JP3205558B2 - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents

新規ペプチド誘導体

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JP3205558B2 JP50166595A JP50166595A JP3205558B2 JP 3205558 B2 JP3205558 B2 JP 3205558B2 JP 50166595 A JP50166595 A JP 50166595A JP 50166595 A JP50166595 A JP 50166595A JP 3205558 B2 JP3205558 B2 JP 3205558B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトリプシン様セリンプロテアーゼ特にトロン
ビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリクレインの新規拮
抗阻害剤、それらの合成、活性成分として該化合物を含
有する医薬組成物並びにトロンビン阻害剤、抗凝固剤お
よび抗炎症抑制剤としての該化合物の使用に関する。本
発明はまた、セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における
出発物質としてのこれら化合物の新規用途にも関する。
さらに本発明はセリンプロテアーゼ阻害剤中の新規な構
造断片に関する。
発明の背景 血液凝固は止血（すなわち損傷血管からの血液損失の
防止）および血栓症（すなわち血塊による血管の病理学
的閉塞）の両者に包含される主要な過程である。凝固は
複雑な一連の酵素反応の結果であり、そこでの最終行程
の一つはプロ酵素のプロトロンビンの活性酵素トロンビ
ンへの変換である。
トロンビンは凝固において中心的な役割を果す。それ
は血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンモノ
マーに変換し、該モノマーは同時に重合してフィラメン
トになる。そしてトロンビンはファクターXIIIを活性化
し、ファクターXIIIは次いでポリマーを架橋して不溶性
フィブリンにする。トロンビンはさらに正フィードバッ
ク反応においてファクターＶおよびファクターVIIIを活
性化する。従って、トロンビン阻害剤は血小板、フィブ
リン形成およびフィブリン安定化を抑制することにより
有効な抗凝固剤であると期待される。正フィードバック
機序を抑制することによりトロンビン阻害剤は、凝固そ
して血栓症に導く一連の発症の初期に抑制を発揮すると
予想される。
キニノゲナーゼはセリンプロテアーゼであって、キニ
ノゲンに作用してキニン（ブラジキニン、カリジンおよ
びMet−Lys−ブラジキニン）を産生する。血漿カリクレ
イン、組織カリクレインおよびマスト細胞トリプターゼ
は重要なキニノゲナーゼである。
キニン（ブラジキニン、カリジン）は一般的には炎症
中に包含される。例えば、活性炎症過程は組織中への血
漿の管外滲出を生ずる血管浸透性の増大に関係してい
る。それにより生ずるその後の血漿滲出液は循環血液の
全タンパク質系を含有する。血漿誘導のキニノゲンは必
ず種々のカリクレインと相互作用して、活性血漿滲出過
程が続く限り連続的にキニンを生成する。血漿滲出は、
アレルギー、感染または他のファクターにせよ、その炎
症中に包含される機序とは無関係に生起する（Persson
et al.,Editorial,Thorax,1992,47:993〜1000）。すな
わち血漿滲出は多くの疾患例えば喘息、鼻炎、一般の風
邪および炎症性腸疾患の１つの特徴である。特にアレル
ギーではマスト細胞のトリプターゼが放出して（Salomo
nsson et al.,Am.Rev.Respir.Dis.,1992,146:1535〜154
2）喘息、鼻炎および腸疾患でのキニン生成および他の
病原発生が生起されている。
キニンは平滑筋作用、分泌作用、神経性作用および例
えばホスホリパーゼA2の活性化および増大する血管浸透
性のような炎症性過程を永続させうる作用に関して生物
学的に高活性な物質である。後者の作用は、キニンがさ
らに多くのキニン等の生成をもたらす悪循環を引き起こ
す可能性がある。
組織カリクレインは主として低分子量キニノゲンを分
裂させてカリジンを産生し、血漿カリクレインはむしろ
高分子量キニノゲンからブラジキニンを放出する。
従来技術 フィブリノゲンAL鎖に対する分裂部位周辺のアミノ酸
配列をベースとするトロンビン阻害剤は最初にBlombc
k et al.,J.Clin.Lab.Invest.24.suppl 107,59（1969）
に報告され、そこでは配列Phe−Val−Arg（P9−P2−P
1、以下P3−P2−P1配列と称する）が最良の阻害剤であ
ると示唆されている。
米国特許第4,346,078号ではS.Bajusz氏等がP1−位に
アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体
のトロンビン阻害剤Ｈ−DPhe−Pro−Agmを記載してい
る。
P1−位に環状アミノアルキルグアニジン例えば３−ア
ミノメチル−１−アミジノピペリジンを有するペプチド
誘導体をベースとするトロンビン阻害剤はEP−A2−0,46
8,231号に開示されている。
EP−A2−0,185,390号では、S.Bajusz氏等は、アグマ
チンをアルギニンアルデヒドで置換すると非常に高い効
力を有するトロンビン阻害剤が得られたことを開示して
いる。
分裂部位周辺のアミノ酸配列Arg−Serをベースとする
カリクレイン阻害剤が以前に報告されている。
アルギニンクロロメチルケトンＨ−DPro−Phe−Arg−
CH2ClおよびＨ−DPhe−Phe−Arg−CH2ClはKettner and
Shaw,Biochemistry 1978,17:4778〜4784およびMeth.Enz
ym.1981,80:826〜842に血漿カリクレイン阻害剤として
報告された。
同様に、Ｈ−DPro−Phe−Arg配列を含有するエステル
およびアミドもFareed et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1981,
370:765〜784に血漿カリクレイン阻害剤であると報告さ
れた。
P1−位にアルデヒドの代りに求電子性ケトンをベース
とするセリンプロテアーゼ阻害剤は以下の特許明細書中
に記載されている。
EP−A2−0,195,212号にはペプチジルα−ケトエステ
ルおよびアミドが記載されており、EP−A1−0,362,002
号にはフルオロアルキルアミドケトンが記載されてお
り、EP−A2−0,364,344号には種々のペプチダーゼ阻害
性質を有するα，β，δ−トリケト化合物が記載されて
いる。
アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソ
チオウロニウム類似体をベースとする、例えばトロンビ
ンおよびカリクレインのようなトリプシン様セリンプロ
テアーゼ阻害剤は、EP−A2−0,293,881号に記載されて
いる。
WO 92/04371号にはキニノゲナーゼ阻害剤例えばアル
ギニン誘導体をベースとするカリクレイン阻害剤が記載
されている。
EP−A1−0,530,167号にはトロンビン阻害剤としてア
ルギニンのα−アルコキシケトン誘導体が記載されてい
る。
本発明の開示 本発明の目的はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素
に対して拮抗的阻害活性を有する、すなわち可逆的阻害
を生起させる新規かつ強力なトリプシン様セリンプロテ
アーゼ阻害剤特に抗凝固性および抗炎症性化合物を提供
することである。さらに詳しく云えば、その目的は例え
ば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症特に心筋梗塞症お
よび能血栓症、例えばその後に血管形成外科および心臓
バイパス形成手術を受けるような一般的な過凝血性状態
および局所的過凝血性状態およびトロンビンが役割を果
すと思われるその他の疾患例えばアルツハイマー病のよ
うな血栓梗塞性疾患の予防および治療のための抗凝固剤
並びに炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、じんま疹、炎症性
腸疾患および関節炎の治療のためのキニノゲナーゼ阻害
を獲得するにある。さらに別の目的は、経口バイオアベ
イラビリティーを有しかつ他のセリンプロテアーゼより
もトロンビンを選択的に阻害するトロンビン阻害剤を得
ることにある。さらに別の本発明の目的は経口、直腸、
局所例えば皮膚、または吸入経路で投与されうるキニノ
ゲナーゼ阻害剤を得ることにある。
化合物 本発明によれば、下記一般式Ｉの化合物それ自体また
はその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体は
セリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナー
ゼ例えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出
された。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ 式Ｉ 〔式中、 A1は式II a、II b、II c、II dまたはII e で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されるこ
ともあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−であり、
ここでｐは０、１または２でありそしてR17はメチル、
フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨ
または炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そ
してR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル
基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは R1は−CH2PO（OR16）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−
（５−（1H）−テトラゾリル）（ここでR16は各場合独
立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を
示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インド
リル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここで
R31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または
１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基を示し； A2は式III a、III bまたはIII c で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個ま
たは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１
個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは
不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、−CH2−Ｏ
−、−CH2−Ｓ−、CH2−SO−を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は
１個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個の
オキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５
−位の一方に担持していることもありまたは４−および
５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜
４個を有するアルキル基を４−位に担持していることも
あり、または Ｙは−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、−CH2−S
O−CH2−を示し、または Ｙは−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を
示し、または R5は−（CH2）ｐ−COOR51（ここでｐは０、１または
２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IV a、IV b、IV cまたはIV d で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはＣ＝NHを示し； X3はNH、Ｃ＝NH、Ｎ−Ｃ（NH）−NH2、CH−Ｃ（NH）
−NH2、CH−NH−Ｃ（NH）−NH2またはCH−CH2−Ｃ（N
H）−NH2−を示し； X4はCH2またはNHを示し； X1、X2、X3、X4およびｒの好ましい組合せは、 X1、X2およびX4がCH2、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2および
ｒが０、１であるか、または X1、X2およびX4がCH2、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2および
ｒが０、１であるか、または X1およびX3がNH、X2がＣ＝NH、X4がCH2およびｒが
０、１であるかまたは X1およびX4がCH2、X2がＣ＝NH、X3がNHおよびｒが
０、１であるかまたは X1がCH2、X2およびX4がNH、X3がＣ＝NHおよびｒが１
であるかまたは X1、X2およびX4がCH2、X3がCH−NH−Ｃ（NH）−NH2およ
びｒが０、１であるかまたは X1が存在せず、X2およびX4がCH2、X3がCH−Ｃ（NH）
−NH2およびｒが０であるかまたは X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ
（NH）−NH2およびｒが０であり； X1、X2、X3、X4およびｒの特に好ましい組合せは X1、X2およびX4がCH2、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2および
ｒが１であるかまたは X1、X2およびX4がCH2、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2および
ｒが０または１であるかまたは X1が存在せず、X2およびX4がCH2、X3がＮ−Ｃ（NH）
−NH2およびｒが０であるかまたは X1およびX3がNH、X2がＣ＝NH、X4がCH2およびｒが１
であり； X5はＣ（NH）−NH2またはNH−Ｃ（NH）−NH2を示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で
あり； X6はCHまたはＮを示す〕。
A2アミノ酸上にＳ−配置を有する式Ｉの化合物はより
好ましい化合物であり、それら化合物のうちA1アミノ酸
上にＲ−配置をさらに有するものが特に好ましい。
本明細書中“１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖状である
ことができる。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルであ
ることができる。
本明細書中“１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖状である
ことができる。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであることができ
る。不飽和と云われる場合には炭素−炭素二重結合を意
味する。
式II a、II b、II c、II d、II e、III a、III b、II
I c中のカルボニル基の炭素原子上、式III a、III b、I
II c中の窒素原子上および式IV a、IV b、IV c、IV d中
の環系の炭素原子上の波線は断片の結合位置を意味す
る。
略記号は本明細書中の終りに示されている。
本発明によれば、下記一般式I aの化合物それ自体、
その生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体がト
ロンビンの強力な阻害剤である。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ 式I a 〔式中、 A1は式II a、II b、II cまたはII d、特にII aまたは
II bで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１
であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されるこ
ともあり、そのα置換基はR17−（CH2）ｐ−であり、こ
こでｐは０、１または２でありそしてR17はメチル、フ
ェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨま
たは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そし
てR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基
である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは R1は−CH2PO（OR16）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−
（５−（1H）−テトラゾリル）（ここでR16は各場合独
立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； 好ましくはR1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は炭素原子１〜４個を有しそしてR11はＨである）を
示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはシクロヘキシ
ルまたはフェニル基を示し； A2は式III a、III bまたはIII c、好ましくはIII aで
表される構造断片を示し、ここで、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であ
り； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個ま
たは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１
個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは
不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、−CH2−Ｏ
−、−CH2−Ｓ−、CH2−SO−を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は
１個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個の
オキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５
−位の一方に担持していることもありまたは４−および
５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜
４個を有するアルキル基を４−位に担持していることも
あり、または Ｙは−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、CH2−SO
−CH2−を示し、または Ｙは−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、ま
たは R3はSi（Me）３基を示し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、
好ましくはＨまたはメチル基を示し、または R5は−（CH2）ｐ−COOR51（ここでｐは０、１または
２でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基であり、好ましくはｐは０でありそしてR
51はＨである）を示し； ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２また
は３であり； Ｂは式IV a、IV b、IV cまたはIV d、好ましくはIV a
またはIV bで表される構造断片を示し、ここで、 X1、X2、X3、X4、X5およびX6は前述の定義を有し； ｒは０または１であり； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、
好ましくはＨであり； X1、X2、X3、X4およびｒの好ましい組み合わせは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1およびX3がNHであり、X2がＣ＝NHであり、X4がCH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1およびX4がCH2であり、X2がＣ＝NHであり、X3がNH
でありそしてｒが０または１であるか、または X1がCH2であり、X2およびX4がNHであり、X3がＣ＝NH
でありそしてｒが１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−NH−Ｃ（NH）
−NH2でありそしてｒが０または１であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ
（NH）−NH2でありそしてｒが０であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ
（NH）−NH2でありそしてｒが０である、組み合わせで
あり； X1、X2、X3、X4およびｒの特に好ましい組み合わせ
は、 X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ
（NH）−NH2でありそしてｒが０であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1およびX3がNHであり、X2がＣ＝NHであり、X4がCH2
でありそしてｒが１である、組み合わせであり； X5はＣ（NH）−NH2またはNH−Ｃ（NH）−NH2、好まし
くはＣ（NH）−NH2を示し； X6はCHまたはＮを示す〕。
好ましい態様によれば、本発明は式I aにおいて A1は式II aで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０または１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、特にメチレン、エチレンでありそし
てR11はＨである）を示し、 R2はＨを示し； R3はシクロヘキシル基を示し； A2は式III aで表される構造断片を示し、ここで、 Ｙはメチレン基、エチレン基を示すか、またはｎ−プ
ロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜
４個を有するアルキル基を４−位に担持していることも
あるが、好ましくはＹはメチレン、エチレン基を示し； R5はＨを示し； Ｂは式IV aで表される構造断片を示し、ここで、 X1は存在せず、X2およびX4はCH2であり、X3はＮ−Ｃ
（NH）−NH2であり、ｒは０でありそしてｎは１または
２であるか、または X1およびX3はNHであり、X2はＣ＝NHであり、X4はCH2
であり、ｒは１でありそしてｎは２であるか、または X1、X2およびX4はCH2であり、X3はCH−Ｃ（NH）−NH2
であり、ｒは１でありそしてｎは１であるか、または X1、X2およびX4はCH2であり、X3はＮ−Ｃ（NH）−NH2
であり、ｒは０または１でありそしてｎは１または２で
ある、化合物に関する。
さらにより好ましいのはＢが式IV b〔ここでX5はＣ
（NH）−NH2を示し、R6はＨである〕の構造断片を示し
そしてｎが１である化合物である。
本発明の好ましい化合物は、下記のとおりである。
HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cgl−Pic−Pa
b Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Aze−Pa
b HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab/b HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab/b HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab EtOOC−CH2−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(ＲまたはＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab/b HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Me−OOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Hoc−Pro−Pa
b HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab HOOC-CH2-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac Ｈ−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab nBuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab nHexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig HOOC−CH2−CH2（HOOC−CH2）−（Ｒ）Cha−Pro−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp Ｈ−（Ｒ）Cha−Pig−（R,S）Itp HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig 現在特に好ましい式I aの化合物は下記のとおりであ
る。
HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig 前記の化合物表において、文字の/aおよび/bは“Ｒま
たはS"について言及する炭素原子上での実質的に純粋な
立体異性体を意味する。立体異性体は本明細書中の実験
部分に関する各化合物について確認されうる。“R,S"は
立体異性体の混合物を意味する。
本発明によれば、下記の一般式I bの化合物それ自体
またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性
体はキニノゲナーゼの強力な阻害剤であることが見出さ
れた。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ I b 〔式中、 A1は式II a、II bまたはII e、特にII aまたはII bで
表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１
であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されるこ
ともあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−であり、
ここでｐは０、１または２でありそしてR17はメチル、
フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨ
または炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そ
してR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル
基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは R1は−CH2PO（OR16）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−
（５−1H）−テトラゾリル）（ここでR16は各場合独立
していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を
示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インド
リル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここで
R31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または
１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはＨを示し； A2は式III bまたはIII c、好ましくはIII bで表され
る構造断片を示し、ここで、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であ
り； R3は前述の定義を有し； ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２また
は３であり； Ｂは式IV a、IV b、IV cまたはIV d、好ましくはIV a
またはIV bで表される構造断片を示し、ここで、 X1、X2、X3、X4は前述の定義を有し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、
好ましくはＨまたはメチル基であり； ｒは０または１であり； X1、X2、X3およびX4は好ましい組み合わせは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1およびX3がNHであり、X2がＣ＝NHであり、X4がCH2
でありそしてｒが０または１であるか、または X1およびX4がCH2であり、X2がＣ＝NH、X3がNHであり
そしてｒが０または１であるか、または X1がCH2であり、X2およびX4がNHであり、X3がＣ＝NH
でありそしてｒが１であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−NH−Ｃ（NH）
−NH2でありそしてｒが０または１であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ
（NH）−NH2でありそしてｒが０であるか、または X1が存在せず、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ
（NH）−NH2でありそしてｒが０である。組み合わせで
あり； X1、X2、X3およびX4の特に好ましい組合せは、 X1、X2およびX4がCH2であり、X3がCH−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０であるか、または X1、X2およびX4がCH2であり、X3がＮ−Ｃ（NH）−NH2
でありそしてｒが０または１である、組み合わせであ
り； X5はＣ（NH）−NH2またはNH−Ｃ（NH）−NH2、好まし
くはＣ（NH）−NH2を示し； X6はCHまたはＮを示す〕。
本発明の好ましい化合物は下記のとおりである。
Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Phe−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Phe−Pab Ｈ−（Ｒ）Phe−Cha−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Cha−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Cha−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Cha−Pab さらに本発明によれば、下記一般式Ｖの化合物それ自
体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異
性体が経口または非経口投与後においてセリンプロテア
ーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリク
レインの強力な阻害剤であることが見出された。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ−Ｄ 式Ｖ 〔式中、 A1は式II a、II b、II c、II dまたはII e で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ
れることもあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−で
あり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOO
R12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素原子１
〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そ
してR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル
基またはベンジル基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を
示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インド
リル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここで
R31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または
１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基を示し； A2、Ｂおよびｎは前記式Ｉに記載の定義を有し； ＤはＺまたは（Ｚ）２であり、ここでＺはベンジルオ
キシカルボニル基を示す〕。
このベンジルオキシカルボニル基（Ｚまたは
（Ｚ）２）はＢに存在するアミジノ−またはグアニジノ
窒素に結合する。好ましい組み合わせおよび特に好まし
い組み合わせは前記式Ｉに記載の場合と同じである。
さらに本発明によれば、下記一般式V aの化合物それ
自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体
異性体は経口および非経口投与後においてトロンビンの
強力な阻害剤であることが見出された。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ−Ｄ 式V a 〔式中、 A1は式II a、II b、II cまたはII d、特にII aまたは
II bで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１
であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ
れることもあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−で
あり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOO
R12、CONHR12であり、ここでR12はＨ、炭素原子１〜４
個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そして
R11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基ま
たはベンジル基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは 好ましくはR1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は炭素原子１〜４個を有しそしてR11は前述の定義を
有する）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはシクロヘキシ
ルまたはフェニル基を示し； A2、Ｂおよびｎは前記式I aに記載の定義を有し； ＤはＺまたは（Ｚ）２であり、 Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。
好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好まし
い組み合わせは、R11がＨ、炭素原子１〜６個を有する
アルキル基またはベンジル基である以外は前記式I aに
記載の場合と同じである。
式V aを有する好ましい化合物は下記のとおりであ
る。
BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cgl-Pic-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/a BnOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/b BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab
（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(Ｒ)Hoc-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC-CH2-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）２ BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）２ BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ） BnOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） nBuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） nHexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ） BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(Ｒ)Cha-Pro-Pig(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ） 特に好ましい化合物は下記のとおりである。
BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）２ EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） さらに本発明によれば、下記一般式V bの化合物それ
自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体
異性体は経口または非経口投与後においてカリクレイン
の強力な阻害剤であることが見出された。
A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ−Ｄ 式V b 〔式中、 A1は式II a、II bまたはII e、特にII aまたはII bで
表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１
であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原
子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換さ
れることもあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−で
あり、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOO
R12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素原子１
〜４個を有するアルキル基であり、そしてR11はＨまた
は炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル
基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は
炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭
素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることも
あり、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定
義を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル
基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα
位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換される
こともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示
し、または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−C
OOR12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12
は前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有す
るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）
を示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定
義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、ま
たは R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または
R21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
アルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアル
キル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）
を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル
基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置
換されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個
を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を
示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそして
ｋは０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インド
リル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここで
R31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または
１であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシク
ロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シク
ロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはＨを示し； A2、Ｂおよびｎは前記式I bに記載の定義を有し； ＤはＺまたは（Ｚ）２である〕。
好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好まし
い組み合わせは、R11がＨ、炭素原子１〜６個を有する
アルキル基またはベンジル基である以外は前記式I bに
記載の場合と同じである。
式V bを有する好ましい化合物は下記のとおりであ
る。
Boc−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） MeOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） さらに別の態様において本発明はペプチドのセリンプ
ロテアーゼ阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害
剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成におけ
る出発物質としての、式 で表される化合物の新規使用に関する。それはそのまま
で使用されうるかまたは窒素が保護基例えばベンジルオ
キシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基
を有する該化合物として使用されうる。アミジノ誘導体
の保護は、アミジノ化合物について本技術分野で知られ
た方法により実施される。この化合物はここでは“１−
アミジノ−４−アミノメチルベンゼン”または“Ｈ−Pa
b"と称する。この化合物は以前に、とりわけBiochem.Ph
arm.vol 23,p.2247〜2256に開示されている。
しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチ
ド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたこ
とはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にト
ロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用なら
しめている。
さらに別の態様において、本発明はトロンビン阻害剤
の合成用出発物質としての式 で表される化合物の新規使用に関する。該化合物は窒素
が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−また
はジ保護されうるアミジノ基を有することもある。この
アミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物について本技術
分野で知られた方法により実施される。該化合物は本明
細書中では“１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘ
キサン”または“Ｈ−Pac"と称する。該化合物は以前に
DE 2748295号に開示されている。
しかし式 で表される構造断片は有用なトロンビン阻害剤中の構造
エレメントとして以前に開示されたことはない。
さらに別の態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
の化合物は本明細書中では“４−アミノエチル−１−ア
ミジノピペリジン”または“Ｈ−Rig"と称する。
しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプ
チド化合物中の構造エレメントとして以前に開示された
ことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特に
トロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用な
らしめている。
さらに別の態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
の化合物は本明細書中では“1,3−ジアザ−２−イミノ
−４−アミノメチルシクロヘキサン”または“Ｈ−Itp"
と称する。
しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチ
ド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたこ
とはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にト
ロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用なら
しめている。
さらに別の態様において本発明は式 （式中ｎは１または２であり、ｓは０または１である）
で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤
特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合
成における出発物質としての該化合物の使用に関する。
該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニ
ルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有すること
もある。このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に
関して本技術分野で知られた方法により実施される。こ
れらの化合物の命名は下記のとおりである。
１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジンまたは
“Ｈ−Nig"（ｎが１そしてｓが１である場合） １−アミジノ−３−アミノエチルピロリジンまたは
“Ｈ−Hig"（ｎが２そしてｓが１である場合） ３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジンまたは
“Ｈ−Mig"（ｎが１そしてｓが０である場合） ３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジンまたは
“Ｈ−Dig"（ｎが２そしてｓが０である場合） しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプ
チド化合物中の構造エレメントとして以前に開示された
ことはない。この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特に
トロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用な
らしめている。
さらに別の態様において本発明は窒素がベンジルオキ
シカルボニル基でモノ−またはジ保護されたアミジノ基
を有する新規化合物であり、該化合物の例は下記のとお
りである。
４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ）ベンゼン（Ｈ−Pab（Ｚ））、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）アミジノ）ベンゼン（Ｈ−Pab
（Ｚ）２）、 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ）シクロヘキサン（Ｈ−Pac（Ｚ））、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）アミジノ）シクロヘキサン（Ｈ−Pac
（Ｚ）２）、 ４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノピペリジン（Ｈ−Rig（Ｚ））、 ４−アミノエチル−１−N,N′−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）アミジノ）ピペリジン（Ｈ−Rig
（Ｚ）２）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−３−アミノメチルピロリジン（Ｈ−Nig
（Ｚ））、 （3RS）−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（Ｈ−Ni
g（Ｚ）２）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−３−アミノエチルピロリジン（Ｈ−Hig
（Ｚ））、 （3RS）−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（Ｈ−Hi
g（Ｚ）２）、 ３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ）アゼチジン（Ｈ−Mig（Ｚ））、 ３−アミノメチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノ）アゼチジン（Ｈ−Mig（Ｚ）
２）、 ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ）アゼチジン（Ｈ−Dig（Ｚ））、 ３−アミノエチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノ）アゼチジン（Ｈ−Dig（Ｚ）
２）。
前記化合物は式Ｉ、I a、I b、Ｖ、V aおよびV bで表
される特許請求の範囲に記載のペプチド誘導体を製造す
るための出発物質として使用される。
医薬および薬学的用途 本発明はまたヒトまたは動物の生体においてトロンビ
ン阻害を必要とする状態および生理学的疾患特に炎症性
疾患を治療するための組成物および方法をも提供する。
本発明のトロンビン阻害化合物は、特にヒトを含む動
物において血栓症並びに血液および組織中の過凝血性状
態を治療または予防するのに有用であると予想される。
それらはさらに例えばアルツハイマー病および膵炎のよ
うな過凝血性兆候はないが、望ましくない過剰なトロン
ビンの存在する状態において有用であると予想される。
これらの化合物が治療および／または予防において可能
な有用性を有する疾患状態としては静脈血栓症および肺
塞栓症、動物血栓症例えば心筋梗塞、不安定なアンギ
ナ、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症並びに通
常は動脈性細動中の心房からまたは経体膣壁心筋梗塞症
後の左心室からの全身性塞栓症を挙げることができる。
さらにこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症例えば
冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患の予防に
おける有用性が予想される。さらに、これらの化合物は
種々の作用機構を有する任意の抗血栓剤例えば抗血小板
剤のアセチルサリチル酸と一緒にした場合に、相乗的な
抗血栓作用を有することが予想される。さらに、これら
の化合物は血栓性疾患特に心筋梗塞症での血栓分解剤と
ともに有用であることが予想される。さらに、これらの
化合物は血栓崩壊、経皮性血管形成外科（PTCA）および
心臓バイパス形成手術後の再閉塞の予防において有用性
が予想される。さらに、これらの化合物は顕微手術およ
び血管手術一般後の再血栓の予防において有用性が予想
される。さらに、これらの化合物はバクテリア、多様な
外傷、中毒または他のいずれかの機構により惹起される
散在性の血管内凝固の治療および予防において有用性が
予想される。さらに、これらの化合物は血液が身体中の
異物表面例えば血管グラフト、血管分布性幹（vascular
stemts）、血管カテーテル、機械的および生物学的人
工器官または他のいずれかの医薬器具と接触する場合の
抗凝固処置において有用であると予想される。さらに、
これらの化合物は血液が、例えば心肺機械を用いる心臓
血管手術中または血液透析中のように身体外で医療器具
と接触する場合の抗凝固処置において有用であることが
予想される。
さらに予想される本発明の抗凝固性化合物の有用性
は、患者の生体内で用いるカテーテルおよび機械器具の
すすぎ並びに血液、血漿および生体外のその他の血液製
剤を保存するための抗凝固剤にある。
本発明の抗炎症性阻害化合物は特にヒトを含む動物に
おいて炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、膵炎、じんま疹、
炎症性腸疾患および関節炎の治療および予防に有用であ
ると予想される。生物学的に許容しうる担体または希釈
剤を有するかまたは有しない有効量のキニノゲナーゼ阻
害化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使
用することができる。
これらの化合物は、知られた操作により発色性基質を
用いて評価されるようにカリクレインの活性を阻害す
る。本発明化合物の抗炎症作用は例えば、気道粘膜また
は腸粘膜におけるアレルゲン生起による滲出性炎症過程
での該化合物の阻害によって調べることができる。
医薬製剤 本発明化合物は活性成分を遊離塩基または医薬的に許
容しうる無毒性有機または無機の酸付加塩例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、乳酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を医薬的に許容しうる剤
形で含有する医薬製剤の形態で通常は経口、直腸、皮
下、鼻内、気管内、気管支内、非経口または吸入投与さ
れうる。処置すべき疾患および患者並びに投与経路によ
り、それらの組成物は種々の用量で投与されうる。
剤形はそれ自体知られた技法により調製される固形半
固形または液体の製剤であることができた。通常、活性
物質は製剤の0.1〜99重量％であるが、さらに具体的に
は非経口用製剤では0.1〜50重量％でありそして経口用
製剤では0.2〜75重量％である。
ヒトの治療処置において本発明化合物の１日当たりの
適当な投与量は経口用では約0.001〜100mg/kg体重であ
り、非経口用では0.001〜50mg/kg体重である。
製 造 本発明のさらに別の目的は前記化合物の製造方法であ
る。式ＩおよびＶの化合物は、Ｎ−末端アミノ酸を用い
る場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられる
が、Ｎ−末端保護されたジペプチドまたはアミノ酸を下
記化合物 H2N−（CH2）ｎ−Ｘ （式中ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまた
はＢ−Ｄであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有しそ
してＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体またはそ
のグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例
えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオ
キシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基でモ
ノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換
されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基を
除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに続
くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られ
た方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩
を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する場
合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法
で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単
離することからなる方法によって製造されうる。
より詳細には式ＩまたはＶの化合物は下記方法のいず
れかにより製造されうる。
方法I a 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的な
ペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペ
プチドを標準的にペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は−Ｃ（NH）−
NH2、−Ｃ（NW2）−NH−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH
−Ｃ（NH）−NH2、−NH−Ｃ（NH）−NH−W2、−Ｎ
（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH
−W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）
であり、またはQ1は−CN、−CO−NH2または−CS−NH2で
あって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され〔例
えばQ1＝−Ｃ（NH）−NH2が得られる〕、またはQ1はNH2
またはNH−W2（ここでW2は前述の定義を有する）であっ
て、ここでQ1が−NH−W2（この場合のW2はW1に対して垂
直でなければならない）の場合には本技術分野で知られ
た方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ
基は引続きグアニジノ基（Q1＝−NH−Ｃ（NH）−NH2が
得られる）に変換される〕に示されるように結合させ
る。
最終化合物は使用するQ1−基の性質により任意の以下
の方法： 保護基の除去〔Q1＝−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH
−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−NH2、−N
H−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2ま
たは−NH−Ｃ（NW2）−NH−W2である場合〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝−Ｃ（NW2）−NH−W
2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−W2、−Ｎ（W
2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH−W2
（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）である
場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によ
るＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた
方法での脱保護； を用いて製造されうる。
方法I b 式ＩまたはＶ中のA2から選択され標準的方法により製
造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチ
ド結合を用いて下記式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法I aに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法I
aに従って最終ペプチドの合成を続ける。
方法II a 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的な
ペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペ
プチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物式 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は−Ｃ（NH）−
NH2、−Ｃ（NW2）−NH−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH
−Ｃ（NH）−NH2、−NH−Ｃ（NH）−NH−W2、−Ｎ
（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH
−W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）
であり、またはQ1は−CN、−CO−NH2またはCS−NH2であ
って、ここで該基はその後アミジノ基に変換され（他の
Q1＝−Ｃ（NH）−NH2が得られる）、またはQ1はNH2また
はNH−W2（ここでW2は前述の定義を有する）であって、
ここでQ1が−NH−W2（この場合のW2はW1に垂直でなけれ
ばならない）の場合には本技術分野で知られた方法によ
ってW2−基の脱保護を行った後にそのアミノ基は引続き
グアニジノ基（Q1＝−NH−Ｃ（NH）−NH2が得られる）
に変換される〕に示されるように結合させる。
最終化合物は使用するQ1−基の性質により任意の以下
の方法： 保護基の除去〔Q1＝−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH
−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−NH2、−N
H−Ｃ（NH）NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2ま
たは−NH−Ｃ（NW2）−NH−W2である場合〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1＝−Ｃ（NW2）−NH−W
2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−W2、−Ｎ（W
2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH−W2
（この場合のW2はW1に垂直でなければならない）である
場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によ
るＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた
方法での脱保護； を用いて製造されうる。
方法II b 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により
製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプ
チド結合を用いて式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
法II aに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法
II aに従って最終ペプチドへの合成を続ける。
方法III a 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的な
ペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペ
プチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およ
びX4がCH2である場合にはｒは０または１でありまたはX
2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない場合にはｒ
は０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ
チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
でありそしてQ2は−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH−
W2または−Ｃ（NH）−NH−W2（ここでW2はアミノ保護基
例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニルである）であるかまたはQ2はW2と同じで
あり、そこでW2基（この場合W2はW1に垂直でなければな
らない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で
知られた方法により保護されていないかＮ−保護された
かまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用
してグアニジノ基に変換されるQ2−Ｃ（NH）−NH2、−
Ｃ（NW2）−NH−W2または−Ｃ（NH）−NH−W2が得られ
る〕に示されるように結合させる。
最終化合物は使用するQ2−基の性質により任意の以下
の方法： 保護基の除去〔Q1＝−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH
−W2または−Ｃ（NH）−NH−W2である場合〕； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ2＝−Ｃ（NW2）−NH−W
2、−Ｃ（NH）−NH−W2（この場合のW2はW1に垂直でな
ければならない）である場合〕およびそれに続く本技術
分野で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化お
よび所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。
方法III b 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により
製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプ
チド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定
義を有する）に示されるように結合させ、次いでW1−基
の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ
酸と結合させて前記方法III aに記載の保護されたペプ
チドを得る。次いで方法III aに従って最終ペプチドへ
の合成を続ける。
方法IV a 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選択され、標準的な
ペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペ
プチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨまたはアミ
ノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）
に示されるように結合させる。最終化合物は任意の以下
の方法： 保護基の除去または W1−基（W1はW3に垂直でなければならない）選択的脱保
護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化および所
望により脱保護； を用いて製造されうる。
方法IV b 式ＩまたはＶ中のA2から選択され、標準的方法により
製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプ
チド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示され
るように結合させ、次いでW1−基（W1はW3に垂直でなけ
ればならない）の脱保護を行いそして保護された形態の
Ｎ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IV aに記載の保
護されたペプチドを得る。次いで方法IV aに従って最終
ペプチドへの合成を続ける。
以下の記載により本発明の性状を説明する。
実 験 一般的な実験操作 質量スペクトルはエレクトロスプレインターフェース
を具備したFinnigan MAT TSQ 700三重四重極質量分光計
によって記録した。
1H NMRおよび13C NMRの各測定はBRUKER AC−P 300お
よびBRUKER AM 500の各分光計で実施され、前者では1H
周波数500.14MHzおよび13C周波数125.76MHzで操作し、
後者では1Hおよび13C周波数それぞれ300.13MHzおよび7
5.46MHzで操作した。
各資料は約10〜50mgで次の溶媒;CDCl3（同位体純度＞
99.8％）、CD3OD（同位体純度＞99.95％）、D2O（同位
体純度＞99.98％）またはDMSO−d6（同位体純度＞99.8
％）のいずれかの0.6ml中に溶解した。すべての溶媒はD
r.Glaser AG,Baselより購入した。
CDCl3およびCD3OD中の1Hおよび13C化学シフト値は、
外標準としてのテトラメチルシランに関する。D2O中の1
H化学シフトは３−（トリメチルシリル）−d4−プロパ
ン酸のナトリウム塩を基準としており、D2O中の13C化学
シフトは1,4−ジオキサン（67.3ppm）を基準として表示
されており、双方とも外標準である。外標準での換算は
ある場合には内標準に比べて小さなシフト差を生ずるこ
とがあるが、しかし1H化学シフトの差は0.02ppmより小
さく、そして13Cの場合には0.1ppmより小さい。
プロリンまたは“プロリン様”残留物を含有するペプ
チド配列の1H NMRスペクトルは、２組の共鳴を示すこと
がよくある。これはアミド結合周辺の回転に関して寄与
する２種の配座の存在に対応し、そこではプロリンはア
ミド結合のＮ−部分である。これらの配座はシスおよび
トランスと命名される。本発明の化合物において配列
（Ｒ）Cha−Aze−、（Ｒ）Cha−Pro−および（Ｒ）Cha
−Pic−は主配座（＞90％）として一方の配座を有し
て、シス−トランス平衡を生ずることが多い。それらの
場合においては主要の回転異性体の1H化学シフトのみが
報告されている。副次的な回転異性体のシグナルが明確
に分割される場合においてのみ、それらはNMR−証拠デ
ータ中に報告されている。同じ基準がCDCl3中のNH−シ
グナルにも当てはまり、そこでそれらのシグナルが明確
に分割される場合においてのみそれらはNMR−証拠デー
タ中に報告されている。これは前記各中間体のいくつか
について報告されるプロトンの数はその化学式から予想
されるプロトンの数よりも少ないということを意味して
いる。
薄層クロマトグラフィーは市販のMerck Silicagel 60
F254コーティングガラスまたはアルミニウムプレートで
実施した。視覚化はUV光線の組み合わせ、EtOH（95％）
372ml、濃H2SO4 13.8ml、濃酢酸4.2mlおよびｐ−メトキ
シベンズアルデヒドまたはホスホモリブデン酸試薬（Et
OH（95％）中の５〜10重量％）10.2mlを混合することに
より調製した溶液の噴霧次に加熱によって実施された。
フラッシュクロマトグラフィーは大気圧でMerckシリ
カゲル（40〜63mm、230〜400メッシュ）上において実施
した。
逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施例中ではRP
LCと称する）は分析用（4.6mm×250mm）、半調製用
（１″×250mm）および調製用（２″×500mm）クロマト
グラフィーのために相異なる寸法を有する３種の逆相Kr
omasil 100、C8カラム（EKa−Nobel社製）を具備したWa
ters M−590装置で実施し、226nmで検出した。
凍結乾燥はLeybold−Heraeus,Lyovac GT2型装置で実
施した。
出発物質の製造 Boc−（Ｒ）Pgl−OH Boc−（Ｒ）Cha−OH（下記参照）について記載したの
と同じ方法でＨ−（Ｒ）Pgl−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−OH 1M NaOH 130mlおよびTHF 65ml中に溶解したＨ−
（Ｒ）Cha−OH 21.55g（125.8ミリモル）の溶液に（Bo
c）2O 30g（137.5ミリモル）を加え、その混合物を室温
で4.5時間撹拌した。THFを蒸発させ、さらに水150mlを
加えた。アルカリ水溶液相をEtOAcで２回洗浄し次いで2
M KHSO4で酸性化し、EtOAc 150mlで３回抽出した。合一
した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2S
O4）。溶媒を蒸発させて標記化合物30.9g（90.5％）を
白色固形物として得た。
Boc−（Ｒ）Hop−OH Boc−（Ｒ）Cha−OHについて記載したのと同じ方法で
Ｈ−（Ｒ）Hop−OHから製造した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.45（s,9H）,2.00（m,1
H）,2.22（m,1H）,2.75（bt,2H）,4.36（bs,1H）,5.05
（bs,1H）,7.15−7.33（m,5H） ４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピ
リジン THF 100ml中に溶解した４−アミノメチルピリジン10.
