KR20000060566A - 치환된 방향족 아미딘 유도체 및 이를 함유하는 의약조성물 - Google Patents

치환된 방향족 아미딘 유도체 및 이를 함유하는 의약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구투여용으로 특별히 바람직하게 사용할 수 있으며, 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로서 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
상기식에서
A, R1, R2및 R3는 각각 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 방향족 아미딘 유도체 및 이를 함유하는 의약조성물 {Substituted aromatic amidine derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 경구투여용으로 특별히 바람직하게 사용할 수 있으며, 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체, 그의 염 및 이성체, 그의 제조방법, 및 이 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
A 는 C1-C4-알킬, 할로게노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있는 C2-C6-알킬렌을 나타내고,
R1은 수소원자를 나타내거나, C1-C4-알킬 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내며,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 각각 카복시, 할로겐, 카바모일, 아미노, 메틸설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 하이드록시, C1-C4-알콕시카보닐 또는 C1-C4-알콕시카바모일에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬 또는 C1-C5-알카노일을 나타낸다.
혈전증은 혈소판의 응집이나 섬유소 응괴가 혈관을 폐색시키는 병변이다. 따라서, 섬유소 형성을 차단하는 항응혈제는 혈전증의 예방에 사용될 수 있다.
혈액응고시스템에는 다단계의 효소반응에 의해 활성화되는 다수의 자이모겐 (비활성화 효소)이 관여한다. 혈액응고과정의 마지막 단계는 인자 Xa의 작용에 의해 프로트롬빈으로부터 생성된 트롬빈에 의해 섬유소원으로부터 섬유소 응괴가 형성되는 단계이다. 따라서, 혈액응고효소인 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 있어서 중심적인 역할을 수행하며, 이에 따라 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 물질은 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 억제함으로써 효과적인 항응혈제로 사용할 수 있으리라 기대된다. 트롬빈 억제제는 또한 포지티브 피드백 반응(positive feed back reaction)에 의해 인자 Ⅴ 및 인자 Ⅷ을 활성화 시킨다.
최근에, 다수의 트롬빈 억제제가 효과적인 혈전증 치료제 및 항응혈제로서 개발되었으며, 예를 들어 PPACK[D-Phe-Pro-Arg-CH2Cl](참조: Thromb. Res., 14, 969(1979), D-Phe-Pro-Arg, Boc-D-Phe-Pro-Arg 및 D-MePhe-Pro-Arg(참조: J. Med. Chem., 33, 1729 (1990), DuP-714[Ac-(D)-Phe-Pro-boroArg-OH](참조: J. Biol. Chem., 265, 18289(1990), 에페가트란(Efegatran)[D-MePhe-Pro-Arg·H2SO4](참조: Thromb. Haemost., 67, 325 (1992), 이노가트란(Inogatran)[HOOC-CH2-(R)Cha-Pic- Nag, 여기에서 Cha는 사이클로헥실아민이고, Pic는 피페콜산(pipecolic acid)이며, Nag는 노르아그마틴(noragmatine)이다](참조:WO 93/11152, Blood Coag. Fibrinol., 7, 69 (1996) 및 CVS-1123[(CH3CH2CH2)2-CHCO-Asp(OCH3)-Pro-Arg](참조:WO 93/ 15756)과 같은 트리펩타이드 유도체 및 아가트로반(Argatroban)(참조: US 4258192; Thromb. Haemost., 18, 13 (1992) 및 NAPAP(참조: J. Biol. Chem., 266, 20085(1991)와 같은 피페리딘아미드 유도체를 언급할 수 있다. 그러나, 이들 화합물은 경구투여에 의한 생체내 이용율, 다른 세린 프로테아제에 대한 트롬빈의 선택적 억제능, 안정성, 작용의 지속성 및 치료학적 용량에서 나타나는 독성 등의 관점에서 실제 사용하기에 충분히 만족스럽지 못한 단점을 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 경구투여가 가능하고 트롬빈을 선택적으로 억제함으로해서 효과적으로 사용될 수 있는 트롬빈 억제제를 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이 경구투여에 의해서도 탁월한 트롬빈 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 개선된 약물동력학적 성질로 인하여 경구투여용 트롬빈 억제제로 사용하기에 바람직한, 상기 정의된 화학식 1의 방향족 아미딘 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체를 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 그의 염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 트롬빈 억제제 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 방향족 아미딘 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
A 는 C1-C4-알킬, 할로게노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있는 C2-C6-알킬렌을 나타내고,
R1은 수소원자를 나타내거나, C1-C4-알킬 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내며,
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 각각 카복시, 할로겐, 카바모일, 아미노, 메틸설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 하이드록시, C1-C4-알콕시카보닐 또는 C1-C4-알콕시카바모일에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬 또는 C1-C5-알카노일을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 A 가 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸에 의해 치환될 수 있는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타내는 화합물이다.
또한, 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1이 수소원자, 메틸, 이소프로필 또는 벤질을 나타내는 화합물이다.
또한, 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R2및 R3가 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 3-카복시프로필, 카복시메틸, 3-아미노-3-카복시-프로파노일, 3-카바모일-3-아미노-프로파노일, 4-아미노-4-카복시-부티릴, 4-카바모일-4-아미노-부티릴, 3-메틸설포닐아미노-3-카복시-프로파노일, 3-디에틸아미노-3-카복시-프로파노일, 3-하이드록시-3-카복시-프로파노일 또는 3-카바모일-2-아미노-프로파노일을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있으며, 이들 화합물은 하기 표 1에 요약하여 나타내었다:
2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 1);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 2);
2-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}아세트산(화합물 3);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 4);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산(화합물 5);
(2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 6);
2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 7);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 8);
(2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 9);
2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 10);
4-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 11);
2-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}아세트산(화합물 12);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 13);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산(화합물 14);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 15);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3S)-3-아미노-3-카바모일-N-에틸프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 17);
(2R)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 18);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3R)-3-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 19);
4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-((4S)-4-아미노-4-카바모일부타노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 21);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-[(메틸설포닐)아미노]프로파노산(화합물 22);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산(화합물 23);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산(화합물 24);
(2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산(화합물 25);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2S)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 26);
2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2R)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 27);
2-{2-[(2S)-1-(2-((3S,6S)-3-아미노-6-(플루오로메틸)-2-옥소피페리딜)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 28);
(2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 29); 및
(2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 30).
상기 대표적인 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 2);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산(화합물 5);
(2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 6);
(2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 9);
4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산(화합물 14);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 15);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16);
4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산(화합물 23);
3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산(화합물 24);
(2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산(화합물 25);
(2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 29); 및
(2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 30)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속과의 염이 포함된다. 그밖에도 방향족 아미딘 유도체 또는 락탐 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
화학식 1의 화합물에서 피롤환의 2-번에 위치한 탄소원자는 비대칭중심을 이루고 있으며, 그밖에도 치환기 A, R1, R2및 R3의 종류에 따라 추가의 비대칭중심을 가질 수 있다. 따라서 화학식 1의 화합물은 R 이성체, S 이성체와 같은 거울상이성체(enantiomer), 부분입체이성체(diastereomer) 등의 순수 이성체 상태로 존재하거나, 라세미체를 포함한 그의 혼합물 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이러한 입체화학적 이성체도 포함된다.
상기 정의한 바와 같은 신규한 화학식 1의 화합물은 하기 기술하는 방법에 의거하여 제조할 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 이러한 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
좀더 구체적으로, 화학식 1의 화합물은
(a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 화학식 4의 화합물을 탈보호기화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 3 화합물의 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나,
(b) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 및 하기 화학식 8의 화합물 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘다와 커플링반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득한 다음, 생성된 화학식 2 화합물의 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나,
(c) 필요에 따라 화학식 1b의 화합물을 가수분해시켜 카복시 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
R2'-X
R3'-X
상기식에서
A 및 R1은 앞에서 정의한 바와 같고,
P 는 아미노 보호기를 나타내며,
R2'및 R3'는 각각 독립적으로 수소를 제외한 R2및 R3를 나타내고,
X 는 반응성 이탈기, 바람직하게는 하이드록시 또는 할로겐을 나타내며,
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
p 는 2-(m+n)의 정수를 나타낸다.
