JPH02180898A - レニン阻害の、ジペプチドの尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許のＥＰ−Ａ　　１７２，３４６、ＥＰ−
ＡＩ７２，３４７、ＥＰ−Ａ　Ｉ８９，２０３、ＥＰ−
Ａ　２２９．６６７、ＥＰ−Ａ２３０．２６６、ＥＰ−
Ａ　２５５，０８２、ＥＰ−Ａ　２７３．８９３および
ＥＰ−Ａ　２７４．２５９の各明細書にはジペプチド誘
導体およびレニン阻害剤としてのその使用を開示してい
る。

インビボおよびインビトロにおいて酵素レニンを非常に
有効に阻害するジペプチドの新規尿素誘導体が、本発明
によって見出された。

本発明はつぎの式■ の化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関する。

上記式中、 Ｒ薯はつぎの式■ Ｒａ−ＮＨ−ＣＯ−（ＩＩ　） の基を示し、ここで Ｒａは水素、（Ｃ８〜Ｃ＋ａ）−アルキル〔これは場合
により１個所または２個所で不飽和でありかつ場合によ
りヒドロキシル、（Ｃ８〜Ｃｙ）−アルコキシ、（Ｃ１
〜ｃｙ）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、（Ｃ，
〜Ｃア）アルコキシカルボニル、Ｃ４，Ｂｒ。

アミノ、（ＣＩ−Ｃｔ）−アルキルアミノ、ジー（Ｃｔ
〜Ｃ７）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキ
シカルボニルアミノ、（ｃｒ〜Ｃ１，）−アラルコキシ
カルボニルアミノおよび９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニルアミノからなる群より選択される３個までの
同一または相異なる基により置換されている〕または（
ＣＳ−Ｃａ）−シクロアルキル、Ｃｃｓ〜ｃｍ）−シク
ロアルキル−（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキル、（ｃｍ〜Ｃ１
４）−アリール〔これはＦ。

ＣＱ、　Ｂｒ、　　Ｉ　、ヒドロキシル、（Ｃ１〜ＣＦ
）−アルコキシ、（ＣＩ”Ｃｒ）−アルキル、（ＣＩ−
Ｃｔ）−アルコキシカルボニル、アミノ、場合により２
個までのハロゲンにより置換されているアニリノ、およ
びトリフルオロメチルからなる群より選択される１個ま
たは２個の同一または相異なる基によって場合により置
換されている）；（Ｃ８〜ＣＩａ）−アリール−（Ｃ＋
〜Ｃ６）−アルキル〔ここでアリール部分はＦ、Ｃ（１
，Ｂｒ、　　Ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃア）−アル
コキシ、（ｃ＋””ｃｙ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃア）
−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ，〜Ｃ７）−ア
ルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミノ、
カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ□〜
Ｃｙ）−アルキル、（Ｃｔ〜ｃｙ）−アルキルアミノ−
（０１〜Ｃ１）−アルキル、ジー（Ｃｒ”Ｃｙ）−アル
キルアミノ−（Ｃ１−ＣＦ）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ７
）−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、ス
ルファモイル、（Ｃｓ−Ｃ７）−アルコキシスルホニル
、スルホ−およヒクアニジノメチルからなる群より選択
される１個または２個の同一または相異なる基によって
場合により置換されている〕を示すか、または５−もし
くは６−負半環式または９−もしくはｌ〇−員二環式複
素環の基〔これは環員子として少なくとも１個の炭素原
子、１〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄もし
くは酸素原子を有しかつＦ、Ｃａ、　Ｂｒ、ヒドロキシ
ル、（ｃ　Ｉ−Ｃｙ　）−アルコキシ、（Ｃ＋〜ｃｒ）
−アルキル、（ｃｉ〜ｃｙ）−アルコキシカルボニル、
アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択さ
れる１個、２個または３個の同一または相異なる基によ
って場合により置換されている〕を示し、 Ａはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン、アス
パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
、β−３−チエニルアラニン、β−２−７リルアラニン
、β−３−７リルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、２−４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリ
ジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシ
ルグリシン、ｌｌｍ−メチルヒスチジン、０−メチルチ
ロシン、〇−ベンジルチロシン、０−ｔｅｒｔ−ブチル
チロシン、フェニルグリシン、ｌ−ナフチルアラニン、
２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、
ノルバリン、β−２−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、
β−３−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、２−フルオロ
フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
−　フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、システ
ィン、ｓ−メチルシスティン、１，２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニルア
ラニン、ＤＯＰＡ、　Ｏ−ジメチルドーパ、２−アミノ
−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキソル−５
−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−
４−（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）−七
リン、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニンおよび（Ｅ）
−デヒドロフェニルアラニンからなる群より選択される
アミノ酸の基であって、そのＮ−末端がＲ１に結合しモ
してＣ−末端がＢに結合しており、ＢはＡに定義したア
ミノ酸の基であって、そのＮ−末端がＡに結合しそして
Ｃ−末端が Ｒ２は水素、（Ｃｒ　”　Ｃｒ　１１）　−７ルキシ、
（０４〜ｃ、）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−シ
クロアルキル−（Ｃ８〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃａ−Ｃ
１４）−アリールまたは（ｃｍ〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｒ工は水素、（Ｃ＋〜Ｃｔａ）−アルキル、（Ｃ＠〜Ｃ
ｌ４）−アリールまたは（ｃｍ〜Ｃ１４）−アリール−
（Ｃ，〜Ｃａ）−アルキルを示し、 ２番はつぎの弐■ −（ＣＨｔ）ｐ−Ｘ　（ＣＨｔ）ｑ−Ｒ’　　　　　Ｃ
ｍ　）〔式中所望により、Ｘは存在しないことができる
かまたは一〇−−Ｓ−−ＣＦ、−−Ｃｏ−もしくは−Ｃ
ＨＲ’−を示し、 ｐおよびｑは互いに独立していて、０，１．２．３また
は４を示し、 Ｒ＠は水素、（ｃ＋”ｃｙ）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ１
）−アルコキシ、（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキルチオ、（Ｃ
５〜Ｃ５）−アルキルアミノ、−ＯＨ，−Ｎｓ、−Ｆ、
−ｃｇ。

−Ｂｒまたは−■を示しそして Ｒ６は水素、　−ＯＨ，−ＮＨ！を示すかまたは部分的
もしくは完全に水素化されることもできるヘテロアリー
ルを示す〕 の基を示す。

Ｒ＊、Ｒ３およびＲ′によって置換される各炭素原子は
それぞれＲまたはＳまたはＲ，Ｓ配置を有することがで
きる。

アルキルは直鎖状または分校鎖状であることができる。

例えばアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルカノイルおよびアラルキルのよう
なアルキルから誘導される基にも上記と同じことが適用
される。

またシクロアルキルはアルキル置換基例えば４−メチル
シクロヘキシルまたは２．３−ジメチルシクロペンチル
を意味する。

（Ｃ６〜０１４）−アリールは例えばフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるが、フェニ
ルがより好ましい、同じことはアリールから誘導される
基例えばアリールオキシ、アロイル、アラルキルおよび
アラルキルオキシについても云える。アラルキルは（Ｃ
ｔ〜ｃｍ）−アルキルに結合されている非置換または置
換（ｃｍ〜Ｃ１４）−アリール基例えばベンジル、ａ−
およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよびアルコ
キシベンジルを意味するが、しかしアラルキルはこれら
の基に限定されるものではない。

環員として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素
原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有する
５−もしくは６−負半環または９−もしくは１０−員二
環の複素環の基は、例えばＫａｔｒｉｔｚｋｙ、　　Ｌ
ａｇｏｖｓｋｉ、　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆＨｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　Ｈｅｉｄｅｌ
ｂｅｒｇ　１９６８゜ｐａｇｅｓ　３−５に定義された
ヘテロ芳香族の基を意味する。腋へテロ芳香族基はＦ　
Ｔｈ　Ｃｆｉ％　Ｂｒ％　ヒドロキシル、（ｃ＋””ｃ
ｙ）−アルコキシ、（Ｃ，〜ｃｙ）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、アミノまたはトリフ
ルオロメチルからなる群より選択される１個、２個また
は３個好ましくは１個または２ｆｌｌの同一または相異
なる基によって置換されることができる。単環式へテロ
芳香族の例としてはチオフェン、７ラン、ビロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、１，２．４−　）リアゾール、チア
ゾール、テトラゾール、インチアゾール、オキサゾール
およびイソアゾールを挙げることができる。二環式へテ
ロ芳香族の例としてはベンゾチオフェン、ベンゾフラン
、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズ
イミダゾール、キノリン、イソキノリンｖ７タラジン、
キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンを挙げるこ
とができる。同じことはへテロアリールから誘導される
基例えば完全にまたは部分的に水素化されたヘテロアリ
ール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール８よびヘ
テロアリール−アルキルにも適用される。

式Ｉにおけるアミノ酸ＡおよびＢはアミド結合によって
一緒に結合しており、これらはＬまたはＤまたはり、Ｌ
配置好ましくはＬ配置の天然または非天然σ−アミノ酸
である。

式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に使用可能または無毒性
塩を意味する。

これらの型の塩は例えば酸性基例えばカルボキシルを含
有する式■の化合物からアルカリ金属またはアルカリ土
類金属例えばＮａ、　Ｋ、　ＭｇおよびＣａ並びに生理
学的に許容しうる有機アミン例えばトリエチルアミンお
よびトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンを用いて
形成される。

塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する
式■の化合物は、無機酸例えば塩酸、硫酸または燐酸お
よび有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸および
ｐ−トルエンスルホン酸を用いて塩を形成する。

