JPS6272698A - アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■ 本発明は、新規アミノ酸誘導体およびこれを含有する降
圧剤に関する。

Ｌ夫豊且Ｉ 我が国に於ける高血圧症愚者は約１２００万人といわれ
ており、その頻度は、年齢が進むにしたがって高くなる
。また、高血圧症は、死亡原因の第２位、第３位をしめ
る脳卒中、心臓病の重要な背景ともなっている。従って
、降圧剤は、成人病治療薬のうちでも、最も重要なもの
の−っであると考えることができる。

高血圧症患者の９０％以上は、原因の明確でない本態性
高血圧症であり、その治療はあくまで対症療法の域を出
ない、従って、患者は生涯にわたる降圧剤の投与を必要
とし、そのため、降圧剤には高い安全性と確実な薬効お
よびその持続性が要求される。

近年、アンジオテンシン変換酵素の阻害を作用機序とす
るアミノ酸あるいはペプチドを骨格とした降圧剤がいく
つか報告されているが、それらは副作用あるいは持続性
の面などから必ずしも満足されるものではない。一方、
製造面から見ると、これらの降圧剤の中には、アミノ酸
あるいはペプチド以外の部分にも不斉炭素を持つものが
多く、それらは合成の途中段階で分割を必要とするため
、合成法が繁雑であり、収率も一般にわるい。

発」ＬＬ」Ｌ成 本発明者らは、上記に鑑み鋭意研究の結果、一般式 で示されるアミノ酸誘導体が、優れた降圧活性を示し、
合成工程も簡便であり、工業的に容易に得られることを
見出だし、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。

上記式中、Ｒ１は置換基を有°し、または有しないアル
キル基、アラルキル基またはアリール基を、Ｒ２、Ｒ８
およびＲ４は、その少なくとも二つが同一もしくはその
全部が異なっていて水素原子、あるいは置換基を有し、
または有しないアルキル基、アラルキル基またはアリー
ル基を、Ｒ５は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ
基、置換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミ
ノ基、アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキ
ルオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリー
ルオキシアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルア
ミノ基をそれぞれ表わす。

Ｒ２とＲ３は、−緒になって結合して、アルキレン橋ま
たは一個の酸素、硫黄、あるいはＮ素原子を有するアル
キレン橋、および、これらのアルキレン橋において置換
基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ３とＲ４についても同様のアルキレン橋を形成し得る
。置換基を有するアルキレン基を形成する場合の置換基
の例としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ル基、オキソ基、縮合アリール基、縮合脂環基が挙げら
れる。

Ｒ１は、例えばメチル基、フルオロメチル基、クロロメ
チル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオ
ロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルバ
モイルメチル基、カルバモイルエチル基、アミノエチル
基、アミノプロピル基、アミノブチル基、グアニジノプ
ロビル基、イミダゾリルメチル基、インドリルメチル基
、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基、ベンジル
チオメチル基、メチルチオエチル基、ジメチルスルホニ
オエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオフ−チル基
等の置換基を有し、または有しない炭素数１〜６の低級
アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロ
ピル基、ヒドロキシベンジル基、カルボキシベンジル基
、アミノベンジル基、ニトロヘンシル基、フルオロベン
ジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨード
ベンジル基、ベンジロキシベンジル基、メルカプトベン
ジル基等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１
２のアラルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントリ
ル基、トリル基、タンチル基、ビフェニル基、ヒドロキ
シフエニル基、カルボキシフェニル基、アミノフェニル
基、ニトロフェニル基、フルオロフェニル基、ペンタフ
ルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル
基、ヨードフェニル基、アセトアミドフェニル基、メル
カプトフェニル基等の置換基を有し、または冑しない炭
素数６〜１２のアリール基である。

Ｒ２およびＲ４は、例えば水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基
、アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエ
チル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基等の
置換基を有し、または有しない炭素数１〜６の低級アル
キル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、アミノベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシ
ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、メルカプトベンジ
ル基等の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２
のアラルキル基、フェニル基、ナフチル基、ドリル基、
タンチル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニトロ
フェニル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、メルカプトフェニル基等の置換基を有し、または
有しない炭素数６〜１２のアリール基である。

Ｒ８は、例えば水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−７チル基、ｔ−ブチル基、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基、アミノメチル基、アミノエ
チル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メ
ルカプトメチル基、メルカプトエチル基、ベンジルチオ
メチル基、ジメチルスルホニオエチル基等の置換基を有
し、または有しない炭素数１〜６の低級アルキル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、アミノ
ベンジル基、ニトロベンジル基、カルボキシベンジル基
、ヒドロキシベンジル基、メルカプトベンジル基、クロ
ロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨードベンジル基等
の置換基を有し、または有しない炭素数６〜１２のアラ
ルキル基、フェニル基、ナフチル基、トリル基、タンチ
ル基、ビフェニル基、アミノフェニル基、ニトロフェニ
ル基、カルボキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、
メルカプトフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェ
ニル基、ヨードフェニル基等の置換基を有し、または有
しない炭素数６〜１２のアリール基である。

これらＲ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４において置換基を有
する場合の置換基としては、水酸基、カルボキシル基、
カルバモイル基、アミノ基、グア°　　ニジノ基、イミ
ダゾリル基、インドリル基、メルカプト基および低級ア
ルキルチオ基を例示することができる。

