JPH02193997A - β‐アミノボロン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ の化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関する。

上記式中、 Ａは下記の式■、■または■ 署 で示される基を示しそして上記式１〜■において Ｒ１はａｔ）水素、Ｃｃｓ〜Ｃ８，）−アルキル〔これ
は場合により七ノーまたはシネ飽和でありそしてヒドロ
キシル、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキシ、カルバモイル、
（Ｃ，〜Ｃ３）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、
（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、Ｆ、　ＣＱ、
　Ｂｒ、　　１　％アミン、アミジノ（これは場合によ
り１個、２個または３個の（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル基
によって置換されうる）、グアニジノ（これは場合によ
り１個、２個、３個まｔ；は４個の（Ｃ＋〜Ｃ５）−ア
ルキル基によって置換されうる）、（Ｃ＋〜Ｃ？）−ア
ルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキルアミノ、
（Ｃ，〜Ｃ１）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ？
〜Ｃ４）−アラルコキシカルボニルアミノおよび９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノからなる群より選
択される３個までの同一または相異なる基によって場合
により置換されている〕　；単環式、二環式または三環
式（Ｃａ−Ｃ１，）−シクロアルキル、（ＣＳ〜Ｃ＋　
ａ）−シクロアルキル−（ｃ、　”ｃｍ）−アルキルま
たは（Ｃ，〜Ｃ１，）−アリール〔このシクロアルキル
部分は（ＣＩ−ＣＩ）−アルキルによって場合により置
換されておりそしてアリールはＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ％　
　Ｉ　Ｎヒドロキシル、（Ｃ８〜Ｃ７）−アルコキシ、
（Ｃ＋〜Ｃ？）−アルキル、（ＣＩ−Ｃｔ）−アルコキ
シカルボニル、アミノおよびトリフルオロメチルからな
る群より選択される１個または２個の同一または相異な
る基によって場合により置換されている）　；　（ＣＳ
〜Ｃ＋　４）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル〔
ここでアリール部分はＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ、　　Ｉ　、
ヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃア）−アルコキシ、（Ｃｔ〜
ｃｒ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキシカルボ
ニル、アミノ、（Ｃｔ〜Ｃ？）−アルキルアミノ、ジー
（Ｃｔ〜ｃｙ）−アルキルアミノ、カルボキシル、カル
ボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキル、
（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃア）−ア
ルキル、ジー（ｃｉ〜ｃｙ）−アルキルアミノ−（Ｃ＋
〜ｃｙ）−アルキル、（Ｃ１−Ｃｔ）−アルコキシカル
ボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（０
１〜Ｃ６）−アルコキシスルホニルおよびスルホ−モし
くはグアニジノ−（ｃｍ”＝ｃａ）−アルキルからなる
群より選択される１個または２個の同一または相異なる
基によって場合により置換されている〕を示すかまたは
環員子として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
素原子および／または１個もしくは２個の硫黄原子およ
び／または１個もしくは２個の酸素原子を有しかつ前記
ａｔ）に定義した（Ｃａ−Ｃ１４）−アリールのように
場合によりモノ−ジーまたはトリ置換される５−もしく
は６−負半環式まｔ；は９−もしくは１〇−員二環式の
部分的または完全に水素化されたヘテロ芳香族を示し、
または ａｔ）式Ｖ Ｒ１’−Ｗ　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（ここで
ＲＩ′は前記ａｔ）でのＲ１と同じ定義を有しそしてＷ
は−ｃｏ−−ｏ−ｃｏ−１−ｓｏ、−−５ｏ−−ＮＨ−
５０，−１−ＮＨ−ＣＯ−１−ＣＨ（ＯＨ）−または−
Ｎ（ＯＨ）−を示す）の基を示し、 Ｒｚは水素まｔ；は（Ｃ＋〜ｃｉ）−アルキルを示すか
またはＲ３並びにこれらのＲ２およびＲ３を担持してい
る原子と一緒になって５〜１２個の環員子を有する単環
式または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形
成し、 Ｒ３およびＲ１は互いに独立して前記ａ＋）におけるＲ
１と同一の定義を有するかあるいはＲ１またはＲ１並び
にこれらを担持している原子と一緒になって前述で定義
した５〜１２個の環員子を有する環系を形成し、 Ｒ６は（ＣＳ−Ｃ１，）−アルキル、単環式、二環式ま
ｔ；は三環式の（ＣＳ−Ｃ１，）−シクロアルキル、（
ＣＳ〜Ｃ＋　ａ）−シクロアルキルメチルまたは（ＣＳ
−Ｃ１，）−シクロアルキルエチル〔該シクロアルキル
部分は（ＣＩ−Ｃ，）−アルキルによって場合により置
換されている〕　；ジチオラニル；（Ｃ，〜Ｃ＋　４）
−アリールメチルニジチオラニルメチル；ジチオラニル
エチル；ジチアニル；ジチアニルメチルまたはジチアニ
ルエチルを示し、 Ｒｓは水素；アジド；アジド−（Ｃ，〜Ｃａ）−アルキ
ル；（Ｃ８〜Ｃ１り一アルキル〔これはヒドロキシル、
アジドまたはヒドロキシルおよびアジドによって場合に
より置換されうる）　；　Ｃｃｓ〜（＋　ｚ）−シクロ
アルキル；　（ＣＳ〜Ｃ＋ｘ）−シクロアルキル−（Ｃ
Ｉ−Ｃｍ）−アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１，）−シクロアル
キルスルホニル−（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキル；　　（Ｃ
＋〜Ｃ，）−アルキルスルホニル−（Ｃ３〜Ｃ，）−ア
ルキル：（Ｃ，〜Ｃｌ４）−アリールまたは（ＣＩ〜Ｃ
１４）−アリールー（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル〔ここで
アリールはまた環員子として少なくとも１個の炭素原子
、１〜４個の窒素原子および／または１個もしくは２個
の硫黄原子および／または１個もしくは２個の酸素原子
を有しかつまた部分的または完全に水素化されうる５−
もしくは６−負半環式または９−もしくは１０−員二環
式へテロ芳香族の基を示すこともできそしてアリールお
よびヘテロアリールは前記ａｔ）に定義したように置換
されうることも同様に可能である〕を示し、 Ｒ６およびＲ′は互いに独立して水素または（Ｃ＋〜ｃ
ｍ）−アルキルを示すかまたは硼素原子および酸素原子
と一緒になって硼素原子、酸素原子および炭素原子の外
に一〇−貰子、−ＨＲ＋ｓ−貰子または一〇Ｒ目Ｒ′′
貰子をも含有することができる５〜１８個の環員子を有
する単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に
不飽和の七ノージー　トリーまｌ；はテトラ−（Ｃ１〜
Ｃ５）−アルキル化または−フェニル化環系を形成し、
Ｒ１は水素または（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキルを示すかま
たはＲａ並びにこれらＲ８およびＲ−を担持している原
子と一緒になって５〜１２個の環員子を有する単環式ま
たは二環式の飽和まＩ；は部分的に不飽和の環系を形成
し、 ＲＩＧは水素または（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルであるか
またはＲ１もしくはＲ８およびこれらを担持している原
子と一緒になって炭素原子の外にさらに１個の硫黄原子
をも含有することができかつ場合により酸化されてスル
ホキシドまたはスルホンにもなりうる５〜１２個の環員
子を有する単環式または二環式の飽和または部分的に不
飽和な環系を形成し、 ２口むよびＲ１２は互いに独立して水素、ヒドロキシル
または（ＣＳ−Ｃｌ４）−アリール〔ここでアリ−ルは
Ｆ、　ＣＩ２．　Ｂｒ、　　Ｉ　、ヒドロキシル、（Ｃ
＋〜Ｃｔ）−アルコキシ、（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルキル、
（ｃｉ〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ
８〜Ｃ７）−アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ７）−ア
ルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、ア
ミノ−（Ｃ□〜Ｃｔ）−アルキル、（ＣＩ”Ｃｒ）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃｙ）−アルキル、ジー（ｃｔ
”ｃｔ）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ？）−アルキル
、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキシカルボニルメトキシ、カ
ルバモイル、スルファモイル、（ＣＩＮＣ２）−アルコ
キシスルホニル並びにスルホ−およびグアニジノ−（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルキルからなる群より選択される１個ま
たは２個の同一または相異なる基によって場合により置
換されている〕を示すかまたは環員子として少なくとも
１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または１
個もしくは２個の硫黄原子および／または１個もしくは
２個の酸素原子を有しそして場合により前記（ＣＳ−Ｃ
１４）−アリールのように場合により七ノーまｔ；はジ
ー置換されている５−もしくは６−負半環式または９−
もしくは１０−員二環式の、場合により部分的または完
全に水素化されたヘテロ芳香族の基を示し、 ｎおよびｍは互いに独立して０、ｌ、２．３または４で
あることができ、 ＲＩ３は水素または（Ｃ＋〜Ｃ１，）−アルキル〔これ
は場合により七ノーまたはシネ飽和でありそしてヒドロ
キシル、（Ｃ１〜ｃｙ）−アルコキシ、アミノおよびモ
ノ−またはジー（Ｃ＋〜ｃｙ）−アルキルアミノからな
る群より選択される３個までの同一または相異なる基に
よって場合により置換されている〕を示しそして Ｒ１４およびＲ１１１は互いに独立して水素、（０１〜
Ｃａ）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、（３−ヒドロキシスルホニル。

２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（２−ヒドロキシス
ルホニルエチル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホニル
プロピル）アミノ、（カルボキシメチル）アミノまたは
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノを示す。

環員子として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
素原子および／または１個もしくは２個の硫黄原子およ
び／または１個もしくは２個の酸素原子を有する５−も
しくは６−負半環式または９−もしくは１０−員二環式
のへテロ芳香族は例えばＫａｔｒｉｔｚｋｙ　ａｎｄ　
Ｌａｇｏｖｓｋｉ。

