JPH02295998A - 酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、天然酵素レニンの作用を阻害するジペプチド
誘導体、該誘導体の製法および使用ならびに該誘導体を
含有する医薬製剤に関するものである。ＥＰ−Ａ　Ｏ，
２５５，０８２には、Ｎ−末端シクロアルキルカルボニ
ルおよびシクロアルキル−アルキルカルボニル置換分を
有するジペプチド誘導体が記載されている。Ｗｏ　８８
１０５０５０には、レニン阻害作用を有するアミノジオ
ール誘導体が記載されている。

驚くべきことには、置換されたシクロアルキルおよびシ
クロアルキル−アルキル誘導体が、インビボでの作用を
かなりの程度改善しまた化合物の吸収を増大せしめるの
に寄与することが判った。

本発明は、式■ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。

上記式において、 Ｒａは、（Ｃｓ−ＣＩ＋）−シクロアルキル、（Ｃ４−
ＣＩＯ）−ビシクロアルキル、（Ｃａ−ＣＩｚ）−トリ
シクロアルキル、（ＣＩ−Ｃ１）−シクロアルキル−（
ｃｓ　−ｃｍ）　−アルキル、（Ｃ，−Ｃ，。）−ビシ
クロアルキル−（ＣＩ−ＣＳ）−アルキルおよび（Ｃａ
−ＣＩｚ）−トリシクロアルキル−（ｃｔ−ｃｇ）−ア
ルキル〔それぞれの場合において、シクロアルキル、ビ
シクロアルキルおよびトリシクロアルキル置換分は、Ｆ
、（Ｊ。

Ｂ「、１１ヒドロキシル、（ｃｓ−ｃｉ）−アルコキシ
、ｃＣｌ−ＣＩ）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−
ＣＩ）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボ
キシメトキシ、アミノ、ｃｃ＋−ｃｓ）−モノアルキル
アミノ、（ａｔ−ｃｃ）−ジアルキルアミノ、アミノ−
（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、（ＣＩ−ＣＩ）−アルキル
アミノ−（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、ジー（ｃｓ−ｃｍ
）−アルキルアミノ−（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、アミ
ジノ、ヒドロキサミノ、ヒドロキサミノ、ヒドラジノ、
イミノ、グアニジノ、（ｃｌ−ｃｓ）−アルキルオキン
スルホニル、（Ｃ，−Ｃ，）−アルキルオキシスルフェ
ニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シカルボニルアミノまＩ；は（Ｃｓ−Ｃ＋２）−アリー
ル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノから
なる系からの１個または２個の同一または異なる基によ
って置換されていてもよい〕を示し、 Ｗは、−ＣＯ−１−Ｏ−ＣＯ−または−ＳＯ，−を示し
、Ｒ１は、水素、（ＣＩ−Ｃｒ。）−アルキル、（Ｃ４
−ＣＦ）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃア）−シクロア
ルキル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ１４）
−アリールまたは（Ｃ，−Ｃ，、）−アリール−（ＣＩ
−０４）−アルキルを示し、 Ｒ１は、水素、（ＣＩ　−ＣＩ　Ｏ）−アルキル、（Ｃ
８−ＣＩ４）−アリール、（Ｏｓ−ＣＩ４）−アリール
−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはアミ
ノを示し、Ｒ′は、式■ （Ｃ）ｌｘ）ｍ−ＣＨＲ″−Ｄ　　　　　　　（ＩＩ）
〔式中、Ｒ５は、水素、（ＣＩ−ＣＦ）−アルキル、（
Ｃ。

−ＣＳ）−アルコキシ、（ＣＩ−ＣＳ）−アルキルチオ
、（ＣＩ−Ｃｓ）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、ア
ジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し、Ｄは基Ｈｅ
ｔを示し、ｌｅｔは５〜７員の複素環式環（該環はベン
ゼン、芳香族環に縮合されていてもよく、部分的にかま
たは完全に水素添加されていてもよく、該環は異種原子
としてＮ、Ｏ。

Ｓ、Ｎｏ、ＳｏまたはＳ０２の群からの１個または２儀
の同一または異なる基を含有していてもよくぞして該環
は（Ｃ，−０４）−アルキル、（ｃｓ−ｃｉ）−アルコ
キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−または
ジー（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはＣＦ３から
なる群からの１個または２個の同一まＩ；は異なる基に
より置換されていてもよい）を示しそしてｍは０、ｌ、
２．３または４を示す〕の基を示し、 八およびＢは、互に独立して、フェニルアラニン、ヒス
チジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイ
シン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、
β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
、β−２−フリルアラニン、β−３−フリルアラニン、
リジン、オルニチン、バリン、アラニン、２．４−ジア
ミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニルアラニン、
メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピ
リジルアラニン、３〜ピリジルアラニン、シクロへキシ
ルアラニン、シクロへキシルグリシン、１ｍ−メチルヒ
スチジン、０−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン
、〇−第３ブチルチロシン、フェニルグリシン、ｌ−ナ
フチルアラニン、２−す７チルアラニン、４−ニトロフ
ェニルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チ
エニルアラニン、β−３−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニ
ン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェ
ニルアラニン、４−ピリジルアラニン、４−７Ｊレオロ
７工ニルアラニン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メ
チルシスティン、１，２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯ
ＰＡ、　Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、　Ｎ−メチルヒスチ
ジン、２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、２−
アミノ−４−（５−チエニル）−酪酸、３−（２−チエ
ニル）−七リン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、
（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、ｌ、３−ジオキソ
ラン−２−イルアラニン、Ｎ−ピロリルアラニンおよび
１−３−または４−ピラゾリルアラニンからなる系から
の窒素末端においてＲ”−ＷまたはＡにそして炭素末端
においてＢまたはＮＨ−ＣＨＲ’−ＣＨｏＨ−ＣＨＲ３
−Ｒ’に結合したアミノ酸の基を示す。

式■の化合物におけるカイラル中心は、Ｒ−５−または
Ｒ，Ｓ−配置を有することができる。

アルキルは、直鎖状または分校鎖状である。

同じことは、例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルおよびア
ルアルキルのようなアルキルから誘導された基にも適用
される。（ｃｓ−ｃｍ）−シクロアルキルは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどを意味す
るものとして理解されるべきである。（Ｃ４−ＣＩ。）
−ビシクロアルキルまたは（Ｃａ−ＣＩｚ）−トリシク
ロアルキルは、単元素環の脂肪族の非芳香族基であって
、この基は場合によっては非対称的に分布された二重結
合を含有していてもよくそしてこの基は場合によっては
開鎖状の脂肪族側鎖で置換されていてもよいものである
こきを意味するものとして理解されるべきである。この
型の基の成分としての２個または３個の環は、スピロ型
で縮合または結合しておりそしてまた環炭素原子まｔ；
は側鎖炭素原子を経て結合している。これらの基の例と
しては、ボルニル、ノルボルニル、ビナニル、ノルビナ
ニル、カラニル、ノルカラニル、チュジャニル、アダマ
ンチル、ビシクロ（３，３，０）オクチル、ビシクロ（
１，１，０）ブチル８よびスピロ（３，３）ヘプチル置
換分がある。

前述した環状化合物が置換分を１個以上有する場合は、
これらは相互にシスおよびトランスであることができる
。

（Ｃ！−Ｃ１，）−アリールは、例えば、フェニル、ナ
フチル、ビフェニリルまたはフルオレニルである。フェ
ニルが好ましい。同じことは、例えばアリールオキシ、
アロイル、アルアルキルおよびアルアルキルオキシのよ
うなそれから誘導された基にも適用される。アルアルキ
ルは、例えば、ベンジル、σ−およびβ−す７チルメチ
ル、ハロペンシルおよびアルコキシベンジルのような（
ＣＩ−Ｃａ）−アルキルに結合した未置換または置換さ
れた（Ｃｓ−Ｃ＋４）−アリール基を意味するものとし
て理解されるべきである。しかしながら、アルアルキル
は、上述した基に限定されるものではない。

前記定義の意味における基Ｈｅｔは、例えば、ピロリル
、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキ
サシリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、β−カルボリニルまたはベンゼン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサンまたはシクロへブタンに縮合し
たこれらの基の誘導体である。この複素環式基は、窒素
原子上において、オキシド、（Ｃ８ＣＳ）−アルキル例
えばメチルまたはエチル、フェニルまたはフェニル−（
ＣＩ−Ｃ４）−アルキル例えば、ベンジルによって、お
よび（または）、ｌ＠またはそれより多くの炭素原子と
において、（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル例えば、メチル、
フェニル、フェニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル例えば
、ペンパ、；ル、ハロゲン例えば、塩素、ヒドロキシル
、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ例えば、メトキシ、フェ
ニル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ例えハ、ベンジルオ
キシ、またはオキソによって置換されていてもよくそし
て部分的に飽和されていてもよくそして例えば、２−ま
たは３−ピロリル、フェニルピロリル例えば、４−また
は５−フ二二ルー２−ピロリル、２−フリル、２−チエ
ニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル例えば、
ｌ−メチル−２−４−または５−イミダゾリル、１，３
−チアゾール−２−イル、２−３＝または４−ピリジル
、■−オキシドー２−３−または４−ピリジノ、２−ピ
ラジニル、２−４−または５−ピリミジニル、２−　３
−４たは５−インドリル、置換２−インドリル例えば、
■−メチルー１５−メチルー　５−メトキシ−５−ベン
ジルオキシ−５−クロロ−または４．５−ジメチル−２
−インドリル、ｌ−ベンジル−２−または３−インドリ
ル、４．５，６．７−テトラヒドロ−２−インドリル、
シクロへブタ（ｂ）−５−ピロリル、２−３−または４
−キノリル、４−ヒトａキシ−２−キノリル、ｌ−，３
−または４−イソキノリル、ｌ−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベ
ンゾフラニル、２−ベンズオキサシリル、２−ベンゾチ
アゾリル、ベンズ（ｅ）インドール−２−イルまたはβ
−カルポリン−３−イルである。