Ｒ２とＲＱが一諸になって結合して得られた、アルキレ
ン橋の構造の例としては次のようなものが挙げられる。

本発明のアミノ酸誘導体を一構成するアミノ酸はＬ−体
、Ｄ一体いずれであってもよい。

本発明のアミノ酸誘導体は、゛ナトリウム、カリウムシ
リチウム、カルシウム、バリウム等の金属塩、有機塩基
による塩の形態であフてもよい、有機塩基としては、ア
ンモニア（アンモニウム塩）、ジシクロヘキシルアミン
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、プロカイン、とす′ミ
シン等のアミンや塩基性アミノ酸、例えばリジン、アル
ギニンを採用することができる。

もちろん、本発明の降圧剤に含有せしめるアミノ酸誘導
体として使用するときは医薬的に許容し得る塩の形態が
要求される。

本発明のアミノ酸誘導体は、トリペプチド誘導体であっ
て、その末端アミノ基にアルキル、アラルキル、または
アリールスルホニル基（Ｒ５０２）が結合した誘導体、 Ｒ５０２−Ｘ−Ｐ−Ｐ （Ｘはアミノ酸残基、Ｐはプロリン残基）である。

Ｘのアミノ酸は代表的なものとしては、アラニン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、
グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒ
ドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン１、ノルバリン、７Ｉルロイシン、を−ロイ
シン、オルニチン、フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、
バリン、等が挙げられろ。

トリペプチド誘導体において官能基を有する場合、ペプ
チド合成化学において常用される保護基によりその官能
基が保護されていてもよく、保護されたものも本発明の
アミノ酸誘導体に含まれる。

本発明のアミノ酸誘導体はヒトに包含される高血圧哨乳
動物を治療する抗高血圧剤として有用であり、経口投与
として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような調
剤で、または非経口投与として！！！菌溶菌液剤液は懸
濁液剤で処方することによって血圧を低下せしめるため
に利用することができる。本発明のアミノ酸誘導体はか
かる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して
患者光たり　０．２〜５００ｍｇの用量範囲で一般に数
回に分けて、従って１日当たり　１〜２０００Ｉ１１８
の全日用量で投与することができる。用量は病気の重さ
、患者の体重および当業者が認める他の因子によって変
化させる。

また本発明のアミノ酸誘導体は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれらは
１日用量当たりの１単位が最小限度にすすめられる臨時
用量の　１／３から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔ
ｉｅｓ）単位に対して最大限度にすすめられるレベルま
での範囲である組み合わせである。これらの組み合わせ
を具体的に示すと１日当たり１５〜２００ｍｇの範囲で
臨床上有効な本発明の降圧剤の一種は、１日当たりの服
用範囲で次に示される降圧剤および利尿剤とともに１日
当たり３〜２００ｍｇのレベル範囲で有効に供用するこ
とがてきる：ハイドロクロロチアジド（１５〜２００ｍ
ｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００ｍｇ）　、エ
タクリニックアシッド（１５〜２００ｍｇ）　、アミロ
ライド（５〜２０１ｍｇ）、フロセマイド（５〜８０ｒ
ａ８）、プロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ）　、チ
モロール（５〜５０ｍｇ）、およびメチルドーパ（６５
〜２０００ＩＩＩｇ）。上記の服用範囲は分割される１
日の用量に可能である必要に応じて単位ベースで調製さ
れる。また用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物または混和物的０．２〜５．００　ｍ
　ｇは生理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認
められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和され
る。これらの組成物または製剤における活性物質の量は
指示された範囲の適当な用量が得られるようにするもの
である。

錠剤、カプセル剤などに混和することができろ具体的な
薬剤は次に示すものである：トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤：微結
晶セルロースのような賦形剤：コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤：ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤：ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような゛香味剤、調剤
単位形態がカプセルである場合には上記のタイプの材料
に、さらに油脂のような液状担体を含有することができ
る０種々の池の材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物
理的形態を別の方法で変化させるために存在させること
ができる。例えば錠剤はシェラツク、砂糖またはその両
方で被覆することができる。シロップまたはエリキシル
は活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチ
ルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたは
Ａレンジ香味のような香味剤を含有することができろ。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの合
成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製薬実／
施に従って処方することができる。Ｍｉｉｂ剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができる
。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

バルーＬ−口Ｉルー　−口ｌ″　　Ｉ　ムル し−イソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステル塩酸塩３．５２ｇ　（７，８１ｍｍｏｌ）と
エタンスルホニルクロライド、０３ｇ　　（８，ＯＯｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン３０１に溶解し、−３０℃に冷
却、攪拌下、Ｎ−メチルモルフォリン　、６２ｇ　（１
６，０ｍｍｏりを加えた。その後、室温にて８時間攪拌
した。

溶液を順次１規定塩酸、水、６％重曹水および水で洗浄
した後、無水５Ｒ酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去して得られた油状残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶離剤　酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝４：１）で処−理することにより、Ｎ−エタンスル
ホニル−し−イソロイシル−し−プロリル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステルを油状残渣として得た。収量、４７
ｇ　　（２，９０ｍｍｏｌ）　、収率３７％、　　ＴＬ
Ｃ［酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４＝１；モリブデン酸
アンモニウム２４ｇ、硫酸セリウムＩｇを１０％１ｉＩ
ｔ酸５００１に溶かした水溶液（以下モリブデン溶液と
略記）噴霧後加熱］Ｒｆ　：０．３１ （ｂ）　　　−工　１　ルハニルー　−１０バルー　−
口１ルー　−口直ゝ 前記に得た、Ｎ−エタンスルホニル−し−イソロイシル
−し−プロリル−し−プロリンベンジルニス芋ル　、４
７ｇ　（２，９０ｍｍｏｌ）をメタノール５０１に溶解
し、触媒として５％パラジウム炭素０．５ｇを加え、４
時間水素を通じた。触媒を濾別後、溶媒を減圧下に留去
してＮ−エタンスルホニル−し−イソロイシル−Ｌ−プ
ロリル−し−プロリンを得た。