상기 제조방법을 이하 보다 구체적으로 설명한다.
먼저, 방법 (a)에서 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물과 축합시키는 반응은 적절한 용매 및 축합제의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다. 이때, 용매로는 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 들 수 있다. 또한, 바람직하게 사용되어질 수 있는 축합제로는 N,N-디에틸카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드[WSCI·HCl], N,N-디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 카보이미드 화합물을 언급할 수 있다. 이 반응은 필요에 따라 반응촉진제로서 1-하이드록시벤조트리아졸[HOBT] 등을, 산 수용체로서 N,N-디이소프로필에틸아민[DIPEA] 등을 사용하여 진행시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하에서, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 수행한다.
출발물질로 사용된 화학식 5의 화합물은 문헌(참조: J. Med. Chem, 1996, 39, 4531-4536; J. Org. Chem, 1982, 47, 104-109; J. Org. Chem, 1984, 49, 2286-2288; Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 2, 327-335, 1997 등)에 기재된 방법을 참고하여 제조할 수 있으며, 화학식 6의 화합물은 선출원인 대한민국 특허원 제97-22566호 명세서에 기재된 내용을 참고하여 제조할 수 있다.
다음 단계로서, 상기 방법에 따라 수득된 화학식 4의 화합물에 존재하는 아미노 보호기를 제거하기 위한 탈보호기화 반응을 통하여 화학식 3의 화합물을 제조한다. 아미노 보호기로는 예를들어 3급-부톡시카보닐기를 사용할 수 있는데, 이 경우에는 카바메이트계 아미노 보호기를 제거하는 통상의 방법, 즉 산(포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산 등의 유기산 또는 염산, 황산, 인산 등의 무기산) 존재하에 가수분해시키는 방법을 이용하여 탈보호기화를 수행한다. 탈보호기화 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매의 존재하에 수행하며, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산 등을 사용한다. 이때, 반응온도는 중요하지 않으며, 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 수행한다.
화학식 3의 화합물에 존재하는 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 마지막 단계에서는, 화학식 3의 화합물을 할로겐화수소, 바람직하게는 염화수소 가스의 존재하에 반응시킨 다음 암모니아 가스를 반응액중에 주입하여 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 용매, 예를들면 에탄올, 프로판올 등의 C1-C4-알콜류, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠 등의 비양자성 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행할 수 있다. 특히 바람직하게는 에탄올 등과 같은 C1-C4-알콜을 용매로서 사용한다. 반응온도 및 시간은 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로 냉각 또는 가열하에서 2 내지 72시간, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 온도에서 12 내지 40시간 동안 수행한다.
방법 (b)에서는 상기 방법 (a)의 두 번째 단계에서 생성된 화학식 3의 화합물을 출발물질로 사용한다. 즉, 화학식 3의 화합물을 화학식 7의 화합물 및 화학식 8의 화합물 중의 어느 하나 또는 이들 화합물 둘다와 커플링 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득한 후, 화학식 2의 화합물에 존재하는 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시킴으로써 화학식 1b의 화합물을 제조한다. 커플링 반응은 바람직하게는 반응-불활성 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용되어질 수 있는 용매로는 아세톤, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물이 언급될 수 있다. 이 반응은 또한 필요에 따라 산수용체의 존재하에서 수행할 수 있으며, 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 산수용체로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 등을 언급할 수 있다. 특히 바람직한 산수용체는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 이 반응은 또한, 필요에 따라 축합제의 존재하에 수행할 수 있으며, 이러한 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 축합제로는 N,N-디에틸카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 등과 같은 카보이미드 화합물을 들 수 있다. 축합제를 사용하는 경우, 반응 촉진제로서 1-하이드록시벤조트리아졸 등을, 산 수용체로서 N,N-디이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있다. 반응온도 및 시간은 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 2 내지 24시간, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃의 온도에서 2 내지 18시간 동안 반응을 수행하는 것이 적합하다.
상기 방법에 따라 수득된 화학식 2의 화합물에 존재하는 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 화학식 1b의 화합물을 수득하는 과정은 상기 방법 (a)에 대해 설명한 것을 참고로 하여 수행할 수 있다.
한편, 상기 방법 (c)에서 설명한 바와 같이, 방법 (b)에서 수득된 화학식 1b의 화합물에서 R2'및 R3'중의 어느 하나 또는 둘다가 카바모일 또는 에스테르 형태인 경우에는, 이를 가수분해 반응시켜 에스테르 또는 카바모일이 카복시로 전환된 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해 반응은 물, 알콜류 및 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 1종 이상의 용매중에서 알칼리금속의 수산화물과 같은 염기 또는 무기산의 존재하에 수행할 수 있다. 특히 바람직한 용매로는 물과 알콜의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 바람직하게 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산이 바람직하다. 반응온도 및 시간은 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로 냉각 또는 가열하에서 2 내지 72시간, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 온도에서 12 내지 24시간 동안 수행한다.
상기 설명된 제조방법들은 후술하는 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 상술한 바와 같이 우수한 선택적 트롬빈 억제활성을 가지고 있으며, 따라서 본 발명은 활성성분으로서 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체화학적 이성체와 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물은 강력한 트롬빈 억제활성을 나타내기 때문에 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 특히 경구투여에 의해서 강력한 효과를 나타내기 때문에 이러한 목적에 매우 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 임상적인 목적으로 투여시에 1일 유효용량은 일반적으로 체중 1㎏당 0.1 내지 50㎎, 바람직하게는 0.5 내지 20㎎의 범위가 적당하나, 개개 환자에게 적합한 투여용량은 투여될 특정화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 병용하는 약제의 종류 및 질환의 중증도 등을 고려하여 전문가에 의해 임의로 결정될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 경구용 제제 및 주사용 제제로 투여 할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 그 중에서도 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물은 경구투여용 제제로 제형화하여 사용하는 경우 우수한 약효를 나타낸다는 특징을 가지고 있으며, 이러한 사실은 쥐 및 개를 실험동물로 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물이 혈중에서 오래 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 기존에 개발된 어떠한 트롬빈 억제제 보다도 경구형 제제로서 효과적으로 사용될 수 있으며, 이점에서 더욱 유용하리라고 생각된다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물은 또한 당업계에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 사용하여 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태로 제조할 수도 있다. 이때, 사용될 수 있는 수성 용매에는 물, 링거액 또는 등장성 NaCl용액이 있으며, 멸균 고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
또한, 실험결과에 따르면 화학식 1의 화합물은 쥐 및 개와 같은 포유류에 대해 급성독성을 나타내지 않으면서 목적하는 강력한 트롬빈 억제효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 하나의 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 1)의 합성
a) 2-{(3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소아자퍼하이드로에피닐}아세트 산의 합성
N-(3S)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일(t-부톡시)카복스아미드(1.0g)를 THF (20㎖)에 녹인 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M THF 용액(5.26㎖)을 적가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액을 빙욕(ice bath)중에서 냉각시키고 에틸 브로모아세테이트(0.64㎖)를 적가한 후 2시간 동안 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 n-헥산:에틸아세테이트=2:1 (v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색의 오일을 수득하였다. 이를 물(10㎖)과 메탄올(20㎖)의 혼합용매에 용해시키고 수산화칼륨(85%; 756mg)을 가한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고 10% 시트르산 용액으로 pH 4까지 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축하고, 진공건조시켜 흰색의 거품상으로 표제화합물(1.68g)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 5.90(d, 1H, J=6.2Hz), 4.43-4.38(m, 1H), 4.21 (d, 2H, J=1.9Hz), 3.66-3.75(m, 1H), 3.20-3.25(m, 1H), 1.98-2.09(m, 2H), 1.83- 1.76(m, 3H), 1.63-1.58(m, 1H), 1.44(s, 9H)
b) N-{(3S)-1-[2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2 -옥소에틸]-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일}(t-부톡시)카복스아미드의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(400mg, 참조: 대한민국 특허출원 제97-22566호)과 상기 a)에서 수득한 화합물(515mg)을 메틸렌클로라이드(20㎖)에 용해시킨 후, 여기에 DIPEA(0.32㎖), HOBT(238mg) 및 WSCI·HCl (373mg)을 차례로 가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=40:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품상의 표제화합물 (590mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.53(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 6.36(s, 1H), 5.77-5.75(m, 1H), 4.43-4.41(m, 1H), 4.26-4.05(m, 5H), 3.75-3.72(m, 1H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.26-3.21(m, 1H), 2.78-2.75(m, 2H), 2.27-2.24(m, 1H), 2.08-1.97(m, 5H), 1.79-1.74(m, 6H), 1.44(s, 9H), 1.38-1.34(m, 3H)
c) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(100mg)을 HCl 가스로 포화시킨 에탄올(5㎖)에 용해시킨 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 진공건조시켜 얻은 잔류물을 암모니아 가스로 포화시킨 에탄올(5㎖)에 용해시키고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시켜 얻은 잔류물을 에틸아세테이트:메탄올=3:1(v/v)을 용출제로 사용하는 NH-실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물(15mg)을 수득하였다.
