JPH0386870A - レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 レニンは、腎臓から血液中に放出される天然酵素である
。レニンは、天然基質であるアンジオテンシンゲンを開
裂して、デカペプチドであるアンジオテンシンＩを放出
する。次に、アンジオテンシンＩは、肺、腎臓および他
の組織中の変換酵素により開裂されて、オクタペプチド
であるアンジオテンシン■に変換される。アンジオテン
シン■は、細動脈収縮を起すことによって直接的におよ
び細胞外液容量の増加を起す副腎からのナトリウム−保
有ホルモンアルドステロンの放出を刺激することによっ
て間接的に、血圧を上昇する。高血圧、うっ血性心不全
およびアルドステロン過剰症を抑制する薬剤として、レ
ニンの阻害剤が求められている。

欧州特許出願ＥＰ　−２２９６６７は、式〔式中、Ａは
置換基であり、ＷはＣ＝０またはＣＨＯＨであり、Ｕは
ＣＨ，またはＮＲ，であり、Ｒ１は低級アルキル、シク
ロアルキルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
ハロペンシル、（ｌ−ナフチル）メチル、（２−す７チ
ル）メチル、（４−イミダゾイル）メチル、α、ａ−ジ
メチルベンジル、ｌ−ベンジルオキシエチル、フェネチ
ル、フェノキシ、チオフェノキシまｌ；はアニリノであ
り、Ｒ３は低級アルキル、〔（アルコキシ）アルコキシ
コアルキル、（チオアルコキシ）アルキル、低級アルケ
ニル、ベンジル、または複素環式環置換メチルであり、
Ｒ４は低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベン
ジルであり、Ｒ１はビニル、ホルミル、ヒドロキシメチ
ルまたは水素であり、Ｒ７は水素または低級アルキルで
あり、Ｒ，およびＲ９は、独立してＯＨおよびＮＨ！か
ら選択されたものでありモしてＲ６は水素、低級アルキ
ル、ビニルまたはアリールアルキルである〕のレニン阻
害ペプチジル−アミノ−ジオールを包含する。

欧州特許出願１８６，９７７は、式 〔式中、ｍはＯまたはｌでありモしてＲｌ　ｘ　Ｒ３は
種々な有機基である。Ｒ３は多くの基を包含すル〕ノす
るレニン−阻害ペプチドを包含する。

構造的に、本発明の化合物の種々なアミノ酸（アミノ酸
擬態）の位置は、レニンにより開裂される最小のアンジ
オテンシノゲンシークエンス、即ち ＨＩｓ＠−ＰＲＯ’−ＰＨＥ’−ＨＩｓ’−ＬＥＵ　”
−ＶＡＬ　”−ＶＡＬ　’　”−ＴＹＲ”↑ 切れやすい結合 ＰＩ　　　ＰＩ　　　Ｒ３ＰＩ　　　ＰＩ　　　　ＰＩ
’　　　Ｐｇ’　　　Ｒｓ’によって命名することがで
きる。

本発明の化合物の命名は、以下に示される通りである。

ＣＡＤは、ｐ、−ｐ、’位置を占めるとみなされる。例
えば、 本発明は、レニンを阻害する新規な化合物に関するもの
である。また、本発明はこれらの新規なペプチドを含有
する薬学的組成物、レニン−関連高血圧、うっ血性心不
全、緑内障およびアルドステロン過剰症を治療する方法
ならびに診断手段としてのこれらの化合物の使用および
これらの化合物を製造する方法に関するものである。

レニンと同様に、ＨＩｖプロテアーゼはアスパルチルグ
ロテアーゼであるので、これらの化合物は、また、ＨＴ
ＬＶ−１および■を包含するレトロウィルスにより起る
疾患を治療するために使用することもできる。

〔発明の要約〕

本発明は、式 （式中、ＡｌＢＳＣ，Ｄ、Ｅ、１％　ＸおよびＹは、後
述する通りである）の新規な化合物およびその薬学的に
許容し得る酸付加塩に関するものである。

本発明はまた、薬学的に許容し得る担体または賦形剤と
混合した式■の上記化合物の有効量からなる薬学的組成
物、および単位投与形態の上記薬学的組成物を患者に投
与することからなる患者のレニン−関連高血圧の治療方
法を包含する・ さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体または賦形
剤と混合した上記式Ｉの化合物の有効量からなる薬学的
組成物、および単位投与形態の上記薬学的組成物を患者
に投与することからなる患者のアルドステロン過剰症の
治療方法を包含する。

さらに本発明は、薬学的に許容し得る担体または賦形剤
と混合した上記式Ｉの化合物の有効量からなる薬学的組
成物、および単位投与形態の上記薬学的組成物を患者に
投与することからなる患者のうつ血性心不全の治療方法
を包含する。

本発明はまた、レトロウィルスにより起こる疾患を治療
するための式■の化合物の使用を包含する。

本発明はまた、レニン過剰に起因する高血圧の症例を確
認するための診断手段としての上記式■の化合物の使用
を包含する。

さらに本発明は、薬学的に許容し得る担体または賦形剤
と混合した式■の化合物の緑内障を治療するのに有効な
量からなる薬学的組成物、および単位投与形態の上記薬
学的組成物を患者に投与することからなる患者の緑内障
の治療方法を包含する。

〔詳細な説明〕 以下の表は、本発明の説明において使用した用語の字引
である。

略号 ＧＬＵ ＳＰ ＨＥ ＴＹＲ（ＯＭｅ） ＴＹＲ ＩＳ ＴＧ 第　　１　　表 アミノ酸 Ｌ−グルタミン酸 Ｌ−アスパラギン酸 Ｌ−フェニルアラニン ０−メチル−Ｌ−チロシン Ｌ−チロシン Ｌ−ヒスチジン ２−（２’−アミノ−４′−チアゾリル）−グリシン ＴＭ ３−（２’−アミノ−４′−チアゾリル）−アラニン ＴＥ ４−（２’−アミノ−４′−イミダゾリル）−エチルグ
リシン ＨＭ ３−（２’−アミノ−４′−イミダゾイル）−アラニン ＨＹ ４−（２’−アミノ−４′−イ ル）−エチルグリシン ミダゾイ 略号 Ｃ−末端基 略号 ＯＣ Ｃ ＨＯ ＲＯＣ その他の基 ベンジルオキシカルボニル 第３ブチルオキシカルボニルアセ チルホル ミル ＣＩ２，ＣＣＨ，ＯＣＯ− その他の基 ＢＳＰ ２−ベンジル−３−（ｔ−ブチルス ルホニル）プロピオニル ＢＺＬ ベンジルエステル ＭＳＡ 略号 その他の基 Ｅｔ．Ｏ ＣＨＣも ＭＦ ＭＳＯ ＯＢＴ ＣＣ ＯＡｃ ｔ３Ｎ ＨＦ ジエチルエーテル クロロホルム Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルスルホキシド ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイ酢酸 トリエチルアミン テトラヒド口フラン 略号 ＣＨ、（４ｆｆｉ ｅＯＨ ｔＯＡｃ ＭＡＰ 溶剤および試薬 ジクロロメタン メタノール 酢酸エチル ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） ピリジン 本発明の化合物は、 式 またはその薬学的に許容し得る酸付加塩により示される
。

上記式において、 して水素または非置換または１または２個のヒヒドロキ
シ基、ｌまたは２個のアミノ基または飽和環であり、Ｑ
はＣＨ，、ＯｌＳまたはＮＲである）により置換された
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルである〕であり、 Ｂは、存在しないか、ＰＨＥ、　ＴＹＲまたはＴＹＲ（
ＯＭｅ）でありそして但し、ＡがＢＢＳＰである場合は
、Ｂは存在しないものであり、 Ｃは、ＣＳＴ、ＦＣ５％ＦＣＯ１ＣＡＤまｔこはＳＴＡ
であり、 Ｄは、存在しないか、ＯＨ％ＮＲｘＲｓ（式中、Ｒ２お
よびＲ１は、それぞれ独立して水素または直鎖状または
分枝鎖状の低級アルキルでありまたはＲ８が水素である
場合は、Ｒ３はまｆ：　−（ＣＪ）ｍＸ　（式中、ｍは
Ｏ〜８の整数でありモしてＸは一〇〇、前述したような
ＱＮ％ＯＲいＮＲ，Ｒ，（式中、ＲいＲ５およびＲ，は
、それぞれ独立して、水素、非置換または１または２個
のヒトミキシまたはアミノ基によって置換された直鎖状
または分校鎖状の低級アルキルである）である）である
ことができる〕でありそして但し、ＣがＣＡＤである場
合は、Ｄは存在しないものであり、 Ｅは、水素、２１ＢＯＣまたは低級アルカノイルであり
、 ｎは、０〜２の整数であり、 ＸおよびＹは、それぞれ独立して、０％５１ＮまたはＮ
ＨでありモしてＸおよびＹの少なくとも１個はＮでなけ
ればならず、ＸおよびＹは両方Ｎであることはできない
。

本発明の好ましい化合物は、 Ｂが、 存在しないか、 ＰＨＥまたはＴＹＲ（ＯＭｅ） で あり、 Ｃが、 ＣＳＴ。

ＦＣＯ。

ＦＣＳまたはＣＡＤであり、 Ｄが存在しないか、 または でありそして但し、 ＣがＣＡＤである場合はＤは 存在しないものであり、 Ｅが、 水素または低級アルカノイルであり、 そして ｎが１ である式Ｉの化合物である。

本発明のもっとも好ましい化合物は、 Ｂが、 Ｐ　ＩＩ　ＥまたはＴＹＲ（ＯＭｅ）である式Ｉの化合
物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、 ０ Ｂが、ＰＨＥであり、 Ｃが、Ｃ５ＴまたはＣＡＤであり、そしてＥが、水素で
ある式■の化合物である。

本発明の範囲に包含される特に好ましい化合物は、次の
化合物、これらの化合物の異性体およびその薬学的に許
容し得る酸付加塩である。

ＳＰＩ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ。

ＭＰＳ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ。

ＤＭＳＡ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ。

ＢＢＳＰ−ＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤ。

ＢＢＳＰ−ＡＴＭＣＸＡＣ）−ＣＡＤ。

ＢＢＳＰ−ＡＴＭ−Ｃ３Ｔ−ＢＨＥＡＥＡ。

ＳＰＩ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ。

ＳＰＩ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ（ＣＨＯ）−ＣＡＤ
。

ＢＢＳＰ−ＡＴＭ−ＦＣＯ−ＡＥＭ。

ＤＩＪＳＡ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＦＣＳ−ＡＥ
Ｍ。

ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ。

ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＡＥＭ。

ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−Ｃ５Ｔ−ＢＨＥＡＥＡ。

ＢＢＳＰ−ＡＴＧ−ＣＡＤ。

ＤＭＳＡ−ＰＩＥ−ＡＴＧ−ＣＳＴ−ＡＥＭ。

ＳＰＩ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＧ−ＣＡＤ。

５ＰＩ−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＣＡＤ。

ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＧ−ＣＳＴ−ＡＥＭ。

５Ｍ０−ＰＨＥ−ＡＴＥ−ＣＡＤ。

ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＥ−ＣＡＤ。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＨＭ−ＣＡＤ。

ＳＭＯ−ＰＩＥ−ＡＨＭ−Ｃ５Ｔ−ＢＨＥＡＥＡ。

ＤＭＳＡ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＨＹ−Ｃ３Ｔ−ＡＥＭ
。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＦＣＳ−ＡＥＭｌＳＭＯ−Ｐ
ＨＥ−ＡＴＭ−ＦＣＯ−ＡＥＭ。

ＳＰＩ−ＰＩＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ。

ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ。

ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＦＣＳ−ＡＥＭ。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＯＥＴ
。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＯ−ＯＥＴ
。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＦＣＯ−ＯＥＴ、およびＳＭ
Ｏ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ。

もっとも好ましい化合物は、次の通りである。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤｌＳＭＯ−ＰＩ
Ｅ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＡＤ　（異性体Ａ）ＳＭＯ−ＰＨ
Ｅ−ＡＴＭ−Ｃ３Ｔ−ＡＥＭ。

ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＡＥＭ。

ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ　（異性体Ｂ）、ＳＭ
Ｏ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＣＡＤ。

５Ｍ０−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＣＡＤ。

ＢＯＣ−ＰＩＥ−ＡＴＧ−ＳＴＡ−ＭＢＡ、およびＳＭ
Ｏ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＢＨＥＡＥＡ。

本発明におけるＰ２は、次の略号ＡＴＭ（Ｅ）によって
示される置換分（Ｅ）を有することができる。

Ｅ−（Ｚ）、（ＡＣ）または（ＣＨＯ）。この置換分は
、により示されるように、環外窒素上にある。

化合物は、溶媒和物および水和物および上記式Ｉの塩基
性化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を包含する。

薬学的に許容し得る酸付加塩なる用語は、例えば塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸
、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、安息香
酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、酒石酒、メタンスルホン酸などのヨウ
な無機または有機酸からの比較的非毒性の酸付加塩を意
味するように企図するものである。塩は、普通の方法で
、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を
生成させることにより製造される。遊離塩基形態は、塩
を塩基で処理することによって、再生することができる
。

本発明の化合物は、１個またはそれより多くのカイラル
中心を有しそしてそれぞれの中心は、Ｒ（Ｄ）または５
（Ｌ）配置で存在することができる。

本発明は、すべての鏡像体、エピマーおよび互変異性形
態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。

１２位におけるＳ異性体が非常に好ましい。

上記の新規な化合物の若干は、その構成アミノ酸から化
合物を製造する公知の操作によって、製造することがで
きる。本発明の新規な化合物の他のものは、望まれる特
定の最終生成物によって、段階的操作によりまたはフラ
グメントカップリング操作により製造される。

式Ｉの化合物を製造する一つの方法は、（ａ）　Ｎ−保
護されたアミノ酸を所望のアミンと反応させて相当する
アミドを生成させ、（ｂ）該アミドのＮ−保護基を脱保
護しそしてそれを所望の酸とカップリングさせてジペプ
チジル様アミドを生成させ、そして （ｃ）さらに、アミド上の側鎖官能基を脱保護して式Ｉ
の所望の化合物を生成させ、そしてもし必要ならばその
薬学的に許容し得る塩に変換する ことからなる。