収量、０８ｇ　（２，５９ｍｍｏｌ）　、収率８９％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
１０：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲ
ｆ　＝０．５９ Ｎ−エタンスルホニル−し−イソロイシル−し−プロリ
ル−し−プロリン　、０８ｇ　（２，５９ｍｗｏｌ）お
よび炭酸水素ナトリウム０．２１８ｇ　（２，５９ｍｍ
ｏｌ）に水４０１を加え中和した後そのまま凍結乾燥を
行ないＮ−二タンスルホニルーＬ−イソロイシルーＬ−
プロリルーＬ−プロリンナトリウム塩を得た。収量、１
４ｇ　　（２，５９ｍｍｏｌ）　、収率１００％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２：モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒｆ　＝０．６
７ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／ｐｐ
ｍ１ ０．９５〜、２０　（ｍ、９）１）　　、３３　（ｔ、
：ＨＩ）、５０〜２．５５　（ｍ、８Ｈ）　　３．０２
　（ｑ、２Ｈ）３．４５〜４．３７　（ｍ、７Ｈ）質量
ス ペクトル　［ＦＡＢモード］Ｍ＋Ｈ ＝４６２ 入１ （ａ）　Ｎ−工　゛　ルハニルー　−エニルーニルー　
−口１ルー　−口１ゝべゝ・ゝ゛ルエス」−止 Ｌ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩３．８９ｇ　（８，ＯＯｍｍｏｌ
）、エタンスルホニルクロライド　、１３ｇ　（８，８
０ｍｍｏｆ）およびＮ−メチルモルフォリン　、６２ｇ
　（１６，０ｍｎｏ　ｌ　）を用い実施例１　（ａ）に
示した方法と同様の反応および抽出操作を行ないＮ−エ
タンスルホニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−し−プロリンベンジルエステルを得た。収ｊ１２．１
６ｇ（４，７’８ｍｍｏｌ）　、収＄６０％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝５：１；モリブデ
ン溶液噴落後加熱］ Ｒｆ　　＝０．６７ Ｎ−エタンスルホニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−し−プロリンベンジルエステル２．１６ｇ　（
４，７８ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素０゜５ｇ
を用い実施例１（ｂ）に示した方法と同様の操作を行な
いＮ−エタンスルホニル−し−フェニルアラニル−し−
プロリル−Ｌ−プロリンを得た。