81g（100ミリモル）の溶液に、THF 70ml中に溶解したBo
c2O 24g（110ミリモル）を10℃で20分間加えた。その溶
液をそのままで室温にし、４時間撹拌した（反応中に沈
殿が生成し、スラリーは赤色になった）。溶媒を除去
し、残留物をEtOAc中に溶解し次いでシリカゲルで濾過
した。溶媒を蒸発させて標記化合物を赤色油状物として
得、それを放置して結晶化させた。粗生成物はそれ以上
精製しないで使用した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.45（s,9H）,4.32（d,2
H）,5.05（bs,1H（NH））,7.2（d,2H）,8.55（d,2H） ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−ベンゼン（Ｈ−Pab（Ｚ）） （ｉ） ４−シアノベンジルアジド 水50ml中のナトリウムアジド20.23g（0.31モル）の溶
液を周囲温度でDMF 200ml中の４−シアノベンジルブロ
ミド49.15g（251ミリモル）に加えた。発熱反応が起こ
り、1.5時間後にその反応混合物をトルエン（注意：潜
在的に爆発性のアジド化合物の分離を回避するために、
水を加える前に反応混合物にトルエンを加えるのが好ま
しい）200mlおよび水500mlで希釈した。水性相をさらに
別のトルエン50mlで２回抽出した。合一した有機抽出物
を水50mlで２回および塩水で洗浄し、最後に乾燥し（Mg
SO4）次いで濾過した。この溶液はそのまま次の工程で
使用した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ4.4（s,2H）,7.4（d,2
H）,7.7（d,2H） （ii） ４−アミジノベンジルアジド 無水エタノール250mlと前記工程（ｉ）からの溶液
（約200ml）との混合物中に塩化水素を−５℃で飽和す
るまで泡立たせた。８℃で24時間貯蔵し、溶媒の大部分
を蒸発させ次いで無水エーテルの添加により沈殿させて
白色結晶を得、それを濾過により単離し次いでアンモニ
アアルコール液1.8中に溶解した。48時間後に溶媒の
大部分を除去し、3.75M NaOH溶液200mlを加えて４−ア
ミジノベンジルアジドを無色結晶として沈殿させた。結
晶を濾過により単離した。この時点で４−アミジノベン
ジルアジドの収量は22.5g（全体で51％）であった。
エチルイミダトベンジルアジド塩酸塩：1 H−NMR（500MHz,CD3OD）：δ1.6（t,3H）,4.5（s,2
H）,4.65（q,2H）,4.8（br s,2H）,7.6（d,2H）,8.1
（d,2H） ４−アミジノベンジルアジド：1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ4.3（s,2H）,5.7（br s,3
H）,7.3（d,2H）,7.6（d,2H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：アミジン炭素：δ165.5 （iii） ４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
ベンジルアジド 前記（ii）からの結晶をメチレンクロリド500ml中に
溶解し、得られた溶液を乾燥し（K2CO3）、濾過し次い
でトリエチルアミン27ml（194ミリモル）を加えた。反
応混合物を氷浴中で冷却しながらその撹拌溶液にベンジ
ルクロロホルメート25mlを徐々に加えた。30分後にさら
にベンジルクロロホルメート2mlを加え、さらに30分間
撹拌を続けた。引続き水を加え、その水性相を2M HClで
pH7に調整した。有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を真空
中で除去した。４−（ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）ベンジルアジドを最終的にエーテル／メチレンクロ
リド／ヘキサンから無色結晶として単離した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ4.4（s,2H）,5.3（s,2
H）,6.3−7.0（br s,1H）,7.3−7.4（m,5H）,7.5（d,2
H）,7.9（d,2H）,9.3−9.6（br s,1H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：アミジン炭素：δ167.5 （iv） ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）−ベンゼン（Ｈ−Pab（Ｚ）） THF 160ml中に溶解した前記（iii）からの４−（ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジドにトリ
フェニルホスフィン26.3g（100ミリモル）を室温で加え
た。16時間後にトリフェニルホスフィン6.6g（25ミリモ
ル）を加え、その溶液を４時間放置し次いで溶媒を真空
中で除去した。残留物をメチレンクロリド中に溶解し、
2M HClで抽出した。水性相をメチレンクロリドおよびエ
ーテルで洗浄し、引続き3.75M水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にした。メチレンクロリドで抽出し次いで乾
燥し（K2CO3）、溶媒を真空中で除去して黄色油状物20g
（シアノベンジルブロミドから出発した全収率は28％で
ある）を得、それは放置すると固化した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.2−2.2（br s,2H）,3.8
（s,2H）,5.2（s,2H）,7.2−7.35（m,5H）,7.4（d,2
H）,7.8（d,2H）,9.1−9.6（br s,1H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
の各炭素：δ164.6および168.17 Ｈ−Pig（Ｚ）２ （ｉ） ４−（tert−ブチルオキシカルボニル−アミノ
メチル）ピペリジン MeOH 125ml中に溶解した４−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノメチルピリジン17.7gの溶液に５％ Rh/Al2
O3 2gを加え、その混合物を一夜0.34MPaで水素化した。
1H−NMRにより水素化が不完全であることが示された。
そこで触媒を濾去し、溶媒を真空中で除去し、残留物を
酢酸100ml中に溶解し、５％ Rh/Al2O3 2gを加え、その
混合物を0.34MPaで４日間水素化した。触媒を濾去し、
大部分の酢酸を真空中で除去した。残留物に水50mlを加
えた後にその混合物を5M NaOHでアルカリ性にし、水相
を１×200ml＋１×100mlのCH2Cl2で抽出した。合一した
有機相を水25mlで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4）。溶
媒を蒸発させて茶色がかった油状物17.2gを得、それを
ジエチルエーテル50ml中に溶解した。ペンタン200mlを
加えて沈殿を得、それを濾去して茶色粉末7.7gを得た。
母液を蒸発させて白色油状物7gを得た。この茶色粉末を
EtOAc 100ml中に溶解し、有機相を１×50ml＋１×25ml
の1M KHSO4で洗浄した。合一した酸性相を2M NaOHでア
ルカリ性にし、１×200ml＋１×75mlのEtOAcで抽出し
た。合一した有機相を乾燥し、蒸発させて標記化合物5.
2gを白色粉末として得た。
上記母液から得られた白色油状物を同様に処理してさ
らに生成物3.4gを得た。全収率40％。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,3:1の２個の回転異性体の混合
物）：多い方の回転異性体：δ1.11（dq,2H）,1.44（s,
9H）,1.49−1.60（m,1H）,1.63−1.70（m,2H）,2.58（d
t,2H）,2.93−3.03（m,2H）,3.07（m,2H）,4.75（bs,1H
（NH）） 少ない方の回転異性体から生じる分割されたシグナル
はδ1.21（dq）および1.91（dt）に現れる。
（ii） Boc−Pig（Ｚ）２ CH3CN 60ml中に溶解した４−（tert−ブチルオキシカ
ルボニル−アミノメチル）ピペリジン2g（9.33ミリモ
ル）の溶液にN,N′−（ジベンジルオキシカルボニル）
メチルイソチオ尿素3.34g（9.33ミリモル）を加え、そ
の混合物を60℃で22時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物をEtOAc中に溶解した。有機相を２×20mlの1M KHSO
4、１×20mlの水、１×20mlのブラインで洗浄し次いで
乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させ次いで溶離剤とし
て石油エーテル/EtOAc（1:1）を使用するフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、所望の生成物2.43g（50
％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：特にピペリジン環中のいく
つかのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに
広げられている。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅
広のピークを示す。
δ1.19−1.31（m,2H）,1.43（s,9H）,1.63−1.80（m,3
H）,2.66−3.05（m,4H）,3.7−4.5（bs,2H）,4.65（bt,
1H（NH）,5.13（s,4H）,7.2−7.4（m,10H）,10.5（bs,1
H（NH）） （iii） Ｈ−Pig（Ｚ）２ HCl（ｇ）で飽和したEtOAc 5ml中に溶解したBoc−Pig
（Ｚ）2 163mg（0.31ミリモル）の溶液を周囲温度で３
時間20分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2 3
0ml中に溶解した。有機相を2M NaOH 5ml、１×5mlの
水、１×5mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（MgS
O4）。溶媒を蒸発させて標記化合物100mg（76％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：特にピペリジン環中のいく
つかのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに
広げられている。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅
広のピークを示す。
δ1.18−1.37（m,2H）,1.46−1.63（m,1H）,1.68−1.83
（m,2H）,2.57（d,2H）,2.86−3.03（m,2H）,3.7−4.5
（bs,2H）,5.13（s,4H）,7.2−7.4（m,10H） ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−シクロヘキサン（Ｈ−Pac（Ｚ）×2HC
l） （ｉ） Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）
アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド25ml中に溶解した４−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノベンジルアミン1.81g（6.4ミリ
モル）およびトリエチルアミン1ml（7.1ミリモル）の撹
拌した氷冷溶液に（Boc）2O 1.466g（6.7ミリモル）を
加えた。20分以上経過後にメチレンクロリドを加え、そ
の混合物を５％酢酸および10％炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中で溶媒を
除去して残留物を得、それをメチレンクロリド／ヘキサ
ンから結晶化させることができた。収量は1.66g（68
％）であった。
（ii） Ｎ−〔Ｎ−４−アミジノベンジル〕tert−ブチ
ルカルバメート エタノール50ml中におけるＮ−〔４−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバ
メート1.60g（4.2ミリモル）、酢酸5mlおよび10％パラ
ジウム／木炭160mgの混合物を水素雰囲気中で２時間撹
拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、溶媒を
真空中で除去して標記化合物のアセテートを定量収率で
得た。
（iii） Ｎ−〔４−アミジノシクロヘキシルメチル〕t
ert−ブチルカルバメート Ｎ−〔４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメ
ートのアセテート17ミリモルをメタノール100ml中で５
％ロジウム／アルミナ863mgの存在下において3.4MPaで2
0時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真
空中で除去した。残留物を水中に溶解し、その溶液を水
酸化ナトリウムで塩基性にした。引続きメチレンクロリ
ドで抽出し、合一した有機相を乾燥し（炭酸カリウ
ム）、溶媒を真空中で除去して標記化合物3.8g（87％）
を得た。
（iv） Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）
アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメ
ート メチレンクロリド40ml中に溶解したＮ−〔４−アミジ
ノシクロヘキシル〕tert−ブチルカルバメート2.04g
（８ミリモル）、トリエチルアミン1.23ml（8.8ミリモ
ル）およびDMAP 197mgの撹拌溶液にベンジルクロロホル
メート1.25ml（8.8ミリモル）を０℃で加えた。10分後
に反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、水、希酢酸
および炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相をシ
リカカラムに適用し次いで増加する量の酢酸エチルを含
有するメチレンクロリドで溶離して標記化合物2.49g（8
0％）を得た。
（ｖ） ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）シクロヘキサン（Ｈ−Pac（Ｚ）
×2HCl） 酢酸エチル40ml中に溶解したＮ−〔４−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミジノシクロヘキシルメチル〕tert
−ブチルカルバメート2g（5.1ミリモル）の溶液に塩化
水素を通した。10分後にメタノールを加え、溶媒のいく
らかを真空中で除去して標記化合物のジ塩酸塩を結晶化
させた。
４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）ピペリジン（Ｈ−Pig（Ｚ）×HCl） （ｉ） ４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）ピペリジン（Boc−Pig（Ｚ）） ４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ピペリジン7.8g（36.4ミリモル）およびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素8.98g（4
0ミリモル）をエタノール25ml中で混合した。この混合
物を60〜70℃で６時間加熱し、室温で２日間放置した。
溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に溶解した。有機層
を0.3M KHSO4で２回およびブラインで１回洗浄した。合
一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発さ
せた。粗生成物を溶離剤として段階的勾配のCH2Cl2/MeO
H（100/0、97/3、95/5、90/10）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して標記生成物5.22g（37
％）を得た。
（ii） Ｈ−Pig（Ｚ）×HCl（４−アミノメチル−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン HCl（ｇ）で飽和した酢酸エチル100ml中にBoc−Pig
（Ｚ）5.22g（13.5ミリモル）を溶解した。この混合物
を１時間放置し次いで蒸発させた。残留物を水中に溶解
し、ジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で洗浄し
た。水層を凍結乾燥して標記化合物4.0g（91％）を得
た。1 H−NMR（D2O,300MHz）：δ1.40−1.60（m,2H）,2.05
（bd,2H）,2.19（m,1H）,3.07（d,2H）,3.34（bt,2H）,
4.08（bd,2H）,5.40（s,2H）,7.5−7.63（m,5H） MS m/z 291（M+＋１） ４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノピペリジン（Ｈ−Rig（Ｚ）） （ｉ） １−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−
ヒドロキシエチルピペリジン アセトニトリル50ml中の４−ヒドロキシエチルピペリ
ジン6.2g（0.028モル）およびＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｓ−メチルイソチノ尿素3.6g（0.028モル）の
混合物を一夜還流した。蒸発させ次いで酢酸エチルを用
いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにか
けて標記化合物3.5g（41％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.1−1.85（m,7H）,2.83
（bt,2H）,4.70（bt,2H）,4.18（bd,2H）,5.12（s,2
H）,6.9−7.2（m,2H）,7.2−7.5（m,5H） （ii） １−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−
メシルオキシエチルピペリジン １−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノ−４−ヒド
ロキシエチルピペリジン3.50g（0.0115モル）、メチレ
ンクロリド40ml中のトリエチルアミン1.15g（0.0115モ
ル）およびテトラヒドロフラン10mlの氷冷溶液にメシル
クロリド1.30g（0.115モル）を滴加した。反応混合物を
１時間撹拌させた。混合物を水中に注ぎ、有機層を保持
した。水性層をメチレンクロリドで抽出し、合一した有
機層を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させた。生
成物はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。収量:
4.4g（100％）。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）d1.15−1.3（m,2H）,1.65−1.
8（m,5H）,2.84（bt,2H）,3.01（s,3H）,4.20（bd,2
H）,4.27（t,2H）,5.12（s,2H）,7.1−7.5（m,7H） （iii） ４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノピペリジン ジメチルホルムアミド100ml中に粗１−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ−４−メシルオキシエチルピペリ
ジン4.4g（0.0115モル）を溶解し、ナトリウムアジド4.
5g（0.069モル）を加えた。混合物を100℃で2.5時間加
熱した。次にそれを水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
した。合一した有機相を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次い
で蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプ
タン 1/1を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。収量:3.0g（79％）。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.20（dq,2H）,1.5−1.8
（m,5H）,2.85（dt,2H）,3.35（t,2H）,4.22（bd,2H）,
5.13（s,2H）,6.9−7.2（b,2H）,7.2−7.45（m,5H） （iv） ４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノピペリジン（Ｈ−Rig（Ｚ）） 水30mlに10％Pd/C 0.40gを加えた。水素化ホウ素ナト
リウム1.0g（0.031モル）を水30ml中に溶解し、それをP
d/Cおよび水の氷冷撹拌したスラリーに慎重に加えた。
４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノピペリジン2.9g（8.8ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン80ml中に溶解し、この溶液を上記の氷冷スラリー水
溶液に滴加した。室温で４時間撹拌後に混合物を再び氷
冷し、2M HCl 30mlを加えた。この混合物をセライトで
濾過し、セライトをさらに別の水ですすいだ。テトラヒ
ドロフランを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで洗浄し
た。水性相を2M NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロ
リドで３回抽出した。合一した有機相を水洗し、乾燥し
（Na2SO4）次いで蒸発させた。生成物はそれ以上精製せ
ずに次の工程で使用した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.1−1.5（m,6H）,1.55−1.
65（m,1H）,1.73（bd,2H）,2.72（b,2H）,2.81（dt,2
H）,4.20（bd,2H）,5.12（s,2H）,6.9−7.2（b,2H）,7.
2−7.5（m,5H） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−３−アミノメチルピロリジン（Ｈ−（R,S）Nig
（Ｚ）） （ｉ） （3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロ
リジン（上記Ｈ−（R,S）Hig（Ｚ）（ｉ）を参照）16.4
g（0.0857モル）をPd/C（10％）1.6g、水5mlおよびエタ
ノール150mlとともに混合し、混合物を0.26MPaで一夜水
素化した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発さ
せた後に1H−HMRは反応が完了していないことを示し
た。5ml水/150mlエタノール中でPd/C（10％）1.6g上に
おいて0.26MPaで３日間水素化を続けて還元を完了させ
た。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて生成物を定量
収率で得た。
（ii） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン1.01g（0.
01モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メ
チルイソ尿素2.29g（0.011モル）をトルエン中に溶解し
（アミンは非常に可溶性ではなかった）、３時間60℃に
加熱し続いて室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、
1H−NMRによりその反応が完了していないことが示され
た。そこでその混合物をアセトニトリル15ml中に溶解
し、60℃で３時間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。溶
媒を蒸発させ、混合物をCH2Cl2中に溶解し、１回水洗
し、乾燥し（Na2SO4）、濾過しそして蒸発させた。粗生
成物を溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 95/5を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して生成物0.70g（25
％）を得た。
MS m/z 278（M+＋１） （iii） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン0.7g（2.53ミ
リモル）およびトリエチルアミン0.70ml（5.05ミリモ
ル）をジエチルエーテル/CH2Cl2 1/1 15ml中に溶解し、
その混合物を０℃に冷却した。ジエチルエーテル3ml中
に入れたメタンスルホニルクロリド0.25ml（3.29ミリモ
ル）を徐々に加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し次
いで0.3M KHSO4溶液で抽出した。水層をCH2Cl2で１回洗
浄した。水層を10M NaOH溶液で中性にし、CH2Cl2で２回
抽出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し
次いで蒸発させて標記化合物0.450g（50％）を得た。
（iv） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−アジドメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）−３−メシルオキシメチルピロリジン0.450g（1.
27ミリモル）およびナトリウムアジド0.124g（1.9ミリ
モル）をジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、60℃で
４時間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。水を加え、そ
の混合物をトルエン／酢酸エチル 2/1で２回抽出し
た。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで
蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 95/5
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
生成物0.262g（68％）を得た。
MS m/z 303（M+＋１） （ｖ） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（Ｈ−（R,
S）Nig（Ｚ）） Pd/C（10％）32mgおよびH2O 2.6mlを混合し、穏和な
窒素流を通した。H2O 2.6ml中のNaBH4 98mgを加え、次
にMeOH 7ml中に溶解した（3RS）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチル
ピロリジン262mg（0.87ミリモル）を徐々に加えた。そ
の混合物を１時間放置した。1M HCl 5mlを加え、その混
合物をハイフロで濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留する水層を酢酸エチルで１回洗浄し、NaOH溶液
でアルカリ性にし、次いでCH2Cl2で数回抽出した。合一
した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させ
て生成物130mg（54％）を得た。
MS m/z 277（M+＋１） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−３−アミノエチルピロリジン（Ｈ−（R,S）Hig
（Ｚ）） （ｉ） （3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル160ml中に入れ
た水素化アルミニウムリチウム6.22gのスラリーに（3R
S）−１−ベンジル−２−オキソ−４−メトキシカルボ
ニルピロリジン25.2g（0.1063モル）を徐々に加えた。
混合物を一夜撹拌し次に１時間加熱還流した。反応混合
物を室温に冷却し、0.2gのNa2SO4×10H2Oを加え、次い
で水6ml、3.75M NaOH溶液18mlおよび水6mlをこの順序で
徐々に加えた。スラリーを過剰の水からNa2SO4/セライ
トを用いて乾燥し、濾過し次いで蒸発させて生成物（2
0.3g）を得た。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ1.64−1.77（m,1H）,1.93
−2.07（m,1H）,2.27−2.40（m,2H）,2.51（dd,1H）,2.
62（dd,1H）,2.82（m,1H）,3.52（dd,1H）,3.59（s,2
H）,3.67（dd,1H）,7.15−7.40（m,5H） （ii） （3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピ
ロリジン CHCl3 220ml中に溶解した（3RS）−１−ベンジル−３
−ヒドロキシメチルピロリジン15.3g（0.08モル）の還
流溶液に、CHCl3 60ml中に溶解したチオニルクロリド33
0mlの溶液を徐々に加え、１時間還流を続けた。混合物
を蒸発させ、残留物を水中に溶解した。水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、次に0.2M NaOH溶液でアルカリ性にした。
水層を酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層を乾燥
し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生成物を定量収
率（16.8g）で得た。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ1.55（m,1H）,2.05（m,1
H）,2.38（dd,1H）,2.48−2.64（m,3H;それの2.58（t,2
H）,2.73（dd,1H）,3.51（d,2H）,3.60（s,2H）,7.2−
7.4（m,5H） （iii） （3RS）−１−ベンジル−３−シアノメチルピ
ロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジ
ン16.8g（0.08モル）およびシアン化ナトリウム5.88g
（0.12モル）をジメチルスルホキシド250ml中に溶解し
た。混合物を60℃で２日間そして室温で１週間撹拌し
た。水を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出し
た。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し次いで蒸発させて生成物14.7g（92％）を
得た。1 H−NMR（CDCl3,500MHz）：δ1.55（m,1H）,2.13（m,1
H）,2.35（dd,1H）,2.42（t,2H）,2.44−2.59（m,2H）,
2.65（m,1H）,2.73（dd,1H）,3.61（s,2H）,7.2−7.4
（m,5H） （iv） （3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピ
ロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル74ml中における
水素化アルミニウムリチウム2.94gのスラリーに、ジエ
チルエーテル220ml中に溶解した（3RS）−１−ベンジル
−３−シアノメチルピロリジン14.7g（0.0734モル）を
徐々に加えた。その混合物を一夜撹拌し、それに水6m
l、3.75M NaOH溶液18mlおよび水6mlを加えた。スラリー
を過剰の水からNa2SO4/セライトで乾燥し、吸引濾過し
次いで蒸発させて生成物14.84g（99％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ1.41（m,1H）,1.51（q,2
H）,1.90−2.10（m,2H;その2.05（dd,1H））,2.18（m,1
H）,2.43（m,1H）,2.55−2.73（m,3H）,2.80（明白なt,
1H）,3.58（明白なd,2H）,7.15−7.4（m,5H） （ｖ） （3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジ
ン14.84g（0.0726モル）、1M NaOH溶液72.6ml、水76ml
およびTHF 145mlの混合物にジtert−ブチルカルボネー
ト17.44g（0.08モル）を加え、その混合物を一夜撹拌し
た。その溶液を濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。合
一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し次いで蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段階
的勾配のCH2Cl2/MeOH（95/5,90/10）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して生成物14.69g（80
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ1.25−1.65（m,12H;その
1.40（s,9H）,1.90−2.25（m,3H）,2.46（m,1H）,2.67
（m,1H）,2.80（明白なt,1H）,3.09（m,2H）,3.59（s,2
H）,4.60（bs,NH）,7.15−7.35（m,5H） （vi） （3RS）−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノエチル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン3.1g（0.01モ
ル）をエタノール（95％）40ml中でパールマン触媒（Pe
arlman's catalyst）（Pd（OH）２）0.6gを用いて0.28M
Paで一夜水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を
蒸発させた後に1H−NMRにより反応が完了しなかったこ
とが分かった。そこでパールマン触媒0.6gをエタノール
（95％）40ml中でもう一度加え、その混合物をH2雰囲気
下0.28MPaで一夜処理した。セライトで濾過し、溶媒を
蒸発させて生成物を定量収率（2.18g）で得た。
MS m/z 214（M+） （vii） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（Ｈ−（R,
S）Hig（Ｚ）） （3RS）−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノエチル）ピロリジン2.18g（0.0102ミリモル）お
よびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチ
オ尿素2.81g（0.0125モル）をトルエン30ml中に溶解
し、60〜70℃に８時間加熱し、次いで室温で１日間撹拌
した。0.3M KHSO4溶液を加え、水層をトルエンと酢酸エ
チルとの混合物で洗浄し、２日間放置し、その間にBoc
基を除去した。酸性の水相をアルカリ性にし、CH2Cl2で
４回抽出した。合一した有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾
過し次いで蒸発させて標記化合物2.0g（51％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,330K,300MHz）：δ1.45−1.7（m,3H）,
2.07（m,1H）,2.26（m,1H）,2.74（t,2H）,3.00（明白
なt,1H）,3.33（明白なq,1H）,3.45−3.80（m,2H）,5.1
2（s,2H）,6.72（bs,2NH）,7.15−7.45（m,5H） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノ
エチルシクロヘキサン（Ｈ−（R,S）Itp（Ts）） （ｉ） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４
−カルボキシシクロヘキサン Journal of Org.Chem.,p.46,1971に記載の方法と同様
に製造された。
（ii） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４
−ヒドロキシメチルシクロヘキサン 乾燥THF 330ml中における（4RS）−1,3−ジアザ−２
−トシルイミノ−４−カルボキシシクロヘキサン9.9g
（33ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にLiAlH4 12.
9g（345ミリモル）を慎重に加えた。反応混合物を室温
で一夜撹拌した。反応混合物をFieser ＆ Fieserに従っ
て、例えば水12.9g、3.75M NaOH 38.7g、水12.9g、Na2S
O4、CH2Cl2およびセライトを混合物に加えることにより
後処理し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて所望生成物
7.0g（75％）を得た。
MS m/z 284（M+＋１） （iii） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−
４−メシルオキシメチルシクロヘキサン トリエチルアミン6.9ml（49.4ミリモル）およびCH2Cl
2 125ml中における（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシル
イミノ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン7.0g（2
4.7ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にMsCl 2.9ml
（37.1ミリモル）を慎重に加えた。１時間15分後に水を
加え、有機相を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し次い
で蒸発させて標記化合物を定量収率で得た。
MS m/z 362（M+＋１） （iv） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４
−シアノメチルシクロヘキサン （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシ
ルオキシメチルシクロヘキサン8.9g（24.7ミリモル）お
よびNaCN 1.3g（27.2ミリモル）をDMSO 75ml中に溶解し
た。40℃で60時間撹拌後にさらにNaCN 0.31g（６ミリモ
ル）を加え、その溶液を65℃で３時間撹拌した。水150m
lを加え、溶液から結晶を沈殿させた。それらを濾去
し、乾燥して所望生成物5.4g（75％）を得た。
MS m/z 293（M+＋１） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノ
エチルシクロヘキサン（Ｈ−（R,S）Itp（TS）） THF 90ml中の（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミ
ノ−４−シアノメチルシクロヘキサン2.4g（8.2ミリモ
ル）の冷却した（氷浴温度）スラリーにLiAlH4 935mgを
慎重に加えた。２時間撹拌した後にH2O 1g、3.75M NaOH
3g、H2O 1g、Na2SO4、セライトおよびCH2Cl2を加え
た。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して所望
生成物2.2g（90％）を得た。1 H NMR（500MHz,MeOD）：δ1.52−1.71（m,3H）,1.88−
1.96（m,1H）,2.37（s,3H）,2.64−2.73（m,2H）,3.2−
3.4（m,2H,溶媒シグナルと一部分重なっている）,3.44
−3.53（m,1H）,7.28（d,2H）,7.71（d,2H） （4s）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノ
エチルシクロヘキサン（Ｈ−（Ｓ）Itp（Ts）） Ｈ−（R,S）Itp（Ts）について記載した方法と同様に
光学的に純粋な2,4−ジアミノ酪酸から出発して製造し
た。1 H NMR（300.13MHz,CDCl3）：δ0.97−1.15（ｓ幅広,1
H）,1.48−1.69（m,3H）,1.84−1.95（m,1H）,2.37（s,
3H）,2.68−2.82（m,1H）,2.86−2.98（m,1H）,3.22−
3.44（m,2H）,3.45−3.58（m,1H）,7.19（d,2H）,7.72
（d,2H）13 C NMR（300.13MHz,CDCl3）：δグアニジン炭素154.05 Ｈ−Aze−OEt×HCl Ｈ−Pic−OEt×HClについて記載した方法と同様にＨ
−Aze−OH（下記参照）から製造した。
Ｈ−Aze−OMe×HCl Seebach D et al.,Liebigs Ann.Chem.,p.687,1990に
記載の方法によって製造した。
Ｈ−Pab（Ｚ）×HCl EtOHに溶解した粗Ｈ−Pab（Ｚ）（約1g/10ml）の溶液
にイソプロパノール中の5M HCl 1モル当量を加え、その
溶液から直ちにＨ−Pab（Ｚ）×HClが沈殿することによ
り製造した。濾過後その沈殿を冷EtOHで２回洗浄し次い
で乾燥して標記化合物を約定量収率で得た。
Ｈ−Pic−OEt×HCl Ｌ−ピペコリン酸4.0g（0.031モル）を無水エタノー
ル100ml中でスラリー状にし、HCl（気体）を慎重に泡立
たせて透明な溶液を得た。それを氷浴中で冷却し、チオ
ニルクロリド17mlを15分かけて滴加した。氷浴を外し、
混合物を2.5時間還流した。溶媒を蒸発させて生成物を
塩酸塩として定量収率で得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.33（t,3H）,1.8−2.1（m,
5H）,2.3−2.5（m,1H）,3.1−3.3（m,1H）,3.5−3.7
（m,1H）,4.14（dd,1H）,4.44（q,2H） Ｈ−（R,S）βPic−OMe×HCl メタノール8ml中に入れたニペコチン酸2.0g（15.5ミ
リモル）の混合物を氷浴中で冷却し、チオニルクロリド
2.76g（23.2ミリモル）を加えた。その混合物を室温で2
0時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のメタ
ノール中に溶解し、ジエチルエーテルを加え、Ｈ−（R,
S）βPic−OMe×HClを白色結晶として沈殿させた。濾過
により結晶2.57g（92％）が単離された。
Boc−（Ｒ）Cgl−OH Boc−（Ｒ）−Pgl−OH 32.6g（0.13モル）をメタノー
ル300ml中に溶解し、Rh/Al2O3 5gを加えた。その溶液を
5.2〜2.8MPaで３日間水素化した。濾過し次いで溶媒を
蒸発させた後に、NMRにより標記化合物のメチルエステ
ル約25％の存在が示された。粗物質をTHF 500ml中に溶
解し、水300mlおよびLiOH 20gを加えた。その混合物を
一夜撹拌し、THFを蒸発させた。残留する水相KHSO4で酸
性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を
水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させて所望生成物
28.3g（83％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.9−1.7（m,20H）,4.0−
4.2（m,1H）,5.2（d,1H） Boc−（Ｒ）Cgl−OSu CH3CN 25ml中に溶解したBoc−（Ｒ）Cgl−OH 2.01g
（7.81ミリモル）およびHOSu 1.83g（15.6ミリモル）の
氷冷溶液にDCC 1.69g（8.2ミリモル）を加え、反応混合
物をそのままにして室温にした。３日間撹拌した後に沈
殿したDCUを濾去し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc
中に溶解し、有機相をH2O、KHSO4、NaHCO3、ブラインで
洗浄し次いで乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて標
記化合物を定量収率で得た。
Boc−（Ｒ）Cha−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OH（1eq.）、HOSu（1.1eq）およびD
CCまたはCMF−CDI（1.1eq）をアセトニトリル（約2.5ml
/ミリモル酸）中に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応
中に生成した沈殿を濾去し、溶媒を蒸発させ、生成物を
真空乾燥した。（CME−CDIが反応中に使用される場合に
は、CH3CNの蒸発後に残留物をEtOAc中に溶解し、有機相
を水洗し次いで乾燥した）。溶媒を蒸発させて標記化合
物を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,約1:1の２個の回転異性体）0.8
5−1.1（m,2H）,1.1−1.48（m,4H）,1.5−1.98（m,16H;
その1.55（bs,9H）,2.82（bs,4H）,4.72（bs,1H,多い方
の回転異性体）,4.85（bs,1H,少ない方の回転異性体） Boc−（Ｒ）Hoc−OH Boc−（Ｒ）Hop−OH（上記参照）3.2g（11.46ミリモ
ル）をメタノール（75ml）中に溶解した。活性酸化アル
ミニウム上のロジウム（Rh/Al2O3）0.5gを加え、その混
合物を水素雰囲気下0.41MPaで18時間撹拌した。触媒を
ハイフロで濾去し、溶媒を蒸発させて生成物を約定量収
率で得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.90（m,2H）,1.08−1.33
（m,6H）,1.43（s,9H）,1.60−1.74（m,6H）,1.88（bs,
1H）,4.27（bs,1H） Boc−（Ｒ）Hoc−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuについて記載のと同じ方法でBoc
−（Ｒ）Hoc−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−OH J.Y.L.Chung et al.,Journal of Organic Chemistry,
No.1,pp.270〜275,1990に記載の方法に従って製造し
た。
Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OMe CH3CN 40ml中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−OH 3.86g（15
ミリモル）、Ｈ−Aze−OMe×HCl 2.27g（15ミリモル）
およびDMAP 2.75g（22.5ミリモル）の撹拌混合物にEDC
3.16g（16.5ミリモル）を５℃で加えた。反応混合物を
室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOA
c 150mlおよびH2O 20ml中に溶解した。分離した有機層
を２×20mlの0.5M KHSO4、２×10mlのNaHCO3（飽和）、
１×10mlのH2O、１×10mlのブラインで洗浄し次いで乾
燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させて標記化合物4.91g
（92％）を得、このものをそれ以上精製せずに次の工程
で使用した。1 H NMR（500MHz,CDCl3,0.1g/ml）：多い方の回転異性
体,0.83−1.35（m,5H）,1.38（s,9H）,1.47−1.84（m,6
H）,2.18−2.27（m,1H）,2.50−2.62（m,1H）,3.72（s,
3H）,3.94−4.06（m,1H）,4.07−4.15（m,1H）,4.39−
4.47（m,1H）,4.68（dd,J＝9.1,J＝5.1,1H）,5.09（d,J
＝9.2,1H）。少ない方の回転異性体からの分割されたピ
ーク,2.27−2.35（m,1H）,3.77（s,3H）,3.80−3.87
（m,1H）,3.88−3.95（m,1H）,4.92（d,J＝9.2,1H）,5.