より好ましい式■の化合物はＲ１が式■において、 ＲＳが水素、（Ｃｔ〜Ｃ＋＊）−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ
４）−アルコキシ−（Ｃ，〜Ｃ＋＊）−アルキル、カル
ボキシ−（Ｃ＋”Ｃｔｓ）−アルキル、（Ｃ＋＝Ｃａ）
−アルコキシカルボニル−（０８〜Ｃ３゜）−アルキル
、アミノ−（ＣＳ−Ｃ３，）−アルキル、ジアミノ−（
Ｃｔ〜Ｃ＋＊）−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ１゜）−アルキル、ジ（Ｃ＋〜Ｃ４
）−アルキルアミノ−（Ｃ＋”Ｃ＊。）−アルキル、Ｎ
、Ｎ’−ジー（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルジアミノ−（Ｃ
ｔ〜Ｃ１，）−アルキル、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルジアミノ−（Ｃ，〜Ｃ＋ａ）
−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃａ）−アルコキシカルボニルア
ミノ−（Ｃ３〜Ｃ＋＊）−アルキル、（ｃｙ〜Ｃ０）−
アラルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ３〜Ｃ＋＊）−ア
ルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロペンチル−（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキル、シ
クロヘキシル−（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル、フェニル〔
これはＦ、ＣＩ２、Ｂ「、■、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜
Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
＋〜Ｃａ）−アルコキシカルボニル、アミノまたはトリ
フルオロメチルからなる群より選択される１個または２
個の同一または相異なる基によって場合により置換され
ている〕または（Ｃ６〜Ｃ３，）−アリール−（Ｃ＋〜
ｃｍ）−アルキル〔ここでアリール部分は前記フェニル
と同じように置換されることができる〕を示すか、また
は５−もしくは６−負半環式または９−もしくはｌ〇−
員二環式複素環の基〔これは環員として少なくとも１個
の炭素原子、１〜４個の窒素原子および／または１個の
硫黄もしくは酸素原子を有しかつＦ％ＣＱ、　Ｂｒ、ヒ
ドロキシル、（ｃ　Ｉ”　ｃ　ｙ　）−アルコキシ、（
Ｃ＋〜ｃｙ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルコキシ
カルボニル、アミノまたはトリフルオロメチルからなる
群より選択される１個、２個または３個の同一または相
異なる基によって場合により置換されている〕を示す基
を示し、 Ａがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニ
ルアラニン、β−２−７！Ｊルアラニン、β−３−７リ
ルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−ピリジ
ルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロへキシルア
ラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉＩｍ−メチルヒス
チジン、Ｏ−メチルチロシン、０−ベンジルチロシン、
０−　ｔｅｒｔ　−７’チルチロシン、フェニルグリシ
ン、ｌ−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４
−ニトロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラ
ニン、３−フルオロ７二二ルアラニン、４−フルオロフ
ェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、　
Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、　２−アミノ−４−（２−チ
エニル）−酪酸、ベンゾジオキソール−５−イル−アラ
ニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４−（３−
チエニル）−酪酸、３−（２−チエニル）−七リン、（
Ｚ）−デヒドロフェニルアラニンまたは（Ｅ）−デヒド
ロフェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸
の基であって、そのＮ−末端がＲ１に結合しモしてＣ−
末端がＢに結合しており、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン、アス
パラギン、アスパラギン酸、β−２−４エニルアラニン
、β−３−チエニルアラニン、β−２−７リルアラニン
、β−３−７リルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
ン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４
−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチ
オニンスルホキシド、２−ビリジルアラニン、３−ピリ
ジルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロへキシ
ルグリシン、ｔｍ　−メチルヒスチジン、０−メチルチ
ロシン、〇−ベンジルチロシン、０−ｔｅｒｔ−ブチル
チロシン、フェニルグリシン、ｌ−す７チルアラニン、
２−す７チルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、
ノルバリン、β−２−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、
β−３−ベンゾ（ｂ）チエニルアラニン、２−フルオロ
フェニルアラニン、３−　フルオロフェニルアラニン、
４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、システ
ィン、Ｓ−メチル−システィン、１，２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフェニル
アラニン、ＤＯＰＡ、　Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、　２
〜アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキ
ソール−５−イル−アラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、
２−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸、３−（２−
チエニル）−七リン、ＣＺ’）−デヒドロフェニルアラ
ニンおよび（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンからなる
群より選択されるアミノ酸の基であって、そのＮ−末端
がＡにＲ鵞　ＯＨＲ’ 結合しモしてＣ−末端が−Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｒ４に結合しており、 Ｒ２が水素、（Ｃ６〜Ｃｌ４）−アルキル、（Ｃ４〜Ｃ
ｔ）−シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）−シクロアルキ
ル−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ４）−ア
リールまたは（Ｃ，〜Ｃ＋ａ）−アリール−（ｃａ”ｃ
ａ）−アルキルを示し、 Ｒ３が水素、（ＣＩ−Ｃ１，）−アルキル、（ｃｍ〜Ｃ
ｔａ）−アリールまたは（ＣＳ−Ｃ８，）−アリール−
（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルを示し、 Ｒ４が弐■において、 所望により、Ｘが存在しないことができるかまたは一〇
−１−Ｓ−１−ＣＦ、−１−ＣＯ−もしくは−ＣＨＲ・
−を示し、 ｐおよびｑが互いに独立していて、０．１１２．３また
は４を示し、 Ｒ６が水素、（Ｃ＋〜Ｃ７）−アルキル、（ＣＩ”Ｃ１
）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ５）−アルキルチオ、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルキルアミノ、−ＯＨ，−Ｎ、、−Ｆ、
　　−ＣＩ２、−Ｂｒまたは一■を示しそして Ｒ″が水素、−ＯＨ，〜ＮＨ，を示すかまたは部分的も
しくは完全に水素化されることもできるヘテロアリール
を示す 基を示す化合物およびその生理学的に許容しうる塩であ
る。

特に好ましい式Ｉの化合物はＲ１が弐■において、 Ｒａが水素、（０８〜Ｃａ）−アルキル、カルボキシＣ
Ｃ１”ＣＩ）−アルキル、アミノ−（Ｃｔ〜Ｃ５）−ア
ルキル、ジアミノ−（Ｃ，〜ａＳ）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃａ）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル
、ジー（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキルアミノ−（ｃｔ”ｃｓ
）−アルキル、Ｎ、Ｎ’−ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ルジアミノ−ＣＣ＋〜Ｃ５）−アルキル、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’−テトラ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルジアミノ−
（ｃａ”ｃｓ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキ
シカルボニルアミノ−（Ｃｔ〜Ｃ５）−アルキルまたは
フェニル〔これはＦ、ＣＱ、　ヒドロキシルまたはアミ
ノからなる群より選択される１個または２個の同一また
は相異なる基によって場合により置換されている〕を示
す基を示し、 Ａがフェニルアラニン、チロシン、β−２−チエニルア
ラニン、β−３−チエニルアラニン、４−クロロフェニ
ルアラニン、０−メチルチロシン、０−ベンジルチロシ
ン、ｌ−ナフチルアラニン、２−フルオロフェニルアラ
ニン、３−７ルオロフエニルアラニン フェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸の
基であって、そのＮ−末端がＲ１に結合しモしてＣ−末
端がＢに結合しており、Ｂがフェニルアラニン、ヒスチ
ジン、ロイシン、アスパラギン、β−２−チエニルアラ
ニン、β−３−チエニルアラニン、リジン、ノルバリン
、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニ
ルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイ
シン、Ｓ−メチルシスティンまたはＮ−メチルヒスチジ
ンからなる群より選択されるアミノ酸の基であって、そ
のＮ−末端がＡに結合しモしてＣ−末端が Ｒ２がイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジ
ルを示し、 Ｒ３が水素でありそして Ｒ４が弐■において、Ｘが存在せず、ｐが０であり、ｑ
が０，１１２．３または４を示しそしてＲｓが２−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−イミダゾリルまたはｌ　−（
ｃ＋〜Ｃ６−アルキル）−２−イミダゾリルを示す式■
の基を示す化合物およびその生理学的に許容しうる塩で
ある。

さらに本発明は式ｌの化合物の製造方法に関する。その
方法は、下記の一般式■ （式中Ａ、Ｂ、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４は一般式Ｉの場合
と同じ定義を有しモしてＲ１は水素を示すかまたは容易
に除去しうる保護基例えばメトキシメチル、メチルチオ
メチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル
、ｔｅｒｔ、ブチル、アリル、ベンジルもしくは置換ベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリメチルシリル
、ＬｅｒＬ。

ブチルジメチルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾ
イル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニルを示す）の化合物を ａ）適当な有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、クロロ
ベンゼン、脂肪族炭化水素、脂肪族塩素化炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド中においてまたは溶媒のない状態でか
つ各場合所望により触媒としてのルイス酸またはルイス
塩基例えば第三アミン好ましくはトリエチルアミン、１
．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン、シクロ
へキシルジメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、４
−メチルモルホリン、テトラメチルグアニジンまたは４
−ジメチルアミノピリジンを添加するかまたは添加せず
に一般式％式％（） （式中Ｒａは一般式■の場合と同じ定義を有する）のイ
ンシアネートとを一８０℃と溶媒の沸点との間の温度好
ましくは一３０℃〜＋８０℃とにおいて反応させ、次い
で所望ならば保護基Ｒ′を再び除去するか、または ｂ）引き続いて最初に一般式■ Ｒ薯−Ｃ−Ｒ’　　　゛　　　　　（Ｖ１）〔式中Ｒ１
およびＲ１は互いに独立していて、ハロゲン、（ａｔ〜
Ｃｔ）−アルコキシ、（ＣＳ〜Ｃ＋　１）−アリールオ
キシ、（Ｃ８〜ｃｙ）−アルキルチオ、（Ｃ。

