JP3306826B2 - 新規なペプチド誘導体 - Google Patents

新規なペプチド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンビンの新規な競合阻害剤、これらの
化合物の製法、活性成分としてこれらの化合物を含有す
る医薬組成物、および血栓塞栓症疾患、例えば静脈血栓
症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症、特に心筋梗塞および脳
内血栓症、例えば血管形成および冠状動脈バイパス手術
後の全身的な凝固性亢進状態および局所的な凝固亢進状
態の予防および治療のための抗凝固剤としてのこれらの
化合物の使用に関するものである。
本発明は、また、セリンプロテアーゼ阻害剤の合成に
おける出発物質としてのこれらの化合物の新規な使用に
関するものである。さらに、本発明は、セリンプロテア
ーゼ阻害剤における新規な構造フラグメントに関するも
のである。
発明の背景 血液凝固は、止血（すなわち、損傷された血管からの
血液喪失の防止）および血栓症（すなわち、血餅による
血液血管の病理学的閉塞）に関係する重要なプロセスで
ある。凝固は、複合体な一連の酵素反応の結果であり最
終工程の一つでは、前酵素プロトロンビンが活性な酵素
トロンビンへ変換される。
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果す。ト
ロンビンは、血小板を活性化する。トロンビンは、フィ
ブリノゲンをフィブリンモノマーに変換するそしてこの
モノマーは自発的に重合してフィラメントを形成する。
そしてまた、トロンビンは、因子XIIIを活性化するそし
てこの因子XIIIは、重合体を架橋形成して不溶性のフィ
ブリンを形成する。さらに、トロンビンは、正のフィー
ドバック反応における因子Ｖおよび因子VIIIを活性化す
る。それ故に、トロンビンの阻害剤は、血小板、フィブ
リン形成およびフィブリン安定化の阻害に、有効な抗凝
固剤であることが予期される。正のフィードバック機構
を阻害することによって、トロンビン阻害剤は、凝固お
よび血栓症を起す一連の事象において、初期に阻害を示
すことが期待される。
従来技術 フィブリノゲンＡα鎖の開裂部位の周囲のアミノ酸連
鎖を基にしたトロンビンの阻害剤が、はじめに、J.Chi
n.Lab.Invest.24,suppl.107,59（1969）においてBlom
ck等により報告された。この報告者等は、連鎖Phe−Val
−Arg（P9−P2−P1、本明細書において、P3−P2−P1連
鎖として参照する）が最良の阻害剤であることを示唆し
ている。
US 4,346,078（Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R
T,優先日1980年10月７日）において、および、Walter d
e Gruyter ＆ Co,Berlin,pp 643−647,S.Bajusz等によ
りPeptides 1983において、P1−位にアミノアルキルグ
アニジンを有するジペプチジル誘導体であるトロンビン
阻害剤Ｈ−DPhe−Pro−Agmが記載されている。
また、Bajusz等によりJ.Med.Chem.1990,33,1729−173
5においておよびEP−A2−0,185,390（Richter Gedeon V
egyeszeti Gyar R T）（優先日1984年12月21日）におい
て、アルギニンアルデヒドによるアグマチンの置換は、
非常に高い力価を有するトロンビン阻害剤を与えること
が報告されている。
このトロンビン阻害剤の活性が増加した理由は、おそ
らくヘミアセタールを形成する酵素の活性部位における
Ser−OHとアルデヒド官能基との相互作用によるものと
思われる。ジペプチド誘導体Ｈ−DPhe−Pro−AgmではP1
−位にカルボニル基をもっているアミノ酸誘導体を有し
ていないので、同じ型の相互作用を有することは考えら
れない。
トロンビン阻害剤分野における研究では、P1−位のア
ルデヒドの代わりに求電子性ケトンに基づくセリンプロ
テアーゼの阻害剤は次のものを包含する。
E.N.Shaw等（Research Corporation）は、US−4,318,
904（優先日1980年４月25日）において、ペプチドクロ
ロ−メチルケトン、例えばＨ−DPhe−Pro−Arg−CH2Cl
を記載している。
M.SzelkeおよびD.M.Jonesは、EP−A1−0,118,280（優
先日1983年３月４日）において、フィブリノゲンＡα鎖
のP3−P2′ペンタペプチド連鎖から誘導された化合物を
記載しておりここでは開裂性P1−P1′ペプチド結合が−
CO−CH2−部分により置換され相当するペプチドに対す
るケト同配体（isostere）が形成される。
M.Kolb等（Merrell−Dow）は、EP−A2−0,195,212
（優先日1985年２月４日）において、ペプチジルα−ケ
トエステルおよびアミドを記載している。
B.ImperialiおよびR.H.Abelesは、Biochemistry 198
6,25,3760において、ペプチジルフルオロアルキルケト
ンを記載している。
D.Schirlin等（Merrell−Dow）は、EP−A1−0,362,00
2（優先日1988年９月１日）において、フルオロアルキ
ルアミドケトンを記載している。
P.Bey等（Merrell−Dow）は、EP−A2−0,364,344（優
先日1988年９月１日）において、α，β，δ−トリケト
化合物を記載している。
Ueda等は、また、Biochem.J.1990,265,539において、
ペプチジルフルオロアルキルケトンを記載している。
アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソ
チオウロニウム類似体に基づくトロンビンの阻害剤は、
A.D.Kettner等（Du Pont）によって、EP−A2−0,293,88
1（優先日1987年６月５日および1988年４月６日）にお
いて報告されている。
本発明の目的は、トロンビン酵素に対して競合的阻害
活性を有する、すなわち可逆性の阻害を起こす新規且つ
強力なトロンビン阻害剤を提供するものである。他の目
的は、経口的な生物学的利用能を有しそして他のセリン
プロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的で
ある阻害剤を得んとするものである。さらに、本発明の
他の目的は、安定性、作用時間および治療的投与量にお
ける低毒性である。
発明の詳述 化合物 本発明の化合物は、変性されたサブ−サイト（sub−s
ite）P9,P2およびP1: を示すヒトのフィブリノゲンＡα鎖のペプチド連鎖に関
するものである。
本発明によって、立体異性体を包含する化合物それ自
体または生理学的に許容し得る塩の形態の一般式Ｉ の化合物は、トロンビンの強力な阻害剤であるというこ
とが見出された。
上記式において、 Ａは、メチレン基を示し、または Ａは、エチレン基を示しそして得られた５−員環は、
４−位に１個または２個の弗素原子、ヒドロキシ基また
はオキソ基を有しているかまたは有しておらずそして不
飽和であるかまたは不飽和でなく、または Ａは、４−位にヘテロ原子官能基を有する−CH2−Ｏ
−、−CH2−Ｓ−、−CH2SO−を示し、または Ａは、ｎ−プロピレン基を示しそして得られた６−員
環は、５−位に１個の弗素原子、ヒドロキシ基またはオ
キソ基を有しているかまたは有しておらず、４−位また
は５−位の一つの位置に２個の弗素原子を有しているか
または有しておらずまたは４−位および５−位において
不飽和であるかまたは不飽和でなく、また４−位に１〜
４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有し
ておらず、または Ａは、−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、−CH2
−SO−CH2−を示し； R1は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基また
はR11OOC−アルキル−（式中、アルキル基は１〜４個の
炭素原子を有しそしてR11はＨまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基またはR1におけるカルボニル基に
対してアルファ位に分子内的に結合した２〜３個の炭素
原子を有するアルキレン基である）を示し、または R1は、R12OOC−1,4−フェニル−CH2−（式中、R12は
Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であ
る）を示し、または R1は、R13−NH−CO−アルキル−〔式中、アルキル基
は、１〜４個の炭素原子を有しそして場合によっては、
カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基で置換されていてもよくそして
R13はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基また
は−CH2COOR12（式中、R12は上述した通りである）であ
る〕を示し、または R1は、R12OOC−CH2−OOC−アルキル−（式中、アルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を有しそして場合によって
は、カルボニルに対してアルファ位において１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよくそ
してR12は上述した通りである）を示し、または R1は、CH3SO2−を示し、または R1は、R12OCOCO−（式中、R12は上述した通りであ
る）を示し、または R1は、−CH2PO（OR14）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−
（５−（1H）−テトラゾリル）（式中、R14は個々に
Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基またはR21OOC−アルキル−〔式中、アルキル基は１
〜４個の炭素原子を有しそしてカルボニル基に対してア
ルファである位置において置換されていてもよくそして
このアルファ−置換基は基R22−（CH2）ｐ−（式中、ｐ
＝０〜２でありそしてR22はメチル、フェニル、OH、COO
R21である）でありそしてR21はＨまたは１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基である〕を示し； ｍは、０、１または２であり、R3はシクロヘキシル基
を示しそしてR4はＨを示し、または ｍは１でありそしてR3はシクロヘキシルまたはフェニ
ル基を示しそしてR4がR1と一緒になってエチレンブリッ
ジを形成し、または ｍは１でありそしてR3およびR4は、それぞれシクロヘ
キシルまたはフェニル基を示し； R5は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を示し； ｎは、２〜６の整数であり；そして Ｂは、−Ｎ（R6）−Ｃ（NH）−NH2（式中、R6は水素
またはメチル基である）を示し、または Ｂは、−Ｓ−Ｃ（NH）−NH2または−Ｃ（NH）−NH2を
示す。
別記しない限りは、アルキル基は、直鎖状または分枝
鎖状である。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルで
ある。不飽和を引用する場合は、炭素−炭素二重結合を
意味する。略号は、本明細書の終りにおいて記載する通
りである。
本発明の好ましい実施態様によれば、本発明は、R1が
R11OOC−アルキル−（式中、アルキル基は１〜４個の炭
素原子を有しそしてR11はＨである）を示す式Ｉの化合
物に関するものである。これらの化合物のうち、Ａがエ
チレンでありそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基である化合物、特にR5がＨである化合
物が好ましい。
式Ｉの化合物の中で、R3がシクロヘキシルであり、ｍ
が１または２、特にｍが１でありそしてR4がＨである化
合物が、好ましいサブクラスを構成する。
他の好ましい群の化合物は、Ａがｎ−プロピレンであ
りそして得られた６−員環が４−位に１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を有しているかまたは有しておら
ずそしてR5がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である化合物、特にR5がＨである化合物である。
他の好ましい実施態様によれば、ｎは３である。
P2−位置におけるα−アミノ酸においてＳ−配置を有
する式Ｉの化合物が好ましい化合物である。またP3−位
置におけるα−アミノ酸においてＲ−配置を有する化合
物も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、次の通りである。
これらの化合物の中で、実施例４、６、９、22、30、
34、59、63、67、73、80および82を有する化合物が特に
好ましい。これらの化合物の中で、次の化合物がもっと
も好ましい。
上記の化合物の表において、文字/a、/b、/cおよび/d
は、“ＲまたはS"と表示した炭素原子において実質的に
純粋な立体異性体を意味する。立体異性体は、実験の部
に関するそれぞれの化合物について確認した。“R,S"は
立体異性体の混合物を意味する。
さらに他の実施態様においては、本発明は、セリンプ
ロテアーゼ阻害剤の合成、特にトロンビン阻害剤の合成
における出発物質としての式 の化合物の新規な使用に関するものである。この化合物
は、それ自体でまたは好ましくはベンジルオキシカルボ
ニルのような保護基でδ−窒素においてモノ保護された
またはδ−窒素またはγ，δ−窒素においてジ保護され
たグアニジノ基を有するものとして使用することができ
る。ノルアグマチン誘導体の保護は、グアニジノ化合物
に対して当分野において知られている方法により実施さ
れる。この化合物は、本明細書中においては“ノルアグ
マチン”または“Nag"と称される。この化合物は、GB
1,599,324（Henkel、優先日1977年２月５日）におい
て、とりわけ毛髪漂白促進剤として開示されている。
しかしながら、式 の構造フラグメントは、医薬的な活性な化合物における
構造要素として、これまで開示されていない。構造要素
“ノルアグマチン”フラグメントそれ自体が、セリンプ
ロテアーゼ阻害剤、特にトロンビン阻害剤を価値あるも
のにする。
医薬的および薬学的使用 他の実施態様においては、本発明は、ヒトおよび動物
における、トロンビンの阻害が必要である疾患の治療に
関するものである。本発明の化合物は、特にヒトを包含
する動物において、血液および組織における血栓症およ
び凝固性亢進の治療または予防に有用であることが期待
される。さらに、凝固性亢進の徴候なしに望ましくない
過剰のトロンビンが存在する状況において有用であるこ
とが期待される。化合物が治療および（または）予防に
おいて利用される疾患は、静脈血栓症および肺動脈塞栓
症、動脈血栓症、例えば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓
症に基づく発作、および末梢動脈血栓症を包含する。さ
らに、化合物はアテローム動脈硬化疾患、例えば冠状動
脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患の予防に利用さ
れることが期待される。さらに、化合物は、血栓の疾
患、特に心筋梗塞における血栓崩壊剤と一緒に有用であ
ることが期待される。さらに、化合物は、血栓崩壊、経
皮経管冠動脈拡張術（PTCA）および冠状動脈バイパス手
術後の再閉塞に対する予防に利用されることが期待され
る。さらに、化合物は、顕微鏡手術後の再血栓症の予防
に利用されることが期待される。さらに、化合物は、人
口器官および心臓弁に関係した抗凝固剤処理に有用であ
ることが期待される。さらに、化合物は、血液透析およ
び播種性血管内血液凝固の抗凝固剤処理に利用されるこ
とが期待される。
他の期待される利用は、患者に生体内で使用されるカ
テーテルおよび機械的装置の洗浄および試験管内におけ
る血液、血漿および他の血液製品を防腐するための抗凝
固剤としての使用である。
医薬製剤 式Ｉの化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形態
で遊離塩基または医薬的に許容し得る非毒性の酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢
酸塩などとして活性成分を含有する医薬製剤の状態で、
経口的、直腸的、経皮的、鼻的または非経口的投与方法
により投与される。
投与形態は、それ自体既知の技術により製造された固
体、半固体または液状の製剤である。普通、活性物質
は、非経口的投与に企図された製剤においては、製剤の
0.1〜99重量％、より具体的には0.1〜50重量％を構成し
そして経口的投与に適した製剤においては、0.2〜75重
量％を構成する。
ヒトの治療的処理における本発明の化合物の適当な１
日当りの投与量は、経口的投与においては、体重1kg当
り約0.001〜100mgでありそして非経口的投与においては
体重1kg当り0.001〜50mgである。
製造 本発明の他の目的は、化合物を製造する方法である。
式Ｉの化合物は、Ｎ−末端が保護されたアミノ酸もしく
はジペプチドまたは予備形成したＮ−末端がアルキル化
され保護されたジペプチドを化合物 H2N−（CH2）ｎ−Ｘ 〔式中、ｎは式Ｉにおいて定義した通りでありそしてＸ
は保護されないまたは保護されたグアニジノ基または保
護されたアミノ基またはアミノ基に変換できる基（この
場合、アミノ基は次にグアニジノ基に変換される）であ
る〕にカップリングさせることによって製造することが
できる。
したがって、カップリングは、次の方法の何れかの方
法により行われる。
方法Ｉ 以下の式に示されるように、標準ペプチドカップリン
グを使用して、製造されたＮ−末端が保護されたジペプ
チドを保護されたもしくは保護されないアミノグアニジ
ンまたはアルキル鎖の末端に保護されたもしくは遮蔽さ
れた（masked）アミノ基を有する直鎖状のアルキルアミ
ンとカップリングさせて標準ペプチドカップリングによ
り保護されたペプチドを得る。
上記式において、R3、R4、R5、ｎ、ｍおよびＡは式Ｉ
において定義した通りであり、R6はＨまたはアルキルで
あり、W1は第３ブトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルのようなアミノ保護基でありそして、Ｘ
は、−NH−Ｃ（NH）NH2、−NH−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ
（W2）−Ｃ（NH）NH−W2、−NH−Ｃ（NW2）NH−W2また
は−NH−W2（式中W2は第３ブトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルのようなアミン保護基である）
であるかまたはＸはアジドのような遮蔽されたアミノ基
である。最終化合物は、使用されたＸ−基の性質によっ
て次の方法の何れかの方法により製造することができ
る：保護基の除去（Ｘ＝−NH−Ｃ（NH）NH2、−Ｎ
（W2）−Ｃ（NH）NH−W2、−NH−Ｃ（NW2）NH−W2また
は−NH−Ｃ（NH）NH−W2である場合）またはW1基の選択
的脱保護（例えば、Ｘ＝−NH−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ
（W2）−Ｃ（NH）NH−W2、−NH−Ｃ（NW2）NH−W2であ
る場合、この場合においてW2はW1に対してオルトゴナル
（orthogonal）でなければならない）次いでＮ−末端窒
素のアルキル化および脱保護または末端アルキルアミノ
官能の選択的脱保護／脱遮蔽（Ｘ＝NH−W2、この場合に
おいてW2はW1に対してオルトゴナルでなければならな
い、またはＸ＝アジドのような遮蔽されたアミノ基）次
いで標準方法を使用した遊離アミンのグアニド化（guan
idation）反応およびW1−基の脱保護。
方法II 以下の式に示されるように、標準方法により製造され
たＮ−末端が保護されたアミノ酸を、保護されたもしく
は保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末
端に保護されたもしくは遮蔽されたアミノ基を有する直
鎖状のアルキルアミンと標準ペプチドカップリングを使
用してカップリングさせる。
上記式において、W1、Ａ、R5およびＸは上述した通り
である。次いで、W1−基を保護しそして保護された形態
のＮ−末端アミノ酸とカップリングさせて、カップリン
グに使用したＮ−末端アミノ酸の窒素上の置換パターン
の選定によって方法Ｉまたは方法IIに記載した保護され
たペプチドを得る。それから、方法Ｉまたは方法IIによ
って合成をつづけて最終ペプチドを得る。
方法III 以下の式に示されるように標準ペプチドカップリング
により製造された予備形成したＮ−末端がアルキル化さ
れおよび保護されたジペプチドを、保護されたもしくは
保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端
に保護されたもしくは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖
状のアルキルアミンと標準ペプチドカップリングを使用
してカップリングさせる。
上記式において、R2、R3、R4、R5、ｎ、ｍ、Ａおよび
Ｘは、R2がＨ以外の基であることを条件として、上述し
た通りでありそしてW3はトリフルオロアシルのようなア
シル保護基である。
最終化合物は、使用したＸ−基の性質によって、次の
方法の何れかの方法で製造することができる：保護基の
除去（Ｘ＝NH−Ｃ（NH）NH2、−NH−Ｃ（NH）NH−W2、
−NH−（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NW2）NH
−W2またはNH−W2である場合）または末端のアルキルア
ミンの官能基の選択的脱保護／脱遮蔽（Ｘ＝NH−W2であ
り、この場合においてW2はW3に対してオルトゴナルであ
らねばならない、またはＸ＝アジドのような遮蔽された
アミノ基である）次いでグアニド化およびW3基の脱保護
基。
発明の詳述 以下の説明は本発明の実施態様を例証するものであ
る。
実験の部 本発明の化合物の合成は、本明細書に添付したスキー
ムＩ〜VIにおいて説明される。
一般的な実験操作 1H NMRおよび13C NMRの測定は、BRUKER AC−P300およ
びBRUKERAM500スペクトロメーターで実施した。前者
は、500.14MHzの1H振動数および125.76MHzの13C振動数
でそして後者は、それぞれ、300.13MHzおよび75.46MHz
の1Hおよび13C振動数で操作した。
試料は、次の溶剤、すなわちCDCl3（アイソトープ純
度＞99.8％、Dr.Glaser AG Basel）、CD3OD（アイソト
ープ純度＞99.95％、Dr.Glaser AG Basel）またはD2O
（アイソトープ純度＞99.98％、Dr.Glaser AG Basel）
のうちのいずれか一つ0.6mに溶解した10〜50mgであ
る。
CDCl3およびCD3OD中における1Hおよび13C化学シフト
値は、外部標準としてのテトラメチレンと比較される。
D2O中における1H化学シフトは、３−（トリメチルシリ
ル）−d4−プロパン酸のナトリウム塩と比較されそして
