PT92330A - Processo para a preparacao de derivados de ureia de dipeptideos inibidores de renina, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de ΗΟΞΟΗΒΪ AKIIEEGESELLS-CHAET, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Erankfurt arn Main 80, República federal Alemã, (inventores: Dr. Wolfgang RUgei· Dr. Hans,jÕrg Urbaeh, Dr. Dieter Ruppert, Dr. Bernward Schõlkens, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE UREIA DE DIPEPTt DEOS IEIBIDORES DE REKIHA, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÍM"

DESCRIÇÃO São jé conhecidos das Especificações EP-A-172 346, EP-A-172 347, EP-A-189 203* EP-A-229 667* EP-A-230 266, EP-A-255 082, EP-A-273 893 e EP-A-2?4 259 derivados de dipeptídeos, e a sua utilização como inibidores de renina*

Descobriram-se agora os novos deri vados de ureia de dipeptídeos que inibem o enzima renina in vitro e in vivo de forma altamente eficaz, bem como um novo processo para a preparação destes compostos. - 1 -

A invenção refere—se aos compostos

de fórmula I H2 OH R5 R1 - A - B - W - OH - OH - OH - R4 (I) na qual

R”*· representa um radical de fórmula II

Ra - m - 00 - (II)

A R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais, iguais ou diferentes, da série hidroxi, alcoxi, com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, car-boxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, cloro, bromo, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte alcoxi, aralcoxicarbonilamino com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi, e por 9-fluo-renilmetiloxicarbonilamino, representa cieloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cieloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radieaisi iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino, por anilino eventualmente substituído por até 2 átomos de halogénio, e por trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, - 2 -

estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo-, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a ? átomos de carbono, alquilo oom 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 á-tomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, carbo-xi, carboximetoxi, aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxiearbonilmetoxi com la? átomos de carbono na parte alcoxi, carbamoilo, sul-famoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos de carbono, sul-fometilo e guanidinometilo, ou representa o radical de um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros no caso de ser monocíelico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bicfcli co, possuindo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do anel, o qual está eventualmente substituído por 1,2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluor metilo, representa um radical de aminoácido, acoplado pela posição H-terminal com R e pela posição G-terminal com B, da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metio-nina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, fo -2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, β-2-furilalanina, [íj -3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, meti oninasulfona , sulfoxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilalanina, cielohexilglicina, im-metilhistidina, O-metíltirosína, O-henziltirosina, 0-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-nafti lalanina, 2-naftilalardna, 4-nitrofenilalanina, norvalina, - 3 -

-2-benzo/57tienilalanina, β -3-benzo/b7tienilalanina, 2--fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina* 4-fluorfenilala-nina, norleucina, cisteina, S-metileisteina, ácido 1,2,3,4---tetrahidroisoquinolino-3-carbox£lico, homofenilalanina, DOPA» Q-dimetil-DQPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)~but£rico, faenzodioxol-5-il-aianina» H-metilhistidina, ácido 2-amino-.4-(3-tienil)-but£rico, 3--(2-tienil)-serina» (Z)-deshidro* fenilalanina e (E)-deshidrofenilalanina, B representa um radical, acoplado na posição Sí-terminal com A e na posição O-terminal com B2 OH B5 III, m - OH - OH - CH - ΪΓ de um aminoácido que é definido como em A»

Br representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil--alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, e Έ? representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono» arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo,

R^ representa um radical de fórmula III - (®2)ρ - X - C°h2><J - S5 (III) na qual X pode ou estar ausente, ou representar -0-, -S-, -0F2-, -00- ou -CHR6-, p e q independentemente um do outro, representam 0,1, 2, 3 ou R6 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, - 4 -

alcoxi eom 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alqnilamino com 1 a 5 átomos de carbono, -OH, -Uj, flúor, cloro, bromo ou iodo e B? representa Hidrogénio, hidroxilo, -Mg ou heteroarilo que também pode estar hidrogenado total ou parcialmente, assim como dos seus sais fisiologieamente aceitáveis*

Os átomos de carbono substituídos p 2 g w por R , Br e R podem possuir, cada um, a configuração R, S ou R, S*

Os grupos alquilo podem ter cadeia linear ou ramificada. Do mesmo modo isto é válido para os radicais derivados daquele, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo e araiquilo.

Por cicloalquilo entendem-se também radicais substituídos por alquilo, como por exemplo 4-me-tilciclohexilo ou 2,3-dimetilciclopentilo.

Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; ê preferível fenilo. 0 mesmo ê válido analogamente para os radicais daquele derivados, como por exemplo aríloxi, aroilo, araiquilo e aralquiloxi# Por araiquilo entende-se um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono, substituído,ou insubstitui do , acoplado com um radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo benzilo, q( e β -naftilmetilo, halo-genobenzilo e alcoxibenzilo, não estando no entanto aralquilo limitado aos radicais mencionados.

Por um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíelico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bieíclico, tendo pelo menos 1 átomo de car bono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio como membros de anel, entendem-se radicais de hete- - 5 - f ΐ

roaromáticos, como são definidos por exemplo em Katritzki, La-gowski, Ghemie der Heterocyclen, Berlim, Heidelberg 1968, págs 3-5* Os radicais heteroaromátieos podem estar substituidos por 1, 2 ou 3 radicais, de preferência por um ou 2 radicais iguais ou diferentes da série, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, arnino ou trifluormetilo. Os heteroaromátieos monoefelieos são por exemplo tiofeno, furano, pirrol, imidazol,, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina* 1,2,4--triazol, tiazol, tetrazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Os heteroaromátieos bicíclicos são por exemplo benzotiofeno, ben-zofurano, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina e cinolina. 0 mesmo é válido analogamente para radicais derivados de hete-roarilo, como por exemplo heteroarilo total ou parcialmente hidrogenado, heteroariloxi, heteroarilo e heteroaril-alquilo,

Os aminoácidos A e B na fórmula I estão acoplados entre si por uma ligação amida e trata-se de õ( -aminoácidos naturais ou sintéticos de configuração I», D ou 1),1, de preferência de configuração L. ©ar sais dos compostos de fórmula ;[ entendem-se especialmente os sais farmaceuticamente utilisáveio ou sais não tóxicos.

Estes sais são preparados, por exem pio, a partir de compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo earboxi, com metais alcalinos ou alealinoter-rosos, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fislologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo arnino ou um grupo gua nidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como por exemplo - 6 - 4

com os ácidos clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos, como.por exemplo os ácidos acéticos, cítrico, benzoilo, maleico, fumárico, tartárico e p-toluenosulfónico. São preferidos os compostos de fór mula I, nos quais 1

Rx representa um radical de fórmula II na qual

Ra representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono alcoxi-al quilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, carboxi-alqui lo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxi -carbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 10 átomos de carbono, diaminoalquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alqui1amino~alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, dialquilamino-alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, H,M*-dialquil&iamino--alquilo com 1 a 4 átomos deearbono em cada parte alquila-mino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, N,R ,N ’ --tetralquildiamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, aralcoxicarbonilamino-alquilo com 7 a 15 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ciclohexil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, fenilo que eventualmente está substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbo-nilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou - 7 -

trifluormetilo, representa arilalquilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na par te alquilo, podendo a parte arilo estar substituida como descrito acima para fenilo, ou representa um radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser manoeíslieo, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bic£-clico, possuindo pelo menos 1 átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou também de oxigénio como membros de anel, o qual eventualmente está substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, ami no ou trifluormetilo, A representa um radical, acoplado em posição H-terminal com E e em posição G-terminal como B, de um aminoácido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, /3-2--tienilalanina, β -3-tienilalanina, fi-2-f urilalanina, β -3-furilalanina, 4-clorofenilalanina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexillisina, im-metilbistidina, O-metiltirosina, 0-benziltirosina, 0-t--butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftila-lanina, 4-nitrofenilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluor-fenilalanina, 4-fluorfenilalanina, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, ben-zodioxol-5-il-alanina* H-metilhistidina, ácido 2-amino-4~ (3-tienil)-butfrico, 3-(2-tienil)-serina, (3)-desh.idrofe~ nilalanina ou (E)-deshidrofenilalanina, B representa um radical, acoplado na posição N-terminal com A e na posição O-terminal com p Ά

