Hz)。

实例9：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-苯甲酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为苯甲酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体2.9g，收率为52.6％。

ESI/MS:m/z 552.2([M+H]⁺),574.4([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3333,2931,2854,1694,1657,1540,1450,1384,1349,1275,1229,1161,1026,966,912,892,831,787,776,626。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.10(s,1H),7.95(m,2H),7.69(m,1H),7.59(m,2H),7.53(m,1H),7.46(d,1H,J＝6.7Hz),7.19(d,1H,J＝6.7Hz),4.26(m,1H),4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.64(m,2H),3.37(m,2H),3.00(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝7.0Hz),2.96(m,2H),2.91(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝7.0Hz),2.32(s,3H),2.05(m,1H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.22(d,3H J＝6.4Hz)。

实例10：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙胺基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为α-溴-对羟基苯乙酮，按照通法VI得到淡黄色油状液体2.6g，收率为44.8％。

ESI/MS:m/z 582.3([M+H]⁺),604.1([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3425,2976,2929,1643,1514,1451,1384,1280,1170,1081,1045,878,838。 ¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),7.90(m,2H),6.92(d,1H,J＝8.7Hz),6.88(m,2H),6.42(m,1H),6.38(d,1H,J＝8.7Hz),6.28(s,1H),4.65(s,2H),4.16(m,1H),4.01(m,1H),3.91(s,3H),3.60(m,2H),3.39(m,2H),3.06(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝7.3Hz),3.01(m,2H),2.91(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝7.3Hz),2.32(s,3H),1.92(m,1H),1.70(m,2H),1.60(m,2H),1.26(d,3H,J＝6.9Hz)。

实例11：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.5g，收率为54.9％。

ESI/MS:m/z 638.1([M+H]⁺),660.2([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3328,2927,2852,1696,1674,1656,1574,1523,1450,1383,1311,1247,1172,1088,1031,984,892,830,640。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),7.68(m,1H),7.44(d,1H,J＝7.3Hz),7.34(d,1H,J＝16.0Hz),7.15(d,1H,J＝7.3Hz),6.66(s,2H),6.49(d,1H,J＝16.0Hz),6.25(s,1H),4.27(m,1H),4.03(m,1H),3.82(s,6H),3.78(s,3H),3.62(m,2H),3.40(m,2H),3.06(dd,1H,J₁＝13.4Hz,J₂＝6.6Hz),2.99(m,2H),2.91(dd,1H,J₁＝13.4Hz,J₂＝6.6Hz),2.32(s,3H),1.95(m,1H),1.73(m,2H),1.61(m,2H),1.22(d,3H,J＝6.5Hz)。

实例12：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.1g，收率为51.1％。

ESI/MS:m/z 608.3([M+H]⁺),630.4([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3397,2932,2854,2661,1693,1644,1579,1487,1452,1377,1316,1267,1158,1042,983,892,838,781,708,683,627。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),7.65(m,1H),7.60(m,1H),7.39(d,1H,J＝7.3Hz),7.30(d,1H,J＝16.1Hz),7.20(m,1H),7.12(d,1H,J＝7.3Hz),7.04(m,1H),6.93(m,1H),6.43(d,1H,J＝16.1Hz),4.28(m,1H),4.01(m,1H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.64(m,2H),3.48(m,2H),3.02(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝6.4Hz),2.98(m,2H),2.90(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝6.4Hz),2.33(s,3H),2.02(m,1H),1.70(m,2H),1.60(m,2H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz)。

实例13：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-氟苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-(4-氟苯基)丙烯酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.2g，收率为53.8％。

ESI/MS:m/z 596.4([M+H]⁺),618.4([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3333,2978,2933,2854,2677,2605,2498,1695,1644,1600,1552,1509,1476,1446,1398,1230,1173,1158,1037,980,892,834,792。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.06(s,1H),7.65(m,1H),7.51(m,2H),7.39(d,1H,J＝7.4Hz),7.33(d,1H,J＝16.0Hz),7.20(m,2H),7.15(d,1H,J＝7.4Hz),6.36(d,1H,J＝16.0Hz),4.26(m,1H),4.01(m,1H),3.67(s,3H),3.62(m,2H),3.46(m,2H),3.09(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.98(m,2H),2.90(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.33(s,3H),2.02(m,1H),1.72(m,2H),1.60(m,2H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例14：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体3.2g，收率为52.7％。

ESI/MS:m/z 608.3([M+H]⁺),630.4([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3327,2927,2852,1696,1629,1605,1574,1513,1450,1311,1247,1171,1087,1031,984,892,830,640。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),7.64(m,1H),7.47(d,2H,J＝8.7Hz),7.40(d,1H,J＝7.5Hz),7.32(d,1H,J＝15.9Hz),7.15(d,1H,J＝7.5Hz),6.90(d,2H,J＝8.7Hz),6.31(d,1H,J＝15.9Hz),4.26(m,1H),4.01(m,1H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.64(m,2H),3.48(m,2H),3.03(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.96(m,2H),2.90(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.31(s,3H),1.92(m,1H),1.71(m,2H),1.68(m, 2H),1.20(d,3H,J＝6.4Hz)。

实例15：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为3-(4-甲基苯基)丙烯酰氯，按照通法V得到淡黄色油状液体2.9g，收率为49.1％。

ESI/MS:m/z 592.4([M+H]⁺),614.3([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3440,2926,2853,1694,1635,1514,1451,1384,1309,1164,1041,891,814,624。 ¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.20(s,1H),7.80(m,2H),7.65(m,1H),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.38(d,1H,J＝16.0Hz),7.21(m,2H),7.19(d,1H,J＝7.9Hz),6.39(d,1H,J＝16.0Hz),4.25(m,1H),4.01(m,1H),3.85(s,3H),3.60(m,2H),3.52(m,2H),3.02(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.95(m,2H),2.91(dd,1H,J₁＝13.6Hz,J₂＝6.5Hz),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.21(d,3H,J＝6.4Hz)。

实例16：2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-6,8-二溴-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备

原料为6,8-二溴-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，按照通法III得到淡黄色油状液体2.3g，收率为38.1％。

ESI/MS:m/z 605.1([M+H]⁺),627.3([M+Na]⁺)。IR:(KBr,cm^-1):υ3328,2930,2854,1695,1654,1523,1451,1227,1134,1040,966,892,787,625。 ¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.02(s,1H),7.02(s,1H),4.28(m,1H),4.02(m,1H),3.64(s,3H),3.62(m,2H),3.56(m,2H),3.04(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝6.4Hz),2.95(m,2H),2.90(dd,1H,J₁＝13.5Hz,J₂＝6.4Hz),2.32(s,3H),1.96(m,1H),1.75(m,2H),1.66(m,2H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz)。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.如式(Ⅰ)所示的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐：

其中

R₁可以任意独立地选自H，卤素；

R₂可以任意独立地选自H，卤素；

2.如权利要求1所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，选自：

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

7-乙酰氨基-2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-(2-甲酰氧基-1-乙酰氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

7-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)-2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-苯甲酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙胺基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-氟苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-7-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰氨基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；

2-{(2S)-1-[(2S)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-2-甲酰氨基}-6,8-二溴-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯。

3.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1或2所述的化合物，及其立体异构体和药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

4.根据权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或权利要求3所述的组合物在制备血管紧张素转化酶抑制剂中的应用。

5.根据权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或权利要求3所述的组合物在制备治疗抗高血压药物中的应用。