ＣがＦＣＳまたはＦＣＯである式Ｉの化合物を製造する
他の方法は、 （ａ）側鎖がＴＲ０Ｃ保護されたアミノ酸エステルを、
Ｎ−保護されたアミノ酸と反応させて、ジベグチドエス
テルを生成させ、次にこれを加水分解して相当するジペ
プチド酸となし、（ｂ）工程（ａ）の生成物をＦＣＳま
たはＦＣＯからなる群から選択されたアミンとカップリ
ングさせて、式■のＴＲ０Ｃ−保護された化合物を生成
させ、そして （ｃ）さらに、もし必要ならば脱保護して式Ｉの化合物
を生成させそしてもし必要ならばその薬学的に許容し得
る塩に変換する ことからなる。

これは、以下のスキーム■に示される。

以下のスキームは、本発明のある化合物を製造する新規
な方法を説明するものである。

以下のスキーム■によれば、ａ　−ＢＯＣ，（２’　−
（Ｚ）−アミノ−４′−チアゾリル）アラニン（１）を
Ｃ３Ｔ−ＡＥＭ（２）と反応させて、アミド（３）を形
成させる。この反応は、ＨＯＢＴおよびＤＣＣを使用し
てＣＩＩ　、　ＣＱ　２またはＤＭＦまような不活性溶
剤中において、−２０℃〜３０℃の温度で行われる。（
３）のＢＯＣ保護基を、ＣＨ２Ｃｆｆ２のような不活性
溶剤中においてＨＣｆｆガスまたはＴＦＡで除去して、
アミン（４）を得る。このアミン（４）を、ＨＯＢＴお
よびＤＣＣを使用して、ＣＨ！（：、Ｑ　、またはＤＭ
Ｆのような不活性溶剤中で一２０℃〜３０℃の温度で、
５Ｍ０−ＰＩＦ（５）とカップリングさせて、本発明の
化合物である（６）を形成させる。さらに、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下または不存在下において、１０〜
２０％パラジウム付炭素触媒の存在下でそして水素雰囲
気下で、メタノール中で撹拌することによって（６）の
水素添加分解（２の除去）を実施して、本発明の化合物
である（７）を形成させる。スキームエは、合成方法を
改善するためにおよびＦＣＯおよびＦＣＳを含有する化
合物の製造法を提供するために、（２）のかわりに（Ｔ
ＲＯＣ）保護基を包含するように変形したものである。

ＴＲ０Ｃ保護基は、工程（６）から工程（７）に至る過
程において除去することが容易であるので、有用である
。

ＦＣＯまたはＦＣＳ基は、 この状況下においてより安 定である。

スキームＩ ＢＯＣ−ＡＴＶ（Ｚ） ｌ 十 Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ　−）　ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ
−ＡＥＭ３ ３　−）ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ　　＋　　５Ｍ
０−ＰＨＥ　−−→土　　　　１ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭＣＺ　）　−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ　
−＋　ＳＭＯ−Ｐ）ｆＥ−ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＡＥＭスキ
ーム■ ａｃｉｄ（Ｐ３）　　＋　　　ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−０
Ｂｚｌ↓ （Ｐ３）−ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−０Ｂｚｌ（Ｐ３）−Ａ
ＴＭ（ＴＲＯＣ）　　　＋　　　（Ｐ＋−Ｐ＋’）ａｍ
ｉｎｅ↓ （ｐ３）−ＡｒＭ（ｒＲｏｃ）−（ｐ＋−ＰＩ’）［ （Ｐ３）−ＡＴＩＪ−（Ｐ、−Ｐ、’）ペプチド鎖の組
立ておよび選択および保護基の除去の戦略は、“Ｔｈｅ
　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　　Ａｎａｌｙｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ”　（Ｅ、　
　ＧｒｏｓｓおよびＪ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｅｄｓ、、　Ａｃａｄｅ＋ｎ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

ＮＹ）１９７９．　Ｖｏｌ、１．４２〜４４真の１　ｔ
”Ｔｈｅ　ＰｅｐｔｉｄｅＢｏｎｄ″′に記載されてい
る。

カップリングのＤＣＣ／ＨＯＢＴ法は、当該技術に精通
せし者によく知られておりそしてＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅ
ｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ（Ｅ、ＧｒｏｓｓおよびＪ、Ｍｅｉｅｎｈ
ｏｆｅｒ、　Ｅｄｓ、、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ）　１９７９．　Ｖｏｌ
、１．２４１〜２６１頁の０．１（、ＲｉｃｈおよびＪ
、　Ｓｉｎｇｈによる５章“ＴｈｅＣａｒｂｏｄｉｉｍ
ｉｄｅ　Ｍｅｔｈｏｄ”に記載されている。

ペプチドカップリングは、アミノ保護されたアミノ酸の
カルボキシ末端を活性化しそしてそれを遊離アミノ末端
を含有する他のペプチドと縮合させることによる。上述
したＤＣＣカップリング法のほかに、保護されたアミノ
酸のカルボキシル基を活性化する他の方法は、 （１）上記文献の４章に記載されているアジド法 （２）上記文献の６章に記載されている混合無水物法 （３）上記文献の３章に記載されている活性エステル法 を含有する。

低級アルキルなる用語は、限定のために例示するもので
はないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２ブチル、２−メチ
ルヘキシル、ｎ−ペンチル、ｌ−メチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメ
チルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する１〜６個の
炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を意味する。

低級アルカノイルなる用語は、１〜４個の炭素原子のア
ルカノイル基を意味する。

本発明の化合物は、レニン−関連高血圧、うっ血性心不
全、アルドステロン過剰症および他の関係した病気の治
療に有用である。これらの化合物は、緑内障を治療する
薬剤として有用である。これらの化合物はまた、レニン
−関連高血圧またはアルドステロン過剰症の存在を測定
する診断手段としても有用である。

薬学的に許容し得る担体と組み合せた化合物の有効量か
らなる薬学的組成物は、本発明の一部である。本発明の
重要な見地は、薬学的に許容し得る担体と組み合せた本
発明の化合物の有効量を含有する薬学的組成物を哺乳動
物に投与することからなる哺乳動物のレニン−関連高血
圧の治療方法である。

本発明の他の等しく重要な見地は、薬学的に許容し得る
担体と組み合せた本発明の化合物の有効量を含有する薬
学的組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物
のアルドステロン過剰症の治療方法である。

本発明の他の見地は、薬学的に許容し得る担体と組み合
せた本発明の化合物の有効量を含有する薬学的組成物を
哺乳動物に投与することからなる哺乳動物のうつ血性心
不全の治療方法である。

さらに、本発明の他の見地は、特許請求の範囲の請求項
１記載の式Ｉの化合物の製造方法である。

ｒ＋述した化合物の有効性は、試験管内レニン阻害活性
に対する試験によって、測定される。

この活性度は、アンジオテンシン■に対する標準放射免
疫測定法により測定される。この試験においては、基質
であるアンジオテンシンゲンの・存在下で３７℃で２時
間培養した酵素レニンが、生成物であるアンジオテンシ
ンＩを生ずる。試験化合物を、培養混合物に加える。相
対的活性度を、レニン活性の５０％阻害を起す試験化合
物のモル濃度であるＩＣ，。とじて記録する。

本発明の化合物は、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｖｏ
ｌ、　３ＬＮｏ、　２　、２９２頁（１９８８）に記載
されているキモトリプシン加水分解に対して増大された
安定性の利点を有している。この性質は、化合物を生体
内においてより安定なものにしそしてそれ故に、化合物
は長期間持続された生体内活性を示す。

本発明の化合物は、また、意識のあるサルにおける血圧
の低下により示される生体内活性を示す。生体内有効性
は、麻酔をかけないナトリウム−欠乏の常圧性の赤毛サ
ルまたはカニクイサルにおける血圧に対する化合物の作
用によって測定される。

以下に、この試験を説明する。サルを低ナトリウム食餌
に順応させそして拘束デバイス（ｒｅｓｔｒａｉｎｉｎ
ｇ　ｄｅｖｉｃｅ）中で静かに静止するように訓練する
。次に、試験化合物の静脈内投与および血圧の直接的測
定のために、血管通路口を外科手術的に差し込む。少な
くとも１週間外科手術から回復させ、その後、４日連続
してフロセミド（ｌ　ＩＲｇ／　ｋｇ１日、ＩＭ）を与
えることによってナトリウム欠乏を遠戚する。７日目に
、動物を動物の収容から取出しそして拘束デバイスに入
れる。２０〜３０分の順応時間の後に、コントロール血
液試料（動脈）を、血漿レニン活性度（ＰＲＡ）の測定
のためにとる。次に、ベヒクル（無水エタノール、０．
２ｍＱ／ｋｇ）または試験化合物（５ＩＩＩｇ／ｋｇ）
を、１０分にわたって静脈内的に注入する。

血圧を、投与前および投与後の期間全体を通じて連続的
に監視する。血液試料を、注入および注入後０．１５．
３０および６０分の中央点においてとる。

本発明の化合物はまた、レニン酵素対地のアスパルチル
プロテアーゼ酵素に対する増大された選択性の利点を有
す。

第 ■ 表 ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ　（異性体Ａ）ＳＭＯ
−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ　（異性体Ｂ）（ｉｍｐｕｒ
ｅ　ｓａｍｐｌｅ） ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ玖）Ｃ−ＰＨＥ
−ＡＴＭ−ＣＳＴ−Ａｌ釘ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−３
ＴＡ−ＭＢＡＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＧ−３ＴＡ−ＭＢＡ
ＳＩｉｌＯ−ＰＩ（Ｅ−ＡＴＭ−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ　（異
性体Ａ）ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＳＴ−山（異性体
Ｂ）ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＣＡＤ　（異
性体Ａ）ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＣＡＤ　
（異性体Ｂ）ＳＭＯ−ＰＩＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−
ＡＥＭ　（異性体Ａ）ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−
Ｃ３Ｔ−ＡＥＭ　（異性体Ｂ）ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ
−Ｃ／田 ０．３８ ０．７６ ｉｏ−ｓで０％ １０−１で１５％ ８０ １０−６で４４％ １０−６で４９．９％ ３．４ ０．３４ ６ １０１で１１．４％ １Ｏ−１で２５．５％ ０．５８ ＳＭＯ−Ｐ）ＩＥ−ＡＴＭ−ＣＤＩ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＥ（Ｚ）−ＣＡＤＳＭＯ−ＰＩ（
Ｅ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭｏ、２７ １５．３ １０−′でＮＡ ｌｏすでＮＡ ＳＰＩ　−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ ｏ、１６ 第　　■　　表 試験管内キモトリプシン安定度 ＳＩＪＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＡＤ００ ００ ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＶ−ＣＡＤ（異性体Ａ
）００ ００ 第　　■　　表 レニン阻害剤による生体内血圧低下 ｌＯ■／ｋｇ ４ ０ ５ ２ ３ ３０■／ｋｇ ０ ４ ９ ９ ８ 上記表から理解することができるように、本発明の化合
物は、レニンの活性に対する有意な作用を有しそしてそ
の結果、高血圧、アルドステロン過剰症およびうっ血性
心不全の治療に有用である。

本発明の化合物は、Ｔｉｎｊｕｍ　　Ａ、Ｍ、　（Ａｃ
ｔａＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ　５０．６７７　
（１９７２））により記載されているウサギにおける眼
内圧力に対する作用を測定することによって試験した場
合、抗緑内障活性を示すことが期待される。

本発明の化合物からの薬学的組成物の製造に際して、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
ることができる。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシェ−および重刑を包含する。固
体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用することので
きる１種またはそれより多くの物質であることができる
。それはまた、封入物質であってもよい。粉剤において
は、担体は微細な化合物と混合される微細な固体である
。錠剤においては、活性化合物を適当な割合の必要な結
合性を有する担体と混合しそして圧縮して所望の形状お
よびサイズにする。粉剤および錠剤は、好ましくは、活
性成分５またはｌＯ〜約７０％を含有する適当な固体の
担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、トラガントゴム、メチルセルローズ、低
融点ワックス、ココアバターなとである。“製剤”なる
用語は、活性成分（他の担体を有するかまたは有してい
ない）が担体により囲まれモして担体が活性成分と一緒
になったカプセルを与える担体としての封入物質と活性
化合物との処方を包含するよう企図するものである。同
様に、カシェ−が包含される。錠剤、粉剤、カシェ−お
よびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形態とし
て使用することができる。

本発明の化合物は、所望の在来の非毒性の薬学的に許容
し得る担体、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位
処方で、経口的、口腔的、非経的、吸入スプレーにより
、直腸的まＩ；は局所的に投与することができる。本明
細書において使用される非経口的なる用語は、皮下注射
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含す
る。

重刑の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物ま
たはココアバターのような低融点ワックスを、はじめに
融解しそして活性成分をその中に撹拌によって均質に分
散させる。次に、融解した均質な混合物を、在来の大き
さの型に入れ、冷却しそしてそれによって固化させる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。例として、非経口的注射用の水または水／プロピレ
ングリコール溶液をあげることができる。液状の製剤は
また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処
方することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は
、微細な活性成分を、粘稠物質、すなわち、天然または
合皮ゴム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボ
キシメチルセルローズおよび他の公知の懸濁剤と一緒に
、水に分散することにより製造することができる。

また、使用直前に、経口的または非経口的投与用の液状
形態の製剤に変換するように企図された固体形態の製剤
も、本発明の範囲に包含される。このような液状形態は
、溶液、懸濁液およびＰ＋、濁液を包含する。これらの
特定の固体形態の製剤は、もっとも有利には、単位投与
形態で提供されそしてそのまま単一の液状投与単位を与
えるように使用される。このようにする代りに、液状形
態に変換した後に、注射器、茶さじまたは他の容量測定
容器で液状形態の製剤の予定された容量を測定すること
により多数の側倒の液状投与量を得ることができるよう
に、十分な量の固体を与えることができる。そのように
して多数の液状投与量を製造する場合は、可能な分解を
遅延するために、上記液状投与量の未使用部分を低温度
（すなわち、冷却下）に保持することが好ましい。液状
形態に変換されるように企図された固体形態の製剤は、
活性物質以外に、風味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人
工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを
含有することができる。液状形態の製剤を製造するため
に利用される液体は、水、等張水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコールなと、ならびにこれらの混
合物である。