ΈΓ OH hJ III,

- m - OH - CH - OH - H - 8 - de um aminoáeido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leuoina, isoleueina, asparagina, á-cido aspárgico, β -2-tienilalanina, β -5-tienilalanina, /¾ -2-furilalanina, /!)-3-furilalanina, li sina, ornitina, va-lina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clo-rofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilslanina, ciclohexilalanina, ciclahexilglicina, im-metilhistidina, G-metiltirosins., Q-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglieina, l-naftii alanina, 2-naf tilai anirta, 4-nitrofenilalanina, norvalina, β -2-benzo/S7tienilalanina, β -3“benzo/S7tienilalanina, 2--fluorfenilalanina, 3-fluorf enilalanina, 4-fluorfeni1ala-nina, norleucina, cisteina, S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4--tetrahidroisoquinolino-3-carboxílieo, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DQPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, 1-metil-histidina, ácido 2-amino-f--4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (S)-desidro-fenilalanina, e (E)-desidrofenilalanina, p ΈΓ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de- carbono, cicloalquil--alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou arilalquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, R^ representa um radical de formula III na qual X ou pode estar omitido, ou representa -0-, -Β-, -0ΡΛ-, -00- ou -OER6- L·. p e q independentemente um do outro representam 0,1,2,3 ou

ÇL 4, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de - 9 -

carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, -N^, fluor, cloro, bromo ou iodo, e B? representa hidrogénio, -OH^ -DEL, ou heteroarilo que também pode estar bidrogenado total ou parcialmente, assim como os seus sais fiBiologicamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais; E^· representa um radical de fórmula II na qual

Ra representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono , carboxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, aminoalquilo com 1 a 5 átomos de carbono, diaminoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, H ,IT * -dial quildiamino-al quilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, S,ií* '-tetraal- quildiaraino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alqui lo, alcoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a S átomos de carbono na parte alqud lo, ou fenilo, o qual está eventualmente substituído por 1 a 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, hidroxi, ou amino, A representa tua radical, acoplado na posição lí-terminal com 3. E e na posição O-terminal com B, de um aminoácido da sério fenilalanina, tirosina,β-2-tienilalanina,β-5-tienilala-nina, 4-elorofenilalanina, Q-metiltirosina, O-benziltiro-sina, 1-naftilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina ou 4-fluorfenilalanina, 10 —

B representa um radical, acoplado na posição H terminal com A e na posição O-terminal com E2 OH V? - m - GH - OH - OH - R4 de uma aminoácido da série fenilalanina, histidina, leuci-na, asparagina, ^-2-tienilalanina,β-3-tienilalanina, lisi na, norvalina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, S-metilcisteina ou tilhistidina, representa isobutilo, ciclohexilmetilo ou benzilo, Έ? representa hidrogénio e R4 representa um radical de fórmula XIX na qual X está ausente, P é 0, q é 0,1,2,3,ou 4 e r5 representa 2-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo ou 1-al-quil-2-imidazolilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo* assim como dos seus sais fiBiologicamente aceitáveis ·

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual I caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral IV R2 OH? 8? H - A - B - ΜΪ - OH - CH - CH - R4 (IV) 11

2 *5 4 λ na qual A, B, R , Ir e R tem os mesmos significados que foram indicados acima para a fórmula geral I e na qual ώ7 representa hidrogénio ou um grupo de bloqueio facilmente dissociável, como por exemplo metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, tetrahidropiranilo, t-butilo, alilo, benzilo ou benzilo substituído, benzidrilo, tritilo, trimetilsililo, t-butildimetil-sililo, acetilo, pivaloilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etilo-xicarbonilo, benziloxicarbonilo, a) com um isocianato de fórmula geral ¥

Ea-1T=0=*0 (¥) na qual Ra tem o mesmo significado acima indicado para a fórmula geral II, num dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo benzeno, tolueno, clorobenzeno, um hidro-carboneto alifático, um hidrocarboneto alifático clorado, em éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, ou em alternativa omitindo-se o dissolvente e em cada um dos casos, se desejado, com ou sem adição de um ácido de Lewis ou de uma base de Lewis como catalisador, como por exemplo uma amina terciária, de preferencia trietilamina, 1,4-dia-zabiciclo/2 *2,27octano, eielohexildimetilamina, benzildi-metilamina, 4-metilmorfolina, tetrametilguanidina ou 4-di-metilaminopiridina, a uma temperatura compreendida entre -SQ°G e a temperatura de ebulição do dissolvente, de preferência entre -3G°0 e + 80°0, e e eventualmente se disso- n ciar novamente o grupo de bloqueio κ , ou b) se fazer reagir, sucessivamente, primeiro com um derivado de ácido carbónico de fórmula geral ¥1 0 (VI) E - 0 - R- na qual R® e Φ independentemente um do outro representam halogénio, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, ariloxi com - 12 -

6 a 12 átomos de carbono alquiltio com 1 a 7 átomos de cac bono, ariltio com 6 a 12 átomos de carbono ou um radical Het ou Het-O-, em que Het pode representar um heterociclo monocfclico ou bicíclico, ou em que R8 e R^ em conjunto com o grupo 0=0 formam um heterociclo monocfclico ou bicf clico do tipo A 0 0 ^Het^ ou 0 ^Het^

de preferência com fosgeno, l,lr-earbonildiimidazol, 1,1* -carbonildi-(l,2,4)-triazol, carbonato de di-(N-succini-midilo), carbonato de di-(l-benzotriazolilo), Η,Ν’-carbo-nil-bis-(2-metilimidazol) ou 4,6-difeniltieno/3,4-d7-l,3--dioxol-2-ono-5 ,5-dióxido (reagente de Steglich) e em seguida com uma amina de fórmula geral VII

Ra - NH2 (VII), na qual Ra tem o mesmo significado indicado anteriormente para a fórmula II, num dissolvente orgânico inerte, de preferência tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou acetonitrilo, com ou sem a presença de uma base auxiliar, como por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo/5 *4.07undeca-5-*no ou 1,5-dia-zabiciclo/5*3.G7nona-5-ena, de preferência piridina, a um temperatura compreendida entre -80°0 e o ponto de ebulição de cada um dos dissolventes, de preferência entre -80°G e +5Q°0, e eventualmente se dissociar novamente, por métodos conhecidos por si, o grupo de bloqueio B? * bem como eventualmente se dissociarem novamente grupos de bloqueio temporariamente introduzidos nos fragmentos A e B. - 13 -

Os compostos de fórmula geral I? são obtidos a partir dos compostos de fórmula geral VIII a2 o a5 ! | jj H10 - A - B - HH - ca - OH » Ofí - B4 (VIII) na qual R2, £^, B4, A e B têm os mesmos significados que na fórmula I e em que representa um grupo de bloqueio de amino facilmente removível, de preferência t-butiloxicarbo-nilo ou benziloxicarbonilo, por dissociação deste grupo de bl(> queio em condições correntes , por exemplo por hidrólise ácida ou alcalina, ou hidrogenólise, eventualmente com a proteeção prévia ou posterior da função hidroxi com um dos reagentes apropriados para a introdução do radical B^, como por exemplo cloreto de metoxiaetilo, cloreto de metiltiometilo, cloreto de benziloximetilo, dihidropirano, isobuteno, brometo de alilo, brometo de benzilo, difenilâiazometano, eloreto de tritilo, cloreto de triaetilsililo, cloreto de t-butildimetilsililo» acetaniárido, cloreto de pivaloilo, cloreto de benzoilo, elo» roformiato de metilo, cloroforaiato de etilo ou cloroformiato de benzilo*

Os compostos de fórmulas V, VI e VII sãc conhecidos da literatura e na sua maioria podem ser obtidos comercialmente· Qs compostos de fórmula VIII são conhecidos da especificação EP-À 255 082*

Além disso ê conhecido da especificação EP-A 255 0B2 um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual ê caracterizado por se acoplar um fragmento com um grupo carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente se dissociar un ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para proteeção de outros grupos funcionais , e por eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável. - 14 -