21（dd,J＝9.1,J〜5,1H） （ii） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OMeの加水分解はBoc−（Ｒ）C
ha−Pic−OEt（下記参照）について記載の方法に従って
実施した。生成物をEtOH/アセトン／水（1/1/3.95）か
ら結晶化させた。収率80％。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.85−1.3（m,5H）,1.40
（s,9H）,1.5−1.9（m,6H）,1.95−2.2（m,2H）,3.92
（m,1H）,4.09（m,1H）,4.35（m,1H）,4.95（m,1H）,5.
16（bd,1H） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OMe トルエン（25ml）およびDMF（5ml）中に溶解したBoc
−（Ｒ）Cgl−OH（2.086g,8.1ミリモル）およびトリエ
チルアミン（1.13ml,8.1ミリモル）の溶液にピバロイル
クロリド（1.0ml,8.1ミリモル）を加えた。引続きDMF
（20ml）中のＨ−Pic−OMe×HCl（1.46g,8.1ミリモル）
およびトリエチルアミン（1.13ml,8.1ミリモル）の混合
物を氷浴温度で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加
温させ、24時間後にそれを水で希釈し、トルエンで抽出
した。0.3M KHSO4、10％Na2CO3およびブラインで洗浄し
た後に、溶媒を真空中で除去して無色油状物2.52g（81
％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,5:1の割合の２個の回転異性
体）δ0.8−1.8（m,25H）,2.25（d,1H）,2.75（t,1H,少
ない方の回転異性体）,3.3（t,1H）,3.7（s,3H）,3.85
（d,1H）,4.3（t,1H,少ない方の回転異性体）,4.5−4.6
（m,1H）,5.25（d,1H）,5.30（d,1H） （ii） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt（下記参照）の加水分解の
方法に従い、前記（ｉ）からの生成物を用いて製造し
た。生成物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンか
ら結晶化した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,5:1の割合の２個の回転異性
体）δ0.8−1.8（m,25H）,2.3（d,1H）,2.8（t,1H,少な
い方の回転異性体）,3.3（t,1H）,3.9（d,1H）,4.4（t,
1H,少ない方）,4.5−4.6（m,1H）,5.1（s,1H,少ない方
の回転異性体）,5.3（d,1H）,5.40（d,1H） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−OH Ｌ−プロリン3.59g（31.24ミリモル）を水20mlおよび
水酸化ナトリウム1.18g（29.7ミリモル）と混合した。
この混合物にDMF 10ml中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−OSu
2.8g（7.8ミリモル）を加えた。溶解のためにさらにDMF
30mlを加え、反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、水を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、0.3M
KHSO4溶液で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を水で１回およびブラインで１回洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、濾過し次いで蒸発させて生成物2.3g
（83％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.89−2.17（m,23H）,2.3
7（m,1H）,3.55（q,1H）,3.90（bs,1H）,4.28（t,1H）,
4.52（bs,1H）,5.22（bs,1H（NH）） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHについて記載されたものと
同じ方法でBoc−（Ｒ）Cha−OHおよびＨ−Aze−OEt×HC
l（下記参照）から出発して製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Ｈ Ｈ−（Ｓ）Pro−OH（680ミリモル）を0.87M水酸化ナ
トリウム（750ml）中に溶解した。DMF（375ml）中に溶
解したBoc−（Ｒ）Cha−OSu（170ミリモル）を20分かけ
て滴加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合
物を酸性化し（2M KHSO4）、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合一し、水で３回およびブラインで１回洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後
にシロップ状の油状物をジエチルエーテル中に溶解し、
溶媒を蒸発させ、最後に生成物を真空乾燥してBoc−
（Ｒ）Cha−Pro−OHを白色粉末として約定量の収率で得
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,9:1の２個の回転異性体の混合
物）δ0.8−1.05（m,2H）,1.05−1.55（m,15H;その1.5
（bs,9H））,1.55−1.8（m,5H）,1.8−2.15（m,3H）,2.
47（m,1H）,3.48（m,1H）,3.89（m,1H）,4.55（m,2H）,
5.06（m,1H）；小さい方の回転異性体から分割されたシ
グナルはd2.27（ｍ）,3.58（ｍ）,4.33（ｍ）,5.0
（ｍ）に現れる。
Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OSu （ｉ） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OHについて前述したのと同じ
方法でBoc−（Me）（Ｒ）Cha−OSuおよびＨ−Pro−OHか
ら出発して製造した。
（ii） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OSu Boc−（Ｒ）Cha−OSuについて記載したのと同じ方法
でBoc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OHから製造した。
Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH （i a） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt Boc−（Ｒ）Cha−OH 6.3g（0.023モル）をCH2Cl2 150
ml中に溶解した。その溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール6.3g（0.047モル）およびCME
−CDI 11.2g（0.0265モル）を加えた。氷浴を15分後に
除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残留物をDMF 150ml中に溶解し次いで氷浴中で
冷却した。Ｈ−Pic−OEt×HCl 4.1g（0.021モル）を加
え、pHをＮ−メチルモルホリンの添加により約９に調整
した。氷浴を15分後に除去し、反応混合物を３日間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解
し、希KHSO4（aq）、NaHCO3（aq）および水で洗浄し
た。有機層を乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させてBoc−
（Ｒ）Cha−Pic−OEt 7.7g（89％）を得、このものをそ
れ以上精製せずに使用した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,3:1の２個の回転異性体）d0.7
−1.0（m,2H）,1.1−1.9（m,29H;その1.28（t,3H））,
1.45（bs,9H）,2.01（bd,1H,多い方の回転異性体）,2.3
1（bd,1H）,2.88（bt,1H,少ない方）,3.30（bt,1H,多い
方）,3.80（bd,1H,多い方）,4.15−4.3（m,2H）,4.5−
4.7（m,2H,少ない方）,4.77（bq,1H,多い方）,4.90（b
d,1H,少ない方）,5.28（bd,1H,多い方）,5.33（bd,1H,
多い方） （i b） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OMe トルエン10mlおよびDMF 2ml中に入れたBoc−（Ｒ）Ch
a−OH 875mg（3.22ミリモル）およびトリエチルアミン4
50μ（3.23ミリモル）の撹拌混合物にピバロイルクロ
リド400μ（3.23ミリモル）を加えた。45分後に、得
られたスラリーにDMF 5ml中におけるメチル（Ｓ）−ピ
ペコレート塩酸塩596mg（3.32ミリモル）およびトリエ
チルアミン463μ（3.32ミリモル）の混合物を加え
た。２時間後にトリエチルアミン100μ（0.72ミリモ
ル）を加え、さらに18時間撹拌を続けた。反応混合物に
水およびトルエンを加え、有機相を0.3M KHSO4、10％Na
2CO3およびブラインで洗浄した。乾燥し（MgSO4）次い
で溶媒を真空中で除去して標記化合物1.16gを得た。
（ii） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt 5.6g（0.014モル）をTHF
100ml、水100mlおよびLiOH 7gと混合した。混合物を室
温で一夜撹拌した。THFを蒸発させ、水溶液をKHSO4（a
q）で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。合一
した有機相を水洗し、乾燥し（Na2SO4）次いで蒸発させ
てBoc−（Ｒ）Cha−Pic−OH 4.9g（94％）を得、このも
のをそれ以上精製せずに使用した。この化合物はジイソ
プロピルエーテル／ヘキサンから結晶化されうる。
前記方法（i b）で得られたメチルエステルは、（i
i）のエチルエステルについて記載したのと同じ方法を
用いて加水分解されうる。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,3.5:1の２個の回転異性体）δ
0.8−1.1（m,2H）,1.1−2.1（m,27H;その1.43（s,9H,多
い方の回転異性体）,1.46（s,9H,少ない方））,2.33（b
d,1H）,2.80（bt,1H,少ない方）,3.33（bt,1H,多い
方）,3.85（bd,1H,多い方）,4.57（bd,1H,少ない方）,
4.68（m,1H,少ない方）,4.77（bq,1H,多い方）,5.03（b
s,1H,少ない方）,5.33（bd,1H,多い方）,5.56（m,1H,多
い方） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−OMe アセトニトリル20ml中に溶解したBoc−（Ｒ）Cha−OH
2.0g（7.3ミリモル）および４−Ｎ−メチルモルホリン
0.81ml（7.3ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド0.9
ml（7.3ミリモル）を加えた。１時間30分撹拌した後に
Ｈ−（R,S）βPic−OMe×HCl 1.3g（7.3ミリモル）およ
び４−Ｎ−メチルモルホリン1.62ml（14.6ミリモル）を
加え、その反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をトルエンおよびいくらかのジエチルエーテ
ル中に溶解した。0.3M KHSO4およびKHCO3溶液で洗浄し
次いでNa2SO4で乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。
溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（7/3）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより所望生成物2.4g（83
％）が得られた。
（ii） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−OH 室温でBoc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−OMe 2.35g
（5.9ミリモル）をTHF 35ml中に溶解し、水35ml中のLiO
H 2.1gを加えた。５時間撹拌した後にTHFを真空中で除
去した。水性相を2M KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽
出し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させて生成物2.0g（89
％）を得た。
Boc−（Ｒ）Cha−Val−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Val−OMe DMF 50ml中に入れたBoc−（Ｒ）Cha−OH 6.75g（25ミ
リモル）およびトリエチルアミン3.5ml（25ミリモル）
の撹拌混合物にピバロイルクロリド3.1ml（25ミリモ
ル）を周囲温度で加えた。３時間後に、DMF 50mlおよび
トリエチルアミン3.5ml中におけるバリンメチルエステ
ル塩酸塩4.16g（25ミリモル）を加えた。一夜撹拌後にD
MAPの数個の結晶を加え、反応混合物を50℃で５分間加
熱した。溶媒を真空中で除去し、エーテルおよびトルエ
ンを残留物に加えた。0.3M KHSO4および10％Na2CO3で洗
浄し次に乾燥し（MgSO4）そして溶媒を真空中で除去し
て残留物を得、それをトルエン／酢酸エチルを溶離剤と
して用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ
た。標記化合物の収量は6.99g（73％）であった。
（ii） Boc−（Ｒ）Cha−Val−OH THF 75mlおよび水75ml中におけるBoc−（Ｒ）Cha−Va
l−OMe 8.73g（23ミリモル）および水酸化リチウム5.6g
（230ミリモル）の混合物を４時間撹拌した。THFを真空
中で除去し、残留溶液を水で希釈し次いでエーテルで抽
出した。2M KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥し（MgSO4）次いで溶媒を真空中で除去して標記化合
物8.15g（96％）を得た。
Boc−（Ｒ）Hoc−Aze−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Aze−OEt 室温でBoc−（Ｒ）Hoc−OH 1.0g（3.5ミリモル）およ
びHOBt 0.95g（7.0ミリモル）をCH2Cl2 15ml中に溶解し
た。溶液を氷浴中で冷却し、EDC 0.77g（4.0ミリモル）
を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF 20ml中に溶解し
た。Ｈ−（Ｒ）Aze−OH 0.58g（3.5ミリモル）を加え、
Ｎ−メチルモルホリンの添加によりpHを約９に調整し
た。反応混合物を１日撹拌した。その反応混合物を水と
トルエンとの間に分配した。有機相を分離し、0.3M KHS
O4、希KHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次い
で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2
中の１％EtOHおよびヘプタン:EtOAc）により所望生成物
0.35g（25％）が得られた。
（ii） Boc−（Ｒ）Hoc−Aze−OH 室温でBoc−（Ｒ）Hoc−Aze−OEt 0.65g（1.6ミリモ
ル）をTHF 10ml中に溶解し、水10ml中のLiOH 0.59gを加
えた。24時間撹拌した後に2M KHSO4を加え、THFを真空
中で除去した。次に水性相をさらに別の2M KHSO4で酸性
にし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発
させて標記化合物0.5g（85％）を得た。
Boc−（Ｒ）Hoc−Pro−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OHについて記載したのと同じ
方法でBoc−（Ｒ）Hoc−OSuから製造した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.80−0.94（m,2H）,1.05
−1.36（m,7H）,1.36−1.48（bs,9H）,1.48−1.78（m,7
H）,1.98−2.14（m,2H）,2.34（m,1H）,3.48（m,1H）,
3.85（m,1H）,4.43（m,1H）,4.52（bd,1H）,5.26（bd,1
H），少ない方の回転異性体におけるシグナル：δ1.92,
2.25,3.58,4.20および4.93 Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OMe Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OEt（上記参照）について記載
したのと同じ方法でBoc−（Ｒ）Hoc−OHおよびＨ−Pic
−OMe×HClから製造した。
（ii） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−OH Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH（上記参照）について記載
したのと同じ方法でBoc−（Ｒ）Hoc−Pic−OMeから製造
した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.82−0.97（m,2H）,1.10
−1.36（m,7H）,1.36−1.50（bs,9H）,1.50−1.82（m,1
1H）,2.35（bd,1H）,3.28（bt,1H）,3.85（bd,1H）,4.6
3（m,1H）,5.33（bs,1H）,5.44（bd,1H），少ない方の
回転異性体におけるシグナル：δ1.88,2.80,4.25,4.55
および4.97 Boc−（Ｒ）Pro−Phe−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Pro−Phe−OMe トルエン/DMF（5/2）70ml中に溶解したBoc−（Ｒ）Pr
o−OH 2.0g（9.29ミリモル）およびトリエチルアミン0.
94g（9.29ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド1.12g
（9.29ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分間撹
拌した。反応混合物を０℃に冷却し、DMF 40ml中に入れ
たＨ−Phe−OMe 2.0g（9.29ミリモル）およびトリエチ
ルアミン0.94gの混合物を加え、その反応混合物を室温
で一夜撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、
有機相を３×50mlの0.3M KHSO4、１×50mlの水で洗浄し
次いで乾燥した（Na2SO4）。溶媒を蒸発させて標記化合
物を定量収率で得、このものをそれ以上精製せずに次の
工程で使用した。
（ii） Boc−（Ｒ）Pro−Phe−OH 水/THF（1/1）140ml中におけるBoc−（Ｒ）Pro−Phe
−OMe 4.0g（10.6ミリモル）およびLiOH×H2O 8.93g（2
1.3ミリモル）の混合物を室温で一夜激しく撹拌した。T
HFを蒸発させ、水相を1M KHSO4で酸性にし次いで３×75
mlのEtOAcで抽出した。合一した有機相を水洗し次いで
乾燥した（Na2SO4）。濾過し、溶媒を蒸発させて残留物
を得、それをジイソプロピルエーテルからの結晶化によ
り精製して標記化合物2.329g（60％）を白色結晶性固形
物として得た。
Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pho−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−OBn DMF 11ml中に入れたBoc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）
−OH 1.61g、Ｈ−Pro−OBn×HCl 1.65gおよびHOBt 0.75
gの混合物にNMM 0.84mlおよびCME−CDI 2.92gを室温で
加え、反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残留物をEtOAc 300ml中に溶解した。有機相を２×100ml
のH2O、２×100mlの1M KHSO4、３×100mlの1M NaOH、３
×100mlのH2Oで洗浄し次いで乾燥した（MgSO4）。溶媒
を蒸発させて油状物2.53gを得、それを溶離剤としてCH2
Cl2/MeOH（97/3）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して標記化合物2.11g（88％）を得た。
（ii） Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−OH Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−OBn 0.94gを
EtOH 70ml中に溶解し、５％Pd/C 0.42gを用いて3.5時間
水素化した。触媒を濾過し次に溶媒を蒸発させて標記化
合物を白色結晶として定量収率で得た。
Boc−（Ｒ）Tic−Pro−OH P.D.GesellchenおよびR.T.ShumanのEP−0,479,489−A
Z明細書に記載の方法で製造した。
BnOOC−CH2−NHGlyO−CH2−Br CH2Cl2 10ml中に溶解したｐ−TsOH×Ｈ−Gly−OBn
（５ミリモル）およびトリエチルアミン（５ミリモル）
の溶液に、CH2Cl2 10ml中に溶解した２−ブロモ酢酸
（５ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
（５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、
濾過した。有機相を0.2M KHSO4、0.2M NaOH、ブライン
で２回洗浄し次いで乾燥した。蒸発させ、フラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH,95/5）にかけて所望化
合物を定量収率で得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ3.89（s,2H）,4.05−4.11
（d,2H）,5.19（s,2H）,7.06（bs,1H）,7.3−7.4（m,5
H） Boc−（Ｒ）Cgl−lle−OH Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−OHについて記載したのと同じ
方法でＨ−Pro−OHの代りにＨ−Ile−OHを用いて製造し
た。収率91％。
Boc−（Ｒ）Phe−Phe−OH （ｉ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−OMe Boc−（Ｒ）Phe−OH（18.8ミリモル;Bachem Feinchem
icalien AGより購入）、Phe−OMe（20.7ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（37.7ミリモル）をアセ
トニトリル30ml中に溶解した。その溶液を氷水温度に冷
却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（24.5ミリモル）を加えた。冷
却浴を外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減
圧下で除去し、残留物を酢酸エチル50ml中に溶解した。
有機相を0.5M硫酸水素カリウム、1M炭酸水素ナトリウム
および最後には水の各50mlアリコートで抽出し、次に溶
媒を蒸発させてBoc−（Ｒ）Phe−Phe−OMe 7.5g（94
％）を得、このものをそれ以上精製せずに次の工程で使
用した。
（ii） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−OH Boc−（Ｒ）Phe−Phe−OMe（16.4ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン40ml中に溶解し、水20ml中に溶解した水酸
化リチウム（32.8ミリモル）を迅速に加えた。反応混合
物を3.5時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。
残留物を酢酸エチル50ml中に溶解し、0.5M硫酸カリウム
50ml次に水50mlで抽出した。溶媒を減圧下で除去してBo
c−（Ｒ）Phe−Phe−OH（定量）8.0gを無定形固形物と
して得た。1 H NMR（200MHz,d−CHCl3）：δ7.4−6.7（m,10H）,5.7
−4.2（m,6H）,1.34（s,9H） HO−CH2−COOBn Lattes A.et al,Bull.Soc.Chim.France.,No 11,pp 40
18〜23,1971に記載の方法で製造した。
ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）アセテート（２−NO2）Ph−SO2−OCH2−COOBn ベンジルグリコレート1.66g（10ミリモル）をCH2Cl2
25mlおよびジエチルエーテル25ml中に溶解した。その混
合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン2.8ml（10ミリ
モル）を加えた。温度を０℃に保持しながらｏ−ニトロ
ベンゼンスルホニルクロリド2.44g（11ミリモル）を15
分かけて少しずつ加えた。スラリーを０℃で50分間撹拌
し次に水20mlおよびCH2Cl2 30mlを加えた。各相を分離
し、有機相を1M HCl 20mlおよびH2O 20mlで洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、濾過し次いで真空中で蒸発させて残留
物3.34gを得、それを溶離剤としてヘプタン:EtOAc 2:1
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化
合物1.18g（34％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ4.92（s,2H）,5.17（s,2
H）,7.83（m,5H）,7.76（m,3H）,8.16（dd,1H） ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）アセテート（４−NO2）Ph−SO2−OCH2−COOBn 前記ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）アセテートについて記載したのと同じ方法で製
造した。溶媒の蒸発後に最終化合物が結晶形態で得ら
れ、このものはそれ以上精製せずに使用するのに十分純
粋であった（64％収率）。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ4.79（s,2H）,5.13（s,2
H）,7.2−7.4（m,5H）,8.10（d,2H）,8.30（d,2H） TfO−CH2COOMe CH2Cl2中に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無
水物10.09ml（60ミリモル）を、CH2Cl2中に入れたメチ
ルグリコレート4.05ml（50ミリモル）およびピリジン4.
04ml（50ミリモル）の混合物（全体で62.5ml）に０℃で
25分かけて滴加し、その後０℃で１時間撹拌した。0.3M
KHSO4および飽和Na2SO3で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し次いで溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物9.94
g（90％）を得た。
TfO−CH2COOEt TfO−CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でエチ
ルグリコレートから出発して製造した。
TfO−CH2COOnBu TfO−CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でブチ
ルグリコレートから出発して製造した。
TfO−CH2COOBn TfO−CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO−C
H2COOBnから出発して製造した。
TfO−CH2COOnHex （ｉ） HO−CH2COOnHex CH3CN 12.8ml中のグリコール酸215mg（2.82ミリモ
ル）に１−ヘキシルヨージド719mg（3.39ミリモル）お
よびDBU 429mg（2.82ミリモル）を加えた。一夜撹拌し
次に４時間還流した後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチルお
よび1M KHSO4を加え次いで各相を分離した。有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し次いで真空
中で蒸発させて生成物333mg（74％）を得た。
（ii） TfO−CH2COOnHex TfO−CH2COOMeについて記載したのと同じ方法でHO−C
H2COOnHexから出発して製造した。
Ｈ−Mig（Ｚ）（３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （ｉ） ３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチ
ジンは文献（A.G.Anderson,Jr.and R.Lok,J.Org.Chem.,
37,3953,1972参照）に記載の方法で製造された。
（ii） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン THF 45ml中に溶解した３−アミノメチル−１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン3.50g（13.9ミリモル）に、H2O 45m
l中に溶解したNaOH 0.56g（13.9ミリモル）の溶液を加
えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジ
カルボネート3.03g（13.9ミリモル）を加えた。冷却浴
を数分後に外し、混合物を室温で一夜撹拌した。THFを
蒸発させ、残留物を３×45mlのジエチルエーテルで抽出
した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾
燥し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物4.6g
（94％）を得た。
（iii） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン3.4g（9.6ミリモ
ル）をMeOH 170ml中に溶解し、Pd（OH）2 0.30gを用い
て5MPaで一夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せた。粗生成物を溶離剤としてMeOH/CH2Cl2 1/9、次にM
eOH（NH3（ｇ）で飽和した）/CH2Cl2 1/9を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物1.
2g（67％）を得た。
（iv） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノメチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ）アゼチジン（Boc−Mig（Ｚ）） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジン0.9g（4.8ミリモル）およびＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素1.3g（6.3ミ
リモル）をトルエン6.5ml中で混合し、72時間70℃に加
熱し次いでさらに72時間室温で放置した。蒸発させ、Et
OAc次にMeOH（NH3（ｇ）で飽和された）/CH2Cl2、1/9を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物
0.67g（38％）を白色粉末として得た。
（ｖ） ３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）アゼチジン（Ｈ−Mig（Ｚ）） HCl（ｇ）で飽和したEtOAc 10ml中にBoc−Mig（Ｚ）
0.67g（1.85ミリモル）を溶解し、室温で10分間撹拌し
た。KOH（aq）の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離
し、水性相を３×8mlのEtOAcで抽出した。有機層を合一
し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させ
て標記化合物0.43g（89％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.55−2.65（m,1H）,2.84
（d,2H）,3.66（dd,2H）,4.03（dd,2H）,5.07（s,2H）,
7.2−7.4（m,5H） MS m/z 263（M+＋１） ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）アゼチジン（Ｈ−Dig（Ｚ）） （ｉ） ３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジ
ンは文献（A.G.Anderson,Jr.,and R.Lok,J.Org.Chem.,3
7,3953,1972参照）に記載の方法で製造した。
（ii） ３−ヒドロキシメチル−１−ベンズヒドリルア
ゼチジン 乾燥THF 80ml中に溶解した３−カルボン酸−１−ベン
ズヒドリルアゼチジン8.7g（32.5ミリモル）の溶液を、
THF 30ml中に懸濁したLiAlH4 4.9g（130.2ミリモル）の
懸濁液に室温で徐々に加えた。反応混合物を3.5時間還
流した。過剰の水素化試薬を冷却下でNH4Cl（aq）の慎
重な添加により加水分解し、ゼラチン状混合物を濾過
し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発
させて標記化合物7.1g（86％）を淡黄色結晶として得
た。
（iii） ３−メタンスルホネートメチル−１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン 乾燥ピリジン50ml中に溶解した３−ヒドロキシメチル
−１−ベンズヒドリルアゼチジン6.62g（26.1ミリモ
ル）の溶液にメタンスルホニルクロリド4.50g（39.2ミ
リモル）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し次
に冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を氷とH2Oとの混
合物中に注いだ。沈殿を集め、水洗し次いで真空乾燥し
て標記化合物7.75g（89.5％）を得た。
（iv） ３−シアノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン DMF 50ml中に溶解した３−メタンスルホネートメチル
−１−ベンズヒドリルアゼチジン7.75g（23.4ミリモ
ル）の溶液に、H2O 10ml中におけるNaCN 3.44g（70.0ミ
リモル）の溶液を加えた。混合物を65℃で20時間加熱
し、冷却し次いで氷とH2Oとの混合物中に注いだ。沈殿
を集め、水洗しそして真空乾燥して標記化合物5.7g（93
％）を得た。
（ｖ） ３−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン 乾燥THF 80ml中に懸濁したLiAlH4 2.9g（76.0ミリモ
ル）の懸濁液に３−シアノメチル−１−ベンズヒドリル
アゼチジン5.7g（21.7ミリモル）を徐々に加えた。反応
混合物を４時間還流した。過剰の水素化物試薬を冷却下
でNH4Cl（aq）の慎重な添加により加水分解し、ゼラチ
ン状混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄
した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に
溶解し、ブラインで洗浄し次いでNa2SO4で乾燥した。溶
媒を蒸発させて標記化合物5.0g（87％）を得た。
（vi） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンズヒドリルアゼチジンの場合の方法で３
−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジンから標
記化合物を6.5g（95％）の収率で製造した。
（vii） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノエチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノエチル）−１−ベンズヒドリル
アゼチジンから標記化合物を1.2g（70％）の収量で製造
した。
（viii） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノエチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミジノ）アゼチジン（Boc−Dig（Ｚ）） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノエチル）アゼチジンから標記化合物
を0.090g（34％）の収量で製造した。
（ix） ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）アゼチジン（Ｈ−Dig（Ｚ）） HCl（ｇ）で飽和したEtOAc 10ml中にBoc−Dig（Ｚ）
0.589g（1.56ミリモル）を溶解し、室温で10分間撹拌し
た。KOH（aq）の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離
し、水性相を３×8ml EtOAcで抽出した。有機層を合一
し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させ
て標記化合物0.415g（96％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.60（dt,2H）,2.52−2.5
4（m,3H）,3.53（bs,2H）,4.0（bt,2H）,5.00（s,2H）,
7.17−7.31（m,5H） 実施例 実施例 １ HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） CH3CN 120ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH（出発物質
の調製を参照）3.40g（10ミリモル）およびDMAP 5.13g
（42ミリモル）の撹拌混合物に、Ｈ−Pab（Ｚ）×HCl
（出発物質の調製を参照）3.18gを添加した。室温で２
時間撹拌した後、混合物を−８℃に冷却し、EDC 2.01g
（10.5ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻
し、更に47時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残存
物をEtOAc 200mlに溶解した。有機層を水１×50ml、0.5
M KHSO4×50＋２×25ml、飽和NaHCO3 2×25ml、水１×5
0mlで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物
5.21g（86％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.9（m,20H;うち1.3
0（s,9H））,2.35−2.6（m,2H）,3.74（bt,1H）,4.10
（m,1H）,4.25−4.4（m,2H）,4.45−4.6（m,1H,回転異
性体）,4.75−5.0（m,1H,回転異性体）,5.08（bd,2H）,
5.15（s,2H）,7.15−7.35（m,5H）,7.41（d,2H）,7.77
（d,2H）,8.21（m,1H）。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） EtOAc 195ml中のHCl（気体）18.8gの冷（氷浴温度）
溶液に、EtOAc 40mlとともにBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
（Ｚ）4.69g（7.743ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温に戻し、30分間撹拌した。Et2O 140mlを透明な溶
液に添加したところ、沈殿が形成した。反応混合物を更
に１時間40分室温に放置した。沈殿を濾過し、Et2O 150
mlで迅速に洗浄し、真空下に乾燥した。沈殿を水50mlに
溶解し、2M NaOH 15mlでアルカリ性とした。アルカリ性
の水層をCH2Cl2×100＋１×50mlで抽出した。合せた有
機相を水１×20ml、塩水１×20mlで洗浄し、乾燥（MgSO
4）した。溶媒を蒸発させて標題化合物3.44g（88％）を
得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−2.0（m,11H）,2.51
（m,1H）,2.67（m,1H）,3.07（d,1H）,4.11（m,1H）,4.
18（m,1H）,4.43（dd,1H）,4.53（dd,1H）,4.91（m,1
H）,5.22（s,2H）,7.2−7.4（m,4H）,7.45（d,2H）,8.5
1（d,2H）。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）1.13g（2.2ミリモ
ル）、ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）アセテート（（２−NO2）Ph−SO2−OCH2−COOB
n）（出発物質の調製を参照）0.9g（2.6ミリモル）、K2
CO3 0.99g（5.6ミリモル）およびCH3CN 113mlを混合
し、３時間60℃のオイル浴中で加熱した。溶媒を真空下
に蒸発させた。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、
有機相を1M KHSO4で抽出し、この水層をEtOAcで洗浄し
た。酸性の水層を1N NaOHでpH8より高いアルカリ性と
し、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2
SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させて、得られた残存
物1.17gを、まずCH2Cl2/MeOH（NH3飽和）95/5次いでジ
エチルエーテル/MeOH（NH3飽和）9/1を溶離剤とするフ
ラッシュクロマトグラフィーに２回付し、標題化合物0.
525g（36％）を得た。
上記した方法と同様にしてベンジル−２−（ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（（４−N
O2）Ph−SO2−OCH2−COOBn）（出発物質の調製を参照）
を用いてやはりアルキル化を行ない、52％収率で標題化
合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.85−2.15（m,11H）,2.4
8（m,1H）,2.63（m,1H）,2.88（d,1H）,3.24（d,1H）,
3.27（d,1H）,3.95（m,1H）,4.05（m,1H）,4.44（m,1
H）,4.55（m,1H）,4.91（m,1H）,5.07（s,2H）,5.22
（s,2H）,7.2−7.4（m,10H）,7.45（d,2H）,7.79（d,2
H）,8.42（m,1H） （iv a） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）20mg（0.031
ミリモル）をメタノール5mlに溶解した。クロロホルム
数滴および５％Pd/Cを添加し、混合物を１時間大気圧下
で水素化した。濾過して蒸発させた後、生成物を水から
凍結乾燥して、標題化合物11mg（72％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.0−2.0（m,11H）,2.10
（m,1H）,2.44（m,1H）,2.82（m,1H）,3.90（s,2H）,4.