D2O中における13C化学シフトは、外部標準としての1,4
−ジオキサン（67.3ppm）と比較され、両者は何れも外
部標準である。外部標準による検定は、ある場合におい
ては、内部標準と比べると小さなシフトの相違を生ずる
可能性がある。しかしながら、1H化学シフトにおける相
違は、0.02ppm以下でありそして13C化学シフトにおける
相違は、0.1ppm以下である。
プロリン残基を含有するペプチド連鎖の1H NMRスペク
トルは、しばしば２組の共鳴を示す。これは、アミド結
合（プロリンはアミド結合のＮ−部分である）の周囲の
回転に関して寄与する立体配座の存在に相当する。これ
らの立体配座は、シスおよびトランスと称される。本発
明者等の実験においては、（Ｒ）Cha−Pro−および−
（Ｒ）−Cha−Pic−は、しばしば、一方の立体配座が優
位な主たる立体配座（＞90％）であるシス−トランス平
衡を与える。この場合において、主なロータマーの1H化
学シフトのみが報告される。
薄層クロマトグラフィーは、商業的なメルクのシリカ
ゲル60F254で被覆されたガラスまたはアルミニウムプレ
ート上で実施した。視覚化は、UV−線の組み合わせ次い
でEtOH（95％）327m、濃H2SO4 13.8m、濃酢酸4.2m
およびｐ−メトキシベンズアルデヒドまたはホスホモ
リブデン酸試薬（EtOH（95％）中の５〜10重量％）10.2
mを混合することにより製造された溶液のスプレーお
よび加熱による。
フラッシュクロマトグラフィーは、N2の圧力下で、メ
ルクシリカゲル60（40〜63μｍ、230〜400メッシュ）上
で実施した。
逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施例において
は、RPLCと称される）は、226nmで検出する分析（4.6mm
×250mm）クロマトグラフィー、半分取（１″×250mm）
クロマトグラフィーおよび分取（２″×500mm）クロマ
トグラフィーに対して異なる寸法を有する３つの逆相Kr
omasil 100、C8−カラム（Eka−Nobel）を具備したWate
rs M−590装置で遂行した。
凍結乾燥は、Leybold−Heraeus,model Lyovac GT2装
置で行った。
保護操作 Boc−（Ｒ）Cha−OH 1M NaOH 130mおよびTHF 65m中のＨ−（Ｒ）Cha−
OH 21.55g（125.8ミリモル）の溶液に、（Boc）2O 30g
（137.5ミリモル）を加えそして混合物を室温で4.5時間
撹拌した。THFを蒸発しそして水150mを加えた。アル
カリ性の水性相を、EtOAcで２回洗浄し、それから2M KH
SO4で酸性にしそしてEtOAc 3×150mで抽出した。合し
た有機相を水、食塩水で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）し
た。溶剤を蒸発して、白色の固体として標記化合物30.9
g（90.5％）を得た。
Ｚ−（Ｒ）Cha−OH Ｈ−（Ｒ）Cha−OHから出発して、Bodanszky M.およ
びBodanszky A.“The Practice of Peptide Synthesi
s",Springer−Varlag,1984,p.12に記載されているのと
同じ操作を使用した。
Boc−（Me）−Phe−OH Me−（Ｒ）Phe−OHから、Boc−（Ｒ）Cha−OHと同じ
方法で製造した。
Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−OH 1N NaOH 17.6m、H2O 12mおよびTHF 12m中のＨ
−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−OH×HCl（J.Or
g.Chem.55,p.270〜275,1990およびJ.Org.Chem.39,1710
〜1716,1974に記載されているようにして製造した）2.0
g（8.8ミリモル、１当量）のよく撹拌した＋５℃の溶液
に、（Boc）2O 2.33g（10.7ミリモル、1.2当量）を加え
た。反応混合物を室温にしそして撹拌を、さらに18時間
つづけた。有機溶剤を蒸発しそしてH2O 50mを残留物
に加えた。塩基性の水性相をEtOAc 2×50mで洗浄し、
そして2M KHSO4で酸性（約pH1）にした。この酸性水相
を、EtOAc 4×75mで抽出しそして合した有機相を、H2
O 1×40m、食塩水１×40mで洗浄しそして乾燥（MgS
O4）した。溶剤を蒸発して白色の固体として純粋な生成
物2.0g（78％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,500MHz,2種のロータマー（回転異性
体）の混合物）：δ1.4および1.5（2s,9H）,2.0−2.1
（m,1H）,2.3−2.4（m,1H）,3.45−3.88（m,3H）,4.3お
よび4.45（2d,1H）,7.2−7.4（m,5H）。
Boc−（R,S）Pro（３−Ph）−OH Ｈ−（R,S）Pro（３−Ph）−OHのシス／トランス混合
物から出発して、上述したようにして製造した。
Boc−（Ｒ）Dph−OH Ｈ−（Ｒ）Dph−OHから、K.Hsich等によりJ.Med.Che
m.32,p.898（1989）に記載されている方法により製造し
た。
Boc−（Ｒ）Hop−OH Boc−（Ｒ）Cha−OHについて記載したと同じ操作によ
って、Ｈ−（Ｒ）Hop−Ｈから出発して製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.45（s,9H）,2.00（m,1
H）,2.22（m,1H）,2.75（bt,2H）,4.36（bs,1H）,5.05
（bs,1H）,7.15−7.33（m,5H）。
脱保護作用 （ａ）保護されたペプチドを、EtOH（95％）に溶解しそ
して過剰のTFAまたはHOAc（＞２当量）の存在下におい
て、大気圧で５％Pd/C上で約１〜４時間水素添加した。
触媒を濾去し、溶剤を蒸発しそして最終ペプチド（TFA
またはHOAc塩）を、凍結乾燥（H2O）、白色の粉末とし
て単離した。
（ｂ）EtOH/H2O（約5/1）を溶剤として使用する以外
は、（ａ）におけると同じ操作を使用する。
（ｃ）MeOHを溶剤として使用する以外は、（ａ）におけ
ると同じ操作を使用する。
（ｄ）HCl塩を得るために2M HClを酸として使用する以
外は、（ａ）におけると同じ操作を使用する。
（ｅ）エステルの加水分解。実施例： EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc（0.4ミリ
モル）を、MeOH 1.5mに溶解しそして1M NaOH 1.2m
（1.2ミリモル）を室温で加えた。３時間後に、メタノ
ールを蒸発しそして過剰のHOAcを残留物に加えそして混
合物を凍結乾燥しそしてRPLC〔CH3CN/0.1M NH4OAc（70/
30）〕により精製した。水からの凍結乾燥後、73％の収
率で粉末として純粋な生成物を得た。
（ｆ）ｔ−ブチルエステルの開裂。実施例： ｔ−ブチルエステルを、過剰のTFAに溶解した。室温
で２時間撹拌した後、TFAを蒸発した。水−エタノール
中で活性炭で処理することにより精製し次いで水からの
凍結乾燥を行なって所望の化合物を得た。
出発物質の製造 Ｈ−Pic−OEt×HCl Ｌ−ピペコリン酸4.0g（0.031モル）を、無水のエタ
ノール100m中でスラリー化しそしてHCl（ガス）を、
透明な溶液が得られるまで一時的に泡立たせた。それ
を、氷浴中で冷却しそして塩化チオニル17mを15分に
わたって滴加した。氷浴を除去しそして混合物を2.5時
間還流した。溶剤を蒸発しそして生成物を定量的収率で
その塩酸塩として得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.33（t,3H）,1.8−2.1（m,
5H）,2.3−2.5（m,1H）,3.1−3.3（m,1H）,3.5−3.7
（m,1H）,4.14（dd,1H）,4.44（q,2H） Ｈ−Pic−OMe×HCl EtOHをMeOHで置き換えて、Ｈ−Pic−OEt×HClに対し
て記載したと同じ方法で製造した。
Ｈ−Aze−OEt×HCl Ｈ−Pic−OEt×HClに対して記載したと同じ方法で、
Ｈ−Aze−OHから製造した。
Ｈ−Pic（４−（ｓ）Me）−OEt×HCl Ｈ−Pic−OEt×HClに対して記載したと同じ方法で、
Ｈ−Pic（４−（Ｓ）Me）−OH（Synthelec,Lund,Sweden
から購入した）から製造した。
Ｈ−（Ｒ）−Pic（４−（Ｒ）Me）−OEt×HCl Ｈ−Pic−OEt×HClについて記載したと同じ方法で、
Ｈ−（Ｒ）−Pic（４−（Ｒ）Me）OH（Synthelec,Lund
Swedenから購入した）から製造した。
Ｈ−（Ｒ）Dph−OH JACS,112,4011（1990）においてA.Evans等により記載
された方法によって製造した。
Ｈ−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−OEt Ｈ−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−OH（Burgstahler
等,J.Org.Chem.25,4,p.489−492（1960）によって製造
された）3.05g（18.1ミリモル）を、EtOH/HCl（飽和）7
5mに溶解しそして混合物を５時間還流した。溶剤を蒸
発しそして残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウム（水
性）でアルカリ性にそして酢酸エチルで３回抽出した。
乾燥（Na2SO4）しそして注意深く蒸発して標記化合物2.
05g（71％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.28（t,3H）,1.88（bs,NH）,2.2
−2.4（m,2H）,3.45（bs,2H）,3.57（dd,1H）,4.21（q,
2H）,5.68−5.82（m,2H） Boc−（Ｒ）Cgl−OH Boc−（Ｒ）Pgl−OHを、5MpaでMeOH中において５％Ph
/Al2O3上で水素添加した。濾過および溶剤の蒸発によっ
て標記化合物を得、これをさらに精製することなしに使
用した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.9−1.7（m,20H）,4.0−
4.2（m,1H）,5.2（d,1H） Boc−（Ｒ）Dch−OH Boc−（Ｒ）Dch−OH 0.75g（2.2ミリモル）を、MeOH
25mに溶解しそして触媒量の５％Ph/Al2O3を加えた。
混合物を5Mpa、50℃で40時間水素添加し、濾過しそして
蒸発して標記化合物0.72g（93％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ0.9−2.0（m,32H）,1.45（bs,9
H）,4.55（bd）および4.9（bd）;1Hの合計に対してイン
テグレートした２種のロータマー,5.7−6.1（ブロード,
NH） Ｈ−（Ｒ）Pro（５−（Ｓ）Me）−OMe B.Gopalan等によりJ.Org.Chem.51,2405（1986）に記
載されている操作により製造した。
Ｈ−Mor−OH K.Nakajima等,Bull.Chem.Soc.Jpn.,51（５）,1577−1
578,1978および同60,2963−2965,1987の方法により製造
した。
Ｈ−Mor−OEt×HCl Ｈ−Pic−OEt×HClと同じ方法で、Ｈ−Mor−OHから製
造した。
Boc−（Ｒ）Cha−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OH（１当量）、HOSu（1.1当量）お
よびDCCまたはCME−CDI（1.1当量）をアセトニトリル
（約2.5m／酸の１ミリモル）に溶解しそして室温で一
夜撹拌した。反応中に形成した沈殿を濾去し、溶剤を蒸
発しそして生成物を真空中で乾燥した。（CME−CDIを反
応に使用する場合は、CH3CNの蒸発後の残留物を、EtOAc
に溶解しそして有機相を水で洗浄しそして乾燥する。溶
剤の蒸発により標記化合物を得た）。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,約1:1の比の２種のロータマ
ー）δ0.85−1.1（m,2H）,1.1−1.48（m,4H）,1.5−1.9
8（m,16H;1.55（bs,9H））,2.82（bs,4H）,4.72（bs,1
H,メジャーロータマー）,4.85（bs,1H,マイナー） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−OSu （ｉ） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−OH MeOH 150m中のBoc−（Me）（Ｒ）Phe−OH 11.9g（4
2.6ミリモル）の溶液を、0.28Mpaで５％Rh/Al2O3上で24
時間水素添加した。触媒を濾過しそして溶剤を蒸発して
白色の固体として生成物（収率95％）を得、これをさら
に精製することなしに次の工程に使用した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,約1/1の２種のロータマーの混
合物），δ0.8−1.1（m,2H）,1.1−1.9（m,20H,1.47お
よび1.45（s,9H））,2.82および2.79（s,計3H）,4.88お
よび4.67（m,計1H） （ii） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuについて記載したと同じ方法
で、Boc−（Me）（Ｒ）Cha−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSu （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OH Ｈ−（Ｓ）Pro−OH（680ミリモル）を、0.87M水酸化
ナトリウム（750m）に溶解した。DMF（375m）に溶
解したBoc−（Ｒ）Cha−OSu（170ミリモル）を、20分の
間に滴加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混
合物を、酸性（2M KHSO4）にしそして酢酸エチルで３回
抽出した。有機層を合しそして水で３回および食塩水で
１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶剤を
蒸発した後、シロップ状の油をジエチルエーテルに溶解
し、溶剤を蒸発しそして最後に生成物を真空中で乾燥し
て殆んど定量的収率で白色の粉末としてBoc−（Ｒ）Cha
−Pro−OHを得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,マイナーロータマー10％）δ0.
8−1.05（m,2H）,1.05−1.55（m,15H;1.5（bs,9H））,
1.55−1.8（m,5H）,1.8−2.15（m,3H）,2.47（m,1H）,
3.48（m,1H）,3.89（m,1H）,4.55（m,2H）,5.06（m,1
H）；マイナーロータマーシグナル2.27（m,1H）,3.58
（m,1H）,4.33（m,1H）,5.0（m,1H） （ii） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuについて記載したと同じ方法
で、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OHを製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,5:1の比の２種のロータマー）
δ0.78−1.05（m,2H）,1.05−1.83（m,20H;1.43（bs,9
H））,1.83−2.26（m,3H）,2.32（m,1H）,2.72−2.9
（m,4H）,3.2（m,1H,マイナーロータマー）,3.52（m,1
H,メジャー）,3.68（m,1H,マイナーロータマー）,3.89
（m,1H,メジャー）,4.31（bq,1H,マイナーロータマ
ー）,4.56（bq,1H,メジャー）,4.71（bt,1H,メジャーロ
ータマー）,4.93（bt,1H,マイナー）,5.22（bd,1H,メジ
ャーロータマー）,5.44（bd,1H,マイナー） Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSuと同じ方法で、Ｚ−（Ｒ）
Cha−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OSu （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt Boc−（Ｒ）Cha−OH 6.3g（0.023モル）をCH2Cl2 150
mに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却しそしてＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール6.3g（0.047モル）およ
びCME−CDI 11.2g（0.0265モル）を加えた。15分後に氷
浴を除去しそして反応混合物を室温で４時間撹拌した。
溶剤を蒸発しそして残留物をDMF 150mに溶解しそして
氷浴中で冷却した。Ｈ−Pic−OEt×HCl 4.1g（0.021モ
ル）を加えそしてpHを、Ｎ−メチルモルホリンの添加に
より約９に調節した。氷浴を、15分後に除去しそして反
応混合物を３日間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物
を酢酸エチルに溶解しそして希KHSO4（水性）、NaHCO3
（水性）および水で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）
しそして蒸発して、Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt 7.7g（8
9％）を得た。このものは、さらに精製することなしに
使用した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,3:1の比の２種のロータマー）
δ0.7−1.0（m,2H）,1.1−1.9（m,29H;1.28（t,3H））,
1.45（bs,9H）,2.01（bd,1H,メジャーロータマー）,2.3
1（bd,1H）,2.88（br,1H,マイナー）,3.30（bt,1H,メジ
ャー）,3.80（bd,1h,メジャー）,4.15−4.3（m,2H）,4.
5−4.7（m,2H,マイナー）,4.77（bq,1H,メジャー）,4.9
0（bd,1H,マイナー）,5.28（bd,1H,メジャー）,5.33（b
d,1H,メジャー） （ii） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt 5.6g（0.014モル）を、TH
F 100m、水100mおよびLiOH 7gと混合した。混合物
を、室温で一夜撹拌した。THFを蒸発しそして水溶液をK
HSO4（水性）で酸性にしそして酢酸エチルで３回抽出し
た。合した有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそし
て蒸発してBoc−（Ｒ）Cha−Pic−OH 4.9g（94％）を得
た。このものは、さらに精製することなしに使用した。
化合物は、ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶
化することができる。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,3.5:1の比の２種のロータマ
ー）δ0.8−1.1（m,2H）,1.1−2.1（m,27H;1.43（s,9H,
メジャーロータマー）,1.46（s,9H,マイナー））,2.33
（bd,1H）,2.80（bt,1H,マイナー）,3.33（bt,1H,メジ
ャー）,3.85（bd,1H,メジャー）,4.57（bd,1H,マイナ
ー）,4.68（m,1H,マイナー）,4.77（bq,1H,メジャー）,
5.03（bs,1H,マイナー）,5.33（bd,1H,メジャー）,5.56
（m,1H,メジャー） （iii） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH（1g,2.6ミリモル）を、室
温でDMF（15m）に溶解しそしてそれから−18℃に冷却
した。この温度は、反応剤の添加中維持した。ヒドロキ
シサクシンイミド（0.60g,5.2ミリモル）を加えそして
結晶が溶解するまで反応混合物を数分撹拌した。DMF（1
0m）に溶解しそして前もって冷却したジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（0.56g,2.7ミリモル）を反応混合物
に滴加した。−18℃で数分後に、反応混合物を撹拌しな
がら、20℃の水浴中に２時間おいた。溶剤を蒸発し、酢
酸エチル（40m）を加えそして沈殿した尿素を濾去し
た。有機相を、水で１回、0.3M KHSO4で２回、希NaHCO3
で２回、水で１回そして食塩水で１回洗浄しそして次に
乾燥（Na2SO4）した。溶剤を蒸発しそして生成物を真空
中で乾燥して生成物1.16g（93％）を得た。1H−NMRによ
れば、生成物は、95/5の比の２つのジアステレオ異性体
（Picにおいてエピマー,S/R）を含有する。1 H−NMR（300MHz,CDCl3,メジャージアステレオマー）δ
0.7−2.0（m,27H;1.46（bs,9H））,2.29（bd,1H）,2.85
（bs,4H）,3.40（m,1H）,4.5−4.8（m,1H）,5.1−5.4
（m,1H）,5.70（bs,1H,メジャー） Boc−（Ｒ）Cha−Mor−OSu OSu−エステルの形成において溶剤としてDMFの代りに
CH3CNを使用する以外は、Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OSuと
同じ方法で、Ｈ−Mor−OEt×HClから製造した。
Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSuと同じ方法で、Boc−（M
e）（Ｒ）Cha−OHから製造した。
Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pic−OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OSuと同じ方法で、Boc−（M
e）（Ｒ）Cha−OHから製造した。
Boc−（R,S）Pro（３−Ph）−Pro−OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSuと同じ方法で、Boc−（R,
S）Pro−（３−Ph）−OHから製造した。
Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−OSu （ｉ） Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro
−OBn DMF 15m中のBoc−（R,S）Pro（３−（トランス）P
h）−OH 1.0g（3.43ミリモル,1当量）、Ｈ−Pro−OBn×
HCl 1.04g（4.29ミリモル,1.25当量）、HOBt 0.04g（0.