ES-MS : 453(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.83-7.81(m, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.35-4.19(m, 5H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.52-3.46(m, 3H), 2.77-2.74(m, 2H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.96-1.91(m, 5H), 1.77-1.51(m, 6H), 1.31-1.27(m, 3H)
IR(KBr) cm-1: 3300, 1640, 1530, 1470
실시예 2: 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산 (화합물 2)의 합성
a) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
실시예 1-b)에서 수득한 화합물(480mg)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해시킨 후 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(5㎖)을 적가하고 3시간동안 교반하였다. 용매를 감압농축하여 제거한 후 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH 9로 조절하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=10:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 거품상의 표제화합물(320mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.53(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.36-3.98(m, 5H), 3.75-3.71(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.78-2.74(m, 2H), 2.26-2.22(m, 1H), 2.09-1.97(m, 5H), 1.78-1.67(m, 6H), 1.35(3t, H, J=7.2Hz)
b) 에틸 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노에이트의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(180mg)을 아세토니트릴(10㎖)에 녹인 후, 여기에 디이소프로필에틸아민(0.097㎖)과 에틸 4-브로모부티레이트(0.072㎖)를 가하고 환류온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품상의 표제화합물(110mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.63-7.53(m, 2H), 7.32-7.27(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.29-3.96(m, 8H), 3.74-3.69(m, 2H), 3.46-3.43(m, 1H), 3.26-3.12(m, 3H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.30-2.25(m, 1H), 2.09-2.01(m, 5H), 1.80-1.75(m, 6H), 1.62-1.57(m, 2H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 1.24(t, 3H, J=7.1Hz)
c)4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(140mg)을 HCl 가스로 포화시킨 에탄올(10㎖)에 용해시킨 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고 진공건조시켜 얻은 잔류물을 암모니아 가스로 포화시킨 에탄올(10㎖)에 용해시킨 후 실온에서 2일간 교반하였다. 용매를 감압농축하여 제거함으로써 수득한 잔류물을 물(3㎖)과 에탄올(6㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 85% 수산화칼륨(27mg)을 가한 후 실온에서 1일간 교반하였다. 용매를 감압농축하여 제거함으로써 수득한 잔류물을 에틸아세테이트:메탄올=1:1(v/v)을 용출제로 사용하는 NH-실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(40mg)을 수득하였다.
ES-MS : 539(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.88-7.86(m, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.22-4.18(m, 3H), 3.96-3.88(m, 2H), 3.58-3.50(m, 4H), 3.25-3.21(m, 2H), 2.76-2.73(m, 2H), 2.53-2.48(m, 2H), 2.08-1.66(m, 14H), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz)
IR(KBr) cm-1: 3400, 1640, 1570, 1410
실시예 3: 2-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}아세트산 (화합물 3)의 합성
a) 에틸 2-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}아세테이트의 합성
실시예 2-a)에서 수득한 화합물(140mg)을 메틸렌클로라이드(7㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(0.059㎖)과 에틸 브로모아세테이트(0.043㎖)를 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 환류온도에서 다시 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압농축하여 수득한 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 거품상의 표제화합물(130mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.53(m, 2H), 7.31-7.23(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.36-3.96(m, 8H), 3.61-3.38(m, 6H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.30-2.24(m, 1H), 1.98-1.85(m, 5H), 1.80-1.73(m, 6H), 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 1.27-1.22(m, 3H)
b) 2-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}아세트산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(120mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(35mg)을 수득하였다.
ES-MS : 511(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.89-7.82(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.31(s, 1H), 4.38-4.35(m, 1H), 4.23-4.16(m, 3H), 3.95-3.81(m, 2H), 3.55-3.48(m, 4H), 3.21-3.10(m, 2H), 2.74-2.71(m, 2H), 2.07-1.79(m, 6H), 1.63-1.46(m, 6H), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz)
IR(KBr) cm-1: 3350, 1640, 1590, 1530, 1470, 1410
실시예 4: 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 4)의 합성
a) 2-{(3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소아자퍼하이드로에피닐}프로파노산의 합성
N-(3S)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일(t-부톡시)카복스아미드(1g)와 에틸 2-브로모프로파노에이트(0.74㎖)를 실시예 1-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(869mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 5.95(brs, 1H), 5.20-5.04(m, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 3.48-3.18(m, 2H), 2.06-1.50(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.34-1.32(m, 3H)
b) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)프로파노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(700mg)과 상기 a)에서 수득한 화합물(837mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 오일상의 N-{(3S)-1-[2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)- 1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일}(t-부톡시)카복스아미드를 수득하였다. 이것을 다시 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(628mg)을 수득하였다.
ES-MS : 550(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.59-7.53(m, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.41-5.36(m, 1H), 4.40-4.31(m, 1H), 4.22-4.10(m, 2H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.54-3.40(m, 2H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.78-2.72(m, 2H), 2.38-2.22(m, 2H), 2.05-1.63(m, 11H), 1.38-1.32(m, 6H)
c) 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(417mg)을 실시예 2-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 에틸 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노에이트를 수득하였다. 이것을 다시 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(130mg)을 수득하였다.
ES-MS : 277(1/2M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.92(s, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.30-5.26(m, 1H), 4.30-4.16(m, 4H), 3.60-3.38(m, 6H), 2.83- 2.78(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15-1.65(m, 14H), 1.36-1.24(m, 6H)
IR(KBr) cm-1: 3400, 2950, 1630, 1570, 1530, 1470
실시예 5: 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산(화합물 5)의 합성
a) 에틸 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노에이트의 합성
실시예 2-b)에서 수득한 화합물(160mg)을 DMF(1㎖)에 녹인 후, 여기에 탄산칼륨(162mg)과 에틸요오다이드(0.047㎖)를 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=40:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 오일상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.50(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.25-4.00(m, 8H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.47-3.41(m, 4H), 2.76-2.62(m, 4H), 2.29-2.23(m, 3H), 2.02-1.92(m, 5H), 1.80-1.65(m, 8H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz), 1.22(t, 3H, J=7.1Hz), 0.98(t, 3H, J=7.2Hz)
b) 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산의 합성
싱기 a)에서 수득한 화합물(145mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(60mg)을 수득하였다.