通常、利用される液体は、投与方法に関して選択される
。例えば、多量のエタノールを含有する液状製剤は、非
経口的使用に適さない。

好ましくは、薬学的製剤は、単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を
含有する単位投与量に細別される。単位使用形態は、包
装が不連続の量の製剤を含有する包装された製剤例えば
、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン
プル中の粉末であり得る。この単位使用形態は、また、
カプセル、カシェ−また錠剤それ自体であることができ
る。または、それは包装された形態のこれらの何れかの
適当な数であってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって１〜５００ｍ９、好ましく
は５〜ｌｏｏｍｇに変化または調節することができる。

もし必要ならば、また、組成物は他の相容性の治療剤を
含有することかできる。

レニン阻害剤としての治療的使用においては、７０ｋｇ
の患者に対する哺乳動物投与量範囲は、１日当り１〜２
５００ｍｇ、好ましくは１日当り２５〜７５０ｍｇであ
って、これらの量は、場合によっては分割した量で投与
される。しかしながら、ｌ日当りの投与量は、患者の必
要条件、治療される病気の程度および使用される化合物
によって変化することができる。特定の状況に対する適
当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。一般
に治療は、化合物の最適投与量より少ない小量で開始さ
れる。その後、状況下における最適の効果に達するまで
、投与量は小量ずつ増加される。便宜上、もし必要なら
ば、全体の１日当りの投与量を分割しそして１日中小量
ずつ投与することができる。

抗緑内障剤としての治療的使用においては、化合物はま
た、治療に精通せし者に知られているような量の化合物
を含有する溶液の局所角膜適用として投与することがで
きる。

本発明は、式１の新規なレニン−阻害化合物と利尿剤、
ａ−および（または）β−アドレナリン作働性閉塞剤、
カルシウムチャンネル閉塞剤、中枢神経系−作用剤、ア
ドレナリン作働性ノイロン閉塞剤、血管拡張剤、アンジ
オテンシン変換酵素阻害剤および他の抗高血圧剤からな
る群から選択された１種またはそれより多くの抗高血圧
剤との組み合わせを包含する。

以下の実施例は、当業者が本発明を実施することができ
るようにするために、与えるものである。これらの実施
例は、本発明の例示である以外は、如何なる点において
も本発明の範囲を限定するものではない。

実施例　ｌ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤＳＭＯ−ＰＨＥ
（０，７８６ｇ）　、ＨＯＢＴ（０，３３９９）および
ＤＤＣ（０，５１６９）の混合物を、Ｏ′Ｃで撹拌しモ
してＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ（１，４９）で処理する。混
合物を室温に加温しそして一夜撹拌する。反応混合物を
濾過して沈澱を除去しそして炉液を真空蒸発する。残留
物を、酢酸エチル（１００ｍｆｆ）に溶解しそして順次
に１Ｍクエン酸（１００ｍＱ）　、飽和ＮａＨＣＯ，（
ＩＱＱｍＯおよび飽和塩溶液（１００ＷＩｆｆ）で洗浄
する。有機相をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＩ上で乾燥し次に真空蒸
発して黄色のホーム状物を得る。このホーム状物を、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、２種のジア
ステレオマーの混合物として、生成物１．５ｇを得た。

融点９５〜９２℃。

Ｃ＋　＋ＨｓｓＮａＯｓＳｔ・０．５ＣＨＣＱ３に対す
る分析値：計算値：　Ｃ５５，８２Ｈ６，６１Ｎ　９．
４３実測値：　Ｃ５６，０６Ｈ６，６８Ｎ　９．１５構
造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　２ ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤ実施
例１におけるようにして、ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）（
０，８６０ｇ）　、ＨＯＢＴ（０，３３８９）、ＤＣＣ
（０，５１６９）、およびＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤ（１，
４ｇ）から、この生成物を合皮した。これは、ジアステ
レオマーの混合物として生成物１．３９を与える。融点
１０１−１０７℃。

Ｃ５ｔＨｓｉＮｉＯｓＳｉＪ、５エーテルに対する分析
値：計算値：　Ｃ５８，０６Ｈ７，２１Ｎ　９．２３実
測値：　Ｃ５８，３９Ｈ６，９３Ｎ　９．０５構造は、
ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　３ ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ実施例
１におけるようにして、ＢＯＣ−ＰＨＥ（０，４５１９
）　、ＨＯＢＴ（０，２３０ｇ）、ＤＣＣ（０，３５１
ｇ）およびＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ（１，２９）
から、この生成物を合成した。これは、生成物１．２９
を与える。この物質を使用して、実施例４の生成物を製
造した。

構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　４ ＢＯＣ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＡＥＭＢＯＣ−ＰＨ
Ｅ−ＡＴＭ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ（１，０５９）を、
水素雰囲気下メタノール（２５ｉ（２）中において２０
％Ｐｄ／Ｃ（０，３９）およびｐ−トルエンスルホン酸
（０，４７６ｇ）とともにスラリー化する。混合物を、
２時間撹拌し、濾過して結晶を除去しそして真空蒸発す
る。残留物を、酢酸エチル（７５Ｉ＋ＩＯに溶解する。

有機相を、炭酸ナトリウム（７５ｍｆｆ）および塩化ナ
トリウム（５０＋ｎｆｆ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し次に真空蒸発する。残留物を、メタノール（１０ｍ
Ｑ）と−緒に一度共蒸発して、ジアステレオマーの混合
物として白色ホーム状物の生成物０．６３ｇを得る。融
点９５〜１０３℃。

Ｃ３ｙＨｓｒＮｙＯｔＳ−０−９ＭｅＯＨに対する分析
値：計算値：　Ｃ５８，９０Ｈ７，９０Ｎ　　１２．６
９実測値：　Ｃ５９，１５Ｈ８，０５Ｎ　１２．３７構
造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　５および６ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ異性体
Ａ（５）および異性体Ｂ（６） 実施例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ（０，８
１７ｇ）　、　ＨＯＢＴ（０，３５１９）、ＤＣＣ（０
，５３６９）およびＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ（１
，７９）からこの生成物を合成した。これは、ジアステ
レオマーの混合物として生成物２．Ｏｇを与える。この
ものをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離す
る。速く溶離する異性体が異性体Ａである。

異性体Ａ　（５００，６４ｇ）、融点１０２〜１１０″
Ｃ０ＣａａＨｓ＊ＮｓＯ＋。Ｓｔ”０．４ＣＨＣ１２３
に対する分析値：計算値：　Ｃ５４，７０Ｈ６，４５Ｎ
　　１１．４９実測値：　Ｃ５４，６６Ｈ６，６４Ｎ　
　１１．３７異性体Ｂ　（６００，６３９）、融点１０
５〜１１０℃。

Ｃ４ａＨｓｚＮｓＣ＋＋Ｓ１０．４ＣＨＣ（２３に対す
る分析値：計算値：　Ｃ５４，７０Ｈ６，４５Ｎ　１１
．４９実測値：　Ｃ５４，４６Ｈ６，５８Ｎ　　１１．
５６両異性体は、一致したＮＭＲおよび質量スペクトル
を示す。

実施例　７ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−Ｃ３Ｔ−ＡＥＭ　（異性体Ａ
）実施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴ
Ｍ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＡＥＩＪ　（異性体Ａ）　（０，７
１７９）　、ｐ　−）ルエンスルホン酸（０，３６６ｇ
）および２０％ｐａ／Ｃ（０，３ｇ）から、この生成物
を合成した。これは、白色の固体として生成物０．４２
７ｇを与える。融点１０９〜１１９℃。

Ｃ２５ＨｓｓＪＯＩＣ２に対する分析値：計算値：　Ｃ
５３，８０Ｈ７，３５Ｎ　　１３．５３実測値：　Ｃ５
３，７０Ｈ７，３３Ｎ　　１３．４８構造は、ＮＭＲお
よび質量分光検査法により確認した。

実施例　８ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ　（異性体Ｂ
）実施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴ
Ｍ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ（異性体Ｂ　）　（０，８８
３９）、ｐ−トルエンスルホン酸（０，４５３９）およ
び２０％ｐａ／Ｃ（０，４ｇ）から、この生成物を合成
した。これは、白色のホーム状物として生成物０．５４
４ｇを与える。融点１ｏｏ−１１３℃。

ＣｓｓＨＣ５５ＨｓｓＮａＯａＳ１１−３に対する分析
値：計算値：　Ｃ５３，６７Ｈ７，３９Ｎ　　１３．４
３実測値：　Ｃ５４，０１Ｈ７，４０Ｎ　　１３．１９
構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　９および１０ ＳＭＯ１０５Ｍ０−ＰＨＥ−ＡＴ　（方法Ａ）異性体Ａ
　速く溶離する（９） 異性体Ｂ　緩慢に溶離する（１０） 実施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ
（Ｚ）−ＣＡＤ　（４，８９）　、ｐ　−）ルエンスル
ホン酸（２，１８２９）および２０％ｐａ／Ｃ（０，４
ｇ）から、この生成物を合皮した。これは、白色ホーム
状物としてジアステレオマーの混合物０．９１９を与え
る。このものを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに
より分離する。

異性体Ａ　（１，５０９）　、融点１０４〜１１２°Ｃ
０Ｃｓ　ｓＨｓ　ｚＮａｏｔｓｌｏ−１ｃＪｃＩ２１０
．４ＥｔＯＡｃの分析値：計算値：　Ｃ５５，３７Ｈ７
，４２Ｎ　　１１．１７実測値：　Ｃ５５，４０Ｈ７，
２８Ｎ　　１０．９４異性体Ｂ　（１，３０９）　、融
点１０９〜１２２°Ｃ０Ｃ３ｓＨｓｔＮｓＯｙＳ１０．
１ｃＨｚｃ（２２Ｊ、４ＥｔＯＡｃに対する分析値： 計算値：　Ｃ５５，３７Ｈ７，４２Ｎ　　１１．１７実
測値：　Ｃ５５，０９Ｈ７，２５Ｎ　　１０．８６両異
性体は、一致したＮＭＲおよび質量スペクトルを示す。

実施例　９（方法Ｂ） ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−ＣＡＤ、異性体Ａまたは５Ｍ
０−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＶ−ＣＡＤ 実施例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ（０，６
２８ｇ）　、ＥＬ３Ｎ（０，５０５９）、ＨＯＢＴ（０
，２７０９）、ＤＣＣ（０，４１３ｇ）および（Ｓ）−
ＡＴＭ−ＣＡＤ・２ＨＯｆｆ（１，１ｇ）から、この生
成物を合皮した。粗生成物を、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、単一のジアステレオマーとして純
粋な化合物０．３７５９を得る。融点１０６〜１１３°
Ｃ０ Ｃ３ｓＨｓｘＮｍＯｖＳＣ０Ｃ３ｓＨｓｘＮに対する分
析値：計算値：　Ｃ５５，８６Ｈ７，４６Ｎ　　１１．
４３実測値：　Ｃ５５，５１Ｈ７，５０Ｎ　１１．３７
化合物は一致したＮＭＲおよび質量スペクトルを示す。

実施例　９（方法Ｃ） ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＡＤＳＭＯ−ＰＩＥ
−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤ　１０．６０９を
、窒素雰囲気下において、５００ＩＩＱの丸底フラスコ
中の室温の４＝ｌのＴＨＦ（新らしく蒸溜した）／Ｍｅ
ＯＨ２５０１１１２に溶解する。これに、塩化アンモニ
ウム６．４１９　（１０当量）および亜鉛末１．５７ｇ
（２当量）を加える。反応混合物を、周囲温度ではげし
く撹拌する。２時間後に、さらに亜鉛２当量を加える。

さらに２時間後に、亜鉛２当量（合計６当量の亜鉛）を
加える。５．５時間後に、反応混合物を濾過しそして濃
縮して白色ホーム状物１０．９６ｇを得る。反応混合物
を、クロマトグラフィー処理（Ｓｉｆｔ、ｌ：ｌの酢酸
エチル／　ＣＨｘＣ（２ｇ）する。１．０２９の固体を
、カラムに導入する前に、試料から濾過する。６．４７
ｇの生成物を単離した。

質量スペクトルｍ／ｅ−７０９−２゜ 実施例　１１および１２ ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ）−ＡＴＭ−ＣＡＤ異性体Ａ　
速く溶離する（　１１） 異性体Ｂ　緩慢に溶離する（１２） 実施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＴＹＲ（ＯＭＥ
）−ＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤ（１−４９）　、ｐ　−トル
ｘ　７　スル＊　７　酸（０，６１０ｇ）および２０％
Ｐｄ／Ｃ（０，２５ｇ）から、この生成物を一合成した
。これは、白色のホーム状物として、ジアステレオマー
の混合物１．１９を与える。異性体は、シリカゲル上の
クロマトグラフィーによって分離される。

異性体Ａ　Ｃ０，３３０９）　、融点１１０−１２０℃
。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、・ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏに対する
分析値：計算値：　Ｃ５３，２８Ｈ７，６６Ｎ　　１０
．６５実測値：　Ｃ５３，３９Ｈ７，２３Ｎ　１０．４
１異性体Ｂ　（０，２４０ｇ）　、融点１０６〜１１６
℃。

Ｃ３＜Ｈｓ＊Ｎ５ＯａＳｙ４．５ＭｅＯ）ｌに対する分
析値：計算値：　Ｃ５４，１７Ｈ７，６８Ｎ　１０．６
８実測値：　Ｃ５４，２４Ｈ７，３６Ｎ　　１０．６７
両異性体は、一致したＮＭＲおよび質量スペクトルを示
す。

実施例　１３ ＳＩＪＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＢＡ実施
例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ（０，５１７
９）　、ＨＯＢＴ（０，２２２ｇ）、ＤＣＣ（０，３３
９９）およびＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＢＡ（０，９０
ｇ）から、この生成物を形成させた。これは、白色ホー
ム状物のジアステレオマーの混合物である生成物１．１
９を与える。

融点９７〜１０３℃。

Ｃ５ｏＨｉｔＮｙＯｓＳｔ”１．５１ＪｅＯＨに対する
分析値：計算値：　Ｃ５５，８７Ｈ７，１１Ｎ　　１０
．９９実測値：　Ｃ５５，５１Ｈ６，７１Ｎ　１０．８
３構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した
。