24ミリモル,0.07当量）のスラリーに、CME−CDI 1.83g
（4.29ミリモル,1.25当量）およびNMM 0.525m（4.73
ミリモル,1.38当量）を室温で加えた。さらに４日撹拌
した後、溶剤を蒸発しそして残留物をEtOAc 200mにと
った。有機相を、H2O 2×40m、1M KHSO2 2×25m、1
M NaOH 2×25m、H2O 2×25mで洗浄しそして乾燥（M
gSO4）した。溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラ
フィー処理（97/3のCH2Cl2/MeOH）によって、ジアステ
レオマーの約1:1の混合物として純粋な生成物（収率44
％）を得た。
（ii） Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro
−OH 大気圧下EtOH中で５％Pd/C上で４時間水素添加するこ
とによって、前工程からのベンジルエステルを除去し
た。濾過および蒸発によって定量的収率で、ジアステレ
オマーの約1:1の混合物として純粋な生成物を得た。1 H−NMR（CDCl3,500MHz,それぞれ２種のロータマーから
なる２種のジアステレオマー）：δ1.3−2.4（ｍ＋4s B
oc基から，計14H）,2.5−2.9（m,計1H）,3.2−3.9（m,
計5H）,4.3−4.65（m,計2H）,7.2−7.5（m,5H） （iii） Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pr
o−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuに対して記載した操作によっ
て、Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−OH
から製造した。
Boc−（R,S）Pro−（３−（トランス）Ch）−Pro−OSu （ｉ） Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ch）−Pro
−OH Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−OH
を、小量のHOAcと一緒に、メタノール中において0.34Mp
aで５％Rh/Al2O3上で７日間水素添加した。触媒の濾
過、溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処
理（94/6のCH2Cl2/MeOH）によって白色の固体（２つの
ジアステレオマーの混合物）として純粋な生成物を得
た。
（ii） Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ch）−Pro
−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuに対して記載した操作によっ
て、Boc−（R,S）Pro（３−（トランス）Ch）−Pro−OH
から製造した。
Boc−（Ｒ）Hoc−Pro−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−OH Boc−（Ｒ）Hop−OH 3.2g（11.46ミリモル）を、メタ
ノール（75m）に溶解した。活性化酸化アルミニウム
上のロジウム（Rh/Al2O3）0.5gを加えそして混合物を0.
41Mpaの水素圧下で18時間撹拌した。触媒をセライトを
通して濾去しそして溶剤を蒸発して、殆んど定量的収率
で生成物を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.90（m,2H）,1.08−1.33
（m,6H）,1.43（s,9H）,1.60−1.74（m,6H）,1.88（bs,
1H）,4.27（bs,1H） （ii） Boc−（Ｒ）Hoc−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuに対して記載したと同じ方法
で、Boc−（Ｒ）Hoc−OHから製造した。
（iii） Boc−（Ｒ）Hoc−Pro−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OHについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Hoc−OSuから製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.80−0.94（m,2H）,1.05
−1.36（m,7H）,1.36−1.48（bs,9H）,1.48−1.78（m,7
H）,1.98−2.14（m,2H）,2.34（m,1H）,3.48（m,1H）,
3.85（m,1H）,4.43（m,1H）,4.52（bd,1H）,5.26（bd,1
H），マイナーロータマーのシグナル出現：δ1.92,2.2
5,3.58,4.20および4.93 Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OMe Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEtについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Hoc−OHおよびＨ−Pic−OMe×HClか
ら製造した。
（ii） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OMeから製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.82−0.97（m,2H）,1.10
−1.36（m,7H）,1.36−1.50（bs,9H）,1.50−1.82（m,1
1H）,2.35（bd,1H）,3.28（bt,1H）,3.85（bd,1H）,4.6
3（m,1H）,5.33（bs,1H）,5.44（bd,1H），マイナーロ
ータマーのシグナル出現：δ1.88,2.80,4.25,4.55およ
び4.97 Boc−（Ｒ）Cha−Aze−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHに対して記載したと同じ方
法で、Ｈ−Aze−OEt×HClから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（４−（Ｓ）Me）−OH 溶剤としてCH2Cl2を使用する以外は、Boc−（Ｒ）Cha
−Pic−OHについて記載したと同じ方法で、Ｈ−Pic−
（４−（Ｓ）Me）−OEt×HClから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−OSu （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）
−OEt Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEtについて記載したと同じ方
法で、Ｈ−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−OEt×HClから
製造した。
（ii） Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）
−OH 上記生成物（ｉ）に対する脱保護（ｅ）を使用して製
造した。
（iii） Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic−（４−（Ｒ）M
e）OSu Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OSuについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−O
Hから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHについて記載した操作によ
って、Ｈ−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−OEtから製造
した。
Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OMe 塩化ピバロイル（1.000m,8.1ミリモル）を、トルエ
ン（25m）およびDMF（5m）中のBoc−（Ｒ）Cgl−OH
（2.086g,8.1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13
m,8.1ミリモル）の溶液に加えた。次にDMF（20m）
中のＨ−Pic−OMe×HCl（1.46g,8.1ミリモル）およびト
リエチルアミン（1.13m,8.1ミリモル）の混合物を、
氷浴温度で加えた。反応混合物を、徐々に室温に加温し
そして、24時間後にそれを水でうすめそしてトルエンで
抽出した。0.3M KHSO4、10％Na2CO3および食塩水で洗浄
した後、溶剤を真空中で除去して無色の油状物2.52g（8
1％）を得た。このものは、精製することなしに使用し
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,5:1の比の２種のロータマー）
δ0.8−1.8（m,25H）,2.25（d,1H）,2.75（t,1H,マイナ
ーロータマー）,3.3（t,1H）,3.7（s,3H）,3.85（d,1
H）,4.3（t,1H,マイナーロータマー）,4.5−4.6（m,1
H）,5.25（d,1H）,5.30（d,1H） （ii） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OH 上記（ｉ）からの生成物を使用して、Boc−（Ｒ）Cha
−Pic−OEtの加水分解に関する操作により製造した。生
成物は、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結
晶化させた。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,5:1の比の２種のロータマー）
δ0.8−1.8（m,25H）,2.3（d,1H）,2.8（t,1H,マイナー
ロータマー）,3.3（t,1H）,3.9（d,1H）,4.4（t,1H,マ
イナー）,4.5−4.6（m,1H）,5.1（s,1H,マイナーロータ
マー）,5.3（d,1H）,5.40（d,1H） Boc−（Ｒ）Dph−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Dph−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Dch−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHについて記載したと同じ方
法で、Boc−（Ｒ）Dch−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OHについて記載したと同じ方
法で、Ｈ−Pro（５−（Ｓ）Me）−OMeから製造した。
Boc−Nag（Ｚ） （ｉ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイ
ソ尿素 18℃の水性濃NaOH（2.8,50w/w％,19.1M,53モル）お
よび水（32）の撹拌混合物に、Ｏ−メチルイソ尿素半
サルフェート（1.7kg,94％,13.0モル）およびＯ−メチ
ルイソ尿素ハイドロゲンサルフェート（1.57kg,99％,9.
0モル）を２回に分けて加えた。反応混合物を３〜５℃
に冷却した。クロロギ酸ベンジル（3.88kg,92％,20.9モ
ル）を、冷却およびはげしい撹拌下で20分にわたって加
えた。Ｚ−Clの添加中、反応温度は３〜８℃にした。添
加漏斗を水５ですすぎ、これを反応器に加えた。反応
混合物を０〜３℃で18時間撹拌し、濾過しそして結晶を
冷却（３℃）水（10）で洗浄した。25℃、10〜20ミリ
バールで48時間真空乾燥して、白色の結晶性粉末として
標記化合物3.87kg（89％）を得た。
（ii） Boc−Nag（Ｚ） 60〜70℃のイソプロパノール（24kg）中のBoc−NH−
（CH2）３−NH2×HCl（Mattingly P.G.,Synthesis.367
（1990）により製造した）（3.9kg,18.5モル）の撹拌溶
液に30分にわたって、KHCO3（4.2kg,42モル）を小量ず
つ加えた。CO2（ガス）の緩慢な発生が起る。混合物
を、さらに30分撹拌し次いでＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｏ−メチルイソ尿素（3.74kg,18.0モル）を30分
にわたり小量ずつ加えた。反応混合物を、65〜70℃で16
時間撹拌し、20℃に冷却しそして濾過した。沈殿を、イ
ソプロパノール（10＋５）で洗浄した。加熱マントル
を65〜70℃より高くならないように保持しながら、合し
た濾液を減圧濃縮した。約45が留去されたときに、Et
OAc（90）を加えた。反応混合物を20〜25℃に冷却
し、水（10および５）および食塩水（５）で洗浄
しそしてNa2SO4（2kg）で乾燥した。撹拌後、反応混合
物を濾過しそして濾過ケークをEtOAc（11および７
）で洗浄した。合した濾液を、加熱マントルを40〜50
℃より高くならないように保持しながら、減圧濃縮し
た。EtOAc約90が留去されたときに、トルエン（25
）を加えそして蒸発をつづけた。さらに留出液約18
を集めた後に、トルエン（20）をはげしい撹拌下で加
えそして得られた混合物を−１℃〜０℃に冷却しそして
一夜（17時間）おだやかに撹拌した。結晶スラリーを、
濾過しそして生成物を冷トルエン（10および５）で
洗浄した。24時間真空乾燥（10〜20ミリバール,40℃）
して、Boc−Nag（Ｚ）4.83kg（13.8モル,76％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.41（s,9H）,1.6−1.7
（m,2H）,3.0−3.3（m,4H）,4.8−5.0（bs,1H）,5.10
（s,2H）,7.2−7.4（m,5H） Boc−Agm（Ｚ） （ｉ） Boc−Agm アグマチンサルフェート（Aldrich）14.95g（65.5ミ
リモル,1当量）、Et3N 13.7m（98.25ミリモル,1.5当
量）、H2O 165mおよびTHF 165mのスラリーに、室温
で５分の間に、（Boc）2O 21.5g（98.25ミリモル,1.5当
量）を加えた。混合物を一夜はげしく撹拌し、蒸発乾固
しそして残留物をEt2O 2×100mで洗浄して白色の粉末
としてBoc−Agmを得、これを、さらに精製することなし
に次の工程に使用した。
（ii） Boc−Agm（Ｚ） 4N NaOH 180mおよびTHF 165m中の前工程からの粗
製Boc−Agm（約65.5ミリモル）の冷（＋５℃）スラリー
に、10分の間にクロロギ酸ベンジル24m（169ミリモ
ル,2.5当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後に、メ
タノール（150m）を加えそして撹拌を室温でさらに20
時間つづけた。有機溶剤を蒸発しそしてH2O 200mを残
留物に加えた。塩基性水相をEtOAc 1×300mおよび２
×200mで抽出した。合した有機相を、H2O（２×100m
）、食塩水（１×100m）で洗浄しそして乾燥（MgSO
4）した。溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフ
ィー処理（CH2Cl2/MeOH,97/3,95/5および9/1の段階的勾
配を使用した）によって、白色の粉末として純粋なBoc
−Agm（Ｚ）14.63g（58％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,500MHz）：δ1.35−1.40（m,2H）,1.45
（s,9H）,1.5−1.6（m,2H）,3.0−3.2（m,4H）,4.65（b
s,1H）,5.1（s,2H）,7.25−7.40（m,5H）13 C−NMR（CDCl3,75.5MHz）：δ25.44,27.36,28.21,65.
83,79.15,127.47,127.66,128.14,137.29,156.47,161.4
8,163.30 Boc−NH−（CH2）３−N3 Mattingly P.G.によりSynthesis 1990,367に記載され
ている方法によって製造した。
Ｚ−NH−（CH2）２−NH2 クロロホルム20m中のエチレンジアミン6g（0.1モ
ル）およびトリエチルアミン22mの冷却溶液に、クロ
ロホルム5mに溶解したＺ−OSu 2.5gを加えた。混合物
を室温にしそして撹拌下で一夜放置した。濾過、溶剤の
蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理〔95/5の
CH2Cl2/MeOH（NH3飽和）〕によって、標記化合物0.9g
（46％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.27（s,2H）,2.85（t,2
H）,3.24（q,2H）,5.14（s,2H）,7.22−7.40（m,5H） Agm×HCl イオン交換カラム上のハイドロゲンサルフェートイオ
ンをクロライドと交換することによってAgm×H2SO4（Al
drich）から製造した。
Ｈ−Nag（Ｚ）×2HCl EtOAc中のBoc−Nag（Ｚ）の溶液にHCl（ｅ）を導入し
次いで溶剤を蒸発することによって製造した。
BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−Br CH2Cl2 10m中のｐ−TsOH×Ｈ−Gly−OBn（５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（５ミリモル）の溶液に、
CH2Cl2 10mに溶解した２−ブロモ酢酸（５ミリモル）
およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５ミリモル）
を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌しそして濾過す
る。有機相を、0.2M KHSO4、0.2M NaOH、食塩水で２回
洗浄しそして乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマト
グラフィー処理（CH2Cl2/MeOH,95/5）によって、定量的
収率で所望の化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ3.89（s,2H）,4.05−4.11
（d,2H）,5.19（s,2H）,7.06（bs,1H）,7.3−7.4（m,5
H） BnOOC−CH2−OCO−CH2−Br EtOAc 25mのブロモ酢酸2.8g（0.020ミリモル）、ブ
ロモ酢酸ベンジル4.2g（0.020ミリモル）およびトリエ
チルアミン2.0g（0.020ミリモル）の混合物を３時間還
流した。それを、さらにEtOAcでうすめそして冷却し
た。溶液を、希HClそしてその後NaHCO3（水性）そして
最後に水で洗浄した。乾燥（Na2SO4）および蒸発次いで
フラッシュクロマトグラフィー処理（75/25のヘプタン
／酢酸エチル）によって、26％の収率で標記化合物を得
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ3.95（s,2H）,4.75（s,2
H）,5.23（s,2H）,7.35−7.45（m,5H） BnO−（CH2）３−OTf プロパンジオールモノベンジルエーテル（0.83g,5ミ
リモル）を、乾燥ピリジン（0.6g,7ミリモル）およびジ
クロロメタン（20m）に溶解しそして−15℃に冷却し
た。予め−15℃に冷却したトリフリック無水物（trifli
c anhydride）を加えそして反応混合物を45分撹拌し
た。この条件下で、温度を15℃に上昇させた。溶剤を蒸
発しそして生成物をヘキサン／酢酸エチル（4:1）（10m
）に溶解しそしてシリカを通して濾過した。最後に、
溶剤を蒸発しそして生成物を真空乾燥して１−ベンジル
オキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルプロパン0.
95g（64％）を得た。このものは、直接使用した（実施
例21参照）。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ2.12（m,2H）,3.6（t,2
H）,4.51（s,2H）,4.72（t,2H）,7.22−7.42（m,5H） BnO−（CH2）２−CHO BnO−（CH2）３−OHのスウエルン酸化（D.Swern等,J.
Org.CHem.,1978,2480−2482）により製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.63（dt,2H）,3.80（t,2
H）,4.51（s,2H）,7.30（m,5H）,9.76（bt,1H） Br−（Ｓ）CH（CH2OBn）−COOBn （ｉ） Br−（Ｓ）CH（CH2OBn）−COOH 水（10m）中のＯ−ベンジルセリン（3.9g,19ミリモ
ル）を、水（20m）および硫酸（2g,20ミリモル）中の
臭化ナトリウム（11g,107ミリモル）の溶液に加えた。
反応混合物を−10℃に冷却しそしてNaNO2（1.73g,25ミ
リモル）をはげしい撹拌下で加えた。さらに水を粘稠な
混合物に加え次いで数分後に、H2SO4（1g,10ミリモル）
を加えた。混合物を、周囲温度で一夜撹拌し、その後、
それをEtOAc（100m）で２回抽出した。合した有機相
を水で２回および食塩水で１回洗浄しそして乾燥（Na2S
O4）した。溶剤を蒸発して黄色の油状物として標記化合
物3.7g（75％）を得た。このものは、次の工程に直接使
用することができるほど充分に純粋であった。
（ii） Br−（Ｓ）CH（CH2OBn）−COOBn 乾燥ベンゼン（25m）中の上記（ｉ）からの粗製生
成物（2.6g,10ミリモル）の溶液に、塩化オキザリル
（2.6g,20.5ミリモル）およびモレキュラーシーブ（４
Å,1g）を加えた。混合物を、アルゴンの雰囲気下周囲
温度で18時間撹拌した。分子ふるいを、濾過により除去
しそして溶剤を蒸発した。微黄色の残留物を、CH3CN（1
0m）に溶解しそしてベンジルアルコール（1g,9.2ミリ
モル）を加えた。混合物を、周囲温度で５時間撹拌し
た。溶剤を蒸発しそして残留物をEt2Oに溶解しそして1M
NaOHで１回、水、食塩水で洗浄し次に乾燥（MgSO4）し
た。溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処
理（95/5のCH2Cl2/MeOH）によって、所望の化合物1.8g
（67％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ3.82（dd,1H）,3.99（dd,
1H）,4.38（dd,1H）,4.56（s,2H）,5.23（s,2H）,7.23
−7.46（m,5H） 実施例 実施例 １ Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HOAc （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSu（1.7ミリモル）およびア
グマチンジ塩酸塩（2.0ミリモル,1.18当量）を、95:5の
DMF/H2O（35m）に溶解した。トリエチルアミンを加え
てpHを約10に調節しそして溶液を室温で２日撹拌した。
溶液を、乾固まで蒸発（5mmHg/60℃）しそして粗製生成
物をRPLC〔38:62のCH3CN/NH4OAc（0.1M）〕により精製
した。所望の生成物は、凍結乾燥後、白色の粉末として
得られた。1 H−NMR（500MHz,CDCl3/DMSO−d6 5:2,9:1の２種のロー
タマー）δ（メジャーロータマー）:0.75−0.90（m,2
H）,1.1−2.05（m,19H）,1.35（s,9H）,2.98−3.14（m,
4H）,3.37（q,1H）,3.76（m,1H）,4.20（m,1H）,4.33
（dd,1H）,6.30（d,1H）,7.05−7.80（ブロードm,5H）,
8.67（ブロードd,1H） マイナーロータマーの交換ブロードなシグナルが次の
点において明白に観察された。
δ3.44（m,1H）,3.62（m,1H）,4.10（m,1H）,4.64（m,1
H）,5.56（d,1H）,9.08（m,1H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HOAc TFA（2m）中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（0.2ミリ
モル）の溶液を、室温で4.5時間撹拌した。溶剤を蒸発
しそして残留油をRPLC〔25:75のCH3CN/NH4OAc（0.1
M）〕にうけしめた。反復凍結乾燥後に、白色の粉末と
してジ塩酸塩が得られた。1 H−NMR（500.13MHz,D2O）：δ0.80−0.95（m,2H）,1.0
0−1.21（m,3H）,1.32（m,1H）,1.40−1.78（m,12H）,
1.83−2.00（m,2H）,1.90（s,アセテート）,2.20（m,1
H）,3.06−3.14（m,4H）,3.50（m,1H）,3.67（m,1H）,
4.20−4.30（m,2H）13 C NMR（75.6MHz,D2O）：グアニジン：δ157.4;カルボ
ニル炭素：δ169.9,174.5 実施例 ２ Me−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HOAc （ｉ） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Agm DMF/H2O（15/1）16m中のBoc−（Me）（Ｒ）Cha−Pr
o−Osu 479.6mg（１ミリモル,1当量）およびNMM 500m
に溶液に、室温でAgm×HCl 166.5mg（1.2ミリモル,1.2
当量）を加えた。反応混合物をさらに70時間撹拌しそし
て溶剤を蒸発して、油として粗製生成物を得た。このも
のを、精製することなしに次の工程に使用した。
（ii） Me−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HOAc 前工程からの粗製の油を、TFA/CH2Cl2（1:4）10mに
室温で溶解した。２時間25分撹拌した後、溶剤を蒸発し
そして粗製生成物をRPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,35/6
5〕により精製して、凍結乾燥後、白色の粉末として所
望の生成物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.93−1.05（m,2H）,1.10−
1.29（m,3H）,1.33−1.43（m,1H）,1.50−1.80（m,12
H）,1.88−2.10（m,2H）,1.92（s,アセテート）,2.27−
2.36（m,1H）,2.68（s,3H）,3.15−3.23（m,3H）,3.24
−3.31（m,1H）,3.57−3.66（m,1H）,3.76−3.83（m,1
H）,4.28（t,1H）,4.39（dd,1H）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.24;カ
ルボニル炭素：δ174.03,168.24 実施例 ３ HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） Boc−Agm（Ｚ）（１当量）を、TFA/CH2Cl2（1:4,約6m
／ミリモル）に溶解しそして室温で約２時間撹拌し
た。溶剤を蒸発しそして生成物を、Boc−（Ｒ）Cha−Pr
o−OSu（１当量）と一緒にDMF（約1m／ミリモル）に
溶解し、pHをNMMで約９に調節しそして混合物を室温で2
0時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、粗製生成物をC
H2Cl2に溶解しそして水で３回および食塩水で１回洗浄
した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶剤を蒸発しそして
生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2/M
eOH）して白色の粉末としてBoc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm
（Ｚ）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）を、TFA/CH2Cl2（1:
4,約6m／ミリモル）に溶解しそして室温で２時間撹拌
した。溶剤を蒸発し、生成物を0.2M NaOH（20m／ミリ
モル）に溶解しそしてジクロロメタンで２回抽出した。
有機層を合しそして食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、そして溶剤を蒸発して、白色の粉末としてＨ
−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）を得た。
（iii） BnO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（１ミリモル）を、
メタノール（10m）に溶解した。トリエチルアンモニ
ウム塩酸塩（１ミリモル）、シアノ硼水素化ナトリウム
（0.7ミリモル）そしてその後、BnO−（CH2）２−CHO
（1.05ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で一夜
撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物を酢酸エチル
に溶解し、水で２回、食塩水で１回洗浄しそして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH）により
精製した。
（iv） HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2HCl 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ｄ）を使用
することにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.72（m,マイナーロータマ
ー）,0.84（m,マイナーロータマー）,0.87−1.03（m,2
H）,1.03−1.26（m,3H）,1.28−1.40（bs,1H）,1.44−
1.80（m,11H）,1.80−1.95（bs,3H）,1.95−2.10（bs,2
H）,2.28（m,1H）,3.04（m,1H）,3.08−3.27（m,5H）,
3.58（bs,1H）,3.67（bs,2H）,3.78（m,1H）,4.12（bd,
マイナーロータマー）,4.30（m,1H）,4.37（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.26;カル
ボニル炭素：δ174.06,168.36 実施例 ４ HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc Ｎ−末端のアルキル化に対する一般的操作 この操作を、より一般的な説明で記載しそしてそれぞ
れの具体的な実施例において使用されたアルキル化剤と
一緒に、以下の実施例に引用される。
アルキル化されるペプチド（１当量）およびアルキル
化剤（1.1〜1.2当量）を、アセトニトリル（約10m／
ミリモル）に溶解する。炭酸カリウム（2.0〜2.2当量）
を加えそして出発物質が消費されるまで（TLC,普通１〜
５時間）、反応混合物を50〜60℃で撹拌する。濾過、溶
剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー処理〔CH
2Cl2/MeOH,CH2Cl2/MeOH（NH3−飽和）またはEtOAc/MeO
H,約9/1〕によって、溶剤の蒸発後、アルキル化生成物
を得る。
（ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） 上述した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm
（Ｚ）（実施例３参照）およびBr−CH2COOBnから製造し
た。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｂ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.1−2.