ES-MS : 567(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.92(s, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.35-4.20(m, 4H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.80-3.76(m, 1H), 3.52-3.42(m, 4H), 2.82-2.68(m, 6H), 2.12-1.98(m, 6H), 1.78-1.62(m, 8H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz), 1.03-0.98(m, 3H)
실시예 6: (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 6)의 합성
a) 벤질 (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-[(t-부톡시)카보닐아미노]프로파노에이트의 합성
실시예 2-a)에서 수득한 화합물(150mg)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 후, 여기에 빙냉하에서 (3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-3-[벤질옥시카보닐]프로파노산(134mg), HOBT(56mg), DIPEA(54mg) 및 WSCI·HCl(99mg)을 차례로 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=30:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품상의 표제화합물(242mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.51(m, 2H), 7.30-7.25(m, 6H), 6.90(brs, 1H), 6.34(s, 1H), 5.75(brs, 1H), 5.20-5.10(s, 2H), 4.58-4.51(m, 2H), 4.22- 4.00(m, 5H), 3.68-3.59(m, 1H), 3.48-3.44(m, 2H), 3.26-3.20(m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.76-2.65(m, 3H), 2.32-2.25(m, 1H), 2.01-1.89(m, 6H), 1.74-1.68(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.34-1.31(m, 3H)
b) (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(242mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(72mg)을 수득하였다.
ES-MS : 569(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.96-7.92(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 4.28-4.20(m, 4H), 4.00-3.96(m, 1H), 3.72-3.51(m, 4H), 3.42-3.25(m, 2H), 2.82-2.77(m, 2H), 2.46-2.41(m, 1H), 2.15-1.56(m, 11H), 1.36-1.32(m, 3H)
실시예 7: 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 7)의 합성
a) N-{(3S)-1-[2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)- 2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}(t-부톡시)카복스아미드의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(500mg)과 2-{(3S) -3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소피롤리디닐}아세트산(483mg, 참조: J. Org. Chem. 1982, 47, 104-109)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(600mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.48(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.08(brs, 1H), 4.22-3.98(m, 6H), 3.48-3.36(m, 4H), 2.77-2.72(m, 2H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.30-2.24(m, 1H), 2.00-1.68(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.32(t, 3H, J=7.1Hz)
b) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(600mg)을 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(420mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.52(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.20-3.90(m, 5H), 3.60-3.38(m, 5H), 2.76-2.72(m, 2H), 2.46-2.25(m, 2H), 2.06-1.92(m, 4H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz)
c) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(150mg)을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(94mg)을 수득하였다.
ES-MS : 425(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.86(s, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.28-4.01(m, 5H), 3.56-3.34(m, 5H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.44- 2.20(m, 2H), 2.10-1.96(m, 4H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.2Hz)
실시예 8: 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 8)의 합성
a) 에틸 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노에이트의 합성
실시예 7-b)에서 수득한 화합물(24mg)을 실시예 2-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 표제화합물(280mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.50(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.20-4.08(m, 6H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.72-3.42(m, 7H), 2.96-2.72(m, 4H), 2.40-2.26(m, 2H), 2.05-1.68(m, 10H), 1.34-1.31(m, 3H), 1.23-1.19(m, 3H)
b) 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐) -2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(270mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(30mg)을 수득하였다.
ES-MS : 511(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.92(s, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.28-3.90(m, 6H), 3.58-3.36(m, 6H), 2.86-2.65(m, 4H), 2.42- 2.36(m, 1H), 2.23-1.98(m, 6H), 1.86-1.78(m, 3H), 1.40-1.36(m, 3H)
실시예 9: (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 9)의 합성
a) 벤질 (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-[(t-부톡시)카보닐아미노]프로파노에이트의 합성
실시예 7-b)에서 수득한 화합물(505mg)을 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(669mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.52(m, 2H), 7.29-7.25(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.20-4.08(m, 6H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.54-3.40(m, 4H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.28-2.21(m, 1H), 2.08- 1.82(m, 7H), 1.34-1.31(m, 3H), 1.23-1.19(m, 3H)
b) (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(369mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(127mg)을 수득하였다.
ES-MS : 540(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.88(s, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.64-4.56(m, 1H), 4.28-4.14(m, 4H), 4.06-3.98(m, 1H), 3.75- 3.70(m, 1H), 3.56-3.40(m, 4H), 2.88-2.80(m, 2H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.26-1.80 (m, 8H), 1.35-1.30(m, 3H)
실시예 10: 2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3 -메틸부타노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 10)의 합성
a) N-{(3S)-1-[(1S)-2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}(t-부톡시)카복스아미드의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(310mg)과 (2R)-2- {(3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소피롤리디닐}-3-메틸부타노산(370mg, 참조 : J. Org. Chem 1982, 47, 104-109)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 표제화합물(500mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.52(m, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.36(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.24-4.10(m, 3H), 3.86-3.68(m, 1H) 3.60-3.24(m, 4H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.05- 1.88(m, 5H), 1.76-1.68(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.36-1.30(m, 3H), 0.97-0.92(m, 3H), 0.88-0.80(m, 3H)
b) 2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(600mg)을 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(315mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.54(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.26-4.16(m, 3H), 3.83-3.68(m, 1H), 3.62-3.24(m, 4H), 2.78-2.73(m, 2H), 2.64-2.54(m, 1H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.03-1.88(m, 5H), 1.70-1.58(m, 3H), 1.34(t, 3H, J=7.2Hz), 0.96-0.92(m, 3H), 0.86-0.80(m, 3H)
c) 2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(49mg)을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(40mg)을 수득하였다.
ES-MS : 234(1/2M+1)+, 467(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.84(s, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.41-7.38(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 4.35-4.20(m, 3H), 3.82-3.54(m, 3H), 3.46- 3.20(m, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.42-2.17(m, 3H), 2.05-1.68(m, 6H), 1.39-1.36 (m, 3H), 0.96-0.84(m, 6H)
IR(KBr) cm-1: 3360, 1680, 1630, 1530, 1470, 1430
실시예 11: 4-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 11)의 합성
a) 에틸 4-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노에이트의 합성
실시예 10-b)에서 수득한 화합물(265mg)을 실시예 2-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(190mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.52(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 4.21-4.06(m, 5H), 3.81-3.22(m, 7H), 2.78-2.60(m, 3H), 2.38-2.20(m, 5H), 2.02-1.70(m, 7H), 1.35-1.31(m, 3H), 1.24-1.20(m, 3H), 0.93- 0.90(m, 3H), 0.85-0.80(m, 3H)
b) 4-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(190mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(20mg)을 수득하였다.
ES-MS : 277(1/2M+1)+, 554(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.94-7.90(m, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.38-4.18(m, 4H), 3.76-3.18(m, 6H), 2.88-2.52(m, 3H), 2.38-1.68(m, 12H), 1.40-1.36(m, 3H), 0.95-0.84(m, 6H)
실시예 12: 2-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}아세트산(화합물 12)의 합성
a) 2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3-페닐프로파노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(500mg)과 (2R)-2- {(3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소피롤리디닐}-3-페닐프로파노산(694mg, 참조: J. Org. Chem 1982, 47, 104-109)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 오일상의 N-{(3S)-1-[(1S)-2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}(t-부톡시)카복스아미드를 수득하였다. 이것을 다시 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.52(m, 2H), 7.28-7.08(m, 6H), 6.34(s, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.16-4.08(m, 2H), 3.86-3.69(m, 2H), 3.41-3.12(m, 5H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.72-2.60(m, 2H), 2.40-2.10(m, 2H), 2.01-1.50(m, 6H), 1.36- 1.32(m, 3H)
b) 에틸 2-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}아세테이트의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(100mg)을 실시예 3-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 오일상의 표제화합물(70mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.53(m, 2H), 7.26-7.12(m, 6H), 6.32(s, 1H), 5.18-5.11(m, 1H), 4.20-4.06(m, 7H), 3.84-3.66(m, 2H), 3.40-3.16(m, 5H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.30-2.05(m, 3H), 1.90-1.70(m, 5H), 1.41 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.24-1.20(m, 3H)
c) 2-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}아세트산의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(70mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(25mg)을 수득하였다.