0 processo de acordo com a invenção dis-tingue-se no entanto do processo tradicional por diversos aspectos mais vantajosos* A) Ho processo tradicional, ao contrário do processo de acor do com a invenção, são realizados mais 2 passos adicionais de reacção, na introdução do radical derivados da introdução e dissociação dos grupos de bloqueio na extremidade O-terminal do amino ácido A-QH, ou do dipeptideo A-B-QH. Ho processo de acordo com a invenção realiza-se a introdução do radical no último passo, no terminus H não bloqueado do dipeptideo, por reacção com isocianatos ou aminas que, de resto, estão disponíveis em maior número e oom maior amplitude de variação* B) Os radicais R1 que contêm uma função amino adicional podem ser introduzidos, de acordo com o processo da invenção, na forma da amina E^HHg (fórmula VII), directamente numa fo:? ma não bloqueada (ver exemplo 13) e, pelo contrário, de acordo com o processo tradicional este grupo amino adiciof nal tem que ser primeiro protegido e em seguida novamente removido o grupo de bloqueio. 0) 0 aparecimento de reacções secundárias no processo de acordo com a invenção I impedido pela ausência de reagentes auxiliares de acoplamento no último passo da sequência de reacções e pela ausência de activação da função carboxilo O-terminal.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem propriedades de inibição enzimática; em par ticular inibem a acçâo do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolítico da classe das aspartil-proteases, o qual, como consequência de diversos estímulos (depleção de volume, carência de sódio, estimulação de ^-receptores) ê deslocado das células juxtaglomerulares dos rins para a circulação - 13 -

sanguínea. Ali remove o decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogénios separados do fígado. Este é transformado em angiotensina II pelo enzima " "angiotensin converting enzymeM (AGE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que aumenta diretamente a pressão sanguínea por eontracção vascular. Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas suprar-renais e, deste modo, através da inibição da secreção de sédic aumenta o volume de líquido extracelular, o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da aç tividade enzimática da renina originam uma redusida formação de angiotensina I, o que tem como consequência uma reduzida fd: mação de angiotensina II, A redução da concentração desta pe-ptídica activa é a causa direta da acção hipotensora dos inibidores de renina. A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. leste caso mede-se a x*e-dução da formação de angiotensina I em diversos sistemas (pias ma humano, rendna humana purificada). 12 Principio do ensaio

Um sistema, por exemplo plasma humano, que contém tanto a renina como também angiotensinogénios, é s # incubado a 37 0 com o composto a ensaiar* Neste caso e libertado dos angiotensinogénios, pela acção da renina, a angioten sina I, que pode ser em seguida medida com um Radioimmunoassaj· comercial. Esta libertação de angiotensina é inibida por inibidores de renina. 22 Obtenção do plasma

0 sangue é obtido de dadores voluntários (cerca de 0,5 1 por pessoa; aparelho de recolha Blufco da firma. ASID Bonz & Sohn, Untersheissheim) e é recolhido em frascos • parcialmente evacuados, mediante arrefecimento por gelo. A - 16 -

coagulação ê impedida por adição de EDIA (concentração final 10 ml)* Depois da centrifugação (rotor HS 4 (Sorvall), 3500 rpm, Q-4°0, 15 min$ repetição se necessário) o plasma ê transferido cuidadosamente por pipetagem e é congelado, em proporções apropriadas, a -30°C. Para o ensaio utilisam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com reduzida actividade de renina são activados por um tratamento a frio (-4°Q, 3 dias) (prá-renina_>renina) * 3a Realização do ensaio A angiotenina I é determinada com o aparelho Renin-Maia^-Kit (Serono Diagnosties 3 ,A., Coinsins, Suissa). A incubação do plasma ê realizada de aoor do com as indicações que ali são dadas:

Preparado de incubação: 1000 jil de plasma (arrefecido a 0-4°C) 100 ul de tampão de fosfato (pH 7,4) —4 adicionado de 10 M de raai-prilato) 10 jil 10 μΐ 12 pl

de solução de PMSF de G-enapol PPIC a 0,1% de DMSO ou preparado de ensaio

Os preparados de ensaio são dissolvidos i.a. a 10-¾ em sulfóxido de dimetil© (DMSO) a 100% e são convenientemente diluidos com sul fóxido de dimetilo·, o preparado de incubação contêm no miximo 1% de DMSO*

Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 h, para incubação, em banho-maria (37°C). A partir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 pl cada uma) sem incubação posterior, para determinação do teor inicial de an-giotensina I do plasma utilizado* - 17 - ►

As concentrações dos preparados deensaic são escolhidas de modo que cubram sensivelmente o intervalo d€i 10 a 90% de inibição enzimática (pelo menos 5 concentrações) · No termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 amostras de 100 ]il em vasos de Eppeiadorf previamente arrefecidos, congelam-se sobre gelo seco e conservam-se a cerca de -25°0 para a determinação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais),

Radioimmunoassay (RIA) da angiotensina I

Seque-se exatamente as instruções de trabalho do aparelho RIA-Kit (Renin-Maia^-Eit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa)· A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25*0 ng de engiotensina I por ml. 0 teor básico de angiotensina I do plasma ê obtido a partir de todos os valores medidos* A actividade plasma-renina (ERA) é indicada como ng de Ang. I/ml x hora* Os valores PEA na presença da substância ensaiada são referidos a um preparado sem inibldor (* 100 %) e são indicados como percentagem da actividade residual, A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração (íl) do preparado de ensaio (em escala logarítmica) deterainam-se os valores IC^q.

Os compostos de acordo com a invenção de fõrmula geral I, apresentam os seguintes valores IC^q: - 18

Exemplo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 29 ισ5ο (w 2,0 0,62 0,9 0,38 1,0 0,4 0,26 >10 6.5 >1 0,9 5.5 0,34 8 0,65

Os inibidores de renina causam nos animais carenciados de sal uma redução da pressão sanguínea. Com) a renina humana se distingue da renina de outras espécies, para os ensaios in vivo de inibidores de renina recorre-se a pri matas (Marmosets, macacos Bhesus). A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acçâo sobre a pressão sanguínea e a frequêneia cardíaca. Os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intraduodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg.

Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção - 19 -

podem ser utilizados eomo agentes antihipertensivos, "bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca· A invenção refere-se» pois» também, â utilização de compostos de formula I como medicamentos, e a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, Ê pre— ferida a utilização em primatas, espeeialmente no homem.

As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I em combinação com uma substância veicular inorgânica ou orgânica, faraa-ceuticamente aceitável,· A aplicação pode ser realizada por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai* A dose da substância activa depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da via de aplicação*

As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por cpro-cessos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em formas apropriadas, tais como comprimidos, dra-geias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. CJomo substancias veiculares inertes podem ter aplicação» por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio» fosfato de potássio, lactose, glucose» estearilfumarato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho, Neste caso a composif çâo pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido· Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau* - 20

Para a aplicação subcutânea ou intraveno sa os compostos activos* ou os seus sais fisiologicamente acei táveis, são compostos na forma de soluções* suspensões ou emulj-sões* eventualmente em combinação com outras substâncias correntes para o efeito* como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares* Gomo dissolventes interessam por exemplo: água* soro fisiológico ou álcoois* por exemplo etanol* propanodiol ou glicerina, e alem destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura de diversos dissolven tes mencionados.

Pescrição das abreviaturas utilizadas:

Boe t·-Butoxiearbonilo DGI Desorption Chemical lonisation DUP 2,4—Dinitroíeniio EI Electron Impact FAB Past atom bombardment 11 Pico Molecular

IvleOE Hetanol LIS Espectro de LIassa T.A. Temperatura Ambiente p.f* Ponto de fusão

Thi fi -2-Tienilalanina THF Tetrahidrofurano

As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras utilizado correntemente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Eur. J. Bioehem. 2J8, 9-37 (1984·). Caso não seja expressamente indicado 0 contrário* trata-se sempre de aminoá-| eidos de configuração L - 21 -

Os exemplos adiante servem para na melbcf elucidação da presente invenção» sem todavia a limitarem a es tes.

Exemplo 1 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(H-(etilamin0earbonil~Phe-His)--amino)-3S-hexanol

la) H-His (DHP) -OH λ uma solução de 0,42 g (1 mmole) de Boe-His(DRP)-OH em 5 ml de dimetoxietano adicionam-se gota a gota, a Q-5°C, 4 ml de dimetoxietano saturado em Ξ01 e agita-se 1 li a 0-5°C e 3 h à temperatura ambiente, continuamente. h. solução reactiva I concentrada em vácuo e é ainda purificada 2 vezes com tolueno.

Eendimento: 0,5 g do composto de título como cloridrato

Hf (cloreto de metileno/metanol/ácido acétieo/água 90:30:1:1)-0,16

lb) Boc-Phe-IIis (DNP)-OH A 0,5 ã (1 amole) de cloridrato de H-His(DRP)-Ofí em 12,5 ml de uma solução 0,25 H de bidrogenocarbonato de sódio a-dicionam-se â temperatura ambiente 0,362 g (1 mmole) de ésf ter de bidroxisuccinimida de Boc-Pbe, dissolvido em 5 ml de etanol e 5 ml de 2H1?. A mistura reactiva é agitada 3 dias à temperatura ambiente· Em seguida adicionam-se 0,83 g de ácido cítrico, precipitando o composto de título na forma de óleo· 0 produto I extraido com cloreto de metileno, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, e concentrada e o resíduo ê misturado com um pouco de acetato de etilo, o composto de título ê precipitado por adição de eter diisopropílico e I recuperado por filtração.