Ｃｈｅｍｉｅ　ｄｅｒ　Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎ　（
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃｓ）　　、　Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｈｅｉｄａｌｂｅ
ｒｇ　１９６８に定義されているようなヘテロ芳香族の
基を意味するものとして理解される。該へテロ芳香族基
はＦ、　ＣＱ、　Ｂｒ１１　ｓ　ヒドロキシル、（Ｃｘ
〜Ｃｙ）−アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ７）−アルキル、（
Ｃｔ〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノおよびト
リフルオロメチルからなる群より選択される１、２また
は３個好ましくは１または２個の同一または相異なる基
によって置換されることができる。

単環式へテロ芳香族の例としてはチオフェン、フラン、
ビロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、１．２．４−　）リア
ゾール、チアゾール、テトラゾール、インチアゾール、
オキサゾールおよびイソキサゾールを挙げることができ
る。二環式へテロ芳香族の例としてはベンゾチオフェン
、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダ
ゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン
、フタラジン、キノキサリン、キナゾリンおよびジノリ
ンを挙げることができる。

上記のことはへテロアリールから誘導される基例えば完
全または部分的に水素化されたヘテロアリールとりわけ
例えばベンゾジオキソラン、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロアリールチオおよびヘテロアリール−アルキルにも
適用される。

アルキルは直鎖状または分枝鎖状であることができる。

これはアルキルから誘導される基例えばアルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル
またはアラルキルにも適用される。

（Ｃａ−Ｃ１４）−アリールは例えばフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フェニル
およびナフチルが好ましい。これは（ｃｉ〜Ｃ１４）−
アリールから誘導される基例えばアリールオキシ、アロ
イル、アラルキルおよびアラルキルオキシにも適用され
る。アラルキルは（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルに結合した
非置換または置換（ＣＳ−Ｃ１４）−アリール基、例え
ばベンジル、１−８よび２−ナフチルメチル、ハロペン
シルおよびアルコキシベンジルを意味するものとして理
解されるが、しかしアラルキルは上記基に限定されるも
のではない。

式ｌの化合物の塩は特に薬学的に使用可能かまたは無毒
の塩を意味するものとして理解されるべきである。

このような塩は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属例えばＮａ、　Ｋ、　ＭｇおよびＣａ並びに生理学
的に許容しうる有機アミン例えばトリエチルアミンおよ
びトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンを用いて、
酸性基例えばカルボキシル基を含有する式Ｉの化合物か
ら形成される。

塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式Ｉの化合物は、無機酸例えば塩酸、硫酸まｌ；は燐酸
並びに有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、ク
エン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。

多基が下記の定義を有する式１の化合物が好ましい。す
なわち、 Ａは前述の定義を有し、 Ｒ１は好ましくは水素を示すかまたは（ｃｉ〜Ｃ１゜）
−アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロ
ペンチル−（０１〜Ｃ＋　ｅ）−アルキルシクロへキシ
ル−（Ｃ，〜Ｃ，。）−アルキル；場合により置換され
たフェニル−（ｃ＋””ｃａ）−アルキル；２−ピリジ
ル（ｃｉ〜ｃｍ）−アルキル：３−ピリジル−（ｃ＋　
”ｃｍ）−アルキル；４−ピリジルー（０１〜Ｃｇ）−
アルキル、　Ｈ，Ｎ−　（Ｃ．〜Ｃ１。）−アルキル；
　ＨＯ−　（Ｃ，〜Ｃ１。）−アルキル；（０１〜Ｃ，
）ーアルコキシ−（Ｃ＋〜Ｃ＋　ａ）−アルキル；　（
ｃ＋−Ｃ４）−フルコキシ力ルボニル−（Ｃ□〜Ｃ，。

）−アルキル；（Ｃ１〜ＣＳ）−アルキルスルホニル；
（Ｃ□〜ＣＩ）−アルキルスルフィニル；　（ＣＩ−Ｃ
Ｉ）−ヒドロキシアルキルスルホニル；　（ＣＩ　Ｎｃ
ｍ）−ヒドロキシアルキルスルフィニル；ヒドロキシ−
（Ｃ＋＝Ｃ＋。）ーアルカノイル、例えば２−ヒドロキ
シプロピオニル、３−ヒドロキシプロピオニル、３−ヒ
ドロキシブチリルもしくは２−ヒドロキシ−３−メチル
−ブチリル；　（ＣＩ−Ｃａ）−アルカノイルオキシ−
（Ｃ＋〜Ｃ＋ａ）−アルキル；（０１〜Ｃ，１）−アル
カノイル、例えばｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、インバレリルもしくはイ
ソブチリル；場合により保護されたアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ
ｌ＋）−アルカノイル、例えば（３−アミノ−３，３−
ジメチル）プロピオニル、４−アミノブチリル、５−ア
ミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、４　−　
Ｎ　−　ｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルアミノブチリル、５−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ．−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルもしくは
６−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノヘキサ
ノイル；ジー（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルアミノ−（ＣＺ
〜Ｃ１□）−アルカノイル、例えばジメチルアミノアセ
チル：ピペリジノ−４ーカルボニル；モルホリノ−４−
カルボニル（Ｃｍ〜Ｃｔ）−シクロアルキルカルボニル
、例工ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカル
ボニル、シクロペンチルカルボニルもしくはシクロへキ
シルカルボニル；　（Ｃ＠〜Ｃ＋　ｏ）−アリール−（
Ｃ，〜Ｃ１□）−アルカノイル、例えばフェニルアセチ
ル、フェニルプロパノイルもしくはフェニルブタノイル
；２−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃａ）ーアルカノイル；３ー
ビリジルー（Ｃ，〜Ｃ，）−アルカノイル；４−ピリジ
ル−（Ｃ，〜Ｃ．）−アルカノイル；ベンゾイル〔これ
は場合によりハロゲン、（Ｃ，〜ｃｙ）−アルキル、（
Ｃ＋〜ｃｙ）−アルコキシもしくは（Ｃｌ−Ｃ７）−ア
ルコキシカルボニルによって置換されている〕、例えば
４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−メ
トキシカルボニルベンゾイルもしくは４−メトキシベン
ゾイル；ピロリル−２−カルボニル、ピリジルー３−カ
ルボニル；ベンゼンスルホニル〜Ｃ１。）−アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ．−
ブトキシカルボニル；置換（Ｃ１〜ＣＩＯ）−アルコキ
シカルボニル、例えば２−（トリメチルシリル）−エト
キシカルボニル、２．２．２−　トリクロロエトキシカ
ルボニルもしくは１．１−ジメチル−２．２．２−　ト
リクロロエトキシカルボニル：または（Ｃ．〜Ｃｒ　４
）−アリール−ｃｃ．　”ｃｓ）−アルコキシカルボニ
ル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｌ−モＬ，＜は
２−ナフチルメトキシカルボニルまたは９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル；を示すかまたはＲｌＧと一緒に
なって炭素原子の外にさらに１個の硫黄原子をも含有す
ることができかつ場合により酸化されてスルホキシドま
たはスルホンになりうる５〜１２個の環員子を有する単
環式または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を
形成し、 Ｒ２は好ましくは水素、メチルまたはエチルであるかま
たはＲ３並びにこれらＲ２およびＲ３を担持している原
子と一緒になってピロリジンまｌ；はピペリジン〔これ
らの各々はまたシクロペンチル、シクロヘキシルまＩ；
はフェニルと縮合されうる〕を形成し、 Ｒ３およびＲ１は互いに独立して好ましくは水素、（Ｃ
＋〜Ｃ，。）−アルキル〔これは場合により七ノーまた
はシネ飽和でありかつヒドロキシル、（０１〜Ｃ，）−
アルコキシ、（Ｃ＋〜Ｃア）−アルカノイルオキシ、カ
ルボキシル、（Ｃｌ””Ｃ７）−アルコキシカルボニル ニジノ、カルバモイル カルボニルアミノ、（ＣＳ〜Ｃ＋　ａ）−アラルコキシ
カルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカル
ボニルアミノからなる群より選択される３個までの同一
または相異なる基によって場合により置換されている）
　；　Ｃｃｓ〜Ｃ１，）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
１り一シクロアルキルー（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキルまた
は単環式もしくは二環式の（ＣＳ−Ｃ１，）−アリール
−（ｃ＋”ｃｓ）−アルキル〔これはＦ，　Ｃ（１，　
Ｂｒ，　　Ｉ　、　　ヒドロキシル、（ｃ＋〜ｃｙ）−
アルコキシ、（ｃ＋”ｃｒ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ７
）−アルコキシカルボニル、アミンおよびトリフルオロ
メチルからなる群より選択される１個または２個の同一
または相異なる基によって場合により置換されている〕
を示すかまたは環員子として少なくとも１個の炭素原子
、１〜４個の窒素原子および／または１個もしくは２個
の硫黄原子および／または１個もしくは２個の酸素原子
を有しかつ前記のアリール部分について記載したように
場合により七ノーまたはジー置換される５−もしくは６
−負半環式または９−もしくはｌ〇−員二環式の場合に
より部分的または完全に水素化されたベテロ芳香族の基
によって置換された（Ｃ＋〜ＣＳ）−アルキルを示すか
またはＲ２もしくはＲ９と一緒になってＲ２について前
記したような環系を形成し、 Ｒ４は好ましくは（ＣＳ−Ｃ３２）−アルキル；単環式
、二環式または三環式のＣｃｓ〜Ｃ１，）−シクロアル
キルまたは（ＣＳ〜Ｃ＋ｓ）−シクロアルキルメチル〔
該シクロアルキル部分は場合により（Ｃ＋〜Ｃａ）−ア
ルキルによって置換されている）　；　ＣＣ＠〜Ｃ１４
）−アリールメチルニジチオラニル；ジチオラニルメチ
ル；ジチアニルまたはジチアニルメチルであり、 Ｒ５は好ましくは水素、アジド、アジド−（Ｃ＋〜Ｃ４
）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ１，）−アルキル、（ｃｉ〜
Ｃ１□）−シクロアルキル、（ＣＳ〜Ｃ＋　ｔ）−シク
ロアルキル−（ｃ＋”ｃｓ）−アルキル、（２−ピリジ
ル）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（３−ピリジル）−
（０１〜Ｃ４）−アルキル、（４−ピリジル）−（Ｃ１
〜Ｃ１）−アルキル、イミダゾール−２−イル、イミダ
ゾール−１−イル、イミダゾール−４−イル、（イミダ
ゾール−２−イル）−（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル、（イ
ミダゾール−１−イル）　　（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
、（イミダゾール−４−イル）−（ＣＩ−Ｃ４）−アル
キル、（１−（ｃｓ〜ｃｍ）−アルキルイミダゾール−
２−イル）　−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（イミダシ
リン−２−イル）　　（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルまたは
（１−（ｃ＋〜ｃｍ）−アルキルイミダシリン−２−イ
ル）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｒ′およびＲ２は互いに独立して好ましくは水素である
かまたは硼素原子および酸素原子と一緒になって硼素原
子、酸素原子および炭素原子の外にさらに一〇−貰子　
−ＮＲ１３＝員子まｔ；は−（、Ｒ１４Ｒ１ｉ−貰子を
も含有することができる５〜１８個の環員子を有する単
環式、二環式または三環式の飽和または部分的に不飽和
の七ノー　ジトリ−またはテトラアルキル化または一フ
ェニル化環系であり、 Ｒ９は好ましくは水素、メチルまたはエチルであるがま
Ｉ；はＲ８並びにこれらを担持している原子と一緒にな
ってピロリジンまたはピペリジン〔これらの各々はさら
にシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルで縮
合されうる〕を形成し、 ＲＩＯは好ましくは水素またはメチルであるかまたはＲ
１もしくはＲ８並びにこれらを担持している原子と一緒
になって炭素原子の外にさらに１個の硫黄原子を含有す
ることができかつ場合により酸化されてスルホキシドま
たはスルホンになりうる５〜１２個の環員子を有する単
環式または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を
形成し、 Ｒ目およびＲ１ｆｆ１は互いに独立して好ましくは水素
、ヒドロキシル、フェニル、２−または３−チエニル、
２−３−または４−ピリジル、１２−または４−イミダ
ゾリル、１−または２−ナフチルあるいは２−または３
−ベンゾ（ｂ）チエニルであり、 ｎおよびｍは互いに独立して０、■、２．３または４を
示し、 Ｒ１３は好ましくは水素まＩ；は（ＣＩ−Ｃ１，）−ア
ルキルでありそして Ｒ１４および２１％は互いに独立して好ましくは水素、
ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、（３−ヒドロキシスルホニル。