ES-MS : 287(1/2M+1)+, 573(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.98-7.90(m, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.23-7.02(m, 5H), 6.46-6.42(m, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 4.40-3.95(m, 3H), 3.70-3.35(m, 4H), 3.20-3.04(m, 3H), 2.98-2.70(m, 4H), 2.35-2.00(m, 3H), 1.82-1.55(m, 5H), 1.38-1.30(m, 3H)
실시예 13: 2-{2-[1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 13)의 합성
a) (2S)-5-아미노-2-[(t-부톡시)카보닐아미노]펜타노산의 합성
500㎖ 용량 플라스크에 (2S)-2-[(t-부톡시)카보닐아미노]-5-[(벤질옥시)카보닐아미노]펜타노산(6.0g)을 넣고 메탄올(100㎖)에 녹인 후, 팔라듐/활성화탄소 (900mg, 15w/w%)를 가하고 수소분위기하에서 14시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 흰색 고체상의 표제화합물(3.80g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 3.95(brs, 1H), 3.02(brs, 2H), 1.95-1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H)
b) N-[(3S)-2-옥소-(3-피페리딜)](t-부톡시)카복스아미드의 합성
500㎖ 용량 플라스크에 상기 a)에서 수득한 화합물(3.8g)을 넣고 실온에서 CH3CN/H2O(90㎖/9㎖)에 녹였다. 여기에, WSCI·HCl(6.3g) 및 HOBT(4.4g)을 넣고 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(11.4㎖)을 적가한 후, 테트라-n-부틸암모늄요오다이드(촉매량)를 가하였다. 반응액을 실온에서 14시간동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 반응액을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시켜 백색 거품상의 표제화합물(2.83g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.70(brs, 1H), 5.50(brs, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.47-3.10(m, 2H), 2.48-2.40(m, 1H), 1.95-1.65(m, 2H), 1.65-1.50(m, 1H), 1.45(s, 9H)
c) 2-{(3S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-2-옥소피페리딜}아세트산의 합성
250㎖ 용량 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(3.1g)을 가하고, 실시예 1-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(3.99g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 5.47(brs, 1H), 4.45-3.65(m, 3H), 2.55-2.25(m, 1H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.45(s, 9H)
d) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
500㎖ 용량 플라스크에 2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(2.59g)과 상기 c)에서 수득한 화합물(2.12g)을 가하고 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 엷은 노란색의 거품상 화합물을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 다시 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(1.14g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.45(m, 2H), 7.20-7.16(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.25-4.05(m, 5H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.58-3.30(m, 4H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.71-2.65(m, 2H), 2.35-1.65(m, 10H), 1.30(t, 3H, J = 8.33Hz)
e) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
상기 d)에서 수득한 화합물(200mg)을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
ES-MS : 439(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.75(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.20-3.80(m, 5H), 3.50-3.35(m, 3H), 3.35-3.20(m, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.30-1.50(m, 10H), 1.25-1.20(m, 3H)
실시예 14: 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산(화합물 14)의 합성
a) 4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(630mg)을 실시예 2-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(600mg)을 수득하였다. 이렇게 얻어진 화합물을 실시예 2-c)에서와 동일한 방밥으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(200mg)을 수득하였다.
ES-MS : 525(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 6.48(s, 1H), 4.40-4.18(m, 3H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.65-3.20(m, 5H), 2.90- 2.85(m, 2H), 2.40-1.80(m, 16H), 1.38(t, 3H, J = 8.33Hz)
실시예 15: 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 15)의 합성
a) 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(466mg)을 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(546mg)을 수득하였다. 이렇게 얻어진 화합물을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(120mg)을 수득하였다.
ES-MS : 554(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.65-7.30(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.50-4.46(m, 1H), 4.38-4.00(m, 5H), 3.65-3.30(m, 4H), 2.75-2.70(m, 2H), 2.35- 1.80(m, 16H), 1.38(t, 3H, J = 8.33Hz)
실시예 16: 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16) 및 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3S)-3-아미노-3-카바모일-N-에틸프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 17)의 합성
a) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-(디프로프-2-에닐아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)- (2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 용량 플라스크에 실시예 13-d)에서 수득한 화합물(521mg)을 넣고 THF /DMF(4/1, v/v, 100㎖)에 녹였다. 여기에 실온에서 중탄산나트륨(229mg)과 소듐요오다이드(촉매량)를 첨가한 후 알릴브로마이드(0.43㎖)를 천천히 적가하였다. 4시간정도 교반, 환류하여 반응을 완료시킨 후 물을 넣어 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시킨 후, 메틸렌클로라이드:메탄올(10:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일상의 표제화합물(411mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.50(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.00-5.70(m, 2H), 5.25-5.00(m, 4H), 4.31-3.85(m, 5H), 3.60-3.30(m, 6H), 3.30-3.10(m, 3H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.30-2.25(m, 1H), 2.20-1.69(m, 9H), 1.35 (t, 3H, J = 7.41Hz)
b) 2-{2-[1-(2-((3S)-2-옥소-3-(프로프-2-에닐아미노)피페리딜)아세틸)-(2S) -피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
100㎖ 용량 플라스크에 상기 a)에서 수득한 화합물(400mg)을 넣고 무수 THF(30㎖)에 녹인 후, 여기에 Pd2(디벤질리덴아세톤;dba)3·CHCl3(37mg), dppb(1,4-비스(디페닐포스피노부탄))(64mg) 및 2-머캅토벤조산(120mg)을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응완료 후 물을 넣어 종결시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트:에탄올(3:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연갈색 거품상의 표제화합물(283mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.60(m, 2H), 7.20-7.16(m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.95-5.75(m, 1H), 5.70-5.50(m, 2H), 4.30-3.85(m, 5H), 3.60-3.15(m, 6H), 2.75-2.70(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H), 2.25-1.69(m, 10H), 1.35(t, 3H, J=7.40Hz)
c) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-(에틸프로프-2-에닐아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)- (2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
100㎖ 용량 플라스크에 상기 b)에서 수득한 화합물(282mg)을 넣고 THF/ DMF(4/1, v/v, 50㎖)에 녹인 후, 실온에서 중탄산나트륨(103mg)을 첨가하였다. 반응액을 10분정도 교반한 후 에틸요오다이드(0.2㎖)를 천천히 적가하고 4시간정도 교반, 환류하였다. 반응 완료후 물을 넣어 종결시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기성 추출물을 혼합한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트:에탄올(4:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색 오일상의 표제화합물(299mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.50(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 6.47(s, 1H), 5.95-5.75(m, 1H), 5.20-5.00(m, 2H), 4.30-3.80(m, 5H), 3.60-3.42(m, 5H), 3.30-3.15(m, 2H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.28-2.25(m, 1H), 2.10-1.65(m, 9H), 1.35(t, 3H, J = 8.82Hz), 1.05(t, 3H, J = 8.83Hz)
d) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-(에틸아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카보니트릴의 합성
250㎖ 용량 플라스크에 상기 c)에서 수득한 화합물(1.34g)을 넣고 무수 THF(50㎖)에 녹인 후, Pd2(디벤질리덴아세톤;dba)3·CHCl3(79mg), dppb(1,4-비스(디페닐포스피노부탄))(233mg) 및 2-머캅토벤조산(465mg)을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응완료후 물을 넣어 종결시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트:에탄올(3:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연갈색 거품상의 표제화합물(608mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.55(m, 2H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 4.20-3.90(m, 4H), 3.60-3.00(m, 7H), 2.87-2.60(m, 2H), 2.40-1.65(m, 10H), 1.30(t, 3H, J = 8.32Hz), 1.15(t, 3H, J = 8.33Hz)
e) 에틸 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노에이트(a) 및 2-{2-[1-(2-((3R)-3-((3S)-3-아미노-3-카바모일-N-에틸프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 17)의 합성
상기 d)에서 수득한 화합물(322mg)을 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(257mg)을 수득하였다. 이렇게 얻은 화합물을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(a)(140mg)와 화합물 17(45mg)을 수득하였다.