Eendimento: 0 ,4? g (83%)

Ef (cloreto de metileno/metanol 7:3) * 0,43 áS (EAB) - 569 (d + 1) - 22 -

2S-amino-1-c i clohexi1-6-(2-piridil)-3 S-hexanol A 214 mg (0,513 mmol) de 3-Boc-48-cieloiiexilaetil-2,2--dimetil-5-(3-(2-piridil)-propil)-oxaaolidina em 10 ml de dimetoxime tano adicionam-se gota a gota em banho de ge lo 5 ml de dimetoxietano saturado com HC1 e agita-se 1 ho ra a 0°0 e depois 5 minutos à temperatura ambiente, con-tinuamente* A solução reactiva 4 concentrada em vácuo e 4 ainda purificada duas vezes coa tolueno*

Sendimento: 199 mg do composto de título como dicloridrato l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(S-(3oc-Phe-His (MP) ) -amino) -3S-hexanol 1*5 S (3, 18 mmol) de dicloridrato de 28-amino-lciclohexili -6-(2-piridil)-3S«*hexanol (exemplo 1c) e 1,8 g (3,18 mmol) de 3oc-Phe-His(DIíP)-OH (exemplo 1b) são dissolvidos em 15 ml de àimetilformamida absoluta. Âdicionam-se-llies 0,59 S (6,36 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e arrefece-se em banho de gelo até cerca de 4°C. A esta temperatura adicionam-se sucessivaaente 2,44 ml (19*1 amole) de ϊϊ-etilmorfolina e 0,65 g (3 »18 mmole) de diciclç, hexilcarbodiimida e agita-se 1 h em banho de gelo, seguidc de 7 h à temperatura ambiente* Depois de repouso por uma noite adicionam-se de novo 0,9 g (1,59 mmole) de Boc-Phe-ITis (BK?)-OH, 0,28 g (3*18 amole) de hidrato de 1--hidroxibenzotriazol e 0,32 g (1,58 mmole) de diciclohexi3( carbodiimida e agita-se por aais 10 h à temperatura ambiei. te. Piltra-se para remover 0 sedimento, concentra-se o filtrado em vávuo, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se com solução saturada de hidrogenocarbona-to de sédio, com água e com solução saturada de cloreto de sédio, seca-se com sulfato de sédio, concentra-se e purifica-se o produto bruto (3,8 g) por eromatografia em coluna de média pressão através de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 98*2, 95*5* 9*1)·

Obtêm-se 1,8 g (68%) do composto de título* 23 -

Rf (cloreto de metileno/metanol 9*1) * 0,46 MS(FAB) - 827 (M+l) le) l-ciclo3iexil-( 2-piridil) -2S-(N-(H-Pbe-His (DHP) )-amino) --3S-hexanol 72 mg de l-ciclobexil-6-( 2-piridil) -2S-(H-(Boc-Phe~His (D1TP) )-amino-3S-liexanol são misturados a Q-5°G com 2 ml de ácido trifluoracético frio e agita-se continuamente 2 h a esta temperatura· A solução reacti-va I concentrada em vácuo e é purificada 2 vezes com to-lueno.

Rendimentos 83 mg do composto de título como t>is-(trifluo racetato) lf) l-oicloiiexil-6-( 2-piridil) -2S-(N-( etilaminocarbonil--Phe-His (ΏΝΡ))-amino)-5S-hexanol 83 mg (0,087 mmole) de bi s-(trifluoracet£ to) de l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(Ií-H-P&e-His(I)HP) )--amino-3S-hexanol (exemplo le) são dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida absoluta* Adicionam-se-llies à temperatura ambiente e secessivamente 0,0365 ml (0,26 mmole) de trietilamina e 0,01 ml (0,124 mmole) de isocianato de eti lo e deixa-se em repouso uma noite à temperatura ambiente Seguidamente adicionam-se de novo 0,01 ml (0,124 mmol) de isocianato de etilo e um dia mais tarde adicionam-se mais 0,05 ml (0,62 mmole) de isocianato de etilo, agita-se por mais 9 b â temperatura ambiente; verte-se em água gelada e extrai-se com acetato de etilo· As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturadas de hi-drogenocarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secamrse, concentram-se e o produto bruto (84 mg) I purificado por cromatografia em coluna de média pressão através de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 98;2, 95*5* 9*1)· - 24 -

Rendimento : 48,6 mg (70 %) do composto de título R£ (cloreto de metileno/metanol 9:1) 0,29 MS(FAB) * 798 (M+l) lg) l-ciclohexil-6-( 2-piridil) —2S-(H-etilaminocarbonil— -Phe-Ris) -amino ^S-hexanol 48,6 mg (0,061 mmole) de 1-cielohexil--6-(2-piridil)-2S-(F-etilaminocarbonil-Phe-His-(DFP ))--amino)-3S-hexanol são misturados em 5 ml de acetonitri-lo com 0,1 ml (1 mmole) de tiofenol e agita-se 5 h é temperatura ambiente· A solução reaetiva é concentrada em vácuo e o produto bruto ê purificado por cromatografia em coluna de média pressão em sílica-gel (cloreto de meti leno/metanol 98:2, 95»5* 9íl)*

Rendimento: 12,3 mg do composto de título MS(FAB) - 632 (M+l).

Exemplo 2 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(H-( isopropilaainocarbonil- -Phe-Nva)-amino)-3S-hexanol 2a) Boc -Phe -Nva-OMe 15,0 g (0,056 mole) de Boc-Phe-OH e 9Λ g (0,056 mole) de cloridrato de Fva-OMe são dissolvidos em 250 ml de cloreto de metileno absoluto. Adieionam-se-lhes gota a gota, mediante arrefecimento por gelo, primeiro 38,6 ml (0,28 mole) de trietilamina absoluta e em seguida 36,4 ml de a-nidrido do ácido propanofosfénico (a 50 % em cloreto de metileno)· A solução reaetiva é agitada repetidamente 3 horas à temperatura ambiente e ê deixada em repouso uma noite. Para a hidrólise verte-se sobre água gelada, agita-se 2 horas vigorosamente, separa-se a fase orgânica e lava-se esta com solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de hidrogenoearbonato de sédio e com água, seca-se com sulfato de sédio e concentra-se. - 25

Rendimento; 20*8 g (68 %) do composto de título Rf (cloreto de metileno/metanol 9*1) ** 0,64 MS (EI) - 378 (M)

2b) Boc-Phe-Hva-OH 20»! g (0,055 mole) de Boc-Phe-Iva-OMe (Exemplo 2a) são postos em suspensão em 30 ml de água e 30 ml de dioxano. A temperatura ambiente são incorporados 2,5 S (0,106 mole) de hidróxido de lítio e agita-se contínuamente à temperatura ambiente durante 3 horas* A solução reactiva I acidificada com solução a 10 % de hidrogenossulfato de sódio e o produto ê removido por filtração e triturado com éter diisopropílico·

Rendimentos 19,1 g (98 %)

Rf (cloreto de metileno/metanol 9*1) * 0,18 MS (FAB) - 365 (IS+1) 2c) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(Iif-(Boc-Phe-Hva)-amino)-3S--hexanol A partir de 1,7 S (3,36 milimole) de dicloridrato de 23-amino-l-ciclohexil-6-(2-piridil)-3--S-hexanol (exemplo 1c) e de 1,22 g (3,36 milimole) de Boc-Phe-Nva-OH (Exemplo 2b obtêm-se 0,8g do composto de título, analogamente ao processo descrito no exemplo ld).

Rf (cloreto de metileno/metanol 9sl) * 0,53 MS (FAB) * 623 (M+l) 2b) l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2B-(H-(H-Phe-Mva) -amino) -3S--hexanol A partir de 97 mg de l-ciclohexil-6-(2--piridil) -2S-(H-(Boc-Phe-Eva)-amino ) -3S-hexanol (exemplo 2c) analogamente ao processo descrito no exemplo la), obtém-se 92 mg do composto de título na forma do dicloridrato . - 26 -

2e) l-»gicloliexil"6*CaH>igiail^a«(g*Clg09y3pilamiiiQca3^oidl^ -Phe-iíva) -amino) -5 S-hexanol 92 mg (0*0*155 mole) do dicloridrato de l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -28-H-( n-3?he--Nva)-aadao)-*53--he-· xanol (exempla 2d) são dissolvidos em 5 ml de disetilfor-mamida absoluta. Λ temperatura ambiente adieionam-se-lbe, sucessivamente» 0*104 al (0,73 maol) de trietilamina e O 0,019 al (0,19 mole) de isocianato de isopropllo. Deixa •se em repouso ao longo de ira £im-de-semam à temperatura ambiente* concentra-ne depois ea vácuo* toma-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com solução saturada de M-drogenocarbonato de sódio* com água e çom solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio* con centra-se e purifica-se o produto bruto (98 mg) por croma-tografia em coluna cie .média pressão ea silica-gel (cloreto de aetileao/aetanol 95 * 5)*

Rendimentoj 13*5 mg do composto de titulo

Hf (cloreto de meti!eno/metanol 9*1) * 0*59 ;λ0 (FAB) « 608 (S+l).