２−ヒドロキシプロピル）アミノ、（２−ヒドロキシス
ルホニルエチル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホニル
プロピル）アミノ、（カルボキシメチル）アミノまたは
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノを示す。

特に好ましい化合物は下記の定義を有する。

Ｒ１は（ｃｉ〜ｃｍ）−アルキルスルホニル；　（Ｃｔ
〜ｃｍ）−アルキルスルフィニル；　（ＣＩ−Ｃａ）−
ヒドロキシアルキルスルホニル、特に２−ヒドロキジエ
チルスルホニルもしくは２−ヒドロキシメチル、シクロ
ブチルカルボニル、シクロベンチロビルスルホニル；ヒ
ドロキシ−（Ｃ３〜Ｃ□。）−アルカノイル、例えば２
−ヒドロキシプロピオニル、３−ヒドロキシプロピオニ
ル、３−ヒドロキシブチリルもしくは２−ヒドロキシ−
３−メチルブチリル；（０１〜ＣＩ）−アルカノイルオ
キシ−（Ｃ１〜Ｃｌ４）−アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１，）
−アルカノイル、例えばｎ−デカノイル、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、インバレリルもし
くはイソブチリル；アミノ−（Ｃ，〜ｃ、１）−アルカ
ノイル、例えば（３−アミノ、３，３−ジメチル）プロ
ピオニル、４−アミノブチリル、５−アミノペンタノイ
ル、６−アミノヘキサノイル；ジー（Ｃｔ〜ｃｙ）−ア
ルキルアミノ−（ｃ、〜Ｃ＋　＋）−アルカノイル、例
えばジメチルアミノアセチル；ピペリジノ−４−カルボ
ニル；モルホリノ−４−カルボニル；　（ＣＳ−Ｃ１）
−シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルカ
ルポルカルボニルもしくはシクロへキシルカルボニル：
（Ｃ，〜Ｃｏｏ）−アリール−（Ｃ１〜Ｃｌ４）−アル
カノイル、９４ｔｌｉフエニルアセチル、フェニルプロ
パノイルもしくはフェニルブタノイル；２−ピリジル−
ＣＣ＋〜Ｃａ）−アルカノイル；３−ピリジル−（ｃｔ
”’ｃｓ）−アルカノイル；４−ピリジル−（Ｃｔ〜Ｃ
１）−アルカノイル；ベンゾイル〔これは場合によりハ
ロゲン、（Ｃ８〜ｃｙ）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ２）−
アルコキシまたは（ＣＩ”Ｃｙ）−アルコキシカルボニ
ルによって置換されている〕、例えば４−クロロベンゾ
イル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシカルボニル
ベンゾイルもしくは４−メトキシベンゾイル；ピロリル
−２−カルボニル；ピリジルー３−カルボニル；ベンゼ
ンスルホニル；　（ＣＩ−ＣＩｏ）−アルコキシカルボ
ニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、イソブトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル；置換された（Ｃ＋〜Ｃ１゜）−アルコキ
シカルボニル、例えば２−（トリメチルシリル）−二ト
キシカルボニル、２．２．２−トリクロロエトキシカル
ボニルもしくは１．１−ジメチル−２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル；または（Ｃ１〜Ｃｌ４）−ア
リール（ＣＩ”’−Ｃｍ）−アルコキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニル、■−もしくは２−ナフ
チルメトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキ
シカルボニルを示し、 Ｒ２は水素またはメチルを示すかまたはＲ３並びにこれ
らの基を担持している一Ｎ−Ｃ）ｆ基と一緒になってテ
トラヒドロイソキノリンまたはアゾビシクロオクタン骨
格を形成し、 Ｒ３およびＲ・は互いに独立して水素、メチル、エチル
、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ、−ブチル、３−グアニジノプロビル、カル
バモイルメチル、２−カルバモイルエチル ボキシエチル、メルカプトメチル、２−（メチルチオ）
エチル、（１−メルカプト、１−メチル）エチル、ヒド
ロキシメチル、■ーヒドロキシエチル、アミノ、アミノ
メチル、２−アミノエチル、３−アミノエチル、４−ア
ミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、シクロヘキシル
メチル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
シクロヘキシルメチル、イミダゾール−４−イル−メチ
ル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジ
ル、インドール−３−イル−メチル、４−ヒドロキシベ
ンジル、４−メトキシベンジル、３．４−ジヒドロキシ
ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、（ベンゾジオ
キソラン−５−イル）メチル、２−チエニル、２−チエ
ニルメチル、２−（２−チエニル）エチル、３−チエニ
ル、３−チエニルメチル、２−（３−チエニル）エチル
、４−クロロベンジル、２−（メチルスルフィニル）エ
チル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−ピリジル
メチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、シ
クロヘキシル、（１−メチルイミダゾール−４−イル）
メチル、（３−メチル−イミダゾール−４−イル）メチ
ル、フェニル、ｌ−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、２−　”’エニルエチル、２−チアゾリルメチル、
４−チアゾリルメチル、３−ピラゾリルメチル、４−ピ
リミジニルメチル、インドール−２−イル−メチル、２
−ベンゾ（ｂ）チエニルメチル、３−ベンゾ（ｂ）チエ
ニルメチルまたは２−フリルメチルであるかまｔ；はＲ
１もしくはＲ１と一緒になって前記Ｒ２で定義しＩ；環
系を形成し、 Ｒ′は（Ｃｍ〜Ｃ□、）−アルキル；単環式または二環
式の（ｃ３〜ＣＩり一シクロアルキルまたは（ＣＳ−Ｃ
１，）−シクロアルキルメチル〔ここでシクロアルキル
部分は場合により（Ｃ□〜Ｃ４）−アルキルによって置
換されている）；（Ｃｓ−Ｃ１゜）−アリールメチル；
ジチオラニル；ジチオラニルメチル；ジチアニルまたは
ジチアニルメチルであり、Ｒ６は水素、アジド、アジド
メチル、２−アジドエチル、（Ｃ１”ＣＩ）−アルキル
、（ＣＳ〜Ｃ＋　＊）−シクロアルキル、（ＣＳ〜Ｃ＋
　ｘ）−シクロアルキル−（０１〜Ｃり一アルキル、３
−　（２−ピリジル）−プロピル、３−　（３−ピリジ
ル）−プロピル、イミダゾール−２−イル、イミダゾー
ル−１−イル、イミダゾール−４−イル、３−（４−ピ
リジル）−プロピル、（イミダゾール−２−イル）−プ
ロピル、（イミダゾール−１−イル）−プロピル、（イ
ミダゾール−４−イル）−プロピル、Ｃｌ　−（Ｃ，〜
Ｃ，）−アルキルイミダゾール−２−イルクープロピル
または（イミダシリン−２−イル）−プロピルであり、 Ｒ６およびＲ′は前記の定義を有し、 Ｒ１は水素またはメチルを示すかまたはＲｓ並びにこれ
らの基を担持している一Ｎ−ＣＨ−基と一緒になってテ
トラヒドロイソキノリンまたはアザビシクロオクタン骨
格を形成し、 Ｒ１１１は水素を示すかまたはＲ１並びにこれらを担持
している原子と一緒になって炭素原子の外にさらに１個
の硫黄原子をも含有しそして特に好ましくはは酸化され
てスルホンになる５〜１２個の環員子を有する単環式ま
たは二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成す
るかまたはＲａ並びにこれらを担持している原子と一緒
になってチオクロマン系〔これの硫黄原子は酸化されて
スルホンになるのが特に好ましい〕を形成し、 Ｒ１１およびＲｓ′は互いに独立して水素、ヒドロキシ
ル、フェニル、２−チエニル、２−３−または４−ピリ
ジル、ｌ−または２−イミダゾリル、ｌ−す７チルまた
は２−または３−ベンゾ（ｂ）チエニルであり、 ｎおよびｍは互いに独立して０．１または２であり、 Ｒ１３は特に好ましくは水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）　−
アルキルであり、そして Ｒ１およびＲ１″が前述の定義を有する。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。