部分的または完全に水素添加された複素環式環は、例え
ば、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル例えば、２−３
−または４−Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよびテト
ラヒドロチオフェニルである。

式Ｉの化合物の塩は、特に製薬上使用し得る塩または非
毒性の塩を意味するものとして理解されるべきである。

例えば、酸性基例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化
合物から、　Ｎａ、　Ｋ、　ＭｇおよびＣａのようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属および、また、例え
ばトリエチルアミンおよびトリ（２−ヒドロキシエチル
）アミンのような生理学的に許容し得る有機アミンとの
塩が形成される。

塩基性基例えば、アミノ基またはグアニジノ基を含有す
る式Ｉの化合物は、例えば塩酸、硫酸または燐酸のよう
な無機酸および例えば、酢酸、クエン酸、安息香酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなを機カルボン酸またはスルホン酸との塩を
形成する。

式Ｉの好ましい化合物は、 ＲａおよびＷが、前述した通りであり、Ｒ２が、イソブ
チル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルを示し、 Ｒ３が、水素、（ＣＩ−Ｃｓ）−アルキル、（Ｃｍ−Ｃ
Ｉｏ）−アリール、（Ｃ＠−ＣＩｏ）−アリール−（Ｃ
Ｉ−Ｃｍ）−アルキルまたはヒドロキシルを示し、 Ｒ′が式■〔式中、Ｒ５は水素、（Ｃ，−Ｃ，）−フル
キル、（Ｃ，−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルチオ、（ＣＩ−０４）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または沃素を示し
、Ｄは前述した通りでありそしてｍは０、ｌまたは２を
示す〕の基を示し、 八およびＢが、互に独立して、フェニルアラニン、ヒス
チジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイ
シン、インロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、
β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
、β−２−フリルアラニン、β−３−７リルアラニン、
リジン、オルニチン、バリン、アラニン、２．１ジアミ
ン酪酸、アルギニン、４−クロロフエニルアラニン、メ
チオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリ
ジルアラニン、４−ピリジルアラニン、３−ピリジルア
ラニンシクロへキシルアラニン、シクロへキシルグリシ
ン、ｉｍ−メチルヒスチジン、０−メチルチロシン、Ｏ
−ベンジルチロシン、０−Ｍ３ブチルチロシン、フェニ
ルグリシン、１−す７チルアラニン、２−す７チルアラ
ニン、４−ニドσフェニルアラニン、ノルバリン、ノル
ロイシン、システィン、Ｓ−メチルシスティン、Ｎ−メ
チルヒスチジン、１，２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−
アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、２−アミノ−４
−（５−チエニル）−酪酸、３−（２−チエニル）−七
リン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デ
ヒドロフェニルアラニン、１．３−ジオキソラン−２−
イルアラニン、Ｎ−ピロリルアラニンおよび１−３−ま
たは４−ピラゾリルアラニンからなる系からの２価の基
を示す化合物およびその生理学的に許容し得る塩である
。

式Ｉの特に好ましい化合物は、 Ｒａが、（Ｃｓ−Ｃｓ）−シクロアルキルＨヨび（Ｃ。

Ｃ５）−シクロアルキル−（ＣＩ−Ｃｚ）−アルキル〔
それぞれの場合において、シクロアルキル置換分は、ヒ
ドロキシル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、（ＣＩ−０
２）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ，−Ｃ，）−アル
コキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシメトキシ
、アミン、　（ＣＩ−ＣＺ）−モノアルキルアミノ、　
（Ｃ，−Ｃ，）−ジアルキルアミノ、アミノ−（ＣＩ−
Ｃり一アルキル、（Ｃ，−Ｃり一アルキルアミノー（Ｃ
Ｉ−ＣＩ）−アルキル、ジー（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル
アミノ−（ＣＩ−Ｃ１）−アルキル、アミジノ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ１−０４）−アルコキシカルボニル
アミノ例えば、第３ブトキシカルボニルアミノ、（Ｃ，
−Ｃ，□）−アリール−（ＣＩ−Ｃｔ）−アルコキシカ
ルボニルアミノ例えば、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノおよびメタンスルホニルアミノまにはトリ７ルオロメ
タンスルホニルアミノは異なる基によって置換されてい
てもよい〕を示し、 Ｗが、−ＣＯ−を示し、 Ｒ２が、イソブチル、ベンジルまたはシクロアキルメチ
ルを示し、 Ｒ３が、水素またはヒドロキシルを示し、Ｒ４が、式■
〔式中、Ｒ″は水素または弗素を示し、Ｄは２−　３−
または４−ピリジン基、２４−まｔ二は５−イミダゾー
ル基または２−オキサゾリン基（複素環式基は、それぞ
れの場合において、メチル、エチル、プロピル、アリル
、弗素、塩素、臭素ＣＦ，およびメトキシからなる群か
らの１個または２個の基により置換されていてもよい）
を示しそしてｍは０、ｌまたは２を示す〕の基を示し、
そして ＡおよびＢが、互に独立して、フェニルアラニン、ヒス
チジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイ
シン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、
β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
、β−２−７リルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、２．４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリ
ジルアラニン、４−ピリジルアラニン、シクロへキシル
アラニン、シクロへキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒス
チジン、０−メチルチロシン、０−ベンジルチロシン、
０−１３ブチルチロシン、フェニルグリシン、ｌーナ７
チルアラニン、２−ナフ）ルアラニン、４〜ニトロフエ
ニルアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、１，２，３
．４−テトラヒドロインキ２リン−３−カルボン酸、ホ
モフェニルアラニン、２−アミノ−４−（２−チエニル
）−酪酸および１−３−および４−ピラゾリルアラニン
からなる系からの２価の基を示す化合物およびその生理
学的に許容し得る塩である。

更に、本発明は、末端カルボキシル基を有する７ラグメ
ントまたはその反応性誘導体を遊離アミノ基を有する相
当するフラグメントとカップリングさせ、場合によって
は他の官能基の保護のために一時的に導入した保護基を
除去しそして場合によってはこのようにして得られた化
合物をその生理学的に許容し得る塩に変換することから
なる式ｌの化合物の製法に関するものである。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の７ラグメン
トは、次の式ｍａ、ｍｂまたは■Ｃを有す。

Ｒ”−Ｗ−ＯＨＲ”−Ｗ−Ａ−０）Ｉ　　　　Ｒ”−Ｗ
−Ａ−Ｂ−ＯＨｍａ　　　　　　　　ｎｉｂ　　　　　
　　　　　ｍｃ末端アミノ基を有する式Ｉの化合物の７
ラグメントは、次の式ｒＶ　ａ　％　ｒＶ　ｂまたは■
Ｃを有す。

アミド結合の製造に適した方法は、例えば、Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、　Ｖｏｌｕｍｅ　１５／
２　；　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等、ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、　２版（ｌｌｌｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９７６）またはＧｒｏｓｓ、　
Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ　１９７９）に記載されている。好ましくは、次の
方法が使用される。すなわち、エステル成分としてＮ−
ヒドロキシサクシンイミドまたはｌ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを使用する活性エステル法、ジシクロへキ
シルカルボジイミドのようなカルボジイミドまたはプロ
パンホスホン酸無水物を使用するカップリングおよびピ
バロイルクロライドを使用する混合無水物法である。

式］Ｖｃ （式中、Ｒｚ、Ｒ１およびＲ４は、前述した通りである
）の出発物質として使用される光学的に活性なアミンの
製造は、不斉中心が保持されている光学的に活性なσ−
アミノ酸から出発して実施される。この目的のＩ；めに
、Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒドを既知の方法で製
造し、アルドール類似付加において相当するヘテロアリ
ールアルキル構成ブロックにカップリングさせそしてＮ
−保護基の除去後、式ｒＶｃのアミノアルコールを得る
。ＯＨ−保有中心に関してのジアステレオマー混合物が
得られる。このものは、それ自体既知の方法で例えば、
分別結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより分離
することができる。ジアステレオマー純度の検査は、）
ＩＰＬｃにより実施されモして対掌体純度は、モシャー
誘導体（Ｍｏｓｈｅｒ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）に変
換することにより既知の方法で検査される（Ｈ，Ｓ。