収＠３．２３ｇ　　（７，４９ｍｍｏｌ）　、収率９５
％。

ＴＬＣＣ酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
ｔｏ：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒ
ｆ　＝Ｏ，？８ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／　ｐ
ｐｍコ ０．９５〜、４０　（ａ＋、３Ｈ）　　２．０１）　〜
２．６０　（ｍ、８Ｈ）２．７５〜３．９８（ｍ、９Ｈ
）　　６．４１’（ｂｓ、ＩＨ）　　−７，０５〜７．
３３　（ｍ、６Ｈ）質 量スペクトル　［ＦＡＢモード］Ｍ 　＋　Ｈ＝　４５４ （ａ）　　　−工　ゝ　　レバニル−電・′ル−　−口
ｉルー　−ロτンベ゛パルエ　−ル グリシルーＬ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩、１９ｇ（３，ＱＱｍａ＋ｏｌ）　、エタンス
ルホニルクロライド０．３８６ｇ　（３，００１１０１
０１）およびトリエチルアミン０．６０７ｇ　（６，Ｏ
Ｏｍｍｏｌ）を用い反応を０℃で行なった以外は実施例
１（ａ）に示した方法と同様の操作を行ないＮ−エタン
スルホニル−グリシル−し−プロリル−し−プロリンベ
ンジルエステルを得た。収ｆｌ　、０８ｇ　　（２，３
９ｍｍｏｌ）　、収率８０％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９：ｌ；モリブデ
ン溶液噴爾後加熱コ Ｒｆ＝０．５７ Ｎ−エタンスルホニル−グリシル−し−プロリル−し−
プロリンベンジルエステル　、０８ｇ　（２，３９ｍｎ
＋ｏ　ｌ　）および５％パラジウム炭素０．５ｇを用い
実施例１　（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ないＮ
−エタンスルホニル−グリシル−し−プロリル−し−プ
ロリンを得た。収ｊｌＱ、６９１ｇ　（１，９１ｍ＋Ｉ
Ｉｏｌ）、収率８０％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
１０：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒ
ｆ　＝０．５６ ＮＭＲスペクトル　［Ｍクロロホルム、ＴＭＳＲａｉ！
！、＆／ｐｐｍ１ 、２５〜、５０（ｍ、３Ｈ）　　、７０−　２．６０（
ｍ、８１（）３．０２　（ｑ、２Ｈ）　　　　　３，３
０〜３．８０　（ｍ、４Ｎ）３．８３　（ｂｓ、２Ｈ）
　　　　’４．３０〜４．７５　（Ｉｌｌ、３Ｈ）５．
５１　（ｂｓ、ＩＨ） Ｍ量スペクトル　［：ＦＡＢモートコ Ｍ　＋　Ｈ＝　３８４ 菜ｍ例４　Ｎ−工　゛　ルノ１ニル−し−ルダミノルー
　−口Ｉルー　−口１１ （ａ）　　　−工　１　ルハニレー　−べゝ・′°ルー
γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリルーＬ−プ
ロリンペンジノ（エステル塩酸塩、ｌ１ｇ（２，ＯＯｍ
ｍｏｌ）　、エタンスルホニルクロライド０．２５７ｇ
　（２，ＯＯｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４
０４ｇ（４，ＯＯｆｆｌｍｏｌ）を用い実施例３（ａ）
に示した方法と同様の操作を行ないＮ−エタンスルホニ
ル−γ−ベンジルーＬ−グルタミルーＬ−プロリルーＬ
−プロリンベンジルエステルを得た。収量０．９６４ｇ
（１，５７ｍａ＋ｏｌ）　、収率７９％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝５＝ｌ；モリブデ
ン溶液噴霧後加熱］ Ｒｆ　　＝０．６２ （ｂ）　　　−工　゛　ル昌ニル−−し　ミル−し−口
Ｉルー　−ロビ Ｎ−エタンスルホニル−γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロ
リルーＬ−プロリンベンジルエステル０゜９６４ｇ　（
１，５７ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素０．５８
を用い実施例１　（ｂ）に示した方法と同様の操作を行
ないＮ−エタンスルホニル−し−グルタミル−Ｌ−プロ
リル−し−プロリンを得た。収４１０．６４４ｇ　（１
，２３ｍ＋ｗｏｌ）　、収率７８％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
ｔｏ：　１　：　ｌ　；モリブデン−溶液噴霧後加熱］
Ｒｆ　　＝０．５９ ＮＭＲスペクトル　［重クロロホルム、Ｔ　Ｍ　Ｓ内部
揉準、δ／ρｐｍ　］ 、２５〜、５５　（ｍ、３Ｈ）　　２．００〜２．６５
　（ｍ、＋２Ｈ）２．８８　（ｑ、２）１）　　　　　
３．５０〜３．９５　（ｍ、４Ｈ）４．９０〜５．２５
（ｍ、３１（）　　６．１０（ｄ、ＩＨ）質量スペクト
ル　［Ｆ、へＢモートコＭ＋ Ｈ＝４３４ 実施例５　　α−工　゛　ル１、ニル−−ル゛ニレ−−
口１　レー　−口１′ （ａ）　　Ｎα−工　゛　レバニル−タ一二　口’　　
ＮＥ−ニトロ−し−アルギニル−Ｌ−７０リル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩２．　ｔｓｇ（５，ＯＯ
ｍｍｏｌ）　、−二タンスルホニルクロライド０．６４
０ｇ　（５，ＯＯｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　
、Ｏｌｇ（１０，０ｍｍｏｌ）を用い実施６す３（ａ）
に示した方法と同様の操作を行ないＮα−エタンスルホ
ニル−Ｎｇ−ニトロ−し−アルギニル−し−プロリル−
し−プロリンベンジルエステルを得た。収ｆｆ１、７３
ｇ　　（３，５１ｍｍｏｌ）　、収率７０％。

ＴＬＣＣ酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝ｌＯ：　
ｔｏ：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲ
ｆ　　＝０．８３ （ｂ）　　Ｎα−工　゛　ル、−二ルー　−ル゛ニル−
−口１ルー　−口１′ Ｎα−エタンスルホニル−Ｎ’−二トローＬ−アルギニ
ル−Ｌ−プロリルーＬ−プロリンベンジルエステル、７
３ｇ　　（３，５１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム
炭素２．０ｇを用い１０時間反応させた以外は実施例１
　（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ない、Ｎα−エ
タンスルホニル−し−フルギニルーＬ−プロリル−Ｌ−
プロリンを得た。収量、Ｏｌｇ（２゜５２ｍｍｏｌ）　
、収率７２％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２；ニンヒドリン噴霧後加熱］Ｒｆ　＝０．４９ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部概準、δ／ｐｐ
ａ＋１ 、２０〜、４５　（ｍ、３）１）　　、５０〜２．７０
　（ｍ、１２Ｈ）２．９０　（ｑ、２Ｈ）　　　　　３
．１０〜４．６５　（ｍ、９）１）質量スペクトル　［
ＦＡＢモード］Ｍ　＋ 　Ｈ＝　４６１ 実施例６　−工　゛　ルハニルー　−セ電ルー−口１ル
ーＬ−口１゛　　１　ム Ｌ−セリル−Ｌ−プロリルーＬ−プロリンベンジルエス
テル塩酸塩３．４１ｇ　　（８，ＯＯｍｍｏｌ）　、エ
タンスルホニルクロライド、０３ｇ　　（８，ＯＯｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン　、６２４　（１６，０
ｍｎｏｌ）　ｔ−用い実施例１（ａ）に示した方法と同
様の操作を行ないＮ−エタンスルホニル−し−セリル−
し−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを得た。

収量１゜７１ｇ　　（３，５５ｍｍｏｌ）　、収率４４
％。

ＴＬＣＣクロロホルム：メタノール＝９：１；モリブデ
ン溶液噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．４４ （ｂ）　　Ｎ−工　゛　　し１、ニル−−１ルー−口Ｉ
　し−−０１＋ Ｎ−エタンスルホニル−し−セリル−し−プロリル−し
−プロリンベンジルエステル、７１ｇ（３゜５５ｍｍｏ
　ｌ　）および５％パラジウム炭素０．５ｇを用い実施
例１（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ないＮ−エタ
ンスルホニル−し−セリル−Ｌ−プロリル−し−プロリ
ンを得た。収ｔ、２２ｇ　　（３，１２ｍｍｏｌ）、収
率８８％。