화합물 (a);
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.50-4.00(m, 5H), 3.95-3.20(m, 8H), 3.05-2.55(m, 4H), 2.30-1.80(m, 12H), 1.40-1.36(m, 3H), 1.30-1.26(m, 3H), 1.25-1.21(m, 3H)
화합물 17;
ES-MS : 581(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.50-4.00(m, 3H), 3.95-3.20(m, 8H), 3.00-2.55(m, 4H), 2.30- 1.80(m, 12H), 1.40-1.36(m, 3H), 1.30-1.26(m, 3H)
f) 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16)의 합성
상기 e)에서 수득한 화합물(a)(140mg)를 물(1㎖)과 에탄올(2㎖)의 혼합용매에 용해시키고, 여기에 85% 수산화칼륨(35mg)을 가한 후 실온에서 1일간 교반하였다. 용매를 감압하에 농축, 제거하여 얻은 잔류물을 에틸아세테이트:메탄올=1:1 (v/v)을 용출제로 사용하는 NH-실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
ES-MS : 582(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 8.00-7.95(m, 1H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.50-3.90(m, 6H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.55-3.40(m, 6H), 3.10-2.60(m, 4H), 2.30-1.90(m, 10H), 1.40-1.36(m, 3H), 1.30(t, 3H, J=8.33Hz)
실시예 17: (2R)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 18) 및 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3R)-3-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 19)의 합성
a) 에틸 (2R)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노에이트(a) 및 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3R)-3-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 19)의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (3R)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노] -3-[벤질옥시카보닐]프로파노산(350mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(400mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(a)(120mg)와 화합물 19(20mg)를 수득하였다.
화합물 (a);
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.81(s, 1H), 7.50(d, 1H, J = 8.29Hz), 7.30(d, 1H, J = 8.34Hz), 6.45(s, 1H), 4.40-4.35(m, 1H), 4.30-4.00(m, 6H), 3.68-3.15 (m, 6H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.60-2.57(m, 1H), 2.45-2.41(m, 1H), 2.20-1.60(m, 10H), 1.35(t, 3H, J = 8.33Hz), 1.30-1.26(m, 3H)
화합물 19;
ES-MS : 553(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.81(s, 1H), 7.50(d, 1H, J = 8.29Hz), 7.30(d, 1H, J = 8.34Hz), 6.45(s, 1H), 4.40-4.35(m, 1H), 4.30-4.00(m, 4H), 3.68-3.15 (m, 6H), 2.75-2.70(m, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.20-1.60(m, 10H), 1.35(t, 3H, J = 8.33Hz)
b) (2R)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 18)의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(a)(120mg)를 실시예 16-f)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(80mg)을 수득하였다.
ES-MS : 554(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.95(s, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.30-4.00(m, 4H), 3.60-3.30(m, 9H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.20-1.70(m, 10H), 1.35-1.31(m, 3H)
실시예 18: 4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20) 및 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((4S)-4-아미노-4-카바모일부타노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 21)의 합성
a) 에틸 4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노에이트(a) 및 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((4S)-4-아미노-4-카바모일부타노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 21)의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (4S)-4-[(t-부톡시)카보닐아미노] -4-[벤질옥시카보닐]부타노산(330mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(450mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(a)(200mg) 및 화합물 21(40mg)을 수득하였다.
화합물 (a);
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.40-7.37(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.35-4.05(m, 5H), 3.60-3.25(m, 5H), 2.85- 2.81(m, 2H), 2.50-1.75(m, 6H), 1.37(t, 3H, J = 7.12Hz), 1.30-1.26(m, 3H)
화합물 21;
ES-MS : 567(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.35-4.05(m, 3H), 3.60-3.25(m, 5H), 2.85- 2.80(m, 2H), 2.50-1.75(m, 6H), 1.37(t, 3H, J = 7.12Hz)
b) 4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20)의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(a)(200mg)를 실시예 16-f)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(150mg)을 수득하였다.
ES-MS : 568(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.95(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.50-7.47(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.50-4.00(m, 4H), 3.60-3.27(m, 5H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.47-1.75(m, 16H), 1.37(t, 3H, J = 7.23Hz)
실시예 19: 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-[(메틸설포닐)아미노]프로파노산(화합물 22)의 합성
a) 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-[(메틸설포닐)아미노]프로파노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(500mg)을 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(600mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물(600mg)을 메틸렌클로라이드(50㎖)에 녹인 후, 여기에 트리에틸아민(0.3㎖)과 메탄설포닐클로라이드(1.5㎖)를 천천히 적가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응완료 후 물을 넣어 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올(10:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 거품상의 화합물(700mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 다시 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(220mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.94(s, 1H), 7.62(d, 1H, J = 30Hz), 7.49(d, 1H, J = 28Hz), 6.49(s, 1H), 5.42-5.38(m, 1H), 4.32-4.20(m, 4H), 4.18-4.00(m, 1H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.39-3.20(m, 3H), 3.12-2.60(m, 5H), 2.42-1.34(m, 12H), 1.30-1.26(m, 3H)
실시예 20: 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산(화합물 23)의 합성
a) 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(500mg)을 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(620mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물(620mg)을 메틸렌클로라이드(50㎖)에 녹인 후, 여기에 트리에틸아민(0.3㎖)과 에틸요오다이드(1.3㎖)를 천천히 적가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응완료후 물을 넣어 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기성 추출물을 혼합하고 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올(10:1, v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색 거품상의 화합물(250mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 다시 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(80mg)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 8.03(s, 1H), 7.70(d, 1H, J = 24.0Hz), 7.50(d, 1H, J = 23.0Hz), 6.52(d, 1H, J = 31.0Hz), 4.62-4.18(m, 7H), 3.58-3.50(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.78-2.57(m, 4H), 2.55-1.92(m, 10H), 1.55-1.10(m, 9H)
실시예 21: 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산(화합물 24)의 합성
a) 3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-카복실산(250mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(280mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물(280mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
ES-MS : 555(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 6.48(s, 1H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.38-4.00(m, 5H), 3.65-3.30(m, 4H), 2.75- 2.70(m, 2H), 2.35-1.80(m, 16H), 1.40(t, 3H, J = 8.33Hz)
실시예 22: (2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산(화합물 25)의 합성
a) (2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (4R)-4-[(t-부톡시)카보닐아미노] -4-[벤질옥시카보닐]부타노산(330mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(450mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(200mg)을 수득하였다.
ES-MS : 568(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 8.00-7.96(m, 1H), 7.70-7.38(m, 2H), 6.50(s, 1H), 4.60-4.10(m, 6H), 3.70-3.40(m, 3H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.50-2.35(m, 1H), 2.45-1.80(m, 15H), 1.45(t, 3H, J = 8.3Hz)
실시예 23: 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2S)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 26)의 합성
a) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2S)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (2S)-2-[(t-부톡시)카보닐아미노] -3-[벤질옥시카보닐]프로파노산(330mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(350mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(100mg)을 수득하였다.
ES-MS : 553(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.50-4.05(m, 5H), 3.80-3.40(m, 4H), 2.97-2.85(m, 2H), 2.62- 2.55(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.40-1.85(m, 12H), 1.35(t, 3H, J = 7.20Hz)
실시예 24: 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2R)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 27)의 합성
a) 2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2R)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
실시예 13-d)에서 수득한 화합물(300mg)과 (2R)-2-[(t-부톡시)카보닐아미노] -3-[벤질옥시카보닐]프로파노산(330mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(350mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(120mg)을 수득하였다.