〜Ｃｌ２）−アリールチオまたは基ＨｅｔもしくはＨｅ
ｔ−０−（ここでＨｅｔは単環式または二環式の複素環
である）を示すかまたはＲ１とＲ′はＣ−０基と一緒に
なってつぎの型 の単環式または二環式の複素環になる〕の炭酸誘導体と
、好ましくはホスゲン、１．１’−カルボニルジイミダ
ゾール、　１．１’−カルボニルジー（１，２，４）　
−）リアゾール、ジー（Ｎ−スクシンイミジル）カルボ
ネート、ジー（ｌ−ベンゾトリアゾリル）カルボネート
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾー
ル）または４．６−シフエニルチエノ（３，４−ｄ　）
　−１，３−ジオキソ−ルー２−オン５．５−ジオキシ
ド（ステグリツヒ（Ｓｔａｇｌ　１ｃｈ）試薬）を用い
て反応させ次に不活性有機溶媒好ましくはトルエン、メ
チレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中におい
て補助塩基例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン、１．５−ジアザビシクロ（５
，４，０）−ウンデク−５−エンまたは１．５−ジアザ
ビシクロ（４，３，０）−ノン−５−エン好ましくはピ
リジンの存在下もしくは不在下に一般式■ Ｒａ−ＮＨ，（■） （式中ＲＪＩは一般式■の場合と同じ定義を有する）の
アミンと一８０℃ないしその特定溶媒の沸点との間の温
度好ましくは一８０℃〜＋５０℃において反応させ、そ
して所望により知られた方法で保護基Ｒ１を再び除去し
同時に所望により、断片へおよびＢ中に一時的に導入し
た保護基を除去することからなる。

前記一般式■の化合物はつぎの一般式■（式中Ｒ１、Ｒ
３、Ｒ６、ＡおよびＢは式Ｉに記載の場合と同じ定義を
有しモしてＲ１は容易に除去されうるアミノ保護基好ま
しくはｔａｒｔ、ブチルオキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルを示す）の化合物から、この保護基
を慣用の条件下で例えば酸もしくはアリカリ加水分解ま
たは水素化分解によって除去することにより得られる。

この際所望により式（■）の化合物中のヒドロキシル官
能基は、基Ｒ′を導入するのに適した慣用試薬の１種例
えばメトキシメチルクロライド、メチルチオメチルクロ
ライド、ベンジルオキシメチルクロライド、ジヒドロピ
ラン、イソブチン、アリルブロマイド、ベンジルブロマ
イド、ジフェニルジアゾメタン、トリチルクロライド、
トリメチルシリルクロライド、ｔａｒｔ。

−ブチルジメチルシリルクロライド、無水酢酸、ピバロ
イルクロライド、ベンゾイルクロライド、クロロギ酸、
メチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジルで
あらかじめまたは後に保護しておくことができる。

前記式Ｖ、ＶＩおよび■の各化合物は文献から知られて
いて、それらの大部分は購入することができる。式■の
化合物はヨーロッパ特許＾２５５．０８２号明細書に開
示されている。

ヨーロッパ特許Ａ　２５５．０８２号明細書にはさらに
式Ｉの化合物の製造方法が開示されている。

その方法は末端カルボキシル基を有する断片またはその
反応性誘導体を遊離アミノ基を有する対応する断片と結
合させ次いで所望により他の官能基を保護するのに一時
的に導入した保護基を除去しそしてこうして得られた化
合物を所望によりその生理学的に許容しうる塩に変換す
ることからなる。

しかしながら、本発明方法は慣用の手法とはいくつかの
点において有利に異なっている。

Ａ）本発明方法と比較した場合、慣用手法ではアミノ酸
Ａ−ＯＨまたはジペプチドＡ−Ｂ−ＯＨのＣ−末端にお
ける保護基の導入および除去のために基Ｒ１の導入に２
つのさらに別の反応工程が必要である。本発明方法では
鉄基Ｒ１は、さらに多量にかつ多種多様に入手しうるイ
ソシアネートまたはアミンとの反応によるジペプチドの
未保ＭＮ−末端において最終工程で導入される。

Ｂ）別のアミノ官能基を有する基Ｒ１は、本発明方法に
おいて保護されていない形態でのアミンＲ”−ＮＨ，（
式■）の形で直接導入されうる（実施例１３参照）が、
一方慣用手法においてはこの別のアミノ基は最初に保護
されそしてその後に再び除去されなければならない。

Ｃ）本発明方法では反応順序の最終段階に結合補助剤が
ないためにモしてＣ−末端力ルボキシル官能性の活性化
がないために副反応の進行が回避される。

本発明の式Ｉの化合物は酵素阻害性質を示す。

特にそれらは天然酵素レニンの作用を阻害する。

レニンは、種々の刺激（容量減少、ナトリウム欠乏、β
−レセグター刺激）の結果として腎臓の系球体近接細胞
から血液循環中に分泌されるアスバルチルグロテアーゼ
群から選択されるタンパク質加水分解酵素である。そこ
でレニンは肝臓によって分泌されるアンギオテンシノー
ゲンからデカペプチドのアンギオテンシン■を排出する
。このデカペプチドはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によってアンギオテンシン■に変換される。アンギ
オテンシン■は血管収縮によって直接血圧を上昇させる
ので血圧調整に本質的な役割を果す。さらにそれは副腎
からアルドステロンの分泌を刺激しそしてそれによるナ
トリウム排出阻害によって細胞外液容量を増加させ次い
で血圧の上昇に寄与する。レニン酵素活性の阻害剤はア
ンギオテンシン■の生成を減少させそしてその結果、ア
ンギオテンシンパの生成が減少される。この活性ペプチ
ドホルモンの濃度低下が、血圧を降下させるレニン阻害
剤作用の直接原因である。

レニン阻害剤の活性はインビトロ試験によって調べるこ
とができる。これら試験は種々の系（ヒト血漿、精製ヒ
トレニン）に８けるアンギオテンシン■生成の減少を測
定することからなる。

１、試験の原理 レニンとアンギオテンシノーゲンの両方を含有する例え
ばヒト血漿を供試化合物とともに３７℃でインキュベー
トする。この間にアンギオテンシン■がレニンの作用の
下でアンギオテンシノーゲンから遊離され、引続いて商
業的に入手しうる放射線免疫検定法で測定されうる。こ
のアンギオテンシン遊離がレニン阻害剤によって阻害さ
れる。

２、血漿の取得 血液を志願被検者から得て（１人当たり約０．５ａ）、
水中で冷却しながら部分的に排気した瓶中に集める。Ｅ
ＤＴＡの添加により凝固を防止する（最終濃度１０ｍＭ
）　、遠心分離（ＨＳ　４　（Ｓｏｒｖａｌ１）ロータ
、３５００ｒｐｍ、０〜４℃、１５分；必要により繰り
返す）の後に、血漿をピペットで慎重に取り出し、適当
ないくつかに分けて一３０℃で凍らせる。十分に高いレ
ニン活性を有する血漿のみを試験用に用いる。レニンの
活性の低い血漿は冷却処理（−４℃、３日間）（グロレ
ニン→レニン）によって活性化される。

３、試験手法 アンギオテンシン■はレニンーマイア（Ｒｅｎｉｎ−Ｍ
ａｉａ　”’　）キット（スイス国の５ｅｒｏｎｏ　Ｄ
ｉａｇ−ｎｏｓｔｉｃｓ　Ｓ、Ａ、社製）を用いて測定
される。血漿を下記の指示によってインキュベートする
。

インキュベーション混合物： 血漿（０〜４℃で解凍された）１０００μａホスフエー
トバツフアー（ｐＨ７，４）　１００μＱ（１０−’Ｍ
ラミプリレートの添加） ＰＭＳＦ溶液ｔｏｕａ Ｏ，１％Ｇｅｎａｐｏｌ　ＰＦＩＣ１０ＪＬＱＤＭＳＯ
または供試生成物１２μＱ 上記供試生成物は一般に、１００％ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）中に溶解した１０−”Ｍ溶液に調製され
次いでＤＭＳＯで適当に希釈される。前記インキュベー
ション混合物は最高１％ＤＭＳＯを含有する。

該混合物を水中で混合し次いでインキュベーションのた
めに水浴（３７°Ｃ）中に１時間入れる。

使用される血漿の最初のアンギオテンシンＩ含量を測定
するために阻害剤を含まずかつその後のインキュベーシ
ョンもない別の混合物から全部で６個の試料（それぞれ
１００μα）を採取する。

供試生成物の濃度は、１０〜９０％範囲の酵素阻害が適
当に包含されるように（少なくとも５種の濃度）選択さ
れる。インキュベーション時間の終りに、各混合物から
の１００μＱ試料３個をドライアイス上のあらかじめ冷
却されたエペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）管中で凍
らせそして約−２５℃に保存してアンギオテンシン■測
定（３個の態別の試料から得る平均）のために用いる。

アンギオテンシンＩの放射線免疫検定法（ＲＩＡ）ＲＩ
Ａキット（前記のＲｅｎｉｎ−Ｍａｉａ　”’　ｋｉｔ
）の使用指示に正確に従う。

検量プロットは１ｍ１２当たりアンギオテンシン■の０
．２〜２５．０ｎｇ範囲をカバーする。全測定値から血
漿の基準アンギオテンシンＩ含量を減する。血漿レニン
活性（ＰＲＡ）はａｎｇ　Ｉ　／ｍ１２Ｘ時間のｎｇと
して報告される。供試物質の存在下におけるＰＲＡ値は
、阻害剤なしの混合物（１００％）と比較しそして残留
する活性％として報告される。