ＴＬＣ［酢酸二チル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
ＩＱ：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲ
ｆ　＝０．５１ Ｎ−エタンスルホニル−し−セリル−し−プロリル−し
−プロリン、２２ｇ　（３，１２ｍｍｏｌ）および炭酸
水素ナトリウム０．２６２ｇ　（３，１２ｍｍｏｌ）に
水４０１を加え中和した後そのまま凍結乾燥を行ないＮ
−エタンスルホニル−し−セリル−し−プロリル−Ｌ−
プロリンナトリウム塩を得た。収量、１１’ｇ　　（２
，６８慣ａ＋ｏｌ）　、収率８６％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１
：１：２：モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒｆ　＝０．４
５ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／
ｐｐｍ］ 、３０　（ｍ、３Ｈ）　　　　　、７４〜２．６５　（
ｍ、８）１）３．２３　（ｑ、２）１）　　　　　３．
４８〜４．００　（ｍ、４Ｈ）３．６７　（ｄ、２Ｈ）
　　　　　４．１５〜４．８５　（ｍ、３Ｈ）質量スペ
クトル　［ＦＡＢモートコＭ＋ Ｈ＝４１４ ル−　−ロ富ル−　−口１ゝ　　Ｉ＋″ムなＬ−メチオ
ニル−Ｌ−プロリル−し−プロリン・＼ンジルエステル
塩酸塩３．７６ｇ　　（８，ＯＯｍｍｏｌ）　、エタン
スルホニルクロライド、０３ｇ　　（８，０ＯＬ！１ｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン　、６２ｇ　（１６，０
ｍｍｏｌ）を用い実施例１（ａ）に示した方法と同様の
操作を行ないＮ−エタンスルホニル−し−メチオニル−
Ｌ−ブロリルーＬ−プロリンベンジルエステルを得た。

収ｊ１３．５１ｇ　　（６，２５ｍｍｏｌ）　、収率７
８％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９：１；モリブデ
ン溶液噴霧後加熱Ｊ Ｒｆ　＝０．７６ Ｎ−エタンスルホニル−し−メチオニル−し−プロリル
−し−プロリンベンジルエステル３．５１ｇ（６，２５
慣ａ＋ｏｌ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液７．５
１およびメタノール５１を加え４０℃で１０時間反応を
行なった。溶媒を減圧下で留去した後、水５ｏｆｆｌＩ
を加え酢酸エチル５０１て３回洗浄した。１規定塩酸で
水層のｐＨを２に調整した後、水を減圧下で留去し、残
渣に塩化メチレン　１００ｍ１を加えて不溶物を濾別し
た。有ｔａＮを無水ＴＪＲ酸ナトナトリ１ク乾燥し、溶
媒を減圧下で留去してＮ−エタンスルホニル−し−メチ
オニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンを得た。収量、９
９ｇ　　（４，５７ｍｍｏｌ）　、収率７３％。

ＴＬＣ［クロロホルム：メタノール＝９：１−；モリブ
デン溶液噴霧後加熱］ Ｒｆ　＝０．５８ Ｎ−エタンスルホニル−し−メチオニル−し−プロリル
−し−プロリン、９９ｇ　（４，５７ｍｍｏｌ）および
炭酸水素ナトリウム０．３８３ｇ　（４，５７Ｉ１ｍｏ
ｌ）に水４０１を加え中和した後そのまま凍結乾燥を行
ないＮ−エタンスルホニル−し−メチオニル−し−プロ
リル−Ｌ−プロリンナトリウム塩を得た。収１ｉ２．０
６ｇ　　（４，５０ｍ１ｏｌ）　、収率９９％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲｆ　　＝０．
６Ｏ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／ｐｐ
ｍ］ 、３０　（ｔ、３Ｈ）　　　　　、７５〜２．５１　（
ｍ、ｔｏｌｌ　）２．１１　（Ｓ、：ＩＨ）　　　　　
２＝７０　（ｔ、２）１）３．１５　（ｑ、２８）　　
　　　３．３８〜４．８１　（ｍ、７１１）質量スペク
トル　［：ＦＡＢモートコＭ＋ Ｈ＝４５８ −−　〇Ｉし−−口１′　　１　ム Ｌ−アラニルーＬ−プロリルーＬ〜プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩４．０９ｇ　　（１０，Ｏｍｍｏｌ）　、
エタンスルホニルクロライド、２９ｇ　　（１０，Ｏｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０２ｇ　（２０，
０ｎｕａｏｌ）を用い実施例３（ａ）に示した方法と同
様の操作を行ないＮ−エタンスルホニル−し−７ラニル
ーＬ−プロリルーＬ−プロリンベンジルエステルを得た
。収ｆｆ１３．８５ｇ　　（８，２７ｍｍｏｌ）　、収
率８３％。