09（d,1H）,4.4−4.55（m,2H）,4.66（s,2H）,5.08（m,
1H）,7.65（d,2H）,7.89（d,2H）。13 C−NMR（75.5MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ167.3,167.9,169.9および172.4 （iv b） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）をEtOH（99
％）に溶解し、５時間大気圧下５％Pd/C上で水素化し
た。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて97％収
率で標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD,2つの回転異性体の混合物）：
主回転異性体：δ1.00−1.12（m,1H）,1.13−1.34（m,4
H）,1.55−1.70（m,3H）,1.73−1.85（m,2H）,1.94−2.
02（bd,1H）,2.32−2.42（m,1H）,2.54−2.64（m,1H）,
2.95−3.10（AB−系＋d,3H）,4.18−4.25（bq,1H）,4.2
8−4.32（bq,1H）,4.43−4.60（AB−系,2H,4.80−4.85
（dd,1H）,7.48−7.54（d,2H）,7.66−7.71（d,2H） 副回転異性体から分離したシグナルの位置δ0.95
（ｍ）,1.43（ｍ）,2.24（ｍ）,2.84（ｄ）,3.96
（ｍ）,4.03（ｍ）,7.57（bd）,7.78（bd）13 C−NMR（125MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ168.0,173.0,176.3および179.0 実施例 ２ HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） 形成した塩酸塩を塩基で処理して遊離の塩基とするこ
とにより、実施例１の（ii）の記載と同様にして調製し
た。
（ii） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）0.19g（0.38ミリモ
ル）、およびベンジルアクリレート70mg（0.43ミリモ
ル）をイソプロパノール2mlに溶解した。混合物を６日
間放置した。溶離剤としてCH2Cl2/THF−8/2を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物0.12g（4
8％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ0.8−1.9（m,10H）,1.95（b
d,1H）,2.4−2.6（m,4H）,2.7−2.8（m,3H,うち2.79
（d,1H））,4.13（m,1H）,4.37（dd,1H）,4.60（dd,1
H）,4.97（dd,1H）,5.09（dd,2H）,5.22（s,2H）,7.25
−7.4（m,10H）,7.47（d,2H）,7.83（d,2H）,8.61（bt,
1H） （iii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）0.10g
（0.15ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、１時間大
気圧下５％Pd/C上水素添加した。溶液を濾過し、蒸発さ
せて粗生成物をCH3CN 0.1M NH4OAc（1/4）を用いたRPLC
上て精製した。得られた生成物を凍結乾燥し、過剰量の
濃塩酸で処理し、再度凍結乾燥して二塩酸塩31mgを得
た。1 H−NMR（300MHz,D2O）δ0.8−2.1（m,11H）,2.38（m,1
H）,2.7−2.9（m,3H）,3.2−3.4（m,2H）,3.98（d,1
H）,4.35−4.55（m,2H）,4.60（s,2H）,5.04（dd,1H）,
7.59（d,2H）,7.83（d,2H）13 C NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,167.8,172.3および175.5 実施例 ３ HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−OH（出発物質の調製を参照）
2.3g（6.49ミリモル、DMAP 2.38g（19.47ミリモル）お
よびＨ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製を参照）1.84g（6.
49ミリモル）をアセトニトリル30ml中で混合した。混合
物を−15℃まで冷却し、EDC 1.31g（6.81ミリモル）を
添加した。温度を室温に戻し、混合物を一夜撹拌した。
蒸発後、残存物を酢酸エチルおよび0.3M KHSO4溶液に溶
解した。酸性の水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を0.3M KHSO4溶液で２回、NaHCO3溶液で２回、そし
て、塩水で１回洗浄し、乾燥Na2SO4し、濾過して蒸発さ
せた。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、生成物1.77g（44％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3:δ0.9−1.49（m,14H）,1.5−2.
1（m,9H）,2.37（bs,1H）,3.53（q,1H）,3.94（bs,1
H）,4.02（m,1H）,4.43（bs,2H）,4.65（d,1H）,5.09
（bs,1H）,5.20（s,2H）,7.18−7.4（m,5H）,7.45（d,2
H）,7.62（bs,1H）,7.81（m,2H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）1.45g（2.34ミリモ
ル）をHCl飽和酢酸エチル75ml中に溶解した。混合物を
室温で10分間放置した。溶媒を蒸発させて生成物の二塩
酸塩1.3gを得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−1.45（m,5H）,1.58−
2.2（m,9H）,2.3−2.5（m,1H）,3.75−3.90（m,2H）,4.
25（d,2H）,4.5−4.66（m,3H）,5.49（s,2H）,7.45−7.
7（m,7H）,7.87（d,2H） 0.1M NaOH溶液に二塩酸塩を溶解し、水層を３回酢酸
エチルで抽出することによりアミンを得た。有機相を１
回塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過して蒸発さ
せ、標題化合物1.19g（97％）を得た。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）0.340g（0.65ミリモ
ル）をBnOOC−CH2−OTf（出発物質の調製を参照）0.215
g（0.65ミリモル）、K2CO3 0.299g（2.17ミリモル）と
ジクロロメタン4ml中で混合し、30分間還流した。次に
反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2
で希釈し、有機層を１回水および塩水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、CH2C
l2/MeOH（97/3その後95/5）の段階的勾配を用いたフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、TLCによれば
２生成物の混合物299mgを得た。従って、この混合物を
更に酢酸エチル／トルエン（9/1、93/7、95/5、100/0）
の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、最初にカラムから溶出した（BnOOC−CH2）
２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）46mg（９％）次いで所
望の生成物であるBnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab
（Ｚ）133mg（31％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro
−Pab（Ｚ）：δ0.9−1.3（m,5H）,1.4−2.1（m,9H）,
2.3−2.4（m,1H）,3.05（d,1H）,3.20−3.37（AB−系中
心はδ3.29,2H）,3.5−3.6（m,2H）,4.29−4.57（ABX−
系中心はd 4.43,2H）,4.62（d,1H）,4.91（明らかなシ
ングレット,2H）,5.19（s,2H）,6.75（bs,NH）,7.1−7.
5（m,12H）,8.7−8.8（m,2H＋NH）,9.45（bs,NH）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：（BnOOC−CH2）２−（Ｒ）C
gl−Pro−Pab（Ｚ）：δ0.68−0.9（m,2H）,1.0−1.3
（m,3H）,1.43（bd,1H）,1.55−2.0（m,7H）,2.05（bd,
1H）,2.3−2.4（m,1H）,3.15（d,1H）,3.25−3.48（m,2
H）,3.55−3.79（AB−系中心はd 3.67,4H）,4.38−4.58
（ABX−系中心はd 4.48,2H）,4.68（d,1H）,4.82−4.98
（AB−系中心はd 4.91,4H）,5.19（s,2H）,6.66（bs,N
H）,7.1−7.5（m,17H）,7.75（d,2H）,7.80（t,NH）,9.
37（bs,NH）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.7,168.1,171.5,172.3および172.6 （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）0.133g（0.2
0ミリモル）を５％Pd/C 0.060g、1M HCl溶液1mlおよび
エタノール10mlと混合した。混合物を１時間H2雰囲気下
で処理した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発
させた後、水から２回凍結乾燥させて生成物93mg（90
％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−1.45（m,5H）,1.5−2.
1（m,9H）,2.2−2.4（m,1H）,3.55−3.85（m,4H;うち3.
79（s,2H））,4.23（d,1H）,4.33−4.57（m,3H）,7.44
（d,2H）,7.69（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.9,167.2,169.1,174.5 実施例 ４ HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）（実施例３参照）0.4
06g（0.782ミリモル）をエタノール3mlに溶解し、ベン
ジルアクリレート132μ（0.861ミリモル）を添加し
た。反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発
させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH 95/5およ
び90/10の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、生成物0.399g（75％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.8−1.0（m,1H）,1.0−
1.3（m,4H）,1.35−2.2（m,9H）,2.3−2.6（m,4H）,2.6
5−2.78（m,1H）,3.05（d,1H）,3.4−3.6（m,2H）,4.25
−4.52（ABX−系中心はd 4.40,2H）,4.64（dd,1H）,5.0
5（s,2H）,5.20（s,2H）,7.2−7.38（m,10H）,7.43（d,
2H）,7.78（d,2H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.7,167.9,171.3,172.7および175.4 （ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）0.261g
（0.383ミリモル）を５％Pd/C 0.075g、1M HCl溶液1ml
およびエタノール10mlと混合した。混合物を２時間大気
圧下で水素添加した。ハイフロで濾過し溶媒を蒸発させ
た後、水から２回凍結乾燥させて生成物0.196g（96％）
を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.17−1.40（m,5H）,1.60−
1.92（m,5H）,1.92−2.2（m,4H）,2.32−2.48（m,1H）,
2.81（t,2H）,3.11−3.36（ABX2−系中心はδ3.24,2
H）,3.63−3.90（m,2H）,4.25（d,1H）,4.42−4.63（m,
3H）,7.54（d,2H）,7.78（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0,167.30,174.6および174.7 実施例 ５ （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab 2HCl （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ）（実
施例３参照）46mg（0.056ミリモル）を５％Pd/C 25mg、
1M HCl溶液0.7mlおよびエタノール7mlと混合した。混合
物を１時間大気圧下に水素添加した。触媒をハイフロで
濾去し、溶媒を蒸発させた。水から２回凍結乾燥するこ
とにより最終生成物25mg（77％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−1.4（m,5H）,1.45−2.
2（m,9H）,2.25−2.45（m,1H）,3.53−3.84（m,2H）,3.
84−4.22（AB−系中心はδ4.03,4H）,4.26（d,1H）,4.3
5−4.6（m,3H）,7.53（d,2H）,7.77（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1,167.3,170.6および174.5 実施例 ６ Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab（Ｚ） EDC 0.478g（2.49ミリモル）を−18℃で、アセトニト
リル30mlとDMF 1mlの混合物中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pic−
OH（出発物質の調製を参照）0.875g（2.37ミリモル）、
DMAP 1.22g（9.97ミリモル）、およびＨ−Pab（Ｚ）
（出発物質の調製を参照）0.706g（2.49ミリモル）の撹
拌溶液に添加した。反応混合物を数時間で室温に戻し、
48時間を継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢
酸エチル50mlに溶解した。溶液を水15ml、0.3M KHSO4 3
×15ml、Na2CO3溶液２×15mlおよび水で洗浄した。溶媒
を除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル
／ヘプタン9:1を用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付した。収量は0.96g（64％）であった。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab（Ｚ） 酢酸エチル25ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab（Ｚ）
0.56g（0.88ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリング
した。数分後、溶液から結晶が析出した。溶媒を真空下
に除去し、酢酸エチル50mlを添加した。2W水酸化ナトリ
ウム溶液２×15mlで洗浄し、酢酸エチル25mlで水層を抽
出し、合せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒
を真空下に除去して所望の生成物0.448g（95％）を得
た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab×2HCl 95％エタノール5mlおよび水1ml中のＨ−Cgl−Pic−Pa
b（Ｚ）98mg（0.18ミリモル）の溶液を５％Pd/Cの存在
下４時間水素雰囲気下に撹拌した。混合物を濾過し、1M
塩酸0.3mlを添加した。エタノールを真空下に除去し、
残存物を凍結乾燥して所望の化合物70mg（81％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD）：δ1.00−1.56（m,7H）,1.56
−1.94（m,9H）,2.32（bd,1H）,3.32−3.45（m,1H）,3.
90（bd,1H）,4.35（d,1H）,4.50（s,2H）,5.10−5.20
（m,1H）,7.55（d,2H）,7.76（d,2H）13 C−NMR（75MHZ,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,170.5および173.4 実施例 ７ HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab
×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cgl
−Pic−Pab（Ｚ） エタノール2.5ml中のＨ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab（Ｚ）
（実施例６参照）350mg（0.66ミリモル）およびジベン
ジルマレエート233mgの混合物を４日間室温に維持し
た。エタノールを真空下に除去し、残存物を、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘプタン9:1を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、生成物0.108mgを得た。
（iii） HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cgl−
Pic−Pab×2HCl 95％エタノール5mlおよび水1ml中に溶解したBnOOC−C
H2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab（Ｚ）1
05mg（0.13ミリモル）を５％Pd/Cの存在下５時間水素添
加した。1M塩酸0.3mlを添加し、混合物を濾過し、溶媒
を真空下に除去した。残存物を水に溶解し、凍結乾燥し
て所望の物質54mg（73％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD,2ジアステレオマーの混合物5/
4）：δ1.10−1.60（m,7H）,1.60−2.04（m,9H）,2.23
−2.42（m,1H）,2.93−3.15（m,2H）,3.30−3.42（m,1
H,一部MeODピークと重複）,3.71−3.95（m,1H）,3.98−
4.10（m,1H）,4.40−4.60（m,3H）,5.10−5.20（m,1
H）,7.49−7.60（m,2H）,7.70−7.81（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1,168.95,169.6および173.1 MS m/z 516（M+＋１） 実施例 ８ Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） EDC 409mg（2.13ミリモル）を−18℃で、アセトニト
リル20ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Aze−OH（出発物質の調
製を参照）0.72g（2.03ミリモル）、DMAP 1.04g（8.53
ミリモル）およびＨ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製を参
照）604mg（2.13ミリモル）の撹拌混合物に添加した。
反応混合物を一夜室温に戻し、その後、溶媒を真空下に
除去した。残存物を酢酸エチル40mlに溶解し、有機相を
順次、水10ml、0.3M KHSO4 3×10ml、Na2CO3−NaCl（水
性）２×10ml、最後に塩水10mlで洗浄した。乾燥（Na2S
O4）し、溶媒を真空下に除去することにより得られた残
存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール9:1を用
いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物
645mg（51％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） 酢酸エチル25ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）
640mg（1.03ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリング
した。数分後TLC分析によれば反応が終了していた。真
空を用いて過剰な塩化水素を除去し、次に混合物を酢酸
エチルで希釈して50mlとした。Na2CO3（水性）２×15ml
で洗浄し、水相を酢酸エチル15mlで抽出した。合せた有
機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Na2CO3）し、溶媒を真空
下に除去してＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）513mg（96
％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl 95％エタノール5mlおよび水1mlに溶解したＨ−（Ｒ）
Cha−Aze−Pab（Ｚ）76mg（0.15ミリモル）を４時間５
％Pd/Cの存在下、大気圧下に水素添加した。触媒を濾去
し、1M塩酸0.4mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させ
て、得られた残存物を水2mlに溶解した。凍結乾燥によ
り、生成物57mg（85％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,2回転異性体,3:1混合物）：δ1.0
2−1.20（m,2H）,1.22−1.92（m,11H）,2.40−2.50（m,
1H）,2.80−2.90（m,1H）,4.25（bt,1H）,4.40（dq,1
H）,4.53（dq,1H）,4.65（s,2H）,5.05−5.10（m,1H）,
7.65（d,2H）,7.88（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの化学シフト：δ0.57
（ｍ）,0.85（ｍ）,2.95（ｍ）,4.06（dq）,4.17（d
q）,4.63（ｓ）,5.33（ｍ）,7.70（ｄ）,7.93（ｄ）。13 C−NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,170.4および172.8。
実施例 ９ HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） ベンジルブロモアセテート0.119g（0.52ミリモル）
を、アセトニトリル5.2ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例８参照）0.27g（0.52ミリモル）およびK
2CO3 0.158g（1.14ミリモル）の混合物に添加し、１時
間オイルバス中60℃に加熱した。溶媒を除去し、酢酸エ
チルと水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗
浄し、乾燥（Na2SO4）した。真空下に蒸発させ、得られ
た残存物を0.344gを、溶離剤として酢酸エチル、次い
で、酢酸エチル：テトラヒドロフラン:NH3飽和メタノー
ル（60:5:2）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
付し、所望の生成物0.163gを得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.7−1.0（m,2H）,1.05−
2.05（m,11H）,2.35−2.55（m,1H）,2.55−2.75（m,1
H）,3.15−3.32（m,3H）,3.95−4.05（t,2H）,4.4およ
び4.5（ABX−系,2H）,4.8−4.95（m,1H）,5.05（s,2
H）,5.2（s,2H）,7.2−7.5（m,12H）,7.7−7.85（d,2
H）,8.3−8.45（t,1H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5,167.8,170.7,171.9および175.9。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl エタノール（99.5％）5.5mlおよび1N塩酸0.7ml中に溶
解したBnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）0.163g
（0.243ミリモル）を４時間５％Pd/C 0.17gの存在下、
水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶
解し、凍結乾燥することにより、標題化合物107mg（85
％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD,2回転異性体の混合物）：大量
の回転異性体：δ0.95−1.95（m,13H）,2.3−2.4−（m,
1H）,2.6−2.75（m,1H）,3.5−3.75（m,2H）,4.05−4.1
5（m,1H）,4.15−4.23（m,1H）,4.36−4.43（m,1H）,4.
43−4.5（m,1H）,4.58−4.65（m,1H）,4.83−4.88（m,1
H）,7.5−7.6（m,2H）,7.73−7.82（m,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ2.2−2.3
（ｍ）,3.95−4.05（ｍ）,5.1−5.17（ｍ）,7.6−7.67
（ｍ）13 C−NMR（75MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ168.2,169.8,168.9および172.3 実施例 10 HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha
−Aze−Pab（Ｚ） 95％エタノール1.5ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例８参照）230mg（0.443ミリモル）および
ジベンジルマレエート144mg（0.487ミリモル）の混合物
を、５日間周囲温度で撹拌した。真空下にエタノールを
除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノー
ル95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
生成物54mg（15％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−A
ze−Pab 95％エタノール5mlおよび水1mlに溶解したBnOOC−CH2
−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）49m
g（0.06ミリモル）を4.5時間５％Pd/Cの存在下に水素添
加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて得ら
れた残存物を水2mlおよび1M塩酸0.2mlに溶解した。凍結
乾燥により生成物32mg（93％）を得た。
D2O中の標題化合物の1H−NMRスペクトルによれば、２
つのジアステレオマーに由来する強度に重複したシグナ
ル２セットが認められた。積分値が約15％となる少量の
方向の回転異性体の更に別の分離した共鳴信号もスペク
トルに現れていた。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.03−2.00（m,13H）,2.32
−2.53（m,1H）,2.72−2.96（m,1H）,3.06−3.28（m,2
H）,4.10−4.55（m,4H）,4.62（bs,2H）,5.00−5.10
（m,1H）,7.55−7.68（m,2H）,7.80−7.94（m,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.65
（ｍ）,0.80（ｍ）,4.00（ｍ）,5.24（ｍ）,5.35（ｍ）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,169.0,171.0,172.3および174.1。
実施例 11 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−Cha−Aze−Pab
/a×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−
（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/a 95％エタノール10ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例８参照）2.0g（3.8491ミリモル）および
ジベンジルマレエート1.37gの混合物を、４日間周囲温
度で撹拌した。エタノールを真空下に除去した後、残存
物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール98/2を用い
たフラッシュクロマトグラフィーに付し、BnOOC−CH2−
（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）1.024
g（32％）を得た。２つのジアステレオマーを溶離剤と
してCH3CN/0.1M NH4OAc 65/35を用いたRPLCにより分離
した。このジアステレオマーはカラムから最初に溶出し
た。アセトニトリルを真空下に除去した後、水相を酢酸
エチルで３回抽出した。有機相を水で１回洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、濾過して蒸発させ、純粋な立体異性体と
して標題化合物0.352gを得た。
（ii） HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−
（Ｒ）Cha−Aze−Pab/a×2HCl 95％エタノール15mlおよび水3ml中に溶解したBnOOC−
CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pa
b（Ｚ）/a（上記（ｉ）のジアステレオマー）350mg（0.
43ミリモル）を4.5時間５％Pd/Cの存在下で水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた
残存物を水5mlおよび1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥
して純粋な立体異性体として生成物214mg（87％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,MeOD,2回転異性体の混合物）：δ0.85
−1.93（m,13H）,2.25−2.38（m,1H）,2.60−2.75（m,1
H）,2.88（dd,2H）,3.92（t,1H）,4.15−4.25（m,2H）,
4.30−4.43（m,1H）,4.56（AB−系,2H）,4.76−4.86
（m,1H,溶媒シグナルで部分的に不明瞭化）,7.59（d,2
H）,7.78（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.70,2.95,
3.82,4.00,5.08および7.8313 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.9,168.8,171.7,172.3および173.8 実施例 12 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Az
e−Pab/b×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOBn）−
（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/b BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−
Pab（Ｚ）について上記実施例11で記載したものと同様
の方法を用いて標題化合物を得た。このジアステレオマ
ーは最初のものの後にカラムから溶出した。収量0.537
g。
（ii） HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−
（Ｒ）Cha−Aze−Pab/b×2HCl 95％エタノール15mlおよび水3ml中に溶解したBnOOC−
CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pa
b（Ｚ）/b 530mg（0.65ミリモル）を５時間５％Pd/Cの
存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸
発させて、得られた残存物を水6mlおよび1M塩酸1.0mlに
溶解した。凍結乾燥により生成物290mg（78％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,MeOD,2回転異性体の混合物）：δ0.86
−1.90（m,13H）,2.30−2.42（m,1H）,2.60−2.75（m,1
H）,2.75−2.85（m,1H）,2.95−3.05（m,1H）,3.65−3.
71（m,1H）,4.00−4.10（m,1H）,4.14−4.24（m,1H）,
4.36−4.62（m,3H）,4.78−4.86（m,1H,溶媒シグナルで
部分的に不明瞭化）,7.57（d,2H）,7.75（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.78,2.92,
3.82,5.36および7.8013 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8,169.0,172.0,172.4および175.2 実施例 13 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） 95％エタノール1.5ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例８参照）182mg（0.35ミリモル）および
ベンジルアクリレート62.5mg（0.385ミリモル）の混合
物を４日間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残
存物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール9:1を用い
たフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物20
0mg（84％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl 95％エタノール10mlおよび水2ml中に溶解したBnOOC−
CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）195mg（0.29ミリ
モル）を４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を
濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を
水2mlおよび1M塩酸0.4mlに溶解した。凍結乾燥により生
成物130mg（86％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）：δ0.98−1.27（m,2H）,1.30
−1.90（m,11H）,2.27−2.35（m,1H）,2.65−2.74（m,1
H）,2.77（t,2H）,3.32（t,2H）,4.10（t,1H）,4.17−
4.25（m,1H）,4.40−4.49（m,1H）,4.55（AB,2H）,4.83
−4.90（m,1H）,7.58（d,2H）,7.77（d,2H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0,168.9,168.9,172.4および174.6 実施例 14 HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−P
ab（Ｚ） アセトニトリル6ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例８参照）0.212g（0.408ミリモル）、K2C
O3 0.124g（0.89ミリモル）およびBnOOC−CH2−NH−CO
−CH2−Br（出発物質の調製を参照）0.128g（0.449ミリ
モル）の混合物を２時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発さ
せた後、残存物を水および酢酸エチルに溶解した。水層
を酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機層を乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル／テ
トラヒドロフラン（85/5、4/1、7/3）の段階的勾配を用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題
化合物0.190g（64％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.75−2.1（m,13H）,2.43
（m,1H）,2.56（d,1H）,2.79（m,1H）,3.0−3.15（m,2
H;うち）,3.05（d,1H）,3.89−4.18（m,5H）,4.8−4.98
（m,2H）,5.15（s,2H）,5.18（s,2H）,7.2−7.47（m,12
H）,7.72（t,NH）,7.86（d,2H）,8.14（bs,NH）,8.31
（dd,NH）,9.42（bs,NH）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5,168.7,169.22,169.83,171.7,175.5。
（ii） HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pa
b×2HCl BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab
（Ｚ）0.19g（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0.075g、1N H
Cl溶液1.5ml、水3mlおよびエタノール17mlと混合し、混
合物を１時間大気圧で水素化した。触媒を濾過し、溶媒
を蒸発させ、水から凍結乾燥させて、標題化合物144mg
（97％）を得た。1 H−NMR（D2O,300MHz,2回転異性体4:1）：δ0.88−1.88
（m,13H）,2.25−2.42（m,1H）,2.63−2.89（m,1H）,3.
94（s,2H）,3.99（明らかな二重線,2H）,4.16（t,1H）,
4.28（q,1H）,4.41（q,1H）,4.56（s,2H）,4.98（dd,1
H）,7.53（d,2H）,7.77（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.50（b
q）,0.77（bq）,5.21（dd）,7.56（ｄ）および7.81
（ｄ）13 C−NMR（D2O 75MHz）：カルボニルおよびアミジン炭
素の位置：δ166.8,166.9,168.6,172.3および173.4 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.6,169.
6および172.0 実施例 15 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） DMF 5ml中のトリエチルアミン0.155ml（1.1ミリモ
ル）およびBoc−（Ｒ）Cha−Pro−OH 405mg（1.1ミリモ
ル）（出発物質の調製を参照）の撹拌混合物に、室温で
ピバロイルクロリド0.135ml（1.1ミリモル）を添加し
た。３時間後、DMF 5ml中のＨ−Pab（Ｚ）（出発物質の
調製を参照）340mg（1.1ミリモル）を添加し、一夜撹拌
を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル／ト
ルエン1:1で抽出した。有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空下に除去して得られた残存物を、溶離剤として酢
酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し
た。収量は309mg（49％）であった。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） 室温で酢酸エチル20ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）1.246g（２ミリモル）の溶液に、飽和するまで塩
化水素をバブリングした。30分後、炭酸ナトリウム溶液
（10％）を添加し、分離した有機相を乾燥（K2CO3）し
た。乾燥剤を塩化メチレンで洗浄し、合せた有機相から
溶媒を蒸発させて標題化合物1.11g（100％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl エタノール15mlに溶解したＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）100mg（0.19ミリモル）を1.5時間10％Pd/C 38mg
の存在下水素添加した。反応混合物を蒸留水で希釈し、
触媒を濾去し、エタノールを真空下に除去し、凍結乾燥
して、無色の粉末として標題化合物を得た。ペプチドは
最終的に、塩酸中に溶解し、凍結乾燥することにより二
塩酸塩に変換し、標題化合物90mg（100％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−2.0（m,13H）,2.0−2.
3（m,3H）,2.3−2.5（m,1H）,3.6−3.7（m,1H）,3.8−
3.9（m,1H）,4.3−4.5（t,1H）,4.5−4.6（m,3H）,7.4
−7.6（m,3H）,7.6−7.9（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,170.0,174.9 実施例 16 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） アセトニトリル2ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）（実施例15参照）268mg（0.5ミリモル）、ベンジ
ルブロモアセテート90μ（0.55ミリモル）およびK2CO
3 181mg（1.3ミリモル）の混合物を2.5時間40℃で音波
処理した。混合物をハイフロで濾過し、溶媒を真空下に
除去して、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化
合物194mg（57％）を得た。
HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl エタノール10mlに溶解したBnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−P
ro−Pab（Ｚ）194mg（0.28ミリモル）を３時間チャコー
ル上の10％Pd 77mgの存在下水素添加した。反応混合物
を水で希釈し、触媒を濾去した。真空下にエタノールを
蒸発させ、凍結乾燥することにより、白色の残存物を得
た。塩酸を添加し、得られた溶液を最終的に凍結乾燥し
て、所望の生成物115（68％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−1.2（m,2H）,1.2−1.5
（m,3H）,1.5−2.0（m,8H）,2.0−2.3（m,3H）,2.3−2.
5（m,1H）,3.6−3.8（m,1H）,3.8−4.0（m,3H）,4.4−
4.7（m,4H）,7.5−7.7（d,2H）,7.7−7.9（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.1,168.1,168.2,169.3,174.6 実施例 17 HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab （ｉ） Boc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） DMF 3ml中のBoc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−OSu（出発
物質の調製を参照）0.8g（1.67ミリモル）の溶液に、DM
F 3ml中のＨ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.562g
（1.85ミリモル）の溶液を添加し、得られた溶液のpHを
Ｎ−メチルモルホリンで８〜９に合わせ、その後、溶液
を２日間室温で撹拌した。溶液を水に注ぎこみ、得られ
た混合物を酢酸エチル３×25mlで抽出した。有機溶液を
1M KHSO4溶液、10％NAHCO3溶液、水および塩水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させて黄色味を帯
びた白色の粉末として標題化合物0.65g（60％）を得
た。
（ii） Me−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） EtOH 50ml中のBoc−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）0.60g（0.92ミリモル）の溶液を０℃でHClで飽和
させ、溶液を一夜冷蔵庫内に保存した。得られた溶液を
蒸発乾固させ、残存物をNa2CO3溶液に溶解し、酢酸エチ
ル３×25mlで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、蒸発さ
せて、綿毛状の粉末として化合物0.4g（79％）を得た。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−
1.4（m,5H）,1.4−1.55（m,1H）,1.6−1.9（m,10H）,1.
9−2.05（m,2H）,2.05−2.2（m,2H）,2.19（s,3H）,2.4
−2.5（m,1H）,3.28（dd,1H）,3.41（q,1H）,3.62（m,1
H）,4.42（m,2H）,4.61（d,1H）,5.2（s,2H）,7.2−7.4
5（m,7H）,7.72（t,1H）,7.79（d,2H） （iii） BnOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） CH3CN 15ml中のMe−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）0.40g
（0.73ミリモル）、BnOOC−CH2Br 0.17gおよびK2CO
3（乳鉢で粉砕）0.20g（２当量）の混合物を一夜室温で
撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、酢酸エチルで添
加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、蒸発させた。粗生成物（0.69g）をフラッシュクロ
マトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 10/1）に付し、明黄色の
極めて粘稠な油状物0.39g（77％）を得た。
HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab EtOH 30ml中のBnOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−P
ab（Ｚ）0.39g（0.56ミリモル）の溶液に、Pd/C（10
％）0.1gを添加し、大気圧で水素化した。溶液を濾過
し、蒸発させ、その後、残存したシロップ状の物質を凍
結乾燥し、白色の結晶性粉末として化合物0.25g（95
％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD）：δ0.85−1.1（m,2H）,1.1−
1.4（m,6H）,1.5−1.85（m,9H）,1.9−2.05（m,3H）,2.
05−2.15（m,1H）,2.15−2.3（m,1H）,2.57（s,3H）,3.
32（d,1H）,3.55−3.75（m,2H）,3.95−4.1（m,2H）,4.
35−4.5（m,3H）,7.55（d,2H）,7.72（d,2H）13 C−NMR（75MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ168.4,171.5,174.7,175.1 実施例 18 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） エタノール1.5ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）
（実施例15参照）149mg（0.28ミリモル）およびベンジ
ルアクリレート66mg（0.4ミリモル）の混合物を36時間
室温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶
離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、所望の生成物124mg（64％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl エタノール10ml中に溶解したBnOOC−CH2−CH2−
（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）124mg（0.18ミリモル）を10
％Pd/C 55mgの存在下１時間水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を真空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、
得られた溶液を凍結乾燥して、標題化合物87mg（79％）
を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−2.0（m,13H）,2.0−2.
2（m,3H）,2.2−2.4（m,1H）,2.7−2.8（t,2H）,3.2−
3.3（m,1H）,3.3−3.4（m,1H）,3.5−3.7（m,1H）,3.7
−3.9（m,1H）,4.3−4.6（m,4H）,7.4−7.6（m,2H）,7.
6−7.8（m,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0,168.3および174.6（２つの炭素が重複）。
実施例 19 HOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） EtOH（99％）5ml中のMe−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）
（実施例17参照）274mg（0.5ミリモル）の溶液にベンジ
ルアクリレート97.3mg（0.6ミリモル）を添加し、反応
混合物を室温で撹拌した。72時間後、更にベンジルアク
リレート16.2mg（0.1ミリモル）を添加し、撹拌を24時
間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を、フラッシュク
ロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH（NH3飽和）95/5）に付
し、標題化合物198mg（56％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−2.0（数個のm,16
H）,2.14（s,3H）,2.24−2.33（m,2H）,2.38−2.46（m,
1H）,2.67（t,2H）,3.32−3.40（m,2H）,3.71（m,1H）,
4.36−4.44（m,2H）,4.58（m,1H）,5.03（明らかなs,2
H）,5.20（s,2H）,7.25−7.37（m,10H）,7.43（d,2H）,
7.64（t,1H（NH））,7.81（d,2H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.7,167.9,171.7,172.3および172.6。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab
×2HCl EtOH 10mlおよび1M HCl 1ml中のBnOOC−CH2−CH2−
（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）198mg（0.27ミリモ
ル）の溶液に、５％Pd/C（50重量％の水を含む）60mgを
添加し、混合物を４時間大気圧で水素添加した。触媒を
濾去し、溶媒を蒸発させた。残存する油状物を水に溶解
し、凍結乾燥して、定量的な収率で標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.08−1.2（m,2H）,1.2−1.
42（m,4H）,1.68−1.91（m,5H）,1.93−2.08（m,2H）,
2.09−2.26（m,3H）,2.49（m,1H）,2.95（m,2H）,3.03
（s,3H）,3.60（明らかなbs,2H）,3.82（m,1H）,3.98
（m,1H）,4.53（m,1H）,4.61（bs,2H）,4.64（m,1H）,
7.63（d,2H）,7.97（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,167.8および174.5。恐らく２ピークが重複 実施例 20 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Pr
o−Pab/a×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha
−Pro−Pab（Ｚ） EtOH 20ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）（実施
例15参照）0.50g（0.94ミリモル）およびジベンジルマ
レエート0.28g（0.94ミリモル）の混合物を５日間室温
に維持した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2/MeO
Hを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジア
ステレオマー混合物0.15（19％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.7−2.1（m,17H）,2.3−
2.4（m,1H）,2.5−2.8（m,2H）,3.2−3.7（m,4H）,4.46
（d,1H）,4.65（bd,1H）,4.81（d,1H）,4.9−5.1（m,3
H）,5.20（s,2H）,7.1−7.4（m,15H）,7.4−7.5（m,2
H）,7.6−7.8（m,3H） （ii） HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−
（Ｒ）Cha−Pro−Pab/a×2HCl BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Pro−
Pab（Ｚ）0.15g（0.18ミリモル）の混合物をエタノール
5mlに溶解し、１時間大気圧で５％Pd/C上水素添加し、H
OOC−CH2−（R,S）CH（COOH）Cha−Pro−Pabを得た。２
つのジアステレオマーを、溶離剤としてCH3CN/0.1M NH4
OAc 15/85を用いたRPLCにより分離し、次いで、HClから
凍結乾燥した。このジアステレオマーはカラムから最初
に溶出した。収量:19mg（18％）。1 H−NMR（500MHz,D2O）,2回転異性体の混合物）大量回
転異性体：δ1.0−2.0（m,15H）,2.15（m,2H）,2.44
（m,1H）,3.00（（bd,1H）,3.05（bd,1H）,3.69（m,1
H）,3.84（m,1H）,3.97（bs,1H）,4.5−4.7（m,3H）,7.