ＩＣ５ａ値は、供試生成物の濃度（Ｍ）に対する残留活
性％のプロットから読みとられる（対数目盛による）。

本発明に記載の一般式Ｉの化合物は下記のＩＣ６゜値を
示す。

実施例　　　　ＩＣｓ＋＋ＣμＭ） １　　　　　　　　２．０ ２　　　　　　　　　０．６２ ３　　　　　　　　０．９ ４　　　　　　　　　　０．３８ ６　　　　　　　　０．４ ７　　　　　　　　　０．２６ ８　　　　　　　　〉１０ ９　　　　　　　　　６．５ １０　　　　　　　　　　＞１ １１０．９ １２　　　　　　　　　　５．５ １３　　　　　　　　　０．３４ ２９　　　　　　　　　　０．６５ 「レニン阻害剤は塩の減少された動物において血圧の低
下をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異
なるので、例えばアカゲザルのような霊長類がレニン阻
害剤のインビボ試験において用いられる。霊長類レニン
とヒトレニンは実質的には相同な配列を有する。内因性
レニン放出は７０セミド、の静脈内注射によって刺激さ
れる。供試化合物を引続き連続注入によって投与し次い
で血圧および心搏数に及ぼすそれらの作用を測定する。

本発明化合物はこの試験において静脈内投与の場合には
約０．１〜５ＩＩＩｇ／に９の用量でモして胃鏡による
十二指腸内投与の場合には約１〜５０ｔｘ９／ｋｇの用
量で活性である。

本発明に記載の一般式■の化合物は降圧剤としておよび
心不全の治療に使用することができる。

従って、本発明はまたこれらの化合物を含有する医薬お
よび製剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。霊長類
特にヒトでの使用がより好ましい。

製剤は式Ｉの活性物質の有効量を製菓業で使用できる無
機または有機の賦形剤と一緒に含有する。

鼻内、静脈内、皮下、経口または静脈内使用が可能であ
る。活性物質の投与量は温血動物種、体重、年令および
投与法に左右される。

本発明の製剤はそれ自体知られている溶解、混合、顆粒
化またはコーティングの各方法で調製される。

経口用形態の場合、活性化合物をこのために慣用の添加
剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し次
いで慣用法によって適当な剤層例えば錠剤、コーティン
グ錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性
もしくは油性の懸濁液または溶液に′変換する。使用で
きる不活性ビヒクルの例としてはアラビアゴム、マグネ
シア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、
グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまたは
デンプン特にコーンスターチがある。この調製は乾式お
よび湿式の再造粒法として実施されうる。適当な油性の
賦形剤または溶媒の例としては植物性または動物性の油
例えばヒマワリ油および魚肝油がある。

皮下または静脈内投与の場合、活性化合物またはその生
理学的に許容しうる塩は所望によりこのために慣用の物
質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤を用いて
溶液、懸濁液または乳液に変換される。適当な溶媒の例
としては水、生理学的塩化ナトリウム溶液またはアルコ
ール例ｔばエタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール並びに糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液または上記種々の溶媒の混合物を挙げること
ができる。

使用される略記表： Ｂｏｃ　　　Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニルＤＣ［脱
着化学イオン化 ＤＮＰ　　　２．４−ジニトロフェニルＥｌ　　　　電
子衝撃 ＦＡＢ　　　高速原子衝撃 Ｍ　　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＰＬＣ中圧カラムクロマトグラフィーＭＳ　　　　質
量スペクトル Ｒ，Ｔ、　　　室温 ｏ＋、ｐ、　　　融点 Ｔｈｉ　　　β−２−チエニルアラニンＴＨＦ　　　テ
トラヒドロフラン アミノ酸に関して使用するその他の略語は例えばＥｕｒ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅ＋＊、１３８．９−３７（１９
８４）に記載のペプチド化学に慣用の３文字コードに相
当する。特記しない限り、アミノ酸は常にＬ配置である
。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。

実施例１ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（エチルアミノ−カルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ）
−アミノコ−３３−ヘキサノールｌａ）　Ｈ−Ｈｉｓ（
ＤＮＰ）−０Ｈ ジメトキシ工タン５ｍｆｆ中に溶解したＢｏｃ−Ｈｉｓ
（ＤＮＰ）−ＯＨＯ，４２９（１ミリモル）の溶液にＨ
Ｃ（ｌ飽和されｌ；ジメトキシエタン４＊Ｑを０〜５℃
テ滴加し、この混合物を０〜５℃で１時間および室温で
３時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し次いでトル
エンで２回以上蒸発させた。

収量：塩酸塩としての標記化合物０．５９Ｒｆ（メチレ
ンクロライド／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水７０：３０：　
１　：　１）　−０，１６ １ｂ）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−０■０．
２５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液１２．５ｍＩ２中におけ
るＨ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ塩酸塩０−５ｇ（１ミリ
モル）にエタノール５ＩＩＱおよびＴＨＦ　５　ｍＱ中
に溶解したＢｏｃ−Ｐｈｅヒドロキシスクシンイミドエ
ステル０．３６２９　（１ミリモル）を室温で加えた。

この反応混合物を室温で３日間撹拌した。次にクエン酸
０．８３ｇを加えたところ標記化合物が油状物として分
離した。生成物をメチレンクロライドで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮し、その残留物に
酢酸エチル少量を加えた。標記化合物をジイソプロピル
エーテルの添加により沈澱させ次いで吸引炉去した。

収量：　０．４７９　（８３％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ７：　３　）＝　
０．４３Ｍ５（ＦＡＢ）−５６９ＣＭ　＋　１　）ＩＣ
）２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−６−（２−ピリ
ジル）−３５−ヘキサノール水浴中において、ジメトキ
シエタンｌ０ｍＩ２中における３　−Ｂｏｃ−４Ｓ−シ
クロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−（３−（
２−ピリジル）−プロピル）−オキサゾリジン２１４ｒ
ｘｙ　（０，５１３ミリモル）にＨＣＱ飽和のジメトキ
シエタン５ｍ（２を滴加し、この混合物を０℃で１時間
および室温で５時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮
しそしてトルエンで２回以上蒸発させた。収量ニジ塩酸
塩としての標記化合物１７９ｍｇ。

ｌｄ）　ｌ−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−
２Ｓ　−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）
）−アミノ）−３５−ヘキサノール ２Ｓ−アミノ−Ｉ−シクロへキシル−６−（２−ピリジ
ル）−３５−ヘキサノールジ塩酸塩（実施例ＩＣ）　１
．５９　（３，１８ミリモル）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ−
旧５（ＤＮＰ）　−ＯＨ（実施例１ｂ）　１．８ｇ（３
，１８ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１５ｍｆ
ｆ中に溶解した。これにｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物０．５９ｇ（６，３６ミリモル）を加え、そ
の混合物を水浴中で約４℃に冷却した。引続き、この温
度でＮ−エチルモルホリン２．４４ｍｆｆ　（１９，１
ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド０．
６５９（３，１８ミリモル）を加え、その混合物を水浴
中で１時間そして室温で７時間撹拌した。

これを−夜放置後さらに別のＢｏａ　−Ｐｈｅ　−Ｈ１
ｓ（ＤＮＰ）−ＯＨＯ，９９（１，５９ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．２８ｇ（３
，１８ミリモル）Ｉｉよびジシクロへキシルカルボジイ
ミド０．３２ｇ（１，５８ミリモル）を加え、その混合
物を室温でさらに１０時間撹拌した。沈澱を吸引枦去し
、炉液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解
し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し次いで濃縮し、粗生成物（３，８９）をシリカゲル
上での中圧カラムクロマトグラフィー（メチレンクロラ
イド／ＭｅＯＨ９８：２．９５：５．９：１）により精
製した。標記化合物１−８９　（６８％）が得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）０．
４６Ｍ５ＣＦＡＢ）−８２７ＣＭ　＋　１　）Ｉｓ）　
Ｉ−シクロヘキシルー６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ　−（Ｈ−Ｐｈａ−）１ｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）
−３８−ヘキサノール 水冷トリフルオロ酢Ｍ２ｒｓ（ｌを１−シクロへキシル
−６−（２−ピリジル）−２５−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｐ
ｈａ−旧５（ＤＮＰ））−アミノ）３ｓ−ヘキサノール
７２１１ｇ上に０〜５℃で注ぎ、その混合物を室温で２
時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮しそしてトルエ
ンで２回蒸発させた。収量：ビス（トリフルオロアセテ
ート）としての標記化合物８３ｍ＋９゜ １０１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２５
−（Ｎ−（エチルアミノ−カルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｉ
ｓ（ＤＮＰ）−アミノ）−３３−ヘキサノール 無水ジメチルホルムアミドＺｒｍＱ中に１−シクロへキ
シル−６−（２−（ピリジル）−２３−（Ｎ　−（Ｈ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）−３３−へキサ
ノールビス（トリフルオロアセテート）（実施例１ｅ）
　８３１１９（０，０８７ミリモル）を溶解した。これ
にトリエチルアミン０．０３６５諺ｆｆ（０，２６ミリ
モル）およびエチルイソシアネート０．Ｏｌｍａ（０，
１２４ミリモル）を順次室温で加え、その混合物を室温
で一夜放置した。次にエチルイソシアネート０．０１＋
ｍ１２（０，１２４ミリモル）を再び加えそして１日経
過後にさらに別のエチルイソシアネート０．０５１１ａ
（０，６２ミリモル）を加えそして混合物を室温でさら
に９時間撹拌し、氷−水上に注ぎ次いで酢酸エチルで抽
出した。合一した有機相を飽和炭化水素ナトリウム溶液
、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそ
して濃縮し次に粗生成物（８４１１９）をシリカゲル上
で中圧カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド
／ＭｅＯＨ９８：２．９５：５．９：１）により精製し
た。