3（m,19H）,1.95（s,アセテート）,3.1−3.2（m,4H）,
3.2−3.65（m,3H）,3.85（m,1H）,4.0（bt,1H）,4.35
（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.55;カルボ
ニル炭素：δ168.71,171.37および174.3 実施例 ５ ｉ−Pr−OOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）お
よびBr−CH2COOi−Prを使用して実施例４におけるよう
にアルキル化し次いで脱保護（ｂ）して標記化合物を得
た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.05（m,2H）,1.1−
1.35（m,9H;1.23（d,3H）,1.25（d,3H））,1.35−2.02
（m,14H）,1.92（s,アセテート）,2.08（m,1H）,2.2
（m,1H）,3.07−3.45（m,6H）,3.55（m,1H）,3.7−3.8
（m,2H）,4.3（dd,1H）,5.05（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.39;カル
ボニル炭素：δ171.10,172.76および174.44 実施例 ６ HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2TFA （ｉ） Me−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Me）（Ｒ）Cha−
Pro−OSuから製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2TFA Me−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）およびBr−CH2COOBn
を使用して実施例４におけるようにアルキル化次いで脱
保護操作（ｂ）を行うことによって、標記化合物を得
た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.9−1.35（m,6H）,1.5−2.
2（m,14H）,2.25−2.45（m,1H）,3.12（s,3H）,3.15−
3.35（m,4H）,3.6−3.75（m,1H）,3.8−3.95（m,1H）,
4.22（見掛けbs,2H）,4.45（m,1H）,4.6（bt,1H）13 C−NMR（75.47MHz,D2O）：グアニジン：δ157.52;カ
ルボニル炭素：δ173.86,168.79,167.38 実施例 ７ HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）お
よびBr−CH（Me）COOBnを使用して実施例４におけるよ
うにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行って、２
種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得
た。
実施例 ８ HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
a×HOAc RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/4〕を使用して実施例
７で形成されたジアステレオマーを分離することにより
得た。このジアステレオマーは、２種のジアステレオマ
ーの中で、カラムからはじめに流出してくる。1 H−NMR（500MHz,D2O;約5:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.74（m,マイナーロータマー）,1.01（m,2H）,
1.10−1.33（m,3H）,1.48−1.88（m,15H;1.51（d,3
H））,1.92−2.12（m,3H）,1.96（s,アセテート）,2.30
（m,1H）,3.20（m,3H）,3.38（m,1H）,3.47（q,マイナ
ーロータマー）,3.53−3.68（m,2H）,3.73（m,1H）,4.2
0（d,マイナーロータマー）,4.33（m,1H）,4.38（m,1
H）,4.51（d,マイナーロータマー）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.38;カル
ボニル炭素：δ174.11,173.45,168.64 実施例 ９ HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
b×HOAc 実施例８の分離においてカラムからはじめのジアステ
レオマーの後に流出してくるジアステレオマーが標記化
合物である。1 H−NMR（500MHz,D2O,約9:1の比の２つのロータマ
ー）：δ0.88（m,マイナーロータマー）,1.05（m,2H）,
1.12−1.33（m,3H）,1.42（bs,1H）,1.50−1.88（m,15
H;1.55（d,3H））,1.93−2.13（m,3H）,1.95（s,アセテ
ート）,2.30（m,1H）,2.40（m,マイナーロータマー）,
3.22（t,2H）,3.28（t,2H）,3.64（m,1H）,3.70（q,1
H）,3.98（t,マイナーロータマー）,4.35（t,1H）,4.41
（dd,1H） 実施例 10 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（ｎ−Pr）−（Ｒ）Cha−Pro−
Agm/a×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）お
よびBr−CH（ｎ−Pr）COOEtを使用して実施例４におけ
るようにアルキル化しそして脱保護操作（ｅ）次いで脱
保護操作（ｂ）を行うことによって、HOOC−（R,S）CH
（ｎ−Pr）−（Ｒ）Cha−Pro−Agmを得た。標記化合物
は、RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/4〕によりジアステ
レオマーを分離しそして溶剤の蒸発後に凍結乾燥（H
2O）することによって得られた。このジアステレオマー
は、２種のジアステレオマーの中で、カラムから最初に
流出してくる。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.8−1.1（m,5H;0.92（t,3
H））,1.1−2.1（m,22H）,1.95（s,アセテート）,2.2
（m,1H）,3.1−3.35（m,5H）,3.48（m,1H）,3.88（m,1
H）,4.0（m,1H）,4.4（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.50;カルボ
ニル炭素：δ168.55および174.16 実施例 11 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（ｎ−Pr）−（Ｒ）Cha−Pro−
Agm/b×HOAc 実施例10の分離において、カラムから最初のジアステ
レオマーの後に流出してくるジアステレオマーが標記化
合物である。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.05（m,5H;0.95
（t,3H））,1.1−2.08（m,22H）,1.9（s,アセテート）,
2.14（m,1H）,3.1−3.4（m,5H）,3.45（m,1H）,3.62
（m,1H）,3.80（m,1H）,4.34（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.53;カルボ
ニル炭素：δ169.01および174.27 実施例 12 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
b×HOAc （ｉ） ｔ−BuOOC−（ＲまたはＳ）CH（Ph）−（Ｒ）C
ha−Pro−Agm（Ｚ） CH3CN（10m）中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）
（実施例３参照）（0.55ミリモル）、ｔ−ブチル（R,
S）フェニルブロモアセテート（0.66ミリモル）、K2CO3
（1.4ミリモル）の混合物を、室温で28時間そしてさら
に60℃で５時間撹拌した。ジアステレオマー混合物（NM
Rによれば約3:1）を濾過しそして蒸発した。残留油を２
回フラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2/MeOH,92
/8）した。２種のジアステレオマー〔それぞれRf＝0.36
（マイナー異性体）およびRf＝0.27（メジャー異性
体）〕の完全な分離が行われた。
メジャー異性体の1H−NMR（500.13MHz,CDCl3）：δ0.79
（quart,1H）,0.90（quart,1H）,1.06−0.70（m,H）,1.
37（s,9H）,1.85−2.03（m,3H）,2.20（m,1H）,3.10−
3.24（m,3H）,3.25−3.38（m,2H）,3.42（m,1H）,3.35
（m,1H）,4.30（s,1H）,4.49（dd,1H）,5.08（s,2H）,
7.19−7.40（m,10H）；ブロードNHシグナルが領域6.7〜
8.6において観察される （ii） HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Ph）−（Ｒ）Cha−P
ro−Agm/b×HOAc TFAに溶解したメジャー異性体（50ミリモル）および
チオアニソール（0.5ミリモル）を、室温に８時間保持
した。５時間の蒸発（0.1mmHg）後、残留油をRPLC〔CH3
CN/NH4OAc（0.1M）,2:3〕により精製して、溶剤の蒸発
および凍結乾燥後に、標記化合物を得た。1 H−NMR（500.13MHz,MeOD）：δ0.85−1.01（m,2H）,1.
13−1.38（m,4H）,1.53−2.05（m,14H）,1.92（s,アセ
テート）,2.18（m,1H）,3.08−3.26（m,3H）,3.32−3.4
5（m,2H）,3.64（m,1H）,3.93（t,1H）,4.37（dd,1H）,
4.43（s,1H）,7.28−7.50（m,5H）13 C−NMR（125.6MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.7;カ
ルボニル炭素：δ173.8,174.7,177.0 実施例 13 HOOC−（R,S）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×
HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）お
よびBr−CH（CH2−CH2−Ph）COOEtを使用して実施例４
におけるようにアルキル化しそして脱保護操作（ａ）次
いで脱保護操作（ｅ）を行うことによって、HOOC−（R,
S）CH（CH2−CH2−Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Agmを得た。
実施例 14 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro
−Agm/a×2TFA 標記化合物は、実施例13で得られたジアステレオマー
を、RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,2/3〕により分離しそ
して溶剤の蒸発後凍結乾燥（H2O/TFA）することによっ
て得られた。２種のジアステレオマーの中でカラムから
最初に流出してくるジアステレオマーが、上述した標記
化合物である。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.93−1.11（m,2H）,1.24
（m,1H）,1.29−1.40（m,2H）,1.52−1.85（m,11H）,1.
89−2.11（m,4H）,2.14−2.32（m,3H）,2.83（t,2H）,
3.14（t,2H）,3.24（t,2H）,3.50（q,1H）,3.70（m,1
H）,4.00（t,1H）,4.36−4.42（m,2H）,7.17−7.31（m,
5H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.66;カル
ボニル炭素：δ168.08,171.53,174.16 実施例 15 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） アクリル酸ベンジル（1.1当量）およびＨ−（Ｒ）Cha
−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）（１当量）を、エタ
ノール（20m／ミリモル）に溶解しそして室温で20時
間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物、フラッシ
ュクロマトグラフィー処理〔CH2Cl2/MeOH（NH3−飽
和）,95/5〕により精製した。最後に、溶剤を蒸発しそ
して生成物を真空中で乾燥した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.7−0.95（m,2H）,1.0−
1.5（m,10H）,1.5−1.75（m,5H）,1.75−1.92（m,2H）,
2.0（m,1H）,2.17（bs,1H）,2.45（m,2H）,2.63（m,1
H）,2.79（m,1H）,2.97−3.25（m,4H）,3.33（m,2H）,
3.52（bt,1H）,4.45（bd,1H）,4.95−5.12（m,4H）,7.1
3−7.4（m,10H） （ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.88（m,2H）,1.00−1.23
（m,3H）,1.33（bs,1H）,1.42−1.72（m,11H）,1.78−
2.00（m,3H）,1.94（s,アセテート）,2.18（m,1H）,2.5
2（m,2H）,3.03−3.20（m,6H）,3.50（m,1H）,3.72（m,
1H）,4.23（m,1H）,4.30（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.25;カル
ボニル炭素：δ178.07,173.96,168.24 実施例 16 EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc （ｉ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ） THF 10m中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施
例３参照）（0.46g,0.89ミリモル）およびNMM（199mg,
1.97ミリモル）の冷（−10℃）溶液に、THF 3mに溶解
したCl−COCOOEt（134mg,0.98ミリモル）を加えた。混
合物を−10℃に１時間保持し、その後、それを室温でさ
らに１時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸
エチルに溶解した。有機相を、水で２回洗浄しそして乾
燥（Na2SO4）した。溶剤を蒸発しそしてEtOAcから結晶
化させて、白色の結晶として標記化合物0.275g（50％）
を得た。
（ii） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｂ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.9−2.25（m,24H;1.17
（t,3H））,1.90（s,アセテート）,3.1−3.25（m,4H）,
3.5−3.65（m,3H;3.59（q,2H））,3.88（m,1H）,4.35
（m,1H）,4.69（dd,1H）13 C−NMR（75.5MHz,MeOD）：グアニジン：δ157.56,カ
ルボニル炭素：δ159.21,160.74,172.81,174.56 実施例 17 （R,S）Bla−（Ｒ）Cha−Pro−Agm×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）およ
びα−ブロモブチロラクトンを使用して実施例４におけ
るようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行うこ
とによって、２種のジアステレオマーの混合物として標
記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,約1/1のジアステレオマーの混合
物）：δ0.93−1.06（m,2H）,1.09−1.30（m,3H）,1.37
−1.49（m,1H）,1.50−1.87（m,11H）,1.89−2.10（m,3
H）,2.24−2.36（m,1H）,2.44−2.56（m,1H）,2.72−2.
85（m,1H）,3.10−3.30（m,4H）,3.56−3.65（m,1H）,
3.75−3.84（m,1H）,4.2−5.0（m,5H,H−Ｏ−Ｄシグナ
ルによって部分的に隠れている）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.34
（ピーク重複）；カルボニル炭素：δ174.34,173.90,17
3.62,167.88,167.58（２つのピークが重複している） 実施例 18 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro
−Agm/b×2TFA 標記化合物は、実施例14に記載したと同じ方法によっ
て、実施例13のジアステレオマーを処理することにより
得られた。このジアステレオマーは、カラムから最初の
ジアステレオマーの後に流出してくる。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.95−1.06（m,2H）,1.14
−1.40（m,4H）,1.48−1.84（m,11H）,1.87−2.30（m,6
H）,2.72−2.90（m,2H）,3.12−3.32（m,4H）,3.52（m,
1H）,3.72（m,1H）,4.04（dd,1H）,4.27（t,1H）,4.37
（dd,1H）,7.17−7.32（m,5H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.68;カル
ボニル炭素：δ168.14,171.46,174.03 実施例 19 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc （ｉ） Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−NH（Bo
c） ０℃のDMF 1m中のＺ−（Ｒ）Cha−Pro−Osu（１ミ
リモル）の溶液に、DMF 1mに溶解したH2N−（CH2）３
−NH（Boc）（出発物質の製造参照）を加えそしてpHをN
MMで約９に調節した。反応混合物を室温で３日間撹拌
し、その後、それを水に注加した。水性相をEtOAcで４
回抽出した。合した有機相を0.3M KHSO4で２回、0.2M N
aOH、食塩水で洗浄しそして乾燥した。蒸発およびフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（EtOAc/石油エーテル,4
/1）によって、59％の収率で標記化合物を得た。
（ii） Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−NH2 Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−NH（Boc）（0.
6ミリモル）を、CH2Cl2（8m）に溶解した。TFA（2m
）を加えそして反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を
蒸発しそして残留物をCH2Cl2に溶剤し、0.2M NaOHで２
回洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。溶剤を蒸発して、
93％の収率でアミンを得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.79−1.03（m,2H）,1.05
−1.75（m,15H）,1.84−2.08（m,4H）,2.36（m,1H）,2.
66（m,2H）,3.25（m,2H）,3.43（q,1H）,3.85（m,1H）,
4.45（m,1H）,4.56（d,1H）,5.09（m,2H）,5.35（d,1
H）,7.30−7.45（m,5H） （iii） Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−NH2（0.55ミリ
モル,1当量）を、DMF（2m）に溶解しそしてpHをトリ
エチルアミンで８〜９に調節した。DMF（1m）に溶解
した3,5−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウ
ムナイトレート（0.55ミリモル,1当量）を加えそして反
応混合物を室温で３日間撹拌した。溶剤を蒸発し、粗製
生成物を凍結乾燥（H2O）しそしてRPLC〔CH3CN/NH4OAc
（0.1M）,4/6〕により精製して、溶剤の蒸発および凍結
乾燥（H2O）後、93％の収率で、標記化合物を得た。
（iv） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ａ）を使用
することにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.82−1.03（m,2H）,1.03−
1.28（m,3H）,1.35（m,1H）,1.53−1.82（m,9H）,1.82
−2.05（m,3H）,1.89（s,アセテート）,2.24（m,1H）,
3.15（t,2H）,3.23（q,2H）,3.55（m,1H）,3.72（m,1
H）,4.27−4.34（m,2H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.37;カル
ボニル炭素：δ169.81,174.52 実施例 20 ｎ−Bu−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−O
SuおよびBoc−Nag（Ｚ）から製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.03（m,2H）,1.10
−1.50（m,6H）,1.60−1.83（m,8H）,1.87−2.20（m,3
H）,3.15（m,1H）,3.25（m,2H）,3.42（m,2H）,3.63（d
d,1H）,3.70（m,1H）,4.36（bs,1H）,5.07（s,2H）,7.2
2−7.43（m,5H） （ii） ｎ−Bu−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（0.5g,1ミリモル）
を、メタノール（10m）に溶解した。トリエチルアン
モニウム塩酸塩（0.1g,1ミリモル）、シアノ硼水素化ナ
トリウム（44mg,0.7ミリモル）そしてその後ブチルアル
デヒド（76mg,1.05ミリモル）を加えそして反応混合物
を室温で20時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生成
物を酢酸エチルに溶解し、水で２回、食塩水で１回洗浄
し次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発しそし
て粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー処理（Et
OAc/EtOH/Et3N,88/10/2）により精製した。最後に、溶
剤を蒸発しそして生成物を真空中で乾燥してｎ−Bu−
（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）0.22g（40％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.82−1.0（m,5H;0.88
（t,3H））,1.08−1.49（m,10H）,1.58−1.8（m,7H）,
1.88−2.22（m,3H）,2.4（m,1H）,2.5（m,1H）,3.05（b
s,1H）,3.3（m,1H）,3.4−3.53（m,3H）,3.73（m,1H）,
4.42（bs,1H）,5.1（s,2H）,7.25−7.43（m,5H） （iii） ｎ−Bu−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.94（t,2H）,1.10−1.31
（m,3H）,1.38（m,3H）,1.55−1.88（m,11H）,1.88−2.