62（d,2H）,7.87（d,2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.2,168.3,173.8,174.6および178.2。
実施例 21 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Pr
o−Pab/b×2HCl HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Pro−Pa
bについて実施例20で記載した方法と同様にして標題化
合物を得た。このジアステレオマーは最初のジアステレ
オマーの後にカラムから溶出した。収量19mg（18％）。1 H−NMR（500MHz,D2O,2回転異性体の混合物）大量の回
転異性体：δ1.0−2.0（m,14H）,2.15−2.25（m,3H）,
2.44（m,1H）,3.11（（bd,1H）,3.19（bd,1H）,3.71
（m,1H）,3.92（m,1H）,4.03（bs,1H）,4.5−4.7（m,3
H）,7.58（d,2H）,7.84（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ7.66（ｄ）
および7.91（ｄ）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3,168.5および174.7。恐らく２炭素が重複。
実施例 22 HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−P
ab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）（実施例15参照）0.2
46g（0.460ミリモル）、K2CO3 0.140g（1.01ミリモル）
およびBnOOC−CH2−NH−CO−CH2−Br（出発物質の調製
参照）0.145g（0.506ミリモル）の混合物をアセトニト
リル6ml中で混合した。混合物を２時間30分で50℃で撹
拌し、溶媒を蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルとの間
に分配した。層を分離させ、水層を再度酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、
蒸発させて油状物0.350gを得た。粗生成物をCH2Cl2/MeO
H 97/3、95/5、92.5/7.5の段階的勾配を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.227g
（67％）を得た。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：δ25.0,26.0,26.2,26.4,26.
7,32.4,34.2,34.4,40.8,40.9,42.9,46.7,50.5,58.4,60.
2,67.0,67.2,127.5,127.8,128.2,128.3,128.4,128.5,12
8.6,128.6,134.1,135.2,137.0,142.6,164.7,168.9,169.
3,170.4,172.2,175.0 （ii） HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pa
b×2HCl BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）0.089g（0.12ミリモル）を５％Pd/C 30mgと混合
し、酢酸10mlに溶解した。混合物を１時間30分大気圧で
水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、1N塩酸1mlを
用いて凍結乾燥し、所望の生成物0.058g（82％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.9−2.2（m,16H）,2.25−
2.47（m,1H）,3.55−3.7（m,1H）,3.7−4.1（M,5H）,4.
42（t,1H）,4.48−4.6（m,3H）,7.51（d,2H）,7.77（d,
2H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8,167.1,168.2,173.6および174.6 実施例 23 EtOOC−CH2−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×HOAc （ｉ） EtOOC−CH＝CH−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）（実施例15参照）（2
75mg、0.51ミリモル）を20時間20℃でCH3CN（10ml）中K
2CO3（141mg、1.02ミリモル）およびBrCH2CH＝CHCOOEt
（108mg、0.56ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発さ
せ、残存物をEtOAc（5ml）/H2O（2ml）に溶解した。有
機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して得られた油
状物397mgを溶離剤としてEtOAc/ヘプタン 1/4を用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物252mg（77％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.05（m,2H）,1.1−
1.45（m,3H）,1.3（t,3H）,1.5−1.9（m,8H）,1.95−2.
05（m,1H）,2.1−2.15（m,1H）,2.45（2.55（m,1H）,3.
0および3.15（２個のd,2H）,3.35−3.45（m,2H）,3.55
−3.65（m,1H）,4.15（q,2H）,4.3（d,1H）,4.6−4.7
（m,2H）,5.2（s,2H）,5.85（d,1H）,6.75（dt,1H）,5.
3−5.4（m,4H）,7.45（d,2H）,7.85（d,2H）13 C−NMR（75.0MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ165.7,171.2および175.7（恐らく２ピークが
重複） （ii） EtOOC−CH2−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
×HOAc EtOOCCH＝CHCH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）（250m
g、0.38ミリモル）をエタノールに溶解し、約２時間、
５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を
真空下に蒸発させ、溶離剤としてCH3CN/0.1M NH4OAcを
用いたRPLCにより精製し、所望の生成物70mg（36％）を
得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）：δ0.9−1.05（m,2H）,1.15
−1.55（m,5H）,1.25（t,3H）,1.6−1.85（m,7H）,1.95
−2.6（m,8H）,3.55−3.65（m,2H）,3.8（m,1H）,4.1
（q,2H）,4.45（ｍおよびd,2H）,4.55（d,1H）,7.55お
よび7.75（２個のd,4H）13 C−NMR（75.0MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ168.3,173.2,174.6および174.9 実施例 24 Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×HCl （ｉ） Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ） ４−クロロスルホニル安息香酸64mg（0.32ミリモル）
を塩化メチレン4ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）
（実施例15参照）およびトリエチルアミン59mg（0.58ミ
リモル）の溶液に氷浴温度で添加した。混合物をゆっく
り室温に戻し、24時間後、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
した。真空下に溶媒を除去し、酢酸エチル／メタノール
9:1、次いで塩化メチレン／メタノール 3:1を溶離剤と
するフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製
し、標題化合物82mg（39％）を得た。
（ii） Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×
HCl Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ）80
mg（0.11ミリモル）をEtOH中５％Pd/C上で水素添加し
た。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離
剤としてCH3CN/0.1M NH4OAc 1/4を用いたRPLCにより精
製し、最終的には、HClから凍結乾燥して塩酸塩に変換
し、生成物21mg（29％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD,2回転異性体の混合物）：δ0.4
5−1.82（m,13H）,1.90−2.30（m,4H）,2.95−4.16（数
個m,合計3H）,4.35−4.68（m,3H）,7.54（d,2H）,7.74
（d,1H）,7.80（d,1H）,7.90−8.00（m,2H）,8.05−8.2
2（m,2H）13 C−NMR（75MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ168.4,173.4,173.9および174.2 MS m/z 584（M+＋１） 実施例 25 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） EDC 3.57g（18.6ミリモル）を、DMF 200ml中の、Boc
−（Ｒ）Cha−Pic−OH（出発物質の調製参照）7.11g（1
8.6ミリモル）、DMAP 9.07g（74.2ミリモル）およびＨ
−Pab（Ｚ）（出発物質の調製参照）5.26g（18.6ミリモ
ル）の混合物に−15℃で添加した。温度を一夜20℃に戻
した。溶媒を真空下に除去し、トルエンおよび水を添加
した。有機相を水、1M KHSO4、10％Na2CO3および塩水で
洗浄した。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空下に除去し
て、得られた残存物13.63gを、溶離剤として酢酸エチル
／トルエン 2:1を用いたシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物9.5g（79％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.7−1.0（m,2H）,1.0−
2.2（m,25H）,2.3−2.5（m,1H）,2.9−3.1（m,1H）,3.8
（d,1H）,4.3（dd,1H）,4.4−4.6（m,2H）,5.1（s,2
H）,5.1−5.3（m,2H）,7.2−7.3（m,5H）,7.35（d,2
H）,7.4−7.5（m,1H）,7.75（d,2H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ156.8,164.6,168.2,170.0および173.4 （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） 室温で酢酸エチル100ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Pa
b（Ｚ）9.5g（14.7ミリモル）の溶液に飽和するまで塩
化水素をバブリングした。10分後、Na2CO3溶液（10％）
を添加し、分離した有機相を乾燥（K2CO3）し、溶媒を
真空下に除去して定量的収率で標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）：δ0.85−1.05（m,2H）,1.15
−1.90（m,16H）,2.25−2.35（m,1H）,3.20−3.30（m,1
H）,3.80−3.90（d,1H）,3.90−4.0（m,1H）,4.4−4.5
（２個のd,2H）,4.7（br s,5H）,5.15（s,2H）,5.20
（m,1H）,7.25−7.45（m,7H）,7.85（d,2H） （iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl エタノール5mlおよび1M塩酸0.45mlの混合物中に溶解
したＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）55mg（0.1ミリモ
ル）を1.5時間10％Pd/C 33mgの存在下水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物
を、溶離剤として0.1M NH4OAc/CH3CNを用いたRPLCに付
した。精製ペプチドは、塩酸に溶解し、次いで凍結乾燥
することにより、最終的に二塩酸塩に変換した。標題化
合物17mg（35％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O,2回転異性体,3:1混合物）：δ1.0
−2.0（m,18H）,2.33（d,1H）,3.4−3.5（m,1H）,3.8−
3.9（m,1H）,4.4−4.8（m,3H）,5.15−5.25（m,1H）,7.
5−7.7（m,2H）,7.8−8.0（m,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.5−0.7
（ｍ）および3.0−3.1（ｍ）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3,171.6および173.6 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ170.6およ
び172.4 実施例 26 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） アセトニトリル4ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab
（Ｚ）（実施例25参照）742mg（1.35ミリモル）、ベン
ジルブロモアセテート230ml（1.45ミリモル）およびK2C
O3 558mg（４ミリモル）の混合物を40分間40℃で超音波
処理した。溶媒を除去し残存物をフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、所望の生成物720mg（77％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−
1.9（m,16H）,2.1−2.4（br s,1または2H）,2.4（d,1
H）,3.0（m,1H）,3.25（d,1H）,3.45（d,1H）,3.55−3.
65（m,1H）,3.7（m,1H）,4.35（dd,1H）,4.55（dd,1
H）,4.80（２個のd,2H）,5.2（s,2H）,5.3（m,1H）,7.2
−7.4（m,12H）,7.8（d,2H）13 C−NMR（125MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5,167.9,170.5,173.4および175.5 （ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−P
ic−Pab（Ｚ）509mg（0.73ミリモル）を４時間10％Pd/C
259mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真
空下に蒸発させ、得られた残存物を蒸留水に溶解した。
塩酸を添加し、溶液を最終的に凍結乾燥して標題化合物
281mg（79％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,回転異性体の混合物4:1）：大量
回転異性体：δ1.0−2.0（m,18H）,2.25−2.40（m,1
H）,3.4−3.5（m,1H）,3.8−3.95（m,3H）,4.55−4.65
（２個のd,2H）,5.15（m,1H）,7.55−7.75（m,2H）,7.8
−8.0（m,2H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.3,169.9,170.3および173.5 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.9,169.
2および172.0 実施例 27 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Pi
c−Pab/a×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha
−Pic−Pab（Ｚ） エタノール1ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）
（実施例25参照）592mg（1.1ミリモル）およびジベンジ
ルマレエート332mg（1.1ミリモル）の混合物を１週間室
温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離
剤としてメタノール／塩化メチレンを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物27
5mg（30％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−
（Ｒ）Cha−Pic−Pab/a×2HCl 95％エタノール20ml中に溶解したBnOOC−CH2−（R,
S）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）275mgを10
％Pd/C 75mgの存在下18時間水素添加した。混合物をハ
イフロで濾過し、溶媒を真空下に除去した。水を添加し
て凍結乾燥し、HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）
Cha−Pic−Pab 166mgを得た。２つのジアステレオマー
を溶離剤としてCH3CN/0.1M NH4OAc 1/4を用いたRPLCに
より分離し、HClから凍結乾燥させた。このジアステレ
オマーは最初にカラムから溶出した。収量19mg。1 H−NMR（300MHz,D2O,回転異性体の混合物）：δ1.0−
2.0（m,18H）,2.25−2.4（m,1H）,3.0−3.2（m,2H）,3.
4（t,1H）,3.8（d,1H）,4.05（t,1H）,4.5−4.7（m,3
H）,5.2（S,1H）,7.55（d,2H）,7.9（d,2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.0（ｔ）
および7.7（ｄ）。
実施例 28 HOOC−CH2−（ＲまたはＳ）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Pi
c−Pab/b×2HCl HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）CHa−Pic−Pa
bについて実施例27に記載した方法と同様にして標題化
合物を得た。このジアステレオマーは最初のものの後に
カラムから溶出した。1 H−NMR（500MHz,D2O,回転異性体の混合物）：δ1.0−
2.0（m,18H）,2.25−2.4（m,1H）,3.0−3.2（m,2H）,3.
5（t,1H）,3.85（d,1H）,4.15（s,1H）,4.15（s,3H）,
4.5−4.7（m,3H）,5.15（s,1H）,7.55（d,2H）,7.8（d,
2H） 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.35
（ｓ）,7.65（ｄ）および7.9（ｄ） 実施例 29 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） エタノール5ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）
（実施例25参照）851mg（1.55ミリモル）およびベンジ
ルアクリレート269mg（1.71ミリモル）の混合物を40時
間室温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶
離剤として塩化メチレン／メタノールを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、生成物812mg（74％）を
得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−
1.9（m,16H）,2.3−2.5（m,3H）,2.6−2.8（m,2H）,3.0
（m,1H）,3.5（m,1H）,3.6−3.7（m,1H）,4.3（dd,1
H）,4.6（dd,16H）,4.95−5.05（２個のd,2H）,5.2（s,
2H）,5.3（m,1H）,6.5−6.9（br s,1H）,7.0−7.1（m,1
H）,7.2−7.5（m,12H）,7.75−7.85（d,2H）,9.3−9.7
（br s,1H） （ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）C
ha−Pic−Pab（Ｚ）780mg（1.1ミリモル）を15％Pd/C 3
06mgの存在下４時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒
を真空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた
溶媒を凍結乾燥して標題化合物481mg（78％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.95−1.1（m,2H）,1.15−
1.9（m,16H）,2.2−2.3（m,1H）,2.7−2.8（t,2H）,3.2
−3.3（m,3H）,3.4−3.5（m,1H）,3.75−3.85（m,1H）,
4.4−4.6（m,3H）,5.15（m,1H）,7.5−7.6（m,2H）,7.8
−7.9（m,2H）,8.6−8.7（m,1H）13 C−NMR（125MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ170.6,175.9,179.5および183.5 実施例 30 HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HOAc （ｉ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） エチルオキサリルクロリド0.12gを室温でCH3CN 10ml
中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）
およびK2CO3 0.21g（1.5ミリモル）の混合物中に添加し
た。２時間後、更にエチルオキサリルクロリド0.07g
（0.5ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌
した。溶媒を真空下に除去し、残存物をCH2Cl2に溶解
し、水で洗浄した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル 1:2）次いでCH2Cl2:メ
タノール）により生成物0.21g（42％）を得た。
（ii） HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）0.21g（0.32
ミリモル）をTHF 3mlに溶解し、水3mlに溶解したLiOH
0.17g（4.2ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で
撹拌し、酢酸エチル／水に注ぎこんだ。相を分離させ、
有機相をKHCO3溶液で抽出した。水相を0.5M HCl（pH1）
で酸性化し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発
させて生成物80mgを得た。
（iii） HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HOAc HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）をEtOH中５％P
d/C上で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ
た。残存物をRPLCによる精製に付し、標題化合物を得
た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1
−1.75（m,15H）,1.86−1.94（m,1H）,2.13−2.2（m,1
H）,3.75−3.81（m,1H）,4.32,4.44（AB,2H）,4.71−4.
77（m,1H）,4.98−5.02（m,1H）,7.41（d,2H）,7.75
（d,2H）,8.1−8.15（m,1H）,8.22−8.27（m,1H）,9.32
（ブロードｓ）,9.90（ブロードｓ）。
プロトンの一つのシグナル（3.25）は溶媒シグナルに
より、一部不明瞭化していた。
MS m/z 486（M+＋１） 実施例 31 HOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab （ｉ） MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）0.3
9g（0.72ミリモル）およびモノメチルマロネート0.9g
（0.8ミリモル）をCH2Cl2 40mlに溶解し、DCC 0.16g
（0.8ミリモル）を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し
た。沈殿したDCUを濾去し、濾液を0.3M KHSO4およびKHC
O3溶液で洗浄し、乾燥（NaSO4）した。溶媒を蒸発さ
せ、トルエン／酢酸エチル（1/3）を溶離剤とするフラ
ッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物0.27g（5
8％）を得た。
（ii） MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）90mg
（0.14ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、５時間５
％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸
発させて、標題化合物50mg（70％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD）：δ0.85−1.1（m,2H）,1.1−
1.9（m,16H）,2.35−2.45（m,1H）,3.2−3.4（m,3H）,
3.7（s,3H）,3.95−4.05（m,1H）,4.4−4.55（m,3H）,
5.15−5.25（m,1H）,7.4−7.55（m,2H）,7.7−7.85（m,
2H）13 C NMR（75MHz,CD3OD）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.2,168.7,170.0,172.4および174.6。
MS m/z 514（M+＋１） （iii） HOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab メタノール5ml中のMeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic
−Pab 0.14g（0.27ミリモル）の溶液に室温で0.5M NaOH
2mlを添加した。５時間撹拌後、水を添加し、メタノー
ルを真空下で除去した。水相を連結乾燥した。溶解性の
物質を無水エタノールで不溶性の無機塩から抽出した。
エタノールの蒸発後に残存する個体を水に懸濁し、標題
化合物70mg（52％）を濾過した単離した。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.0
−1.9（m,16H）,2.15−2.30（m,1H）,2.58,2.86（AB,2
H）,3.8−3.95（m,1H）,4.2−4.5（m,2H）,4.7−4.85
（m,1H）,4.95−5.05（m,1H）,7.40（d,2H）,7.77（d,2
H）,8.2−8.3（m,1H）,9.3−9.4（m,1H）,9.90（ブロー
ドs,3H） プロトンの一つのシグナル（3.21）は溶媒シグナルに
より一部不明瞭化していた。13 C NMR（75MHz,DMSO−d6）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ165.8,168.8,169.9,172.2および172.4 MS m/z 500（M+＋１） 実施例 32 MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab 上記実施例31（ii）参照 実施例 33 H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab （ｉ） H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） 40℃で超音波処理による炭酸カリウム395mg（2.86ミ
リモル）の存在下アセトニトリル3ml中のクロロアセト
アミド80mg（0.86ミリモル）を用いたＨ−（Ｒ）Cha−P
ic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）455mg（0.83ミリモル）
のアルキル化を試みたところ、極めて緩やかな反応とな
った。臭化リチウム230mg（2.6ミリモル）を添加しても
反応速度は改善されなかった。しかしながら、ヨウ化リ
チウムを添加し、加熱／超音波処理を行ったところ、少
量の生成物が得られたことがTLCにより認められた。水
を添加して後処理し、酢酸エチル／トルエンで抽出し、
有機相を乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空下に除去して、
得られた残存物を溶離剤としてMeOH/CH2Cl2を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物118m
g（24％）を得た。
（ii） H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×2HCl 95％エタノール10ml中に溶解したH2N−CO−CH2−
（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）118mg（0.2ミリモル）を２
時間10％Pd/C 143mgの存在下水素添加した。混合物を蒸
留水と塩酸で希釈し、ハイフロで濾過した。凍結乾燥し
て所望の生成物26mg（24％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.1−
1.9（m,16H）,2.3（d,1H）,3.4（t,1H）,3.6（AB−系,2
H）,3.8（d,2H）,4.35（t,1H）,4.5（s,2H）,5.2（s,1
H）,7.55（d,2H）,7.8（d,2H） 実施例 34 Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab エタノール5ml中に溶解したBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Pa
b（Ｚ）（実施例25参照）10mg（0.015ミリモル）を４時
間10％Pd/C 38mgの存在下水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を水に溶解し、凍
結乾燥して、生成物7.6mg（95％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD）：δ0.9−1.1（m,2H）,1.1−
1.9（m,16H）,2.4（d,1H）,3.25（t,1H）,4.0（d,1H）,
4.5（AB−系,2H）,4.5−4.6（m,1H）,5.25（s,1H）,7.4
5（d,2H）,7.75（d,2H）。
実施例 35 Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HCl （ｉ） Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） アセチルクロリド0.06g（0.8ミリモル）を室温でCH3C
N 10ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25
参照）0.37g（0.68ミリモル）およびK2CO3 0.19g（1.35
ミリモル）の混合物に添加した。室温で更に30分間撹拌
した後、溶媒を真空下に除去した。残存物をCH2Cl2に溶
解し、水で洗浄した。蒸発させ、CH2Cl2/MeOH（99.9/0.
1、99.8/0.2、99.6/0.4、99.2/0.8および98.4/1.6）の
段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り、生成物0.24g（60％）を得た。
（ii） Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HCl Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）を大気圧下５％Pd/C
上水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた後、
粗生成物を、溶離剤としてCH3CN/0.1M NH4OAc（35/65）
を用いたRPLCにより精製した。溶媒と過剰のNH4OAcを除
去した後、1M HClから凍結乾燥して、標題化合物を得
た。1 H−NMR（300MHz,CD3OD:δ0.85−1.1（m,2H）,1.15−2.
0（m,19H）,2.35−2.47（m,1H）,3.2−3.33（m,1H）,3.
95−4.05（m,1H）,4.46,4.57（ABX,2H）,5.16−5.22
（m,1H）,7.51（d,2H）,7.76（d,2H）,8.23（m,1H）。
プロトンの１つのシグナルは溶媒のシグナルにより完
全に不明瞭化していた。13 C NMR（75MHz,CD3OC）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.3,172.5,175.1 MS m/z 456（M+＋１） 実施例 36 Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HCl （ｉ） Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） 塩化メチレン0.5ml中のメタンスルホニルクロライド4
8mg（0.42ミリモル）の溶液を０℃で、塩化メチレン5ml
中のＨ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）2
09mg（0.382ミリモル）およびトリエチルアミン0.11ml
（0.763ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物
を一夜室温に戻した。水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を、溶離剤
として酢酸エチル／メタノール（95/5）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、生成物159mg（67％）
を得た。
（ii） Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab×HCl 95％エタノール5mlおよび水1mlに溶解したMe−SO2−
（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）150mg（0.24ミリモル）を４
時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、1M
塩酸0.2mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られ
た残存物を水2mlに溶解し、凍結乾燥して生成物16mg（8
6％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）：δ0.90−1.10（m,2H）,1.15
−1.85（m,15H）,1.90（bd,1H）,2.30（bd,1H）,2.85
（s,3H）,3.35（dt,1H）,3.90（bd,1H）,4.45（AB−系,
2H）,4.50−4.55（m,1H）,5.13（dd,1H）,7.50（d,2
H）,7.75（d,2H）。13 C NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8,173.0および174.6。
実施例 37 Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab（Ｚ） EDCを−18℃でDMF 35ml中のBoc−（Ｒ）Cha−（R,S）
βPic−OH（出発物質の調製参照）1.0g（2.6ミリモ
ル）、DMAP 1.28g（10.2ミリモル）、Ｈ−Pab−（Ｚ）
（出発物質の調製参照）0.74g（2.6ミリモル）の撹拌溶
液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻し、次に溶媒
を真空下に除去した。残存物を塩化メチレンに溶解し、
有機相を順次0.3M KHSO4＜KHCO3−溶液および塩水で洗
浄した。乾燥（Na2SO4）し、溶媒を除去して得られた残
存物を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル＋４％メタ
ノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物0.74g（44％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab（Ｚ）0.68g（1.
05ミリモル）をHCl（気体）で飽和させた酢酸エチルに
溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し混
合物をK2CO3でアルカリ性とした。水相を酢酸エチルで
抽出した。次に有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
た。蒸発させて所望の生成物0.5g（87％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab×2HCl Ｈ−（Ｒ）Cha−βPic（R,S）−Pab（Ｚ）65mg（0.19
ミリモル）をエタノール7mlに溶解し、４時間５％Pd/C
の存在下に水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物41mg（71
％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O,2ジアステレオマー4/5および回転
異性体）：δ0.8−2.16（m,）,2.5−2.77（m,3H）,3.13
−3.43（m,3H）,3.68−3.94（m,1H）,4.18−4.41（m,1
H）,4.41−4.52（m,3H）,7.46−7.57（m,2H）,7.72−7.
83（m,2H）。
実施例 38 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−
Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab（Ｚ）（実施例37
参照）0.21g（0.38ミリモル）をエタノール2mlに溶解し
た。ベンジルアクリレート0.68g（0.42ミリモル）を添
加し、溶液を５日間撹拌した。蒸発させ、CH2Cl2/MeOH
（95/5）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィー
により、所望の生成物0.19g（70％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−P
ab×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab
（Ｚ）170mg（0.24ミリモル）をエタノール10ml中に溶
解し、４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾
去し、溶媒を蒸発させ、1M HClおよび水から凍結乾燥
し、生成物103mg（77％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O,2ジアステレオマー4/5および回転
異性体の混合物）：δ0.92−2.03（m,H）,2.51−2.78
（m,1H）,3.21−3.52（m,1H）,3.88−4.01（m,1H）,4.0
7−4.3（m,2H）,4.4−4.71（m,2H）,7.59（d,2H）,7.86
（d,2H）。13 C−NMR（300.13MHz,D2O,ジアステレオマー4/5と回転
異性体の混合物）：アミジンおよびカルボニル炭素：δ
167.0,168.0,168.1,175.9,176.0,176.3,176.4および17
8.2。
実施例 39 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Val−Pab（Ｚ） EDC 177g（9.2ミリモル）を−12℃で、DMF 50ml中のB
oc−（Ｒ）Cha−Val−OH（出発物質の調製参照）3.41g
（9.2ミリモル）、Ｈ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製参
照）2.61g（9.2ミリモル）およびDMAP 4.5g（36.8ミリ
モル）の混合物に添加した。反応混合物を一夜室温に戻
し、水で希釈することにより後処理し、トルエン、エー
テルおよび酢酸エチルで抽出し、その後、合わせた有機
抽出液を乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空下に除去し、溶
離剤としてCH2Cl2/MeOHを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、所望の生成物2.77g（47％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Val−Pab（Ｚ） 塩化水素を酢酸エチル75ml中のBoc−（Ｒ）Caz−Val
−Pab（Ｚ）2.77g（4.4ミリモル）の溶液にバブリング
させた。15分後、炭酸ナトリウム溶液を添加してpH10と
し、水相を酢酸エチルで抽出した。乾燥（炭酸カリウ
ム）し、溶媒を真空下に除去し、Ｈ−（Ｒ）Cha−Val−
Pab（Ｚ）1.8g（77％）を得た。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab（Ｚ） アセトニトリル2ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Val−Pab
（Ｚ）326mg（0.61ミリモル）、ベンジルブロモアセテ
ート105ml（0.67ミリモル）および炭酸カリウム252mg
（1.83ミリモル）の混合物を40℃で2.5時間超音波処理
した。更にアセトニトリルを添加し、これにより生成物
を溶解し、そして、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除
去した。残存物を溶離剤としてメタノール／塩化メチレ
ンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
生成物を最終的に酢酸エチルから結晶化させ、無色の結
晶124mg（30％）を得た。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab×2HCl エタノール20ml中BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab
（Ｚ）124mg（0.18ミリモル）を10％Pd/C 25mgの存在下
２時間水素添加した。THF 10mlを添加し、50℃で更に２
時間水素添加を継続した。混合物をハイフロで濾過し、
フィルターケークを希塩酸で洗浄した。有機溶媒を合わ
せた濾液から真空下に除去した。残存する溶液を凍結乾
燥し、所望の化合物55mg（50％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ0.75−1.4（m,12H）,1.5−
1.9（m,7H）,2.0−2.15（bs,1H）,3.45（AB−系,2H）,
4.1（m,2H）,4.5（m,2H）,7.5（s,2H）,7.7（s,2H）,8.
9（s,1H）。
実施例 40 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Caz−Val−Pab×2HCl （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OMe（出発物質の調製参照）に
関して記載した通り、ピバロイル結合を用いて、Boc−
（Ｒ）Cha−Val−OHとＨ−Pab（Ｚ）をカップリングす
ることにより、標題化合物を調製した。バリンの総エピ
マーが起こり、Boc−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab
（Ｚ）を得た。Boc保護基をBoc−（Ｒ）Cha−Val−Pab
（Ｚ）（実施例39参照）について記載したものと同様の
方法で除去し、標題化合物を得た。
（ii） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Ｖ（R,S）Val−
Pab（Ｚ） エタノール3ml中のＨ−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab
（Ｚ）1.007g（1.9ミリモル）およびベンジルアクリレ
ート308mg（1.9ミリモル）の溶液を一晩40℃に維持し
た。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメ
タノール／塩化メチレン（10/90）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物1.086g
（82％）を得た。
（iii） HOOC−CH2CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab
（Ｚ）1.086g（1.6ミリモル）を２時間10％Pd/C 223mg
の存在下、THF 25mlおよび0.5M塩酸14ml中水素添加し
た。触媒をラセイトで濾去し、THFを真空下に除去し、
残存する水溶液を凍結乾燥して、得られた残存物約300m
gを、溶離剤として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中25％
アセトニトリルを用いたHPLCに付した。２つの主要な画
分を単離し、うち、第２の画分が標題化合物を含有して
いた。二塩酸塩として標題化合物67mgを単離した。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.0−1.15（m,12H）,1.2−
1.4（m,7H）,1.65−1.9（m,7H）,2.15−2.25（m,1H）,
2.85（t,2H）,3.15−3.2（m,1H）,3.3−3.35（m,1H）,
4.15−4.2（m,1H）,4.25（d,1H）,4.55−4.65（AB−系,
2H）,7.65（d,2H）,7.85（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.0,169.8,173.96および174.04。
実施例 41 Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHをBoc−（Ｒ）Hoc−Aze−OH
（出発物質の調製参照）と置き換えることによりBoc−
（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25）に関する記載
と同様の方法で調製した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（トルエン/EtOAC 1/6）に付し、所望の生
成物0.32g（37％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ） 実施例25のBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）に関する
記載同様の方法でBoc−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ）を処
理し、標題化合物0.23g（88％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab×2HCl Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ）20mg（0.037ミリモ
ル）をエタノール3mlに溶解し、大気圧で４時間５％Pd/
Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、1M HClから凍結乾燥して、生成物11mg（63％）を得
た。1 H−NMR（300.13MHz,D2O,2回転異性体の混合物3:1）大
量回転異性体：δ0.9−2.1（m,15H）,2.4−2.6（m,1
H）,2.7−3.0（m,1H）,4.1−4.3（m,1H）,4.35−4.56
（m,1H）,4.65（s,2H）,5.0−5.11（m,1H）,7.62（d,2
H）,7.9（d,2H）。
プロトンの１つのシグナルはＨ−Ｏ−Ｄ−シグナルに
より完全に不明瞭化していた。
実施例 42 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ） ベンジルアクリレート0.067g（0.41ミリモル）を室温
でエタノール（95％）2ml中のＨ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab
（Ｚ）（実施例41参照）0.2g（0.37ミリモル）の溶液に
添加した。反応液を５日間室温で放置した。溶媒を真空
下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH、96/4）で精製し、所望の生成物0.16g
（62％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab×2TFA BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ）160mg
（0.23ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、３時間５
％Pd/Cの存在下大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、
溶媒を蒸発させ、水およびTFAから凍結乾燥させ、生成
物120mg（87％）を得た。1 H−NMR（300.13MHz,D2O,2回転異性体の混合物3:1）：
大量回転異性体：δ0.9−1.9（m,13H）,1.94−2.16（m,
2H）,2.38−2.55（m,1H）,2.7−2.97（m,3H）,3.2−3.4
4（m,2H）,4.16（m,1H）,4.35−4.58（m,2H）,4.65（s,
2H）,5.0−5.12（m,1H）,7.63（d,2H）,7.87（d,2H）。13 C−NMR（300.13MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ167.3,168.7,172.5および176.6。
実施例 43 HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Hoc−Pro−Pab
×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pro−Pab（Ｚ） 実施例25のBoc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）に関する
記載と同様の方法でBoc−（Ｒ）Hoc−Pro−OH（出発物
質の調製参照）から調製した。溶離剤として酢酸エチル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合
物0.886g（58％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.7−0.95（m,2H）,0.95
−2.1（m,27H（うち1.2（s,9H））,2.1−2.4（m,1H）,
3.3−3.5（m,1H）,3.65−3.95（m,1H）,4.0−4.2（m,1
H）,4.2−4.45（m,2H）,4.45−4.6（d,1H）,5.15（明ら
かなbs,2H）,5.2−5.3（d,1H）,7.1−7.4（m,7H）,7.65
（m,1H）,7.7−7.8（d,2H）,9.4（bs,1H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ156.3,164.6,168.1,171.4および172.4。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pro−Pab（Ｚ） 塩化水素で飽和させた酢酸エチル40mlを０℃でBoc−
（Ｒ）Hoc−Pro−Pab（Ｚ）0.82g（1.266ミリモル）に
添加した。温度を室温に戻した。反応は1.5時間後に終
了していなかったため、塩化水素を５分間反応混合物中
にバブリングした。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと飽和
炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発さ
せて、ほぼ定量的な収率で標題化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.75−0.95（m,2H）,0.95
−2.4（m,17H）,3.3−3.55（m,2H）,3.55−3.7（m,1
H）,4.25−4.45（m,2H）,4.5−4.6（m,1H）,5.15（s,2
H）,7.15−7.36（m,5H）,7.35−7.45（m,2H）,7.6−7.7
（m,1H）,7.7−7.85（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5,167.8,171.4および175.3。
（iii） BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Hoc
−Pro−Pab（Ｚ） EtOH（99％）1.5ml中のベンジルアクリレート0.15g
（0.5ミリモル）をＨ−（Ｒ）Hoc−Pro−Pab（Ｚ）0.27
3g（0.498ミリモル）に添加し、混合物を10日間室温で
撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤と
して酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付し、BnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Hoc
−Pro−Pab（Ｚ）0.103g（25％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.75−2.05（m,18H）,2.3
−2.45（m,1H）,2.45−2.8（m,3H）,3.15−3.45（m,3
H）,3.5−3.65（m,1H）,4.3−4.5（m,2H）,4.55−4.7
（m,1H）,4.8（s,1H）,4.9−5.1（m,3H）,5.2（s,2H）,
7.1−7.2（m,1H）,7.2−7.4（m,13H）,7.4−7.45（d,2
H）,7.6−7.8（m,3H）。
（iv） HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Hoc−P
ro−Pab×2HCl エタノール4ml（99.5％）およびクロロホルム0.3ml中
に溶解したBnOOC−CH2−（R,S）CH（COOBn）−（Ｒ）Ho
c−Pro−Pab（Ｚ）103mg（0.122ミリモル）を２時間５
％Pd/C 111mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶
媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥したところ、水素
化が不完全であった。水素化を５時間、エタノール、1N
HClおよび５％Pd/Cの存在下に継続した。
触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾
燥して標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD,2ジアステレオマーの混合
物）：δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−1.4（m,6H）,1.6−1.8
（m,5H）,1.9−2.15（m,5H）,2.25−2.35（m,1H）,2.9
−3.2（m,2H）,3.5−3.65（m,1H）,3.7−3.9（m,合計1
H）,4.15−4.4（2m,合計1H）,4.4−4.6（m,4H）,7.5−
7.6（m,2H）,7.7−7.85（m,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ167.9,168.2,168.3,172.8,173.6,174.3および1
74.4。
２つのジアステレオマーからのシグナルは部分的に重
複していた。
実施例 44 HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）に
関する記載と同様の方法でBoc−（Ｒ）Hoc−Pic−OH
（出発物質の調製参照）およびＨ−Pab（Ｚ）（出発物
質の調製参照）から調製した。溶離剤として酢酸エチル
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化
合物1.3g（78％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.75−0.95（m,2H）,0.95
−2.0（m,31H（うち1.3（s,9H））,2.4−2.5（m,1H）,
3.0−3.1（m,1H）,3.8（m,1H）,4.2−4.45（m,2H）,4.4
5−4.55（m,2H）,5.15（明らかなbs,3H）,5.25−5.3
（m,1H）,7.0（bs,1H）,7.15−7.5（m,7H）,7.7−7.85
（d,2H）,9.45（bs,1H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ156.6,164.7,168.1,170.0および173.0。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） 塩化水素で飽和させた酢酸エチル100mlを０℃でBoc−
（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ）1.3g（1.96ミリモル）に添
加した。温度を室温に戻した。40分後に溶媒を蒸発さ
せ、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分
離させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、
溶媒を真空下に蒸発させて、生成物0.85g（77.5％）を
得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.75−0.95（m,2H）,1.05
−2.3（m,25H）,3.0−3.15（m,1H）,3.6−3.75（m,2
H）,4.25−4.4（m,2H）,5.15（明らかなbs,3H）,7.05−
7.2（d,2H）,7.2−7.35（m,4H）,7.35−7.4（d,1H）,7.