Ｍｏ５ｈｅｒ等：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４
．２５４３（１９６９））。

Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒドの製造は、Ｂ、　Ｃ
ａ５Ｌｒｏ等の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８３．
６７６）によって実施される。

Ｎ−保護されたアミノ酸アルデヒド（好ましくはＮ−第
３ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
保護基）へのアルドール−類似付加は、エーテル、ＴＨ
Ｆ、　　）ルエン、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯまたはジメトキシエタンのような塩基に対して
不活性な溶剤中で実施される。

ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン化に使用する
ことのできる塩基は、アルカリ金属アルコレート例えば
、カリウム〇−第３ブチレート、ナトリウムメチレート
、アルカリ金属水素化物例えば、水素化ナトリウムまた
は水素化カリウム、有機金属塩基例えば、ｎ−ブチルリ
チウム、Ｓ−ブチルリチウム、メチルリチウムまたはフ
ェニルリチウム、ナトリウムアミド８よび有機窒素塩基
のアルカリ金属塩例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ドである。

保護基の導入および除去のような式Ｉの化合物の製造に
必要な前述および後述の操作は、文献から知られており
そして例えば、Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記
載されている。式Ｉの化合物と塩形成基との塩は、それ
自体既知の方法で、例えば、塩基性基を有する式Ｉの化
合物を化学量論的な量の適当な酸と反応させることによ
って製造される。

立体異性体の混合物特に、ラセミアミノ酸、ＡまたはＢ
を使用して得られるジアステレオマーの混合物は、それ
自体既知の方法で分別結晶化またはクロマトグラフィー
により分離することができる。

本発明の式■の化合物は、酵素阻害性を示す。

特に、これらの化合物は、天然酵素レニンの作用を阻害
する。レニンは、種々な刺激（血液容量不足、ナトリウ
ム欠乏、β−レセプター刺激）の結果として腎の労糸球
体細胞によって血液循環に分泌されるアスパルチルグロ
テアーゼ級の蛋白質分解酵素である。後者の場合におい
て、レニンは、肝臓から遊離するアンジオテンシノゲン
からデカペプチドのアンジオテンシンＩを分離する。こ
のものは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によっ
てアンジオテンシン■に変換される。アンジオテンシン
■は、血管収縮により直接血圧を上昇させるので、血圧
の調節に不可欠な役割を果たす。更に、アンジオテンシ
ン■は、副腎からのアルドステロンの分泌を刺激しそし
てこのようにしてナトリウム排泄を阻止することにより
細胞外液容量を増大させ、その分だけ血圧の上昇に寄与
する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシン
Ｉの形成を減少し、これは結果としてアンジオテンシン
■の形成を減少する。この活性ペプチドホルモンの濃度
の低下が、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接的な原因
である。

レニン阻害剤の活性度は、インビトロ試験によって検査
することができる。この点に関して、アンジオテンシン
■の形成の減少は、種々な系（ヒト血漿、精製したヒト
レニン）で測定される。

１、試験原理 例えばレニンおよびアンジオテンシンゲンを含有するヒ
ト血漿を、試験される化合物とともに３７℃で培養する
。この過程において、アンジオテンシンＩがレニンの作
用下においてアンジオテンシノゲンから分離され、次い
で一般的な放射線免疫測定法を使用して測定することが
できる。このアンジオテンシン放出は、レニン阻害剤に
よって阻害される。

２、血漿の入手 血液を、ポランテア−患者（１人当り約０５Ｑ　；　Ａ
ＳＩＤ　Ｂｏｎｚ　ｕｎｄ　５ｏｈｎ、　ｔｌｎｔｅｒ
ｓｃｈｌｅｉｆ３ｈｅｉｍからのＢｌｕｋｏ採取装置に
よる）から得そして氷冷しながら部分的に排気したびん
に集める。ＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）を添加するこ
とによって、凝血を防止する。遠心分離（Ｈ５４ロータ
ー（Ｓｏｒｖａｌｌ）　、３．５００ｒｐ＋ｎ、０〜４
°Ｃ，１５分；必要ならば反復〕後、血漿を注意深くピ
ペットで除去しそして適当な量で一３０℃で凍結する。

十分にレニン活性の高い血漿のみを試験に使用する。

レニン活性の低い血漿は冷処理（−４℃、３日間）によ
って活性化する（プロレニン　レニン）。

３、試験の実施 アンジオテンシン■をレニンＭａｉａＯキット（Ｓｅｒ
ｏｎｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、、　Ｃｏｔ
ｎｓｉｎｓ、　５ｖｉ−ｔｚｅｒ　１ａｎｄ）を使用し
て測定する。血漿の培養は、本明細書に示した指示に従
って実施する。

培養バンチ：血漿（０〜４℃で解氷＞　　　　１ｏｏｏ
μα燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）　　　　　１００ｕ１
２（１０−’Ｍラミプリレート添加） ＰＭＳＦ溶液 １０μａ ０．１％ゲナポールＰＦＩＧ　　　　　１０μＱＤＭＳ
Ｏまたは試験物質　　　　　１２μｇ試験物質は、一般
に、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０
−”Ｍで溶解しそしてＤＭＳＯで相当する濃度にうすめ
る。培養バッチは、最高１％のＤＭＳＯを含有する。

バッチを、水中で混合しそして水浴（３７°Ｃ）中に入
れて１時間培養する。使用した血漿の出発アンジオテン
シン夏含量を測定するために、阻害剤を含有していない
別のバッチから更なる培養なしに合計６つの試料（各１
００μＩ２）をとる。

試験物質の濃度は酵素阻害が約ｌθ〜９０％の範囲にわ
たる（少なくとも５種類の濃度）ように選択する。培養
時間の終りに、それぞれのバッチからの３つの１００μ
ａの試料を、予め冷却したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器中に
おいてドライアイスで凍結しモしてアンジオテンシンＩ
測定のため約−２５°Ｃで貯蔵する（３つ別々の試料の
平均値）。

アンジオテンシンＩ放射線免疫測定法（ＲＩＡ）ＲＩＡ
キット（レニンＭａｉａ＠キット、５ｅｒｏｎ。

Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、、　Ｇｏｉｎｓｉｎ
ｓ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用のための指示を
、正確に実施する。

キャリブレーション曲線は、１ｍｆｆ当り０．２〜２５
、Ｏｎ９のアンジオテンシンＩの領域を包含する。

血漿の基アンジオテンシンＩ含量を、すべての測定した
値から引く。血漿レニン活性度（ＰＲＡ）は、Ａｎｇ　
Ｉのｎｇ／ｍｆｆｘ時間として示される。試験物質の存
在下におけるＰＲＡ値は、阻害剤を含有していないバッ
チｃ−ｉｏｏ％）を基準にし残留活性度％として示され
る。ＩＣ１゜値を、試験物質の濃度（Ｍ）に対する残留
活性度％のプロットに読み取る（対数スケール）。

本発明の一般式Ｉの化合物は、インビトロ試験において
約１０−’〜１０−”モル／Ｑの濃度で阻害作用を示す
。

レニン阻害剤は、塩分不足になった動物の血圧の低下の
原因となる。ヒトレニンは他の動物のレニンと異なるの
で、霊長類（キヌサル、リーサスサル）をレニン阻害剤
のインビボ試験に使用した。霊長類のレニンおよびヒト
レニンはその配列において実質的に類似している。し二
ンの内因性滲出は、７０セミドの静脈内注射によって刺
激をうける。次に、試験化合物を投与しそして血圧およ
び心拍数に対する試験化合物の作用を測定する。本発明
の化合物は、この場合において、約０．１〜５１９／　
ｂｇ＜静脈内）の投与量範囲で活性でありモして胃鏡検
査による十二指腸内投与においては約１〜５０１１１９
／に９の投与量範囲において活性である。本発明の一般
式Ｉの化合物は、抗高血圧剤として使用されまた心不全
症の治療にも使用することができる。

旧■プロテアーゼはＧＡＧ−ＰＯＬポリペプチドから自
勉反応的に切除されそして次にコアーアンチゲンｐ１７
、ｐ２４およびｐ１４におけるプレカーサーペプチドｐ
５５を開裂する。はって、それは主要な酵素であって、
その阻害は、ウィルスのライフサイクルを妨害しその生
殖を抑制する。

生、初学的試験において、本発明の化合物は酵素阻害作
用を有しそしてまたＨＩ■プロテアーゼのようなウィル
ス酵素を阻害する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害作用は特に
重要であって、これは本発明の化合物を特にＨＩＶの感
染により起る病気の治療および予防に有用なものにする
。本発明の一般式Ｉの化合物は、使用したインビトロ試
験において約１Ｏ−４〜ｔｏ−’モル／Ｑの濃度で阻害
作用を示す。

更に、本発明は、高血圧の治療およびうつ血性心不全症
の治療およびウィルス性疾患特に、ＨＩＶにより起る病
気の治療および予防用医薬の製造のための式Ｉの化合物
の使用および前述の医薬製剤に関する。

医薬製剤は、無機または有機の製薬上利用し得る賦形剤
と一緒に、式Ｉの活性化合物の有効量を含有する。投与
は、鼻内的、静脈内的、皮下的または経口的に行うこと
ができる。活性化金物の投与量は、温血動物の種類、体
重、年令および投与方法に依存する。