15（m,3H）,1.95（s,アセテート）,2.34（m,1H）,2.95
（m,1H）,3.08（m,1H）,3.24（t,2H）,3.30（m,2H）,3.
66（m,1H）,3.82（m,1H）,4.32（t,1H）,4.41（dd,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.40;カル
ボニル炭素：δ180.39,174.28,168.55 実施例 21 HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA （ｉ） BnO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） １−ベンジルオキシ３−トリフルオロメタンスルホニ
ルプロパン（出発物質の製造参照）（0.5g,1ミリモル）
およびＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参
照）を、テトラヒドロフラン（10m）に溶解した。炭
酸カリウム（0.28g,2ミリモル）を加えそして反応混合
物を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生
成物を、酢酸エチル／水で抽出した。有機相を、水性炭
酸水素ナトリウムで１回、水で１回そして食塩水で１回
洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を蒸発
しそして粗製生成物フラッシュクロマトグラフィー処理
〔CH2Cl2/MeOH（NH3−飽和）,95:5〕した。最後に、溶
剤を蒸発しそして生成物を真空中で乾燥して標記化合物
0.29g（45％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.77−1.03（m,2H）,1.03
−2.18（m,19H）,2.52（m,1H）,2.64（m,1H）,3.03（b
s,1H）,3.1−3.6（m,7H）,3.66（m,1H）,4.41（bs,1
H）,4.46（s,2H）,5.08（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.5
5（m,1H） （ii） HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.00（bs,2H）,1.10−1.32
（m,3H）,1.40（bs,1H）,1.55−2.15（m,14H）,2.30
（m,1H）,3.05−3.35（m,6H）,3.57−3.75（m,3H）,3.8
1（bs,1H）,4.35（bs,1H）,4.42（bs,1H） 実施例 22 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−N3 Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OSuおよびBoc−NH−（CH2）3N
3（Boc−Agm（Ｚ）の代りに使用）から出発してＨ−
（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）と同じ方
法で製造した。
（ii） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３
−NH2×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−N3およびEtOOC
−CH2−Brを使用して実施例４におけるようにアルキル
化し次いで脱保護操作（ａ）を行うことによってアジド
を還元して標記化合物を得た。
（iii） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagに対して実施例19（iii）に
記載したと同じ操作を使用して、上記（ii）からのアミ
ンのグアニジン化を達成する。標記化合物は、RPLC〔CH
3CN/NH4OAc（0.1M）,3/7〕処理、溶剤の蒸発および凍結
乾燥（H2O）後に、純粋な形態で得られた。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ｅ）を使用
することにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.99（m,2H）,1.09−1.30
（m,3H）,1.44（m,1H）,1.59−2.09（m,12H）,1.92（s,
アセテート）,2.29（m,1H）,3.20（t,2H）,3.28（m,2
H）,3.52−3.63（m,3H）,3.76（m,1H）,4.38（dd,1H）,
4.42（t,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.43;カル
ボニル炭素：δ168.72,171.36,174.35 実施例 23 EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 実施例22（iii）によって製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.07（m,2H）,1.17−1.59
（m,7H;1.38（t,3H））,1.60−2.24（m,12H）,2.04（s,
アセテート）,2.39（m,1H）,3.31（t,2H）,3.39（t,2
H）,3.63−3.90（m,4H）,4.12（t,1H）,4.36（q,2H）,
4.46（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.37;カルボ
ニル炭素：δ173.73,175.09,175.70 実施例 24 ｉ−PrOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH2COOi−Prを使用して実施例４におけるよう
にアルキル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行うことによ
って標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.05（m,2H）,1.1−
2.15（m,22H;1.23（d,3H）,1.25（d,3H））,1.92（s,ア
セテート）,2.2（m,1H）,3.10−3.35（m,5H）,3.4（m,1
H）,3.55（m,1H）,3.65−3.8（m,2H）,4.28（dd,1H）,
5.03（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.39;カル
ボニル炭素：δ170.40,172.00および174.50 実施例 25 ｔ−BuOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH2COOt−Buを使用して実施例４におけるよう
にアルキル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行うことによ
って、標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.9−1.15（m,2H）,1.15−
2.15（m,25H;1.55（bs,9H））,2.3（m,1H）,3.15−3.45
（m,4H）,3.55（m,1H）,3.7−3.95（m,3H）,4.3−4.4
（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.55;カルボ
ニル炭素：δ166.55,168.13および174.33 実施例 26 HOOC−CH2−OOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） BnOOC−CH2−OOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）0.2
0g（0.40ミリモル）を、ベンジルオキシカルボニルメチ
ルブロモアセテート0.115g（0.40ミリモル）、K2CO3 55
mg（0.40ミリモル）およびCH3CN 5mと混合した。この
混合物を室温で６時間撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗
製生成物をクロマトグラフィー処理（CH2Cl2/MeOH,9/
1）して、溶剤の蒸発後、所望の化合物0.20g（71％）を
得た。
（ii） HOOC−CH2−OOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×
HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.1（m,2H）,1.1−
1.6（m,8H）,1.6−2.15（m,10H）,1.99（s,アセテー
ト）,2.23（m,1H）,3.1−3.4（m,4H）,3.45−3.65（m,4
H）,3.7−3.9（m,3H）,4.34（m,1H）,4.48（dd,2H）13 C−NMR（125MHz,MeOD），グアニジン：δ158.8;カル
ボニル炭素：δ176.1,175.2,174.9,173.1 実施例 27 H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 反応において接触量（10モル％）のKIの存在下におい
て、Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）
およびCl−CH2CONH2を使用して実施例４におけるように
アルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行うことによっ
て、標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.02（m,2H）,1.12−1.34
（m,3H）,1.46（m,1H）,1.61−2.13（m,9H）,1.99（s,
アセテート）,2.34（m,1H）,3.25（t,2H）,3.33（t,2
H）,3.60−3.82（m,4H）,4.22（t,1H）,4.41（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.5;カルボ
ニル炭素：δ168.94,169.40,174.43 実施例 28 HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH2CONHCH2COOBn（出発物質の製造参照）を使
用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで脱保
護操作（ａ）を行うことによって標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ1.01（m,2H）,1.15−1.38
（m,3H）,1.47（m,1H）,1.64−2.13（m,12H）,2.27（m,
1H）,3.17−3.26（m,3H）,3.37（m,1H）,3.51（m,1H）,
3.83（m,1H）,3.88（s,2H）,3.93−4.06（m,2H）,4.35
−4.45（m,2H）13 C−NMR（75MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.71;カル
ボニル炭素：δ166.94,168.35,172.44,174.17 実施例 29 （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） （EtOOC−CH2）２−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH
2）３−NH2×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−N3（実施例22
参照）およびBr−CH2COOEt（10当量を、ジアルキル化を
達成するために使用した）を使用して実施例４における
ようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行って、
標記化合物を得た。
（ii） （EtOOC−CH2）２−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOA
c Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagに対して実施例19（iii）に
記載したと同じ操作を使用して、上記アミンのグアニジ
ン化を達成した。化合物の精製は、RPLC〔CH3CN/NH4OAc
（0.1M）,4:6〕によって行った。
（iii） （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOA
c エステル基の加水分解は、２倍の量のNaOHを使用して
脱保護操作（ｅ）によって行った。最終化合物は、RPLC
〔CH2CN/NH4OAc（0.1M）,2:8〕処理、溶剤の蒸発および
凍結乾燥（H2O）後に、純粋な形態で得られた。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.92−1.49（m,6H）,1.60−
2.54（m,10H）,2.05（s,アセテート）,3.25−3.50（m,4
H）,3.65−4.03（m,6H;3.95（s,4H））,4.49（m,1H）,
4.71（m,1H;部分的にＨ−Ｏ−Ｄピークにより隠され
た）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.64;カルボ
ニル炭素：δ168.62,171.39,174.30 実施例 30 HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA （ｉ） Me−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Me）（Ｒ）Cha−
Pro−OSuおよびBoc−Nag（Ｚ）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA Me−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）およびBr−CH2COOBn
を使用して実施例４におけるようにアルキル化し次いで
脱保護操作（ｂ）を行うことによって、標記化合物を得
た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.8−1.06（m,2H）,1.08−
1.27（m,4H）,1.55−2.10（m,12H）,2.30（m,1H）,3.04
（s,3H）,3.14−3.33（m,4H）,3.63（m,1H）,3.81（m,1
H）,4.13（見掛けbs,2H）,4.38（br.dd,1H）,4.56（bt,
1H）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.40;カ
ルボニル炭素：δ174.05,168.83,167.44 実施例 31 HOOC−CH2−（ｎ−Bu）（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA ｎ−Bu−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参
照）およびBr−CH2COOBnを使用して実施例４におけるよ
うにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行うことに
よって標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.78−0.88（m,3H）,0.88−
1.02（m,2H）,1.02−1.23（m,4H）,1.23−1.38（m,2
H）,1.45−1.84（m,11H）,1.84−2.10（m,3H）,2.24
（m,1H）,3.05−3.18（m,3H）,3.18−3.38（m,3H）,3.5
7（m,1H）,3.77（m,1H）,4.05−4.25（m,2H）,4.32（m,
1H）,4.50（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ159.17;カル
ボニル炭素：δ175.66,171.13,169.31 実施例 32 HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH（Me）COOBnを使用して実施例４におけるよ
うにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行うことに
よって、２種のジアステレオマーの混合物として標記化
合物を得た。
実施例 33 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag/
a×HOAc RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/4〕を使用して実施例
32で形成されたジアステレオマーを分離し次いで溶剤を
蒸発することによって得た。このジアステレオマーは、
カラムから、２種のジアステレオマーの中で最初に流出
した。1 H−NMR（300MHz,D2O,約9:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.78（m,マイナーロータマー）,1.07（m,2H）,
1.17−1.42（m,3H）,1.48−1.64（m,4H;1.56（d,3
H））,1.64−1.95（m,9H）,1.95−2.20（m,3H）,2.00
（s,アセテート）,2.37（m,1H）,3.28（t,2H）,3.38
（t,2H）,3.53（m,マイナーロータマー）,3.63（m,2
H）,3.77（m,1H）,4.24（d,マイナーロータマー）,4.35
−4.50（m,2H）,4.60（d,マイナーロータマー） 実施例 34 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag/
b×HOAc 標記化合物は、実施例32で形成された化合物に対して
実施例33に記載されたと同じ操作を使用することにより
得た。このジアステレオマーは、最初のジアステレオマ
ーの後に、カラムから流出した。1 H−NMR（300MHz,D2O,約9:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.95（m,マイナーロータマー）,1.12（m,2H）,
1.22−1.40（m,3H）,1.40−1.67（m,4H;1.60（d,3
H））,1.67−2.00（m,9H）,2.00−2.25（m,3H）,2.03
（s,アセテート）,2.40（m,1H）,3.25−3.48（m,4H）,
3.66−3.84（m,2H）,3.93（m,1H）,4.38（m,1H）,4.50
（m,1H）,4.93（m,マイナーロータマー）13 C−NMR（75.5MHz,D2O）：δ157.42;カルボニル炭素：
δ168.05,171.99,174.04 実施例 35 EtOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA アルキル化においてBr−CH2−COOEtの代りにEtOOC−C
H（Me）−Brを使用して、実施例22に記載したと同じ方
法で製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD,約2.5:1の比の２つのジアステレ
オマーおよび４つのロータマー）：δ0.88−2.43（m,25
H）,3.1−4.55（m,11H）13 C−NMR（75MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.65;カル
ボニル炭素：δ174.33,170.66,168.20 実施例 36 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（ｎ−Pr）−（Ｒ）Cha−Pro−
Nag/a×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH（ｎ−Pr）COOEtを使用して実施例４におけ
るようにアルキル化しそして脱保護操作（ｅ）次いで脱
保護操作（ｂ）を行うことによって、HOOC−（R,S）CH
（ｎ−Pr）−（Ｒ）Cha−Pro−Agmを得た。標記化合物
は、RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/4〕によってジアス
テレオマーを分離しそして溶剤の蒸発後凍結乾燥（H
2O）することにより得られた。このジアステレオマー
は、２種のジアステレオマーの中で、カラムから最初に
流出してくる。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.05（m,5H;095（t,
3H））,1.1−2.05（m,20H）,1.95（s,アセテート）,2.1
8（m,1H）,3.15−3.3（m,4H）,3.35（m,1H）,3.46（m,1
H）,3.85（m,1H）,4.04（m,1H）,4.38（dd,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.73;カル
ボニル炭素：δ171.63,174.43および176.78 実施例 37 HOOC−（Ｒ）CH（CH2−OH）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2T
FA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−（Ｓ）CH（CH2−OBn）−COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作
（ａ）を行うことによって、標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.75−1.56（m,7H）,1.56−
2.30（m,11H）,2.40（m,1H）,3.15−3.55（m,4H）,3.55
−4.60（m,7H） 実施例 38 HOOC−（R,S）CH（Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH（Ph）COOt−Buを使用して実施例４における
ようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）次いで
（ｆ）を行うことによって、２種のジアステレオマーの
混合物として標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.8−1.1（m,2H）,1.1−2.
18（m,16H）,2.26（m,1H）,3.04−3.35（m,5H）,3.45
（m,1H）,3.7（m,1H）,4.35（m,1H）,4.85（s,1H,一方
の異性体）,5.05（s,1H,他の異性体）,7.4−7.6（m,5
H）,7.75（bt,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ158.68;カルボ
ニル炭素：δ174.39,174.15および170.5,170.06および1
68.32,167.78 実施例 39 HOOC−（Ｓ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Nag×HOAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびTfO−（Ｒ）CH（CH2CH2Ph）−COOEtを使用して実施
例21におけるようにアルキル化しそして脱保護操作
（ｅ）次いで（ａ）を行うことによって標記化合物を得
た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.77−1.05（m,2H）,1.05
−1.35（m,5H）,1.35−2.16（m,14H）,1.88（s,アセテ
ート）,2.71（t,2H）,3.07−3.53（m,7H）,3.73（m,1
H）,4.32（m,1H）,7.03−7.25（m,5H）13 C−NMR（75MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.71:カル
ボニル炭素：δ174.15,177.31,182.61 実施例 40 HOOC−（Ｒ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×H
OAc Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびBr−CH（CH2CH2Ph）COOEtを使用して実施例４にお
けるようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）および
（ｅ）を行うことによってHOOC−（R,S）CH（CH2CH2−P
h）−（Ｒ）Cha−Pro−Nagを得た。標記化合物は、RPLC
〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,2/3〕によって２種のジアステ
レオマーを分離しそして溶剤の蒸発後、凍結乾燥（H
2O）することにより得られた。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.97（m,2H）,1.10−1.41
（m,3H）,1.43−2.30（m,16H）,1.96（s,アセテート）,
2.70（m,2H）,3.06−3.26（m,3H）,3.28−3.66（m,3
H）,3.84（m,1H）,4.14（bt,1H）,4.39（dd,1H）,7.11
−7.28（m,5H）13 C−NMR（75MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.66 実施例 41 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） EtOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（C
H2）３−NH2 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）の代りにＨ−（Ｒ）C
ha−Pro−NH−（CH2）３−N3を使用して実施例15に記載
したようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行う
ことによって標記化合物を得た。
（ii） Et−OOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HO
Ac Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagに対して実施例19に記載し
たと同じ方法で上記アミンをグアニド化（guanidatio
n）して標記化合物（ii）を得た。
（iii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ｅ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.12（m,2H）,1.22−1.48
（m,3H）,1.54（bs,1H）,1.70−2.37（m,12H）,2.14
（s,アセテート）,2.53（m,1H）,2.70（bs,2H）,3.15
（t,1H）,3.25−3.55（m,5H）,3.75（m,1H）,3.93（m,1
H）,4.43（t,1H）,4.52（m,1H） 実施例 42 EtOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 実施例41（ii）によって製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.97（m,2H）,1.11−1.39
（m,7H;1.30（t,3H））,1.50（t,2H）,1.62−1.76（m,5
H）,1.76−2.14（m,5H）,1.93（s,アセテート）,2.29
（m,1H）,2.62（t,2H）,2.77−2.94（m,2H）,3.23（t,2
H）,3.32（t,2H）,3.60−3.87（m,3H）,4.20（q,2H）,
4.36（dd,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.39;カル
ボニル炭素：δ182.05,175.13,175.02 実施例 43 HOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc （ｉ） Et−OOC−CH＝CH−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）
（１当量）および３−ブロモクロトン酸エチル（1.1当
量）を、アセトニトリル（15m／ミリモル）に溶解し
た。炭酸カリウムを加えそして反応混合物を室温で２時
間撹拌した。濾過および溶剤の蒸発後、粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2/MeOH）によ
り精製した。最後に、溶剤を蒸発しそして生成物を真空
中で乾燥した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.73−1.0（m,2H）,1.0−
1.4（m,8H;1.33（t,3H））,1.43−2.15（m,12H）,2.96
（bs,1H）,3.12（dd,1H）,3.16−3.48（m,6H）,3.56
（m,1H）,4.15（q,2H）,4.35（bs,1H）,5.03（s,1H）,
6.0（d,1H）,6.85（dt,1H）,7.05（bs,1H）,7.17−7.37
（m,5H）,7.5（bs,1H） （ii） EtOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TF
A 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した。
（iii） HOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HO
Ac 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ｅ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.02（bs,2H）,1.08−1.32
（m,3H）,1.42（bs,1H）,1.55−2.15（m,14H）,1.92
（s,アセテート）,2.33（bs,3H）,3.00（bs,1H）,3.07
（bs,1H）,3.18−3.40（m,4H）,3.62（bs,1H）,3.82（b
s,1H）,4.33（bs,1H）,4.40（bs,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.42;カル
ボニル炭素：δ181.87,174.34,168.64 実施例 44 EtOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA 実施例43（ii）によって製造した。1 H−NMR（300MHz,MeOD/D2O）：δ0.63−1.30（m,9H;1.0
2（t,3H））,1.30−1.97（m,14H）,2.06（bs,1H）,2.28
（m,2H）,2.72−3.20（m,6H）,3.36（m,1H）,3.60（m,1
H）,3.94（m,2H）,4.06（m,1H）,4.17（m,1H）13 C−NMR（75MHz,MeOD/D2O）：グアニジン：δ158.10;
カルボニル炭素：δ175.40,174.23,168.54 実施例 45 HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）0.50g（0.97ミリモ
ル）を、トリエチルアミン0.54mおよびCH2Cl2 8mに
溶解した。温度を22〜28℃に上昇させながら、CH2Cl2 2
mに溶解したエチルオキザリルクロライド0.146g（1.0
7ミリモル）を加え、そして反応混合物を、室温で２時
間撹拌した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥（Na2SO4）
しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理〔EtOAc/Et
OH（99％）,9/1〕して、標記化合物92mg（15％）を得
た。
（ii） HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 脱保護操作（ｂ）次いで（ｅ）を使用して標記化合物
を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.88−1.14（m,2H）,1.15
−1.5（m,4H）,1.5−2.3（m,13H）,1.9（s,アセテー
ト）,3.1−3.43（m,4H）,3.6（m,1H）,4.05（m,1H）,4.
43（dd,1H）,4.5（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.57;カルボ
ニル炭素：δ165.94,173.95,174.85および181.22 実施例 46 MeOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） MeOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） EtOAc/MeOH（9:1）を溶離剤として使用する場合に、
フラッシュクロマトグラフィー中にカラム上のEtOOC−C
O−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例45参照）のエス
テル交換によってメチルエステルが得られた。
（ii） MeOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｂ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.1−2.