6−7.8（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.5,167.9,170.8および175.7。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） ベンジルブロモアセテート0.171g（0.748ミリモル）
をアセトニトリル7ml中のＨ−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab
（Ｚ）0.4g（0.712ミリモル）およびK2CO3 0.217g（1.5
7ミリモル）の混合物に添加した。混合物を１時間オイ
ル浴中60℃に加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよ
び水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）した。真空下に除去して得られた残
存物0.626gを、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、２生成物を得た。カラ
ムから溶出した最初の化合物は（BnOOC−CH2）２（Ｒ）
Hoc−Pic−Pab（Ｚ）（0.28g）であり、２番目に溶出し
た化合物が標題化合物（0.27g）であった。
BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.7−0.95（m,2H）,1.0−
1.75（m,18H）,2.3−2.5（m,1または2H）,2.9−3.05
（m,1H）,3.2−3.3（m,1H）,3.35−3.5（m,2H）,3.6−
3.7（m,1H）,4.35−4.55（ABX−系,2H）,4.75（s,2H）,
5.15（明らかなs,3H）,5.25−5.3（m,1H）,7.1−7.45
（m,12H）,7.7−7.8（d,2H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.6,167.9,170.5,173.4および175.0。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab×2HCl エタノール（99.5％）7.8mlおよび塩酸（1N）1.2mlに
溶解したBnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ）259mg
（0.365ミリモル）を４時間５％Pd/C 280mgの存在下水
素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解
し、凍結乾燥することにより標題化合物170mg（83％）
を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.4−1.85（m,20H）,1.85
−2.2（m,1H）,2.9−3.2（m,1H）,3.4−3.9（m,3H）,4.
05−4.3（m,2H）,4.3−5.05（m,2H）,7.1−7.4（m,2
H）,7.4−7.7（m,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ167.8,168.6,169.6および172.3。
実施例 45 （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab×2HCl （ｉ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab
（Ｚ） 上記実施例44で記載した通りＨ−（Ｒ）Hoc−Pic−Pa
b（Ｚ）のアルキル化により、標題化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.7−0.95（m,2H）,0.95
−1.95（m,18H）,2.35−2.5（m,1H）,2.9−3.05（m,1
H）,3.5−3.85（m,6H）,4.35−4.55（m,2H）,4.9（2s,4
H）,5.2（s,2H）,5.25−5.35（m,1H）,7.1−7.45（m,16
H）,7.5−7.65（m,1H）,7.7−7.85（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.7,167.9,170.5,172.0および172.4。
（ii） （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab×2HCl エタノール（99.5％）4.5mlおよび塩酸（1N）0.5mlに
溶解した（BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab
（Ｚ）153mg（0.178ミリモル）を3.5時間５％Pd/C 150m
gの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発さ
せ、水に溶解し、凍結乾燥することにより（HOOC−C
H2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab二塩酸塩109mg（99％）を
得た。この粗製の物質（80％純度）を溶離剤としてCH3C
N/0.1M NH4OAc 1:4を用いたRPLCで精製した。溶媒およ
び過剰のNH4OAcを除去し、1M HClから凍結乾燥すること
により標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O,2回転異性体の混合物）：大量回
転異性体：δ0.95−2.15（m,20H）,2.25−2.35（m,1
H）,3.45−3.55（m,1H）,3.95−4.25（m,5H）,4.6−4.6
5（m,2H）,4.92−5.01（m,1H）,5.15−5.20（m,1H）,7.
58−7.63（d,2H）,7.84−7.89（d,2H）。
少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.7−0.85
（ｍ）,2.35−3.45（ｍ）,3.05−3.15（ｍ）,4.47−4.5
5（ｍ）,4.55−4.6（ｍ）,4.65−4.7（ｍ）,7.63−7.67
（ｄ）,7.89−7.95（ｄ）。13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ168.20、169.70、170.20および172.71。
実施例 46 HOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab×2H
Cl （ｉ） Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab
（Ｚ） CH3CN/DMF（1.5/1）25ml中のBoc−（Ｒ）Pro（３−
（Ｓ）Ph）−Pro−OH（出発物質の調製参照）570mg（1.
5ミリモル）、Ｈ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製参照）42
5mg（1.5ミリモル）およびDMAP 733mg（６ミリモル）の
溶液に、EDC 310mg（1.62ミリモル）を添加し、混合物
を室温で23時間撹拌した。溶媒の大部分が蒸発し、残存
物に水50mlを添加した。水相をEtOAc 1×75および２×5
0mlで抽出した。合わせた有機相を、1M KHSO4 1×20＋
１×10ml、NaHCO3（水性）１×15ml、水３×15ml、塩水
１×15mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、溶媒
を蒸発させ、得られた油状物670mgを、溶離剤としてEtO
Acを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物529mg（55％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.26（s,9H）,1.53−1.88
（m,3H）,2.1−2.31（m,3H）,2.52（q,1H）,3.58−3.77
（m,4H）,4.31（d,1H）,4.35および4.47（ABX−系,2
H）,4.65（dd,1H）,5.19（s,2H）,7.1−7.37（m,10H）,
7.42（d,2H）,7.81（d,2H）,8.0（t,1H（NH））。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ154.6,164.6,168.1,171.1および171.3 （ii） Ｈ−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab
（Ｚ） Boc−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab（Ｚ）52
9mg（0.81ミリモル）を室温でEtOAc/HCl（気体、飽和）
15mlに溶解し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存
物をCH2Cl2 72mlに溶解した。有機層を2M NaOH 1×10m
l、水１×10ml、塩水１×10mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）
した。濾過し、溶媒を蒸発させ、白色粉末として標題化
合物403mg（90％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.44−1.57（m,1H）,1.62
−1.86（m,2H）,1.96−2.35（m,3H）,2.45（q,1H）,3.0
5−3.35（m,4H）,3.83（bd,1H）,4.25−4.45（m,2H）,
4.53（m,1H）,5.19（s,2H）,7.16−7.37（m,10H）,7.42
（d,2H）,7.66（t,1H,（NH））,7.77（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.4,167.9,171.1および173.0 （iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pr
o−Pab（Ｚ） CH3CN 10ml中のＨ−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro
−Pab（Ｚ）200mg（0.36ミリモル）、Br−CH2−COOBn 1
05mg（0.46ミリモル）およびK2CO3 125mg（0.90ミリモ
ル）の混合物を１時間30分50℃に加熱した。溶媒を蒸発
させ、残存物をEtOAc 70mlに溶解した。有機相を水10ml
で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、油状物260mgを得た。粗製の物質を、CH3Cl2/MeOH
（NH3飽和）（95/5次いで9/1）の段階的勾配を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体と
して標題化合物182mg（72％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.43−1.82（m,3H）,1.96
−2.13（m,1H）,2.14−2.22（m,1H）,2.26−2.43（m,2
H）,3.02−3.14（m,2H）,3.24−3.51（m,4H）,3.83（d,
1H）,4.29−4.46（ABX−系の中心4.37,2H）,4.58（dd,1
H）,4.97−5.1（AB−系の中心5.03,2H）,5.19（s,2H）,
7.16−7.38（m,15H）,7.43（d,2H）,7.5−7.8（m,3H,1
個のNH）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素δ164.5,167.9,171.15.171.2および172.7。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro
−Pab×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab
（Ｚ）0.18g（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0.075g、1N H
Cl溶液1.0ml、水1mlおよびエタノール10mlと混合し、混
合物を１時間大気圧下に水素添加した。触媒をハイフロ
で濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、粗
生成物129mgを得た。粗生成物を0.1M NH4OAc/CH3CN 4/1
について3/1の段階的勾配を用いたRPLCで精製した。蒸
発させ、水および1N HCl溶液から凍結乾燥し、純粋な生
成物70mg（50％）を得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ1.42−1.60（m,1H）,1.65−
1.83（m,1H）,1.83−1.98（m,1H）,2.03−2.20（m,2
H）,2.63（t,2H）,3.28−3.40（m,1H）,3.55−3.78（m,
2H）,3.81−3.96（AB−系の中心δ3.88,2H）,4.06−4.1
9（m,1H）,4.37−4.61（AB−系の中心δ4.49,2H）,4.48
（dd,1H）,4.70（d,1H）,7.35−7.58（m,7H）,7.74（d,
2H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ167.02,167.2,169.3および174.4 実施例 47 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pa
b×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）
−Pro−Pab（Ｚ） EtOH（99％）7ml中のＨ−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）
−Pro−Pab（Ｚ）190mg（0.34ミリモル）の溶液に、ベ
ンジルアクリレート114mg（0.70ミリモル）を添加し、
反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、
CH2Cl2/MeOH（NH3飽和）（95/5次いで9/1）の段階的勾
配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題
化合物202mg（83％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.5−1.71（m,2H）,1.74
−1.9（m,1H）,1.9−2.05（m,1H）,2.2−2.64（m,5H）,
2.69−2.82（m,2H）,2.84−2.96（m,1H）,3.18−3.48
（m,4H）,4.28−4.44（m,2H）,4.61（m,2H）,4.48−5.0
8（AB−系の中心5.03,2H）,5.19（s,2H）,7.15−7.37
（m,15H）,7.44（d,2H）,7.75−7.85（m,3H,1NH）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ164.6,168.0,171.2,172.5および172.9。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）
−Pro−Pab×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro
−Pab（Ｚ）0.20g（0.28ミリモル）を５％Pd/C 0.075
g、1N HCl溶液1.0ml、水1mlおよびエタノール10mlと混
合し、混合物を１時間大気圧で水素添加した。触媒をハ
イフロで濾過し、溶媒を純粋させ、水から２回凍結乾燥
することにより、標題化合物125mg（79％）を得た。
Ｈ−NMR（300MHz,D2O）：δ1.44（m,1H）,1.65−1.9
（m,2H）,2.0−2.2（m,2H）,2.62（q,2H）,2.83（t,2
H）,3.27−3.4（m,1H）,3.4−3.8（m,4H）,4.0−4.15
（m,1H）,4.35−4.6（m,3H）,4.68（d,1H）,7.35−7.6
（m,7H）,7.77（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ166.2,167.1,174.1および174.2。
実施例 48 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OHの代わりにBoc−（Ｒ）Tic
−Pro−OH（出発物質の調製参照）を用いてBoc−（Ｒ）
Cha−Pic−Pab（Ｚ）（実施例25参照）に関する記載と
同様の方法で調製した。溶離剤としてヘプタン/EtOAc
（4/1）次いでEtOACを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより標題化合物425mg（37％）を得た。1 H NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.35（s,9H）,1.95−2.15
（m,3H）,2.4（m,1H）,2.8（m,1H）,3.3（m,1H）,3.55
（m,2H）,4.25−4.4（２個のm,2H）,4.55−4.7（２個の
m,2H）,7.15−7.5（m,10H）,7.85（d,2H）。13 C−NMR（75.0MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ164.6,171.5および171.6（２ピークは恐らく
重複） （ii） Ｈ−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ）（379mg、0.59ミリ
モル）をHCl（気体）で飽和させたEtOAcに溶解し、室温
で撹拌した、溶媒を蒸発させ白色粉末として標題化合物
（79％）を得た。1 H NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.65−2.15（２個のm,7
H）,2.45（m,1H）,2.75（m,1H）,2.9（m,1H）,3.0（m,1
H）,3.25（m,1H）,3.55（m,1H）,3.85（m,1H）,4.35−
4.55（m,2H）,4.75（d,1H）,4.9（s,1H）,5.25（s,2
H）,6.8−7.45（数個のm,8H）,7.5および7.85（２個の
d,4H）。13 C−NMR（75.0MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ164.5,171.3および172.7（２ピークは恐らく
重複） （iii） BnO2C−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ）（140mg、0.26ミリモ
ル）を48時間20℃でEtOH（1.3ml）中ベンジルアクリレ
ート（63mg、0.39ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発さ
せ、溶離剤として50％EtOAc/ヘプタン次いで10％MeOH/E
tOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、白
色固体として所望の生成物133mg（73％）を得た。1 H NMR（500MHz,CDCl3）：δ1.75−2.0（２個のm,4H）,
2.25（m,1H）,1.4−1.65（m,3H）,2.7−2.95（２個のm,
4H）,3.05−3.2（m,2H）,3.9（m,1H）,4.45（m,2H）,4.
65（m,1H）,5.1（２個のd,2H）,5.25（s,2H）,6.85−7.
45（数個のm,12H）,7.5−7.9（２個のd,4H）。13 C−NMR（75.0MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニ
ル炭素：δ171.5,171.9および172.1（２ピークは恐らく
重複）。
（iv） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab×2HCl BnO2C−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ）（125m
g、0.17ミリモル）を溶媒としてEtOH/HClを用いながら
５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾過し、凍結乾燥し
て、白色粉末として標題化合物73mg（77％）を得た。1 H NMR（500MHz,D2O）：δ2.1−2.35（２個のm,3H）,2.
6（m,1H）,2.95−3.1（m,2H）,3.25−3.5（２個のm,2
H）,3.65（m,3H）,4.65（s,2H）,4.75（m,1H）,5.85
（s,1H）,7.15−7.6（３個のm,4H）,7.6および7.85（２
個のd,4H）13 C−NMR（75.0MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ166.9,167.1および174.3（２ピークは恐らく重
複） 実施例 49 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）２ ジクロロメタン10ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH
（出発物質の調製参照）0.623g（1.83ミリモル）、Ｈ−
Pig（Ｚ）２（出発物質の調製参照）0.816g（1.92ミリ
モル）およびDMAP 0.89g（7.3ミリモル）の混合物に、E
DC 0.368g（1.92ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹
拌した。混合物を希釈し、0.3M KHSO4次いで塩水で一回
洗浄した。有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発さ
せて粗生成物1.4gを得た。溶離剤として酢酸エチルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋
な生成物0.3g（22％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）２ Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）2 0.3g（0.4ミリモ
ル）をジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸2.5m
lと混合した。混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残存物をジクロロメタンに溶解し、0.2M NaOH溶液
で２回洗浄した。合わせた水相を更に１回ジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾
過し、蒸発させて、生成物0.24g（93％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3,339K）：δ0.9−1.9（m,15H）,
1.94（bd,1H）,2.37−2.52（m,1H）,2.65−2.8（m,1
H）,2.9−3.08（m,3H）,3.20（t,2H）,4.05−4.28（m,4
H）,4.86（dd,1H）,5.16（s,4H）,7.2−7.42（m,10H）,
7.98（bs,NH）。
（iii） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig
（Ｚ）２ 0.231g（0.36ミリモル）をエタノール2mlに溶解し、
ベンジルアクリレート61μ（0.40ミリモル）を添加し
た。反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を蒸発
させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（95/5、9
0/10）の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、純粋な生成物0.218g（75％）を得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3,335K）：δ0.93（bq,1H）,1.02
−1.85（m,14H）,1.94（bd,1H）,2.33−2.5（m,3H）,2.
58−2.77（m,2H）,2.79−3.02（m,4H）,3.17（t,2H）,
4.0−4.25（m,4H）,4.86（dd,1H）,5.11（s,2H）,5.12
（s,4H）,7.2−7.4（m,15H）,8.03（bs,NH）,10.35（b
s,NH） （iv） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）2 0.21
8g（0.27ミリモル）を５％Pd/C 0.10g、1M HCl溶液1m
l、水1mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時
間大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶
媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、標題化合物134m
g（95％）を得た。1 H NMR（300MHz,D2O）：δ1.0−1.4（m,7H）,1.55−2.0
5（m,9H）,2.22−2.34（m,1H）,2.61−2.76（m,1H）,2.
88（t,2H）,3.08（bt,2H）,3.19（d,2H）,3.34（m,2
H）,3.83（bd,2H）,3.95（d,1H）,4.29−4.49（m,2H）,
4.90（dd,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ156.4,167.6,172.1および174.7 実施例 50 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）２ EDC 0.568g（2.96ミリモル）を−15℃で、アセトニト
リル中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pro−OH（出発物質の調製参
照）1g（2.82ミリモル）、Ｈ−Pig（Ｚ）２（出発物質
の調製参照）1.197g（2.82ミリモル）およびDMAP 1.38g
（11.28ミリモル）の混合物に添加した。温度を一夜室
温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、塩化メチレンお
よび1M KHSO4を添加した。層を分離し、有機層を飽和Na
HCO3、水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒
を蒸発させて、得られた残存物を2.033gを溶離剤として
酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付
した。これにより、２生成物、即ち、カラムから最初に
溶出した標題化合物720mg（34％）、およびＺ保護基の
１つが失われることにより形成したBoc−（Ｒ）Cgl−Pr
o−Pig（Ｚ）775mg（44％）が得られた。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；特にピペリジン環のシグナ
ルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブ
ロードであった。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブ
ロードなピークを示していた。
δ0.85−2.1（m,19H）,2.3−2.45（m,1H）,2.8−3.2
（m,4H）,3.45−3.55（m,1H）,3.55−3.65（m,少量の回
転異性体）,3.8−3.93（m,1H）,3.97−4.1（m,1H）,4.5
2−4.62（d,1H）,5.1（明らかなbs,5H）,7.12−7.41
（m,10H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ155.2,156.3,171.0および172.1。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）２ Boc（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）2 720mg（0.946ミリモ
ル）をRFA/CH2Cl2（1/4）35mlに溶解し、30分間撹拌し
た。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチルおよび2M NaOH
を添加した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na
2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、定量的収率で標
題化合物を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；特にピペリジン環のシグナ
ルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブ
ロードであった。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブ
ロードなピークを示していた。
δ0.8−2.15（m,19H）,2.22−2.4（m,1H）,2.75−2.98
（m,2H）,2.98−3.18（m,2H）,3.18−3.35（m,1H）,3.3
5−3.5（qrart,1H）,3.5−3.7（m,1H）,4.42−4.58（d,
1H）,5.1（s,4H）,7.1−7.5（m,10H）13 C−NMR（75MHz,CDCl3）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ154.96,171.31,174.82。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）２ BnOOC−CH2−OTf（出発物質の調製参照）0.298g（0.9
99ミリモル）をアセトニトリル6.4ml中のＨ−（Ｒ）Cgl
−Pro−Pig（Ｚ）2 0.64g（0.999ミリモル）およびK2CO
3 0.531g（2.996ミリモル）の混合物に添加し、還流下
に加熱した。１時間20分後、混合物を水で洗浄し、乾燥
（Na2SO4）し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残
存物を729mgを溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッ
シュクロマトグラフィーに付した。これにより、２生成
物、即ち、カラムから最初に溶出した（BnOOC−CH2）２
−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）2 120mgおよび標題化合物
142mg（18％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；特にピペリジン環のシグナ
ルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブ
ロードであった。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.6ppmに渡るプ
ローブなピークを示していた。
δ0.94−2.27（m,19H）,2.28−2.43（m,1H）,2.8−2.98
（m,2H）,2.98−3.06（m,1H）,3.06−3.15（d,1H）,3.1
5−3.25（m,1H）,3.3−3.5（m,4H）,4.5−4.61（d,1
H）,5.1（s,6H）,7.1−7.6（m,15H）,10.52（bs,1H） （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）2 142mg（0.
176ミリモル）を２時間1M塩酸0.88ml、エタノール（99.
5％）10mlおよび５％Pd/C 180mgの存在下、水素添加し
た。触媒をハイフロおよびミリポアフィルターで濾去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、凍結乾燥して、HOOC−CH
2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig×2HCl 95mgを得た。この粗製
の物質（79％純度）を、溶離剤としてCH3CN 0.1M NH4OA
c 15/85を用いたRPLCで精製した。溶媒と過剰なNH4OAc
を凍結乾燥により除去し、1M塩酸に溶解することにより
塩酸塩に変換し、次いで凍結乾燥して標題化合物を得
た。1 H−NMR（500MHz,D2O）；δ1.1−1.35（m,6H）,1.63−
2.14（m,13H）,2.26−2.36（m,1H）,3.01−3.23（m,4
H）,3.49−3.62（qvart.,2H）,3.62−3.77（m,2H）,3.7
7−3.88（明らかなd,2H）,4.18−4.32（d,1H）,4.37−
4.5（m,1H） 実施例 51 Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）２ CH3CN 5ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Aze−OH（出発物質の
調製参照）86mg（0.243ミリモル）、Ｈ−Pig（Ｚ）
２（出発物質の調製参照）100mg（0.236ミリモル）およ
びDMAP 115mg（0.944ミリモル）の十分撹拌した混合物
に、EDC 50mg（0.260ミリモル）を添加し、反応混合物
を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ残存物をEtOA
c 70mlに溶解し、有機相をKHSO4 3×5ml、NaHCO3 1×5m
l、水３×5ml、塩水１×5mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）し
た。濾過し、溶媒を蒸発させ、油状物141mgを得た。粗
生成物を、CH2Cl2/MeOH（97/3次いで95/5）の勾配溶離
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
標題化合物43mg（24％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）２ 塩化水素を５分間酢酸エチル10ml中のBoc−（Ｒ）Cha
−Aze−Pig（Ｚ）2 43mg（0.0565ミリモル）の混合物に
バブリングした。溶媒を真空下に蒸発させ、酢酸エチル
および0.1M NaOH溶液を添加した。相を分離させ、有機
相を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒
を蒸発させて得られた38mgを、溶離剤として酢酸エチル
中10％NH3飽和メタノールを用いたフラッシュクロマト
グラフィーに付し、所望の生成物28mgを得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；特にピペリジン環のシグナ
ルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブ
ロードであった。これはピペリジン環の２−および６−
CH2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブ
ロードなピークを示していた。
δ0.75−1.85（m,18H）,2.35−2.53（m,1H）,2.62−2.7
8（m,1H）,2.8−3.0（m,2H）,3.0−3.28（m,2H）,3.28
−3.37（m,1H）,3.97−4.18（m,2H）,4.8−4.9（m,1
H）,5.1（s,4H）,7.2−7.45（m,9H）,8.05−8.15（m,1
H）。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig×2HCl エタノール（99.5％）2mlおよび塩酸（1N）0.13ml中
に溶解したＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）2 28mg（0.0
42ミリモル）を４時間５％Pd/C 35mgの存在下、水素添
加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、水に
溶解し、凍結乾燥して、Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig2塩酸
塩12mg（60％）を得た。1 H−NMR（500MHz,300K,CD3OD）；特にピペリジン環のシ
グナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よ
りブロードであった。これはピペリジン環の２−および
６−CH2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡
るブロードなピークを示していた。
δ0.75−2.1（m,18H）,2.2−2.35（m,1H）,2.62−2.75
（m,1H）,3.0−3.12（t,2H）,3.12−3.23（d,2H）,3.85
−3.95（d,2H）,3.95−4.0（dd,1H）,4.15−4.23（m,1
H）,4.35−4.42（m,1H）,4.72−4.78（m,1H）。13 C−NMR（75MHz,CD3OD）：グアニジン：δ157.6;カル
ボニル炭素：δ170.0および172.6。
実施例 52 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ） アセトニトリル5ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH（出
発物質の調製参照）0.47g（1.4ミリモル）、Ｈ−Pac
（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.40g（1.4ミリモル）お
よびDMAP 0.67g（5.5ミリモル）の溶液に、０℃でEDC
0.27gを添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、その
後、酢酸エチルで希釈した。溶液をKHSO4（水性）およ
びNaHCO3（水性）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル次に酢酸エチ
ル／メタノール98/2を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、分子のPac部分について1,4−シスおよびト
ランス生成物の混合物として、標題化合物0.25g（30
％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.8−2.0（m,29H;うち1.4
5（s,9H））,2.15および2.34（m,1H,異性体）,2.45−2.
7（m,2H）,3.0−3.4（m,2H）,3.85（m,1H）,4.14（m,1
H）,4.33（m,1H）,4.85（m,1H）,4.98（m,1H）,5.04
（s,2H）,7.25−7.45（m,5H）,7.8−7.9（m,1H）,9.2−
9.5（m,1H）。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ）×HCl Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ）0.25g（0.41ミリモ
ル）を酢酸エチル100mlに溶解し、氷浴中で冷却した。H
Cl（気体）を５分間バブリングし、溶媒を蒸発させた。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.8−2.0（m,22H）,2.05−
2.35（m,1H）,2.4−2.55（m,1H）,2.6−2.75（m,1H）,
3.00（d,1H）,3.05および3.37（多重線それぞれ0.6Hお
よび0.4H,異性体）,3.15−3.3（m,1H）,4.05−4.2（m,2
H）,4.88（dd,1H）,5.11（s,2H）,7.2−7.45（m,5H）,
8.0−8.15（m,1H）。
（iii） BnO2C−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ） アセトニトリル5ml中のＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac
（Ｚ）×HCl 0.17g（0.33ミリモル）、ベンジルトリフ
リルオキシアセテート0.11g（0.37ミリモル）およびK2C
O3 0.14g（1.0ミリモル）の混合物を３日間室温で撹拌
した。粗製の物質をEtOAc/CH2Cl2/MeOH 95/20/5を用い
たフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量:70mg
（32％）。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）：δ0.85−2.3（m,20H）,2.48
（m,1H）,2.63（m,1H）,2.87（m,1H）,3.05−3.25（m,1
H）,3.25−3.35（m,2H）,3.38（dd,1H）,3.95（m,1H）,
4.08（m,1H）,4.88（m,1H）,5.1−5.2（m,4H）,5.9−6.
3（m,1H）,7.25−7.5（m,10H）,8.00および8.08（ブロ
ードな３重線,1H,異性体）。
（iv） HO2C−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac×2HCl BnO2C−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ）70mg（0.11
ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、５％Pd/Cおよび
濃HCl 0.1mlを添加した。混合物を１時間大気圧で水素
添加した。濾過し、蒸発させた後、生成物を、溶離剤と
して0.1M NH4OAc/CH3CN 4/1を用いた調製用のRPLCで精
製した。塩を塩酸塩に変換し、凍結乾燥した後、分子の
Pac部分に関する1,4−シスとトランスの異性体の45/55
混合物として、標題化合物を得た。
収量:40mg（74％）。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.1−2.1（m,20H）,2.32
（m,1H）,2.52（m,1H）,2.63（m,1H）,2.72（m,1H）,3.
1−3.3（m,1H）,3.40（m,1H）,3.8−3.95（m,2H）,4.04
（d,1H）,4.39（m,1H）,4.93（m,1H），13 C−NMR（125MHz,D2O）アミジンおよびカルボニル炭
素：δ167.7,172.0,174.9および175.2。
実施例 53 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） EDC 211mg（1.1ミリモル）を、０℃で、アセトニトリ
ル7ml中の、Ｈ−Pac（Ｚ）×2HCl（出発物質の調製参
照）0.4g（1.1ミリモル）、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OH
（出発物質の調製参照）0.4g（1.1ミリモル）およびDMA
P 0.55gの撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１
時間、そして、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下に
除去し、残存物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を
酢酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Mg
SO4）した。溶媒を真空下に除去して得られた残存物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物196mg（27％）
を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） 塩化水素を酢酸エチル25ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro
−Pac（Ｚ）196mgの溶液にバブリングした。10分後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム溶
液を添加した。水相を数回塩化メチレンで抽出し、合わ
せた有機相を乾燥（K2CO3）し、溶媒を真空下に除去
し、標題化合物86mg（52％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac×2HCl 10％Pd/Cの存在下、エタノール中、Ｈ−（Ｒ）Cha−P
ro−Pac（Ｚ）を水素化することにより、標題化合物を
調製した。1 H−NMR（300MHz,D2O;Aca:分子のPac部分に関して1,4−
シスおよび1,4−トランスの異性体の1:1混合物）；δ1.
15−1.3（ｑ）,1.6−1.85（ｍ）,1.9−2.0（ｍ）,2.0−
2.1（ｄ）,2.1−2.15（ｍ）,2.15−2.2（ｍ）,2.65−2.
75（ｍ）,2.7−2.8（ｍ）,2.95−3.0（ｄ）,3.15−3.2
（ｄ）,5.4（ｓ）,7.45−7.55（ｍ）。
実施例 54 Ｈ−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab（Ｚ） CH3CN/DMF（1/1）50ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Ile−OH
（出発物質の調製参照）1.33g（3.6ミリモル）、Ｈ−Pa
b（Ｚ）（出発物質の調製参照）1.12g（3.9ミリモル）
およびDMAP 1.76g（14.4ミリモル）の撹拌混合物に、＋
５℃でEDC 0.75g（3.9ミリモル）を添加した。反応混合
物を室温に戻し、60時間放置した。CH3CNを蒸発して除
き、残存物を水100ml中に注ぎこんだ（黄色の沈殿が形
成）。混合物をEtOAc 2×50mlで抽出し、合わせた有機
相をNaHCO3（飽和）２×30ml、0.2M HCl 2×50ml、塩水
１×50mlで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。蒸発させ、溶
離剤としてCH2Cl2/THF（85/15）を用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、標題化合物510mg（24％）を
得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgz−Ile−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab（Ｚ）530mgをCH2Cl2/TFA
（2.5/1）14mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（NH3飽和）（95
/5）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標
題化合物を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab×2HCl Ｈ−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab（Ｚ）75mg（0.14ミリモ
ル）を６時間大気圧下、ジ塩酸塩を形成するための過剰
のHCl（気体）を含有するEtOH 5ml中で、10％Pd/C上、
水素添加した、活性炭2gおよびEtOH 20mlを添加し、次
いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結
乾燥して、白色粉末として標題化合物50mg（89％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ0.90（t,3H）,0.94（d,3
H）,1.1−2.0（m,14H）,3.83（bs,1H）,4.26（d,1H）,
4.50（m,2H）,7.57（bd,2H）,7.78（bd,2H）。
実施例 55 Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab ６時間大気圧下、EtOH/H2O 6ml中、５％Pd/C上、Ｈ−
（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）（実施例１（ii）参照）257
mg（5.08ミリモル）を水素化し、次に、触媒を濾過し、
溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥して、標題化合物200m
g（89％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.0−2.0（m,11H）,2.25
（m,1H）,2.70（m,1H）,3.30（m,1H）,3.75（m,1H）,4.
30（m,1H）,4.45（m,1H）,4.55（m,2H）,7.60（m,2H）,
7.77（m,2H）。
MS m/z 372（M+＋１） 実施例 56 HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab×HOAc （ｉ） BnOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pa
b（Ｚ） CH2Cl2 5mlに溶解したＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）（実施例15参照）0.250g（0.47ミリモル）を−10
℃に冷却し、CH2Cl2 3mlに溶解したTfOCHC2OOBn（出発
物質の調製参照）150mg（0.48ミリモル）をゆっくりと
添加した。炭酸カリウム200mg（1.45ミリモル）を添加
し、混合物を20時間室温で撹拌した。混合物をCH2Cl2で
希釈し、水で抽出し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発
させ、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 9/1を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、標題化合物150mg（46
％）を得た。
（ii） HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
×HOAc BnOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab
（Ｚ）150mg（0.2ミリモル）を４時間大気圧下EtOH 20m
l中５％Pd/C 50mg上水素添加した。触媒を濾過し、溶媒
を蒸発させ、溶離剤としてCH3CN/0.1M NH4OAc 1/4を用
いたRPLCにより精製し、標題化合物35mg（37％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）：δ1.00（m,1H）,1.20−1.45
（m,5H）,1.5（m,1H）,1.6−1.8（m,6H）,1.9−2.1（m,
6H）,2.25（m,1H）,3.25（m,1H）,3.5（m,1H）,3.85
（m,1H）,4.15（m,1H）,4.35−4.6（m,3H）,4.9（m,HOD
線で部分的に不明瞭化,6H）,7.55（d,2H）,7.75（d,2
H） 実施例 57 MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl （ｉ） MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） TfO−CH2−COOMe（出発物質の調製参照）0.186g（0.8
41ミリモル）をCH2Cl2に溶解し、CH2Cl2（合計4.3ml）
中のＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）（実施例１参照）
0.425g（0.841ミリモル）、K2CO3 0.894g（5.04ミリモ
ル）の混合物に室温でゆっくり添加し、一夜撹拌した。
更にCH2Cl2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、
乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去し、得られた残
存物0.51gを、まずCH2Cl2/THF/MeOH（16/4/1）、次にCH
2Cl2/THF（２％NH3）（8/2）最後にジエチルエーテル/M
eOH（NH3飽和）（95/5）を溶離剤としたシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーに３回付した。これによ
り標題化合物0.342g（67％）を得た。
（ii） MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）220mg（0.38
ミリモル）を２時間1N HCl 1.14ml、MeOH 6.5mlおよびP
d/C 300mgの存在下、水素添加した。触媒をセライトお
よびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発
させ、２回凍結乾燥し、標題化合物178mg（91％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.12−1.4（m,5H）,1.68−
1.81（m,2H）,1.81−1.9（m,3H）,1.97−2.1（m,1H）,
2.29−2.4（m,1H）,2.68−2.8（m,1H）,3.86（s,3H）,
4.1（s,2H）,4.1−4.5（d,1H）,4.36−4.42（t,2H）,4.
59（s,2H）,4.99−5.04（m,1H）,7.65−7.7（d,2H）,7.
8−7.85（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,MeOD）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.78,167.68,168.15,172.29。
実施例 58 EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl （ｉ） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） TfO−CH2−COOEt（出発物質の調製参照）0.208g（0.8
76ミリモル）をCH2Cl2に溶解し、氷浴上に冷却したCH2C
l2（合計4ml）中のＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）（実
施例１参照）0.443g（0.876ミリモル）およびK2CO3 0.9
31g（5.26ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。２
時間後、氷浴を外し、２時間室温で撹拌を継続した。更
にCH2Cl2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存
物0.51gを溶離剤としてジエチルエーテル/MeOH（NH3飽
和）（95/5）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
付した。これにより標題化合物0.387g（75％）を得た。
（ii） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）395mg（0.66
8ミリモル）を５時間EtOH 12mlおよびPd/C 390mgの存在
下、水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィ
ルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾
燥し、EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab 281mg（88
％）を得た。1N HCl 2当量を添加し、３回凍結乾燥し
て、標題化合物288mg（81％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.05−1.48（m,8H）,1.6−
2.05（m,6H）,2.15−2.33（m,1H）,2.58−2.79（m,1
H）,3.89−4.0（m,3H）,4.2−4.33（m,3H）,4.33−4.44
（m,1H）,4.44−4.66（m,2H）,4.91（m,1H（HODシグナ
ルにより部分的に不明瞭化））,7.54−7.63（d,2H）,7.