本発明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒
化、または錠剤被覆法で製造される。

経口的投与の形態においては、活性化合物を賦形剤、安
定剤または不活性稀釈剤のような通常の添加剤と混合し
そして常法により錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ル、水性、アルコール性または油性懸濁液または水性、
アルコール性または油性溶液のような投与に適した形態
にする。使用することのできる不活性な賦形剤は、例え
ば、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウムス
テアリルフマレート、または澱粉特にとうもろこし澱粉
である。製造は、乾式および湿式顆粒として実施するこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば、
ヒマワリ油および肝油のような植物油または動物油であ
る。

皮下または静脈内投与においては、活性化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶化剤
、乳化剤または他の補助剤のような常用の物質と一緒に
、溶液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例
えば、水、生理学的食塩溶液またはアルコール例えば、
エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、お
よび、更にまたグルコースまたはマンニトール溶液のよ
うな糖溶液、または、上述した種々な溶剤の混合物であ
る。

使用した略号のリスト ＡＣＣ４−アミノシクロへキシルカルボニルＢｏｃ　　
　　第３ブトキシカルボニルＢｕＬ　ｉ　　　　ｎ−プ
チルリチウ゛ムＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＣ！　　　　脱吸着化学的イオン化 ＤＮＰ　　　　２，４−ジニトロフェニルＤＭＥ　　　
　ジメトキシエタン ＤＭＦ　　　　ジメチルホルムアミド ＥＡ　　　　　酢酸エチル Ｅｌ　　　　　電子衝撃 ＦＡＢ　　　　速原子衝撃 ｈ　　　　時間 ＨＯＢ　ｔ　　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍ　　　　分子ピーク ＭＳ　　　　　質量スペクトル ＭＴＢＥ　　　　メチル第３ブチルエーテルＮＥＭ　　
　　Ｎ−エチルモルホリン ｎ−ＰｒｏｐＰＡ　　ｎ−プロピルホスホン酸無水物Ｔ
ＨＦ　　　　テトラヒドロ７ラン アミノ酸について使用した他の略号は、例えばＥｕｒ、
　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９−３７（１９８
４）に記載されているようなペプチド化学において常用
の３文字からなるコードに相当する。特記されてしｈな
い場合は、アミノ酸はＬ配置のものである。

使用した溶離剤は、次の通り省略する。

Ｅ　１１　　ＣＨｘＣＱｘ／　ＣＨｓＯＨ２０’　ＩＥ
１２　ＣＨ，Ｃｆｆ、／ＣＨ，ＯＨ９工１Ｅ１３　　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＣＨ，ＯＨ１２：　ＩＥ　１４　　ＣＨ２
Ｃｌ２！／ＣＨ３０１（／濃Ｎｌ（、１０：　ｌ　：　
０．ＩＥ１５　　シクロヘキサン／酢酸エチル　９：Ｉ
Ｅ１６ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　　２：１本発明を更
に説明するために以下に実施例を示すが本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。

実施例　ｌ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｌ−ノルバリン−（１−５−シクロヘキシルメチル−２
−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペンチルア
ミド）１０Ｂｔ　９８８９、ＤＣＣ１３０！１ｇおよび
ＮＥＭ　Ｏ，０８＊Ｑを、ＤＭＦ　３屑ａに溶解したＮ
−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノシ
クロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン２３
５ＩｌＩＱに加える。

この溶液に、ＤＭＦ３ｍ１２に溶解しＩ；Ｌ−ノルバリ
ン−（１−５−シクロヘキシルメチル−２−５−ヒドロ
キシ−３−（２−ピリジル））−ペンチルアミド２３０
ｍｇを加えそして混合物を室温で一夜撹拌する。ＤＭＦ
を高真空下で溜去し、残留する溶液を酢酸エチルにとり
、沈澱した尿素をか去しそしてか液を飽和ＮａＨＣＯ，
および飽和ＮａＣα溶液で２度洗滌し次に有機相をＭｇ
５Ｏ，で乾燥しそして真空濃縮する。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、Ｅｌｆ）により３１５ｍｇを単
離した。

融点１００〜１０３°Ｏ、、ＭＳ（ＦＡＢ）　７４８　
（Ｍ　＋　１　”）。

（ａ）Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニルーンス−４−
アミノシクロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル’）−Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル５．５９を、エタノール２３０ｒｘ（
ｌ中において常圧下でＰｄ／Ｃ１ｇ上で水素添加する。

反応の完了後、触媒を枦去しそして溶剤を蒸溜により除
去する。ｎ−へブタン／酢酸エチルからの再結晶化後、
無色の生成物４．１ｇを得た。融点１６０〜１６ピＣ（
分解）。ＭＳ（ＤＣＩ）　３９１　（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−
アミノシクロへキシルカルボニル）Ｌ−フェニルアラニ
ンベンジルエステルＮ−第３ブトキシカルボニル−シス
−１，４−アミノシクロヘキサン−カルボン酸６．０９
およびＬ−フェニルアラニンベンジルエステル６ＤＭＦ
　７５ｒｉＱに溶解しモしてｏ’ｃ’″１１’　ｎ−Ｐ
ｒｏｐ　ＰＡ　２４ｖａＱおよびＮＥＭ　１５．７ｍ４
と混合しそして混合物を室温で一夜反応させる。溶液を
、Ｃ　Ｉ（　！　Ｃ　Ｑ　ｔでうすめそして半飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ溶液、１０％濃度のクエン酸および水で洗滌し
、ＭｇＳＯＩ上で乾燥し次に真空濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィーニヨって、純粋な生成物５．７ｇを
得た。σ．　：　−１４．６。

（ＣＨｓＯＨ中ｃ　−　１．１）。

実施例　２ Ｎ−（シス−４−アミノシクロへキシルカルボニル）−
Ｌ−−ｙエニルアラ丑ンーＬ〜ノルバリアー（］−］Ｓ
ーシクロヘキシルメチルー２−ｓヒドロキシ−５−（２
−ピリジル））−ペンチルアミド 実施例１に記載した化合物７７、７ｖｓｙを、Ｃ）Ｉ，
Ｃρ２２１１２に溶解し次にＣＦ３ＣＯＯＨ　２　ｍＡ
をＮ２下で０℃で加える。３０分後に、溶液を濃縮し、
残留物を酢酸エチルにとりそして飽和ＮａＨＣＯ，およ
びＮａＣΩ溶液でそれぞれ２度洗滌する。カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、Ｅｌｌ）によって生成物２
４　、　７ｒｓｙを得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６４８　
（Ｍ　＋　１　）。

実施例　３ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−ア
ミノシクロへキシルカルボニル）−り一フェニルアラニ
ンーし一ノルバリンー（ｌ−５−シクロヘキシルメチル
−２−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−ペン
チルアミド実施例１に記載した方法と同様にして、Ｎ−
（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＬ−ノルバリン−（ｌ−８−シクロヘキシルメチル
−２−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−ペン
チルアミドから標記化合物を製造した。収量は２７０１
９である。

融点：２１９〜２２０℃。ＭＳ　（ＦＡＢ）　７４８　
（Ｍ　＋　１　）。

（ａ）Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−
４−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−ア
ミノシクロへキシルカルボニル）Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル４．４５９を、室温でエタノール２０
０ａ１２中において、パラジウム付炭素９００ｍｇ上で
常圧下で接触的に水素添加する。反応の完了後、触媒を
枦去しそして溶剤を真空蒸溜により除去する。再結晶化
後、純粋な生成物２．６７ｇを得た。融点：１６０℃か
ら分解。ＭＳ　（ＤＣ［）　：　３９１　（Ｍ　＋　）
。

（ｂ）Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−
４−アミノシクロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−アミノシ
クロヘキサン−カルボン酸３ｇおよびＬ−フェニルアラ
ニンベンジルエステル３．２ｓをＤＭＦ　４０ｔｎＱに
溶解しそしてＮＥＭ　７．８５ｍＱ次にｎ−ｐｒｏｐＰ
Ａ　　１２ｍＱを０℃で加える。混合物を室温で一夜反
応させる。酢酸エチル２００＋＊（ｌでうすめた後、溶
液をＨ，０１ｌＯ％濃度のクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ，
および飽和ＮａＣｆｆ溶液でそれぞれ２度洗滌する。残
留する有機相をＭｇ５Ｏ，を使用して乾燥し次に真空下
で溶剤を除去する。粗生成物を、ジエチルエーテルとと
もにすりつぶしそして沈澱した結晶を吸引枦去しそして
乾燥する。無色の結晶４．４５ｇを得た。融点：　１７
６−１７７℃。ＭＳ（ＤＣＩ）　４８１　（Ｍ　＋　１
　）。

実施例　４ Ｎ−（Ｎ−トランス−４−アミノシクロへキシルカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ノルバリン−（１
−３−シクロへキシルメチル−２−８−ヒドロキシ−３
−（２−ピリジル））−ペンチルアミド 標記化合物は、実施例２に記載した方法によって、実施
例３に記載した化合物から製造した。

クロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅ１２）後の収量２
７票ｇ。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６４８　（Ｍ＋　１　’）
。Ｒｔ　０．１７（ＣＨ，（４，／ＣＨ３０Ｈ８：　２
　）。

実施例　５ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−ア
ミノシクロへキシルカルボニル一フェニルアラニンーＮ
（ｉｍ）−トリチル−Ｌ−ヒスチジン−（１−Ｓ−シク
ロヘキシルメチル）−２−Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−
ピリジル））ベンチフレアミド 実施例１に記載した方法によって、実施例３（ａ）に記
載したフェニルアラニン誘導体およびＦＭＯＣ−　トリ
チル−Ｈｉｓ−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−
Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））ペンチルアミ
ドから、標記化合物を製造した。クロマトグラフィー（
シリカゲル。

Ｅｌｌ）後の収量０．４９。ＭＳ　（ＦＡＢ）　１０２
８（Ｍ　＋　１　）、１０３４　（Ｍ　＋　７　）。Ｒ
ｆ　Ｏ．５　（　トルエン／エタノール８：２）。

実施例　６ Ｎ−　（Ｎ−第３ブトキシ力ルポニルートランス−４−
アミノシクロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン−し−ヒスチジン−（ｌ−５−シクロヘキシルメチ
ル−２−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペン
チルアミド実施例５で得られた物質４０１９を、９０％
濃度の酢酸５ｍＱに溶解しそして混合物を６０°Ｃで２
時間加熱する。溶液を、Ｎａ、Ｃｏ、を使用してｐＨ８
に調整しそして酢酸エチルを使用して３回抽出する。

有機相を、飽和Ｎａ、ＨＣＯ，および飽和ＮａＣＱ溶液
でそれぞれ２度洗滌し次にＭｇ５Ｏ１上で乾燥しそして
次に真空濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、
Ｅｌｌ）によって、純粋な生成物１６１１１９を得た。

１５５°Ｃ分解。ＭＳ　（ＦＡＢ）　７８６　（Ｍ　＋
　１　）。

実施例　７ Ｎ−（トランス−４−アミノシクロへキシルカルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニン−し−ヒスチジン−ｃｉ−ｓ
−シクロヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−３−（
２−ピリジル））ペンチルアミド 実施例５に記載した物質３００１１１９を、ＣＦ、ＣＯ
Ｃ００Ｈ５および）Ｉ、ｏ　０．２５ｍｆｆと一緒に、
０℃で１５分および室温で２時間撹拌する。溶液を、真
空濃縮し、そして次に、残留物をＮａＨＣＯｓ溶液でア
ルカリ性にしそして酢酸エチルを使用して抽出する。有
機相を真空濃縮し次に残留物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、Ｅ１２）にふす。融点１１４〜１１６°ｃ、
　ＭＳ　（ＦＡＢ）　６８６　（Ｍ　＋　１）。

実施例　８ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ（ｉｎ）−）リチルーし一ヒスチジンー（１−３−シ
クロヘキシルメチル−−Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピ
リジル））ペンチルアミド 実施例１に記載した方法によって、実施例１（ａ）に記
載したフェニルアラニン誘導体およびＦＭＯＣ−　トリ
チル−Ｈｉｓ−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−
Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））ペンチルアミ
ドから標記化合物を製造した。クロマトグラフィー（シ
リカゲル、Ｅｌｌ）後の収量０．５ｇ。ＭＳ　（ＦＡＢ
）　１０２８　（Ｍ　＋　１　）、１０３４　（Ｍ　＋
　７　）。Ｒｅ　Ｏ．２６　（　Ｅ　１１）実施例　９ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル）　−Ｌ−フェニルアラニン
−し−ヒスチジン−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−
２−Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル））ペンチル
アミド実施例６に記載した方法によって、実施例８に記
載した化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７８６（Ｍ　＋　１　）、収量６１
ｍｇ。融点１２７〜１３０°Ｏ，　Ｒｒ　Ｏ．２１　（
　Ｅ　１２）。

実施例　ｌＯ Ｎ−（シス−４−アミノシクロへキシルカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ヒスチジン−（１−Ｓ−シ
クロヘキシルメチル−２−Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−
ピリジル））ペンチルアミド 実施例７に記載した方法によって、実施例８に記載した
化合物から標記化合物を製造した。

収量１８０＋１ｇ。融点１７７°Ｃ（分解）　、　ＭＳ
　（ＦＡＢ）　６８６（Ｍ＋１）。

実施例　ｌＩ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−ア
ミノシクロヘキシルカルボニル）−〇ーメチルーＬーチ
ロシンーＮ（ｉｍ）−トリチル−Ｌ−ヒスチジン−（１
−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−Ｓ−ヒドロキシ−５
−（２−ピリジル））ペンチルアミド 実施例１に記載した方法によって、Ｎ−（Ｎ−第３ブト
キシカルボニル−トランス−４−アミノンクロヘキシル
カルボニル）−メチル−Ｌ−チロシンおよびトリチル−
Ｌ　−Ｈｌｓ　−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２
−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペンチルア
ミドから標記化合物を製造した。Ｒｅ　０−５４（トル
エン／エタノール　８：２）。ＭＳ　（ＦＡＢ）　１０
５８　（Ｍ　＋　１　）。

実施例　１２ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−トランス−４−ア
ミノシクロへキシルカルボニル）−〇−メチルーＬ−チ
ロシンーし一ヒスチジン（１−Ｓ−シクロヘキシルメチ
ル−２−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペン
チルアミド実施例６に記載した方法によって、実施例１
１に記載した化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　８１６　（Ｍ＋　１　’）。１８０
℃分解。Ｒｒ　０．２（トルエン／エタノール　８：２
）。

実施例、　　１３ Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシルカルボニル
）−〇−メチルーＬ−チロシンーし−ヒスチジン（１−
Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−３−ヒドロキシ−３−
（２−ピリジル））ペンチルアミド 実施例７に記載した方法によって、実施例１１に記載し
た化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７１６　（Ｍ　＋　１　）。

実施例　１４ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロヘキシルカルボニル）−〇−メチルーＬ−チロシ
ンーＮ　−（ｉｍ）　−トリチル−Ｌ−ヒスチジン（１
−３−シクロヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−３
−（２−ピリジル））ペンチルアミド 実施例１に記載した方法によって、Ｎ−（Ｎ−第３ブト
キシカルボニル−シス−４−アミノシクロへキシルカル
ボニル）−〇−メチルーＬ−チロシンおよびトリチル−
Ｌ−Ｈｉｓ−（１−Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−５
−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペンチルアミド
から標記化合物を製造した。Ｒｔ　０．７５　（Ｅ　１
２）。ＭＳ（ＦＡＢ）１０５８　（Ｍ　＋　　１　）。

実施例　１５ Ｎ−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノ
シクロへキシルカルボニル）−〇−メチルーＬ−チロシ
ンーし一ヒスチジン（１−３−シクロヘキシルメチル−
２−５−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル））ペンチル
アミド実施例６に記載した方法によって、実施例１４に
記載した化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　８１６　（Ｍ　＋　１　’）。Ｒｔ
　Ｏ，８０（Ｅ　１４）。

実施例　１６ Ｎ−（シス−４−アミノシクロへキシルカルボニル）−
〇−メチルーＬ−チロシンーし一ヒスチジン（１−５−
シクロヘキシルメチル−２−５−ヒドロキシ−３−（２
−ピリジル））ペンチルアミド 実施例７に記載した方法によって、実施例１４に記載し
た化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７１６　（Ｍ　＋　１　）。Ｒｅ　
０−５０　（Ｅ　１４）。

実施例　１７ Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−（シス−４−第３ブトキシ力ルポニル
アミノーシクロヘキシル力ルポニルフエニルアラニニル
）ヒスチジニル）−２−（５−５−アミノ−６−シクロ
へキシル−３８，４Ｒ−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル）
−ピリジン実施例１７（ａ）からの化合物６０１１９を
、アセトニトリル２ｒａＱ中においてチオフェノール４
０＋１１９と一緒に２時間撹拌する。濃縮後、残留物を
クロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅ１４）にふしそし
て無定形の粉末として４５＋＋Ｉｇを得た。ＭＳ　（Ｆ
ＡＢ）８０２（Ｍ＋１）。