収量：１ｌｌｌｌｌｌ的４８．６１１９　（７０％）Ｒ
ｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）＝０．
２９Ｍ５（ＦＡＢ）−７９８（Ｍ　＋　１　）１ｇ）　
ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈａ−Ｈｉｓ）−ア
ミノ〕−３５−へキサノール アセトニトリル５肩α中におけるｌ−シクロへキシル−
６−（２−ピリジル”）−２Ｓ−（Ｎ−（エチルアミノ
カルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノコ
−３Ｓ−ヘキサノール４８．６１９（０，０６１ミリモ
ル）にチオフェノール０．１ｍ＜１（１ミリモル）を加
え、その混合物を室温で５時間撹拌した。

反応溶液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で
の中圧カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド
／ＭｅＯＨ９８：　２．９５：５．９：１）により精製
した。

収量；標記化合物１２．３肩２ Ｍ５（ＦＡＢ）−６３２（Ｍ　＋　１　）実施例２ １−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（イソグロビルアミノカルボニルーＰｈｅ　−Ｎｖ
ａ）−アミノコ−３５−ヘキサノール２ａ）　Ｂｏａ−
Ｐｈａ−Ｎｖａ−ＯＭｅＢｏｃ−Ｐｈａ−ＯＨ１５，０
９（０，０５６モル）およびＮｖａ−ＯＭｅ塩酸塩９．
４９（０，０５６モル）を無水メチレンクロライド２５
０ｍ１２中に溶解した。水中で冷却しながら、これに最
初に無水トリエチルアミン３８．６ｍ（２（０，２８モ
ル）次に無水プロパンホスホン酸（メチレンクロライド
中の５０％）　３６．４ｍＭを滴加した。

反応溶液を室温で３時間撹拌し次いで一夜放置した。加
水分解するためにそれを氷−水上に注ぎそして２時間激
しく撹拌し、有機相を分離し次にｌＯ％強度クエン酸溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮しＩ；。

収量：標記化合物２０．８ｇ（９８％）Ｒｆ（メチレン
クロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０，６４Ｍ５（Ｄ
ＣＩ）−３７８（Ｍ　＋　　１　’）２ｂ）Ｂｏａ−Ｐ
ｈａ−Ｎｖａ−ＯＲ 水３０１およびジオキサン３０１中にＢｏｃ−Ｐｈｅ−
Ｎｖａ−ＯＭｅ（実施例２ａ）　２０．１９　（０，０
５３モル）を懸濁した。水酸化リチウム２．５９（０，
１０６モル）を室温で導入し、その混合物を室温で３時
間撹拌した。

反応溶液を１０５強度硫酸水素ナトリウム溶液で酸性に
し、生成物を吸引枦去し次いでジイソプロピルエーテル
とともに撹拌した。

収量：　１９．１ｇ（９８％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０
，１８Ｍ５（ＦＡＢ）　−３６５（Ｍ　＋　１　）２ｃ
）　１−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５
−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）−アミノ）−３
Ｓ−ヘキサノール 実施例１ｄ）に示した方法と類似の方法で標記化合物０
．８９が、２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−６−（
２５−ピリジル）−３５−へキサノールジ塩酸塩（実施
例１ｃ）　１−７９　（３，３６ミリモル）およびＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨ（実施例２ｂ）　１．２２ｇ
（３，３６ミリモル）から得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０
，５３Ｍ５（ＦＡＢ）−６２３（Ｍ　＋　１　）２ｄ）
１−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−（
Ｎ　−（Ｐｈｅ−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘキサノ
ール 実施例１ａ）に示した方法と類似の方法で標記化合物９
２１９が、ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）
　−２３−（Ｎ　−（Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）　−ア
ミノ）−３５−ヘキサノール（実施例２ｃ）からジ塩酸
塩として得られた。

２ｅ）１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２
５−（Ｎ−（イソズロピルアミノ力ルポニルーＰｈｅ　
−Ｎｖａ）−アミノコ−３３−ヘキサノール 無水ジメチルホルムアミドＳｍｆｆ１中に１−シクロへ
キシル−６−（２−ピリジル）−２５−（Ｎ−（Ｈ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノールジ塩酸
塩（実施例２ｄ）　９２ｍｇ（０，１５５ミリモル）を
溶解した。トリエチルアミン０．１０４ｍＱ（０，７３
ミリモル）およびイングロビルイソシアネート０−０１
９０−０ｌ９．１９ミリモル）を順次室温で加えた。こ
の混合物を室温で週末にかけて放置し次いで真空中にお
いて濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り入れ、溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮
し、粗生成物（９８ｍｇ）をシリカゲル上で中圧カラム
クロマトグラフィー（メチレンクロライド／　ＭｅＯｔ
ｉ９５　：　５　）により精製した。

収量二標記化合物１３．３禦９ Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝０
．３９Ｍ５（ＦＡＢ）−６０８（Ｍ　＋　１　’）実施
例３ １−シクロへキシル−８−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ−（２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニル−
Ｐｈａ　−Ｎｖａ）−アミノ＞−ｇｓ−ヘキサノール 無水メチレンクロライドｌＯｍＱおよびピリジン０．０
２６ｍＱ（０，３２ミリモル）中におけるジ（ベンゾト
リアゾリル）カルボネート１２６ｍｇ（０，３２ミリモ
ル）に無水メチレンクロライド１０ｍ１２中に溶解した
ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ　−（Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）−アミノ）−３３−へキ
サノール（実施例２ｄ、炭酸水素ナトリウムでの処理に
より塩酸塩から遊離された）８４藁９（０，１６ミリモ
ル）の溶液を−７５〜−７０℃で滴加し、その溶液をこ
の温度で１時間撹拌した。次にそれを室温にして３時間
撹拌し次いで再び一７５℃に冷却した。２．２−ジメチ
ル−１−プロピルアミン０．０９５５ｍｆｆ（０，８ミ
リモル）を加え、その混合物を一７５℃で２時間撹拌し
、室温で一夜放置した。反応溶液を真空中で濃縮し、残
留物を酢酸エチル中に取り入れ、その溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し、粗生成
物（１４４１１１９）をシリカゲル上で中圧カラムクロ
マトグラフィー（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ１００
：　０．９８：２．９５：５）により精製した。

収量：標記化合物３９１９（３９％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）０．
３２Ｍ５　（ＦＡＢ）　−６３６（Ｍ　＋　１　’）適
当な出発物質および実施例１〜３に記載の方法を用いて
下記実施例４〜１４に記載の化合物が得られた。

実施例４ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−（
Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−
アミノ）−３５−ヘキサノール！？ｆ（メチレンクロラ
イド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０，４２Ｍ５（ＦＡＢ）
−５９４（Ｍ　＋　　１　’）実施例５ ！〜シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ　−（ｔｅｒｋ、ブチルアミノ−カルボニル−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノールＲｆ（メチ
レンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０，２５Ｍ５
（ＦＡＢ）−６６０（Ｍ　＋　１　）実施例６ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−（
Ｎ−（ｔｅｒｔ、−ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　
−Ｎｖａ）−アミノ）−３８−ヘキサノールＲｆ（メチ
レンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）＝０．５２Ｍ５
（ＦＡＢ）−〇２２（Ｍ＋１） 実施例７ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ　−（ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈｉ
　−Ｎｖａ）−アミノ）−３３−ヘキサノールＲｆ（メ
チレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）０．３９Ｍ５
（ＦＡＢ）−６２８（Ｍ　＋　１　）実施例８ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｙｒ（
ＯＭｅ）　−Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノール Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）０．
３８Ｍ５（ＦＡＢ）−６５２（Ｍ　＋　１　）実施例９ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）２　Ｓ　−
（Ｎ−（ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ−
Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ（１−ル
エン／ＥｔＯＨ９：　ｌ　）　−０，３３Ｍ５（ＦＡＢ
）　−６２２（Ｍ　＋　１　）実施例１０ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ〜（ＬｅｒＬ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−
Ｈｉｓ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ（メチレ
ンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０，３２Ｍ５Ｃ
ＦＡＢ）−６６０（Ｍ　＋　１　）実施例１１ １−？シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−２５−
（Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｈｉｓ）−アミノ）
−３Ｒ−ヘキサノールＭＳ（ＦＡＢ）−　６３２　（　
Ｍ　＋　１　）実施例１２ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−（
Ｎ−（イソプロピルアミノカルボニル−　Ｐｈｅ　−　
Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ（メチレ
ンクロライド／ＭｅＯＨ　９　：　ｌ　）＝０．４６Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）−　６０８　（　Ｍ　＋　１　）実施例１
３ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−　
（Ｎ−　（２−アミノ−２−メチルグロピルーアミノカ
ルボニルーＰｈａ　−　Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘ
キサノール Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ　７　：　３　）
＝０．０９ＭＳ（ＦＡＢ）−　６３７　（　Ｍ　＋　１
　）実施例１４ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３　−
　（Ｎ−（ｔｅｒｔ．プチルアミノ力ルボニ）レ−Ｐｈ
ｅ　−　Ａｓｎ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノールＲｆ
（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ　９　：　ｌ　）＝０
．２４ＭＳ（ＦＡＢ）−　６３７　（　Ｍ　＋１　）下
記化合物１５〜２８はヨーロッパ特許Ａ２５５　、　０
８２号明細書に記載の慣用法と類似の方法で製造された
。