72−7.84（d,2H）。
実施例 59n BuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×HOAc （ｉ） nBuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） アルキル化剤としてTfO−CH2−COOnBuを用いながら、
nHexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）（実施例60
（ｉ）参照）に関する記載と同様の方法で調製した。粗
生成物を、溶離剤としてまずCH2Cl2/MeOH（95/1）次にC
H2Cl2/i−プロピルアルコール（90/7）を用いて２回フ
ラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し、
標題化合物324mg（47％）を得た。
（ii） nBuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×HOAc 実施例57（ii）に記載の方法に従って脱保護を行っ
た。粗製の物質を溶離剤として0.05M NH4OAcおよび0.05
M HOAc中CH3CN（30％）を用いたRPLCにより精製し、標
題化合物100mg（53％）を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.85−2.1（m,18H）,2.15
−2.37（m,1H），（m,1H）,2.58−2.8（m,1H）,3.7−5.
0（m,10H）,4.88−5.0（HODシグナルにより部分的に不
明瞭化）,7.46−7.65（d,2H）,7.71−7.88（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,MeOD）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.8,168.12,168.2,172.2。
実施例 60n HexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl （ｉ） nHexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） TfO−CH2−COOnHex（出発物質の調製参照）0.402g
（1.375ミリモル）をCH2Cl2に添加し、−10℃未満でCH2
Cl2（合計4ml）中のＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）
（実施例１参照）、K2CO3 1.463g（8.25ミリモル）の混
合物にゆっくり添加した。１時間後、ドライアイス浴を
外し、45分間室温で撹拌を継続した。更にCH2Cl2を添加
し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物0.828gを、
まずジエチルエーテル/MeOH（NH3飽和）（95/5）、次い
でCH2Cl2/MeOH（NH3飽和）（95/5）を溶離剤としなが
ら、フラッシュクロマトグラフィーに２回付した。これ
により標題化合物0.42g（47％）を得た。
（ii） nHexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab×2HCl 1.5時間THF 12mlおよびPd/C 400mgの存在下nHExOOC−
CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）400mg（0.617ミリモ
ル）を水素化したが、完全な脱保護が行われなかった。
1N HCl 1.7ml、MeOH 12mlおよびPd/C 340mgの存在下、
４時間で水素化を完了した。触媒をセライトとミリポア
フィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍
結乾燥することにより、標題化合物287mg（79％）を得
た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）：δ0.8−2.13（m,22H）,2.13
−2.31（m,1H）,2.61−2.81（m,1H）,3.93−4.15（m,3
H）,4.15−4.37（m,3H）,4.37−4.7（m,3H）,4.88−5.0
（m,1H（HODシグナルにより部分的に不明瞭化））,7.52
−7.69（d,2H）,7.75−7.9（d,2H）。13 C−NMR（75MHz,MeOD）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ146.84,167.67,167.84,172.17 実施例 61 Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ） EDC 377mg（1.97ミリモル）を０℃で、アセトニトリ
ル12.5ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pro−OH（出発物質の調
製参照）708mg（1.95ミリモル）、Ｈ−Pac（Ｚ）×2HCl
（出発物質の調製参照）714mg（2.0ミリモル）およびDM
AP 1.078g（8.8ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応
混合物を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に除去し、残
存物をまず、溶離剤として塩化メチレン中10％メタノー
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィー、次いでRPLC
により精製した。MS m/Z＝626（Ｍ＋１）を示した２つ
の画分（51mgおよび150mg）を単離した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ） 酢酸エチル50ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ）
141mg（0.22ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリング
した。15分後、10％炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機
相を分離し、乾燥（K2CO3）した。溶媒を蒸発させ、生
成物71mg（61％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac×2HCl エタノール10ml中Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ）71m
g（0.14ミリモル）および10％Pd/C小型スパーテル量の
混合物を２時間室温大気圧下水素添加した。触媒を濾去
し、溶媒を真空下に除去した。残存物を水50mlおよび1M
塩酸0.6gに溶解した。凍結乾燥により標題化合物38mg
（58％）を得た。
MS m/z 392（Ｍ＋１） 実施例 62 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac×HOAc （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） 塩化メチレン3ml中Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ）
（実施例53（ii）参照）84mg（0.15ミリモル）、炭酸カ
リウム小型スパーテル量およびTfOCH2−COOBn（出発物
質の調製参照）47mgの混合物を一夜室温で撹拌した。反
応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去し、得られた残
存物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン／メタ
ノール95:20:5を用いたフラッシュクロマトグラフィー
に付した。所望の生成物29mgを単離した。
（ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac×HOAc エタノール5ml中のBnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac
（Ｚ）29mgおよび10％Pd/C 37mgの混合物を室温大気圧
下４時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、RPLC
で精製して所望の生成物を得た。
MS m/z＝464（Ｍ＋１） 実施例 63 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ） エタノール1ml中のＨ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ）
（実施例61（ii）参照）0.35g（0.64ミリモル）、ベン
ジルアクリレート124mg（0.76ミリモル）およびトリエ
チルアミン280μ（２ミリモル）の溶液を３日間室温
に維持した。溶媒を除去し、HPLCで精製し、標題化合物
18mg（４％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ）18mgお
よび10％Pd/C小型スパーテル量の混合物を２時間室温大
気圧下EtOH中水素添加した。濾過し、溶媒を真空下に除
去し、水中に溶解し、凍結乾燥して標題化合物7mg（78
％）を得た。MS m/z＝464（Ｍ＋１） 実施例 64 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ） アセトニトリル20ml中Ｈ−Pac（Ｚ）（Ｈ−Pac（Ｚ）
×2HClの出発物質の調製参照）0.4g（1.38ミリモル）、
Boc−（Ｒ）Cha−Aze−OH（出発物質の調製参照）0.5g
（1.41ミリモル）およびDMAP 0.67g（5.5ミリモル）の
溶液を、アセトニトリル15ml中のEDC 0.26g（1.4ミリモ
ル）の溶液と０℃で混合した。反応混合物を一夜室温で
維持し、その後溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸
エチルと水との間に分配した。水相を再度酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機相を硫酸水素ナトリウム溶液、炭
酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）した。溶媒を蒸発させて標題化合物0.54g（6
3％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ） 酢酸エチル中Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ）0.54g
（0.9ミリモル）の溶液に塩化水素バブリングした。溶
液を一夜冷蔵庫に保存し、次に溶媒を真空下に除去し、
残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）した。溶媒を除去し生成物0.35g（77％）を得
た。
（iii） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac
（Ｚ） エタノール中Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ）180mg
（0.33ミリモル）およびベンジルアクリレート53mg（0.
33ミリモル）の溶液を60時間室温で保持した。溶媒を真
空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を
硫酸水素カリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液お
よび塩水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒
を真空下に除去して、得られた残存物を、溶離剤として
塩化メチレン中10％メタノールを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物150mg（66
％）を得た。
（iv） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac×2HCl エタノール10ml中のBnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Az
e−Pac（Ｚ）115mlおよび10Pd/C 67mgの混合物を、室温
大気圧下1.5時間水素添加した、濾過し、溶媒を真空下
に除去し、残存物を水および1M塩酸1.5mlに溶解し、得
られた溶液を凍結乾燥して標題化合物30mg（33％）を得
た。MS m/z 464（Ｍ＋１） 実施例 65 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） EDC 0.249g（1.298ミリモル）をDMF 13.5ml中、Boc−
（Ｒ）Cha−Aze−OH（出発物質の調製参照）0.473g（1.
236ミリモル）、Ｈ−Pig（Ｚ）×HCl（出発物質の調製
参照）0.404g（1.236ミリモル）およびDMAP 0.604g（4.
94ミリモル）の混合物に−15℃未満で添加した。温度を
一夜室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、EtOAcお
よび2M KHSO4を添加した。相を分離させ、有機相を飽和
Na2CO3および塩水で洗浄した。抽出操作を反復し、乾燥
（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発させて、得られた残
存物0.612gを、溶離剤としてEtOAc/MeOH 9/1を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより標題
化合物407mg（53％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）0.4g（0.638ミリモ
ル）をTFA/CH2Cl2 1/4 24.4mlに溶解し、アイス浴上で3
0分間、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去
し、EtOAcおよび飽和Na2CO3を添加した。相を分離さ
せ、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、標題化合物33
6mg（100％）を得た。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） BnOOC−CH2−Br 89ml（0.562ミリモル）を、オイル浴
中60℃に加熱したCH3CN 6ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−P
ig（Ｚ）0.296g（0.562ミリモル）およびK2CO3 0.171g
（1.236ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。１時
間45分後、溶媒を蒸発させ、EtOAcを添加し、混合物を
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せて得られた残存物346mgを溶離剤としてCH2Cl2/THF/Me
OH（8/2/1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
付した。これにより標題化合物297mg（78％）を得た。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）243mg（0.36
ミリモル）を1N HCl 1.7ml、EtOH（99.5％）10mlおよび
Pd/C 300mgの存在下、２時間水素添加した。触媒をラセ
イトおよびミノポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下
に蒸発させ、２回凍結乾燥することにより、標題化合物
166mg（88％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）；δ0.6−1.9（m,18H）,2.1−2.
27（m,1H）,2.52−2.76（m,1H）,2.82−3.2（m,4H）,3.
46−3.61（m,1H）,3.61−3.81（m,2H）,3.81−4.0（m,2
H）,4.0−4.24（m,2H）,4.24−4.4（m,1H）。
実施例 66 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） CH2Cl2 5ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−OH（出発物質
の調製参照）0.3495g（0.95ミリモル）、DMAP 0.464g
（3.8ミリモル）、Ｈ−Pig（Ｚ）×HCl（出発物質の調
製参照）0.310g（0.95ミリモル）の混合物に、EDC 0.19
2g（１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し
た。有機相を２回0.3M KHSO4で、そして１回塩水で洗浄
した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させ
た。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（100/1、97
/3、95/5、90/10）の段階勾配を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物307mgを得
た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ）0.306g（0.48ミリモ
ル）を塩酸飽和酢酸エチル30mlに溶解した。混合物を30
分間放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解
した。有機層を２回0.2M NaOHで洗浄した。合わせた水
層を１回CH2Cl2で洗浄し、合わせた有機層を乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、蒸発させて標題化合物2587mg（99％）
を得た。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） アセトニトリル6ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Pro−Pig
（Ｚ）0.256g（0.473ミリモル）、K2CO3 0.114g（1.04
ミリモル）およびベンジルブロモアセテート82μ（0.
521ミリモル）の混合物を撹拌しながら２時間60℃に加
熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解し、水
１回塩水で１回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeO
H（97/3、95/5、90/10）の段階勾配を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、生成物0.2g（RPLCに
よる純度90％）を得た。CH2Cl2/MeOH 95/5中の2mmシリ
カプレート上のクロマトトロン（Harrison research,79
24T型）で最終精製を行い、純粋な生成物0.158g（48
％）を得た。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ）0.158g（0.2
27ミリモル）をPd/C（５％）0.075g、1N HCl溶液1.0ml
およびエタノール10mlと混合した。混合物を１時間大気
圧下で水素化した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、水から２回凍結乾燥し、生成物119mg（97％）を得
た。1 H−NMR（D2O,300MHz）：δ0.95−1.44（m,7H）,1.52
（m,1H）,1.60−2.20（m,13H）,2.39（m,1H）,3.07−3.
32（m,4H）,3.68（m,1H）,3.77−4.02（m,5H,うち3.98
（s,2H））,4.44−4.58（m,2H）13 C−NMR（D2O,75MHz）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ156.5,168.3,169.6,174.5 実施例 67 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ）（実施例66（ii）参
照）0.297g（0.55ミリモル）をエタノール2mlに溶解
し、ベンジルアクリレート90μ（0.59ミリモル）を添
加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（95/
5、90/10）の段階勾配を用いた2mmシリカプレート上の
クロマトトロン（Harrison research,7924T型）でクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物0.338g（87％）を得
た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ）0.238g
（0.227ミリモル）をPd/C（５％）0.120g、1N HCl溶液
1.2mlおよびエタノール15mlと混合した。混合物を１時
間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶
媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥することにより、標
題化合物178mg（95％）を得た。1 H−NMR（D2O,300MHz）：δ0.82−1.45（m,8H）,1.45−
2.15（m,13H）,2.29（m,1H）,2.83（t,2H）,2.9−3.4
（m,6H）,3.57（bq,1H）,3.67−3.87（m,3H）,4.25−4.
43（m,2H）13 C−NMR（D2O,75MHz）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ156.3,168.2,174.3,174.6 MS m/e 479（M+＋１） 実施例 68 （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig×2HCl （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）
２（実施例50（iii）参照）120mg（0.126ミリモル）を
４時間1N HCl 0.75ml、EtOH（99.5％）7mlおよびPd/C 1
50mgの存在下水素添加した。触媒をセライトおよびミリ
ポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、凍
結乾燥して標題化合物66mg（90％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）：δ1.05−1.38（m,7H）,1.53−
1.64（d,1H）,1.64−2.14（m,11H）,2.27−2.39（m,1
H）,3.03−3.28（m,4H）,3.58−3.70（m,1H）,3.7−3.8
（m,1H）,3.8−3.9（d,2H）,4.07−4.22（m,2H）,4.22
−4.35（m,1H）,4.38−4.5（m,1H）13 C−NMR（75MHz,D2O））：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ156.28,166.73,170.14,174.01 実施例 69 HOOC−CH2−CH2−（HOOC−CH2）−（Ｒ）Cha−Pro−Pig
×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−CH2−（BnOOC−CH2）−（Ｒ）Cha
−Pro−Pig（Ｚ） CH2Cl2 4ml中のBnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−P
ig（Ｚ）（実施例67（ｉ）参照）100mg（0.14ミリモ
ル）および炭酸カリウム80mg（0.57ミリモル）の冷却
（アイス浴温度）混合物に、CH2Cl2 1ml中に溶解したTf
O−CH2−COOBn 64mg（0.21ミリモル）の溶液を慎重に添
加した。反応混合物を30分間０℃で放置し、次に２時間
室温に戻し、その後、30分間還流下に加熱し、最後に室
温で一夜放置した、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2C
l2/MeOH（97/3）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、標題化合物65mg（54％）を得た。
（ii） HOOC−CH2−CH2−（HOOC−CH2）−（Ｒ）Cha−
Pro−Pig×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（BnOOC−CH2）−（Ｒ）Cha−Pro
−Pig（Ｚ）65mg（0.08ミリモル）をEtOH/1M HCl（9/
1）10mlに溶解し、大気圧で３時間10％Pd/C上水素添加
した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥
し、白色粉末として標題化合物40mg（97％）を得た。13 C−NMR（125MHz,MeOD）：アミジンおよびカルボニル
炭素：δ157.5,167.2,169.1,173.7および174.1 実施例 70 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（Ts） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH（出発物質の調製参照）（4
00mg、1.17ミリモル）、Ｈ−（R,S）Itp（Ts）（出発物
質の調製参照）（366mg、1.23ミリモル）およびDMAP（2
86mg、2.34ミリモル）をCH3CN（6ml）に溶解し、５℃に
冷却した。EDC（236mg、1.23ミリモル）を添加し、得ら
れた混合物を一夜室温で撹拌した。CH3CNを除去し、残
存物をMeOH/EtOAc/H2Oに溶解した。分離した有機層をK2
CO3（飽和）、2M KHSO4、塩水で洗浄し、乾燥（Na2S
O4）した。溶媒を蒸発させ、白色固体688mg（85％）を
得た。MS m/z 620（M+＋１）。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（Ts） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（Ts）（500mg、0.
8ミリモル）をCH2Cl2（50ml）に溶解し、HCl（気体）を
約４分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発し
て除去し、得られた生成物をEtOH/MeOH/H2Oに溶解し、
酸性の溶液を2M NaOH（水性）で処理し、pH8〜９とし
た。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発
させ、白色固体として標題化合物425mg（100％）を得
た。MS m/z 520（M+＋１）。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（T
s） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（Ts）（400mg、0.7
7ミリモル）、ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシ）アセテート（出発物質の調製参照）
（325mg、0.92ミリモル）およびK2CO3（235mg、1.7ミリ
モル）を45℃でCH3CN（5ml）中で撹拌した。数時間後、
変換が僅か25％であったため、温度を60℃まで上げ、更
にベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）アセテートを添加した。反応混合物を48時間撹拌
し、（出発物質：生成物/25:63）、次いであと処理し
た、溶媒を蒸発させ、EtOAc/H2Oを残存物に添加した。
層を分離させ、水層を２回EtOAcで洗浄し、次に合わせ
た有機層をK2CO3（飽和）、2M KHSO4、水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）した。更に酸性KHSO4による逆抽出の後、
得られた340mgをRPLCで精製した。これにより標題化合
物34mg（７％）を得た。MS m/z 668（M+＋１）。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze（R,S）Itp×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp（Ts）（34
mg、0.05ミリモル）をTHF（5ml）に溶解し、NH3（気
体）をドライアイス冷却器を用いて反応フラスコに導入
した（40ml）。固体ナトリウムを添加し、深青色を呈色
させた。反応混合物を５分間撹拌した後、HOAc（50μ
）でクエンチングした。ドライアイス冷却器を外し、
NH3（液体）を蒸発させた。残存物に水とHOAcを添加し
てpH7とした。凍結乾燥し、プリペラティブRPLCによ
り、得られた幾つかの画分をFAB−MSで分析した。1M HC
l 2.2当量を用いた凍結乾燥の後、２つの画分から所望
の化合物3mg（10％）を得た。MS m/z 424（M+＋１）。
実施例 71 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（Ts） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−OH（出発物質の調製参照）（1
69mg、0.5ミリモル）、Ｈ−（R,S）Itp（TS）（出発物
質の調製参照）（155mg、0.52ミリモル）、DMAP（122m
g、１ミリモル）をCH3CN（2.5ml）に溶解し、５℃に冷
却した。EDC×HCl（115mg、0.6ミリモル）を添加し、得
られた混合物を一夜室温で撹拌した。更に（0.5当量）
Ｈ−（R,S）Itp（Ts）およびEDCを、一夜撹拌後に添加
した。反応混合物を更に一夜撹拌し、上記Boc−（Ｒ）C
gl−Aze−（R,S）Itp（Ts）（実施例70参照）に関する
記載の通り後処理した。これにより粗生成物260mgを得
た。RPLCによる精製により、標題化合物180mg（57％）
を得た。MS m/z 634（M+＋１）。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（Ts） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（Ts）（180mg、0.
28ミリモル）をCH2Cl2（20ml）に溶解し、HCl（気体）
を約４分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発
して除去し、得られた生成物をCH2Cl2に溶解し、2M NaO
HでpH8〜９となるまで洗浄した。層を分離させ、有機層
を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて163mg（約100％）を得
た。MS m/z 534（M+＋１）。
（iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（T
s） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（Ts）（80mg、0.15
ミリモル）、K2CO3（45mg、0.33ミリモル）およびBr−C
H2−COOBn（39mg、0.17ミリモル）を2.5時間60℃でCH3C
N（1.5ml）中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOA
c/H2Oに溶解した。層を分離させ、有機層を10％クエン
酸で乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発させ、得られた粗
生成物171mgを、RPLCで精製して、標題化合物53mg（52
％）を得た。MS m/z 681（M+＋１） （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp（Ts）（50
mg、0.07ミリモル）をBnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−
（R,S）Itp（Ts）に関する記載の通り処理した（実施例
70（iv）参照）。これにより得られた生成混合物を、RP
LCで精製し、439（m/z）の質量として観察された還元形
態物質との標題化合物の1:1混合物12mgを得た。MS m/z
438（M+＋１） 実施例 72 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ts） 室温で、Boc−（Ｒ）Cha−Pic−OH（出発物質の調製
参照）2.1g（5.5ミリモル）、DMAP 1.0g（8.2ミリモ
ル）およびＨ−（R,S）Itp（Ts）（出発物質の調製参
照）1.7g（5.8ミリモル）をアセトニトリル40mlに溶解
した。数分撹拌した後、EDC 1.1（5.8ミリモル）を添加
し、撹拌を60時間継続した。溶媒を真空下に除去し、残
存物をCH2Cl2で溶解し、水、0.3M KHSO4およびKHCO
3（水性）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を蒸発
させ、シリカゲルで濾過し、生成物2.43g（67％）を得
た。MS m/z 661（M+＋１） （ii） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ts）2.4g（3.6ミ
リモル）をTHF 15mlに溶解し、NH3（気体）をフラスコ
に総合導入し、次にナトリウムを添加した。酢酸で５分
後に反応をクエンチングし、NH3とTHFを蒸発させた。残
存物を水から凍結乾燥し、RPLC（CH3CN/0.1M NH4OAc 6/
4）で精製し、所望の生成物0.93g（51％）を得た。MS m
/z 507（M+＋１） （iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp×2HCl 室温で、Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp 50mg（0.
099ミリモル）をHCl（気体）飽和酢酸エチルに溶解し
た。２時間撹拌後、溶媒を真空下に除去した。残存物を
水から３回凍結乾燥し、所望の生成物35mg（74％）を得
た。MS m/z 407（M+＋１） 実施例 73 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ） 室温でBoc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（実施例72
参照）0.84g（1.66ミリモル）をCH2Cl2 10mlおよび0.5M
NaOH 10mlに溶解した。Ｚ−Cl 0.29ml（1.82ミリモ
ル）を滴加した。３時間撹拌後、層を分離させ、有機層
を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。蒸発させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン 9/1）
により、所望の生成物0.5g（47％）を得た。MS m/z 641
（M+＋１） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ） 室温でBoc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ）0.5g
（0.78ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチルに溶解
した。水を添加し、K2CO3で混合物を塩基性とした。層
を分離させた。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗
浄した。次に合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）した。溶
媒を蒸発させ、所望の生成物0.3g（71％）を得た。MS m
/z 541（M+＋１） （iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ）0.29g（0.5ミ
リモル）、K2CO3 0.15g（１ミリモル）をアセトニトリ
ル25mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート154mg
（0.6ミリモル）を添加し、混合物を４時間50℃で撹拌
した。蒸発させ、RPLC（アセトニトリル:0.1M NH4OAc 7
0:30）で精製し、所望の生成物約200mgを得た。
（iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp×2HC
l BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ）200m
gをエタノールに溶解した。10％Pd/C小型スプーン量を
添加し、混合物を４時間水素添加した。ハイフロで濾過
し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、所望の生成物
53mgを得た。1 H NMR（300.13MHz,D2O）；δ1.0−2.35（重複m,22H）,
3.28−3.51（m,5H）,3.51−3.64（m,1H）,3.75−4.03
（m,3H）,5.03−5.14（ｓブロード,1H） プロトンの１つのシグナルはＨ−Ｏ−Ｄシグナルによ
り部分的に不明瞭化していた。
MS m/z 456（M+＋１） 実施例 74 Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ） CH2Cl2 15ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Pro−OH（出発物質
の調製参照）1.0g（2.95ミリモル）、DMAP 1.44g（11.8
ミリモル）、Ｈ−（R,S）Hig（Ｚ）（出発物質の調製参
照）1.12g（3.25ミリモル）の混合物に、EDC 0.62g（3.
2ミリモル）を添加し、混合物を一夜室温で撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機
層を0.3M KHSO4溶液で２回洗浄し、油状物を有機層から
分離させた。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し
た。次に油状物および水層をCH2Cl2で抽出した。有機層
を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、上記のEtOAcと合わせ
た。蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH
（97/3、95/5、90/10）の段階的勾配を用いた2mmシリカ
プレート上のクロマトトロン（Harrison research,7924
T型）で精製し、標題化合物1.1g（59％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig×2HCl Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ）81mg（0.13
ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル50mlに溶解し
た。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノ
ール10mlに溶解した。Pd/C（Ｃ％）40mg、水1mlおよび1
M HCl溶液0.5mlを添加し、混合物を一夜大気圧で水素添
加した。セライトで触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水
から３回凍結乾燥し、標題化合物を75％収率で得た。1 H−NMR（D2O,300MHz）；δ0.95−1.35（m,5H）,1.50−
2.45（m,15H）,3.02（Tb,1H）,3.1−3.8（m,7H）,4.13
（d,1H）,4.38（bd,1H）13 C−NMR（D2O,75MHz）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ154.8,168.9,174.4 MS m/z 393（M+＋１） 実施例 75 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig×2HCl （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ）（実施例74
（ｉ）参照）1g（1.6ミリモル）をHClで飽和させた酢酸
エチル100mlに溶解し、混合物を１時間放置した。混合
物を蒸発させ、残存物をCH2Cl2に溶解した。有機層を0.
2M NaOH溶液で２回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過
し、蒸発させて標題化合物0.825g（98％）を得た。
（ii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig
（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ）0.442g（0.83
9ミリモル）、K2CO3 0.256g（1.85ミリモル）およびベ
ンジルブロモアセテート145μ（0.521ミリモル）をTH
F 12ml中で混合した。混合物を１時間40℃で、そして、
一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存物をCH
2Cl2に溶解し、水で１回、塩水で１回洗浄した。有機層
を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、
溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（97/3、95/5、90/10）の段階
的勾配を用いた2mmシリカプレート上のクロマトトロン
（Harrison research,7924T型）で精製し、標題化合物
0.165g（29％）を得た。
（iii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig×2H
Cl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ）0.16
5g（0.25ミリモル）をPd/C（５％）0.050g、1M HCl溶液
0.7mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を４時
間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶
媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、生成物0.1g（75
％）を得た。1 H−NMR（D2O,300MHz）；δ1.05−1.45（m,5H）,1.55−
2.5（m,15H）,3.08（bt,1H）,3.2−4.05（m,9H）,4.30
（d,1H）,4.44（m,1H）13 C−NMR（D2O,75MHz）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ154.9,167.2,169.4,174.1 実施例 76 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig（Ｚ） CH2Cl2 10ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−OH（出発物質
の調製参照）0.72g（1.95ミリモル）、DMAP 0.95g（7.8
ミリモル）、82％純度のＨ−（R,S）Hig（Ｚ）（出発物
質の調製参照）0.74g（2.14ミリモル）をEDC 0.486g
（2.54ミリモル）に添加し、混合物を３日間室温で撹拌
した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水、0.3M KHSO4溶液で
２回、そして塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na2S
O4）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、溶離剤として
CH2Cl2/MeOH 95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、生成物0.450g（33％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig×2HCl Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig（Ｚ）50mg（0.078
ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル20mlに溶解し
た。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノ
ール10mlに溶解した。Pd/C（５％）20mlおよび1M HCl溶
液0.3mlを添加し、混合物を２時間大気圧で水素添加し
た。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から
２回凍結乾燥し、標題化合物28mg（76％）を得た。1 H−NMR（D2O,300MHz）；δ0.9−1.6（m,6H）,1.6−2.5
（m,16H）,3.09（t,1H）,3.31（t,1H）,3.37−3.74（m,
4H）,3.81（m,1H）,4.35−4.47（m,2H）13 C−NMR（D2O,75MHz）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ154.9,169.8,174.5 実施例 77 Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ） アセトニトリル30mlおよびジメチルホルムアミド5ml
中のＨ−Rig（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.50g（1.6
ミリモル）、Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−OH（出発物質の調
製参照）0.59g（1.6ミリモル）、ジメチルアミノピリジ
ン0.84g（6.9ミリモル）の溶液に、塩酸Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド0.
33g（1.7ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹
拌し、次いで、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩
化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）
し、蒸発させた。粗製の物質を塩化メチレン／メタノー
ル 9/1を用いてシリカゲルパッドを通して吸引濾過し、
所望の化合物0.78g（76％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ0.8−1.9（m,27H）,2.4−
2.6（m,2H）,2.78（bt,2H）,3.15−3.4（m,2H）,3.80
（bt,1H）,4.0−4.4（m,4H）,4.75（bt,1H）,4.97（bd,
1H）,5.08（s,2H）,7.1−7.4（m,7H）,7.74（b,1H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ）×2HCl 酢酸エチル50ml中のBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ）
0.76g（1.2ミリモル）の入ったフラスコをアイス浴中で
冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発
させて白色粉末として二塩酸塩0.74g（100％）を得た。1 H−NMR（300MHz,MeOD）；δ1.1−2.0（m,18H）,2.23
（m,1H）,2.68（m,1H）,3.15−3.45（m,4H）,3.72（bd,
1H）,3.9−4.0（bd,2H）,4.27（m,1H）,4.39（m,1H）,
4.78（m,1H）,5.30（s,2H）,7.3−7.5（m,5H） （iii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig×2HCl Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ）20mgおよび少量の５
％Pd/Cの入ったフラスコを１時間大気圧で水素添加し
た。混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を
数滴の濃塩酸を加えて凍結乾燥し、生成物を得た。収
量:8mg（52％）1 H−NMR（300MHz,D2O）；δ1.1−2.0（m,18H）,2.37
（m,1H）,2.75（m,1H）,3.08（bt,2H）,3.39（bt,2H）,
3.80−4.0（m,3H）,4.35−4.5（m,2H）,4.90（m,1H）13 C−NMR（75.5MHz,D2O）：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ172.2,169.4,156.4 実施例 78 HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ）（実施例77参照）0.2
0g（0.33ミリモル）、炭酸カリウム0.13g、ヨウ化ナト
リウム80mg、テトラヒドロフラン10mlおよびアセトニト
リル10mlの混合物を10時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発
させ、粗製の物質を、溶離剤として塩化メチレン／メタ
ノール 92/8を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付した。収量:0.13g（58％）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ0.9−2.1（m,18H）,2.45
（m,1H）,2.61（m,1H）,2.81（m,2H）,2.88（d,1H）,3.
2−3.5（m,4H）,3.94（m,1H）,4.0−4.25（m,3H）,4.85
（m,1H）,5.12（s,2H）,5.14（s,2H）,6.9−7.2（b,2
H）,7.2−7.5（m,10H）,7.95（m,1H） （ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ）0.12g（0.18
ミリモル）、エタノール5ml、濃塩酸３滴、および少量
の５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混
合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から
凍結乾燥し、生成物91mg（98％）を得た。1 H−NMR（500MHz,D2O）；δ1.1−1.9（m,17H）,2.00
（m,1H）,2.29（m,1H）,2.70（m,1H）,3.10（m,2H）,3.
34（t,2H）,3.83（bd,2H）,3.89（dd,2H）,4.00（d,1
H）,4.35（m,2H）,4.87（m,1H）13 C−NMR（125.8MHz,D2O）：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ171.8,169.6,167.7,156.3 実施例 79 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ） アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド2ml
中の４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニル
アミジノピペリジン（Ｈ−Rig（Ｚ））（出発物質の調
製参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc−（Ｒ）Cha−Pro
−OH（出発物質の調製参照）0.32g（0.82ミリモル）、
ジメチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液
に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−
エチルカルボジイミド0.165g（0.86ミリモル）を添加し
た。反応混合物を３日間撹拌し、蒸発させ、硫酸水素カ
リウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メ
チレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、
乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。粗生成物のNMRスペク
トルは妥当なものであり、ジメチルホルムアミドをある
程度含有していた生成物を更に精製することなく次段階
に用いた。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）；δ0.8−2.2（m,32H;うち1.4
1（s,9H））,2.34（m,1H）,2.77（bt,2H）,3.10（m,1
H）,3.29（m,1H）,3.40（m,1H）,3.83（m,1H）,4.17
（m,2H）,4.30（m,1H）,4.54（m,1H）,5.07（m,1H）,5.
08（s,2H）,7.03（m,1H）,7.05−7.4（m,7H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ） 酢酸エチル100ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−Rig
（Ｚ）の粗生成物の入ったフラスコをアイス浴中で冷却
した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させ
て過剰のHClを除いた。生成物を水に溶解し、酢酸エチ
ルで２回抽出して、前段階のジメチルホルムアミドを除
去した。水層をNaHCO3（水性）でアルカリ性とし、塩化
メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。収量:2段階で0.37
g（81％）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ0.8−2.4（m,24H）,2.82
（bt,2H）,3.26（m,2H）,3.42（bq,1H）,3.70（m,2H）,
4.19（m,2H）,4.49（bd,1H）,5.11（s,2H）,6.9−7.5
（m,8H） （iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ）0.18g（0.32ミリモ
ル）、過剰の炭酸カリウムおよびアセトニトリル10mlの
混合物を、２時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗
製の物質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール95
/5を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。収量:20g（88％）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ0.8−2.1（m,23H）,2.37
（m,1H）,3.1−3.5（m,7H）,4.0−4.2（m,2H）,4.54
（m,1H）,5.1（m,4H）,6.9−7.5（m,13H） （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ）0.15g（0.21
ミリモル）、エタノール10ml、濃塩酸４滴および少量の
５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合
物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍
結乾燥し、生成物95mg（64％）を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）；δ0.85−2.1（m,23H）,2.30
（m,1H）,3.10（m,2H）,3.10（m,2H）,3.25（m,1H）,3.
35（m,1H）,3.54（m,1H）,3.85−4.0（m,3H）,4.03（d,
1H）,4.41（m,1H）,4.50（m,1H）13 C−NMR（125.8MHz,D2O）：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ174.0,168.9.168.1,157.5 実施例 80 HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ） アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド2ml
中の４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニル
アミジノピペリジン（Ｈ−Rig（Ｚ）（出発物質の調製
参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc−（Ｒ）Cha−Aze−
OH（出発物質の調製参照）0.31g（0.86ミリモル）、ジ
メチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液に、
塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド0.17g（0.86ミリモル）を添加した。
反応混合物を３日間撹拌し、次に、蒸発させ、硫酸水素
カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化
メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。ジメチルホルムア
ミドを多少含有していた粗生成物を更に精製することな
く次段階に用いた。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）；δ0.85（m,1H）,0.97（m,1
H）,1.1−1.75（m,26H;うち1.41（s,9H））,1.82（bd,1
H）,2.53（m,2H）,2.77（bt,2H）,3.25（m,2H）,4.03
（m,1H）,4.08（m,1H）,4.18（m,2H）,4.29（m,1H）,4.
78（m,1H）,4.97（m,1H）,5.09（s,2H）,7.1−7.4（m,7
H）,7.65（m,1H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ） 酢酸エチル100ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Aze−Rig
（Ｚ）の粗生成物の入ったフラスコをアイス浴中で冷却
した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させ
て過剰のHClを除去した。生成物を水に溶解し、酢酸エ
チルで２回抽出し、前段階のジメチルホルムアミドを除
去した。水層をNaHCO3（水性）でアルカリ性とし、塩化
メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。収量:2段階で0.31
g（70％）1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ0.8−1.9（m,20H）,2.48
（m,1H）,2.73（m,1H）,2.85（bt,2H）,3.25（m,1H）,
3.35（m,3H）,4.05（q,1H）,4.1−4.25（m,3H）,4.86
（m,1H）,5.12（s,2H）,6.9−7.2（m,2H）,7.2−7.45
（m,5H）,7.93（m,1H） （iii） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig
（Ｚ） エタノール5ml中のＨ−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ）0.