実施例　１４ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ−３ＴＡ−ＭＢＡ実施例４にお
けるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴ
Ａ−ＭＢＡ（１，０９）　、ｐ−トルエンスルホン酸（
０，２２８ｇ）および２０％Ｐｄ／Ｃ（０，３ｇ）カラ
、コノ生成物を合皮した。これは、ジアステレオマーの
混合物として生成物０．３９９９を与える。融点９７〜
１０８℃。

Ｃ５ｔＨｓ＋ＮｔＯｙＳｘＪ、６５Ｅｔ２０に対する分
析値：計算値：　Ｃ５４，８２Ｈ７，６５Ｎ　１２．９
４実測値：　Ｃ５４，７３Ｈ７，５７Ｎ　　１２．９７
構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法によって確認した
。

実施例　１５ ＢＯＣ−ＰＩＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＢＡ実施例
１におけるようにして、ＡＴＧ（Ｚ）−５ＴＡ−ｕｎＡ
（１，６ｇ）、ＨＯＢＴ（０，４１９９）、ＤＣＣ（０
，６４０９）およびＢＯＣ−ＰＨＥ（０，７９６９）か
ら、この生成物を合成した。これは、明るい黄色のホー
ム状物としてジアステレオマーの混合物である生成物１
．６９を与える。融点１０８〜１１８℃。

Ｃ６゜ｌ５ＩＮＩＯ＠５（９９％）に対する分析値：計
算値：　Ｃ６０，８９Ｈ７，１６Ｎ　　１０．６５実測
値：　Ｃ６０，９８Ｈ７，１９Ｎ　１０．５５構造は、
ＮＭＲおよび質量分光検査法によって確認した。

実施例　１６ ＢＯＣ−ＰＩＥ−ＡＴＧ−ＳＴＡ−ＭＢＡ実施例４にお
けるようにして、ＢＯＣ−ＰＩＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＳＴ
Ａ−ＭＢＡ（１，５９）　、ｐ　−）ルエンスルホン酸
（０，３８９）および１０％Ｐｄ／Ｃから、この生成物
を合成した。これは、白色の固体としてジアステレオマ
ーの混合物である生成物０．３１９を与える。

融点１７４〜１７６℃。

Ｃ３Ｊｓ。Ｎ、Ｏ，５（９９％）に対する分析値：計算
値：　Ｃ５９，７９Ｈ９，７２Ｎ　１２．８７実測値：
　Ｃ５９，９７Ｈ７，９９Ｎ　２３．０６構造は、ＮＭ
Ｒ８よび質量分光検査法ｌ二より確認した。

５！施例　１７ ＴＲＯＣ−ＳＰＩ−ＰＨＥ−（Ｓ−）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ
）−ＣＡＤＤＭＦ　３０ＩＩＱ中７７）（ＴＲＯＣ）Ｓ
Ｐ［−ＰＨＥ　２．ｌＯｇ（４，３０ミＩＪモル）の溶
液を、ＤＣ，ＣＯ，８９９（４，３０ミリモル）および
ＨＯＢＴ　Ｏ，５８９（４，３０ミリモル）で処理する
。この混合物を、１５℃で３０分撹拌する。次に、ＤＭ
Ｆ　ｌＯｍＱ中＋７）　（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−Ｃ
ＡＤ　２．５０９（４，２５ミ！Ｊ　−Ｔ−ル）を加え
そして水浴を除去する。混合物をＲＴで４８時間撹拌す
る。反応混合物を、枦遇しそして真空蒸発する。残留物
を、ＣＨｘＣ（ｌｘにとりそして５％Ｎａ　、ＣＯ、お
よび飽和ＮａＣ（ｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上
で乾燥し次に蒸発する。溶離剤としてまじりけのないＣ
ＨＣＱ　ｓ　−ＣＨＣｌ１　ｓ中の２％ＭｅＯＨのこう
配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して生成物３．９５９を得たｌ造は、ＮＭＲｊ；よび質
量分光検査法により確認した。

実施例　１８ ＳＰＩ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＡＤｌ：ｌのＨＯＡ
ｃ　：　ＭｅＯＨ混合物混合物４巾−ＰＨＥ−（Ｓ）Ａ
ＴＡＩ−（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤ　２．００ｇ（１，８９
ミリモル）の溶液を、亜鉛末３．５０９で処理する。こ
れらの混合物を、Ｎ、雰囲気下において周囲浴温度で７
時間超音波処理する。反応混合物を、ＥＬ、Ｏでうすめ
、濾過し次に蒸発する。残留物をＥｔＯＡｃにとりそし
て飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄する。有機層を、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥しそして蒸発する。溶離剤としてＣＨＣ（
２３中の２〜８％ＭｅＯＨのこう配を使用して、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して生成物０．４７９
を得る。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確
認した。

ＣＣ５５ＨｓｓＮｒＳｚＯ”ｌ−Ｏｌ−０ＣＨｚＣ（ｈ
ｃ　７９２．８９）に対する分析値： 計算値：　Ｃ５１，５４Ｈ６，９９Ｎ　　１２．３７実
測値：　Ｃ５１，２１Ｈ６，７７Ｎ　　１２．２６実施
例　１９ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＤＨ（
ＢＯＣ）−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−ＣＤＩ　０．８
９９をｃｏ、ｃＩ２．に溶解しそして水浴中で冷却する
。ＨＣ（ｌを１０分導入しそして反応混合物をさらに３
０分撹拌し、それから、濃縮して灰白色のホーム状物０
．９１９を得る。これをＣＢ、Ｏｆｆ、に再溶解しそし
て冷却し、次に、５Ｍ０−ＰＨＥ　Ｏ，４２９、ＤＣＣ
Ｏ，２７９、ＨＯＢＴ　Ｏ，１８９およびＤＭＡＰ　０
．４ｈを加える。−夜周囲温度にした後、反応混合物を
濾過し次に順次に５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およ
び飽和ＮａＣｌ２で洗浄し次に濃縮する。固体１．１２
９をクロマトグラフィー処理（ＳｉＯｌ、ＥｔＯＡｃ）
　Ｌそして生成物０．７１９を集める。

質量スペクトル＋ｎ／ｅ−８７２゜ 実施例　２０ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＤＩＳＭＯ−ＰＨＥ
−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−ＣＤ８０．６８ｇを、４
：ｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解する。塩化アンモニウム
０．３５９および亜鉛末０．１０ｇを加え次に反応混合
物を室温で撹拌する。１時間後に、さらに亜鉛０．１０
９を加えそして２時間後にさらに亜鉛０．１０ｇを加え
る。５時間後に、反応混合物を枦遇しそして濃縮する。

残留物を、メタノールに溶解しそして亜鉛０．３０９と
ともにＨＯＡｃ　１ｏｉｆｆを加える。反応混合物を加
熱する。４５分後に、亜鉛０．３０９を加えそして反応
混合物を１時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、Ｅ
ｔ、Ｏでうすめ次にＮａＨＣＯ，溶液に注加する。層を
分離し、水性相をエーテルで洗浄しそして合した有機相
を濃縮してガラス状物１．３９を得る。この酸順序を反
復しそして炉液の濃縮、ＥｔＯＡｃ中の溶解およびＮａ
ＨＣＯｓ洗浄により処理する。有機相を濃縮して、固体
０．４１９を得る。これを、クロマトグラフィー処理（
Ｓｉｎ、、９５％ＣＨＣｌ２５−５％ＭｅＯＨ）する。

生成物０．３２ｇを得た。

質量スペクトルｍ／ｅ＝　６９５゜ 実施例　２１ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤ粉
砕した（ＢＯＣ）−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤ
　　３２．９３９（４７，８ミリモル）を、エーテル／
メタノール（３００ｍ１２／２０ｍ０に懸濁しそして氷
水浴中で冷却する。

ＨＣＱを、２０分導入する。この時間中に、初期の白色
の沈澱は、溶液に戻る。反応混合物を、冷却器中で一夜
貯蔵する。反応混合物を濃縮し、ホーム状物をエーテル
とともにはげしく撹拌しそして得られた白色の固体を濾
過し次に乾燥して粉末２７．５ｇ（４４，０ミリモル、
アミン塩酸塩として９２％）を得る。この物質を、さら
に精製することなしに使用する。このアミンをＣＨｘＣ
Ｑ＊　５００ｍＱに懸濁し、フラスコを氷水浴中で冷却
しそして５Ｍ０−ＰＩＥ　１３．８３ｇ、ＨＯＢＴ　５
．９６ｇ、ＤＭＡＰ　５．８３９およびＤＣＣ９，０６
１？を加える。混合物を、−夜周囲温度になす。それを
枦遇しそして炉液を順次に水、５％水性クエン酸、飽和
ＮａＨＣＯｓおよび飽和ＮａＣ（ｌで洗浄し、それから
Ｎａ、ＳＯ２上で乾燥し次に濃縮して白色のホーム状物
３１．２３９を得た。この物質を、２つのロフトにおい
てクロマトグラフィー処理（Ｓｉ０２．２　：　ｌの酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）する。全体で１１．３８９
の所望の生成物を単離した。質量スペクトルｍ／ｅ−８
８５゜実施例　２２ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−
ＡＥＭＯｏＣの無水のＤＭＦ（２０ｍｆｆ）中の５Ｍ０
−ＰＨＥ（０，８７９゜２．４６ミリモル）およびＨＯ
Ｂｔ（０，３７ｇ、　２．フロミリモル）に、ＤＭＦ（
５ｒｔｒ（２）中のＤＣＣ（０，５７９，２，フロミリ
モル）次いでＤＭＦ（５ｒａＱ）中の（Ｓ）ＡＴＶ（Ｔ
ＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ　（１，９５ｇ、　２．フロ
ミリモル）を加える。２時間撹拌した後、反応混合物を
、室温に加温しそしてさらに１６時間撹拌する。沈澱し
たジシクロヘキシル尿素を濾過により除去しそして溶剤
を減圧蒸発する。粗製残留物を酢酸エチルにとりそして
飽和水性重炭酸ナトリウム次いで食塩水で洗浄する。乾
燥（Ｎａ！５０４）、濾過および溶剤の蒸発後に、粗製
生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノ
ールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処
理する。白色のホーム状物として得られた主生成物（１
，３５９，４９％）の構造を、ＮＭＲおよび質量分光検
査法により確認した。ＭＳ（ＦＡＢ）　、　ＭＨ”１０
０５．３　；　（ＨＰＬＣ−９８％純度）。

Ｃｓ＊Ｈ０ＮｓＯ＋。Ｓ□０３Ｆｚ’０．２ＧＨｚＣＬ
に対する分析値： 計算値：　Ｃ４６，０９Ｈ５，４２Ｎ　１０．９７　　
Ｓ　６．２８実測値：　Ｃ４５，７７Ｈ５，５５Ｎ　１
０．８２　　Ｓ　６．０９実施例　２３ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＩＪ−ＦＣＯ−ＡＥＭＯ℃
の無水のＣＨｘＣＱｚＣ４０ｍＱ＞中のＳＭＯ−ＰＩＦ
−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ　（１，
９５ｇ、　１．９４ミリモル）に、ジクロｏ酢酸（０，
２３１１ＩＱ、２．９１ミリモル）次イテＣＨｚＣＱｔ
（５１ｆｆ）中のＤＣＣ（４，０２９，１９，４ミリモ
ル）そして最後に無水のＤＭＳＯ（３，２ｍｆｆ、　　
１９．４ミリモル）を加える。０℃で２時間後に、反応
混合物を室温に加温しそしてさらに１６時間撹拌する。

０°Ｃに再冷却した後に、メタノール（３０１ｎＱ）中
のシュウ酸（３，０５ｇ）の溶液を、反応混合物に滴加
する。２０分撹拌した後、懸濁液を濾過し次に減圧蒸発
する。残留物を酢酸エチルにとりそして再濾過する。蒸
発後、この操作をさらに一回反復する。減圧蒸発して、
粘稠な油としてＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯ
Ｃ）−ＦＣＯ−ＡＥＭを得た。

これを、メタノールおよびＴＨＦの混合物（ｌ：４、全
体で３０＋＋２）に溶解する。活性化亜鉛末（３２５メ
ツシユ）　　（０，２７９，３，８６ミリモル）および
過剰の固体の塩化アンモニウム（２ｇ）を加えそして懸
濁液を３０時間急速に撹拌する。１５時間後に、さらに
亜鉛末（０，２７ｇ）を加える。ジエチルエーテル（３
０＋ｔＱ）を加えそして反応混合物を濾過しそして減圧
蒸発して白色のホーム状物を得る。このホーム状物を、
Ｈ，ＯおよびＨ，ＰＯ４のｌ：４混合物（２００＋Ｑ）
に溶解しそして酢酸エチル５０ｍｆｆずつで２回洗浄す
る。合した有機溶液を、２０％水性８３ＰＯ４（１００
ｍ（２）で１回抽出する。合した水性抽出液を酢酸エチ
ル（５０ｍｆｆ）で１回以上洗浄しそしてそれから０℃
に冷却しそして水酸化アンモニウムの注意深い添加によ
りｐＨ４，５にする（ｐＨ計を使用）。次に溶液を、酢
酸エチルで数回抽出しそして乾燥（Ｎａ、５ｏ４）する
。減圧蒸発後、黄色のホーム状物として粗生成物（１，
２０ｇ）を得た。溶離剤として酢酸エチル中のメタノー
ルの５〜＞１０％こう配を使用して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィー処理して純粋な生成物を得る。

関連したフラクションを合して、主なジアステレオマー
（０，５０９）（９８：２の異性体の混合物としてＨＰ
ＬＣ＞　９５％純度により示される〕を得た。構造は、
ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。化合物は
、メタンスルホン酸塩に変換した。