実施例１５ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−
アミノ）−３５−ヘキサノール１５ａ）　　Ｎ−（エチ
ルアミノカルボニル）−Ｐｈｅ−Ｈ Ｐｈｅ　ｐ−トルエンスルホネート３．３７ｇ（１０ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン１ＯＩ１１２中に溶
解し次いで室温において新しく蒸留したヘキサメチルジ
シラザン２．４ｍＱ（１２ミリモル）を加え、その混合
物を２時間撹拌した。この懸濁液にエチルイソシアネー
ト０．９７ｍｆｆ１　（１２ミリモル）を加え、それを
室温で一夜放置した。沈澱を吸引枦去し、炉液を水浴中
に冷却し、再び濾過し次いで濃縮し、残留物を水ととも
に撹拌した。沈澱を吸引枦去し次いで五酸化燐で乾燥し
た。

収量：　１−７９　（７２％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ／水／氷酢酸７０
：３０：　ｌ　：　ｌ　’）　−０，６８Ｍ５（ＤＣＩ
）−２３７（Ｍ　＋　１　）１５ｂ）　Ｎ　−（エチル
カルボニルアミノ）−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＭｅ 無水メチレンクロライド３０ｍｇ中に溶解した実施例１
５ａ）からのＮ−（エチルアミノカルボニル）−Ｐｈｅ
　−ＯＨ１，２９（５，０８ミリモル）およびＬ−Ｎｖ
ａ−ＯＭｅ塩酸塩０．８５ｇ（５，０８ミリモル）に無
水トリエチルアミン３．５ＩＱ　（２５，４ミリモル）
および無水プロパンホスホン酸（メチレンクロライド中
の５０％）　３．３０ｍ（＋を水中での冷却下に順次加
え、その混合物を室温で６時間撹拌しそして一夜放置し
た。この反応混合物を加水分解するためにそれを氷−水
上に注ぎ、有機相を分離し次いでそれぞれ１００ｍＱず
つの１０％強度クエン酸溶液、飽和次階水素ナトリウム
溶液および水でそれぞれ３回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し次いで濃縮した。残留物を少量の冷ジイソプ
ロピルエーテル中に撹拌し、吸引枦去し次いで真空乾燥
した。

収量：　１．５９　（８４％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝０
．４９１５ｃ）　Ｎ　−（エチルアミノカルボニル）−
Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨ 水８ｗ、Ｑおよびジオキサン８ｍＱ中における実施例１
５ｂ）からのＮ−（エチルアミノカルボニル）−Ｐｈｅ
　−Ｎｖａ　−ＯＭｅ　１．５ｇ（４，２９ミリモル）
に水酸化リチウム０．２ｇを室温で加え、その混合物を
２時間撹拌した０反応溶液をｌθ％強度硫酸水素ナトリ
ウム溶液で酸性にしそして沈澱を吸引炉去し、ジイソプ
ロピルエーテルとともに撹拌しついで乾燥した。

収量＝　１．３９ Ｒｆ（トルエン／エタノール８：２）冒０．０２Ｍ５（
ＤＣＪ）−３３６（Ｍ　＋　１　）１５ｄ）　２　Ｓ−
アミノ−１−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−
３Ｓ−ヘキサノールジ塩酸塩 水浴中においてジメトキシエタン１０ｗ＋ｆｆ中に溶解
した３−Ｂｏｃ−４３−シクロヘキシルメチル−２，２
−ジメチル−５−（３−（２−ピリジル）−グロビル）
−オキサゾリジン２１４１１９　（０，５１３ミリモル
）にＨＣＱ飽和のジメトキシエタン５ｍｆｆ１を滴加し
、その混合物を０℃で１時間次に室温で５時間撹拌した
。この反応溶液を真空中で濃縮し次いでトルエンで２回
以上蒸発させた。

収量＝　１７９１９ １５ｅ）　ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）
−２Ｓ−（Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−
Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノール 実施例１５ｄ）からの２５−アミノ−１−シクロへキシ
ル−６−（２−ピリジル）−３８−ヘキサノールジ塩酸
塩１６０．５１１９　（０，５１３ミリモル）および実
施例１５ｃ）からのＮ−（エチルアミノカルボニル）　
−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＯＨ１７２ｍ９（０，５１３ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド２ａＱ中に溶解した。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７３ｍ＋９（１，
０３ミリモル）を室温で加え、その混合物を０℃に冷却
した。この温度において最初にＮ−エチルモルホリン０
．６５ｍ１２（５，１３ミリモル）、次にジシクロへキ
シルカルボジイミド１０６１１９　（０，５１３ミリモ
ル）を加えそして混合物を室温で５時間撹拌した。次い
でさらに１００１１９　（０−２９８ミリモル）のＮ−
（エチルアミノカルボニル）　−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−Ｏ
Ｈを加え、その混合物を一夜放置した。ジシクロヘキシ
ル尿素を吸引枦去し、炉液を水中に注ぎそして混合物を
酢酸エチルで数回抽出した。

合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およ
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し次いで濃縮し、粗生成物（３３５１＋９）をシリカゲ
ル上での中圧カラムクロマトグラフィー（移動相メチレ
ンクロライド／メタノールｔｏｏ：ｏ、９８：２．９５
：５．９：１）により精製した。標記化合物９Ｂ＋１９
（３２％）が得られた。

Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）−０
，４１Ｍ５（ＦＡＢ）−５９４（Ｍ　＋　１　）実施例
１６ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ−（Ｌｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　
−Ｈｉｓ）−アミノ）−３Ｓ−ヘキサノール１６ａ）　
Ｎ　−（ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル）−Ｐｈｅ
−ＯＨ 標記化合物は実施例１５ａ）と類似の方法でＬ−フェニ
ルアラニンｐ−１−ルエンスルホネート３．３７ｇおよ
びｔｅｒｔ、ブチルイソシアネートから得られた。

収量：　１．６ｇ（６０％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ／水／氷酢酸７０
：３ｏ：　ｌ　：　ｌ　）−０，７６ Ｍ５（ＤＣり−２６５（Ｍ　＋　１　”）１６ｂ）　２
　Ｓ　−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミ
ノ）−１−シクロヘキシル−６−（２−ピリジル）−３
８−ヘキサノール メチレンクロライド５０１１ａ中におけるＢｏｃ−Ｈｉ
ｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ１，９ｇ、ピリジン０．３６ｍＭお
よびＮ−エチルピペリジン０．６２ｍｆｆにピバロイル
クロライド０．５５ｍｇを一５℃で滴加した。−５℃で
ｌＯ分経拳後にこの混合物を＋１０℃で１０分間撹拌し
た。再び一５℃に冷却後メチレンクロライド２０ｍａ中
における２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−〇−（２
−ピリジル）−３５−ヘキサノール（実施例１５ｄ）か
ら得たジ塩酸塩より炭酸ナトリウムで遊離された）　１
．３９を加えた。−５℃で１時間経過後に混合物を室温
で１６時間放置した。飽和炭酸ナトリウム溶液５０ｍａ
を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一
した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し次い
でシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥＥ／ＭｅＯ
Ｈ１０：１）により精製した。

Ｒｆ　（ＥＥ／ＭｅＯＨ１０：　ｌ　）　＝０．２５Ｍ
５（ＦＡＢ）−６８０ＣＭ　＋　１　）１６ｃ）　２　
Ｓ　−（Ｎ　−Ｈｔｓ（ＤＮＰ）−アミノ）−１−シク
ロへキシル−６−（２−ピリジル）−３８−ヘキサノー
ルジ塩酸塩 ジメトキシエタン１０ｍＱ中に溶解した実施例１６ｂ）
からの２５−　（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））
−アミノ）−１−シクロへキシル−６−（２−ピリジル
）−３Ｓ−ヘキサノール１７０ｉ＊ｇにＨＣ（ｌ飽和の
ジメトキシエタン２６１１Ｑを０〜５℃で滴加し、その
混合物を水浴中で１時間そして室温で４時間撹拌した。

この反応溶液を濃縮し、トルエンを加えそして混合物を
２回以上濃縮した。

収量：標記化合物１６７肩９ １６ｄ）　ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）
−２３−（Ｎ　−（ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル
−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）−３８−ヘ
キサノール 標記化合物は実施例１５ｅ）に記載の方法と類似の方法
で２５−　（Ｎ　−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−アミノ）−１−
シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−３Ｓ−ヘキサ
ノールジ塩酸塩（実施例１６ｃ）　１６７ｍｇ（０，２
５６ミリモル）およびＮ　−ｔａｒｔ、ブチルアミノカ
ルボニル−Ｐｈｅ　−ＯＨ（実施例１６ａ）６８ｍ９（
０，２５６ミリモル）から出発して得られた。

収量：標記化合物８３．７１１１９　（４０％）Ｒｆ（
メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　０．４
４Ｍ５（ＦＡＢ）−８２６（Ｍ　＋　１　）１６ｅ）　
ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ　−（ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ
　−Ｈｉｓ）−アミノ）−３８−ヘキサノール ■−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（Ｌｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈａ　−
Ｈｉｓ（ＤＮＰ））−アミノ）−３５−ヘキサノール（
実施例１６ｄ）　８３ｍ９（０，１ミリモル）をアセト
ニトリル５ｍ１２中に溶解し次いでチオフェノールＱ、
ｌ＋１Ｉ２（１ミリモル）とともに室温で６時間撹拌し
た。この反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲ
ル上での中圧カラムクロマトグラフィー（メチレンクロ
ライド／　ＭｅＯＨ１００：　０　。

９８：２．９５：５．９：１）により精製した。

収量：標記化合物５１１１９　（７７％）Ｒｆ（メチレ
ンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　０．２６Ｍ５
（ＦＡＢ）−６６０（Ｍ　＋　１　）実施例１７ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　
−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘキサノール１７ａ）　
Ｎ−ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ−Ｎｖ
ａ−ＯＭｅ 標記化合物は実施例１５ｂ）に記載の方法によってＮ　
−ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ−ＯＨ（
実施例１６ａ）　２６４１１１９　（１ミリモル）およ
びＮｖａ−ＯＭｅ塩酸塩１６７１１９　（１ミリモル）
から得られた。