Exemplo 3 l-ciclohexil-6-( 2-piridil)~23-(lí-( 2 ,2-dimetilpropiIamÍnoearbo-nil -Phe -Nva ) -amino ) -3 S-hexanol A 126 ag (0 »32 mole) de carbonato de ài-(benzotriazolilo) em 10 ml de cloreto de metileno absoluto e 0,026 ml (0,32 mole) de piridlaa* adicionan-se gota a gota* a -75 até -70°0* uma solução de 84 mg (0,16 mmole) de 1-ciclo-hexil-ô-( 2-piridil)«23-(£í-(Ií-Fàe-lva)-amino)-53-íiexanol (exemplo 2d, liberto do cloridrato por tratamento com bicarbonato de sódio) em 10 ml de cloreto de metileno absoluto e agita-se a solução 1 h, repetidamente» a esta temperatura* Seguidamente deixa-se vir ate à temperatura ambiente* agita-se continua-mente por aais 3 h e arrefece-se de novo até -75°0* Adido- - 27 -

nam-se então 0,0955 ml (0,8 mole) de 2,2-aimetil-l-propilami-na, agita-se 2 h. a -75°0 e deixa-se repousar uma noite â temperatura ambiente1 2 A solução reactiva é concentrada em vácuo, o resíduo ê tomado em acetato de etilo, é lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, concen tra-se e o produto bruto (144 mg) ê purificado por cromatogra-fia em coluna de média pressão em sílica-gel (cloreto de meti-leno/metanol 10020, 9828» 9525)·

Rendimento2 59 mg (59%) do composto de título Rf (cloreto de metileno/metanol 921) - 0,52 MS(FAB) - 656 (H+l).

Mediante a utilisação de produtos de partida apropriados e empregando-se os processos descritos nos exemplos 1 a 52 foram obtidos os compostos descritos nos exemplos 4 a 14 adiante:

Exemplo 4 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -28-( I-( etilandnocarbonil-Phe-lTva) --amino) -5S-hexanol

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9 2 1) 2 0,42 MS (FAB) - 594 (M+l) - 28 - 1 l-cièlob.exil-6-( 2-piridil) -2S-(M-t-butilaminocarbonil) -Ph.e--His)-amino)-5S-bexanol

Rf (cloreto de metileno/MeOH 921) 2 0,25 MS (FAB) « 660 (M+l)

Exemplo 6 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(H-( t-butilaminocarbonil-Phe- 2 -Nva)-amino)-5S-bexanol

Ef (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0,52 IJS (FAB) * 622 (M+l)

Exemplo 7 l-eiclobexil-6-(2-piridil)-2S-(E-(t-butilaminocarbonil-Píie--Kva)-amino)-33-hexanol

Rf (cloreto de metileno/ieOH 9*1) ** 0*39 MS (FAB) * 628 (M+l)

Exemplo 8 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(E-(t-butilaminocarbonil)-íyr-( QMe) -Iva) -amino ) 3S-hexanol

Ef (cloreto de metileno/MeOE 9*1) * 0,38 MS (FAB) - 652 (M+l)

Exemplo 9 l-ciclobexil-6-(2-piridil)-2-(N-(t-butilaminocarbonil~Ph.e--Nva)-amino)-3E-bexanol

Ef (lolueno/EtOE 9*1) * 0,33 MS (FAB) * 622 (M+l)

Exemplo 10 l-cicloliexil-6-( 2-piridil) -2S-(If-t-butilaminoearbonilMp]ie--Hi s)-amino)-3E-bexanol

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0,32 MS (FAB) « 660 (M+l)

Exemplo 11 l-ciclohexil-6-( 2-piridil)-28-(S-(etilaminocarbonil-Plie-His)--amino ) -3E-hexanol *. MS (FAB) - 632 (M+l) - 29 -

Exemplo 12 l-eiclohexil-6-( 2-piridil)-23-(l-.isopropil aminocarbonil-Phe-Iva)-amino)-3R-hexanol

Rf (cloreto de metileno/IeOH 9*1) · 0,46 ji3 (FAB) * 608 (u+1)

Exemplo 13 l-ciclohexil-6-) 2-piridil )-23-(M-(2-amino-2-aetilpropilamino-o arbonil-Phe-lva) -amino) -3S-hexanol

Rf (cloreto de metileno/neOH 7*3) => 0,09 «IS (FÃB) - 637 (H+l)

Exemplo 14 l-eielohexil-6-( 2-piridil) -2S-(l-t-butil aminocarbonil-Piie -Asn) -amino ) -33-hexanol

Rf (cloreto de metileno/meOE 9:1) » 0,24 MS (FAB) - 637 (M+l)

Os compostos 15 a 28 adiante foram preparados analogamente ao processo "tradicional” descrito na especificação EP-A-255 082*

Exemplo 15 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2.3-(1-( etilaminoe arbonil-Phe -Iva) --amino) -33-hexanol

15 a) N-(etilaminocarbonil) -Phe-OH 3,37 g (10 mmole) de p-toluenossulfonato de Phe são dissolvidos em 10 ml de tetráhidrofurano absoluto, adicionam-se-lhes â temperatura ambiente 2,4 ml (12 mmole) de hexametildisilazano recém-destilado e agitasse continuamente durante 2 h* Adicionam-se a esta sue pensão 0,97 al (12 mmole) de isocianato de etilo e dei-xa-se repousar uma noite â temperatura ambiente· Filtai - 30 -

-se para remover o sedimento, arre£eee-se o filtrado em banho de gelo, filtra-se de novo, concentra-se e tritura--se o resíduo com água. O sedimento ê removido por filtração e ê seco com pentóxido de fósforo.

Rendimentos 1,7 g (72 %)

Rf (cloreto de metileno/metanol/água/ácido acótico 70:30:1:1) « 0,68 i';18 (DOI) * 237 (Π+1) 15 b) B-( etilcarbonilamino)-Phe-ITva-Oile â 1,2 g (5*08 mmole) de H-(etilaminocarbonil)-Phe-OH do exemplo 15 a) e 0,85 g (5*08 ramole) de eloridrato de L-líva-OEle em 30 ml de cloreto de metileno absoluto, adi-cionam-se mediante arrefecimento por gelo e sucessivamen te, 3*51 ml (25,4 mmole) de trietilaaina absoluta e 3*30 ml de aaidrido de ácido propanofosfónico (a 50 % em cloreto de metileno) agita-se 6 h à temperatura ambiente e deixa-se repousar uma noite. Â mistura reactiva I vertida sobre água gelada para a hidrólise, a fase orgânica é separada e ê lavada por 3 vezes em cada caso, utilizando--se de cada vez 100 ml, com solução a 10 % de ácido eítri co, com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se* 0 resíduo ê triturado num pouco de éter diisopropílieo frio, filtra-se e seca-se em vácuo.

Rendimento: 1,5 g (84 %)

Rf (cloreto de metileno/metanol 9*1) * 0,49

15c) H~(etilaminocarbonil)-Phe-Iva-OH A 1,5 S (4,29 mmole) de R-(etilaminocarbonil)-Phe-Bva-QRe do exemplo 15b) em 8 ml de água e 8 ml de dioxano, adiei onaa-se à temperatura ambiente 0,2 g de hidróxido de lítio e agita-se continuamente 2 h. k solução reactiva é acidifieada com solução a 10 % de hidrogenossulfato de sódio, o sedimento é recuperado por filtração, í triturado com éter diisopropílieo e seco. - 31 -

Rendimento: 1,3 g Rf (tolueno/etanol 8:2) » 0,02 tíS (BOI) * 336 (ÍS+X-) 15 d) Bieloridrato de 2S-amino-l-ciclohexil-6-(2-piridil)--33-hexanol A 214 mg (0 »515 mmole) de 3-*Boc-4.B-ciclohexilmetil-2,2--dimetil-5-(3-*(2-piridil)-propil)-oxazolidina em 10 ml de dimetoximetano, adicionam-se gota a gota em banho de gelo 5 ml de dimetoximetano saturado com H01 e agita-se lha 0°0 seguido por 5 h â temperatura ambiente. A solução reactiva ê concentrada em vácuo e é ainda purificada 2 vezes com tolueno.