Ｃ３，Ｈｓ！Ｎ、Ｏ＠Ｆ、Ｓ、　ＣＨ３５Ｏ３Ｈ−３，
２Ｈ２０に対する分析値： 計算値：　Ｃ４５，３１Ｈ６，４１Ｎ　１１．４２　３
９．８１実測値：　Ｃ４５，３１Ｈ６，４６Ｎ　１１．
１８　３９．４９ＭＨ”　；　８２７．０゜ 実施例　２４ ５Ｍ０−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＣＡＤＣＨｚＣ４，４
０ｍＱおよびＤＭＦ　　５１１１１２の混合物中の５Ｍ
０−ＰＨＥ　　１．４１９　（４，４ミリモル）　、Ｅ
ｔ、Ｎ　Ｏ，５３９（４，４ミリモル）　、ＨＯＢＴ　
Ｏ，６２９（４，４ミリモル）オヨびＡＴＧ（Ｚ）−Ｃ
ＡＤ−ＨＣｆｆ　２．５９　（４，４ミリモル）の溶液
を、水中で冷却しそしてＣＨ，Ｏｆｆ、　　５ｍ１２中
のＤＣＧ　Ｏ，９７９（４，４ミリモル）で処理する。

０℃で０．５時間後に、混合物を室温で４８時間撹拌す
る。

尿素を枦去しそして残留物をＣＨ，ＣＩ２．で洗浄する
。

炉液および洗液を合しそして順次に水、飽和ＮａＨＣＯ
，および食塩水で洗浄する。乾燥および減圧下における
溶剤の除去によって、粗生成物を得る。これを、クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ□。

ＣＨｚＣＩ２２／ＣＨｓＯＨ５％）により精製して生成
物３．４ｇを得る。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査
法により確認した。（８２９でＭ＋１イオンピーク）。

実施例　２５ ５Ｍ０−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＣＡＤ ｐ−トルエンスルホンＨ０、８７９おヨヒ２０％ｐａ／
ＣＯ，５９を含有するＭｅＯＨ（７５ｍｆｆ）中の５Ｍ
０−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＣＡＤ　２９の溶液を、水
素で飽和させる。

メタノールを除去しそして残留物をＥｔＯＡｃにとる。

溶液をＮａＨＣＯ，次いで食塩水で洗浄し、乾燥し次に
除去してホーム状物（１，６９）を得る。これを、クロ
マトグラフィー処理（Ｓｉ０１７０ｇ。

ＣＨｚＣＱｘ／ＣＨｓＯＨ５％）して生成物１．１９を
得る。質量スペクトルは、６９５で（Ｍ＋１）イオンピ
ークを示す。ＮＭＲは、所望の生成物と一致する。

Ｃ３２Ｈｓ。Ｎ、ｏ、ｓ、−０，５ＨｉＯに対する分析
値：計算値：　Ｃ５４，６０Ｈ７，２５Ｎ　　１１．９
４実測値：　Ｃ５４，６０Ｈ７，３６Ｎ　　１２．１７
実施例　２６ ５Ｍ０−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）−ＣＡＤＢＯＣ−
（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）−ＣＡＤ（２，３８９）を、０℃（
７）　ＨＣＱ飽和ＣＨ，ＣＱ、に加えそして１時間撹拌
する。反応混合物を、濃縮して淡黄色のホーム状物２．
３ｇを得、これをさらに精製することなしに使用する。

アミン塩酸塩をＯ′ＣのＣＨ，ＣＱ２に溶解しそしてこ
れに、５Ｍ０−ＰＨＥ　１−１３ｇ、ＤＣＣＯ，７４９
、ＨＯＢＴ　Ｏ，４９９（それぞれ１当量）およびＤＭ
ＡＰ　１．００ｇ（２，２７当量）を加える。反応混合
物を一夜周囲温度にする。次に、これを濾過しそして順
次に５％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯｓ、水性飽和Ｎ
ａＣＱで洗浄し次に乾燥（ｌＪｇｓＯ＊）する。濃縮後
、残留物をクロマトグラフィー処理（Ｓｉｆｔ、　ＣＨ
ＣＱｓ　９５％−ＭｅＯＨ５％）して生成物２．２７ｇ
を得る。質量スペクトルｍ／ｅ−８５７゜ 実施例　２７ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＥ−ＣＡＤＳＭｏ−ＰＨＥ
−（Ｓ）ＡｒＥ（Ｚ）−Ｃ１）（２，０５ｇ）を、メタ
ノールに溶解し、これに、２０％ｐｄ／ＣＯ，４０９お
よびトシル酸１　、１８９を加える。これを、撹拌しな
がら１５時間水素雰囲気下におき、それから枦遇しそし
て濃縮して灰白色のホーム状物１．２１ｇを得る。

これをクロマトグラフィー処理（Ｓｉ０１．　ＥｆＯＡ
ｃ）しそして生成物０．５１９を単離する。質量スペク
トルｍ／ｅ＝　７２３．３゜ 実施例　２８ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＶ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ
実施例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ−（Ｓ）
ＡＴＩＪ（Ｚ）２．８９、ＨＯＢＴ　Ｏ，５５４ｇ、Ｄ
ＣＣ０，８４６ｇおよびＦＣＳ−ＡＥＭ　１．５ｇから
この生成物を合成した。溶離剤としてＣＨＩＣｆｆ！中
のＯ〜〉ｌＯ％ＭｅＯＨこう配を使用してクロマトグラ
フィー処理（シリカゲル）して、生成物２．Ｏｇを得る
。融点９６〜１０９°Ｃ０Ｃ４＊ＨｓｅＦ＊ＮｓＯ＋ｏ
Ｓｚ”０．９ＣＨｓＯＨに対する分析値：計算値二Ｃ５
４，３６Ｈ６，４６Ｎ　　１１．３０実測値：　Ｃ５４
，０６Ｈ６，３８Ｎ　　１１．３３実施例　２９ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＩＪ−ＦＣＳ−ＡＥＭ実施
例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴ
Ｍ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ　１．６９および２０％Ｐｄ
／ＣＯ，４９からこの化合物を合成した。溶離剤として
ＣＨｃＩ２３中の５〜１０％メタノールこう配を使用し
て、シリカゲルクロマトグラフィー処理して、生成物０
．５６１９を得る。融点１０３〜１１５℃。

Ｃ５ａＨｓａＦｚＮ＠ＯａＳ＊”０．６ＣＨＣ（１３に
対する分析値：計算値：　Ｃ４８，８１Ｈ６，１１Ｈ１
２−４４実測値：　ｃ　４８．７４　　Ｈ６，２５Ｎ　
１２．２３実施例　３０ ５Ｍ０−ＰＩ（Ｅ−（Ｓ）ＡＴＶ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＢＨ
ＥＡＥＡＣＨｚＣｎｚ　ＢＯｍＱおよびメタノール１Ｏ
ＩＩＩＱ中（７）ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＢＨ
ＥＡＥＡ（３，２９）に、ＩＯ分間ｆ（ＣＩ２（９）を
加える。溶液を、真空蒸発乾固する。残留物をＤＭＦに
溶解しそして湿潤リドマスに塩基性になるまで、ジイン
プロピルエチルアミンで処理する。この新規な溶液を、
５Ｍ０−１’１（Ｅ（１，３４９）、ＨＯＢＴ（０，６
１ｇ）　８ＪｃびＤＣＣ（０，９４９）　テｍ　理ｔ　
ル。混合物を、濾過しそして蒸発して組物質４．６１９
を得る。生成物を、シリカゲルクロマト°グラフィーに
より精製する。１９：１のＣＨ，Ｃ（１，：　ＭｅＯＨ
ｒ　溶１１１ｍシテ、純粋ｔｔ　生Ｉｔ物１．１８９ヲ
得た。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ”−９４５，４゜構造は、ＩＲ
，ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

実施例　３１ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＳＴ−ＢＨＥＡＥＡ
実施例４におけるようにして、　ＭｅＯＨ（４０ｍｉ中
）ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＢＨＥＡＥ
Ａ（１，０６ｇ）、ｐ−ＴＳＯＨ（０，６９）、２０％
ｐａ／Ｃ（０，６ｇ）からこの生成物を製造した。これ
は、シリカゲルクロマトグラフィー処理（１９：ＩのＣ
Ｈ＊Ｃ（ｌｘ　：　ＭｅＯＨ）後、生成物０．３４ｇを
与える。融点９３〜９６℃。

Ｃｓ５ＨｓａＮａＯｓＳ＊Ｊ、８５ＣＨ（ｊ２３ｉ：対
すル分析値：計算値：　Ｃ４８，５０Ｈ６，５０Ｎ　１
２．２８実測値：　Ｃ４８，５６Ｈ６，６５Ｎ　　１２
．０７構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよび質量分光検査法によ
り確認した。

実施例　３２ ５Ｍ０−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−
ＯＥＴ実施例１におけるようにして、５ＩＪＯ−ＰＨＥ
（０，９９３ｇ）、ＨＯＢＴ（０，４３９）、ＤＣＣ（
０，６５ｇ）および（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ
−ＯＥＴ（１，９７９）から、この化合物を合成した。

これはシリカゲルクロマトグラフィー処理（６：４のＥ
ｔＯＡｃ　：ヘキサン）後、白色のホーム状物として生
成物１．５３９を与える。ＭＳ。

Ｍ”−９２１゜ 分析値： 計算値：　Ｃ４５−６８Ｈ５，１５Ｎ　９．１３実測値
：　Ｃ４５，９２Ｈ５，２６Ｎ　Ｌ９９ＮＭＲおよびＩ
Ｒスペクトルは、指定した構造と一致する。

実施例　３３ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＯ−
ＯＥＴ実施例２３のはじめのなかばにおけるようにして
、ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ
−ＯＥＴ（１，５６９）、ＤＭＳＯ（３，５＋ａｆｆ）
、ジクロロ酢酸（０，０７３ｍ＜２）　オよびＤＣＣ（
３，６５ｇ）から、この化合物を合成した。これは、シ
リカゲルクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ　：ヘキ
サン）後、白色のホーム状物として生成物１．４９を与
える。ＭＳ、　　Ｍ”−９１９゜Ｎ１１ｌＲは提示され
た構造と一致する。

実施例　３４ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＦＣＯ−ＯＥＴ実施例
２３のｗ１２のなかばにおけるようにして、ＳＭＯ−Ｐ
ＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＯ−ＯＥＴ（１
，３２９）　、塩化アンモニウム（０，７９）および亜
鉛末（０，４９）からこの化合物を製造した。これは、
シリカゲルクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ　：ヘ
キサン（１：ｌ））後、白色のホーム状物として生成物
０．７ｙを与える。ＮＭＲ，ＩＲおよび質量スペクトル
すべてが、構造と一致する。

分析値： 計算値：　Ｃ５１，６８Ｈ５，９８Ｎ　１１．３０実測
値：　Ｃ５１，３９Ｈ６，０５Ｎ　　１０．８９実施例
　３５ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性
体Ａ実施例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥＣｏ
、７４９）　、ＨＯＢＴ（０，３２９）　、ＤＣＣ（０
，５９）およびＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体
Ａ　（１，５９）から、この化合物を製造した。これは
、シリカゲルクロマトグラフィー処理（１：　ｌのＥｔ
ＯＡｃ　：　ＣＨ，Ｃ（１，中３〜１０％ＭｅＯＨ）後
、ホーム状物として生成物１．２６ｇを与える。

０−２ＣＨｘＣ（ｌｘに対する分析値：計算値：　Ｃ５
３，７２Ｈ６−０５Ｎ　１１．４９実測値：　Ｃ５３，
３８Ｈ６，０３Ｎ　　１１．４９実施例　３６ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体Ａ実
施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（
Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体Ａ　（１，０９）、２０
％ｐａ／Ｃ（０，２５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン
酸水利物（０，６ｇ）から、この化合物を合成した。こ
°れは、シリカゲルクロマトグラフィー処理（１：１の
ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨｘＣ（１２中の５％Ｍｅｎ！（）
後、生成物０．１ｇを与える。

・Ｈ，Ｏに対する分析値： 計算値：　Ｃ５０，５１Ｈ６，５０Ｎ　１３．４５実測
値：　Ｃ５０，４６Ｈ６，５５Ｎ　１２．８２ＮＭＲ８
よびＩＲスペクトルは、構造と一致する。

ＭＳ、　Ｍ”−８１５゜ 実施例　３７ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性
体Ｂ実施例１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ（０
，８４ｇ）　、ＨＯＢＴ　（０，３６９）　、ＤＣＣ（
０，５７９）　８よびＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ異
性体Ｂ　（１，７９）から、この化合物を合成した。こ
れは、シリカゲルクロマトグラフィー処理（１：　ｌの
ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨ２ＣＱ２中の３−１０％ＭｅｏＨ
）後、ホーム状物として生成物１．８ｇを与える。

０．２ＣＨ２ＣＱ、に対する分析値： 計算値：　ｃ　５３．７２　　Ｈ６，０５Ｎ　１１．６
０実測値：　Ｃ５３，４１Ｈ６，１９Ｎ　１１．３２Ｎ
ＭＲおよびＩＲは、構造と一致した。

実施例　３８ ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体Ｂ実
施例４におけるようにして、ＳＭＯ−ＰＨＥ−ＡＴＧ（
Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ異性体Ｂ　（２，５９）　、２０
％Ｐｄ／Ｃ（０，５９）およびｐ−トルエンスルホン酸
（１，５９）から、この化合物を合成した。これは、シ
リカゲルクロマトグラフィー処理後、ホーム状物として
生成物１．０９を与える。

分析値： 計算値：　Ｃ５１，６２Ｈ６，３８Ｎ　　１３．７６実
測値：　Ｃ５１，３９Ｈ６，５６Ｎ　１２．８５ＮＭＲ
およびＩＲスペクトルは、構造と一致した。

ＭＳ、　Ｍ”−８１５ 実施例１〜３８に対する中間体 ＤＭＳＡ−ＰＨＥ Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（２０＋＜２）中のＰＨＥ　（３，３
９）の溶液を、ＴＨＦ　（２０ｍｆｆ）中のＮ、Ｎ−ジ
メチルスルファミルクロライド（２，３ｍ＜２）の溶液
で処理しそして２５°Ｃで３時間はげしく撹拌する。反
応混合物を、さらにｌ　Ｎ　ＮａＯＨ（２０雷ｆｆ）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルスルファミルクロライド（２，３
ｍｆｆ）で処理しそしてさらに２５℃で３時間撹拌する
。最後に、ｌＮＮａＯＨ（２０ｍ１２）およびジエチル
エーテル（８０ｍＱ）を加える。混合物を振盪しそして
水性層を分離しそしてｌ　Ｎ　ＨＣｌ２（２５＋ｍ（１
）の添加により酸性にしてｐＨ１にする。生成物を酢酸
エチル中に抽出し、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し次に蒸
発し七ゴム状物を得る。このものは、徐々に固化する（
４，０ｇ）。構造は、　ＮＭＲ分光検査法によって確認
した。