ＴＬＣ［酢酸二チル：メタノール＝１：１；ヨートコ Ｒｆ　＝０．３６ Ｎ−エタンスルホニル−し−アラニル−し−プロリル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル２．００ｇ（４，２９ｆ
ｆｉｍｏ　ｌ　）および５％パラジウム炭素０．５ｇを
用い実奄例３（ｂ）に示した方法と同様の操作を行ない
Ｎ−エタンスルホニル−し−アラニル−し−プロリル−
Ｌ−プロリンを得た。収ｊ１、１７ｇ　　（３゜１２ｍ
ｍｏｌ）　、収率７３％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１　：　１　；ヨー
ド］ Ｒｆ　＝０．３６ ＮＭＲスペクトル　［Ｍクロロホルム、Ｔ　Ｍ　Ｓ内部
標準、δ／ｐｐｍ］ 、２０−、５７　（ｍ、ＳＨ）　　、８０〜２．４５　
（ｗ、８）１）２．９２　（ｑ、２Ｈ）　　　　　　３
．．３６〜３．９５　（ｍ、４Ｈ）４．２４〜４．７５
　（ｍ、３Ｈ）　　５．７２　（ｄ、ＩＨ）８．２８　
（Ｓ、ＩＨ） 質量スペクトル　［Ｆ　、Ａ、　ＢモートコＭ　＋　Ｈ
＝　３７６ Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−し−プロリン■。

４１８（５，ＯＯｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム
、６８ｇ、を水１０＋ａｌに溶解した後、エーテル１０
ｍ１を加え室温で攪拌しながら、ベンゼンスルホニルク
ロライド０．８８３ｇ　（５，００＋ｎｍｏｌ）を加え
５時間反応を行なった。酢酸エチル５０１で３回洗浄し
た後ｌ規定塩酸で水層のｐＨを２に調整し、酢酸エチル
ＳＯｍ　Ｉで３回抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

溶媒を減圧下で留去して得られた油状残渣を塩化メチレ
ン、石油エーテルで結晶１ヒした。結晶を濾別し、減圧
下で乾燥してＮ−ベンゼンスルホニル−し−アラニル−
し−プロリル−し−プロリンを得た。収量、３５ｇ　　
（３，１９＋ｎ＋ｎｏｌ）　、収率６４％。

ＴＬＣ［酢酸エテル：メタノール：酢酸：水＝ｌＯ：　
１０：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒ
ｆ　＝０．８５ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［重クロロホルム、ＴＭＳ内部
標準、δ／ｐｐｍ１ ０．８０〜、４０　（ｍ、：Ｈｌ）　　、７４）〜２．
３０　（ｍ、８Ｈ）３．２７〜３．３’Ｏ（ｍ、’４Ｈ
）　　　３．９０”−４，５０（ｍ、３）１）６．２３
　（ｄ、ＩＮ）　　　　　？’、１５〜？、５０　（ｍ
、３）１）７．５５〜７．９８　（ｍ、２Ｈ）質量 スペクトル　［ＦＡＢモートコＭａ １（＝４２４ 実ｍ例ｉｏ　　　−べ゛ノパル　ルハニルー　−−ニル
−−口１　レー　−口Ｉゝ　−し　ニゝ（ａ）Ｎ−ヘン
パル　ル２、ニル−−−ニル−Ｌ−７ラニルーＬ−プロ
リルーＬ−プロリン３゜００ｇ　　（ｌｏ、６ｍｍｏｌ
）を１規定水酸化ナトリウム水溶液２＋、２ｎ＋１　（
２１，２ａ＋ｍｏｌ）に溶解し、水冷下、攪拌しながら
、ベンジルスルホニルクロライド２．０２ｇ（１０，６
ｍｍｏｌ）をエーテル１０ｍ１に溶解した溶液を１５分
で滴下した０反応液をさらに室温で３時間攪拌後、エー
テル層を分離し、水層をさらにエーテル１０ｍ１で洗浄
した。水層に酢酸エチル２０１を加え、攪拌しなから６
規定塩酸で溶液のｐＨを１に調整した。酢酸エチル層を
分離し、水層をさらに酢酸エチル２０１で抽出した。有
機Ｊ”１０％食塩水２０ｍ　ｌで洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた油
状残渣をエーテルで結晶化した。ｖ１晶を濾別し、減圧
下で乾燥してＮ　−ベンジルスルホニル−し−アラニル
−し−プロリル−し−プロリンを得た。収Ｊｌ　、４１
ｇ　　（３，２２ｍｗｏｌ）、収率３０％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ　＝０．５２ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　［這クロロホルム、ＴＭＳ内部
標準、δ／ｐｐｍ１ 、２１　（ｄ、］Ｉ）　　　　　、７０〜２．４５　（
ｍ、８Ｈ）２．９８〜３．９０　（ｍ、４Ｈ）　　４．
１７　（ｓ、２Ｈ）４．２２〜４．７５　（屯、３Ｈ）
　　５．６３　（ｄ、ＩＨ）７．２８　（ｓ、５Ｈ）　
　　　　９．００　（ｓ、ＩＨ）質量スペクトル　［Ｆ
ＡＢモード］Ｍ＋ Ｈ＝４３８ Ｎ−ベンジルスルホニル−し−アラニル−し−プロリル
−し−プロリン、００ｇ　　（２，２９ｍｍｏｌ）とＬ
−フルギニン０．３３９ｇ　（２，２９ｍｍｏｌ）を水
５０１に加え、室温で１時間攪拌溶解した。溶液を濾過
後、濾液を凍結乾燥してＮ−ベンジルスルホニル−し−
アラニル−し−プロリル−し−プロリンＬ−アルギニン
塩を得た。収量、３０ｇ　　（２，１９ａ＋ｍｏｌ）　
、収率９６％。