その方法は末端ヒドロキシル基またはその反応性誘導体
を有する断片を遊離アミノ基を有する対応する断片と結
合し、所望により、その他の官能基を保護するのに一時
的に導入した保護基を分裂させそして所望により、得ら
れた化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換するこ
とからなる。

末端カルボキシル基を有する式■の化合物の断片は下記
の式■および■を有する。

Δ−ｏＨ（Ｖｌ） 末端アミノ基を有する式Ｉの化合物の断片は下記の式■
〜Ｘを有する。

アミド結合の製造に適当な方法は例えばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ、　　ＭｅＬｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　
　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｏ＋１ｓｔｒｙ）
。

Ｖｏｌｕｍｅ　　１５／２；　　ａｎｄ　　Ｂｏｄａｎ
ｓｚｋｙ　　ｅＬ　　ａｌ、。

Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎＬｈｅｓｉｓ、　　２ｎｄ　ｅ
ｄ、　　（Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７６）またはＧｒｏｓｓ　ａｎ
ｄ　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ。

丁ｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　　Ａｎａｌｙｓｉｓ、
　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７
９）に記載されている。使用するのに好ましい方法とし
ては以下の方法がある。すなわちＮ−ヒドロキシスフシ
ナミド、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは３
−ヒドロキシ−４−才キソー３，４−ジヒドロ−１，２
，３−ベトリアジンをアルコール成分として用いる活性
エステル法、カルボジイミド例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたは無水プロパンホスホン酸を用いての
結合並びにピバロイルクロライドまたはクロロギ酸エチ
ルもしくはクロロギ酸イソブチルを用いる混合無水物法
がある。

式■の断片は下記のａ）〜Ｃ）によって合成される。

ａ）式■に該当する式■の断片はアミノ酸の製造の際の
一般に知られた手法によって合成される。

ｂ）弐■に該当する式■の断片はそのキラリデイ−中心
を保持したまま、対応するアミノ酸から出発して合成さ
れる。希鉱酸中において一２０℃〜５０℃でジアゾ化す
るとα−ブロモカルボン酸になるかまたは乳酸を介して
α−トリプルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸に
なりそしてそれはＲ′およびＲＩＧを担持しているヌク
レオフィルと反応させることができる。

Ｃ）式■に該当する式■の断片はマロン酸エステルから
出発し、それをアリールアルキルハライドでアルキル化
すると七ノーまたはジ置換マロン酸エステルが得られ、
それを加水分解後に脱カルボキシル化によって所望の誘
導体に変換することができることによって製造される。

基Ｒ目またはＲｌｍのうちの１つがヒドロキシルを示す
場合には出発物質として対応するアミノ酸を使用しモし
てジアゾ化（前記の）により乳酸（Ｒ１１またはＲｌｍ
を担持しているＣＨ，基の数−〇）を得るかまたは出発
物質として置換マロン酸を使用し、モノ加水分解および
選択還元（例えばジボランまたはＬｉＡ１２Ｈａを使用
）を行って２−置換３−ヒドロキシプロビオン酸を得る
。

式■の断片はアミノ酸およびペプチドの製造の際の一般
的に知られた方法によって合成される。

式Ｘの断片合成のためには、Ｎ−保護されたσ−アミノ
酸がＢ、　Ｃａ５ｔｒｏ　ａｔ　ａｌ、　（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ１９８３、６７６）の方法に従ってσ−アミノ
アルデヒドに変換される。次に基Ｒｓを担持するホスホ
ニウム塩とのウイツチヒ反応を行い、統いてヒドロボロ
ン化（ｈｙｄｒｏｂｏｒｏｎａｔ　ｔｏｎ）を実施する
。

式Ｉの化合物の製造に必要な予備およびそれに続く各操
作例えば保護基の導入および除去は、文献で知られてい
るかまたは例えばＴ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｓ、　”ＰｒｏｔｅｃＬｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
。

１９８１）中に記載されている。塩形成基をもつ式１の
化合物の塩はそれ自体知られた方法で、例えば塩基性基
を有する式Ｉの化合物を化学量論酌量の適当な酸と反応
させるか、または酸基を有する式Ｉの化合物を化学量論
的量の適当な塩基と反応させることによって製造される
。適当な場合には、式Ｉの化合物の合成において得られ
る立体異性体の混合物特にジアステレオマーの混合物は
、それ自体知られた方法で、分別晶出法またはクロマト
グラフィー法によって分割されうる。

本発明の式Ｉの化合物は酵素阻害性質を示し、、特にア
スパルチルプロテアーゼ例えばレニンを阻害する。

レニンは、種々の刺激（容量減少、ナトリウム欠乏、β
−レセプター刺激）の結果として腎臓の系球体近接細胞
により血液循環中に分泌される。血液循環中レニンは肝
臓から分泌されるアンギオテンシノーゲンからデカペプ
チドのアンギオテンシンＩを分解する。このアンギオテ
ンシンＩは「アンギオテンシン変換酵素Ｊ　（ＡＣＥ）
によってアンギオテンシン■に変換される。アンギオテ
ンシン■は血管収縮によって直接血圧を上昇させるので
血圧調整に本質的な役割を果す。さらにそれは副腎から
アルドステロンの分泌を刺激しそしてそれによるナトリ
ウム排出阻害によって細胞外液容量を増加させそれは次
いで血圧の上昇に寄与する。レニン酵素活性の阻害剤は
アンギオテンシンＩの生成を減少させそしてその結果、
アンギオテンシン■の生成が減少される。この活性ペプ
チドホルモンの濃度低下が、血圧を降下さ笹るレニン阻
害剤作用の直接原因である。

レニン阻害剤の活性はインビトロ試験によって調べるこ
とができる。これら試験では種々の系（ヒト血漿ムよび
精製ヒトレニン）においてアンギオテンシンＩ生成の減
少が測定される。

１、試験の原理 レニンとアンギオテンシノーゲンの両方を含有する例え
ばヒト血漿を供試化合物とともに３７℃でインキュベー
トする。このインキュベーションの間にアンギオテンシ
ン■がレニンの作用の下でアンギオテンシノーゲンから
遊離され、引続いて商業的に入手しうる放射線免疫検定
法で測定されうる。このアンギオテンシン遊離がレニン
阻害剤によって阻害される。

２、血漿の単離 血液を志願被検者から取得して（１人 当たり約０．５１２　；　ＡＳＩＤ　Ｂｏｎｚ　　ｕｎ
ｄ　　５ｏｈｎ。

ＵｎＬｅｒｓｃｈｌａｉｓｓｈａｉｍ、　　社製のＢｌ
ｕｋｏ採集器を使用）、水中で冷却しながら部分的に排
気した瓶中に集める。ＥＤＴＡの添加により凝固を防止
する（最終濃度１０＋ｎＭ）　。遠心分離（Ｒｏｔｏｒ
　ＨＳ　　４（Ｓｏｒｖａｌｌ）、　３５００ｒｐｍ、
　　Ｏ−４℃、１５分；必要により繰り返す）の後に、
血漿をピペットで慎重に取り出し、適当ないくつかに分
けて一３０°Ｃで凍らせる。十分に高いレニン活性を有
する血漿のみを試験用に用いる。レニン活性の低い血漿
は冷却処理（−４°Ｃ１３日間）（グロレニンーレニン
）によって活性化される。

３、試験手法 アンギオテンシンＩはレニンーマイア （Ｒｅｎｉｎ−ＭａｉａＯ）キット（スイス国Ｃｏ１ｎ
５ｉｎｓの５ｅｒｏｎｏｎ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　
Ｓ、Ａ、社製）を用いて測定される。血漿を下記の指示
によってインキュベートする。

インキュペーションバツチ： 血漿（０〜４℃で解凍された’）　１０００μＱホスフ
エートバツフアー（ｐＨ７，４）１００μＱ（１０−’
Ｍラミプリレートの添加） ＰＭＳＦ溶液ｌＯμｇ Ｏ０１％Ｇｅｎａｐｏｌ　ＰＦＩＧ　１０μａＤＭＳＯ
または供試調製物１２μａ 上記供試生成物は一般に、１００％純粋ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）中に溶解したｔｏ−”Ｍ溶液に調製
され次いでＤＭＳＯで適当に希釈される。

前記（ンキュベーションバッチは最高１％ＤＭＳＯを含
有する。

該バッチを氷中で混合し次いでインキュベーションのた
めに水浴（３７℃）中に１時間入れる。

使用される血漿の最初のアンギオテンシンＩ含量を測定
するために阻害剤を含まずかつその後ノインキュペーシ
ョンもない別のバッチから全部で６個の試料（それぞれ
１００μＱ）を採取する。

供試調製物の濃度は、はぼ１０〜９０％範囲の酵素阻害
がカバーされるように（少なくとも５種の濃度）選択さ
れる。インキュベーション時間の終りに、各バッチから
の１００μｇ試料３個をドライアイス上のあらかじめ冷
却されたエペンドル７　（Ｅｐｐｅｎａｏｒｒ）管中で
凍らせそして約−２５℃に保存してアンギオテンシンＩ
測定（３個の別々の試料から得る平均値）のために用い
る。