（ａ）　Ｂｏｃ−シス−ＡＣＣ−Ｐｈｅ−ＤＮＰ　−Ｈ
ｉｓ　−２−（５−アミノ−６−シクロへキシル−３３
，４Ｒ−ジヒドロキシ−〇−ヘキシル）ピリジンＢｏｃ
−ＤＮＰ−Ｈｉｓ−（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−２−（５−
アミノ−６−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシヘ
キシル）ピリジン６０ｍ１を、ＤＭＥ／　Ｈ（４５ｍＱ
中で２時間撹拌する。濃縮後、粗生成物を、Ｎ−（Ｎ−
第３ブトキシカルボニル−シス−４−アミノシクロヘキ
シルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン５０ｍ１ｇ、
ＤＣＣＩ２０＋１１９およびＨＯＢＬ　８０１１９と一
緒に、ＤＭＦ３ｍｆｆに溶解する。溶液を、ＮＥ＆ｌを
使用してｐＨ９に調整しそして１６時間撹拌する。溶液
を濾過し、酢酸エチルでうすめそして３％濃度のＮａＨ
ＣＯ，溶液、Ｉ２０および飽和ＮａＣＱ溶液でそれぞれ
１回洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，を使用して乾燥し、濃縮しそし
てシリカゲル（Ｅ１３）上でクロマトグラフィーにふす
。標記化合物６０票９を、黄色のホーム状物として得た
。　ＭＳ（ＦＡＢ）９６８（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）　Ｂｏｃ−ＤＮＰ−Ｈｉｓ−（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ
）−２−（５−アミノ−６−シクロへキシル−３，４−
ジヒドロキシヘキシル）ピリジン 実施例１７（ｃ）からの（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）異性体０
．５ミリモルヲ、ＤＭＥ中ノＨＣＱＣ飽和）５ｔｌニー
緒に２時間撹拌する。真空濃縮した後、残留物を無水の
ＤＭＦ　３　ｒｘ（ｌに溶解する。Ｂｏｃ　−ＤＮＰ　
−Ｈｉｓ　−ＯＨ％　ジシクロへキシルカルボジイミド
およびＨＯＢｔのそれぞれ帆５ミリモルを加える。溶液
をＮＥＭを使用してｐＨ９に調整しそして２４時間撹拌
する。濾過後、それをＥＡでうすめそして３％濃度のＮ
　ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，を使用して乾
燥し次に濃縮する。シリカゲル（Ｅｌｌ）上のクロマト
グラフィーにふして黄色の樹脂状物として標記化合物を
得る。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６９６　（Ｍ　＋　１　）。

（ｃ）　２−　（（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−５−第３ブト
キシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロキシ−６−シ
クロへキシル−〇−ヘキシル）ピリジンｎ　−ＢｕＬｉ
　１．４１２　（１ミリモル）を、−７８℃で、ＴＨＦ
　ｌｏ＋ｍａ中の２−ピコリン９３１１９　（１ミリモ
ル）に加える。室温に加温し、混合物を３０分撹拌し、
それから−４０℃に冷却した後、ＴＨＦ　５　ｖｓＱに
溶解した（２ＲＳ、３２．４Ｓ）　−３−第３ブチルジ
メチルシリルオキシ−４−第３ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−シクロへキシル−１，２−オキソペンタン（Ｅ
Ｐ−Ａ　１ｇ９．２０３の例６から既知）１ミリモルを
加える。室温で１０時間後に、混合物を水でうすめモし
てＭＴＢＥを使用して抽出する。粗生成物（０，４９）
を、ＴＨＦを溶解しそしてＴｔＩＦ中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液５ｒａＱとともに０
℃で１時間撹拌する。水でうすめそしてＥＡで抽出した
後、（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−異性体（ＭＳ　（ＦＡＢ）
　　：　３９１　（Ｍ　＋　１　）　）　０．１５９お
よび（３Ｓ。

４Ｓ　、　５Ｓ）−異性体（ＩＪＳ　（ＦＡＢ）　：　
３９１　（Ｍ　＋　１　）　）０．１２９を得た。

実施例　１８ ンスー４−アミノシクロへキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｈ
ｅ−　Ｌ−）！ｉｓ　−　（　ｉ　−　Ｓ−シクロヘキ
シルメチル−２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロギ／−５−（２−ピ
リジル））−ｎ−ペンチルアミトドリストリフルオロア
セテート 実施例１７に記載した化合物２５ｍｇを、ＴＦ＾１ｍ（
２／ＣＨＩＣｆｆ．　　ｌ　Ｅｌｌ中で２時間撹拌する
。濃縮後、残留物をＨ，Ｏにとりそして凍結乾燥する。

無色の粉末として生成物２ｈ＋ｓを得た。ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ）　７０２（Ｍ＋１）。

実施例　１９ Ｂｏｃ−トランス−ＡＣＣ−　Ｌ　−　Ｐｈｅ−　Ｌ　
−　Ｈｉｓ−　（　Ｉｓーシクロヘキシルメチル−２Ｒ
，３Ｓ−ジヒドロキシ−５−（２−ピリジル））−〇ー
ペンチルアミド 実施例１７に記載した方法によって、実施例１９（ａ）
に記載しｔ；化合物から標記化合物を製造した。ＭＳ　
（ＦＡＲ）　８０２　（Ｍ　＋１　）。収量ニア９．５
１１Ｉｇ。

Ｒｒ　　Ｏ．１９　（　Ｅ　１２）　　。

（６）　Ｂｏａ−トランス−ＡＣＣ−　Ｌ　−　Ｐｈｅ
　−　Ｌ　−　ＤＮＰ　−Ｈｉｓ　−　（ｉｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２Ｒ．３Ｓ−ジヒドロキシ−３−（２
−ピリジル））−〇−ペンチルアミド 実施例１７（ａ）に記載した方法によって、実施例３（
ａ）および１９（ｂ）に記載した化合物から標記化合物
を製造した。Ｒ，０，４０（Ｅ　１２）。ＭＳ（ＦＡＢ
）９６８（Ｍ＋１）。

（ｂ）　ＤＮＰ　−Ｈ−Ｈｉｓ−（３５，４Ｒ，５Ｓ）
−２−（５−アミノ−６−シクａヘキシル−３，４−ジ
ヒドロキシ−〇−ヘキシル）−ピリジン塩酸塩 実施例１７（ｂ）からの化合物４００ｍｇを、ＤＭＥ／
　ＨＣＱ（飽和）　Ｊｏｙｆｌ中で２時間撹拌する。濃
縮後、残留物をトルエンに２度とりそしてそれぞれの場
合において再び濃縮する。黄色のホーム状物として標記
化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）５９６（Ｍ　＋　１　）
。

実施例　２０ トランス−ＡＣＣ−Ｌ　−Ｐｈｅ−Ｌ　−Ｈｉｓ　−（
Ｉｓ−シフ９ヘキシルメチル−２Ｒ、３Ｓ−ジヒドロキ
シ−３（２−ピリジル））−〇−ペンチルアミド実施例
１８に記載した方法によって、実施例１９に記載した化
合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７０２　（Ｍ　＋　１　）。収量：
４９肩ｇ。

実施例　２Ｉ Ｂｏｃ−トランス−ＡＣＣ−０−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ−
Ｌ−Ｈｉｓ−（１５−シクロヘキシルメチル−２Ｒ，３
５−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−〇−ペン
チルアミド 実施例１７に記載した方法によって、実施例２１（ａ）
に記載した化合物から標記化合物を製造しＩこ　。　　
ＭＳ　　（ＦＡＢ）　　　８３２　　（Ｍ　　＋　　　
１　　　）　　　。

（ａ）　Ｂｏｃ−トランス−ＡＣＣ：　−０−メチル−
Ｌ−Ｔｙｒ−ＤＮＰ　−Ｌ　−Ｈ４５−（Ｉｓ−シクロ
ヘキシルメチル−２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−３−（２
−ピリジル））−ｎ−ペンチルアミド 実施例１７（ａ）記載の方法によって、実施例２１（ｂ
）および１９（ｂ）記載の化合物から標記化合物を製造
した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　９９８　（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）　Ｂｏｃ−ト５　ン７．−　ＡＣＣ−Ｔｙｒ（Ｏ
ＣＨｓ）−０ＨＢｏａ−トランス−ＡＣＣ−Ｔｙｒ（Ｏ
ＣＨ３）−０ＣＨｓ　Ｏ，０５モルを、ＤＭＥ　２５０
＋ｍ（２に溶解しそして混合物を等モル量の１ＮＮａＯ
Ｈ溶液と一緒に５時間撹拌する。溶液を、濃縮しそして
残留物を水にとり、ＫＨ５Ｏ，を使用してｐＨ４に酸性
化しそして次にＥＡで抽出する。粗生成物を、ｎ−ヘプ
タン／ＥＡがら再結晶化させそして標記化合物を白色の
粉末として得た。ＭＳ　（ＤＣＩ）　４２１　（Ｍ　＋
　１　”）。融点：１８１°Ｃ（分解）。Ｒｒｏ、２０
（トルエン／エタノール　８：２）。

（ｃ）　Ｂｏｃ　−）ランス−＾ＣＣ−Ｔｙｒ（ＯＣＨ
ｓ）　−０ＣＨｓＢｏａ−トランス−ＡＣＣ−ＯＨ０，
１モルおよびＬ−チロシン−（ＯＣＨｓ）メチルエステ
ル０．１モルを、ＤＭＦ　　５００ｍｆｆに溶解しそし
て混合物を、ｎ　−ｐｒｏｐＰＡ（ＣＨ，Ｃ６中の５０
％濃度）　１００＠Ｑおよびトリエチルアミン０．５モ
ルと一緒に、Ｎ、下で０℃で撹拌する。溶液を、−夜反
応させる。反応の完了（ＴＬＣ検査）後、溶剤を高真空
下における蒸溜により除去しそして残留物をＥＡにとる
。有機相を、ｌＯ％濃度のクエン酸、水、半飽和Ｎａ）
ＩＣＯ３溶液および飽和ＮａＣＱ溶液でそれぞれ２回洗
滌し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそして真空濃縮し次に残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈ１５）にふす
。融点：１５０〜１５５℃。ＭＳ　ＣＤＣＩ）　４３５
（Ｍ＋１）。