収量：　Ｑ、３５９　（９３％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　
０．６９Ｍ５（ＤＣＩ）−３７８（Ｍ　＋　　１　’）
１７ｂ）　Ｎ　−ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−
Ｐｈｅ　−Ｎｖａ　−ＯＨ 標記化合物は実施例１５ｃ）に記載の方法によってＮ−
ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ
　−ＯＭｅ　（実施例１７ａ）　１００１００ｌ１１．
２６５ミリモル）から得られた。

収量：　９０１１１９　（９３％） ＭＳ（ＤＣＩ）−３６４（Ｍ　＋　１　）１７ｃ）　ｌ
−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−（Ｎ
−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル− サノール 標記化合物は実施例１５ｅ）に記載の方法によって２８
−アミノ−ｌ−シクロヘキシル−〇−（２−ピリジル）
−３５−ヘキサノールジ塩酸塩（実施例１５ｄ）　１６
６１９（０．５２９ミリモル）およびＮ−ｔｅｒｔ．ブ
チルアミノカルボニル−Ｎｖａ−ＯＨ　１９２＋９（０
．５２９ミリモル）から得られた。

収量：　１２１１１９　（３７％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ　９　：　ｌ　）
−　０．５２ＭＳ（ＦＡＢ）−　６２２　（Ｍ　＋　１
　）実施例１８ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）’ｌ　Ｓ　
−　（Ｎ−（ｔａｒｔ．ブチルアミノカルボ二゛ルーＴ
ｈｉ　−　Ｎｖａ）−アミノ）−３３−ヘキサノール１
８ａ）Ｎ−ｔａｒｔ．ブチルアミノカルボニル−ｈｉ−
ＯＨ 標記化合物は実施例１５ａ）に記載の方法によってＬ−
チエニルアラニンｐ−１ルエンスルホネート１−５９（
４．８２ミリモル）およびＬｅｒｔ．ブチルイソシアネ
ート０．６８ｒａ（ｔ　（５．７８ミリモル）から得ら
れた。

収量：　０．７ｇ Ｒｆ（メチレンクロライド／　ＭｅＯＨ／　ＡｃＯＨ／
水７０：３０：　ｌ　：　１）　−０．９ ＭＳ（ＦＡＢ）−２７１（Ｍ　＋１　）１８ｂ）Ｎ−ｔ
ｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈ　ｉ　−Ｎｖａ
　−ＯＭｅ 標記化合物は実施例１５ｂ）に記載の方法によってＮ−
ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈｉ−０■（実
施例１８ａ）　０．７９　（２，６ミリモル）およびＮ
ｖａ−ＯＭａ塩酸塩０．４４９（２，６ミリモル）から
得られた。

収量：　０．８９　（８０％） ＭＳ（ＦＡＢ）−３８４（Ｍ　＋　１　）１８ｃ）　Ｎ
−ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈｉ　−Ｎｖ
ａ−ＯＨ 標記化合物は実施例１５ｃ）に記載の方法によってＮ−
ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈｔ　−Ｎｖａ
　−ＯＭｅ　（実施例１８ｂ）　０．８９　（２，１ミ
リモル）から得られた。

収量：　０．５３ｇ（６９％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　
０．０８Ｍ５（ＦＡＢ）−３６９（Ｍ　＋　１　）１８
ｄ）　ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２
Ｓ　−（Ｎ　−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−
Ｔｈｉ−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘキサノール 標記化合物は実施例１５ｅ）に記載の方法と類似の方法
によってＮ−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｈ
ｉ　−Ｎｖａ　−ＯＨ（実施例１８Ｃ）　９２１１１９
（０，２５ミリモル）および２Ｓ−アミノ−１−シクロ
へキシル−６−（２−ピリジル）−３５−ヘキサノール
ジ塩酸塩（実施例１５ｄ）　８７１１９　（０，２５ミ
リモル）から得られた。

収量：　５９．６１１９　（３８％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　
０．３９Ｍ５（ＦＡＢ）■６２８（Ｍ＋１） 実施例１９ （ｌ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２３−
（Ｎ−）　ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｙｒ
（ＯＭｅ）　−Ｎｖａ）−アミノ）−３９−ヘキサノー
ル １９ａ）　Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔ
ｙｒ（ＯＭｅ）　−ＯＨ 標記化合物は実施例１５ａ）に記載の方法と類似の方法
によってＬ−（０−メチルチロシン）ｐ−トルエンスル
ホネート３．０９　（８，１６ミリモル）およびｔｅｒ
ｔ、ブチルイソシアネート１．１５ｍＭ（９，７９ミリ
モル）から製造された。

収量：　１．７９　（７０％） ＭＳＣＦＡＢ）−２９５ＣＭ　＋　１　）１９ｂ）　Ｎ
−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｙｒ（ＯＭｅ
）　−Ｎｖａ　−ＯＭｅ 標記化合物は実施例１５ｂ）に記載の方法と類似の方法
によりＮ−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｙｒ
（ＯＭａ）　−ＯＨ０，７ｇ（２，３８ミリモル）およ
びＮｖａ−ＯＭｅ塩酸塩０．４９（２，３８ミリモル）
から製造され　Ｉこ　。

収量：　０．８９（８２％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）＝　
０．６６Ｍ５（ＦＡＢ）”　４０８　（Ｍ　＋　ｌ　）
１９ｃ）　Ｎ−ｔａｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔ
ｙｒ（ＯＭｅ）　−Ｎｖａ　−ＯＨ 標記化合物は実施例１５ｃ）に記載の方法と類似の方法
によってＮ−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボ＝　ルー　
Ｔｙｒ（ＯＭｅ）　−Ｎｖａ　−ＯＭｅ　（実施例１９
ｂ）　０．８ｇ（１，９６ミリモル）から得られた。

収量：　０．７９　（９１％） Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０
，１３Ｍ５（ＦＡＢ）−３９４（Ｍ　＋　１　’）１９
ｄ）　Ｉ−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２
Ｓ　−（Ｎ　−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−
Ｔｙｒ　（ＯＭｅ）　−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘ
キサノール 標記化合物は実施例１５ｅ）に記載の方法と類似の方法
によってＮ−ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｔｙ
ｒ（ＯＭａ）　−Ｎｖａ　−ＯＨ（実施例１９ｃ）　ｌ
ｌＯｍ９（０，２８ミリモル）および２Ｓ−アミノ−１
−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−３Ｓ−ヘキ
サノール（実施例１５ｄ）　９８ｍｇ（０，２８ミリモ
ル、）から得られた。

収量二３５．２ｍｇ（１９％） Ｒｒ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）−０
，３８Ｍ５（ＦＡＢ）　−６５２ＣＭ　＋　１　”）下
記実施例２０〜２９に記載の化合物は適当な出発物質を
使用しそして実施例１５〜１９に記載の方法を用いて得
られた。