アンギオテンシンエの放射線免疫検定法（ＲＩＡ）ＲＩ
Ａキット（前記のＲｅｎｉｎ−Ｍａｉａ＠ｋｉｔ、スイ
ス国Ｃｏ１ｎ５ｉｎｓの５ｅｒｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓ
Ｌｉｃｓ　Ｓ、Ａ、）の使用指示に正確に従う。

検量プロットはｌ　ｒａｆｌ当たりアンギオテンシンＩ
の０．２〜２５．Ｏｎｇ範囲をカバーする。全測定値か
ら血漿の基準アンギオテンシンＩ含量を減する。血漿レ
ニン活性（ＰＲＡ）はＡｎｇ　Ｉ　／ｍＱ　Ｘ時間のｎ
ｙとして報告される。供試物質の存在下におけるＰＲＡ
値は、阻害剤なしのバッチ（１００％）と比較しそして
残留する活性％として報告される。

ＩＣ，０値は、供試調製物の濃度（Ｍ）に対する残留活
性％のプロットから読みとられる（対数目盛による）。

本発明に記載の一般式Ｉの化合物はインビトロ試験にお
いて約ｌＯ−′〜１０−”モル１０の濃度で阻害作用を
示す。

レニン阻害剤は塩の減少された動物において血圧の低下
をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異な
るので、例えばアカゲザルのような霊長類がレニン阻害
剤のインビボ試験において用いられる。霊長類レニンと
ヒトレニンは大部分は相同な配列を有する。内因性レニ
ン放出は７０セミドの静脈内注射によって刺激される。

供試化合物を引続き投与し次いで血圧および心搏数に及
ぼすそれらの作用を測定する。

本発明化合物はこの試験において静脈内投与の場合には
約Ｏ０１〜５１１ｇ／７２ｇの用量範囲でモして胃鏡に
よる十二指腸内投与の場合には約１〜５０ＩＩＩｇ／ｋ
ｇの用量範囲で活性である。本発明に記載の一般式Ｉの
化合物は降圧剤としておよび心不全の治療に使用するこ
とができる。

さらに、本発明は高血圧治療およびうつ血性心不全治療
のための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用および
該製剤にも関する。

製剤は式１の活性物質の有効量を製薬業で使用できる無
機または有機の賦形剤と一緒に含有する。

鼻内、静脈内、皮下、経口または十二指腸内使用が可能
である。活性物質の投与量は温血動物種、体重、年令お
よび投与法に左右される。

本発明の製剤は、それ自体知られている溶解、混合、造
粒または錠剤、コーティングによって調製される。

経口用形態の場合、活性化合物をこのために慣用の添加
剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し次
いで慣用法によって適当な剤形例えば錠剤、コーティン
グ錠剤、ハードゼラチンブツシュ−フィツトカプセル、
水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または水性、
アルコール性もしくは油性溶液に変換する。使用できる
不活性ビヒクルの例としてはアラビアゴム、マグネシア
、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グル
コース、マグネシウムステアリル７マレートま′たはデ
ンプン特にコーンスターチがある。処方は乾式顆粒の形
態または湿式顆粒の形態で実施されうる。可能性のある
油性の賦形剤または溶媒の例としては植物性または動物
性の油例えばヒマワリ油およびタラ肝油がある。

皮下または静脈内投与の場合、活性化合物まＩ；はその
生理学的に許容しうる塩は所望によりこのために慣用の
物質例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の添加剤を用
いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。可能性のあ
る溶媒の例としでは水、生理食塩水またはアルコール例
えばエタノール、プロパンジオールもしくはグリセロー
ル並びに糖溶液例えばグルツース溶液もしくはマンニト
ール溶液または上記種々の溶媒の混合物を挙げることが
できる。

使用される略記表： Ａｃ　　　　アセチル Ｂｏａ　　　ｔｅｒｋ、−ブトキシカルボニルｂｐｘｘ
　　　ｘｘ　ｒｒｒｒｎＨｇ下での沸点ＢｕＬ　ｉ　　
　ｎ−ブチルリチウム ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＩ　　　脱
着化学イオン化 ＤＩＰ　　　ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＤＮＰ　　　２，４−ジニトロフェニルＥＡ　　　　酢
酸エチル Ｅｌ　　　　電子衝撃 Ｅｔｏｃ　　　エトキシカルボニル ＦＡＢ　　　高速原子衝撃 Ｈヘキサン ＨＯＢｔ　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＩｖ
ａ　　　イソバレリル Ｍ　　　分子ピーク ｕ、ｐ、　　　融点 ＭｅＯＨメタノール ＭＳ　　　　質量スペクトル ＭＴＢ　　　メチルＬｅｒｔ、−ブチルエーテルＮｌｅ
　　　　ノルロイシン Ｎｖａ　　　ノルバリン Ｒ，Ｔ、　　　室温 ＴＨＦ　　　テトラヒドロフラン Ｔｈｉ　　　β−２−チエニルアラニンＴＬＣ薄層クロ
マトグラフィー ２　　　ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に関して使用するその他の略語は例えばＥｕｒ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９−３７（１９
８４）に記載のペプチド化学に慣用の３文字コードに相
当する。特記しない限り、アミノ酸は常にＬ配置である
。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。

実施例　ｌ （３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル、２−（２）−チ
エニルメチル〕プロピオニル−Ｎｖａ　−（１−シクロ
ヘキシルメチル、　２−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）、５−
メチル〕へキシルアミド （３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル、２−（２）−チ
エニルメチル〕−プロピオニル−Ｎｖａ−ＯＨ３４６１
をＴＨＦ　４０ｒａＱ中に溶解し、最初にＮ−メチルモ
ルホリン９８μｇ次にクロロギ酸イソブチル１１５μｇ
を一２０℃で注入した。−２０℃で１０分経過後にトリ
エチルアミン１２３μａを加えた。こうして得られた混
合無水物を、ＴＨＦ　４０ｒｉＱ中に溶解した〔ｌ−シ
クロヘキシルメチル、　２−　（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
、５−メチル〕ヘキシルアンモニウムドリフルオロアセ
テート４００１９の溶液中に注入しｔ；。

この混合物を一２０°Ｃで１時間撹拌し、次にＲ，Ｔ。

で２２時間放置した。それをＭＴＢ　１００＋ａＱで希
釈し次いでそれぞれ３０１１！１２ずつの５％Ｎａｌ５
Ｏａ水溶液で２回そしてそれぞれ３０１＋ＩＱずつの５
％Ｎａ　、Ｃｏ　、水溶液で２回洗浄した。有機相をＮ
ａ１ＳＯ，で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。ＭＴＢ
／ＤＩＰ−１：　１を用いてのシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより標記化合物１６０Ｍ！９を無色結晶
として得ｔこ　。

Ｒｆ（ＭＴＢ／ＤＩＰ　ｌ　：　１　）−０，５０Ｍ５
（ＦＡＢ）　：　７０９（Ｍ　＋　１　）ａ）（３−ｔ
−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕〕
プロピオニルーＮｖａ−ＯＨ〔３−ｔ−ブチルスルホニ
ル、２−（２−チエニルメチル）〕〕プロピオニルーＮ
ｖａ−Ｏｌｅ　４９０＋１１９をメタノールｄｒｔｒＱ
中に溶解し、Ｈ２Ｏ０，４ｍＱおよび２Ｎ　ＮａＯＨＯ
，７ｒａＱを加えそして混合物をＲ，Ｔ、で５時間撹拌
した。それをＮａＨＳＯ，溶液でｐＨ２の酸性にしつい
でＥＡ　　５０ｍｆｆずつで３回抽出した。次に抽出物
をＮａ、ＳＯ，で乾燥しそして溶媒を真空中で除去した
。淡黄色樹脂４７０ｍｙが得られた。

Ｒｒ　（ＥＡ）＝　０．２４ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　３９０（Ｍ　＋　１　）ｂ）（３
−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）
〕〕フロピオニルーＮｖａ−ＯＭｅ〔３−ｔ−ブチルス
ルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕プロピオン酸
１．５９およびＮｖａ−ＯＭｅ　ｘ　Ｈ（：、Ｑ　Ｏ、
９５ｇをＣＨ＊ＣＬ　４０ｍ１２中に溶解し、最初にト
リエチルアミン３．３＊Ｉ２を加え次にＣＨ、ＣＩ２゜
中に溶解した無水プロパンホスホン酸の５０％溶液３　
、５　ｍ　（ｌを１０℃で加えた。この混合物をＲ，Ｔ
、で２０時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物を
ＭＴＢ　　１００＋ａ１２中に取り入れそしてこの混合
物をそれぞれｌｏｏ＋＋＋ｆｆずつのＮａＨＳＱ、溶液
およびＮａＨＣＯ。

溶液で洗浄した。それをＮａ２５Ｏａで乾燥し、溶媒を
真空中で除去し次いで残留物をＥＡ／Ｈ１：１を用いて
クロマトグラフィーにかけた。２種のジアステレオマー
油状物が得られ、これらは別個にさらに処理された。

ジアステレオマーＩ　　Ｒｒ　（ＥＡ／Ｈｌ　：　１）
＝０．３０　０．９５９ジアステレオマー２　　Ｒｒ　
（ＥＡ／Ｈｌ　：　ｌ＞０．２０　０−９５９Ｍ５（Ｄ
ＣＩ　、両ジアステレオマーについて同一）：４０４（
Ｍ　＋　１　） ｃ）　　（３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（２−チ
エニルメチル）〕プロピオン酸 メチル（３−ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニ
ルメチル）〕グロピオネート４．４９を５Ｎ　　ＨＣｆ
ｆｉ　５Ｑｍｆｆ中に懸濁し、その懸濁液を還流下で２
時間加熱した。冷却後それをＥＡ　５０ｍｆｆずつで３
回抽出し、抽出物をＮａ、Ｓｏ、で乾燥しそして溶媒を
真空中で除去しＩ；。標記化合物４．０９が淡黄色油状
物として得られた。