実施例　２２ トランス−ＡＣＣ−０−メチル−Ｌ　−Ｔｙｒ　−Ｌ　
−Ｈｌｓ　−（Ｉｓ−シクロヘキシルメチル−２Ｒ６５
Ｓ−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−ｎ−ペン
チルアミド 実施例１８に記載した方法によって、実施例２１に記載
した化合物から標記化合物を製造した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７３２．（Ｍ　＋　１　）。

実施例　２３ Ｂｏｃ−シスー＾ＣＣ−０−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−
Ｈｉｓ　−（Ｉｓ−シクロヘキシルメチル−２Ｒ、３Ｓ
−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−〇−ペンチ
ルアミド 実施例１７に記載した方法によって、実施例２３（ａ）
に記載した化合物から標記化合物を製造し！こ　。　　
Ｒｒ　　　Ｏ，２１（Ｅ　　１２）　　　、　　　ＭＳ
　　（ＦＡＢ）　　　８３２（Ｍ　　＋　　１　　　）
。

（３）　Ｂｏｃ−シスーＡＣＣ−０−メチル−Ｌ−Ｔｙ
ｒ−ＤＮＰ　−Ｌ　−Ｈｉｓ−（ｉｓ−シクロヘキシル
メチル−２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−３−（２−ピリジ
ル））−〇−ペンチルアミド 実施例１７（ａ）に記載した方法によって、実施例２３
（ｂ）および１９（ｂ）に記載した化合物から標記化合
物を製造した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　９９８　（Ｍ　＋　
１　）。

（ｂ）　Ｂｏｃ−シス−ＡＣＣ−Ｔｙｒ（ＯＣＲ，）　
−ＯＨ実施例２１（ｂ）の方法と同様にして、標記化合
物を得た。σ”−＋　１８．６°（ｃ　−１、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　４２１　（Ｍ　＋　１　）。

（Ｃ）　Ｂｏｃ−シス−ＡＣＣ−Ｔｙｒ（ＯＣＨｓ　）
メチルエステル 実施例２１（ｃ）の方法と同様にして、標記化合物を製
造した。ＭＳ　（ＤＣＩ）　４３５　（Ｍ　＋　１　）
。

実施例　２４ シスーＡＣＣ−０−メチル−Ｌ　−Ｔｙｒ　−Ｌ　−Ｈ
ｌｓ　−（ＩＳ−シクロヘキシルメチル−２Ｒ，３Ｓ−
ジヒドロキシ−３−（２−ピリジル））−〇−ペンチル
アミド 実施例１８に記載した方法によって、実施例２３記載の
化合物から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）　７
３２　（Ｍ　＋　１　）。Ｒｔ　０．５６　（Ｅ　１４
）。

実施例　２５ Ｂｏａ−シス−ＡＣＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ｉｓ−シク
ロヘキシルメチル−２５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−’；
’ロビルー２−イミダゾリル））−ペンチルアミド実施
例１７に記載された方法によって、実施例２５に記載さ
れた化合物から標記化合物を製造した。ＭＳ　（ＦＡＢ
）　８１７　（Ｍ　＋　１　’）。

（ａ）　Ｂｏａ−シス−ＡＣＣ−Ｐｈｅ　−ＤＮＰ　−
Ｈｉｓ　−（ｉｓ−シクロヘキシルメチル−２５−ヒド
ロキシ−３（Ｎ−プロピル−２−イミダゾリル））−ペ
ンチルアミド 実施例（ｂ）からの化合物８０ｍ９を、ＤＭＥ　（飽和
）中においてＨＣＱ　４　ｔｓ（ｌと一緒に２時間撹拌
する。

真空濃縮後、残留物を無水のＤＭＦ　３　ｍＱに溶解す
る。Ｂｏｃ−シス−ＡＣＣ−Ｐｈｅ−ＯＨ４４ｔａ９お
よびＤＣＣおよびＨＯＢｔのそれぞれ０．１１ミリモル
を加える。

溶液を、ＮＥＷを使用してｐＨ９に調整しそして２４時
間撹・拌する。濾過後、それをＥＡでうすめそして３％
濃度のＮａＨＣＯ，溶液、Ｈ，Ｏおよび飽和ＮａＣＱ溶
液でそれぞれ２回洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，を使用して乾燥し
次に濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して黄色の樹脂状物として標記化合物を得た。ＭＳ　（
ＦＡＢ）　９８３　（Ｍ　＋　１　）。

（ｂ）　Ｂｏｃ　−ＤＮＰ−旧５−（Ｉｓ−・ンク０ヘ
キシルメチルー２５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−プロピル
−２−イミダゾリル））ペンチルアミド実施例（ｃ）か
らの化合物ｌｏｏｍｓを、ＤＭＥ　（飽和）中において
ＨＣＱ５ｒＲＱと一緒に、２時間撹拌する。

真空濃縮後、残留物を無水のＤＭＦ　３　ｍＱに溶解す
る。Ｂｏｃ　−ＤＮＰ　−Ｈｉｓ　−ＯＨ１０５ｍ９お
よびＤＣＣおよびＨＯＢｔのそれぞれ０．３ミリモルを
加える。溶液を、ＮＥＭを使用してｐＨ９に調整しそし
て２４時間撹拌する。濾過後、それをＥＡでうすめ次に
３％濃度のＮａＨＣＯ，溶液、Ｈ，Ｏおよび飽和ＮａＣ
Ｑでそれぞれ２回洗滌し、Ｍｇ５Ｏ，を使用して乾燥し
次に濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して、黄色の樹脂状物として標記化合物を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　７１１　（Ｍ　＋１　）。

（ｃ）　３−　Ｂｏｃ　−４５−フクロヘキシルメチル
−２，２−ジメチル−５−（３−（２−Ｎ−プロピルイ
ミダゾリル）−プロピル）オキサゾリジン 実施例（ｄ）からの化合物５００ｍｇを、無水のＴＨＦ
５ＩＩＩＱに溶解する。アルゴン雰囲気下において、ｎ
−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５モル溶液１
．９ｍρを一６０℃で加える。１５分後に、無水のＴＨ
Ｆ５ｍＱに溶解した実施例（ｅ）からの化合物５００１
ｇを加える。−６０℃で１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液１０講１２を加える。室温に加温した後、混合物を
ＥＡで３回抽出し、Ｎａ１ＳＯａを使用して乾燥し次に
濃縮する。シリカゲル（ＥＩ　ＥＡ）上のクロマトグラ
フィーによって標記化合物を得た。

Ｒ（ｆ）０．３　（ＥＡ）。ＵＳ（ＦＡＢ）　　（Ｍ＋
１）。

（ｄ）２−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルイミダゾール ２−メチルイミダゾール１０ｇを、ｎ−プロピルブロマ
イド４０ｍＱ中で２時間加熱沸騰させる。

次に、溶液を、５％濃度のＮａＨ３Ｏ５溶液１５０肩Ｑ
に注加しそして混合物をＥＡを使用して３回抽出し、Ｎ
ａ２ＳＯ４を使用して乾燥し次に濃縮する。残留物エー
テルにとりそして濾過により不溶性出発物質から分離す
る。この方法で、無色の油として標記化金物を得た。ｌ
？（ｆ）０．２　（ＥＡ／Ｃ：＋（、Ｏ）＋１０：１）
。

（ｅ）　３−　ＢＯＣ−シクロヘキシルメチル−２，２
−ジメチル−３−（２−ブロモエチル）オキサゾリジン ジエチルアゾジカルボキシレート１．６＋＋ＩＱを、ア
ルゴン下２０’Ｏで、ＣＨｚＣＱｚ　１５ｍ１２中の３
−Ｂｏｃ−ＩＳ−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメ
チル−３−（２−ヒドロキンエチル）オキサゾリジン６
９０ｍ９、ｌ−リフェニルホスフィン２．６ｇおよびピ
リジニウムブロマイド１．６９に滴加する。室温で１６
時間後に、水を加え次に混合物をＣＨｚＣ（ｌｘ　１０
０＋ｌＩＱを使用してうすめる。有機相を、飽和ＮａＨ
ＣＯ。

溶液で２回およびＮａＣＱ溶液で２回洗滌する。有機相
をＮａ　、　Ｓｏ　、で乾燥し、濃縮し次に残留物を少
量のＥＡにとりそして濾過してｐｐｈ　、を分離する。

シリカゲル上で精製して標記化合物を得た（Ｅ　１６）
。Ｒ（ｆ）０．３　（Ｅ　１６）。ＭＳ　４０４（Ｍ　
＋　１　）。

（ｆ）　３−　Ｂｏｃ−４Ｓ−シクロヘキシルメチル−
２，２−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）オキ
サゾリジン Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＣｚＨｓ　（Ｊ、　Ｍａｄ、　
Ｃｈｅｍ、　２８゜１７７９（１９８５）により製造）
　１０９、ｐ−）ルエンスルホン酸５００ｍｇおよびジ
メトキシプロパン７．２ｒａＱを、アルゴン下において
、トルエン１６０＋ｉＱ中で８０℃で２時間加熱する。