実施例２０ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ　−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　
−Ｎｖａ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆＣトル
エン／エタノール９　：　ｌ　）　−０，３２Ｍ５（Ｆ
ＡＢ）■６２２（Ｍ＋１） 実施例２１ １−シクロへキシル−６−（３−ピリジル）−２Ｓ　−
（Ｎ−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　
−Ｈｉｓ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ（メチ
レンクロライド／ＭｅＯＨ９：　ｌ　）＝　０．３２Ｍ
５（ＦＡＢ）−６６０（Ｍ　＋１　”）実施例２２ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ）−
アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＭＳ（ＦＡＢ）−６３２
（Ｍ　＋　１　）実施例２３ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（イングロビルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖ
ａ）−アミノ）−３Ｒ−ヘキサノールＲｆ（メチレンク
ロライド／メタノール９：１）−０，４６ Ｍ５（ＦＡＢ）−６０８（Ｍ　＋　１　）実施例２４ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノカルボニ
ル−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３５−ヘキサノー
ル Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ７：　３　）＝　
０．０９Ｍ５（ＦＡＢ）−６３７（Ｍ　＋　１　）実施
例２５ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−
Ａｓｎ）−アミノ）−３５−ヘキサノールＲｆ（メチレ
ンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）−０，２４Ｍ５（
ＦＡＢ）−６３７（Ｍ　＋　１　）実施例２６ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（エチルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ）−
アミノ）−３Ｓ−ヘキサノールＭＳ（ＦＡＢ）−６３２
（Ｍ　＋　１　）実施例２７ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（イングロビルアミノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｎｖ
ａ）−アミノ）−３５−ヘキサノールＲｆ（メチレンク
ロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）−０，３９Ｍ５（ＦＡ
Ｂ）−６０８（Ｍ　＋　１　）実施例２８ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２５−（
Ｎ−（２，２−ジメチルグロピルアミノ力ルポニルーＰ
ｈｅ　−Ｎｖａ）−アミノ）−３３−ヘキサノール Ｒｆ（メチレンクロライド／ＭｅＯＨ９：　１　）０．
５１Ｍ５（ＦＡＢ）−６３６（Ｍ　＋　１　）実施例２
９ １−シクロへキシル−６−（２−ピリジル）−２Ｓ−（
Ｎ−（（１−カルボキシ−１−メチルエチルアミノカル
ボニル）　−Ｐｈｅ−Ｎｖａ）−アミノコ−３５−ヘキ
サノール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその生理学的に許容しうる 塩。 上記式中、 Ｒ＾１はつぎの式II Ｒ＾ａ−ＮＨ−ＣＯ−（II） の基を示し、ここで Ｒ＾ａは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル〔こ
   れは場合により１個所または２個所で不飽和でありかつ
   場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、カル
   ボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルコキシカルボニル、
   Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルア
   ミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ＿
   ７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニルアミノおよ
   び９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノから
   なる群より選択される３個までの同一または相異なる基
   により置換されている〕または（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シ
   クロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４
   ）−アリール〔これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカル
   ボニル、アミノ、場合により２個までのハロゲンにより
   置換されているアニリノ、およびトリフルオロメチルか
   らなる群より選択される１個または２個の同一または相
   異なる基によって場合により置換されている〕；（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル〔ここでアリール部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒ
   ドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシカルボニル、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、
   カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル
   アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルメ
   トキシ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルコキシスルホニル、スルホ−およびグアニ
   ジノメチルからなる群より選択される１個または２個の
   同一または相異なる基によって場合により置換されてい
   る〕を示すか、または５−もしくは６−員単環式または
   ９−もしくは１０−員二環式複素環の基〔これは環員子
   として少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子
   および／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有しかつ
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノまたはトリ
   フルオロメチルからなる群より選択される１個、２個ま
   たは３個の同一または相異なる基によって場合により置
   換されている〕を示し、 Ａはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オル
   ニチン、バリン、アラニン、２−４−ジアミノ酪酸、ア
   ルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンス
   ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
   ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
   シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ
   −メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔｅｒ
   ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチル
   アラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニル
   アラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
   アラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２
   −フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルア
   ラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン
   、システイン、Ｓ−メチルシステイン、１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモフ
   ェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチルドーパ、２−
   アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジオキソ
   ル−５−イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−ア
   ミノ−４− （３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）−セリン
   、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニンおよび（Ｅ）−デ
   ヒドロフェニルアラニンからなる群より選択されるアミ
   ノ酸の基であって、そのＮ−末端がＲ＾１に結合しそし
   てＣ−末端がＢに結合しており、ＢはＡに定義したアミ
   ノ酸の基であって、そのＮ−末端がＡに結合しそしてＣ
   −末端が▲数式、化学式、表等があります▼に結合 しており、 Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   を示し、 Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを
   示し、 Ｒ＾４はつぎの式III −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｒ＾５（
   III）〔式中所望により、Ｘは存在しないことができる
   かまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−もし
   くは−ＣＨＲ＾６−を示し、 ｐおよびｑは互いに独立していて、０、１、２、３また
   は４を示し、 Ｒ＾６は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   キルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、−Ｏ
   Ｈ、−Ｎ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し
   そして Ｒ＾５は水素、−ＯＨ、−ＮＨ＿２を示すかまたは部分
   的もしくは完全に水素化されることもできるヘテロアリ
   ールを示す〕 の基を示す。 ２）Ｒ＾１が式IIにおいて、 Ｒ＾ａが水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、アミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、ジアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、ジ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、Ｎ，Ｎ′−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルジアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、
   Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ，−テトラ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルジアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５
   ）−アラルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
   シクロヘブチル、シクロペンチル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル、シクロヘキシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルキル、フェニル〔これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロ
   キシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   カルボニル、アミノまたはトリフルオロメチルからなる
   群より選択される１個または２個の同一または相異なる
   基によって場合により置換されている〕または（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キル〔ここでアリール部分は前記フエニルと同じように
   置換されることができる〕を示すか、または５−もしく
   は６−員単環式または９−もしくは１０−員二環式複素
   環の基〔これは環員として少なくとも１個の炭素原子、
   １〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄もしくは
   酸素原子を有しかつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル
   、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択
   される１個、２個または３個の同一または相異なる基に
   よって場合により置換されている〕を示す基を示し、 Ａがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、β−２−チエニルアラニン、β
   −３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン、β
   −３−フリルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、
   ２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロ
   ヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メ
   チルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチ
   ロシン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシン、フェニルグリ
   シン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、
   ４−ニトロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルア
   ラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロ
   フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、
   Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、２−アミノ−４−（２−チエ
   ニル）−酪酸、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニ
   ン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４−（３−チ
   エニル）−酪酸、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ
   ）−デヒドロフエニルアラニンまたは（Ｅ）−デヒドロ
   フェニルアラニンからなる群より選択されるアミノ酸の
   基であって、そのＮ−末端がＲ＾１に結合しそしてＣ−
   末端がＢに結合しており、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトフアン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、β−３−フリルアラニン、リジン、オル
   ニチン、バリン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、ア
   ルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンス
   ルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニ
   ン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
   シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ
   −メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−ｔｅｒ
   ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン、１−ナフチル
   アラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニル
   アラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル
   アラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２
   −フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフエニルア
   ラニン、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン
   、システイン、Ｓ−メチル−システイン、１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ホモ
   フェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ
   、２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸、ベンゾジ
   オキソール−５−イル−アラニン、Ｎ−メチルヒスチジ
   ン、２−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸、３−（
   ２−チェニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフェニルア
   ラニンおよび（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンからな
   る群より選択されるアミノ酸の基であって、そのＮ−末
   端がＡに結合しそしてＣ−末端が▲数式、化学式、表等
   があります▼に結合して おり、 Ｒ＾２が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   を示し、 Ｒ＾３が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを
   示し、 Ｒ＾４が式IIIにおいて、 所望により、Ｘが存在しないことができる かまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−もし
   くは−ＣＨＲ＾６−を示し、 ｐおよびｑが互いに独立していて、０、１、２、３また
   は４を示し、 Ｒ＾６が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
   キルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、−Ｏ
   Ｈ、−Ｎ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し
   そして Ｒ＾５が水素、−ＯＨ、−ＮＨ＿２を示すかまたは部分
   的もしくは完全に水素化されることもできるヘテロアリ
   ールを示す 基を示す請求項１記載の式 I の化合物およびその生理
   学的に許容しうる塩。 ３）Ｒ＾１が式IIにおいて、 Ｒ＾ａが水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、カルボ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、アミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキル、ジアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、
   Ｎ，Ｎ′−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルジアミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
   −テトラ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルジアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キルまたはフェニル〔これはＦ、Ｃｌ、ヒドロキシルま
   たはアミノからなる群より選択される１個または２個の
   同一または相異なる基によって場合により置換されてい
   る〕を示す基を示し、 Ａがフェニルアラニン、チロシン、β−２ −チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、４−
   クロロフェニルアラニン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベ
   ンジルチロシン、１−ナフチルアラニン、２−フルオロ
   フエニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニンまた
   は４−フルオロフェニルアラニンからなる群より選択さ
   れるアミノ酸の基であって、そのＮ−末端がＲ＾１に結
   合しそしてＣ−末端がＢに結合しており、 Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、ロイ シン、アスパラギン、β−２−チエニルアラニン、β−
   ３−チエニルアラニン、リジン、ノルバリン、２−フル
   オロフエニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン
   、４−フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、Ｓ−
   メチルシステインまたはＮ−メチルヒスチジンからなる
   群より選択されるアミノ酸の基であって、そのＮ−末端
   がＡに結合しそしてＣ−末端が▲数式、化学式、表等が
   あります▼に結合してお り、 Ｒ＾２がイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベン
   ジルを示し、 Ｒ＾３が水素でありそして Ｒ＾４が式IIIにおいて、Ｘが存在せず、ｐが０であり
   、ｑが０、１、２、３または４を示しそしてＲ＾５が２
   −ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリルまたは１
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）−２−イミダゾリルを
   示す式IIIの基を示す請求項１〜２のいずれかに記載の
   式 I の化合物およびその生理学的に許容しうる塩。 ４）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   製造において、つぎの一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａ、Ｂ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１
   に記載のと同じ定義を有し、そしてＲ＾７は水素を示す
   かまたは容易に除去しうる保護基を示す）の化合物と ａ）適当な有機溶媒中においてまたは溶媒のない状態で
   かつ各場合所望により触媒としてのルイス酸またはルイ
   ス塩基を添加するかまたは添加せずに一般式Ｖ Ｒ＾ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ） （式中Ｒ＾ａは請求項１に記載のと同じ定義を有する）
   のイソシアネートとを−８０℃と溶媒の沸点との間の温
   度において反応させ、次いで所望ならば保護基Ｒ＾７を
   再び除去するか、または ｂ）引き続いて最初に一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＾８およびＲ＾９は互いに独立していて、ハロ
   ゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿２）−アリールオキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルキルチオ、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールチオま
   たは基ＨｅｔもしくはＨｅｔ−Ｏ−（ここでＨｅｔは単
   環式または二環式の複素環である）を示すかまたはＲ＾
   ８とＲ＾９はＣ＝Ｏ基と一緒になってつぎの型 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の単環式または二環式の複素環になる〕の炭酸誘導体と
   、好ましくはホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダ
   ゾール、１，１′−カルボニルジ−（１，２，４）−ト
   リアゾール、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カルボネー
   ト、ジ−（１−ベンゾトリアゾリル）カルボネート、Ｎ
   ，Ｎ′−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）
   または４，６−ジフエニルチエノ〔３，４−ｄ〕−１，
   ３−ジオキソール−２−オン５，５−ジオキシド（ステ
   グリツヒ（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ）試薬）を用いて反応させ
   次に不活性有機溶媒中において補助塩基の存在下もしく
   は不在下に一般式VII Ｒ＾ａ−ＮＨ＿２（VII） （式中Ｒ＾ａは請求項１に記載のと同じ定義を有する）
   のアミンと−８０℃ないしその特定溶媒の沸点との間の
   温度において反応させ、そして所望により知られた方法
   で保護基Ｒ＾７を再び除去し同時に所望により、断片Ａ
   およびＢ中に一時的に導入した保護基を除去することか
   らなる前記式 I の化合物の製造方法。 ５）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   、医薬としての使用。 ６）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物の
   、高血圧治療用としての使用。 ７）請求項１〜３のいずれかに記載の式 I の化合物を
   含有する製剤。