Ｒｒ　（ＭＴＢ）＝　０．１５　０．２５Ｍ５（ＤＣＩ
）　：　２９１（Ｍ　＋　１　）ｄ）　　メチル（３−
ｔ−ブチルスルホニル、２−（２−チエニルメチル）〕
プロピオネートメチル（３−ｔ−ブチルスルホニル、２
−（２−チエニルメチル）〕プロピオネート８．４９を
ＣＨｘＣＱｚ　１００＋ｉＱ中に溶解し、ｍ−クロロ過
安息香酸１０．６９を氷での冷却下において少しずつ加
えｌ；。この混合物をＲ，Ｔ、で１時間撹拌しそして最
初に１０％強度Ｎａ２ＳＯｓ　１００ｍＱで次にＮａＨ
ＣＯｓ　１００ｍＱで洗浄した。それをＮａ、Ｓｏ、で
乾燥し、溶媒を真空中で除去した。標記化合物７．２ｇ
が無色油状物として得られた。

Ｒｆ　（ＭＴＢ）−０，５６ Ｍ５（ＤＣＩ）　：　３０５（Ｍ　＋　１　）ｅ）　メ
チル〔３−ｔ−ブチルチオ、２−　（２−チエニルメチ
ル）〕プロピオネート ｔ−ブチルメルカプタン６．１ｍＩ２をＭｅＯＨ（無水
）１００＋ａｆｆ中に溶解し次いでＮａＨ１３０ｍ９を
アルゴン下に加えた。次にメチル２−（２−チエニルメ
チル）アクリレート７．６ｇを滴加し、混合物をＲ，Ｔ
。

で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭ
ＴＢ　　１００講Ｑ中に取り入れそしてこの混合物を５
％ＮａＨＳＯ，溶液１００＋ｆｆで洗浄した。それをＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。標記化
合物１０．４９が淡黄色液体として得られ、これは精製
および特性化なしでさらに使用された。

Ｒｔ　（ＤＩＰ／ＨＬ　：　５　）＝　０．３１ｆ）メ
チル２−（２−チエニルメチル）アクリ−レート モノメチル２−チエニルメチルマロネート１１．８ｇ、
ジエチルアミン５．８＋ｍｇおよび３６％ホルムアルデ
ヒド水溶液５．ＯｍＱをアルゴン下においてＲ，丁、で
１時間撹拌した。次に水を真空中で除去し、残留物をク
ロマトグラフィーにかけた。標記化合物７．６９が無色
液体として得られた。

Ｒｃ　（ＭＴＢ／Ｈｉ　：　５　）−０，４９ｇ）　　
モノメチル２−チエニルメチルマロネートジメチル２−
チエニルメチルマロネート２０．１りをＭｅＯＨ３００
＋ｍＱ中に溶解し、ＫＯＨ５，０９を加えた。

この混合物をＲ，Ｔ、で７時間撹拌し、溶媒を真空中で
除去し、残留物をそれぞれｌｏｏ＋ｎ（２ずつの５％Ｎ
ａ、ＣＯ，溶液およびＥＡで溶解させた。次に水性相を
ｐＨ２の酸性にし、それぞれ１００１１αずつのＥＡで
３回抽出した。抽出物をＨａ、ＣＯ，で乾燥し、溶媒を
真空中で除去した。標記化合物１６．０９が淡黄色油状
物として得られた。

Ｒｒ　（ＥＡ／ＭｅＯＨ６：　ｌ　）＝　０．３−０−
４ｈ）　　ジメチル２−チエニルメチルマロネートジメ
チルマロネート８７．８ｙおよびカリウムを一ブチレー
ト４１．０ｇを水冷下においてＴＨＦＣ無水）１、ＩＱ
中に溶解し、ＴＨＦ　５００講Ｑ中における２−チエニ
ルメチルクロライド４４．１ｇをアルゴン下で滴加した
。この混合物をＲ，Ｔ、で３時間撹拌し、ＫＣＱを枦去
し、溶媒を真空中で除去しそして残留物をクロマトグラ
フィーにかけた。ジメチルビス−（２−チエニルメチル
）マロネート（ｎ）８．８ｇとともに標記化合物（Ｉ　
）　３３．８ｇが無色油状物として得られた。

Ｒｒ（Ｉ）（Ｊルエン／ＤＩＰ　２０　：　ｌ　）−０
，３５Ｒｆ（ｎ）（）ルエン／ＤＩＰ　２０　：　ｌ　
）−０，４４ｇ）２−チエニルメチルクロライド チオフェン２５２ｇを濃ＨＣ（ｌ水溶飲１２８ｔ１２中
に懸濁し、その中にＨＣｆｆガスを０℃で１時間通過さ
せた。次にＨＣＱの流れを中断せずに３５％ホルムアル
デヒド水溶液２５５ｍｆｆを滴加し、その混合物を０℃
でさらに１５分間撹拌した。有機相を除去後、水性相を
ＣＨｚＣＬ　６００１１ｆｆで２回以上抽出した。次い
で抽出物を飽和Ｎａ　、　Ｃｏ　、水溶液６００ｒｓＱ
で２回洗浄しそしてＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、溶媒を真空
中で除去し次に残留物を蒸留した。標記化合物１７４ｇ
が無色液体として得られｔ；。

ｂｐｚｘ”８１−８４℃ ｈ）〔１−シクロヘキシルメチル、　２−　（４，４゜
５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）、５−メチル）ヘキシルアンモニウムドリ
フルオロアセテート ｚ−〔１−シクロヘキシルメチル、２−（４゜４．５．
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）、５−メチル〕ヘキシルアミン５２０１１１ｇ
オよびトリフルオロ酢酸９５ｔｔＱをＥｔＯＨｌＯｍＱ
中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０５Ｘ＋９を加えて水素化を１
バールの圧力下Ｒ，Ｔ、で２．５時間行った。次に触媒
を枦去し、溶媒を真空中で除去した。標記化合物４００
ｍ９が無色油状物として得られ、これは精製しないでさ
らに使用された。

ＭＳ（ＤＣＩ）：　３３８（Ｍ　＋　１　）ｉ）Ｚ−（
１−シクロヘキシルメチル、２−（４゜４．５．５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）、５−メチル〕ヘキシルアミン アルゴン下、Ｚ−（１−シクロヘキシルメチル、５−メ
チル）−ヘキセ−２−エン−アミン６．５ｇをＴＨＦ　
１９０ｍｆｆ中に溶解した。ＢＨｓ−Ｓ（ＣＨｓ）ｚ５
．７ｉ１２をＯ’Ｏで流加し、その混合物をＲ，Ｔ、で
１時間撹拌した。次に水素の発生が止むまで水を徐々に
流加した。溶媒を真空中で除去し、次いで回転蒸発器上
においてそれぞれ１００ｍ１２ずつのトルエンで２回蒸
発させた。残留物をＣＨ，ＣＱｌｌ　２０ｍ０中に溶解
し、ピナコール１１．２ｇを加えた。

この混合物を水分離器で４時間煮沸し、ＣＨｓＣＬを真
空中で除去しそして残留物をＥＡ／ｎ−ヘキサン−１：
８を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて
標記化合物をジアステレオマー混合物として得、それを
新しくしたクロマトグラフィーによって分離させること
ができＲｒ　（ＥＡ／　ｎ−ヘキサン−１：８）−０，
２５０，２２ Ｍ５（ＤＣＩ）：　４７２（Ｍ　＋　１　”）ｋ）Ｚ−
（１−シクロヘキシルメチル、５−メチル）−ヘキセ−
２−エン−アミン （インペンチル、トリフェニル）ホスホニウムブロマイ
ド１３．１９をＴＨＦ　２８０＋Ｑ中に懸濁し、カリウ
ムｔ−ブチレート３．２ｇを加えた。この混合物をＲ，
Ｔ、で２．５時間撹拌し次に０°Ｃに冷却しそしてＴＨ
Ｆ　１００１１１α中におけるＺ−（２（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル）−アミノアセトアルデヒド８．３９を
流加しＩ；。この混合物をＲ，Ｔ、で１時間撹拌し、Ｍ
ＴＢ　２００＋Ｑを加えそしてその混合物をそれぞれ！
５０ｒｎＱずつの５％ＮａＨＳＯ４水溶液で２回、次い
でそれぞれ５０票ｆｆずつの５％ＮａＨＣ：０．水溶液
で２回洗浄した。有機相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、溶媒
を真空中で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーによって標記化合物６．５ｇが無色油状物として得ら
れた。

Ｒｒ　（ＥＡ／ｎ−ヘキサン−１：　８）−０，２８Ｍ
５（ＤＣＩ）　：　３４４（Ｍ　＋　１　）実施例２お
よび３は実施例１の場合と類似の方法で合成された。

実施例　２ （２−（Ｓ）−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル〕
プロピオニル−Ｎｖａ　−（１−シクロヘキシルメチル
、　２−　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３゜
２−ジオキサボロラン−２−イル）、５−メチル〕ヘキ
シルアミド Ｒｒ　（ＭＴＢ／ＤＩＰ　ｌ　：　ｌ　）−０，５２Ｍ
５（ＦＡＢ）　：　７０３（Ｍ　＋　１　）実施例　３ 〔３−ｔ−ブチルスルホニル、２−　（１−す７チルメ
チル）〕グロビオニルーＶａｔ−（１−シクロヘキシル
メチル、　２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）、２−ンクロペ
ンチル〕メチルアミド Ｒｅ　（ＭＴＢ／ＤＩＰ　ｌ　：　１　）−０−４２Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　７５１（Ｍ　＋１　）実施例　４ Ｂｏａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−（１−シクロヘキシル
メチル。