Rendimento: 179 mg 15 e) l-cielohexil-6-( 2-piridil )-2S-(ií-(etilaminQcarboiiil--Phe-Hva) -amino ) -3 S-hexanol 160,5 mg (0,513 mmole) do dicloridrato de 2S-amino-l--ciclohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol do exemplo 15 d) e 172 mg (0,513 mmole) de ll-(etilamino-carbonil)-Phe--Nva-GH do exemplo 15 c) são dissolvidos em 2 ml de di-metilformamida absoluta. Adicionam-se à temperatura ambiente 273 mg (1,03 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol e arrefece-se até 0°G. A esta temperatura adicionam-se primeiro 0,65 ml (5>13 mmole) de H-etilmorfolina, segui damente 106 mg (0,513 mmole) de diciclohexilcarbodiimida e agita-se 5 h à temperatura ambiente. Em seguida adi-cionaa-se mais 100 mg (0,298 mmole) de M-(etilaminocar-boni1)-Phe-Hva-OH e deixa-se em repouso uma noite# Filtra-se para remover a diciclohexilureia, verte-se o filtrado sobre água e extrai-se várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água, e com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio, concentra-se e o produto bruto (335 mg) I purificado por cromatografia - 32 -

em coluna de média pressão através de sílica-gel (eluente cloreto de metileno/metanol 100:0, 98:2, 95:5»9 jl)* Obtêm -se 98 mg (52 %) do composto de título,

Hf (cloreto de metileno/metanol 9:1) * 0,41 mS (FAB) - 594 (2+1),

Exemplo 16 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(l\í-(t-butilaminocarbonil-Phe--His-amino)-33-hexanol

16 a) lT-(t-butilaminocarbonil)~i^e-QH 0 composto de título é obtido analogamen te ao exemplo 15a) a partir de 5»37 g de p-toluenossulfo-nato de L-fenilalanina e de isocianato de t-butilo,

Rendimento: 1,6 g (60 %)

Ef (cloreto de metileno/metanol/água/ ácido acético 70:30:1:1) * 0.76 ^0 (BOI) - 265 (2+1) 16b) 2S-(h-3os-lí is(DHP))-amino)-l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -33--hexanol 4 1*9 g de Boc-IIis (DIP)-OH, 0,36 ml de piridina e 0,62 ml de M-etilpiperidina em 50 ml de cloreto de me til eno adicionam-se gota a gota, a -5°0, 0,55 ml de cloreto de pivaloilo. Após 10 minutos a -5°C agitam-se durante 10 minutos a +10°C. Depois de novo arrefecimento até -5°C adicionam-se 1,3 g de 2S-amino-l-ciclohexil-6-(2--piridil)-3S-3iôxanol (libertado do dicloridrato do exemplo 15d) com carbonato de sódio) em 2) ml de cloreto de metileno* Depois de 1 hora a -5°G deixa-se repousar à temperatura ambiente durante 16 horas. Misturam-se então com 50 ml de solução saturada de carbonato de sódio e extrai-se por 3 vezes com acetato de etilo# Os extrac-tos orgânicos são reunidos e depois são secos com sulfato de sódio e concentram-se, e purificam-se por cromato-grafia através de sílica-gel. - 33 -

(EE/iáeOH 10 íl)

Ef (EE/ReQH 10 tl) =0,25 UB FAB) * 680 (iá+1) 16c) âicloridrato de 28-(l^is(Bl^)-amino)-l-ciclohexil-6--(2-piridil)-3S-hexanol A 1?0 mg de 2S-(I-(Boe-His(l)HP) )-amino)-l-ciclohexil-6--(2-piridil)-38-hexanol do exemplo 16b) em 10 ml de di-metoxietano adicionam-se gota a gota a 0-5°C 26 ml de dimetoxietano saturado com I-IC1 e agita-se 1 hora em banho de gelo seguido por 4 horas â temperatura ambiente* a. solução reactiva ê concentrada e ê novamente misturada por duas vezes coai tolueno e concentrada.

Rendimentos 16? mg do composto de título 16d) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(H-(t-butilaminocarbonil--Phe-Hi S-C.DBP ) ) -amino ) -3 S-hexanol 0 composto de título ê preparado a partir de 167 m& (0 ,256 mmol) de dicloridrato de 2S-(H-His (BHP) -amino)--l-ciclohexil-6-(2-piridil)-38-hexanol (exemplo 16c) e de 68 mg (0,256 mmol) de l-t-butilaminocarbonil-Phe-OS (exemplo 16a) analogamente ao processo descrito no exemplo 15e).

Rendimentoí 85»7 mg (40 %) do composto de título Ef (cloreto de metileno/metanol 9*1) * 0,44 RS (FAB) - 826 (A+1) ISe) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(N-(t-butilaminocarbonil--Phe-His)-amino)-3S-hexanol 83 mg (0,1 mmol) de l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(H-(p--butilan&nocarbonil-Phe-His(DBP) ) -amino) -30-hexanol (exemplo 16d) são dissolvidos em 5 ml de acetonitrilo e agitam-se conjuntamente com 0,1 ml (1 mmol) de tiofenol durante 6 horas à temperatura ambiente* Á solução reacti va é concentrada em vácuo e 0 resíduo ê purificado por - 34 -

cromatografia em coluna de média pressão em sílica-gel (cloreto de aetileno/aetanol 10010, 98:2, 95 ;5, 9:1). 'Bendimento: 51 mg (77$) do composto de título

Ef (cloreto de metileno/aetanol 9:1) * 0*26 „.3 (EA3) « 660 (M+l)

Exemplo 17 l-ciclohexil-6-( 2-piridil )-2S-(£l-( t-butilaminocarbonil--Phe-l\va) -amino ) -3S-hexanol 17a) A-t-butilaminocarbonil-Phe-Hva-Oae A partir de 264· mg (1 mmol) de H-t-butilaminocarbonil-iiie-OH (exemplo 16a) e (167 mg (1 mmol) de eloridrato de Iva-OMe obtêm-se o composto de título de acordo com o processo descrito no exemplo 15b)·

Bendimento: 0*55 g (95 %) ilf (cloreto de metileno/MeQíi 9*1) * 0 *69 MS (BOI) » 378 (M+l)

17b) E-t-butilaminocarbonil-Piie-Iíva-OH A partir de 100 mg (0,265 mmol) de B-t-butilaminocarbonil -Phe-Hva-OI/ie (exemplo 17a) prepara-se o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo 15c).

Eendimento: 90 mg (95 %) L& (BCI) a 364 (ϋ+1) 17c ) l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -28-(i?-(t-butilaminocarbonil)--Ehe-ilva ) -amino ) -33-b.exanol A partir de 166 mg (0,529 mmol) de dicloridrato de 28--amino-l-eiclobexil-6-(2-piridil)-33-hexanol (exemplo 15d) e de 192 mg (0,5¾ mmol) de H-t-butilaminocarbonil--Phe-Bva-QH prepara—se o composto de título segundo o processo descrito no exemplo 15©)* mm

Rendimento: 121 mg (37 %) RP (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0,52 MS (FAB) - 622 (M+l)

Exemplo 18 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(H-t-butilaminocarbonil-Thi-Nva)·» -amino)-3S-hexanol

18a) N-t-butilaminocarbonil-Thi-QH A partir de 1,5 g (A,82 mmol) de p-toluenossulfonato de L-tienilalanina e de 0,68 ml (5»78 mmol) de isocianato de t-butilo obtêm-se o composto de título de acordo com o processo descrito no exemplo 15a)

Rendimento: 0,7 g Rí (cloreto de metileno/MeOH/AcOH/Água 70:30:1:1) »0,9 MS (FAB) » 271 (M+l) 18b) N-t-butilaminocarbonil-Ihi-Nva-OMe A partir de 0,7 g (2,6 mmol) de H-t-butilaminocarbonil--Ehi-QH (exemplo 18a) e de 0,44 g (2,6 mmol) de clori?-drato de Rva-QMe prepara-se 0 composto de título de acordj com o processo descrito no Exemplo 15b)·

Rendimento: 0,8 g (80 %) MS (FAB) * 384 (M+l)

18c) N-t-butilaminocarbonil-Ihi-Nva-OH A partir de 0,8 g (2,1 mmol) de H-t-butilaminoearbonil--íbi-Nva-QMe (exemplo 18b) obtém-se o composto de título segundo o processo descrito no exemplo 15c)*

Rendimento: 0,53 g (69 %)

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9:1) » 0,08 MS (FAB) - 369 (M+l) - 36 -

18d) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(M-(t-butilaminocarbonil~ -Thi-Hva)-amino)-3S-hexanol A partir de 92 mg (0 ,25 mmol) cie N-t-butilaminocarbonil--Ihi-Hva-OH (exemplo 18c) e de 87 mg (0,25 mmol do dido-ridrato de 2S-amino-l-cielohexil-6-(2-piridil)-3S-liexanol (exemplo 15d) obtém-se o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo 15©)*

Rendimento: 59»6 mg (38 %) Rí (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0,39 MS (FAB) « 628 (M+l)

Exemplo 19 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(3!í-t-butilaminocarbonil-aíyr (OMe ) -Hva)-amino)-3S-hexanol 19a) N-t-butilaminocarbonil-Tyr(OMe)-OH A partir de 3*0 g (8,16 mmol) de p-toluenossulfonato de L-(OHnetiltirosina) e 1,15 ml (9*79 mmol) de isocianato de t-butilo preparasse o compostode título analogamente ao processo descrito no exemplo 15a)*

Rendimento: 1,7 S (70 °/o) MS (FAB) » 295 (M+l)

19b) R-t-butllaminocarbonil-Tyx(QMe)-Nva-OJEL A partir de 0,7 g (2,38 mmol) de H-t-butilaminocarbonil--Tyr(OMe)-OH e de 0,4 g (2,38 mmol) do cloridrato de Nva-OMe obtém-se o composto de título de acordo com o processo descrito no exemplo 15b).