3（m,17H）,1.9（s,アセテート）,3.12−3.4（m,4H）,
3.52−3.67（m,2H）,3.9（s,3H）,4.35（m,1H）,4.65
（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.52;カルボ
ニル炭素：δ159.11,161.20,173.17および174.90 実施例 47 （R,S）Bla−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）お
よびα−ブロモブチロラクトンを使用して実施例４にお
けるようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行う
ことによって、２種のジアステレオマーの混合物として
標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O,ジアステレオマー混合物）：δ1.
0−1.43（m,5H）,1.45−1.60（br.s,1H）,1.64−2.28
（m,12H）,2.31−2.50（m,1H）,2.80−2.98（m,1H）,3.
23−3.46（m,4H）,3.66−3.79（m,1H）,3.82−3.96（m,
1H）,4.33−5.08（m,5H,部分的にＨ−Ｏ−Ｄシグナルに
よって隠される） 実施例 48 HOOC−（R,S）CH（CH2COOH）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×H
OAc （ｉ） BnOOC−（R,S）CH（CH2COOBn）−（Ｒ）Cha−P
ro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）0.2
1g（0.42ミリモル）、およびマレイン酸ジベンジル0.12
g（0.42ミリモル）を、CH3CN 10mに溶解した。混合物
を一夜還流し、蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフ
ィー処理（CH2Cl2/MeOH 94/6）した。溶剤を蒸発して22
％の収率で所望の化合物を得た。
（ii） HOOC−（R,S）CH（CH2COOH）−（Ｒ）Cha−Pro
−Nag×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.9−24（m,19H）,2.00
（s,アセテート）,2.7−3.0（m,2H）,3.1−3.6（m,5
H）,3.75−3.9（m,2H）,4.2−4.5（m,2H） 実施例 49 MeOOC−（R,S）CH（CH2COOMe）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
×HOAc （ｉ） MeOOC−（R,S）CH（CH2COOMe）−（Ｒ）Cha−P
ro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）0.2
1g（0.42ミリモル）およびマレイン酸ジメチル0.24g
（1.7ミリモル）を、MeOH 15mに溶解した。混合物を
一夜還流し、蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィ
ー処理（CH2Cl2/MeOH,9/1）した。溶剤を蒸発して45％
の収率で所望の化合物を得た。
（ii） MeOOC−（R,S）CH（CH2COOMe）−（Ｒ）Cha−P
ro−Nag×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｃ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.1（m,2H）,1.15−
2.3（m,17H）,1.91（s,アセテート）,2.6−2.8（m,2
H）,3.1−3.5（m,5H）,3.5−3.8（m,10H;4つのシングレ
ット3.66,3.68,3.71,3.73）,4.29（m,1H） 実施例 50 HOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2TFA （ｉ） ｔ−BuOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH
−（CH2）３−N3 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）３−N3（実施例22
参照）0.39g（1.1ミリモル）およびｐ−ブロモメチル安
息香酸第３ブチル0.33g（1.2ミリモル）を、CH3CN 10m
に溶解しそしてK2CO3 0.19g（2.4ミリモル）を加え
た。混合物を一夜還流しそして蒸発した。粗製の生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー処理（CH2Cl2/MeOH,
92:8）して、標記化合物0.50g（84％）を得た。
（ii） ｔ−BuOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH
−（CH2）３−NH2 ０℃のCH2Cl2 50m中のビス−フェニルチオスタナン
0.60g（1.8ミリモル）、チオフェノール0.20g（1.8ミリ
モル）およびトリエチルアミン0.18g（1.8ミリモル）の
溶液に、ｔ−BuOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH
−（CH2）３−N3 0.50g（0.92ミリモル）を加えた。混
合物を、０℃で30分そして室温で４時間撹拌した。それ
から、それをCH2Cl2でうすめそして水性重炭酸ナトリウ
ムそして次に２％H2O2で３回洗浄した。有機相を稀HCl
で抽出した。合した酸性の水相をEtOAcで洗浄しそして
次にNaOH（水性）でアルカリ性にした。水性層を酢酸エ
チルで２回抽出した。合した有機層を乾燥（Na2SO4）し
そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー処理
〔CH2Cl2/MeOH（NH3−飽和）,8:2〕して、標記化合物0.
12g（26％）を得た。
（iii） HOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2
TFA Ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagに対して実施例19に記載さ
れたと同じ方法で上記アミンをグアニド化し次いで脱保
護操作（ｆ）を行うことによって標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.9−1.5（m,7H）,1.4−1.
9（m,9H）,1.95−2.1（m,2H）,2.16（m,1H）,2.32（m,1
H）,3.2−3.3（m,3H）,3.41（ペンテット,1H）,3.53
（m,1H）,3.77（m,1H）,4.2−4.3（m,3H）,4.42（dd,1
H）,7.15（d,2H）,8.10（d,2H）13 C−NMR（125MHz,MeOD），グアニジン：δ160.8;カル
ボニル炭素：δ174.3,168.9,168.2 実施例 51 （HO）2P（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （EtO）2PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施
例53参照）60mg（92ミリモル）を、CH3CN 3mに溶解し
た。臭化トリメチルシリル0.15mを加えそして混合物
を室温で21時間放置した。蒸発およびNMR分析後、若干
のエステルが残留することが判った。粗製の物質を、再
びCH3CN 3mに溶解しそして臭化トリメチルシリル0.15
mを加えた。５時間後に、混合物を蒸発しそしてRPLC
〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,30:70〕により精製して、濾
過、蒸発および凍結乾燥後、８％の収率で最終化合物を
得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.8−1.1（m,2H）,1.15−
1.4（m,4H）,1.5−1.9（m,10H）,1.9−2.1（m,4H）,1.9
6（s,アセテート）,2.20（m,1H）,2.95（m,1H）,3.0−
3.2（m,3H）,3.4−3.5（m,2H）,4.09（m,1H）,4.39（b
d,1H）,4.59（m,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.6;カル
ボニル炭素：δ174.2,170.6 実施例 52 EtO（HO）Ｐ（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×2HOAc （ｉ） （EtO）（HO）PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
（Ｚ） （EtO）2PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施
例53参照）50mg（77ミリモル）を、EtOH 2mおよび2M
NaOH 2mに溶解した。混合物を一夜撹拌しそして蒸発
した。粗製物質をRPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,30:70〕
により精製して、濾過および溶剤の蒸発後に、標記化合
物を得た。
（ii） （EtO）（HO）PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
×2HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｃ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.15−
1.35（m,6H;1.28（t,3H））,1.35−1.5（m,2H）,1.5−
1.6（m,1H）,1.65−1.8（m,6H）,1.9−2.1（m,3H）,1.9
5（s,アセテート）,2.19（m,1H）,2.8−3.0（m,2H）,3.
1−3.25（m,2H）,3.27（m,1H）,3.36（m,1H）,3.48（m,
1H）,3.9−4.05（m,4H）,4.36（bd,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.6;カル
ボニル炭素：δ175.0,174.7 実施例 53 （EtO）2P（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc （ｉ） （EtO）2PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nag（Ｚ）（実施例20参照）0.2
g（0.40ミリモル）を、THF 5mに溶解しそして炭酸カ
リウム0.11g（0.80ミリモル）およびトリフリルメチル
ホスホン酸ジエチル0.12g（0.40ミリモル）を加えた。
混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で処理
しそして水性層をEtOAcで３回抽出した。合した有機層
を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発して標記化合物0.14g（5
3％）を得た。
（ii） （EtO）2PO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ｃ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.85−1.05（m,2H）,1.15
−1.3（m,5H）,1.34（t,6H）,1.5−1.85（m,8H）,1.9−
2.05（m,3H）,1.91（s,アセテート）,2.10（m,1H）,2.2
2（m,1H）,2.90（dd,1H）,3.05（dd,1H）,3.1−3.3（m,
3H）,3.42（m,1H）,3.53（m,1H）,3.71（dd,1H）,3.82
（m,1H）,4.1−4.2（m,4H）,4.28（dd,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD），グアニジン：δ158.7;カル
ボニル炭素：δ176.1,175.1 実施例 54 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Mag×HOAc （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）２−NH
（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−O
SuおよびH2N−（CH2）２−NH（Ｚ）から製造した。
（ii） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−NH−（CH2）２
−NH2×HOAc 実施例４におけるようにアルキル化しそして次いで脱
保護操作（ａ）を行うことによって標記化合物を得た。
（iii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Mag×HOAc ｚ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagに対して実施例19に記載さ
れたと同じ方法で、上記アミンをグアニド化し次いで脱
保護操作（ｅ）を行うことによって、RPLC〔CH3CN/NH4O
Ac（0.1M）,1/4〕による精製および凍結乾燥（H2O）
後、標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.90−1.18（m,2H）,1.19−
1.43（m,3H）,1.52（m,1H）,1.63−2.20（m,10H）,2.06
（s,アセテート）,2.31−2.47（m,1H）,3.44（m,2H）,
3.50（m,2H）,3.60−3.75（m,3H）,3.85（m,1H）,4.46
−4.54（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.82;カルボ
ニル炭素：δ168.80,171.41,174.81 実施例 55 Ｈ−（R,S）Pro（３−Ph）−Pro−Agm×2TFA 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（R,S）Pro（３−P
h）−Pro−OSu（出発物質の製造参照）から製造し次い
で脱保護操作（ｂ）を行った。1 H−NMR（500MHz,D2O,未知の関連した立体化学を有する
２種のジアステレオマーの混合物）：δ1.0−1.8（m,7
H）,2.0−2.5（m,3H）,2.8−4.3（m,10H）,4.56（d,1H,
メジャー）,4.90（d,1H,メジャー）,7.2−7.5（m,5H）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.36
（マイナーおよびメジャー）；カルボニル炭素：δ174.
1（メジャー）,174.0（マイナー）,167.8（メジャー）,
167.0（マイナー） 実施例 56 Ｈ−（R,S）Pro（３−（トランス）Ch）−Pro−Agm×2T
FA 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法でBoc−（R,S）Pro（３−
（トランス）Ch）−Pro−OSu（出発物質の製造参照）か
ら製造し次に脱保護操作（ｂ）を行った。1 H−NMR（500MHz,D2O,1.8/1の比の２種のジアステレオ
マーの混合物）：δ0.95−1.32（m,5H）,1.35−1.46
（m,1H）,1.50−1.92（m,10H）,1.93−2.15（m,4H）,2.
23−2.43（m,2H）,3.15−3.30（m,4H）,3.35−3.50（m,
2H）,3.57−3.68（m,1H）,3.74−3.82（m,1H）,4.34−
4.41（m,1H）,4.51（d,1H,マイナー）,4.48（d,1H,メジ
ャー）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.36
（マイナーおよびメジャー），カルボニル炭素：δ174.
34（メジャー）,174.07（マイナー）,168.94（マイナー
およびメジャー） 実施例 57 HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−
Agm×2TFA （ｉ） Ｈ−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro
−Agm（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法でBoc−（R,S）Pro（３−
（トランス）Ph）−Pro−OSu（出発物質の製造参照）か
ら製造した。
（ii） HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−（トランス）P
h）−Pro−Agm×2TFA Br−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアル
キル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行って、２種のジア
ステレオマーの混合物として標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD,約1.1/1の比の２種のジアステレ
オマーの混合物）：δ1.40−1.80（m,6H）,1.85−2.05
（m,1H）,2.10−2.30（m,1H）,2.50−2.65（m,2H）,3.1
0−3.40（m,6H）,3.50−3.70（m,2H）,3.9−4.40（m,4
H）,4.63（d,1H,メジャー）,4.67（d,1H,マイナー）,7.
30−7.60（m,5H）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.52
（両異性体）：カルボニル炭素：δ173.87,173.73,169.
12,168.94,167.21,167.00 実施例 58 HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−
Nag×2TFA （ｉ） Ｈ−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro
−Nag（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（R,S）Pro（３−
（トランス）Ph）−Pro−OSu（出発物質の製造参照）お
よびBoc−Nag（Ｚ）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−トランス）Ph）
−Pro−Nag×2TFA Br−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアル
キル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行って２種のジアス
テレオマーの混合物として標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD,約1.5/1の比の２種のジアステレ
オマーの混合物）：δ1.40−1.85（m,4H）,1.90−2.00
（m,1H）,2.10−2.30（m,1H）,2.45−2.70（m,2H）,3.0
8−3.46（m,6H）,3.57−3.70（m,2H）,3.90−4.0（m,1
H）,4.32−4.40（m,1H）,4.04および4.29（AB−quarte
t,2H,メジャー）,4.16および4.37（AB−quartet,2H,マ
イナー）,4.60（d,1H,メジャー）,4.64（d,1H,マイナ
ー）,7.3−7.6（m,5H）13 C−NMR（125.76MHz,D2O）：グアニジン：δ157.48
（両異性体）；カルボニル炭素：δ173.90,173.71.169.
01,168.94,167.07（両異性体） 実施例 59 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Agm×2TFA （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Agm（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−Pic−O
Su（出発物質の製造参照）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Agm×2TFA Br−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアル
キル化しそして脱保護操作（ａ）を行って、標記化合物
を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ1.02（m,2H）,1.13−2.00
（m,20H）,2.24（bd,1H）,3.12−3.45（m,5H）,3.71（b
d,1H）,3.87（s,2H）,4.65（bt,1H）,5.06（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.47;カルボ
ニル炭素：δ169.42,170.03,172.71 実施例 60 HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Agm×HOAc （ｉ） Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Agm（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Me）（Ｒ）Cha−
Pic−OSuから製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Ag
m×HOAc Br−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアル
キル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行って、標記化合物
を得た。
備考：合成中にPicのエピマー化が若干起った。1 H−NMRスペクトルは、約1:1の比の２種のジアステレオ
マーおよびそのロータマーからなる複合体である。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.75−2.15（数個のm,20
H）,1.95（bs,アセテート）,2.2−2.7（6H,2組の明らか
なシグナルが約1:1の比で観察された;2.35および2.55
（s,3H））,3.0−3.5（m,6H）,3.9−4.17（m,2H;4.14
（dd））,4.4−4.5（m,1H）,4.97−5.15（２つのbdd,1
H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.50;カルボ
ニル炭素：δ169.65,170.01,170.54,172.67,172.89 実施例 61 HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm×TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Agm（Ｚ）（実施例59参照）お
よびBr−CH（Me）COOBnを使用して実施例４におけるよ
うにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行って、２
種のジアステレオマーの混合物として標記化合物を得
た。
実施例 62 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm/
a×2TFA RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/3〕を使用して実施例
61で形成されたジアステレオマーを分離し次いで溶剤の
蒸発およびH2O/TFAからの凍結乾燥によって製造した。
このジアステレオマーは、２種のジアステレオマーの中
で、最初に、カラムから流出した。1 H−NMR（300MHz,D2O,約5:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.70（m,マイナーロータマー）,0.75−1.0（m,
2H）,1.0−1.28（m,3H）,1.28−1.83（m,20H;1.57（d,3
H））,2.14（bd,1H）,2.92（t,マイナーロータマー）,
3.03−3.32（m,5H）,3.59（bd,1H）,3.85（q,マイナー
ロータマー）,3.98（q,1H）,4.30−4.50（m,マイナーロ
ータマー）,4.54（m,1H）,4.95（s,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.39;カルボ
ニル炭素：δ172.26（２つの炭素）,169.92 実施例 63 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm/
b×2TFA 標記化合物は、実施例61で形成された化合物に対して
実施例62に記載したと同じ操作を使用することにより得
られた。このジアステレオマーは、カラムからの最初の
ジアステレオマーの後に、流出してくる。1 H−NMR（500MHz,D2O,約5:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.72（m,マイナーロータマー）,0.82（m,マイ
ナーロータマー）,0.97（m,2H）,1.0−1.23（m,3H）,1.
23−1.40（m,2H）,1.40−1.83（m,18H;1.63（d,3H））,
2.11（d,1H）,2.17（d,マイナーロータマー）,2.92（t,
マイナーロータマー）,3.05−3.25（m,4H）,3.29（t,1
H）,3.74（d,1H）,4.02（q,1H）,4.34（d,マイナーロー
タマー）,4.41（dd,マイナーロータマー）,4.52（t,1
H）,4.95（s,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ154.68;カル
ボニル炭素：δ169.81,169.60,167.36 実施例 64 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Agm×2TFA アクリル酸ベンジル1.1当量の代りにアクリル酸ベン
ジル1.2当量を使用して、実施例15においてHOOC−CH2−
CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agmに対して記載したと同じ方法
で、Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Agm（Ｚ）（実施例59参照）
から製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O,約4:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.70−0.90（m,マイナーロータマー）,0.90−
1.0（m,2H）,1.05−1.25（m,3H）,1.30−1.45（m,2H）,
1.45−1.85（m,15H）,2.1（bd,1H）,2.2（bd,マイナー
ロータマー）,2.75（t,2H）,2.95（t,マイナーロータマ
ー）,3.1−3.4（m,7H）,3.75（bd,1H）,4.55（t,1H）,
4.95（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.48;カルボ
ニル炭素：δ170.10,172.58,174.75 実施例 65 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2TFA （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ） （i a）実施例３においてBoc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm
（Ｚ）に対して記載したと同じ方法を使用して、Boc−
（Ｒ）Cha−Pic−OSuから出発することにより製造し
た。
（i b）Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHから出発して製造し
た。
ジフェニルホスホリルアジド（0.432m,2ミリモル）
を、−10℃のDMF 5m中のBoc−（Ｒ）Cha−Pic−ON（7
65mg,2ミリモル）の撹拌溶液に加えた。10分後に、DMF
5m中のＨ−Nag（Ｚ）×2HCl（600mg,2.1ミリモル，出
発物質の製造参照）およびトリエチルアミン（615mg,4.
4ミリモル）を加えた。反応混合物を、氷浴中で３時間
そしてそれから室温で12時間保持し、その後、それを水
に注加した。水相をEtOAcで抽出し次いで有機相を乾燥
（MgSO4）しそして溶剤を真空蒸発して、97:3の比（RS/
RR）のジアステレオマーの混合物（Picにおいてエピマ
ー）として生成物1.18g（96％）を得た。
（i c）Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHから出発。
EDC塩酸塩（4.2g,21.9ミリモル）を、−15℃で、アセ
トニトリル中のBoc−（Ｒ）Cha−Pic−OH（8g,20.9ミリ
モル）、DMAP（10.6g,88ミリモル）およびＨ−Nag
（Ｚ）×2HCl（6.3g,19.5ミリモル，出発物質の製造参
照）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を16時間の間に＋
15℃に加温した。溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、酢酸エチルに溶解した。水、0.3M KHSO4、0.3M NaH
CO3、水および食塩で洗浄し次いで乾燥（Na2SO4）しそ
して溶剤を蒸発して、98/2の比（RS/RR）のジアステレ
オマーの混合物（Picにおいてエピマー）として、生成
物11.9g（92.5％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.85−2.0（m,29H;1.40
（bs,9H））,2.46（bd,1H）,3.1−3.4（m,5H）,3.92（b
d,1H）,4.53（bd,1H）,5.10（s,2H）,5.22（bs,1H）,5.
29（bs,1H）,6.7−7.2（b,3H）,7.25−7.45（m,5H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：グアニジンδ156.9;カルボ
ニル炭素：δ173.6,170.3,163.7,161.7 （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）から出発して、実施
例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に対して
記載したと同じ方法で製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−2.0（m,22H）,2.24
（bd,1H）,3.1−3.4（m,5H）,3.72（bd,1H）,3.84（bq,
1H）,5.05（bd,1H）,5.08（s,2H）,7.3−7.5（m,5H） （iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2TFA 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.2−2.