ＳＯＭ−ＰＨＥ Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファミルクロライドの代りにモル
ホリノスルファミルクロライＦ　（Ｒ。

Ｗｅｇｌｅｒおよびに、　　Ｂｏｄｅｎｂｅｎｎｅｒ　
：　Ａｎｎａｌｌａｎ　ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ　６２４．
２５（１９５９）の方法により製造した）を使用して、
上述したようにして製造した。生成物は、固体である。

融点１５１−１５３°Ｃ０ＤＭＳＡ−ＴＹＲ（ＯＭＥ） ＰＨＥの代りにＴＹＲ（ＯＭＥ）を使用して、上述した
ように製造した。生成物は、そのジシクロヘキシルアミ
ン塩として単離する。融点１５７〜１５９℃。

ＤＭＳＡ−ＴＹＲ（ＯＭＥ） ＰＩＦの代りにＴＹＲ（ＯＭＥ）を使用して、上述した
ように製造した。構造は、ＮＭＲ分光検査法により確認
した。

ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ） 文献Ｊ、　ＣｈｅＬＳｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎ
ｓ、　！　１２２７頁（１９８４）におけるようにして
製造した。

水（２００＋ｆｆ）中のエチル２−アミノチアゾール−
４−イルアセテ−）　（２７，４９）の溶液に、ｐＨ９
（湿潤リドマス）になるまでに、Ｇｏ、を加える。これ
に、ＴＨＦ　（１５０ｍ＜２）中のＢＯＣｚＯ（２６，
０９）を加えモしてｐＨを連続的にに、Ｃｏ、で９に調
節する。混合物を、２４時間撹拌する。次に塩基性溶液
を、酢酸エチル（２Ｘ　４００＋ｍｆｆ）で抽出する。

有機相を、食塩水（３０９０＋ｍ（２）で洗浄し次にＭ
ｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発によって褐色の油を得、こ
れを酢酸エチル（１００＋＊ｎ）および石油エーテル（
６００富０から再結晶する。これは、ベージュ色の固体
（エチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノチアゾール−４−イ
ルアセテート）２３．５９を与える。次に、このエステ
ル（１５，０７９）を、ＴＨＦ（６５１１２）　、ＣＨ
ＩＣＩ２１　（１００ｍ１２）および飽和ＮａＨＣＯｓ
溶液Ｃ７０Ｃ７０Ｏの混合物に溶解する。これに、ベン
ジルクロロホルメート（２１，３９）を加えそして混合
物を１８時間はげしく撹拌する。溶液を、水（１００ｔ
Ｑ）および酢酸エチル（１５０ｍ１１）でうすめる。有
機相を分離し、水（２Ｘ　４００ｍ＜２）で洗浄し次に
減圧蒸発して油を得る。この油をＥｔＯＨ（１５０＋ｎ
Ｑ）に溶解しそして水（１００ｍ０中の水酸化カリウム
（１４９）の溶液で処理する。混合物を１．５時間撹拌
し次に水（３５０ｍＩ２）でうすめる。溶液を、エーテ
ル（２Ｘ　２５０ｍ１で洗浄しそしてエーテル溶液をす
てる。水性溶液をクエン酸で酸性（ｐＨ＝３、湿潤リド
マス）にしそして冷却して沈澱させる。固体を集めて生
成物１６．８ｇを得る。

ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ） ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）と同様な方法で、文献Ｃｈｅｍ、
　Ｂｅｒ。

Ｖｏｌ　９７．１７６７頁（１９６４）におけるように
して製造されたＡＴＭ・２ＨＣＱから製造した。

ナトリウム金属（０，６４９）を、エタノール（７５ｍ
＜２）に溶解しそして溶液をジェチルアセトアミドマロ
ネー）　（６，０８９）で処理しそして０．５時間撹拌
する。次に、これを２−アセトアミドチアゾール−４−
イル−ニークロロメタン（５，３９）および沃化ナトリ
ウム（４，１７９）で処理する。混合物を、窒素下で２
４時間撹拌する。溶液を濾過して固体を除去する。この
固体を水（１５０ｍｆｆ）と−緒にすりつぶす。混合物
を、再び濾過して固体を集めモして水（２Ｘ　１５０ｍ
ｆｆ）で洗浄する。この固体（２，７５ｇ）を製塩１１
１　Ｃ４０ｍＱ）に溶解しそして３時間加温還流させる
。

溶液を真空蒸発しそして次にエタノール（２Ｘ　５０＋
ｆｆ）と−緒に共蒸発させる。得られた固体をエーテル
（１００ｍｆｆ）と−緒にすりつぶしそして濾過して白
色の固体として生成物１．９１ｇを得る。

ＢＯＣ−ＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤ 実施例１におけるようにして、ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）（
６，３９）　、ＨＯＢＴ（２，０２９）　、ＤＣＣ（３
，１９）　、ＣＡＤ−ＨＣｌ（４，１９ｇ）およびＥｔ
ｓＮ　（１，５９）から、この化合物を製造した。これ
は、白色ホーム状物としてジアステレオマーの混合物で
ある生成物５．７ｇを与える。融点９５〜ｌＯＯ℃。構
造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ この化合物は、ＣＨ＊ＣＱｓ　（７０ｍＱ）およびＭｅ
ＯＨ（ｌｈ＋＜２）中のＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ
　（５，３５９）の溶液を、ＨＣｌ２ガスで飽和するこ
とにより製造した。この溶液を室温で２時間撹拌し次に
真空蒸発乾固する。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｆｆ）
に溶解し次に順次に、飽和ＮａＨＣＯｓ　（２Ｘ　１０
０＋＊ｆｆ）および飽和塩溶液（１００ｍｆｆ）で洗浄
する。有機相をＭｇ５Ｏ、上で乾燥し次に真空蒸発して
明るい黄色のホーム状物であるジアステレオマーの混合
物として生成物３．８ｇを得る。融点８４〜９１　”Ｏ
０構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した
。

ＢＯＣ−ＡＴＶ（ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭ実施例１におけ
るようにして、ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）（４，２１９）　
、ＨＯＢＴ　（１，３５９）　、ＤＣＣ（２，０６９）
およびＣＳＴ−ＡＥＭ　（３，２７９）から、この化合
物を合成した。これは、白色のホーム状物であるジアス
テレオマーの混合物として生成物４．６ｇを与える。

融点９７〜１００℃。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検
査法により確認した。

ＡＴＶ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤにおけるようにして、ＢＯＣ−Ａ
ＴＶ（Ｚ）−Ｃ５Ｔ−ＡＥＭ　（４，４９）から、この
化合物を製造した。

これは、白色のホーム状物であるジアステレオマーの混
合物として生成物３．７８ｇを与える。融点８０〜８３
°Ｃ０構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認
した。

ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−５ＴＡ−ＮＢＡ実施例１におけ
るようにして、ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）（１，０９）　、
　ＨＯＢＴ　（０，３３８９）　、　ＤＣＣ（０，５１
６９）および５ＴＡ−ＮＢＡ（０，７３３９）から、こ
の化合物を合成した。これは、白色ホーム状物のジアス
テレオマーの混合物として生成物１．２５９を与える。

構造はＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

ＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡ 上記のＡＴＶ（Ｚ）−ＣＡＤにおけるようにして、ＢＯ
ＣＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡ（１，２５ｇ）から、
この化合物を合成した。これは、明るい黄色のホーム状
物のジアステレオマーの混合物として少或物０．９ｇを
与える。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確
認した。

ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＢＡ実施例１におけ
るようにして、ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）（６，１ｇ）　、
ＨＯＢＴ　（２，１６９）　、ＤＣＣ（３，３９）　８
よび５ＴＡ−ＮＢＡ　（３，７９）から、この化合物を
合成した。

これは、白色のホーム状物のジアステレオマーの混合物
として生成物８．８ｇを与える。融点８６〜９１　’Ｏ
０構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した
。

ＡＴＧ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＢＡ ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤにおけるようにして、ＢＯＣ−Ａ
ＴＧ（Ｚ）−５丁Ａ−ＮＢＡ（３，１７ｇ）から、この
化合物を製造した。

これは、明るい黄色のホーム状物のジアステレオマーの
混合物として生成物２，２ｇを与える。融点７６〜８３
℃。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認し
た。

ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＯＢＺＬ−ＨＣ４ＥｔＯＡｃ（
１ｆｆ）中のＮ　−ＢＯＣ−アスパルタチックアシッド
σ−ベンジルエステル（４０ｇ、　０．１２４モル）を
、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１３，８９、０，１
３６モル）およびインブチルクロロホルメート（１８，
６ｇ、　０．１３６モル）で処理する。混合物を、０〜
ＩＯ’ｏで３時間撹拌する。混合物を濾過して沈澱を除
去しそしてエーテル（〜５００ｍＱ）　中のジアゾメタ
ン〔（〜０．１７５モル）、ジアザルド（５３ｇ）から
新らしく蒸溜した〕の溶液で処理する。混合物を、Ｎ２
の流れ下で１６時間撹拌する。

溶液を飽和塩溶液（５００ｍ１２）で洗浄し、次に真空
蒸発して暗色の油としてジアゾケトンを得る。

この油を、エーテル（４００ｍ（２）に溶解しそして注
意深＜　Ｈ（Ｊガスで処理する。溶液のｐＨが２に達し
た場合（湿潤リドマスで）に、ガス処理を約２〜８分中
止する。次に、溶液を直接飽和重炭酸ナトリウムの溶液
（６００＋＋＋ｆｆ）で処理する。有機相を飽和塩溶液
（２００＋＊ｆｆ）で洗浄し次にＭｇ５Ｏ，上で乾燥す
る。有機相を真空蒸発して黄褐色の固体としてクロロケ
トン４Ｃ４ｇを得る。これを、アセトン（２２５ｍＯに
溶解し次にチオ尿素（７，６ｇ。

０．１モル）の少量ずつで処理する。溶液を室温で２４
時間撹拌する。混合物を濾過して固体を集め、固体をア
セトン（２Ｘ　７５ｉＱ）で洗浄しそして真空乾燥して
白色の固体として生成物２０　、６９を得た。融点１４
４〜１４６℃。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法に
より確認した。

ａｏｅ−（Ｓ）Ａｒｕ（ｚ） ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）と同様な方法で、Ｃｈｅｍ、　Ｂ
ｅｒ、　Ｖｏ１９７、１７６７頁（１９６４）における
ようにＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＯＢＺＬ−ＨＣ１２から
製造した。

生 ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ メタノール（３５＋＋１２）中のＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ
（Ｚ）−ＯＢＺＬ−ＨＣＱ（２，０６９）に、水（１０
＋ａＱ）中のＮａ０Ｈ（０，６ｇ）の溶液を加える。溶
液を室温で４時間撹拌しそして次にＩＮＨＣＱ″ｔ’ｐ
ｕ−６（湿潤リドマス）にする。溶液を真空蒸発しそし
てＤＭＦ（２０ＩＩＱ）に溶解する。この溶液を０℃で
順次にＥｔ、Ｎ（１，５１９）　、ＨＯＢＴ　（０，６
６７ｇ）　、ＤＣＣ（１，０３ｇ）およびＣＡＤ　（１
，２２ｇ）で処理する。混合物を７２時間撹拌する。混
合物を濾過して固体を除去しそして溶剤を真空蒸発する
。蒸発からの残留物をＥｔＯＡｃ　（１００ｍｇ）に溶
解しそして順次に飽和重炭酸ナトリウム（１００ｉｆｆ
）および飽和塩溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上
で乾燥しそして真空蒸発して黄色のホーム状物を得る。

このホーム状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して、白色の固体として生成物１．２９を得た。構造
は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。

（Ｓ）ＡＴＩＪ（Ｚ）−ＣＡＤ−２ＨＣｄＣＩＩＣ１２
！　（７５ｍｆｆ）およびＭｅＯＨ（１５ｍ１２）の混
合物中のＢｏａ−（ｓ）ＡＴＭｃｚ）−ＣＡＤ　（１，
１ｇ）に、Ｉ（（４（ガス）を導入しそして溶液を室温
で３時間撹拌する。

溶液を真空蒸発して生成物を得る。これを、さらに精製
することなしに使用する。構造は、ＮＭＲ８よび質量分
光検査法により確認した。

ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ−ＯＢＺＬ 中間体ＯＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＯＢＺＬにおけるよう
にして、Ｎ−ＢＯＣ−ＧＬＵ−ＯＢＺＬ　４２．２９、
ｉ−ブチルクロロホルメート１８．６９、Ｎ−メチルモ
ルホリン１３．８ｇおよび過剰のジアゾメタンから、こ
の化合物を合皮した。シリカゲルクロマトグラフィー処
理によって、生成物１５．２９を得た。構造は、ＮＭＲ
。

ＩＲおよび質量分光検査法により確認した。

ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）−０ＢＺＬ中間体ＢＯＣ−
（Ｓ）ＡＴＩＪ（Ｚ）−０ＢＺＬにおけるようにして、
ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ−ＯＢＺＬ　１４．１７ｇおよび
ｚ−ＣＱ　１５．４９から、この化合物を合皮した。Ｅ
ｔＯＡｃによる抽出処理は、蒸発後生酸物１８．９ｙを
与える。構造は、ＮＭＲ分光検査法により確認した。

ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ） ＢＯＣ−（Ｓ）−ＡＴＥ（Ｚ）−０ＢＺＬ　１８．９９
およびＮａＯＨ７９の混合物を、メタノール１ＯＯＩＩ
ＩＱおよび水２０ｍ１２の混合物中で６時間撹拌する。

混合物を蒸発しそしてｌ　Ｎ　　ＮａＯＨｌｏＯｍｆｆ
で処理し、次にジエチルエーテル１００１ＩＩＱで洗浄
する。水溶液を６ＮＨＣ１２で酸性にし次に酢酸エチル
（２Ｘ　１５０＋ｍ１２）で抽出する。ＭｇＳＯ４上の
乾燥および蒸発は、生成物９．３ｇを与える。構造は、
分光検査法により確認しＩこ　。

■ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）−ＣＡＤ 実施例１におけるようにして、ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（
Ｚ）９．３ｇ、ＨＯＢ７２．７ｇ、ＤＣＣ４，１２ｇお
よびＣＡＤ　４．９９から、この化合物を合皮した。酢
酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理
によって、生成物７．６ｇを得た。構造は、ＮＭＲおよ
び質量分光検査法により確認した。

ＴＲ０Ｃ−Ｐ　Ｉ　Ｐ−ＨＣｆｆ ＣＨ＊ＣＬ　６５１１Ｑ中のＣＱｓＣＣＨｔＯＣＯＣＱ
　２．３７ｍＱ（１７，２２ミリモル）の溶液を、Ｎ２
雰囲気下でＭｅＯＨ７５ｍ１２中のピペラジン１５．０
０９（１７４，１３ミリモル、　１０倍過剰）の冷却溶
液に温和しそして室温で３時間撹拌する。反応混合物を
ＭｅＯＨでうすめそして蒸発して湿潤固体を得る。残留
物を、Ｈ，ＯにとりそしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機
相をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し次に蒸発する。得られた油を
、ＥｔｌＯ４ｇｍ１２に溶解し次にＮ、雰囲気下におい
てＥｔ＊０４０＋＊α中の１、ＯＭ　　ＨＣＱ溶液で部
側処理して、白色の固体として生成物２．４５ｇを得た
。融点２０９〜２１３°Ｃ０ＴＲ０Ｃ−ＳＰＩ−Ｃ１２ Ｈｚｏ　２０ｒｘＱ中のＴＲ０Ｃ−ＰＩＰ塩酸塩９．７
５９　（３２，７２ミリモル）ノ溶液を、ＣＨｚＣＱｘ
　　４（１＋＋１２と混合しモして氷中で冷却し、Ｈ，
Ｏ中５．２５％Ｎａ０Ｃ０４８，６０ｇ（３４，０３ミ
リモル）の溶液で部側処理し次に氷上で５０分撹拌する
。有機相を分離しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥する。得ら
れた溶液をＣ）ＩｔＣ１２ｚ　　２ＯｍＱ中のＳｏｗ　
　３０−００ｇの一７８″溶液に加えそして接触量のｃ
Ｑｔ（６滴）をＮ、雰囲気下で反応混合物に導入縮合さ
せる。反応混合物を２４時間にわたって室温まで加温す
る。溶剤を蒸発しそして残留物をＣＨ，ＣＩ２．と０．
２５Ｍ　Ｋ２ＰＯ４（ｐＨ−７）緩衝液との間に分配し
そしてｌＯ％Ｎａ＊５ｚＯｓで洗浄する。有機層をＭｇ
５Ｏ，上で乾燥し次に蒸発して、金色がかった褐色の固
体として生成物８−０２ｇを得た。構造は、ＮＭＲ分光
検査法により確認した。

ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＣＡＤ ＤＭＦ　４５ｍｆｆ中のＣＡＤ−塩酸塩２．２９（８ミ
リモル）、Ｅｔ、Ｎ　　１　ｇ（１０ミリモル）　、Ｈ
ＯＢ７１．１ｇ（８ミリモル）オヨびＢＯＣ−ＡＴＧ（
Ｚ）３．３ｇ（８ミリモル）ノ溶液を、水中で冷却しそ
してＤＭＦ　　ｌｏｍＱ中のＤＣＣｌ、７９（８ミリモ
ル）で処理する。０℃で０．５時間後に、混合物を室温
で４８時間撹拌する。ＤＭＦを蒸溜しそして残留物をＥ
ｔＯＡｃで処理する。尿素を消去しそして残留物をさら
に追加的な量のＥＬＯＡｃで洗浄する。炉液および洗液
を合しそして順次に水、飽和ＮａＨＣＯｚおよび食塩水
で洗浄する。乾燥および減圧下における溶剤の除去によ
って、粗生成物を得る。これを、クロマトグラフィー処
！　（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃ（１２／ＣＨ３０Ｈ１０％）
ニより精製して、生成物６ｇを得た。構造は、ＮＭＲ分
光検査法により確認した。

ＡＴＧ（Ｚ）−ＣＡＤ−ＭＣＩ２ ＣＨ２Ｃ１２２６ＯｍＱ中のＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−Ｃ
ＡＤ　　６９の溶液を、ＨＣｌ２（９）で飽和しそして
室温で２時間放置する。溶液を蒸発してホーム状物を得
る。構造は、’ＨＮＭＲおよび質量スペクトル（５３３
でＭ＋１ピーク）により確認した。この物質は、カップ
リングに対してそのまま使用した。

Ａ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＡＥＭＯ
°ＣＬ７）無水（７）　ＤＭＦ（３０ｍ１２）中ノＢＯ
Ｃ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）（２，６０ｇ、　５．６
３ミリモル）およびＨＯＢＴ　（０，７６９゜５．６３
ミリモル）に、ＤＭＦ（１０ｍｆｆ）中のＤＣＣ（１，
１６９゜５．６３ミリモル）次いでＤＭＦ　（１０ｍＱ
）中のＦＣＳ−ＡＥＭ（２，０４９，５，６３ミリモル
）を加えそして反応混合物をＯ′Ｃで２時間撹拌し次に
室温に加温する。

１６時間後に、反応混合物を濾過しそして溶剤を減圧蒸
発する。残留物を酢酸エチル（５０＋ｆｆ）にとりそし
てそれぞれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食
塩水で洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶剤を蒸発
しそして粗製物質を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２５中の
３〜〉５％メタノールのこう配を使用して、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。生成物は、白色のホ
ーム状物（３，０９，６６％）として得られそして構造
は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により確認した。ＭＳ
（ＦＡＢ）　　：Ｍ）Ｉ”８０７．２゜ Ｂ （Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＡＥＭＣＨｚＣＬ
　（３０ｍ１２）およびメタノール（ｌｏｍｆｆ）の混
合物中のＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−
ＡＥＭ　（２，２０ｇ。

０．２７ミリモル）を、室温で１５分、ＨＣｌ２ガスの
流れにうけしめる。さらに２０分撹拌した後、溶剤を蒸
発しそして残留物をクロロホルムにとりそして再蒸発す
る。この操作を２回反復し、その後粗生成物に酢酸エチ
ルを添加する。溶液を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄して遊
離塩基を形成させる。水性層を分離しそして酢酸エチル
で２回抽出する。合した有機抽出液を食塩水で洗浄しそ
して乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）する。溶剤の蒸発後、白色の
ホーム状物として遊離アミンを得る（１．９０ｇ。

９９％）。構造は、ＮＭＲおよび質量分光検査法により
確認した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　Ｍ”　７０７．０゜Ｃ ＢＯＣ−ＦＣＳ−ＡＥＭ ０℃のＤ！ＪＦ（１００ｍ１２）中のＢＯＣ−ＦＣＳ（
４，１０９，１２，０ミリモル）およびＨＯＢＴ　（１
，５８９，１２，０ミリモル）に、ＤＩＪＦ　（２０ｍ
ａ）中のＤＣＣＣ２，４１ｇ、　１２．０２９モル）を
加える。１５分後に、ＤＭＦ　（１０μＱ）中のＡＥＭ
（１，５３ｍＱ）を加えそして反応混合物を２時間撹拌
し、その後室温に加温しそしてさらに１６時間撹拌する
。混合物を枦遇しそして溶剤を高真空下で蒸発する。残
留物を酢酸エチルにとりそしてそれぞれ、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。乾燥（Ｎａ
２ＳＯａ）後、溶剤を蒸発しそして粗生成物を、溶離剤
としてジクロロメタン中の５〜７％メタノールを使用し
て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理する
ことにより精製する。生成物は白色ホーム状物（３，３
８ｇ、　６３％）として得られそして構造は、ＮＭＲお
よび質量分光検査法により確認しに。　ＭＳ　　（ＦＡ
Ｂ）　　ｕｕ＋　（４６４）　　。

Ｄ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−０ＢＺＬＢＯＣ−
（Ｓ）ＡＴＭ−ＯＢＺＬ　　９．５６９　（２５ミリモ
ル）をＣＨ，Ｃ（１，に懸濁しそしてアセトン／氷浴中
で冷却する。これに、ＤＭＡＰ　７．７４９　（２，５
当量）を加え、溶解する。ＴＲ０Ｃ−Ｃｆｆ　８．４０
ｍＱ　（１２，３４９，２，３当量）を温和する。４時
間後に、溶液を順次に水、０．１Ｎ　　Ｈｃａ、飽和水
性ＮａＣ（２で洗浄し次に乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ、次
に濃縮する。残留物を、クロマトグラフィー処理（Ｓｉ
ｎ、　４００９．溶離剤ｌ：ｌのヘキサン／酢酸エチル
）する。生成物は、無色のホーム状物として単離される
。１２．８０９゜質量スペクトルｍ／ｅ蒙５５２゜ Ｅ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ） ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−０ＢＺＬ　　３．
６０ｇ（１７，６ミ　！Ｊ　モ／ｌ、）を、室温でメタ
ノール１００ｍＱに溶解する。ＫＯＨ（１，１ｈ）（８
５％、２．７当量）を水１０ｍｆｆに溶解しそして溶液
に加える。３．５時間撹拌する。さらに、水５０＋ｎ（
２を加え、反応混合物を部分的に濃縮し、それからＥｔ
ＯＡｃで抽出する。これらの有機相をすてる。次に、こ
の水溶液を酸性（６ＮＨＣＱ、沈澱を形ｔｃ）にしそし
て再びＥｔＯＡｃで抽出する。これらの有機相を飽和水
性ＮａＣＱで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌそして濃
縮してワックス状の白色の固体として生成物２．５４ｇ
を得る。質量スペクトルｍ／ｅ−４６２゜ Ｆ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤＢＯＣ−（
Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）２７．２５９　（５８，９ミリ
モル）を、ＥＬＯＡｃに溶解しそして水浴中で冷却する
。ＣＡＤ（１４，３３ｇ、　５８．９ミリモル）を加え
て懸濁液を得る。これに、ＨＯＢＴ　７．９８９および
ＤＣＣ１２，１３ｇ（それぞれ１当量）を加えそして反
応混合物を、夜周囲温度にする。反応混合物を濾過しそ
して炉液を順次に５％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ，
、飽和ＮａＣＱで洗浄し、乾燥し次に濃縮して生成物３
１．０９を得る。これを、沸騰ＥｔＯＡｃ　１５０＋＋
！４中で再結晶する。生成物の第１の得量は２０．５０
９そして第２の得量は２．４３９である。もとのが過ケ
ーキをア七トンで洗浄しそしてこのが液を濃縮すること
によって、さらに生成物６．５９９を得る。質量スペク
トルｍ／ｅ−６８９゜ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）−ＣＤＩＢＯＣ−（
Ｓ）ＡＴＶ（ＴＲＯＣ）　（２，５０９，５，４ミリモ
ル）を、塩化メチレンに溶解しそして溶液を水浴中で冷
却する。ＣＤＩ　（１，２５ｇ、　０．９５当量）次い
でＨＯＢＴＯ，７０９、ＤＣＣ１，０６９およびＤＭＡ
Ｐ　１．２６９を加える。

混合物を一夜周囲温度にし、濾過しそして次に炉液を順
次にＩＮＨ（４，飽和ＮａＨＣＯ，、飽和ＮａＣＱで洗
浄し次に乾燥（ＭｇＳＯａ）する。濃縮後、残留物をク
ロマトグラフィー処理（Ｓｉ（ｈ、　ＥｔＯＡｃ）　し
て生成物０．７６９を得る。これを、さらに精製するこ
となしに、次の反応に使用する。

Ｈ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＶ（Ｚ） ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−０ＢＺＬ　（５
，６９）およびＮａ０ＨＯ，６４ｇを、メタノール７０
１１１２および水１５＋ＩＩＱの混合物中で５時間撹拌
する。混合物を真空蒸発しそして残留物をＥｔＯＡｃ　
　ｌｏＯｍ（２と２　Ｎ　　ＨＣＱ　　ｌｏＯｍＱとの
間に分配する。有機相を分離しそしてＭｇ５ＯＡ上で乾
燥する。溶剤を蒸発して生成物４．５ｇを得る。

【Ｉ （Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−０ＢＺＬ−ＨＣ１２ＢＯＣ−（Ｓ
）ＡＴＶ（Ｚ）−０ＢＺＬ　（１０，８９）を、ＭｅＯ
Ｈ８ｍＱおよびＣＨｇＣ１２ｚ　　５０ｍｆｆに溶解し
そして室温で３時間ＨＣＱ（１？）で処理する。蒸発し
てＨＣ（２塩として生成物８．８ｇを得る。構造は、Ｎ
ＭＲ，ＩＲおよび質量分光検査法により確認した。

Ｊ ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−０ＢＺＬ実施例
１におけるようにして、５Ｍ０−ＰＨＥ　３．１４９、
ＨＯＢＴ　１．３５ｇ、ＤＣＣ２，０６ｇ、Ｅｔ、Ｎ　
２．０２９および（Ｓ）−ＡＴＶ（Ｚ）−０ＢＺＬ　４
．３９カら、コノ化合物を合皮した。５％メタノール／
ＣＨ，（１，を使用したＷａｔｅｒｓ　ｐｅｒｐ　５０
０Ａ上のクロマトグラフィーによって、黄色の固体とし
て生成物を得た。

ＴＲＯＣ−５ＰＩ−ＰＨＥ ＭｅＯＨ２０ｍｍ中のＰＨＥ　５．０９ｇ（３０，８１
ミリモル）の懸濁液に、５％Ｍｅ、ＮＯＨ／　ＭｅＯＨ
１２，９７ｍ＋２（３０，８１ミリモル）を加えそして
混合物を、溶液が得られるまで、撹拌する。混合物を、
トルエンでうすめそして蒸発してホーム状物を得そして
室温で２時間０．０５ｍｍで乾燥する。乾燥ＴＨＦ　３
０ｍｍ中のホーム状物の懸濁液に、乾燥１−ＰｒＯＨ６
０ｍ１２およびＴＲ０Ｃ−３ＰＩ−ＣＱ　５．４９９を
加える。混合物をＮ、雰囲気下室温で１６時間撹拌する
。溶剤を蒸発しそして残留物をＣＨ，（４，と１ＮＨｃ
Ｉ２との間に分配しそして１ＮＨｃＩ２で洗浄する。生
成物を、有機層から０．３Ｎ　　ＮａＯＨに抽出し、こ
れをすぐに濃ＨＣｌ２で酸性にしてｐＨ＝１となしモし
てＥｔＯＡｃで再抽出する。ＥｔＯＡｃ層を、ＩＮＨｃ
（２，飽和ＮａＣＱで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し次
に蒸発して金色がかった褐色の固体として生成物３．５
９ｇを得た。構造は、ＮＭＲ分光検査法により確認した
。