一ト刃−グコＬ塩 Ｌ−アラニル−し−プロリル−し−プロリン１゜４１ｇ
　　（５，ＯＯＩＩｍｏｌ）　、炭酸水素ナトリウム、
６８ｇおよびｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロライ
ド０．９７３ｇ　（５，ＯＯｍ＋ｎｏｌ）を用い実施例
９に示した反応と同様の操作を行ないｌ規定塩酸で水層
のｐＨを２に調整した。続いて水を減圧下で留去し、残
渣に塩化メチレン　１００１を加えて不溶物を濾別した
。

有機層を無水Ｔｍ酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
て留去してＮ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−し−
アラニル−し−プロリル−し−プロリンを得た。収ｆｉ
、４７ｇ　　（３，３２ｍｍｏｌ）　、収率６６％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝ｌ：１；ヨード〕 Ｒｆ　＝０．５５ Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−し−アラニル−
Ｌ−プロリル−し−プロリン　、４７ｇ　（３，３２ｍ
ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム０．２７？ｇ　（３
，３２ａ＋ｏｆ）に水４０ｍ１を加え中和した後そのま
ま凍結乾燥を行ないＮ　−ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル−し−アラニル−し−１０リルーＬ−プロリンナト
リウム塩を得た。収量、５、ｇ　　（３，２５ｍｍｏｌ
）　、収率９８％。

ＴＬＣＥｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水＝４：１
：１：２；モリブデン溶液噴霧後加熱］Ｒｆ　　＝０．
７２ ＮＭＲスペクトル　［重水、ＴＳＰ内部標準、δ／ｐｐ
ｍ１ 、１９　　（ｔ、３Ｈ）　　　　　　　　　　　　、５
５〜２．４５　　（ｍ、８）１）３．３５〜３．７０（
ｍ、４Ｈ）　　３．９０〜４．５５（ｍ、３）１）７．
１８〜７．３７　（ｍ、２Ｈ）　　７．６５〜７．９６
　（ｍ、２Ｈ）質量スペクトル　［ＦＡＢモード］Ｍ＋ Ｈ＝４６４ Ｌ羞 Ｌ−プロリル−し−プロリル−し−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩、２０ｇ　　（２，７５ｍｍｏｌ）　、２
−メシチレンスルホニルクロライド０．６０１ｇ（２，
７５ｍｍｏｆ）およびトリエチルアミン０．５５７ｇ　
（５，５１ｍｍｏｌ）を用い実施例２（ａ）に示した方
法と同様の操作を行ないＮ−２−メシチレンスルホニル
−Ｌ−プロリル−し−プロリル−し−プロリンベンジル
エステルを得た。収ｆｆ１０．９０１ｇ　（１，５５ｍ
ｍｏｌ）　、収率５６％。

ＴＬ’Ｃ［酢酸エチル；モリブデン溶液噴霧後加熱］ Ｒｅ　　＝０．５Ｏ Ｎ−２−メシチレンスルホニル−し−プロリル−し−プ
ロリル−し−プロリンベンジルエステル０．９０１ｇ　
（１，５５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素０゜５
ｇを用い実施例１（ｂ）に示した方法と同様の操作を行
ないＮ−２−メシチレンスルホニル−Ｌ−プロリル−し
−プロリル−し−プロリンを得た。

収ｆｆ１０．６３０ｇ　（１，２８ｍｍｏｌ）　、収率
８３％。

ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール：酢酸：水＝１０：　
ｔｏ：　１　：　１　；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲ
ｆ　＝０．８５ Ｎ−２−メシチレンスルホニルＪ−Ｌ−ブａリルーＬ−
プロリル−し−プロリン０．６３０ｇ　（１，２８ｍｍ
ｏｌ）および炭酸水素ナトリウム０．１０７ｇ　（１，
２８ｍｍｏｌ）に水４０１を加え中和した後そのまま凍
結乾燥を行ないＮ−２−メシチレンスルホニルーＬ−プ
ロリルーＬ−プロリルーＬ−プロリンナトリウム塩を得
た。収ｔｏ、８４２ｇ　（１，２５ｍｍｏｌ）　、収率
９８％。

ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ビリジン：水：４：１
：１：２；モリブデン溶液噴霧後加熱コＲｆ　＝０．５
５ ＮＭＲスペクトル　Ｃ重水、ＴＳＰ内部標準、δ／ｐｐ
ｍ］ 、８０〜２．４０（ｍ、１２Ｈ）　　２．２０（ｓ、３
Ｈ）２．４８　（ｓ、ＯＨ）　　　　　　３．２２〜３
．６８　（ｍ、６Ｈ）３．８５〜４−５０　（ｍ、６Ｈ
）　　　　Ｑ−８６（ｓ、２Ｈ）質量スペクトル　［Ｆ
ＡＢモード］Ｍ ＋Ｈ＝５１４ 実施例１３　　前記に従って製造したアミノ酸誘導体に
ついて降圧活性を測定した。

供試動物として、充分１順化ｆｌｉ育し盃血圧が確認サ
レｒイル５ＨＲ（自然発症高狐圧ラット）（雄性体重４
００〜４４０ｇ）を５匹使用した。

血圧測定装置として、米国サルコ社製「プログラムドエ
レクトロスフィグモマノメーター、ビーイー３００Ｊ　
　（Ｎａｒｃｏ　（ｏ、　　”Ｐｒｃｐｇｒａｍｎ＋ｅ
ｄ　Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｓｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｅ
ｒ　ＰＥ−３００”　）　＠使用し、非観血的に血圧を
測定した。