0（m,18H）,2.32（bd,1H）,3.20（t,2H）,3.30（t,2
H）,3.36（m,1H）,3.69（bd,1H）,4.49（dd,1H）,5.05
（bd,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.7;カル
ボニル炭素:172.7,171.4 実施例 66 Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag×2TFA （ｉ） Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag（Ｚ） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pic−OSuおよびBoc−Nag
（Ｚ）から出発して、実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha
−Pro−Agm（Ｚ）に対して記載したと同じ方法で製造し
た。合成中Picのエピマー化が起ったそして生成物は、
２種のジアステレオマーの混合物として得られた。
（ii） Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag×2TFA 脱保護操作（ｂ）を使用することによって製造した。
1H−NMRは、約4:1の比の２種のジアステレオマーおよ
びそのロータマーからなる複合体である。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.8−1.08（m,2H）,1.15−
2.4（数個のm,19H）,2.6−2.75および2.9−2.95（数個
のs,3H）,3.1−3.6（数個のm,5H）,3.75−4.1（数個の
m,1H）,4.4−4.7（数個のm,1H）,5.05−5.15（２つのd
d,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ154.84;カル
ボニル炭素：δ167.60および169.99 実施例 67 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65参照）お
よびBr−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにア
ルキル化して、標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−
1.7（m 19H）,1.79（bd,1H）,2.3−2.5（m,2H;2.38（b
d,1H））,3.00（bt,1H）,3.1−3.4（m,5H;3.38（d,1
H））,3.58（d,1H）,3.6−3.7（m,2H）,5.06（dd,2H）,
5.07（s,2H）,5.16（bs,1H）,6.7−7.1（b,1H）,7.15
（bs,1H）,7.2−7.4（m,10H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）グアニジンおよびカルボニル
炭素：δ176.0,173.6,170.8,163.8,161.7 （ii a） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2HCl 脱保護操作（ａ）、次いで溶離剤として1/3のCH3CN/
0.1M NH4OAcを使用したRPLCによる精製、40〜50℃にお
ける蒸発および凍結乾燥によって、酢酸塩として標記化
合物を得た。20倍過剰の塩酸による処理、蒸発および凍
結乾燥によって、所望の化合物のジ塩酸塩を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,2種のロータマーの混合物）：δ
0.7−2.0（m,20H）,2.17（bd,1H）,2.95（t,マイナーロ
ータマー）,3.17（t,2H）,3.25−3.35（m,3H）,3.72（b
d,1H）,3.86（dd,マイナーロータマー）,3.90（s,2H）,
4.72（t,1H）,4.99（bs,1H）13 C−NMR（72MHz,D2O）；グアニジン：δ157.4;カルボ
ニル炭素：δ169.9,170.2,173.0 （ii b） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2HBr BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）を、ｉ−Pr
−OH/H2O（95/5）に溶解しそしてHBr（2.2当量）の存在
下において大気圧下５％Pd/C上で水素添加した。触媒を
濾去しそして溶剤を蒸発して黄色の油を得た（または、
水素添加後に酸を加えそして濾過する）。ｉ−Pr−OH
（またはEtOH）/EtOAc（1:1）からの結晶化によって、
標記化合物を、白色の結晶性粉末として得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,2種のロータマーの混合物）：δ
1.15−2.0（m,20H）,2.30（bd,1H）,3.30（m,2H）,3.40
−3.50（m,3H）,3.85−3.90（m,1H）,3.95（見掛けs,2
H）,4.75−4.85（m,1H）,H−Ｏ−Ｄ線により部分的に隠
されている）,5.10（bs,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.6;カルボ
ニル炭素：δ169.7,170.2,173.0 実施例 68 MeOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2TFA CH2Cl2/MeOHを溶離剤として使用した場合に、フラッ
シュクロマトグラフィー処理中にカラム上のｉ−PrOOC
−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例69参照）の
エステル交換によってメチルエステルMeOOC−CH2−
（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）が得られた。標記化合物
は、脱保護操作（ａ）によって得られた。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.95−1.15（m,2H）,1.2−
1.6（m,6H）,1.65−2.0（m,13H）,2.25（bd,1H）,3.21
（t,2H）,3.30（t,2H）,3.37（m,1H）,3.71（m,1H）,3.
83 s,3H）,3.97（dd,2H）,4.67（bt,1H）,5.05（bs,1
H）13 C−NMR（125MHz,MeOD），グアニジン：δ158.0;カル
ボニル炭素：δ173.0,171.1,168.3 実施例 69 ｉ−PrOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65参照）お
よびBr−CH2−COOi−Prを使用して実施例４に記載した
ようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行って、
標記化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.95−1.1（m,2H）,1.15−
1.6（m,12H;1.25（d,3H）,1.28（d,3H））,1.65−1.95
（m,12H）,2.28（bd,1H）,3.21（t,2H）,3.30（t,2H）,
3.36（m,1H）,3.93（dd,2H）,4.67（t,1H）,5.04（bs,1
H）,5.11（ペンテット,1H）13 C−NMR（125MHz,MeOD），グアニジン：δ157.9;カル
ボニル炭素：δ173.1,171.0,168.3 実施例 70 HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Pic−Nag
/b×2TFA Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag（Ｚ）（実施例66参
照）およびBr−CH2−COOBnを使用して実施例４における
ようにアルキル化しそして次いで脱保護操作（ｂ）を行
うことによってHOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（R,S）P
ic−Nagを得た。２種のジアステレオマーをRPLC（CH3CN
/NH4OAc,1:3）次いでH2O/TFAからの凍結乾燥により分離
した。このジアステレオマーは、２種のジアステレオマ
ーの中でカラムから最後に流出してくる。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.15−
1.35（m,4H）,1.4−1.55（m,2H）,1.6−1.85（m,12H）,
2.3（m,1H）,2.85（s,3H）,3.15−3.45（m,5H）,3.65
（bs,2H）,4.0（m,1H）,4.65（m,1H）,5.08（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.65;カルボ
ニル炭素：δ169.86および172.48 実施例 71 HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag
×2TFA Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65参照）お
よびBr−CH（Me）−COOBnを使用して実施例４における
ようにアルキル化し次いで脱保護操作（ａ）を行うこと
によって４種のジアステレオマーの混合物として標記化
合物を得た。
実施例 72 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（Ｒまた
はＳ）Pic−Nag/C×2TFA RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1/4）を使用して実施例
71で形成されたジアステレオマーを分離し、次いで蒸発
およびH2O/TFAからの凍結乾燥を行うことによって得
た。ジアステレオマーは、４種のジアステレオマーの第
３のジアステレオマーとしてカラムから流出してくる。1 H−NMR（300MHz,D2O,約5:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.88（m,マイナーロータマー）,0.98−1.63
（m,7H）,1.63−2.02（m,16H;1.68（d,3H））,2.28（m,
1H）,3.10（t,マイナーロータマー）,3.25−3.50（m,5
H;3.33（t,2H）および3.43（t,2H））,3.82（bd,1H）,
4.02（q,1H）,4.55（d,マイナーロータマー）,4.65（d,
マイナーロータマー）,4.72（m,1H）,5.10（m,1H） 実施例 73 HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（Ｒまた
はＳ）Pic−Nag/d×2TFA RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,1:4〕を使用して実施例
71において形成されたジアステレオマーを分離し次いで
蒸発およびH2O/TFAからの凍結乾燥を行うことによって
得た。このジアステレオマーは、４種のジアステレオマ
ーの中で、カラムから最後に流出してくる。1 H−NMR（500MHz,D2O,約5:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.80（m,マイナーロータマー）,0.90（m,マイ
ナーロータマー）,1.03（m,2H）,1.10−1.33（m,3H）,
1.42（m 2H）,1.51−1.92（m,16H;1.57（d,3H））,2.18
（d,1H）,2.24（d,マイナーロータマー）,2.98（t,マイ
ナーロータマー）,3.21（t,2H）,3.28−3.40（m,3H;3.4
4（t,2H））,3.82（d,1H）,4.02（q,1H）,4.42（d,マイ
ナーロータマー）,4.50（t,マイナーロータマー）,4.62
（t,1H）,4.67（s,マイナーロータマー）,5.03（s,1H） 実施例 74 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2TFA アクリル酸ベンジル1.1当量の代りにアクリル酸ベン
ジル1.2当量を使用して、実施例15においてHOOC−CH2−
CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agmに対して記載したと同じ方法
で、Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65参照）
から製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O,約4:1の比の２種のロータマ
ー）：δ0.7−0.9（m,マイナーロータマー）,0.9−1.0
（m,2H）,1.05−1.3（m,3H）,1.3−1.45（m,2H）,1.5−
1.8（m,13H）,2.10（d,1H）,2.20（d,マイナーロータマ
ー）,2.75（t,2H）,2.95（t,マイナーロータマー）,3.1
5（t,2H）,3.2−3.35（m,5H）,3.75（d,1H）,4.55（t,1
H）,4.95（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.57;カルボ
ニル炭素：δ170.16,172.82,174.75 実施例 75 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Mor−Agm×2TFA （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Mor−Agm（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−Mor−O
Su（出発物質の製造参照）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Mor−Agm×2TF
A Br−CH2COOBnを使用して実施例４におけるようにアル
キル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行って標記化合物を
得た。合成中にMorのエピマー化が若干起きたそして最
終生成物において約9:1の２種のジアステレオマーの混
合物が観察された。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.92−1.95（m,17H）,3.12
−3.39（m,4H）,3.44−4.05（m,7H）,4.37（d,1H）,4.6
3（m,1H）,4.79（bd,1H）13 C−NMR（75.47MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.63;カ
ルボニル炭酸：δ170.87,170.82,169.08その他のもの：
δ69.06,67.01（Ｃ−Ｏ−Ｃ） 実施例 76 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Mor−Nag×2TFA （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Mor−Nag（Ｚ） 実施例３においてＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−Mor−O
Su（出発物質の製造参照）およびBoc−Nag（Ｚ）から製
造した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Mor−N
ag×2TFA Br−CH2COOBnを使用して実施例４に記載したようにア
ルキル化し次いで脱保護操作（ｂ）を行うことによっ
て、標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.92−1.13（m,2H）,1.15
−1.42（m,3H）,1.50（br.s,1H）,1.62−1.95（m,9H）,
3.14−3.40（m,4H）,3.46−4.13（m,7H）,4.41（d,1
H）,4.63（m,1H）,4.80（br.d,1H）13 C−NMR（75.47MHz,MeOD）：グアニジン：δ158.68;カ
ルボニル炭酸：δ171.19,170.90,169.46その他のもの：
δ68.81,67.00（Ｃ−Ｏ−Ｃ） 実施例 77 Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Nag×2HOAc （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Nag（Ｚ） 実施例65（i c）によりBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag
（Ｚ）に対して記載したと同じ方法でBoc−（Ｒ）Cha−
Aze−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Nag×2HOAc 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.85−1.10（m,2H）,1.10−
2.04（m,13H）,1.95（s,アセテート）,2.20−2.37（m,1
H）,2.60−2.82（m,1H）,3.15−3.40（m,4H）,3.96−4.
15（m,2H）,4.18−4.30（m,1H）,4.30−4.42（m,1H），
マイナーロータマーのシグナルが次の点で出現する：δ
0.70,3.90および5.1013 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.39および
カルボニル炭素：δ170.22および172.38 実施例 78 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Nag×HOAc （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Cha−A
ze−Nag（Ｚ）（実施例77参照）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Nag×HOAc 上記の生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用
することによって製造した。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.90−0.10（m,2H）,1.15
−2.00（m,13H）,1.95（s,アセテート）,2.20−2.30
（m,1H）,2.58−2.70（m,1H）,3.17−3.30（m,4H）,3.3
5−3.50（m,2H）,3.55−3.68（m,1H）,4.10−4.20（m,1
H）,4.30−4.38（m,1H）,4.65−4.77（m,1H），マイナ
ーロータマーのシグナルが次の点で出現する：δ3.75,
3.98,4.03および5.0813 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.40および
カルボニル炭素：δ169.16,171.92および172.13 実施例 79 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag
（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−OHとＨ−Pic−OEt×HCl（出発物質
の製造参照）との間のカップリングに対して記載したと
同じ操作を使用して、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（５−
（Ｓ）Me）−OHとＨ−Nag（Ｚ）×2HClとの間のカップ
リングを達成した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）−Cgl−Pic−Nag（Ｚ）（実施例84（ii）
参照）の合成に対して記載したと同じ操作を使用した。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag×
2HCl 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ｄ）を使用し
て製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−2.3（m,21H）;1.47
（d,3H）,2.4−2.55（m,1H）,3.3−3.6（m,4H）,4.30
（bt,1H）,4.38（dd,1H）,4.47（bt,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.6カルボニ
ル炭素：δ174.6,169.6 実施例 80 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag×HO
Ac Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag（Ｚ）
（実施例79参照）およびBr−CH2−COOBnを使用して実施
例４におけるようにアルキル化し次いで脱保護操作
（ａ）を行うことによって、標記化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O:δ0.9−1.9（m,19H）;1.34（bd,3
H）,1.93（s,アセテート）,2.0−2.2（m,3H）,2.34（m,
1H）,3.1−3.5（m,7H）,3.97（m,1H）,4.20（m,1H）,4.
31（bt,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.4 実施例 81 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Pic（4,5−デヒ
ドロ）−Nag/b×HOAc （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic（4,5−デヒド
ロ）−Nag（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65（i c）
参照）に対して記載されたと同じ方法で、Boc−（Ｒ）C
ha−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）
−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Pro（4,5−
デヒドロ）−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Cha−
（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−Nag（Ｚ）から製造し
た。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Pic
（4,5−デヒドロ）−Nag/b×HOAc BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic（4,5−デヒド
ロ）−Nag（Ｚ）356mg（0.539ミリモル）、トリフルオ
ロ酢酸10.8mおよびチオアニソール3.4mの混合物
を、室温で3.5時間撹拌した。水を加えそして混合物をC
H2Cl2で２回洗浄し、溶剤を蒸発して、HOOC−CH2−
（Ｒ）Cha−（R,S）Pic（4,5−デヒドロ）−Nagを得
た。標記化合物は、RPLC〔CH3CN/NH4OAc（0.1M）,3/7〕
によってジアステレオマーを分離し、そして溶剤の蒸発
後凍結乾燥（H2O）することによって得られた。このジ
アステレオマーは、２種のジアステレオマーの中で、カ
ラムから最後に流出してくる。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.85−1.95（m,15H）,2.50
−2.80（m,2H）,3.25（t,2H）,3.35（t,2H）,3.55（bs,
2H）,3.85−4.6（m,3H）,4.92（マイナーロータマー）,
5.30（d,1H）,5.85−6.1（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.59;カルボ
ニル炭素：δ171.46,172.58,173.03 実施例 82 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｓ）Me）−Nag×2H
Cl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｓ）Me）−Nag
（Ｚ） 実施例65における方法（i c）によりBoc−（Ｒ）Cha
−Pic−Nag（Ｚ）に対して記載したと同じ方法で、Boc
−（Ｒ）Cha−Pic−（４−（Ｓ）Me）−OHから製造し
た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｓ）Me）−Nag
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（４−（Ｓ）M
e）−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によってＨ−（Ｒ）Cha−Pic
−（４−（Ｓ）Me）−Nag（Ｚ）から製造した。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｓ）Me）
−Nag×2HCl 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ｄ）を使用
することにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.95−2.05（m,22H;1.05−
（d,3H））,2.30−2.38（bs,1H）,3.28−3.36（m,2H）,
3.36−3.50（m,3H）,3.85−3.95（m,1H）,3.98（s,2
H）,4.70−4.90（m,1H;HODシグナルの背後に部分的に隠
されている）,5.22−5.27（d,1H），マイナーロータマ
ーのシグナルは次の点で出現するδ0.93,3.13および4.5
713 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.58;カル
ボニル炭素：δ170.12,170.32および172.82 実施例 83 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−N
ag×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）
−Nag（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Cha−（Ｒ）
Pic−（４−（Ｒ）Me）−OSuおよびBoc−Nag（Ｚ）から
製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−
Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−
（Ｒ）Me）−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Cha−
（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−Nag（Ｚ）から製造した。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−
（Ｒ）Me）−Nag×2HCl 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ｄ）を使用
することによって製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.00−2.05（m,22H）,2.18
−2.26（bd,1H）,3.28−3.36（m,2H）,3.36−3.55（m,3
H）,3.85−4.05（m,3H）,4.70−4.90（m,1H;HODシグナ
ルの背後に部分的に隠されている）,5.35−5.30（d,1
H），マイナーロータマーのシグナルは次の点で出現す
る：δ2.40,2.90,4.10,4.42および5.2313 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ157.56:カル
ボニル炭素：δ169.69,169.84および173.20 実施例 84 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ） 実施例65における方法（i c）によってBoc−（Ｒ）Ch
a−Pic−−Nag（Ｚ）に対して記載したと同じ方法で、B
oc−（Ｒ）Cgl−Pic−OHから製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.9−1.8（m,27H）,2.4
（d,1H）,3.1−3.3（m,5H）,3.9（d,1H）,4.2（t,1H）,
5.1（s,2H）,5.2（bd,2H）,6.7−7.4（m,9H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ） ガス状塩化水素を、酢酸エチル（25m）中のBoc−
（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ）（1.38g,2.22ミリモル）の
溶液に導入した。10分後に、溶剤を蒸発しそして残留物
を酢酸エチルおよび10％Na2CO3に溶解した。有機相を分
離し、食塩水で洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。溶剤
を蒸発して標記化合物1.02g（92％）を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ1.0−1.9（m,18H）,2.2−
2.3（m,1H）,3.2−3.3（m,5H）,3.6（d,1H）,3.8−3.9
（bd,1H）,4Z2（t,1H）,4.7−4.8（bs,5H）,5.1（s,2
H）,5.2（s,1H）,7.2−7.3（m,5H） （iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ） CH2Cl2 2m中のベンジルグリコレートのトリフレー
トエステル（291mg,0.98ミリモル）の溶液を、−25℃
で、アセトニトリル（5m）およびCH2Cl2（1m）中の
Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ）（0.52g,1.04ミリモ
ル）およびK2CO3（494mg,3.58ミリモル）の撹拌混合物
に加えた。温度を２時間の間に室温に到達させそして５
日後に、反応混合物を水でうすめそしてEtOAcおよびト
ルエンで抽出した。有機相の乾燥（MgSO4）および溶液
の濃縮によって無色の結晶319mg（47％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.0−1.1（m,1H）,1.1−
1.3（m,4H）,1.35−1.6（m,5H）,1.6−1.85（m,8H）,1.
8−2.2（bs,1H）,2.23−2.5（m,2H）,2.9（t,1H）,3.1
−3.5（m,6H）,3.6−3.7（m,2H）,5.0−5.1（m,4H）,5.
2（s,1H）,6.5−7.4（m,13H） （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ）（319mg,0.4
9ミリモル）を、イソプロパノール（50m）および水
（5m）に加熱により溶解させそして10％Pd/C（228m
g）上で24時間水素添加した。濾過および溶剤の蒸発、
稀塩酸中の溶解次いで凍結乾燥後、ペプチド（223mg,91
％）を白色の粉末として単離した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.1−2.1（m,18H）,2.3（d,
1H）,3.3（t,2H）,3.4（t,3H）,3.85−4.05（m,3H）,4.