Rendimento; 0,8 g (82 %)

Rf (cloreto de metileno/MeQH 9:1) * 0,66 MS (FAB) - 408 (M+l) 19c) N-t-butilaminocarbonil-íDyr(OHe) -Nva-OIí A partir de 0,8 g (1,96 mmol) de H-t-butilaminocarbonil- **37 *

-Tyr(OMe)-Rva-QMe (exemplo 19¾) preparasse o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo 15c).

Rendimentos 0,7 S (91 %)

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0*13 MS (EAB) * 394 (M+l) 19d) l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(E-(t-butilaminocarbonil--Tyr( OMe ) -Fva ) -amimo ) -3S-h.exanol A partir de 110 mg (0,28 mmol) de E-t-butilaminocarbonil~ -Tyr (OMe)-líva-OH (exemplo 19c) e de 98 mg (0,28 mmol) de 2S-amino-l-ciclohexil«-6-( 2-piridil )-3S-bexanol (exemplo 15d) obtám-se o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo 15e)*

Rendimentos 35*2 mg (19 %)

Rf (cloreto de metileno/MeQH 9*1) * 0,38 MS (FAB) - 6$2 (M+l)

Utilizando-se materiais de partida apropriados e empregando-se os processos descritos nos exemplos 15 a 19* foram ainda obtidos os compostos descritos nos seguintes exemplos 20 a 29*

Exemplo 20 l-ciclohexil-6-( 2-piridil )-2S-(E-(t-butilaminocarbonil-Piie-Kva) -amino ) -3R~bexanol

Rf (Tolueno/Etanol 9*1) * 0,32 MS (FAB) * 622 (M+l)

Exemplo 21 l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -2S-(N-(f-butilaminocarbonil-P3ie--flis)-amino )-3R-bexanol . Rf (cloreto de metileno/MeQH 9*1) =* 0,32 ; MS (FAB) - 660 (M+l) - 38 -

Exemplo 22 Κ-νΛΐ'·*

l-ciclohexil-5-(2-piridil)~2S-(N-(etilaminocarbonil-Phe*-His)--amino) -3^-b.exanol MS (FAB) * 632 (M+l)

Exemplo 23 l-ciclobexil-6-( 2-piridil) -2S-(Sr-(isQpropilaminocarbonil-Plie--liva) -amino ) -3R-liexanol

Rf (cloreto de metileno/Metanol 9*1) * 0.46 MS (FAB) * 608 (M+l)

Exemplo 24 l-ciclohexil-6-(2-piridil)-2S-(K-(2-amino-2-metilpropi1amino-carbonil-Phe-Hva)-amino)~3S-hexanol

Rf (cloreto de metileno/MeOE 7*3) * 0,09 MS (FAB) - 637 (M+l)

Exemplo 25 -butilaminocarbonil-Phe-Asn)- l-ciclob.exil-6-( 2-piridil) -2S-(H-t -amino ) -3S-hexanol

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0*24 MS (FAB) - 63? (M+l)

Exemplo 26 l-ciclobexil-6-( 2-piridil)-2S-(N-(etilaminocarbonil-Ph.e~His)--amino) -3S-hexanol MS (FAB) - 632 (M+l) - 59-

Claims (1)

1. Exemplo 27 l-cic!ohexil-6-( 2-piridil )-28-(N-( isopropilaminocarbonil-Phe--Nva)-amino)-JS-hexanol Rf (cloreto de metileno/MeQH 9*1) 0*39 MS (IAB( - 608 (M+l) Exemplo 28 l-ciclohexil-6-( 2-piridil )-23-(11-( 2 *2-dime tilpropilaminoc arbo^ Bil-Phe-Nva( -amino ) -3S-liexanol Rf (cloreto de metileno/MeQH 9*1) * 0,51 HS (FAB) - 636 (M+l) Exemplo 29 l-cicloiiexil-6-( 2-piridil )-28-/ΙΓ-/{1-carboxi-1-me tiletilami-nocarbonil)-Plie-!Tva7-amiiio7-3S-liexanol Rf (cloreto de metileno/MeOH 9*1) * 0,10 MS (FAB) - 652 (M+l) BBinifDIOAOgBS - la - Processo para a preparação de um composto de fórmula I R2 OH B? I 1 1 I » » 4 OH - OH - OH - R^ J (I) fórmula II I - 00 - (II) oa qual' - 40 -

   na qual Sa representa hidrogénio,alquilo com 1 a 10 átomos de cartono, que e eventualmente insaturado 1 ou 2 vezes e que está eventualmente substituído por até 3 radicais, iguais ou diferentes, da série hidroxi, aleoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte aleoxi, cloro, bromo, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilantino com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, aleoxicarbonilamino com 1 a 5 átomos de carbono na parte aleoxi, aralcoxicarbonilamiio com 7 a 15 átomos de carbono na parte aralcoxi, e por 9--fluorenilmetiloxiearbonilamino, representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono que está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, aleoxi com 1 a 7 átomos de carbono, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte aleoxi, amino, por ani-· lino eventualmente substituido por até 2 átomos de halo-génio, e por trifluormetilo, representa aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, estando a parte arilo eventualmente substituída por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, aleoxi com 1 a 7 átomos de carbono 1 alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carboximetoxi * aminoalquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, dialquílamino-alquilo com 1 a 7 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicar-bonilmetoxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte aleoxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 1 a 7 átomos - 41 -

   ο radical de um grupo lieteroaromático de 5 ou 6 membros uo caso de ser mnocíelieo, ou com 9 ou 10 membros no cssb de ser bicíclico, possuindo pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de azoto e/ou um átomo de enxofre ou de oxigénio como membros do anel, o qual está eventualmente substituído por 1,2 ou 3 radicais iguais ou diferentes ds série flúor, cloro, bromo, hidroxi, alcoxi com la*? áto* mos de carbono, alquilo com la? átomos de carbono, na parte aleoxi, saino ou trifluormetilo, representa um radical do aminoácido, acoplado pela posiq^ Ai-terminal com íí^* e pela posição O-terminal com B, da sé rie fenilalanina, hiotidina, tirosina, briptofano, metio nina, leucina, isoleucina, asparagiaa, ácido aspárgieo, -2-tienilalanina, -3-tienilaLanina, -2-f urilalar&na, -3-furilalaiíina, lisina, ornitina, valina, alanina, ãcl do 2,4-diaminebutfrÍeo, bxqinina, 4-clorofenilalanÍna, aetioninassulfona, sulféxido de aetionina, 2-piri&ilala-nina, 3-piridilalaniaa, cislohsxilalanina, ciclobexilgli cina, im-metilhistidina, y-netiltirosina, O-benziltirosida, u-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-nafti lalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, -2-benzo/57tie nilalanina, -3-benzo/S7tienilalanina % 2-fluorfenilalani 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, eis teina, 3-metileisteima, ácido 1,2,3,4-tetrabidroisoquino lino-3-carboxílico, bomofenilalsnina, BOEíl, O-dimetil--DDPÁ, ácido 2-ani»o-4-(£-tieail )-butírico, benzodicneol· -5-il-alaain?*, H-metilhistidiiia, ácido 2-amino-4-(3«tieni|l) -butírico, 3-(2-tienil)-serina, (3)-deshidrofenilalanina e (S)-desbidrofenilalanina, Β representa ua radical, acoplado na posição H-teraiaal coa, A e na posição O-terminal com Ltr 0H ΣΓ - OH - OH - 42 II