ES-MS : 553(M+1)+
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.68-7.59(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.50-4.05(m, 5H), 3.80-3.40(m, 4H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 2.40-1.85(m, 12H), 1.35(t, 3H, J= 7.20Hz)
실시예 25: 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S,6S)-3-아미노-6-(플루오로메틸)-2-옥소피페리딜)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 28)의 합성
a) 메틸 (2S,5S)-5-[(t-부톡시)카보닐아미노]-6-옥소피페리딘-2-카복실레이트의 합성
디메틸 (2S,5S)-2,5-디아미노헥산-1,6-디오에이트 디하이드로클로라이드 (500mg, 참조: J. Org. Chem, 1984, 49, 2286-2288)을 에탄올과 물(5㎖/5㎖)의 혼합용매에 녹인 후 산화은(I)(464mg)을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드(20㎖)에 녹인 후 빙냉하에서 트리에틸아민(0.38㎖)과 t-부틸디카보네이트(516mg)를 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 거품상의 표제화합물(350mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.23(brs, 1H), 5.45(brs, 1H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.50-2.43(m, 1H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.44 (s, 9H)
b) N-[(3S,6S)-6-(하이드록시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)](t-부톡시)카복스아미드의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(450mg)을 무수 THF와 디에틸에테르(3㎖/10㎖)의 혼합용매에 용해시킨 후, 여기에 리튬보로하이드리드(2.0M in THF/0.83㎖)와 리튬 트리에틸보로하이드리드(1.0M in THF/0.17㎖)를 서서히 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 메탄올(2㎖)을 서서히 적가한 후 10분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=10:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 거품상의 표제화합물(160mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.92(brs, 1H), 5.63-5.60(m, 1H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.65-3.54(m, 3H), 2.60(brs, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.95-1.65(m, 3H), 1.42(s, 9H)
c) N-[(3S,6S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)](t-부톡시)카복스아미드의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(160mg)을 메틸렌클로라이드(5㎖)에 녹인 후 빙냉하에서 (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드(0.096㎖)를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액(10㎖)에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 수득한 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일상의 표제화합물(50mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.23(brs, 1H), 5.46(brs, 1H), 4.48-4.20(m, 2H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.76-3.70(m, 1H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.80-1.62(m, 3H), 1.42 (s, 9H)
d) 2-{(3S,6S)-3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-6-(플루오로메틸)-2-옥소피페리딜}아세트산의 합성
상기 c)에서 수득한 화합물(50mg)을 실시예 1-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 표제화합물(20mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 5.30(brs, 1H), 4.62-4.40(m, 2H), 4.26-4.21(m, 1H), 4.06-3.92(m ,2H), 3.74-3.68(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.16-1.78(m, 3H), 1.42(s, 9H)
e) N-{1-[2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸-(3S,6S)-6-(플루오로메틸)]-2-옥소-(3-피페리딜)}(t-부톡시)카복스아미드의 합성
2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(19mg)과 상기 d)에서 수득한 화합물(20mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 오일상의 표제화합물(25mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.52(m, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 5.30(brs, 1H), 4.70-4.40(m, 2H), 4.31-4.22(m, 2H), 4.16-3.96(m, 4H), 3.84-3.76(m, 1H), 3.56-3.45(m, 2H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.40-1.90(m, 6H), 1.82- 1.64(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.37-1.32(m, 3H)
f) 2-{2-[(2S)-1-(2-((3S,6S)-3-아미노-6-(플루오로메틸)-2-옥소피페리딜)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘의 합성
상기 e)에서 수득한 화합물(25mg)을 실시예 1-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(3mg)을 수득하였다.
ES-MS : 236(1/2M+1)+, 471(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.90(s, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.60-4.10(m, 8H), 4.05-3.96(m, 1H), 3.54-3.48(m, 2H), 2.89- 2.82(m, 2H), 2.26-1.70(m, 10H), 1.42-1.38(m, 3H)
실시예 26: (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 29)의 합성
a) (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산의 합성
실시예 25-e)에서 수득한 화합물(40mg)을 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(15mg)을 수득하였다. 이것을 다시 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 화합물(15mg)을 수득하였다. 이렇게 수득한 화합물(15mg)을 다시 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(3mg)을 수득하였다.
ES-MS : 293(1/2M+1)+, 586(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 7.98(s, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.60-4.15(m, 9H), 4.05-3.98(m, 1H), 3.54-3.48(m, 2H), 2.89-2.70(m, 4H), 2.30-1.68(m, 10H), 1.40-1.35(m, 3H)
실시예 27: (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 30)의 합성
a) (t-부톡시)-N-[6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카복스아미드의 합성
(t-부톡시)-N-[6-(하이드록시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카복스아미드(470mg, 참조: Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 2, 327-335, 1997)를 아세토니트릴(2㎖)에 녹이고, 빙냉하에서 산화은(I)(0.5g) 및 메틸요오다이드(1.5㎖)를 가한 후 실온에서 하루동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드:메탄올=20:1(v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일상의 표제화합물 (470mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 6.30(brs, 1H), 5.52(brs, 1H), 4.06-3.98(m, 1H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.40-3.26(m, 5H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.02-1.92(m, 1H), 1.70- 1.58(m, 2H), 1.40(s, 9H)
b) 2-{3-[(t-부톡시)카보닐아미노]-6-(메톡시메틸)-2-옥소피페리딜}아세트산의 합성
상기 a)에서 수득한 화합물(470mg)을 실시예 1-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 표제화합물(382mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 4.28-4.18(m, 2H), 3.96-4.10(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.10-1.90(m, 4H), 1.40(s, 9H)
c) N-1-[2-(2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜))-(t-부톡시)카복스아미드의 합성
상기 b)에서 수득한 화합물(382mg)과 2-[2-((2S)-피롤리딘-2-일)에틸]-1-에틸인돌-6-카보니트릴(324mg)을 실시예 1-b)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(371mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.50(m, 2H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.36(s, 1H), 5.32(brs, 1H), 4.40-3.90(m, 5H), 3.74-3.38(m, 6H), 3.30(s, 3H), 2.80- 2.75(m, 2H), 2.38-2.20(m, 2H), 2.15-1.90(m, 6H), 1.82-1.70(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.38-1.32(m, 3H)
d) 벤질 (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-시아노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-[(t-부톡시)카보닐아미노]프로파노에이트의 합성
상기 c)에서 수득한 화합물(371mg)을 실시예 2-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 거품상의 화합물(190mg)을 수득하고, 이것을 다시 실시예 6-a)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 거품상의 표제화합물(303mg)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.48(m, 2H), 7.42-7.36(m, 6H), 6.48-6.38 (m, 1H), 6.36-6.33(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 5.20-5.14(m, 2H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.40-3.85(m, 6H), 3.66-3.40(m, 5H), 3.32(s, 3H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.80- 2.65(m, 3H), 2.40-2.24(m, 2H), 2.10-1.88(m, 6H), 1.80-1.66(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.36-1.32(m, 3H)
e) (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산의 합성
상기 d)에서 수득한 화합물(303mg)을 실시예 2-c)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 미황색 고체상의 표제화합물(90mg)을 수득하였다.
ES-MS : 598(M+1)+
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ: 8.05-7.90(m, 1H), 7.65-7.56(m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 4.32-4.20(m, 3H), 4.10-3.80(m, 2H), 3.70-3.48(m, 5H), 3.35(s, 3H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.88-2.60(m, 4H), 2.40-1.80(m, 10H), 1.40-1.35(m, 3H)
실험예 1: 트롬빈 및 트립신에 대한 억제활성
50% 메탄올에 용해시킨 각 농도의 본 발명에 따른 화합물 20㎕씩을 마이크로플레이트 웰에 분주한 후, 125mM NaCl, 50mM 트리스 HCl(pH 8.0) 및 2mM 합성기질(N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드, Sigma B-7632)을 포함하는 반응매질 160㎕를 첨가하였다. 여기에 0.1% 소혈청알부민을 포함하는 인간 트롬빈 용액(5 유니트/㎖, Sigma T-6759, Sigma Co. 제조) 20㎕씩을 가하여 상온에서 반응을 개시한지 20분후에 기질의 가수분해 정도를 405nm에서의 흡광도로 측정하였다. 화합물을 첨가하지 않았을 때의 흡광도 변화를 기준으로하여 1/2의 흡광도 변화를 나타낸 화합물의 농도를 IC50값으로 표시하여 트롬빈 억제활성을 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 트롬빈 억제활성은 표 2에 나타내었다.