試料（０・０５　ｌＩＩｍｏｌ／Ｊ）の水面液を経口ゾ
ンデにて胃内に１回強制投与した。′対照として同じ動
物に脱イオン水を投与した。

結果は次表に示した。

以上の結果から、前記アミノ酸誘導体が降圧活性を有し
、降圧剤として使用できることが理解される。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体。式中、 Ｒ＾１は、置換基を有し、または有しないアルキル基、
   アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾２は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾３は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾４は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
   しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾６は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
   換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
   キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
   アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
   シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
   シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
   をそれぞれ表わす。 Ｒ＾２とＲ＾３は、一緒になって結合して、アルキレン
   橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
   するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
   いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、 Ｒ＾３とＲ＾４についても同様のアルキレン橋を形成し
   得る。
2. （２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である特
   許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
3. （３）塩の形態にある特許請求の範囲第１項乃至第２項
   の何れか記載のアミノ酸誘導体。
4. （４）一般式中、Ｒ＾１が置換基を有し、または有しな
   い炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２のア
   ラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾２が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾３が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基であり、 Ｒ＾４が水素原子、あるいは置換基を有し、または有し
   ない炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数６〜１２の
   アラルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基である特
   許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
5. （５）Ｒ＾３を表わすアルキル基、アラルキル基あるい
   はアリール基が置換基を有する場合の置換基が、水酸基
   、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニ
   ジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、メルカプト基
   および低級アルキルチオ基よりなる群より選択された有
   機基である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体
   。
6. （６）Ｒ＾２とＲ＾３において置換基を有するアルキレ
   ン基を形成する場合の置換基が、水酸基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキル基、オキソ基、縮合アリール基、縮
   合脂環基よりなる群より選択された有機基である特許請
   求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
7. （７）Ｒ＾１がメチル基、フルオロメチル基、クロロメ
   チル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオ
   ロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
   基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
   ｔ−ブチル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基
   、トリル基、タンチル基、ビフェニル基、ベンジル基、
   フェネチル基、フェニルプロピル基、ヒドロキシフェニ
   ル基、ヒドロキシベンジル基、カルボキシフェニル基、
   カルボキシベンジル基、アミノフェニル基、アミノベン
   ジル基、ニトロフェニル基、ニトロベンジル基、フルオ
   ロフェニル基、フルオロベンジル基、ペンタフルオロフ
   ェニル基、クロロフェニル基、クロロベンジル基、ブロ
   モフェニル基、ブロモベンジル基、ヨードフェニル基、
   ヨードベンジル基、アセトアミドフェニル基、ベンジロ
   キシベンジル基、メルカプトフェニル基、メルカプトベ
   ンジル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、
   カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルバモイ
   ルメチル基、カルバモイルエチル基、アミノエチル基、
   アミノプロピル基、アミノブチル基、グアニジノプロピ
   ル基、イミダゾリルメチル基、インドリルメチル基、メ
   ルカプトメチル基、メルカプトエチル基、ベンジルチオ
   メチル基、メチルチオエチル基、およびジメチルスルホ
   ニオエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
   クロペンチル基、シクロヘキシル基、よりなる群より選
   択された有機基を、 Ｒ＾２が水素原子および炭素数１〜５の低級アルキル基
   を、 Ｒ＾３が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
   基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
   ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル
   基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、ニトロ
   ベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ヨ
   ードベンジル基、ベンジロキシベンジル基、ヒドロキシ
   メチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、
   カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、カルバモ
   イルエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、グ
   アニジノプロピル基、イミダゾリルメチル基、インドリ
   ルメチル基、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基
   、ベンジルチオメチル基、メチルチオエチル基、および
   ジメチルスルホニオエチル基、よりなる群より選択され
   た有機基を、Ｒ＾４が水素原子を、それぞれ表わすもの
   である特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
8. （８）Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になって結合する場合、結
   合した構造が次のいずれかを表わすことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼
9. （９）構成アミノ酸がすべてＬ−体である特許請求の範
   囲第１項記載のアミノ酸誘導体。
10. （１０）塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
    、カルシウム塩、バリウム塩、アンモニウム塩、ジシク
    ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、
    プロカイン塩、ピリミジン塩および塩基性アミノ酸塩よ
    りなる群より選択された塩である特許請求の範囲第３項
    記載のアミノ酸誘導体。
11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミノ酸誘導体を含有する降圧剤。式中、 Ｒ＾１は、置換基を有し、または有しないアルキル基、
    アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾２は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
    しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾３は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
    しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾４は、水素原子、あるいは置換基を有し、または有
    しないアルキル基、アラルキル基またはアリール基を、 Ｒ＾５は、水酸基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、置
    換基を有し、または有しないアルキルオキシ基、アラル
    キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
    アラルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルオキ
    シアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、アリールオキ
    シアミノ基、アシルアミノ基またはスルホニルアミノ基
    をそれぞれ表わす。 Ｒ＾２とＲ＾３は、一緒になって結合して、アルキレン
    橋または１〜数個の酸素、硫黄、あるいは窒素原子を有
    するアルキレン橋、および、これらのアルキレン橋にお
    いて置換基を有するアルキレン橋を形成し得、Ｒ＾３と
    Ｒ＾４についても同様のアルキレン橋を形成し得る。
12. （１２）構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ−体である
    特許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。
13. （１３）アミノ酸誘導体が医薬的に許容し得る塩の形態
    にある特許請求の範囲第１１項乃至第１２項の何れか記
    載の降圧剤。
14. （１４）アミノ酸誘導体を利尿剤とともに含有する特許
    請求の範囲第１１項乃至第１３項の何れか記載の降圧剤
    。