Ｌ ＦＣＳ−ＡＥＭ 乾燥ｃｏ、ｃｃ、（１００＋＋ａ）中のＢＯＣ−ＦＣＳ
−ＡＥＭ　（５，１７９）に、ＲＴでＴＦＡ６＋ｍ１２
を加えそして反応混合物を６時間撹拌する。濃縮後、残
留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理しモして生成物を酢
酸エチルで抽出し次に食塩水で洗浄しそして乾燥（Ｎａ
、５Ｏ４）する。

高真空下で数時間乾燥して白色ホーム状物として生成物
を得る。３．６５９゜化合物は、ＮＭＲ分光検査法によ
り確認した。

Ｍ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＹＳＴＡ−ＢＨＥＡＥ
Ａ実施例１におけるようにして、ＤＭＦ（２５ｍ１２）
中のＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）　（５９）　、ＨＯＢ
Ｔ　（１，６８９）　、ＤＣＣ（２，６ｇ）およびＣ３
Ｔ−ＢＨＥＡＥＡ　（４，１ｇ）から、この生成物を製
造した。これは、シリカゲルクロマトグラフィー処理（
１９：ｌのＣＨｚＣＬ　：　ＭｅＯＨ）後、生成物３．
２６９を与える。

Ｃｓ　ａＨｓ　＊Ｎ５ＯｓＳ・０．８ＣＨＣ１２３に対
する分析値：計算値：　Ｃ５２，３４Ｈ６，７８Ｎ　９
．９５実測値：　Ｃ５２，５２Ｈ６，９１Ｎ　９．９１
Ｎ ＢＯＣ−ＦＣＳ−ＯＥＴ ＴＨＦ　（３００＋＋１２）中の亜鉛末（１５，３９）
の懸濁液に、Ｉ２の１個の結晶を加えそして混合物を還
流させる。これに、順次に、ブロモジフルオロエチルア
セテート（０，２＋ｎｆｆ）次いでＴＨＦ　（１０ｈ＋
ｆｆ）中の同じエステル（２５，３９）および（Ｓ）　
−ＢＯＣ−シクロヘキシルアラノール（２０９）の混合
物を加える。混合物を、濾過して不溶性物質を除去しそ
して溶剤を減圧蒸発する。残留物を酢酸エチルに溶解し
そしてｐＨをｌ　Ｍ　ＫＨＳＯ４溶液でｐＨ＝２になる
まで調節する。この溶液を濾過して固体を除去しそして
有機相を炉液から分離する。水性溶液を酢酸エチル（２
×）で抽出しそして合した有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し次に真空蒸発して黄色の固体
を得る。固体をヘキサン中の２０％酢酸エチルとともに
すりつぶして白色の固体として生成物を得る。６．５ｇ
。

ＮＭＲおよびＩＲは、構造と一致する。

０ ＦＣＳ−ＯＥＴ−ＨＣｌ２ メタノール（２５０ｍ＜２）中のＢＯＣ−ＦＣＳ−ＯＥ
Ｔ（５，３９）に、ガス分散管からのＨｌ、Ｑガスを溶
液が飽和されるまで加える。溶液を室温で２時間撹拌し
そして減圧蒸発して白色の固体として生成物４．５ｇを
得た。ＮＭＲは、構造と一致する。

Ｐ ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＯＥＴ実
施例１におけるようにして、ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｔ
ＲＯＣ）　（５，９０９）　、ＨＯＢＴ　（１，７３９
）　、ｏｃＣ（２，６４ｇ）　、ＥｔｓＮ　（１，４３
ｍｆｆ）およびＦＣＳ−ＯＥＴ−ＨＣＱ（４，０３９）
から、この化合物を合皮した。これは、シリカゲルクロ
マトグラフィー処理（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＩＣＱり後、
生成物２．５５ｇヲ与エル。ＮＭＲスヘクトルは、構造
と一致する。

Ｑ （Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＯＥＴＥｔＯＨ（
２５ｍ（２）中のＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−
ＦＣＳ−ＯＥＴ（２，５４９）に、ＣＨｘＣ（２ｘ　（
２００ｍ１２）を加えそして溶液をＨＣＱガスで飽和さ
せる。混合物を一夜放置しそしてそれから減圧蒸発する
。この固体をＥＬＯＡｃ（２５０ｍｆｆ）と飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液（２００ｍ４）との間に分配する。有機相を
食塩水で洗浄しそしてＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。溶剤を
蒸発して生成物１．９７ｇを得る。

分析値： 計算値：　Ｃ４０，０１Ｈ４，８８Ｎ　８．４８実測値
：　Ｃ３８，０３Ｈ４，９４Ｎ　８．５０ＲＲおよびＳ
Ｓ ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ　（異性体Ａ）
ＲＲＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ　（異性体
Ｂ）ＳＳ実施例１におけるようにして、ＢＯＣ−ＡＴＧ
（Ｚ）（３，３ｇ）　、ＨＯＢＴ　（１，１ｇ）　、　
ＤＣＣ（１，７ｇ）およびＦＣＳ−ＡＥＭ　（２，９ｇ
）から、この化合物を合成した。

これは、シリカゲルクロマトグラフィー処理（３〜５％
ＭｅＯＨ／　ＣＨ＊ＣＩ２．）後、異性体Ａ（速く溶離
する）　１．９ｇおよび異性体Ｂ（緩慢に溶離する）　
１．９ｇを与える。化合物は、何れも、構造と一致した
ＮＭＲ，ＩＲおよび質量スペクトルを与える。

Ｔ ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体Ａ中間体Ｈにお
けるようにして、ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥ
Ｍ、異性体Ａ　（１，９９）から、この化合物を合成し
た。これは、そのまま使用される遊離塩基１．５ｇを与
える。

Ｕ ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ、異性体Ｂ中間体Ｈにお
けるようにして、 ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）− ＦＣＳ−ＡＥＭ。

異性体Ｂ　（１，９ｇ） から、 この化合物を 合成した。

これは、 そのまま使用される遊離塩 基１．７９を与える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ａは、Ｈ、ＢＯＣ、ＢＢＳＰ、Ｚ、▲数式、化学式、表
   等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
   ▼〔式中、ＲおよびＲ＿１は、それぞれ独立して水素ま
   たは非置換または１または２個のヒドロキシ基、１また
   は２個のアミノ基または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（これは２〜５個の炭素原子を含有する飽和環であ
   り、ＱはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ（式中、Ｒは上述
   した通りである）である）により置換された直鎖状また
   は分枝鎖状の低級アルキルである〕であり、 Ｂは、存在しないか、ＰＨＥ、ＴＹＲまたはＴＹＲ（Ｏ
   ＭＥ）でありそして但し、ＡがＢＢＳＰである場合は、
   Ｂは存在しないものであり、 Ｃは、ＣＳＴ、ＦＣＳ、ＦＣＯ、ＣＡＤ、ＣＤＨまたは
   ＳＴＡであり、 Ｄは、存在しないか、ＯＨまたはＮＲ＿２Ｒ＿３〔式中
   、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ独立して水素または
   直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルでありまたはＲ＿
   ２が水素である場合は、Ｒ＿３はまた−（ＣＨ＿２）＿
   ｍＸ（式中、ｍは０〜８の整数でありそしてＸは−ＯＨ
   ）前述したような▲数式、化学式、表等があります▼、
   ＯＲ＿４、ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
   びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素、非置換または１
   または２個のヒドロキシまたはアミノ基によって置換さ
   れた直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルである）であ
   る）であることができる〕でありそして但し、ＣがＣＡ
   Ｄである場合は、Ｄは存在しないものであり、 Ｅは、水素、Ｚ、ＢＯＣ、ＴＲＯＣまたは低級アルカノ
   イルであり、 ｎは、０〜２の整数であり、 ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮ
   ＨでありそしてＸおよびＹの少なくとも１個はＮでなけ
   ればならず、ＸおよびＹは両方Ｎであることはできない
   。 ２）Ａが、ＢＯＣ、ＢＢＳＰ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、 Ｂが存在しないか、ＰＨＥまたはＴＹＲ（ＯＭｅ）であ
   り、 Ｃが、ＣＳＴ、ＦＣＯ、ＦＣＳまたはＣＡＤであり、Ｄ
   が存在しないか、または ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ でありそして但し、ＣがＣＡＤである場合はＤは存在し
   ないものであり、 Ｅが、水素または低級アルカノイルであり、そして ｎが１である請求項１記載の化合物。 ３）Ａが、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｂが、ＰＨＥまたはＴＹＲ（ＯＭｅ）である請求項１記
   載の化合物。 ４）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、 ＢがＰＨＥであり、 ＣがＣＳＴまたはＣＡＤであり、 Ｄが存在しないか、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり、そして Ｅが水素である請求項１記載の化合物。 ５）ペプチドが 【遺伝子配列があります】 からなる群から選択され たものである請求項１記載の化合物。 ６）ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＣＡＤ（異性体Ａ
   ）。 ７）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載
   の化合物のレニン−阻害有効量からなる薬学的組成物。 ８）請求項７記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する
   ことからなるレニン−関連高血圧の治療方法。 ９）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記載
   の化合物のアルドステロン過剰症−阻害有効量からなる
   薬学的組成物。 １０）請求項９記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与す
   ることからなるアルドステロン過剰症の治療方法。 １１）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記
   載の化合物のうっ血性心不全を治療するのに有効な量か
   らなる薬学的組成物。 １２）請求項１１記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与
   することからなるうっ血性心不全の治療方法。 １３）請求項１記載の化合物を、血圧低下投与量でそし
   て単一の投与量で、患者に投与し次いで患者の血圧を監
   視することからなる患者のレニン−関連高血圧の存在を
   測定する方法。 １４）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記
   載の化合物の緑内障を治療するのに有効な量からなる薬
   学的組成物。 １５）請求項１４記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与
   することからなる緑内障の治療方法。 １６）（ａ）Ｎ−保護されたアミノ酸を所望のアミンと
   反応させて相当するアミドを生成させ、 （ｂ）該アミドのＮ−保護基を脱保護しそしてそれを所
   望の酸とカップリングさせてジペプチジル様アミドを生
   成させ、そして （ｃ）さらに、アミド上の側鎖官能基を脱保護して式
   I の所望の化合物を生成させ、そして、もし必要ならば
   その薬学的に許容し得る塩に変換することからなる請求
   項１記載の化合物の製法。 １７）（ａ）側鎖上にＴＲＯＣ保護基を有するアミノ酸
   エステルをＮ−保護されたアミノ酸と反応させてジペプ
   チドエステルを生成させ、次にこれを加水分解して相当
   するジペプチド酸とな し、 （ｂ）工程（ａ）の生成物をＦＣＳまたはＦＣＯからな
   る群から選択されたアミンとカップリングさせて、請求
   項１記載のＴＲＯＣ−保護された化合物を生成させ、そ
   して （ｃ）さらに、もし必要ならば脱保護して請求項１記載
   の化合物を生成させそしてもし必要ならばその薬学的に
   許容し得る塩に変換することからなるＣがＦＣＳまたは
   ＦＣＯである請求項１記載の化合物の製法。 １８）ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤおよびＡＴＭ（Ｚ
   ）−ＣＡＤからなる群から選択された化合物。 １９）ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭおよびＡ
   ＴＭ（Ｚ）−ＣＳＴ−ＡＥＭからなる群から選択された
   化合物。 ２０）ＢＯＣ−ＡＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡおよびＡ
   ＴＭ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡからなる群から選択された
   化合物。 ２１）ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡおよびＡ
   ＴＧ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＭＢＡからなる群から選択された
   化合物。 ２２）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ−ＯＢＺＬ・ＨＣｌおよび
   ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ−ＯＢＺＬからなる群から選択さ
   れた化合物。 ２３）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤおよび（Ｓ
   ）ＡＴＭ（Ｚ）−ＣＡＤ・２ＨＣｌからなる群から選択
   された化合物。 ２４）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）−ＯＢＺＬ、ＢＯＣ
   −（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ）およびＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＥ（Ｚ
   ）−ＣＡＤからなる群から選択された化合物。 ２５）ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＣＡＤおよびＡＴＧ（Ｚ
   ）−ＣＡＤ・ＨＣｌからなる群から選択された化合物。 ２６）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−Ａ
   ＥＭおよび（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ
   からなる群から選択された化合物。 ２７）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＯＢＺＬ、
   ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）およびＢＯＣ−（Ｓ
   ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＣＡＤからなる群から選択され
   た化合物。２８）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−
   ＣＤＨの化合物。 ２９）ＳＭＯ−ＰＨＥ−（Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）、（Ｓ）Ａ
   ＴＭ（Ｚ）−ＯＢＺＬ・ＨＣｌおよびＳＭＯ−ＰＨＥ−
   （Ｓ）ＡＴＭ（Ｚ）−ＯＢＺＬからなる群から選択され
   た化合物。３０）ＢＯＣ−（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−
   ＦＣＳ−ＯＥＴ、（Ｓ）ＡＴＭ（ＴＲＯＣ）−ＦＣＳ−
   ＯＥＴ）、ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ（異
   性体Ａ）、ＢＯＣ−ＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ（異
   性体Ｂ）、ＡＴＣ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ（異性体Ａ）
   、およびＡＴＧ（Ｚ）−ＦＣＳ−ＡＥＭ（異性体Ｂ）か
   らなる群から選択された化合物。３１）薬学的に許容し
   得る担体と一緒にした請求項１記載の化合物のＨＴＬＶ
   − I 、−II、−IIIを包含するレトロウィルスにより起
   される疾患を治療するのに有効な量からなる薬学的組成
   物。 ３２）請求項３１記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与
   することからなるＨＴＬＶ− I 、−II、−IIIを包含す
   るレトロウィルスにより起される疾患の治療方法。