실험예 2: 랫트 혈장에서의 트롬빈 시간(thrombin time: TT) 측정
하룻밤동안 절식시킨 220±20g (6-7주령)의 S.D.계 수컷 랫트를 사용하여 약물 투여직전에 심장으로부터 채혈하고, 50% PEG400에 용해시킨 본 발명에 따른 화합물을 경구투여한 후 30, 60, 120, 240분째에 채혈하였다. 이 혈액에 0.108M 소듐시트레이트를 9:1의 부피비로 혼합하여 4℃에서 5분간 15,000rpm으로 원심분리하고 혈장만을 취하여 TT 측정 전까지 -20℃에서 보관하였다. TT 측정법은 다음과 같다.
혈장 50㎕에 오우렌스 완충액(Owren's buffer) 200㎕를 가하고, 희석된 혈장을 혈액응고측정용 바이알에 100㎕씩 분주한 후, 37℃에서 2분간 배양하였다. 이 바이알에 전배양한 20U/㎖의 트롬빈 100㎕를 가하고 응혈이 일어날 때까지의 시간(TT)을 측정하였다. 약물투여 후의 랫트 혈장의 TT와 약물 투여 전의 랫트 혈장의 TT의 비를 구하여 하기 표 2에 나타내었다.
실험예 3: 약물동력학적 시험
시험방법:
체중 220±20g, SD계의 수컷 랫트를 24시간동안 절식시킨 후 에테르 마취시키고 대퇴부 정맥과 동맥에 카눌레이션(cannulation)한 다음 생리식염수에 용해시킨 실시예 2의 화합물을 정맥주사와 경구투여하였다. 각 시간별로 채혈한 혈액에 즉시 메탄올을 가하여 원심분리(15,000rpm, 5분, 4℃)한 후 상층을 정량적으로 취해 254nm에서 DAD 검출기(Diode Array Detector)를 사용하여 HPLC로 혈액중 약물의 농도를 분석하였다.
시험결과:
실시예 2의 화합물을 정맥 및 경구투여한 후 분석된 시간별 혈중농도를 표 3 및 4에 각각 기록하였으며, 약물동력학적 파라메터를 표 5에 기록하였다. 이들 표에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 정맥내 투여했을 때 혈중에서 체내에 빠르게 분포되며 천천히 소실되었다. 또한, 랫트에서 혈중소실 반감기(elimination half-life)는 14분이며, 생물학적 이용률(bioavailabil- ity)은 53.6%로서 매우 우수한 결과를 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서
    A 는 C1-C4-알킬, 할로게노-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있는 C2-C6-알킬렌을 나타내고,
    R1은 수소원자를 나타내거나, C1-C4-알킬 또는 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬을 나타내며,
    R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 각각 카복시, 할로겐, 카바모일, 아미노, 메틸설포닐아미노, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, 하이드록시, C1-C4-알콕시카보닐 또는 C1-C4-알콕시카바모일에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있는 C1-C4-알킬 또는 C1-C5-알카노일을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A 가 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸에 의해 치환될 수 있는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타내는 화합물
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸, 이소프로필 또는 벤질을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소원자, 메틸, 에틸, 3-카복시프로필, 카복시메틸, 3-아미노-3-카복시-프로파노일, 3-카바모일-3-아미노-프로파노일, 4-아미노-4-카복시-부티릴, 4-카바모일-4-아미노-부티릴, 3-메틸설포닐아미노-3-카복시-프로파노일, 3-디에틸아미노-3-카복시-프로파노일, 3-하이드록시-3-카복시-프로파노일 또는 3-카바모일-2-아미노-프로파노일을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소아자퍼하이드로에피닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 1);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 2);
    2-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}아세트산(화합물 3);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 4);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산(화합물 5);
    (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 6);
    2-{2-[(2S)-1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 7);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 8);
    (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 9);
    2-{2-[(2S)-1-((2S)-2-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리디닐)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 10);
    4-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-1-(이소프로필)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}부타노산(화합물 11);
    2-{[(3S)-1-((1S)-2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소-1-벤질에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]아미노}아세트산(화합물 12);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-아미노-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 13);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산(화합물 14);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 15);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3S)-3-아미노-3-카바모일-N-에틸프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 17);
    (2R)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 18);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-((3R)-3-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 19);
    4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-((4S)-4-아미노-4-카바모일부타노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 21);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-[(메틸설포닐)아미노]프로파노산(화합물 22);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산(화합물 23);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산(화합물 24);
    (2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산(화합물 25);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2S)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 26);
    2-{2-[1-(2-((3S)-3-((2R)-2-아미노-3-카바모일프로파노일아미노)-2-옥소피페리딜)아세틸)-(2S)-피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 27);
    2-{2-[(2S)-1-(2-((3S,6S)-3-아미노-6-(플루오로메틸)-2-옥소피페리딜)아세틸)피롤리딘-2-일]에틸}-1-에틸인돌-6-카복스아미딘(화합물 28);
    (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 29); 및
    (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 30)으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]아미노}부타노산(화합물 2);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]에틸아미노}부타노산(화합물 5);
    (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소아자퍼하이드로에핀-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 6);
    (2S)-3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 9);
    4-{[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-3-피페리딜]아미노}부타노산(화합물 14);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 15);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]-N-에틸카바모일}-(2S)-2-아미노프로파노산(화합물 16);
    4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-아미노부타노산(화합물 20);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-(디에틸아미노)프로파노산(화합물 23);
    3-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-(2S)-2-하이드록시프로파노산(화합물 24);
    (2R)-4-{N-[(3S)-1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노부타노산(화합물 25);
    (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-(6S,3S)-6-(플루오로메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 29); 및
    (2S)-3-{N-[1-(2-((2S)-2-(2-(6-아미디노-1-에틸인돌-2-일)에틸)피롤리디닐)-2-옥소에틸)-6-(메톡시메틸)-2-옥소-(3-피페리딜)]카바모일}-2-아미노프로파노산(화합물 30)으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  7. 활성성분으로서 유효량의 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체화학적 이성체와 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 혈전증 예방 및 치료제로서 사용하기 위한 트롬빈 억제제 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 경구투여용 제제로 제형화된 트롬빈 억제제 조성물.
  10. (a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 축합반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 화학식 4의 화합물을 탈보호기화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 3 화합물의 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하거나;
    (b) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 및 하기 화학식 8의 화합물 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘다와 커플링반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득한 다음, 생성된 화학식 2 화합물의 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득하거나;
    (c) 필요에 따라 화학식 1b의 화합물을 가수분해시켜 카복시 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 그의 염 또는 이성체를 제조하는 방법:
    [화학식 6]
    [화학식 5]
    [화학식 4]
    [화학식 3]
    [화학식 1a]
    [화학식 7]
    R2'-X
    [화학식 8]
    R3'-X
    [화학식 2]
    [화학식 1b]
    상기식에서
    A 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    P 는 아미노 보호기를 나타내며,
    R2'및 R3'는 각각 독립적으로 수소를 제외한 R2및 R3를 나타내고, 여기에서 R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    X 는 반응성 이탈기를 나타내고,
    m 및 n 은 각각 독립적으로 0 또는 1 의 정수를 나타내며,
    p 는 2-(m+n)의 정수를 나타낸다.
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