次に、混合物を濃縮する。残留物を、０°Ｃで、ＴＨＦ
　２００瀧ｇ中のＬｉＡ４８１２ｇの懸濁液に滴加する
。Ｏ′Ｃで２．５時間後に、５％濃度のＮａＨ３Ｏ，溶
液１００ｍｆｆを加えそして混合物をＥＡで３回抽出す
る。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗滌する。

Ｎａ、ＳＯ，を使用して乾燥した後、混合物を濃縮しそ
してシリカゲル（ＥＩ６）上でクロマトグラフィー処理
する。Ｒ（ｒ）０．１　（Ｅ　１６）。ＭＳ　（ＤＣり
　３４２　（Ｍ　＋　１　）。

実施例　２６ シス−ＡＣＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−（ｉｓ−シクロヘキ
シルメチル−２５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−プロピル２
−イミダゾリル））ペンチルアミド 実施例１８に記載した方法によって、実施例２５におけ
る化合物から標記化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）　
７１７　（Ｍ　＋　１　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその生理学的に許容し得る 塩。 上記式において、 Ｒ＾ａは、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）−シクロアルキル、（Ｃ
   ＿６−Ｃ＿１＿０）−ビシクロアルキル、（Ｃ＿８−Ｃ
   ＿１＿２）−トリシクロアルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿８）
   −シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿４−Ｃ＿１＿０）−ビシクロアルキル−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）−アルキルおよび（Ｃ＿８−Ｃ＿１＿２）−ト
   リシクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アルキル〔そ
   れぞれの場合において、シクロアルキル、ビシクロアル
   キルおよびトリシクロアルキル置換分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキ
   シ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、カルボキシル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
   ル、カルボキシメトキシ、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
   −モノアルキルアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−ジアルキ
   ルアミノ、アミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルアミ
   ノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、アミジノ、ヒドロ
   キサミノ、ヒドロクズイミノ、ヒドラゾノ、イミノ、グ
   アニジノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルオキシスルホ
   ニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルキルオキシスルフェニ
   ル、トリフルオロメチル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノまたは（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）−
   アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル
   アミノからなる系からの１個または２個の同一または異
   なる基によって置換されていてもよい〕を示し、 Ｗは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を示
   し、Ｒ＾２は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキ
   ル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４−
   Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿
   ６−Ｃ＿１＿４）−アリ−ル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルキルを示し、 Ｒ＾３は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリ−ル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
   ＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ヒ
   ドロキシルまたはアミノを示し、 Ｒ＾４は、式II （ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨＲ＾５−Ｄ（II） 〔式中、Ｒ＾５は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿７）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ５）−アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿５）−アルキルア
   ミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、臭素または
   沃素を示し、Ｄは基Ｈｅｔを示し、Ｈｅｔは５−〜７−
   員の複素環式環（該環はベンゼン、芳香族環に縮合され
   ていてもよく、部分的にかまたは完全に水素添加されて
   いてもよく、該環は異種原子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、
   ＳＯまたはＳＯ＿２の群からの１個または２個の同一ま
   たは異なる基を含有していてもよくそして該環は（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコ
   キシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−または
   ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノまたはＣＦ＿
   ２からなる群からの１個または２個の同一または異なる
   基により置換されていてもよい）を示しそしてｍは０、
   １、２、３または４を示す〕の基を示し、 ＡおよびＢは、互に独立して、フェニルア ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
   オニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アス
   パラギン酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエ
   ニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β−３−フリ
   ルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン、
   ２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニ
   ルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキ
   シド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、
   ４−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シク
   ロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メ
   チルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−第３ブチル
   チロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、
   ２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、
   ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、
   β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２−フルオロ
   フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
   −フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、システイ
   ン、Ｓ−メチルシステイン、１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラ
   ニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、Ｎ−メチル
   ヒスチジン、２−アミノ−４− （２−チエニル）−酪酸、２−アミノ−４−（３−チエ
   ニル）−酪酸、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）
   −デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニ
   ルアラニン、１，３−ジオキソラン−２−イルアラニン
   、Ｎ−ピロリルアラニンおよび１−、３−または４−ピ
   ラゾリルアラニンからなる系からの窒素末端においてＲ
   ＾ａ−ＷまたはＡにそして炭素末端においてＢまたはＮ
   Ｈ−ＣＨＲ＾３−ＣＨＯＨ−ＣＨＲ＾３−Ｒ＾４に結合
   したアミノ酸を示す。 ２）Ｒ＾ａおよびＷが、請求項１に定義した通りであり
   、 Ｒ＾２が、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿４−Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿
   ７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６−
   Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキ
   ルを示し、 Ｒ＾３が、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
   ＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ヒ
   ドロキシルまたはアミノを示し、 Ｒ＾４が式II〔式中、Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキルアミノ、ヒドロキシル、アジド、弗素、塩素、
   臭素または沃素を示し、Ｄは請求項１の基の通りであり
   そしてｍは０、１または２を示す〕の基を示し、 ＡおよびＢが、互に独立して、フェニルア ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
   オニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アス
   パラギン酸、β−２−チェニルアラニン、β−３−チエ
   ニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β−３−フリ
   ルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、アラニン、
   ２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニ
   ルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキ
   シド、２−ピリジルアラニン、４−ピリジルアラニン、
   ３−ピリジルアラニンシクロヘキシルアラニン、シクロ
   ヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチ
   ルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−第３ブチルチ
   ロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２
   −ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノ
   ルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、β
   −３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２−フルオロフ
   ェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−
   フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、システイン
   、５−メチルシステイン、１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニ
   ン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、Ｎ−メチルヒ
   スチジン、２−アミノ−４− （２−チエニル）−酪酸、２−アミノ−４−（３−チエ
   ニル）−酪酸、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）
   −デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニ
   ルアラニン、１，３−ジオキソラン−２−イルアラニン
   、Ｎ−ピロリルアラニンおよび１−、３−または４−ピ
   ラゾリルアラニンからなる系からの２価の基を示す請求
   項１記載の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 ３）Ｒ＾ａが、（Ｃ＿４−Ｃ＿６）−シクロアルキルお
   よび（Ｃ＿４−Ｃ＿５）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿２）−アルキル〔それぞれの場合において、シクロ
   アルキル置換分は、ヒドロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、カルボ
   キシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシカルボニル、
   カルバモイル、カルボキシメトキシ、アミノ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿２）−モノアルキルアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）
   −ジアルキルアミノ、アミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルアミノ−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿２）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−ア
   ルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、アミジ
   ノ、トリフルオロメチル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ例え
   ば、第３ブトキシカルボニルアミノ、（Ｃ＿５−Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシカ
   ルボニルアミノ例えば、ベンジルオキシカルボニルアミ
   ノおよびメタンスルホニルアミノまたはトリフルオロメ
   タンスルホニルアミノからなる系からの１個または２個
   の同一または異なる基によって置換されていてもよい〕
   を示し、 Ｗが、−ＣＯ−を示し、 Ｒ＾２が、イソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシル
   メチルを示し、 Ｒ＾３が、水素またはヒドロキシルを示し、Ｒ＾４が、
   式II〔式中、Ｒ＾５は水素または弗素を示し、Ｄは２−
   、３−または４−ピリジン基、２−、４−または５−イ
   ミダゾール基または２−オキサゾリン基（複素環式基は
   、それぞれの場合において、メチル、メトキシ、エチル
   、プロピル、アリル、弗素、塩素、臭素およびＣＦ＿３
   からなる群からの１個または２個の基により置換されて
   いてもよい）を示しそしてｍは０、１または２を示す〕
   の基を示し、そして ＡおよびＢが、互に独立して、フェニルア ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
   オニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アス
   パラギン酸、β−２−チェニルアラニン、β−３−チエ
   ニルアラニン、β−２−フリルアラニン、リジン、オル
   ニチン、バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、ア
   ルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンス
   ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
   ン、３−ピリジルアラニン、４−ピリジルアラニン、シ
   クロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ
   −メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジ
   ルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロシン、フェニルグリシ
   ン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４
   −ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、ノルロイシン
   、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
   ルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（
   ２−チエニル）−酪酸および１−、３−および４−ピラ
   ゾリルアラニンからなる系からの２価の基を示す請求項
   １および（または）２記載の化合物およびその生理学的
   に許容し得る塩。 ４）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を、遊離アミノ基を有する相当するフラ
   グメントとカップリングさせ、場合によっては他の官能
   基の保護のために一時的に導入した保護基を除去しそし
   て場合によってはこのようにして得られた化合物をその
   生理学的に許容し得る塩に変換することからなる請求項
   １〜３の何れかの項記載の式 I の化合物の製法。 ５）医薬として使用するための請求項１〜３の何れかの
   項記載の式 I の化合物。 ６）高血圧の治療における医薬として使用するための請
   求項１〜３の何れかの項記載の式 I の化合物。 ７）請求項１〜３の何れかの項記載の式 I の化合物を
   含有する医薬製剤。