   de um aminoácido que ê definido como em A» representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cieloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloal-quilo-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cielo-alquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, e ε3 Η4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, representa um radical de fármula III -(CH2)p - X - (CH2)a_ - E5 (XXI na qual X pode ou estar ausente, ou representar -0-, -S-, -CF2-, -00- ou -OHR5-, p e q, independentemente um do outro, representam 0, 1, 2, 3 ou 4, 6 R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, -OE? -ISf^, fluor, cloro, bromo ou iodo e r5 representa hidrogénio, hidroxilo, -RH2 ou heteroarilo que também pode estar hidrogenado total ou parcialmente, assim como dos seus saus fisiologicamente aceitáveis, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de formula geral IV E2 QE7 J? H - A - B - BH - GE - OH - OH - E4 (IV) - 43 - - --Z386ÍSl$2y.. :zsscaat»xt*t»*** 2 7 4 Λ na qual A, B, R , R"' e B tem os mesmos significados que foram indicados acima e na qual b7 representa Hidrogénio ou um grupo de ‘bloqueio facilmente dissociável, com um isocianato de fóraula geral V Ra - E * C * Q (V) na qual Ra tem o mesmo significado acima indicado, num dissolvente orgânico apropriado, ou em alternativa omitindo-se o dissolvente, e em ambos os casos, ae desejado, com ou sem a adição de um ácido de Lewis ou de uma base de Lewis como catalisador, a uma temperatura compreendida entre -80°0 e a temperatura de ebulição do dissolvente, e eventualmente se dissociar novamente o grupo de bloqueio R^, ou se fazer reagir, sucessivaaente, primeiro com um derivado de ácido carbónico de fórmula geral VI 0 B8 - ! - r9 <π> na qual R8 e independentemente um do outro representam balogénio, alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 7 átomos de carbono, ariltio com 6 a 12 átomos de carbono ou um radical Het ou Het-O- em que Het pode representar um he-terociclo monocíclico ou biciclico, ou em que E8 e R^ em conjunto com o grupo 0*0 formam um beteroeiclo monocíelic 5 ou dicfelico do tipo 0

   ou sK s s \ / Het de preferência com fosgeno, 1,1 *-carbonildiimidazol, 1,3 -earbonildi-(l,2,4)-triazol, carbonato de di-(H-succinimi-dilo), carbonato de di-(l-benzotriazolilo), Ejl^-carbonil- - 44 -

   -bis-(2-metilimidazol) ou 4 ,6-difeniltieno^,4-4^-1,3-*dio·· xol-2-ono-5,5-dióxido (reagente de Steglich) e em seguida com uma amina de fórmula geral VII IIa - IíH2 (VII), na qual fía tem o mesmo significado indicado anteriormente , num dissolvente orgânico inerte, com ou sem a presença de uma base auxiliar, a uma temperatura compreendida entre -80°C e o ponto de ebulição de cada um dos dissolventes, e eventualmente se dissociar novamente, por métodos conhecidos por si, o grupo de bloqueio bem como eventualme:i te se dissociarem novamente grupos de bloqueio temporária mente introduzidos nos fragmentos A e B. - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que E1 representa um radical de fórmula II na qual Ea representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi--alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ela 10 átomos de carbono na parte alquilo, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarbonil> com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo com 1 a 10 átomos de carbono, diaminoalquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 10 átomos de carbono ζφ. parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilanino e 1 a 10 átomos de carbono na parta alquilo, N'-dialauildiamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, Ν,Ν,ϊί*,ÍT*-tetralquildia mino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada paute alx|iL lamino e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxi carbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na part í - 45 -

   alcoxi e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo* aralec xicarbonilamino-alquilo com 7 a 15 átomos de carbono na psr te arilo e 1 a 10 átomos de carbono na parte alquilo, ciclo pentilo, ciclohexilo* cicloheptilo * ciclopentil-alquilo cca 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo* ciclobexil-alquio com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo* fenilo que e ventualmente está substituido por 1 ou 2 radicais iguais οι diferentes da série fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, representa arilajL quilo com 6 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo* podendo a parte arilo estar substituída como descrito acima para fenilo* ou repife senta um radical de um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros no caso de ser monocíclico, ou com 9 ou 10 membros no caso de ser bocíclico* possuindo pelo menos 1 átomo de carbono * 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou também de oxigénio como membros de anel, o qual eventualmente está substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, bromo, nidroxi* alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono* alquilo com 1 a 7 átomos de carbono* alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcoxi, amino ou trifluormetilo, A representa um radical* acoplado em posição K-terminal com a1 e em posição O-terminal oom B, de um aminoácido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, /|-2-tie-nilalanina, ^-3-tienilalanina*^-2-furilalanina, ^-3-furila lanina, 4-clorofenilalanina* 2-piridilalanina* 3-piridila-lanina* ciclohexilalanina, ciclohexillisina, im-metilhis-tidina* O-metiltirosina* O-benziltirosina, G-t-butiltiro-sina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilaianina* 4--nitrofenilalanina* 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilala-nina, 4-fluorfenilalanina, bomofenilalanina, POPA, O-dime-til-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico* benaodioxol -5-il-alanina* ΪΤ-metilhistidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil) - 46

   -butírico, 3-( 2-tienil)-serina, ( 3) -deshidrofenilalanina ou (2 )-deshidrofenilalanina, representa um radical» acoplado na posição H-terminai com A e na posição C-tezminal com B2 OH B? — iáH — OH — OIi — OH ·*· H de um aminoácido da slrie £enilalanina» histidina, tirosiia, triptofano, metionina, leucina, isoleucina» asparagina áci do aspárgieo ,^2-tienilal anina, ^-3-tienilalanina * £ -2-fu-rilalanina, ^-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina* 4-clorofeni-lalanina, metioninasulfona, sulfáxido de metionina» 2-piri dilalanina, 3-piridilalanina» ciclohexiialanina* ciclohexil glicina» im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltiro-sina* 0-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina» 2--naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina* ^-2-benzo-/57tienilalanina * /;-5-benzo/H7tienilal anina » 2-fluorfeni-lalanina, 3-fluorfenilalanina» 4-fluorfenilalanina, nor-leucina, cisteina» S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4-tetra-bidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, 30PA, G-dimetil-DQPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzo dioxol-5-il-alanina, 1-metilhistidina, ácido 2-amino-4-(3--tienil)-but£rico» 3-(2-tienil)-serina» ( Z )-deshidrofenila lanina e (B)-deshidrofenilalanina, B representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de oai bano, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono* cicloalquil -alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou arilalquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo, B? representa hidrogénio» alquilo com 1 a 10 átomos de caz bono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, - 47

   representa um radical de fórmula III na qual li ou pode estar omitido, ou representa -0- , -3- , -03? 0- , -00* ou -CEE6- , p e q independentemente ua do outro representam 0, 1, 2, 3-ou 4, £ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 5 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, -12, flúor, cloro, bromo ou iodo, c 0 e ir representa hidrogénio, -0H, -Mg ou heteroarilo que também pode estar hidrogenado total ou parcialmente. - 3& - Processo de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem com·· postos nos quais li representa um radical de formula II na qual Ea representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, aminaalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, diami-noalquilo com 1 a δ átomos de carbono, alquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, N,1T *-dialquilami no e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, Η,N,!?*,£♦ --tetraalquildiamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a 6 átomos ds carbono na parte alquilo, alcoxicarbonilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou fenilo, o qual está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série fluor, cloro, hidroxi, ou amino, A representa um radical, acoplado na posição lí-terminal com 1 £ e na posição 0-terminal com B, de um sminoácido da série; fenilalanina, tiro sina | β -2-tienilalanina, /à-3-tienilalanj. - 48 -

   na, 4-clorofenilalanina, G-aetiltirosina, Q-benziltirosina, 1-naftilalanina, 2-fluorfenilalanina , 3-fXnorfeniXaXaiiina ou 4-fluorfenilalanina, Β representa um radical, acoplado na posição K terminal com A e na posição O-terminal com ET OH -M-GH-GE-GH-E4 de uma aminoácido da serie f enilalanina, histidina, leucinjt, aspargina,y^-2-tienilalanina, /$-3-tienilalanina, lisina, norvalina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4--fluorfenilalanina, norleucina, S-metilcisteina ou H-metil-j· histidina, p R representa isobutilo, cielohexilaetilo ou benzila, 3? representa hidrogénio e E4 representa um radical de formula III na qual X está ausente, P é 0, q ê 0, 1, 2, 3 ou 4 e representa 2-piricLLlo, 4-piridilo, 2-imidazolilo ou l-alquil-2-imidazolilo coa 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. - m - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterisado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, em combinação com substâncias veiculares fisiologicamente aceitáveis e eventualmente outras substâncias auxiliares e aditivos, dan-do-se à mistura uma forma apropriada para administração farma-* ceutica. - 49 - ê A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de loveiíbro de 1988» sob o NS. P 38 39 126.0. Lisboa, 16 de Hoveabro de 1989 ® A60SS333 ©MSSíilL· ©A Κβυΐ ffilUgfKM,

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