２−　（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）、５−メチル〕へキシル
アミド Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−（シクロヘキシル
メチル、　２−　（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）、５−メチル
〕ヘキシルアミド３００ＩＩＩｇをアセトニトリル５Ｉ
Ｉ１１２中に溶解し、チオフェノール２８１μａを加工
ｆ＝。この混合物をＲ，Ｔ、で３時間撹拌し、溶媒を真
空中で除去しそして残留物をＭｅＯＨ／ＥＡ　ｌ　：　
２０を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た。

標記化合物１３０１１９が無色無定形粉末として得られ
た。

Ｒｒ　（ＥＡ／ＭｅＯＨ２０：　ｌ　）＝　０−３５Ｉ
ＪＳ（ＦＡＢ）：　７２２（Ｍ　＋　１　）ａ）　　Ｂ
ｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）　　（１−シクロ
ヘキシルメチル、　２−　（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）、５
−メチル〕へキシルアミド 標記化合物は実施例１の場合と類似の方法で合成された
。

Ｒｆ（ＭＴＢ）−０，２７ Ｍ５（ＦＡＢ）　：　８７２（Ｍ　＋　１　）実施例５
は実施例４と類似の方法で合成されＩこ　。

実施例　５ （２−（Ｓ）−ベンジル、３−ｔ−ブチルスルホニル〕
プロピオニルー旧５−（１−シクロヘキシルメチル、　
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３゜２−ジ
オキサボロラン−２−イル）、５−メチル〕へキシルア
ミド Ｒｔ　（ＥＡ／ＭｅＯＨ１０：　１　）＝　０．２０Ｍ
５（ＦＡＢ）　：　７４１　（Ｍ　＋　１　）実施例　
６ （２−（Ｓ）−ベンジル、３−【−ブチルスルホニル〕
プロピオニル−Ｈ１ｓ−（１−シクロヘキシルメチル、
２−ジヒドロキシボリル、５−メチル〕へキシルアミド 実施例５の標記化合物２１７１ｇおよびチタンイソプロ
ポキシド２２０ｕＱをｎ−プロパツールｌｏｏ＋ｆｆ中
に溶解しそして０．３ｎｍモレキュラーシーブを充填し
たソックスレー抽出器の下で８時間煮沸した。反応溶液
を飽和ＮａＨＣＯ１溶液１’ｏｏｍＱ上に注ぎ、ＴｉＯ
＊ヲＺＦ去し、溶液をＥＡ　５０ｒＱずつで３回抽出し
次いでＮａ、Ｇｏ、で乾燥した。溶媒を真空中で除去し
、ＣＩ、Ｃｆｆ、／ＭａＯＨ１０：　１を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。標記化合物４３
１１９が白色無定形粉末として得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 上記式中、 Ａは下記の式II、IIIまたはIV ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される基を示し、そして上記式 I 〜IVにおいて Ｒ＾１はａ＿１）水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アル
   キル〔これは場合によりモノ−またはジ不飽和でありそ
   してヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、
   カルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキ
   シ、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカ
   ルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アミジノ（こ
   れは場合により１個、２個または３個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ■）−アルキル基によって置換されうる）、グアニジノ
   （これは場合により１個、２個、３個または４個の（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル基によって置換されうる）、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   コキシカルボニルアミノ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−ア
   ラルコキシカルボニルアミノおよび９−フルオレニルメ
   トキシカルボニルアミノからなる群より選択される３個
   までの同一または相異なる基によって場合により置換さ
   れている〕；単環式、二環式または三環式（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿１＿６）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）
   −シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまた
   は（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿６）−アリール〔このシクロアル
   キル部分は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルによって場合
   により置換されておりそしてアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
   、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルコキシカルボニル、アミノおよびトリフルオロメ
   チルからなる群より選択される１個または２個の同一ま
   たは相異なる基によって場合により置換されている〕；
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキル〔ここでアリール部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルア
   ミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、ジ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボ
   ニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル並びにスルホ−お
   よびグアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルからな
   る群より選択される１個または２個の同一または相異な
   る基によって場合により置換されている〕を示すかまた
   は環員子として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の
   窒素原子および／または１個もしくは２個の硫黄原子お
   よび／または１個もしくは２個の酸素原子を有しかつ前
   記ａ＿１）に定義した（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリー
   ルのように場合によりモノ−、ジ−またはトリ置換され
   る５−もしくは６−員単環式または９−もしくは１０−
   員二環式の部分的または完全に水素化されたヘテロ芳香
   族を示し、または ａ＿２）式Ｖ Ｒ＾１′−Ｗ（Ｖ） （ここでＲ＾１′は前記ａ＿１）でのＲ＾１と同じ定義
   を有しそしてＷは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ＿２
   −、−ＳＯ−、−ＮＨ−ＳＯ＿２−、−ＮＨ−ＣＯ−、
   −ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｎ（ＯＨ）−を示す）の基を
   示し、 Ｒ＾２は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示
   すかまたはＲ＾３並びにこれらのＲ＾２およびＲ＾３を
   担持している原子と一緒になって５〜１２個の環員子を
   有する単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和
   の環系を形成し、 Ｒ＾３およびＲ＾８は互いに独立して前記ａ＿１）にお
   けるＲ＾１と同一の定義を有するかあるいはＲ＾２また
   はＲ＾９並びにこれらを担持している原子と一緒になっ
   て前述で定義した５〜１２個の環員子を有する環系を形
   成し、 Ｒ＾４は（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、単環式、
   二環式または三環式の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロ
   アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルメ
   チルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキルエ
   チル〔該シクロアルキル部分は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキルによって場合により置換されている〕；ジチオラ
   ニル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル；ジチ
   オラニルメチル；ジチオラニルエチル；ジチアニル；ジ
   チアニルメチルまたはジチアニルエチルを示し、 Ｒ＾５は水素；アジド；アジド−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル〔これは
   ヒドロキシル、アジドまたはヒドロキシルおよびアジド
   によって場合により置換されうる〕；（Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿２）−シクロアルキル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シ
   クロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキルスルホニル−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
   ルスルホニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル；（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル〔ここ
   でアリールはまた環員子として少なくとも１個の炭素原
   子、１〜４個の窒素原子および／または１個もしくは２
   個の硫黄原子および／または１個もしくは２個の酸素原
   子を有しかつまた部分的または完全に水素化されうる５
   −もしくは６−員単環式または９−もしくは１０−員二
   環式ヘテロ芳香族の基を示すこともできそしてアリール
   およびヘテロアリールは前記ａ＿１）に定義したように
   置換されうることも同様に可能である〕を示し、Ｒ＾６
   およびＲ＾７は互いに独立して水素または（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５）−アルキルを示すかまたは硼素原子および酸素原
   子と一緒になって硼素原子、 酸素原子および炭素原子の外に−Ｏ−員子、−ＮＲ＾１
   ＾３−員子または−ＣＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５員子をも含
   有することができる５〜１８個の環員子を有する単環式
   、二環式または三環式の飽和または部分的に不飽和のモ
   ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル化または−フェニル化環系を形成し、 Ｒ＾９は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルを示
   すかまたはＲ＾８並びにこれらＲ＾８およびＲ＾９を担
   持している原子と一緒になって５〜１２個の環員子を有
   する単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和の
   環系を形成し、 Ｒ＾１＾０は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル
   であるかまたはＲ＾１もしくはＲ＾５およびこれらを担
   持している原子と一緒になって炭素原子の外にさらに１
   個の硫黄原子をも含有することができかつ場合により酸
   化されてスルホキシドまたはスルホンにもなりうる５〜
   １２個の環員子を有する単環式または二環式の飽和また
   は部分的に不飽和な環系を形成し、 Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は互いに独立して水素、ヒ
   ドロキシルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール〔
   ここでアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニ
   ル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、カルボキシル
   、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルメトキシ、カル
   バモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アル
   コキシスルホニル並びにスルホ−およびグアニジノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルからなる群より選択される
   １個または２個の同一または相異なる基によって場合に
   より置換されている〕を示すかまたは環員子として少な
   くとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／ま
   たは１個もしくは２個の硫黄原子および／または１個も
   しくは２個の酸素原子を有しそして場合により前記（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールのようにモノ−またはジ
   −置換されている５−もしくは６−員単環式または９−
   もしくは１０−員二環式の、場合により部分的または完
   全に水素化されたヘテロ芳香族の基を示し、 ｎおよびｍは互いに独立して０、１、２、３または４で
   あることができ、 Ｒ＾１＾３は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿３）−アル
   キル〔これは場合によりモノ−またはジ不飽和でありそ
   してヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、
   アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキルアミノからなる群より選択される３個までの同一
   または相異なる基によって場合により置換されている〕
   を示しそして Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は互いに独立して水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、ヒドロキシメチル、２−
   ヒドロキシエチル、（３−ヒドロキシスルホニル、２−
   ヒドロキシプロピル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホ
   ニルエチル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホニルプロ
   ピル）アミノ、（カルボキシメチル）アミノまたはビス
   （２−ヒドロキシエチル）アミノを示す。 ２）Ｒ＾１が水素を示すかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
   ロペンチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シク
   ロヘキシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、場合
   により置換されたフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル、２−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、
   ３−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、４−ピ
   リジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；Ｈ＿２Ｎ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−ヒドロキシアルキルスルホニル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−ヒドロキシアルキルスルフィニル、ヒ
   ドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アル
   カノイル、場合により保護されたアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿１）−アルカノイル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイ
   ル、ピペリジノ−４−カルボニル、モルホリノ−４−カ
   ルボニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルカルボ
   ニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、２−ピリジル−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）−アルカノイル、３−ピリジル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルカノイル、４−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルカノイル、ベンゾイル〔これは場合により
   ハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルコキシもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシカルボニルによって置換されている〕、ピロリ
   ル−２−カルボニル、ピリジル−３−カルボニル、ベン
   ゼンスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシ
   カルボニル、置換（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシ
   カルボニルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿４）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルを示すかま
   たはＲ＾１＾０と一緒になって炭素原子の外にさらに１
   個の硫黄原子をも含有することができかつ場合により酸
   化されてスルホキシドまたはスルホンになりうる５〜１
   ２個の環員子を有する単環式または二環式の飽和または
   部分的に不飽和の環系を形成し、 Ｒ＾２が水素、メチルまたはエチルであるかまたはＲ＾
   ３並びにこれらＲ＾２およびＲ＾３を担持している原子
   と一緒になってピロリジンまたはピペリジン〔これらの
   各々はまたシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェ
   ニルと縮合されうる〕を形成し、 Ｒ＾３およびＲ＾８が互いに独立して水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル〔これは場合によりモノ−また
   はジ不飽和でありかつヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオ
   キシ、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニル、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、アミジノ、グアニジ
   ノ、カルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカ
   ルボニルアミノ、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキ
   シカルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカ
   ルボニルアミノからなる群より選択される３個までの同
   一または相異なる基によって場合により置換されている
   〕、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル、（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３
   ）−アルキルまたは単環式もしくは二環式の（Ｃ＿８〜
   Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキ
   ル〔これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、ア
   ミノおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され
   る１個または２個の同一または相異なる基によって場合
   により置換されている〕を示すかまたは環員子として少
   なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／
   または１個もしくは２個の硫黄原子および／または１個
   もしくは２個の酸素原子を有しかつ請求項１記載のアリ
   ール部分について記載したように場合によりモノ−また
   はジ−置換されている５−もしくは６−員単環式または
   ９−もしくは１０−員二環式の場合により部分的または
   完全に水素化されたヘテロ芳香族の基によって置換され
   た（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを示すかまたはＲ＾２
   もしくはＲ＾９と一緒になってＲ＾２について前記した
   ような環系を形成し、 Ｒ＾４が（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、単環式、
   二環式または三環式の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロ
   アルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿８）−シクロアルキ
   ルメチル〔該シクロアルキル部分は場合により（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルによって置換されている〕、（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールメチル、ジチオラニル、
   ジチオラニルメチル、ジチアニルまたはジチアニルメチ
   ルであり、 Ｒ＾５が水素、アジド、アジド−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿２）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキ
   ル、（２−ピリジル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（３−ピリジル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （４−ピリジル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イ
   ミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、イミ
   ダゾール−４−イル、（イミダゾール−２−イル）−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（イミダゾール−１−イ
   ル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（イミダゾール
   −４−イル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、〔１−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルイミダゾール−２−イル
   〕−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（イミダゾリン−
   ２−イル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは〔１
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルイミダゾリン−２−イ
   ル〕−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し、 Ｒ＾６およびＲ＾７が互いに独立して水素であるかまた
   は硼素原子および酸素原子と一緒になって硼素原子、酸
   素原子および炭素原子の外にさらに−Ｏ−員子、−ＮＲ
   ＾１＾３−員子または−ＣＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５−員子
   をも含有することができる５〜１８個の環員子を有する
   単環式、二環式または三環式の飽和または部分的に不飽
   和のモノ−、ジ−、トリ−またはテトラアルキル化また
   は−フェニル化環系であり、 Ｒ＾９が水素、メチルまたはエチルであるかまたはＲ＾
   ６並びにこれらを担持している原子と一緒になってピロ
   リジンまたはピペリジン〔これらの各々はさらにシクロ
   ペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルで縮合されう
   る〕を形成し、 Ｒ＾１＾０が水素またはメチルであるかまたはＲ＾１も
   しくはＲ＾３並びにこれらを担持している原子と一緒に
   なって炭素原子の外にさらに１個の硫黄原子を含有する
   ことができかつ場合により酸化されてスルホキシドまた
   はスルホンになりうる５〜１２個の環員子を有する単環
   式または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形
   成し、 Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２が互いに独立して水素、ヒ
   ドロキシル、フェニル、２−または３−チエニル、２−
   、３−または４−ピリジル、１−、２−または４−イミ
   ダゾリル、１−または２−ナフチルあるいは２−または
   ３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであり、 ｎおよびｍが互いに独立して０、１、２、３または４を
   示し、 Ｒ＾１＾３が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アル
   キルでありそして Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５が互いに独立して水素、ヒ
   ドロキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル
   、（３−ヒドロキシスルホニル、２−ヒドロキシプロピ
   ル）アミノ、（２−ヒドロキシスルホニルエチル）アミ
   ノ、（２−ヒドロキシスルホニルプロピル）アミノ、（
   カルボキシメチル）アミノまたはビス（２−ヒドロキシ
   エチル）アミノを示す請求項１記載の式 I の化合物ま
   たはその生理学的に許容しうる塩。 ３）Ｒ＾１が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−ヒドロキシアルキルスルホニル、ヒドロ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルカノイル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノ
   イル、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル
   、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル、ピペリジノ−４−カル
   ボニル、モルホリノ−４−カルボニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ９）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿
   ０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイ
   ル、２−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル
   、３−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、
   ４−ピリジル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、ベ
   ンゾイル〔これは場合によりハロゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシまた
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルによって
   置換されている〕、ピロリル−２−カルボニル、ピリジ
   ル−３−カルボニル、ベンゼンスルホニル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル、置換された（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシカルボニルを示し、 Ｒ＾２が水素またはメチルを示すかまたはＲ＾３並びに
   これらの基を担持している−Ｎ−ＣＨ基と一緒になつて
   テトラヒドロイソキノリンまたはアゾビシクロオクタン
   骨格を形成し、 Ｒ＾３およびＲ＾８が互いに独立して水素、メチル、エ
   チル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ
   ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、３−グアニジノプロピル、
   カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボ
   キシメチル、２−カルボキシエチル、メルカプトメチル
   、２−（メチルチオ）エチル、（１−メルカプト、１−
   メチル）エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
   チル、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、３−
   アミノプロピル、４−アミノブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノ、シクロヘキシルプロピル、４−アミノブチル、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、シクロヘキシルメチル、イミ
   ダゾール−４−イル−メチル、ベンジル、２−メチルベ
   ンジル、３−メチルベンジル、インドール−３−イル−
   メチル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジ
   ル、３，４−ジヒドロキシベンジル、３，４−ジメトキ
   シベンジル、（ベンゾジオキソラン−５−イル）メチル
   、２−チエニル、２−チエニルメチル、２−（２−チエ
   ニル）エチル、３−チエニル、３−チエニルメチル、２
   −（３−チエニル）エチル、４−クロロベンジル、２−
   （メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニ
   ル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル
   、４−ピリジルメチル、シクロヘキシル、（１−メチル
   イミダゾール−４−イル）メチル、（３−メチル−イミ
   ダゾール−４−イル）メチル、フェニル、１−ナフチル
   メチル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２
   −チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、３−ピラ
   ゾリルメチル、４−ピリミジニルメチル、インドール−
   ２−イル−メチル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチル、
   ３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルメチルまたは２−フリルメチ
   ルであるかまたはＲ＾２もしくはＲ＾９と一緒になって
   前記Ｒ＾２で定義した環系を形成し、 Ｒ＾４が（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−アルキル、単環式ま
   たは二環式の（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル
   または（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキルメチル
   〔ここでシクロアルキル部分は場合により（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルによって置換されている〕、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿１＿０）−アリールメチル、ジチオラニル、ジチ
   オラニルメチル、ジチアニルまたはジチアニルメチルで
   あり、 Ｒ＾５が水素、アジド、アジドメチル、２−アジドエチ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１
   ＿２）−シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿２）−シ
   クロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、３−（
   ２−ピリジル）−プロピル、３−（３−ピリジル）−プ
   ロピル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−
   イル、イミダゾール−４−イル、３−（４−ピリジル）
   −プロピル、（イミダゾール−２−イル）−プロピル、
   （イミダゾール−１−イル）−プロピル、（イミダゾー
   ル−４−イル）−プロピル、〔１−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルイミダゾール−２−イル〕−プロピルまたは
   （イミダゾリン−２−イル）−プロピルであり、 Ｒ＾６およびＲ＾７が請求項２記載の定義を有し、Ｒ＾
   ９が水素またはメチルを示すかまたはＲ＾５並びにこれ
   らの基を担持している−Ｎ−ＣＨ−基と一緒になってテ
   トラヒドロイソキノリンまたはアザビシクロオクタン骨
   格を形成し、 Ｒ＾１＾０が水素を示すかまたはＲ＾１並びにこれらを
   担持している原子と一緒になって炭素原子の外にさらに
   １個の硫黄原子をも含有しそして特に好ましくは酸化さ
   れてスルホンになる５〜１２個の環員子を有する単環式
   または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成
   するかまたはＲ＾６並びにこれらを担持している原子と
   一緒になってチオクロマン系〔これの硫黄原子は酸化さ
   れてスルホンになるのが特に好ましい〕を形成し、 Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２が互いに独立して水素、ヒ
   ドロキシル、フェニル、２−チエニル、２−、３−また
   は４−ピリジル、１−または２−イミダゾリル、１−ナ
   フチルまたは２−または３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルであ
   り、 ｎおよびｍが互いに独立して０、１または２であり、 Ｒ＾１＾３が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   でありそして Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５が請求項２記載の定義を有
   する請求項１および２のいずれか１項に記載の式 I の
   化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ４）末端カルボキシル基またはその反応性誘導体を有す
   る断片を遊離アミノ基を有する対応する断片と結合し、
   所望により、その他の官能基を保護するのに一時的に導
   入した保護基を分裂させそして所望により、得られた化
   合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することから
   なる請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   製造方法。 ５）医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか
   に記載の式 I の化合物。 ６）高血圧治療用医薬として使用するための請求項１〜
   ３のいずれかに記載の式 I の化合物。 ７）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物を
   含有する製剤。