6（d,1H）,5.15（s,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.43:カルボ
ニル炭素：δ169.2,172.94 実施例 85 Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag×2TFA （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag（Ｚ） 実施例65（i c）によりBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag
（Ｚ）に対して記載したと同じ方法で、Boc−（Ｒ）Hoc
−Pro−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag×TFA 上記生成物（ii）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.90−1.05（m,2H）,1.16−
1.48（m,6H）,1.48−1.84（m,6H）,1.84−2.24（m,6
H）,2.40（m,1H）,3.25−3.45（m,4H）,3.74（m,1H）,
3.85（m,1H）,4.42（m,1H）,4.51（m,1H） 実施例 86 HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag×HOAc （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によってＨ−（Ｒ）Hoc−Pro
−Nag（Ｚ）（実施例85参照）から製造した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag×HOAc 上記生成物（ｉ）に対して脱保護操作（ａ）を使用す
ることにより製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.76−0.97（m,2H）,1.00−
1.37（m,6H）,1.50−2.12（m,12H）,1.89（s,アセテー
ト）,2.27（m,1H）,3.10−3.33（m,4H）,3.41（bs,2
H）,3.61（m,1H）,3.77（m,1H）,4.12（m,1H）,4.37
（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：グアニジン：δ157.4;カルボ
ニル炭素：δ170.8,173.9,174.5 実施例 87 HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag×HOAc （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag（Ｚ） 実施例65の方法（i c）によりBoc−（Ｒ）Cha−Pic−
Nag（Ｚ）に対して記載したと同じ方法でBoc−（Ｒ）Ho
c−Pic−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm（Ｚ）（実施例３参照）に
対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって製造した。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag×HOAc 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ａ）を使用
することによって製造した。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.75−0.95（m,2H）,1.00−
1.30（m,6H）,1.30−1.50（m,2H）,1.50−1.82（m,12
H）,1.82−1.95（bs,アセテート）,2.23（bd,1H）,3.08
−3.32（m,6H）,3.52（bs,2H）,3.77（bd,1H）,4.50（b
s,1H）,5.00（bs,1H） 実施例 88 HOOC−CH2−（Ｒ）Dph−Pic−Nag×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Dph−Pic−Nag（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）（実施例65（i c）
参照）に対して記載したと同じ方法でBoc−（Ｒ）Dph−
Pic−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Dph−Pic−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ）（実施例84（ii）参
照）に対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Dph−Pic−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Dph−P
ic−Nag（Ｚ）から製造した。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Dph−Pic−Nag×2HCl 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ｄ）を使用
することによって製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.46（m,1H）,1.2−1.35
（m,2H）,1.45（m,1H）,1.53（m,1H）,1.89（pentet,2
H）,2.03（bd,1H）,3.24（bt,1H）,3.29（t,2H）,3.38
（t,2H）,3.72（d,1H）,3.78（d,1H）,3.79（m,1H）,4.
68（d,1H）,4.89（m,1H）,5.73（d,1H）,7.4−7.6（m,6
H）,7.65（t,2H）,7.81（d,2H） 実施例 89 HOOC−CH2−（Ｒ）Dch−Pic−Nag×HOAc （ｉ） Boc−（Ｒ）Dch−Pic−Nag（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Nag（Ｚ）〔実施例65（i
c）〕に対して記載したと同じ方法でBoc−（Ｒ）Dch−P
ic−OHから製造した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Dch−Pic−Nag（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag（Ｚ）〔実施例84（ii）〕
に対して記載したと同じ方法で製造した。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Dch−Pic−Nag（Ｚ） 実施例４に記載した操作によって、Ｈ−（Ｒ）Dch−P
ic−Nag（Ｚ）から製造した。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Dch−Pic−Nag×HOAc 上記生成物（iii）に対して脱保護操作（ａ）を使用
することにより製造した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.2−2.0（m,30H）,2.09
（s,アセテート）,2.30（bd,1H）,3.32（t,2H）,3.4−
3.5（m,3H）,3.65（d,1H）,3.70（d,1H）,3.86（bd,1
H）,4.86（m,1H）,5.09（m,1H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：グアニジン：δ159.4,カルボ
ニル炭素：δ172.5,173.3,174.9 実施例P1 非経口的投与用の溶液 次の成分から溶液を製造する。
HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag×2HBr 5g 注射用の塩化ナトリウム 9g 酢酸 3g 水 1000mにする量 活性成分、塩化ナトリウムおよび酢酸を、水に溶解す
る。pHを2M NaOHでpH3〜７に調節する。この溶液を滅菌
した0.2μｍ濾過器を通して濾過しそして滅菌したアン
プルに滅菌的に充填する。
実施例P2 経口投与用の錠剤 次の成分から1000固の錠剤を製造する。
トロンビン阻害剤 100g ラクトース 200g ポリビニルピロリドン 30g 微小結晶性セルローズ 30g ステアリン酸マグネシウム 6g 活性成分およびラクトースを、ポリビニルピロリドン
の水溶液と混合する。この混合物を乾燥しそしてミル処
理して顆粒を形成させる。ついで微小結晶性セルロース
とステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物
を、打錠機で圧縮して、それぞれの錠剤が活性成分100m
gを含有する1000個の錠剤を得る。
生物学的試験 トロンビン血液凝固時間およびIC50TTの測定 100μのpH7.4の緩衝液中のヒトのトロンビン（T676
9,Sigma Chem Co）および100μの阻害剤溶液を、１分
間インキュベートした。それから、プールした正常なク
エン酸塩添加したヒト血漿100μを加えそして血液凝
固時間を、自動装置（KC10,Amelung）で測定した。
血液凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロット
しそしてIC50TTを補間法によって測定した。
IC50TTは、ヒト血漿に対するトロンビン血液凝固時間
を２倍にする阻害剤の濃度である。PIC50TTは、mol/
でのIC50TTのlog 10である。本発明の好ましい化合物
は、6.6〜8.2の範囲のPIC50TTを有している。
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 APTTは、Stagoにより製造された試薬PTT Automated 5
を使用して、プールした正常なクエン酸塩添加したヒト
血漿において測定した。阻害剤を血漿に加え（血漿90μ
に対して阻害剤溶液10μ）そして試薬生産者の指示
にしたがって、凝固分析器KC10（Amelung）の使用によ
って、APTTを混合物中で測定した。血液凝固時間（秒）
を、血漿中の阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC50
APTTを補間法によって測定した。
IC50APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２
倍にする血漿中の阻害剤の濃度として定義される。PIC
50APTTは、mol/でのIC50APTTの−log 10である。
試験した本発明の好ましい化合物は、5.1〜6.4のPIC
50APTTを示す。
略号 Agm＝アグマチン Agm（Ｚ）＝ω−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアグマ
チン AA1＝アミノ酸１ AA2＝アミノ酸２ Aze＝（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸 Bla＝α−置換ブチロラクトン Boc＝第３ブトキシカルボニル 食塩水＝飽和水/NaCl溶液 Bu＝ブチル Bn＝ベンジル Cgl＝（Ｓ）−シクロヘキシルグリシン Ch＝シクロヘキシル Cha＝（Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニン CME−CDI＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネー
ト DCC＝ジシクロヘシキルカルボジイミド Dch＝（Ｓ）−ジシクロヘキシルアラニン DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド Dph＝（Ｓ）−ジフェニルアラニン EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hoc＝（Ｓ）−ホモシクロヘキシルアラニン Hop＝（Ｓ）−ホモフェニルアラニン HOSu＝Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド Mag＝ミニアグマチン Me＝メチル Mor＝（Ｓ）−モルホリン−２−カルボン酸 Mpa＝メガパスカル Nag＝ノルアグマチン Nag（Ｚ）＝δ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ノル
アグマチン NMM＝Ｎ−メチルモルホリン Pgl＝（Ｓ）−フェニルグリシン Ph＝フェニル Phe＝（Ｓ）−フェニルアラニン Pic＝（Ｓ）−ピペコリン酸 Pr＝プロピル Pro＝（Ｓ）−プロリン RPLC＝逆相高性能液体クロマトグラフィー Tf＝トリフルオロメチルスルホニル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン ｐ−TsOH＝パラ−トルエンスルホン酸 Val＝（Ｓ）−バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 記号ｎ、ｉ、ｓおよびｔは、普通の意義、すなわち、
ノルマル、イソ、第２および第３を示す。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/06 A61K 38/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】立体異性体を包含する化合物それ自体また
    は生理学的に許容し得る塩の形態の一般式 の化合物。 上記式において、 Ａは、メチレン基を示し、または Ａは、エチレン基を示しそして得られた５−員環は、４
    −位に１個または２個の弗素原子、ヒドロキシ基または
    オキソ基を有しているかまたは有しておらずそして不飽
    和であるかまたは不飽和でなく、または Ａは、４−位に異種原子官能基を有する−CH2−Ｏ−、
    −CH2−Ｓ−、−CH2−SO−を示し、または Ａは、ｎ−プロピレン基を示しそして得られた６−員環
    は、５−位に１個の弗素原子、ヒドロキシ基またはオキ
    ソ基を有しているかまたは有しておらず、４−位または
    ５−位の一方の位置に２個の弗素原子を有しているかま
    たは有しておらず、または４−位および５−位において
    不飽和であるかまたは不飽和でなく、また４−位に１〜
    ４個の炭素原子のアルキル基を有しているかまたは有し
    ておらず、または Ａは、−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、−CH2−S
    O−CH2−を示し； R1は、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２
    〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基または
    R11OOC−アルキル−（式中、アルキル基は１〜４個の炭
    素原子を有しそしてR11はＨまたは１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基またはR1におけるカルボニル基に対
    してアルファ位に分子内的に結合した２〜３個の炭素原
    子を有するアルキレン基である）を示し、または R1は、R12OOC−1,4−フェニル−CH2−（式中、R12はＨ
    または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）
    を示し、または R1は、R13−NH−CO−アルキル−〔式中アルキル基は、
    １〜４個の炭素原子を有しそして、カルボニルに対して
    アルファ位において１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基で置換されていてもよくそしてR13はＨ、１〜４個
    の炭素原子を有するアルキル基または−CH2COOR12（式
    中、R12は上述した通りである）である〕を示し、また
    は R1は、R12OOC−CH2−OOC−アルキル−（式中、アルキル
    基は１〜４個の炭素原子を有しそして、カルボニルに対
    してアルファ位において１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキル基で置換されていてもよくそしてR12は上述した
    通りである）を示し、または R1は、CH3SO2−を示し、または R1は、R12OCOCO−（式中、R12は上述した通りである）
    を示し、または R1は、−CH2PO（OR14）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−
    （５−（1H）−テトラゾリル）（式中、R14は、それぞ
    れの場合Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2は、Ｈ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    基またはR21OOC−アルキル−〔式中、アルキル基は１〜
    ４個の炭素原子を有しそしてカルボニル基に対してアル
    ファである位置において置換されていてもよく、そして
    このアルファ−置換分は基R22−（CH2）ｐ−（式中、ｐ
    ＝０〜２でありそしてR22はメチル、フェニル、OH、COO
    R21である）であり、そしてR21はＨまたは１〜４個の炭
    素原子を有するアルキル基である〕を示し； ｍは、０、１または２であり、R3はシクロヘキシル基を
    示しそしてR4はＨを示し、または ｍは１でありそしてR3はシクロヘキシルまたはフェニル
    基を示しそしてR4がR1と一緒になってエチレンブリッジ
    を形成し、または ｍは１でありそしてR3およびR4は、それぞれシクロヘキ
    シルまたはフェニル基を示し； R5は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    を示し； ｎは、２〜６の整数であり；そして Ｂは、−Ｎ（R6）−Ｃ（NH）−NH2（式中、R6は水素ま
    たはメチル基である）を示し、または Ｂは、−Ｓ−Ｃ（NH）−NH2または−Ｃ（NH）−NH2を示
    す。
  2. 【請求項２】R1がR11OOC−アルキル−（式中、アルキル
    基は１〜４個の炭素原子を有しそしてR11はＨである）
    を示す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＡがエチレンでありそしてR5がＨまたは１
    〜４個の炭素原子を有するアルキル基である請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａがｎ−プロピレンでありそして得られた
    ６−員環が４−位に１〜４個の炭素原子のアルキル基を
    有しているかまたは有しておらず、そしてR5がＨまたは
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基である請求項２
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がシクロヘキシルであり、ｍが１、２で
    ありそしてR4がＨである請求項１〜４の何れかの項記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】ｎが３である請求項１〜５の何れかの項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】P2−位におけるα−アミノ酸においてＳ−
    配置を有する請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】P3−位のα−アミノ酸においてＲ−配置を
    有する請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】立体異性体を包含する化合物それ自体また
    は生理学的に許容し得る塩の形態の Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Agm Me−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Agmi PrOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
    a HOOC−（ＲまたはＳ）CH（nPr）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm
    /a HOOC−（ＲまたはＳ）CH（nPr）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm
    /b HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
    b HOOC−（R,S）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro
    −Agm/a HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Agm （R,S）Bla−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro
    −Agm/b Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Nagn Bu−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HO−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag EtOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nagi PrOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nagt BuOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−OOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−（nBu）（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag/
    a EtOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（ＲまたはＳ）CH（nPr）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag
    /a HOOC−（Ｒ）CH（CH2−OH）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（R,S）CH（Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（Ｓ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（Ｒ）CH（CH2CH2Ph）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag EtOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag EtOOC−（CH2）３−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag MeOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pro−Nag （R,S）Bla−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−（R,S）CH（CH2COOH）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag MeOOC−（R,S）CH（CH2COOMe）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−Ph−４−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag （HO）2P（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag EtO（HO）Ｐ（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag （EtO）2P（Ｏ）−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Mag Ｈ−（R,S）Pro（３−Ph）−Pro−Agm Ｈ−（R,S）Pro（３−（トランス）Ch）−Pro−Agm HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−
    Agm HOOC−CH2−（R,S）Pro（３−（トランス）Ph）−Pro−
    Nag HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Agm HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm/
    a HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Agm Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Nag Me−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag MeOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nagi PrOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Pic−Nag
    /b HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（R,S）Pic−Nag HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（Ｒまた
    はＳ）Pic−Nag/c HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Mor−Agm HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Mor−Nag Ｈ−（Ｒ）CHa−Aze−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Nag Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（ＲまたはＳ）Pic（4,5−デヒ
    ドロ）−Nag/b HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−（Ｒ）Pic（４−（Ｒ）Me）−N
    ag HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pic−Nag Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pro−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Dph−Pic−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Dch−Pic−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro（５−（R,S）Me）−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｒ）Me）−Nag Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｒ）Me）−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic（６−（Ｓ）Me）−Nag から選択された化合物。
  10. 【請求項１０】立体異性体を包含する化合物それ自体ま
    たは生理学的に許容し得る塩の形態の HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−CH2（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Agm/
    b HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Agm HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pic−Agm/
    b HOOC−（ＲまたはＳ）CH（Me）−（Ｒ）Cha−（Ｒまた
    はＳ）Pic−Nag/d HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro（５−（Ｓ）Me）−Nag HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic（４−（Ｓ）Me）−Nag から選択された化合物。
  11. 【請求項１１】立体異性体を包含する化合物それ自体ま
    たは生理学的に許容し得る塩の形態の化合物HOOC−CH2
    −（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Nag。
  12. 【請求項１２】立体異性体を包含する化合物それ自体ま
    たは生理学的に許容し得る塩の形態の化合物HOOC−（Ｒ
    またはＳ）CH−（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Nag/b。
  13. 【請求項１３】立体異性体を包含する化合物それ自体ま
    たは生理学的に許容し得る塩の形態の化合物HOOC−CH2
    −（Ｒ）Cha−Pic−Nag。
  14. 【請求項１４】Ｎ−末端が保護されたアミノ酸またはジ
    ペプチドまたは予備形成したＮ−末端がアルキル化され
    そして保護されたジペプチドを化合物 H2N−（CH2）nX 〔式中、ｎは２〜６でありそしてＸは保護されないまた
    は保護されたグアニジノ基または保護されたアミノ基ま
    たはアミノ基に変換できる基（この場合、アミノ基は次
    にグアニジノ基に変換される）である〕にカップリング
    させ、 そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を形成さ
    せ、そして反応が立体異性体の混合物を形成する場合に
    おいては、これらの立体異性体を、場合によっては標準
    クロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離しそ
    して必要に応じて単一の立体異性体を単離することから
    なる、請求項１〜13項の何れかの項記載の化合物を製造
    する方法。
  15. 【請求項１５】（ａ）（方法Ｉ）式 〔式中、R3、R4、R5、ｎ、ｍおよびＡは式Ｉにおいて定
    義した通りであり、R6はＨまたはアルキルであり、W1は
    第３ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニ
    ルのようなアミノ保護基でありそしてＸは−NH−Ｃ（N
    H）NH2、−NH−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）
    NH−W2、−NH−Ｃ（NW2）NH−W2または−NH−W2（式中W
    2は第３ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
    ボニルのようなアミン保護基である）であるかまたはＸ
    はアジドのような遮蔽されたアミノ基である〕に示され
    るように、標準ペプチドカップリングを使用して、Ｎ−
    末端が保護されたジペプチドを、保護されたまたは保護
    されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末端に保
    護されたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖状のア
    ルキルアミンとカップリングさせて、保護されたペプチ
    ドを得、または （ｂ）（方法II）式 〔式中、W1、Ａ、R5およびＸは上述した通りである〕に
    示されるように、標準ペプチドカップリングを使用し
    て、Ｎ−末端が保護されたアミノ酸を、保護されたまた
    は保護されないアミノグアニジンまたはアルキル鎖の末
    端に保護されたまたは遮蔽されたアミノ基を有する直鎖
    状のアルキルアミンとカップリングさせ、次いでW1−基
    を脱保護しそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と
    カップリングさせ、または （ｃ）（方法III）式 〔式中、R2、R3、R4、R5、ｎ、ｍ、ＡおよびＸは上記し
    た通りであるが、但し、R2はＨ以外の基であり、W3はト
    リフルオロアシルのようなアシル保護基である〕に示さ
    れるように、標準ペプチドカップリングを使用して、標
    準ペプチドカップリングにより製造された予備形成した
    Ｎ−末端がアルキル化されそして保護されたジペプチド
    を、保護されたまたは保護されないアミノグアニジンま
    たはアルキル鎖の末端に保護されたまたは遮蔽されたア
    ミノ基を有する直鎖状のアルキルアミンとカップリング
    させ、 その後、使用したＸ−基の性質によって、次の方法の何
    れかの方法、すなわち、保護基の除去（Ｘ＝−NH−Ｃ
    （NH）NH2、−NH−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（N
    H）NH−W2、−NH−Ｃ−（NW2）NH−W2である場合）また
    はW1−基の選択的脱保護（例えばＸ＝−NH−Ｃ（NH）NH
    −W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（N
    W2）NH−W2である場合、この場合においてはW2はW1に対
    してオルトゴナルであらねばならない）次いでＮ−末端
    窒素のアルキル化および脱保護または末端アルキルアミ
    ノ官能基の選択的脱保護／脱遮蔽（Ｘ＝NH−W2、この場
    合においてW2はそれぞれW1およびW3に対してオルトゴナ
    ルであらねばならないかまたはＸ＝アジドのような遮蔽
    されたアミノ基である）次いで標準的な方法での遊離ア
    ミンのグアニド化反応およびW1−またはW3−基をそれぞ
    れ脱保護して最終的化合物を製造し、 そして必要に応じて生理学的に許容し得る塩を生成さ
    せ、そして反応が立体異性体の混合物を形成する場合に
    おいては、場合によっては、これらの立体異性体を標準
    のクロマトグラフィーまたは再結晶技術によって分離し
    そして必要に応じて単一の立体異性体を単離することか
    らなる、請求項１〜13の何れかの項に記載の化合物を製
    造する請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】１種または２種以上の医薬担体と一緒に
    した請求項１〜13の何れかの項記載の化合物の有効量か
    らなる抗凝固剤または抗血栓症剤としての医薬製剤。
  17. 【請求項１７】化合物それ自体または塩の形態またはδ
    −窒素もしくはγ−窒素でさらに保護された形態でのδ
    −Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ノルアグマチンの化
    合物。
  18. 【請求項１８】δ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ノ
    ルアグマチンである請求項17記載の化合物。
  19. 【請求項１９】化合物それ自体または塩の形態またはδ
    −窒素もしくはγ−窒素で保護された形態でのα−Ｎ−
    tert−ブチルオキシカルボニル−δ−Ｎ−ベンジルオキ
    シカルボニル−ノルアグマチンの化合物。
  20. 【請求項２０】α−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
    −δ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ノルアグマチン
    である請求項19記載の化合物。
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