31g（0.57ミリモル）およびベンジルアクリレート93mg
（0.57ミリモル）の溶液を、１週間室温で放置した。こ
れを蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール
94/6を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。収量:0.20g（49％）1 H−NMR（500MHz,CDCl3）；δ0.8−1.0（m,2H）,1.1−
1.8（m,18H）,2.48（m,1H）,2.54（bt,2H）,2.68（m,2
H）,2.81（bt,2H）,2.87（m,1H）,3.20（m,1H）,3.25
（m,1H）,3.31（m,1H）,4.04（q,1H）,4.1−4.2（m,3
H）,4.84（dd,1H）,5.05−5.15（m,4H）,7.0−7.5（m,1
2H）,8.03（m,1H） （iv） HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig×2HCl BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ）0.20g
（0.28ミリモル）から実施例80の記載と同様の方法で、
標題化合物を調製し、精製した。収量：二塩酸塩30mg
（19％）1 H−NMR（500MHz,CDCl3）；δ1.0−1.9（m,2H）,2.33
（m,1H）,2.70（m,1H）,2.83（m,2H）,3.10（m,2H）,3.
3−3.4（m,4H）,3,85（bd,2H）,3.92（m,回転異性体）,
4.14（t,1H）,4.17（m,回転異性体）,4.31（m,1H）,4.4
6（m,1H）,4.89（m,1H）,5.18（m,回転異性体）13 C−NMR（125.8MHz,D2O）：グアニジンおよびカルボニ
ル炭素：δ175.4,171.8,168.8,156.3 実施例 81 HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp（Ts） 室温で、Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OH（出発物質の調製
参照）0.87g（2.36ミリモル）、DMAP 0.78g（4.72ミリ
モル）およびＨ−（Ｓ）Itp（Ts）（出発物質の調製参
照）0.70g（2.36ミリモル）をアセトニトリル12mlに溶
解した。20分間撹拌した後、EDC 0.59g（3.07ミリモ
ル）を添加した。18時間後、溶媒を真空下に除去し、残
存物をCH2Cl2に溶解し、水、クエン酸（10％）、HKCO3
（水性）、水で洗浄し、Na2SO4上に乾燥した。蒸発させ
て所望の生成物1.74g（＞100％収率（純度約60％））を
得た。これは更に精製することなく次段階に用いた。
FAB−MS:m/z＝647（M+＋１） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp（Ts） Boc保護基をBoc−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ）
（実施例72（ii）参照）に関する記載と同様の方法で除
去し、標題化合物0.75g（81％）を得た。
FAB−MS:m/z＝547（M+＋１） （iii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp（T
s） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp（Ts）0.75g（1.37ミ
リモル）、K2CO3 0.38g（2.74ミリモル）をアセトニト
リル15mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート0.39g
（1.65ミリモル）を添加し、混合物を２時間50℃で撹拌
した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／メタ
ノール 95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より、所望の生成物約530mgを得た。
FAB−MS:m/z＝695（M+＋１） （iv） HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp（Ts）0.53g
（0.76ミリモル）をTHF 15mlに溶解した。アンモニアガ
スをフラスコに縮合導入し、金属ナトリウムを添加し
た。30分後酢酸で反応をクエンチングし、NH3とTHFを蒸
発させた。残存物を水から凍結乾燥し、粗生成物をRPLC
（アセトニトリル/0.1M HOAc 15/85）で精製し、水性HC
lから凍結乾燥して、所望の生成物0.25g（61％）を得
た。1 H−NMR（500.13MHz,D2O）；δ0.9−2.09（重複m,20
H）,2.22−2.35（m,1H）,3.2−3.36（m,4H）,3.44−3.6
2（重複m,2H）,3.7−3.8（m,1H）,3.87−3.99（m,2H）,
4.33−4.48（重複m,2H）13 C−NMR（500.13MHz,D2O）：カルボニルおよびグアニ
ジン炭素：δ154.3,168.1,169.0および174.2 実施例 82 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−OH（出発物質の調製参照）174
mg（0.471ミリモル）、DMAP 229mg（1.87ミリモル）、
Ｈ−（R,S）Nig（Ｚ）（出発物質の調製参照）130mg
（0.471ミリモル）をCH2Cl2 2ml中で混合し、EDC 117mg
（0.61ミリモル）を添加し、混合物を４日間撹拌した。
混合物をCH2Cl2で希釈し、水、0.3M KHSO4溶液で２回、
そして、塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）
し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を２回、溶離剤として
まずCH2Cl2/MeOH 95/5次いでCH2Cl2/MeOH 97/3を用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物0.104g（35％）を得た。
MS m/z 627（M+＋１） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig×2HCl Boc−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig（Ｚ）10mg（0.016
ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル15mlに溶解し
た。混合物を30分間放置した。混合物を蒸発させ、残存
物をエタノール6mlに溶解し、５％Pd/C 8mgおよび1M HC
l溶液0.1mlを添加し、混合物を1.5時間大気圧下水素添
加した。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合
物4mgを得た。1 H−NMR（300MHz,D2O）：δ0.9−1.58（m,6H）,1.58−
2.45（m,13H）,2.65（m,1H）,3.19（m,1H）,3.34（d,2
H）,3.4−3.73（m,4H）,3.82（m,1H）,4.34−4.49（m,2
H）13 C−NMR（75MHz,D2O）：カルボニルおよびグアニジン
炭素：δ155.1,169.9および174.8 実施例 83 Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab×2HCl （ｉ） Boc−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） CH3CN 40ml中のBoc−（Ｒ）Pro−Phe−OH（出発物質
の調製参照）1.2g（3.31ミリモル）およびDMAP 1.7g（1
3.91ミリモル）の混合物に、室温でDMF 1mlに溶解した
Ｈ−Pab（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.98g（3.35ミリ
モル）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を−
18℃に冷却し、EDC 0.66g（3.48ミリモル）を少しづつ
添加し、反応混合物を一夜室温に放置した。溶媒を蒸発
させ、残存物をEtOAc 100mlに溶解し、水１×30ml、0.3
M KHSO4 3×30ml、Na2CO3 1×30ml、水１×30mlで洗浄
し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2/MeOH（95/5）
を溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィーにより、
標題化合物0.691g（38％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ）0.673gをEtOAc 30ml
に溶解し、溶液を数分間HCl（気体）で飽和させた（溶
液から白色固体が析出）。溶媒および過剰のHClを蒸発
させ、EtOAc 60mlを残存物に添加し、有機層を2M NaOH
2×20mlで洗浄した。洗浄水をEtOAc 1×25mlで抽出し、
抽出液を他のEtOAc−相と合わせ、合わせた有機相を水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物560mg（9
8％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）；δ1.5−1.74（m,3H）,1.98
−2.05（m,1H）,2.78−2.85（m,1H）,2.90−2.96（m,1
H）,3.0−3.2（ABX−系の中心3.1,2H）,3.62（dd,1H）,
4.3−4.45（ABX−系の中心4.37,2H）,4.58（q,1H）,5.2
2（s,2H）,6.96（bt,1H）,7.1−7.4（m,10H）,7.46（d,
2H）,7.76（d,2H）,8.12（d,1H） （iii） Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab×2HCl Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ）200mgを95％EtOH 10m
lおよび水2mlに溶解し、混合物を５時間大気圧下５％Pd
/C上水素添加した。触媒を濾過し、1M HCl 1mlを添加
し、蒸発させ、水から凍結乾燥させ、標題化合物を88％
収率で得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）；δ1.51−1.59（m,1H）,1.69
−1.80（m,1H）,1.87−1.97（m,1H）,2.19−2.29（m,1
H）,2.90（dd,1H）,3.20−3.33（m,3H,溶媒ピークによ
り部分的に不明瞭化）,4.27（m,1H）,4.43−4.54（AB−
系の中心4.48,2H）,4.75−4.81（m,1H）,4.87（s,2H）,
7.2−7.3（m,5H）,7.45（d,2H）,7.75（d,2H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.7,170.1および173.4 実施例 84 HOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab×2HCl （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） DMF/CH3CN（5/3）8ml中のＨ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab
（Ｚ）（実施例83参照）244mg（0.463ミリモル）および
K2CO3 159.9mg（1.157ミリモル）のスラリーに、DMF 2m
l中に溶解したベンジルブロモアセテート127.2mg（0.55
5ミリモル）を添加し、混合物を1.5時間60℃で、そして
一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc
50mlに溶解し、水２×20mlで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
た。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH（9/1）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固
体として、標題化合物176mg（56％）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）；δ1.45−1.80（m,3H）,2.06
（m,1H）,2.54（m,1H）,2.92−3.28（m,6H）,4.3−4.5
（ABX−系の中心δ＝4.4,2H）,4.60（dd,1H）,5.10（明
らかなs,2H）,5.2（明らかなs,2H）,7.1−7.4（m,15
H）,7.43（d,2H）,7.75（d,2H）,7.932（d,1H） （ii） HOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab×2HCl BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ）170mg（0.25
2ミリモル）をEtOH/水（5/1）12ml中に溶解し、4.5時間
大気圧下５％Pd/C上水素添加した。触媒を濾去し、溶媒
を蒸発させ、残存物をHCl（水溶液）から凍結乾燥し、
標題化合物を得た。1 H−NMR（500MHz,CD3OD）；δ1.62（m,1H）,1.82（m,1
H）,2.08（m,1H）,2.38（m,1H）,2.90（dd,1H）,3.25−
3.35（m,2H），溶媒ピークで部分的に不明瞭化）,3.80
（m,1H）,4.08−4.19（AB−系の中心δ＝4.19,2H）,4.3
9（m,1H）,4.45−4.58（AB−系の中心δ＝4.50,2H）,4.
80（m,1H）,7.20−7.35（m,5H）,7.45（d,2H）,7.75
（d,2H）13 C−NMR（125MHz,D2O）：アミジンおよびカルボニル炭
素：δ166.8,169.1,169.5および173.2 実施例 85 Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab （ｉ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−OH（16.4ミリモル）（出発物
質の調製参照）、Pab（Ｚ）−HCl（18.0ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（24.6ミリモル）をアセ
トニトリル50mlに溶解した。溶液を氷水温度に冷却し、
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（21.3ミリモル）を添加した。冷却バス
を外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下
に蒸発させ、残存物を酢酸エチル50mlに溶解し、得られ
た溶液を水50mlで抽出した。二相混合物から析出したBo
c−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）を濾過し、水で洗浄し、
24時間45℃で真空下に乾燥し、8.7g（78％）を得た。1 H−NMR（200MHz,d−CHCl3およびd4−CH3OH）；δ8.35
−7.00（m,19H）,4.63（t,1H）,4.3−4.1（m,1H）,3.40
−2.70（m,6H）,1.30（s,9H） （ii） Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（10.3ミリモル）を
酢酸エチル70ml中にスラリーとし、3.3M酢酸エチル/HCl
31mlを添加した。スラリーを４時間撹拌した後、Ｈ−
（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）の塩酸塩を濾去し、酢酸エ
チルで数回洗浄した。塩を塩化メチレン50ml、1M炭酸カ
リウム50mlおよびエタノール約5mlの混合物に溶解し
た。有機層を集め、溶媒を減圧下に除去し、Ｈ−（Ｒ）
Phe−Phe−Pab（Ｚ）5.0g（84％）を得た。1 H−NMR（200MHz,d6−DMSO）；δ9.1（s,2H）,8.59（m,
1H）,8.1（m,1H）,7.90（d,2H）,7.4−7.0（m,17H）,5.
09（s,2H）,4.58（m,1H）,4.31（m,2H）,3.1−2.7（m,4
H） （iii） Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（0.42ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン10mlおよび水1mlに溶解し
た。Pd/C（42mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Parr
振盪装置中、45psi水素圧下、水素添加した。水素添加
終了後、混合物をメタノールで希釈し、触媒を濾去し
た。溶媒を蒸発させ、得られた粗製のＨ−（Ｒ）Phe−P
he−Pabを、溶離剤として塩化メチレン：メタノール：
水酸化アンモニウム（80:2:2）を用いた中性アルミナ
（70〜2300メッシュ）上のクロマトグラフィーにより精
製した。標題化合物76mg（41％）を得た。1 H−NMR（200MHz,d6−DMSO）；δ7.61（d,2H）,7.4−7.
0（m,12H）,4.64（m,1H）,4.44（m,2H）,4.13（t,1H）,
3.1−2.8（m,4H） 実施例 86 HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab （ｉ） MeOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（0.87ミリモル）
（実施例85（ii）参照）をテトラヒドロフラン10mlに溶
解した。溶液を氷水バス上に冷却し、トリエチルアミン
（1.73ミリモル）次いで、メチルオキサリルクロリド
（0.95ミリモル）を添加した。冷却バスを外し、反応混
合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水で抽出した。有機層を集め、溶媒を減
圧下に除去し、得られたMeOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−P
ab（Ｚ）0.45g（78％）を更に精製することなく次の段
階に用いた。TSP−MSによればm/zは664であった（MH＋
（C37H38N5O7）計算値664）。
（ii） HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） MeOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（0.68ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン4mlおよび水2mlに溶解した。
水酸化リチウム（2.6ミリモル）を添加し、反応混合物
を1.5時間室温で撹拌した。加水分解が完了した後、反
応混合物を水25mlで希釈し、酢酸0.5mlを添加して酸性
化した。沈殿を濾過し、数回水で洗浄し、24時間45℃で
真空下に乾燥させ、粗製のHOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−
Pab（Ｚ）0.40gを得た。粗生成物をエタノール10mlおよ
び水1ml中のスラリーとした。溶液を還流させ、不溶性
の標題化合物を濾過し、HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pa
b（Ｚ）0.23g（２段階を通じて41％）を得た。1 H−NMR（200MHz,d6−DMSO）；δ8.62（m,2H）,8.41
（d,1H）,7.89（d,2H）,7.4−6.9（m,17H）,5.10（s,2
H）,4.54（m,2H）,4.34（M,2H）,3.2−2.6（m,4H） （iii） HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（0.20ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン20mlおよび水5ml中のスラリ
ーとした。Pd/C（52mg）を溶液に添加し、混合物を２日
間Parr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素
化分解が完了した後、混合物をメタノール40mlに希釈
し、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物50mg
（49％）を得た。1 H−NMR（200MHz,d6−DMSO）；δ9.2（ｓ）,8.78
（ｄ）,8.60（ｍ）,7.91（ｍ）,7.79（d,2H）,7.35−6.
8（m,12H）,4.6−4.0（m,4H）,3.0−2.6（m,4H） 実施例 87 HOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab （ｉ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（9.87ミリモル）
（実施例85（ii）参照）および炭酸カリウム（2.6ミリ
モル）をアセトニトリル10ml中のスラリーとした。ヨー
ドベンジルアセテート（0.95ミリモル）を混合物に添加
し、溶液を30℃に加熱し、この温度で２日間撹拌した。
アルキル化終了後、溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル
10mlに溶解した。溶液を急速に水10mlで抽出し、採取
し、有機相から、標題化合物を析出させた。BnOOC−CH2
−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）を濾去し、24時間45℃真
空下に乾燥し、BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab
（Ｚ）（28％）177mgを得た。1 H−NMR（200MHz,CDCl3）；δ7.79（d,2H）,7.5−7.1
（m,22H）,6.55（t,1H）,5.21（s,2H）,5.03（s,2H）,
4.64（m,1H）,4.41（m,2H）,3.3−2.6（m,7H） （ii） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ）（0.32ミリ
モル）をテトラヒドロフラン30mlおよび水3ml中のスラ
リーとした。Pd/C（41mg）を溶液に入れ、混合物を２日
間Parr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素
化分解が完了した後、混合物を水40mlで希釈し、触媒を
濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物95mg（59％）を
得た。TSP−MSによればm/zは502であった。（MH＋（C26
H32N5O4）計算値502）。
実施例 88 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Mig（Ｚ） シアン化メチル10ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−OH
（出発物質の調製参照）0.344g（0.93ミリモル）、Ｈ−
Mig（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.245g（0.93ミリモ
ル）およびDMAP 0.227g（1.86ミリモル）の撹拌混合物
に−10℃でEDC 0.232g（1.21ミリモル）を添加した。反
応混合物を室温に戻し、５日間放置した。シアン化メチ
ルを蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸
水素ナトリウム（水溶液）および塩水で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を
溶離剤として酢酸エチル／メタノール 95/5〜90/10の勾
配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物0.340g（60％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Mig（Ｚ）0.34g（0.55ミリモ
ル）を塩化水素（気体）で飽和させた酢酸エチル8mlに
溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和
水溶液10mlを滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチ
ル３×8mlで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物
0.286g（100％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig（Ｚ）0.050g（0.132ミリモ
ル）をメタノール3mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd/C
上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発
させて、標題化合物0.040g（80％）を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）；δ0.92−1.02（m,2H）,1.18
−1.47（m,6H）,1.66−1.73（m,4H）,1.85−2.04（m,4
H）,2.17−2.22（m,1H）,2.95−2.98（m,1H）,3.12−3.
16（m,1H）,3.47−3.55（m,2H）,3.62−3.66（m,1H）,
3.75−3.78（m,1H）,3.85−3.89（m,1H）,4.05−4.12
（m,3H）,4.34−4.37（m,1H） 少量回転異性体の分離シグナルの位置：δ3.4,3.7,4.13
−4.16,4.3 MS m/z 379（M+＋１） 実施例 89 Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ） シアン化メチル8ml中のBoc−（Ｒ）Cha−Pro−OH（出
発物質の調製参照）0.280g（0.76ミリモル）、Ｈ−Dig
（Ｚ）（出発物質の調製参照）0.210g（0.76ミリモル）
およびDMAP 0.186g（1.52ミリモル）の撹拌混合物に−1
0℃でEDC 0.189g（0.99ミリモル）を添加した。反応混
合物を室温に戻し、４日間放置した。シアン化メチルを
蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素
ナトリウム（水溶液）および塩水で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離
剤として酢酸エチル／メタノール 95/5〜90/10の勾配を
用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物0.210g（44％）を得た。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ）0.210g（0.33ミリモ
ル）を塩化水素（気体）で飽和させた酢酸エチル8mlに
溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和
水溶液8mlを滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチ
ル３×8mlで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物
0.146g（83％）を得た。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ）0.046g（0.087ミリモ
ル）をメタノール3mlに溶解し、一夜大気圧下10％上水
素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ
て、標題化合物0.040g（100％）を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）；δ0.90−1.04（m,2H）,1.10
−1.47（m,6H）,1.66−1.74（m,4H）,1.78−2.05（m,4
H）,2.13−2.21（m,1H）,2.74−2.83（m,1H）,2.94−2.
99（m,1H）,3.15−3.29（m,1H）,3.44−3.57（m,2H）,
3.65−3.87（m,3H）,4.07−4.25（m,3H）,4.35−4.39
（m,2H） 少量回転異性体のシグナルの位置：δ4.29−4.32 MS m/z 393（M+＋１） 実施例 90 Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig （ｉ） Boc−（Ｒ）Cha−Aze−Dig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ）のための操作に従っ
てBoc−（Ｒ）Cha−Aze−OHおよびＨ−Dig（Ｚ）（出発
物質の調製参照）から、標題化合物を収量0.253g（54
％）で調製した。
（ii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pro−Dig（Ｚ）のための操作に従っ
てBoc−（Ｒ）Cha−Aze−Dig（Ｚ）から、標題化合物を
収量0.210g（100％）で調製した。
（iii） Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig（Ｚ）0.060g（0.117ミリモ
ル）をメタノール3mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd/C
上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発
させて標題化合物0.042g（95％）を得た。1 H−NMR（500MHz,MeOD）；δ0.91−1.02（m,2H）,1.18
−1.48（m,6H）,1.66−1.90（m,8H）,2.15−2.17（m,1
H）,2.66−2.68（m,1H）,2.80−2.83（m,1H）,3.14−3.
29（m,1H）,3.39−3.44（m,1H）,3.72−3.80（m,2H）,
4.01−4.04（m,1H）,4.14−4.23（m,2H）,4.48−4.49
（m,1H）,4.60−4.64（m,1H） 少量の回転異性体のシグナルの位置：δ2.25,2.6,4.3,
4.67 MS m/z 379（M+＋１） 医薬組成物の実施例 本発明の化合物をプレーン錠剤、コーティングされた
錠剤、または、放出調節錠剤のような経口投与のための
固形剤形に製剤した。液体または固体−半固体の剤形は
直腸投与、凍結乾燥物質または乳液や懸濁液のような液
体は非経腸投与、液体、固体または半固体の剤形は局所
投与用に、製剤した。
経口または鼻内吸入のためには、加圧エアロゾルまた
は乾燥粉末吸入剤とした。
実施例 P1 経口投与のための錠剤 以下の成分から1000錠を調製した。
活性化合物 100g 乳糖 200g ポリビニルピロリドン 30g 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 6g 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水溶液
と混合した。混合物を乾燥し、ミリングして顆粒とし
た。微結晶セルロース、次いで、ステアリン酸マグネシ
ウムを添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形
し、各錠が活性成分100mgを含有する錠剤1000錠を調製
した。
実施例 P2 非経腸投与のための溶液 以下の成分から溶液を調製した。
活性化合物 5g 注射用塩化ナトリウム 6g 水酸化ナトリウム pH5〜７とするための必要な
量 水 全量を1000mlとするための必
要な量 活性成分と塩化ナトリウムを水に溶解した。2M水酸化
ナトリウムでpH3〜９に調製し、溶液を滅菌アンプルに
充填した。
実施例 P3 経口投与用のための錠剤 1.活性化合物 150g 2.ケイ酸ナトリウムアルミニウム 20g 3.パラフィン 120g 4.微結晶セルロース 20g 5.ヒドロキシプロピルセルロース 5g 6.ナトリウムステアリルフマレート 3g 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を添加した。混
合物を乾燥し、ミリングし、成分６を添加混合した。次
に混合物を打錠機で圧縮成形した。
実施例 B6 吸収用粉末 活性化合物をジェットミルで微細化し、吸入に適する
粒径（マス直径＜４μｍ）とした。
微細化粉末100mgを粉末多用量吸入器（Turbohale
r ）に充填した。吸入器に1mgの用量を供給する投薬装
置を装着した。
生物学的検討 トロンビン凝固時間（TT）の測定 緩衝溶液（pH 7.4、100μ）および抑制剤溶液（100
μ）中のヒトトロンビン（T6769,Sigma Chem Co）を
１分間インキュベートした。クエン酸添加正常ヒト血漿
プール100μを添加し、自動装置（KC 10,Amelung）で
凝固時間を測定した。
秒単位で凝固時間を抑制剤の濃度に対してプロット
し、IC50TTを内挿法により測定した。
IC50TTはヒト血漿のトロンビン凝固時間を２倍にする
ための抑制剤の濃度である。
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 Stago製の試薬PTT自動５型を用いてクエン酸添加正常
ヒト血漿プールにおいてAPTTを測定した。抑制剤を血漿
に添加（血漿90μ）に対して抑制剤溶液10μ）し、
試薬製造元の指示に従い凝固分析器KC10（Amelung）を
用いて混合物中のAPTTを測定した。秒単位で表した凝固
時間を血漿中の抑制剤の濃度に対してプロットし、IC50
APTTを内挿法により測定した。
IC50APTTは活性部分トロンボプラスチン時間を２倍に
するための血漿中の抑制剤の濃度である。
ex vivoトロンビン時間測定 化合物の経口投与後のトロンビンの抑制を、試験２日
前に頚動脈に採血用のカテーテルを挿入した覚醒ラット
で測定した。実験の日には化合物の投与後一定の時間に
採血し、クエン酸ナトリウム溶液（0.13モル／）１部
および血液９部となるようにプラスチック管に採取し
た。管を遠心分離して血小板を含まない血漿を得た。血
漿を用いて下記のとおりトロンビン時間を測定した。
クエン酸添加ラット血漿100μを0.9％食塩水100μ
で希釈し、緩衝液（pH 7.4、100μ）中のヒトトロ
ンビン（T6769、Sigma Chem Co.,USA）を添加すること
により、血漿の凝固を開始した。凝固時間は自動装置
（KC 10、Amelung、ドイツ）で測定した。
血漿カリクレインの抑制定数Kiの測定 Kiの測定は、発色基質法で行い、Roche（Basel、スイ
ス）製のCobas Bio遠心分離分析器で実施した。種々の
濃度の被験化合物とともにヒト血漿カリクレインをイン
キュベートした後の残存酵素活性を３通りの基質濃度で
測定し、37℃の405nmにおける吸光度の変化として求め
た。
ウシアルブミン（カタログ番号810033、ICI Biochemi
cals Ltd,Hih Wycombe,Bucks,GB）5g/を含有する緩衝
液中0.4nkat/mlの濃度のヒト血漿カリクレイン（E.C.3.
4.21.34,Chromogenix AB,Molndal,スエーデン）250μ
を、アルブミン10g/を含有する0.15モル／の濃度の
塩化ナトリウム中の被験化合物の溶液80μとともに、
300秒間インキュベートした。この段階で水を更に10μ
添加した。次にカリクレイン基質（Ｓ−2302,Chromog
enix AB,水中1.25、2.0または4.0ミリモル／）40μ
を更に水20μとともに添加し、吸光度の変化をモニタ
リングした。
Dixonプロット、即ち、種々の基質濃度のデータが切
片ｘ＝−Kiの直線を形成するように抑制剤濃度vsl/（Δ
A/分）のダイアグラムからKiを評価した。
略 号 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝アゼチジン−２−カルボン酸 betaPic＝ピペリジン−３−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc−Dig（Ｚ）＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノエチル）−１−（Ｎ−ベンジルオイシカルボ
ニルアミジノ）アゼチジン Boc−Mig（Ｚ）＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノエチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ）アゼチジン BocPig（ｚ）＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノメチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミジノ）ピペリジン BocPig（Ｚ）２＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノメチル）−１−（N,N′−ジベンジルオキシ
カルボニルアミジノ）ピペリジン Brine＝NaCl飽和水溶液 Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Cha＝β−シクロヘキシルアラニン CME−CDI＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネ
ート DBU＝1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−
エン DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU＝ジシクロヘキシル尿素 DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール Gly＝グリシン ｈ＝時間 HCl＝塩酸 Hex＝ヘキシル HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hoc＝ホモシクロヘキシルアラニン Hop＝ホモフェニルアラニン HOSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド Ｈ−Dig（Ｚ）＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン Ｈ−Dig＝３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジ
ン Ｈ−（R,S）Hig（Ｚ）＝（3RS）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノエチルピロ
リジン Ｈ−（R,S）Hig＝（3RS）−１−アミジノ−３−アミ
ノエチルピロリジン Ｈ−Hig＝１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジ
ン Ｈ−（R,S）Itp（Ts）＝（4RS）−1,3−ジアザ−２−
トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン Ｈ−（R,S）Itp＝（4RS）−1,3−ジアザ−２−イミノ
−４−アミノエチルシクロヘキサン Ｈ−（Ｓ）Itp（Ts）＝（4S）−1,3−ジアザ−２−ト
シルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン Ｈ−（Ｓ）Itp＝（4S）−1,3−ジアザ−２−イミノ−
４−アミノエチル−シクロヘキサン Ｈ−Itp＝1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチ
ルシクロヘキサン Ｈ−Mig（Ｚ）＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン Ｈ−Mig＝３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジ
ン Ｈ−（R,S）Nig（Ｚ）＝（3RS）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロ
リジン Ｈ−（R,S）Nig＝（3RS）−１−アミジノ−３−アミ
ノメチル−ピロリジン Ｈ−Nig＝１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジ
ン Ｈ−Pab＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン Ｈ−Pab（Ｚ）＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン Ｈ−Pac＝１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘ
キサン Ｈ−Pac（Ｚ）＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサン Ｈ−Pig＝４−アミノメチル−１−アミジノピペリジ
ン Ｈ−Pig（Ｚ）＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）−ピペリジン Ｈ−Pig（Ｚ）２＝４−アミノメチル−１−（N,N′−
ジベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン Ｈ−Rig（Ｚ）＝４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン Ｈ−Rig＝４−アメノエチル−１−Ｎ−アミジノピペ
リジン Me＝メチル MeOH＝メタノール Mpa＝メガパスカル Ms＝メシル NMM＝Ｎ−メチルモルホリン Pd/C＝炭素上パラジウム Pgl＝フェニルグリシン Phe＝フェニルアラニン Pic＝ピペコリニック酸 Pro＝プロリン RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー Tf＝トリフルオロメチルスルホニル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Tic＝１−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン Ts＝トシル Val＝バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 添え字のｎ、ｓ、ｉおよびｔはその通常の意味、即
ち、ノルマル、イソ、第２および第３を指す。アミノ酸
の立体化学は、特段の記載が無い限り、基本的に（Ｓ）
とする。
略号（続き、下記構造式の窒素原子上の波線はフラグ
メントの結合部位を示す）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 239/12 239/12 Ｃ０７Ｋ 1/10 Ｃ０７Ｋ 1/10 // Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/64 (72)発明者 グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド スウエーデン国エス―430 41 クツラ ヴイーク．ペー・エル3758．エングハー ガヴエイエン（番地なし) (72)発明者 ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマ ル スウエーデン国エス―430 33 フイエ ロス．ログヴエイエン50 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/02 - 5/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ 式Ｉ 〔式中、 A1は式II a、II b、II c、II dまたはII e で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR
    11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
    ４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されるこ
    ともあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−であり、
    ここでｐは０、１または２でありそしてR17はメチル、
    フェニル、OH、COOR12、CONHR12であり、ここでR12はＨ
    または炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そ
    してR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル
    基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定義
    を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭
    素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素
    原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあ
    り、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義
    を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル基
    は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位
    に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ
    ともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、
    または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−COO
    R12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12は
    前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有す
    るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を
    示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定義
    を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、また
    は R1は−CH2PO（OR16）２、−CH2SO3Hまたは−CH2−（５
    −（1H）−テトラゾリル）（ここでR16は各場合独立し
    ていて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR
    21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
    ４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキ
    ル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を
    示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基
    （これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換
    されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31はＨまたは炭素原子１〜４個を
    有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示
    しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋ
    は０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋ
    は０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリ
    ル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここでR
    31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１
    であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシクロ
    ヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロ
    ヘキシルまたはフェニル基を示し； A2は式III a、III bまたはIII c で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個また
    は２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個
    のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不
    飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、−CH2−Ｏ
    −、−CH2−Ｓ−、CH2−SO−を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１
    個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオ
    キソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５−
    位の一方に担持していることもありまたは４−および５
    −位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあ
    り、または Ｙは−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、−CH2−SO
    −CH2−を示し、または Ｙは−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示
    し、または R5は−（CH2）ｐ−COOR51（ここでｐは０、１または２
    でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IV a、IV b、IV cまたはIV d で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはＣ＝NHを示し； X3はNH、Ｃ＝NH、Ｎ−Ｃ（NH）−NH2、CH−Ｃ（NH）−N
    H2、CH−NH−Ｃ（NH）−NH2またはCH−CH2−Ｃ（NH）−
    NH2−を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はＣ（NH）−NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ
    る〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはそ
    の生理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】一般式 A1−A2−NH−（CH2）ｎ−Ｂ−Ｄ 式Ｖ 〔式中、 A1は式II a、II b、II c、II dまたはII e で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はR11OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子
    １〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換され
    ることもあり、そのα置換基は基R17−（CH2）ｐ−であ
    り、ここでｐは０、１または２でありそしてR17はCOOR
    12、CONHR12であり、ここでR12はＨまたは炭素原子１〜
    ４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そし
    てR11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基
    またはベンジル基である）を示し、または R1はPh（４−COOR12）−CH2−（ここでR12は前述の定義
    を有する）を示し、または R1はR13−NH−CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭
    素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素
    原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあ
    り、そしてR13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
    ル基または−CH2COOR12であり、ここでR12は前述の定義
    を有する）を示し、または R1はR12OOC−CH2−OOC−アルキル−（ここでアルキル基
    は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位
    に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されるこ
    ともあり、そしてR12は前述の定義を有する）を示し、
    または R1はR14SO2−、Ph（４−COOR12）−SO2−、Ph（３−COO
    R12）−SO2−、Ph（２−COOR12）−SO2−（ここでR12は
    前述の定義を有しそしてR14は炭素原子１〜４個を有す
    るアルキル基である）を示し、または R1は−CO−R15（ここでR15は炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基である）を示し、または R1は−CO−OR15（ここでR15は前述の定義を有する）を
    示し、または R1は−CO−（CH2）ｐ−COOR12（ここでR12は前述の定義
    を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、また
    は R2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR
    21OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜
    ４個を有し、R21はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基またはベンジル基である）を示し； R3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキ
    ル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を
    示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基
    （これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換
    されることもある）を示し、または R3はOR31基（ここでR31基はＨまたは炭素原子１〜４個
    を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を
    示しそしてｋは０または１であり、または R3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋ
    は０または１であり、または R3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋ
    は０または１であり、または R3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリ
    ル（これらはOR31基で置換されることもあり、ここでR
    31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１
    であり、または R3はSi（Me）３またはCH（R32）２（ここでR32はシクロ
    ヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロ
    ヘキシルまたはフェニル基を示し； A2は式III a、III bまたはIII c で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個また
    は２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個
    のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不
    飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、−CH2−Ｏ
    −、−CH2−Ｓ−、CH2−SO−を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１
    個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオ
    キソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５−
    位の一方に担持していることもありまたは４−および５
    −位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４
    個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあ
    り、または Ｙは−CH2−Ｏ−CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−、CH2−SO−C
    H2−を示し、または Ｙは−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し； R3は前述の定義を有し； R5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示
    し、または R5は−（CH2）ｐ−COOR51（ここでｐは０、１または２
    でありそしてR51はＨまたは炭素原子１〜４個を有する
    アルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IV a、IV b、IV cまたはIV d で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X1はCH2またはNHを示すかまたは存在しない； X2はCH2、NHまたはＣ＝NHを示し； X3はNH、Ｃ＝NH、Ｎ−Ｃ（NH）−NH2、CH−Ｃ（NH）−N
    H2、CH−NH−Ｃ（NH）−NH2またはCH−CH2−Ｃ（NH）−
    NH2を示し； X4はCH2またはNHを示し； X5はＣ（NH）−NH2を示し； X6はCHまたはＮを示し； R6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であ
    り； ＤはＺまたは（Ｚ）２であり； ＺはＢに存在するアミジノまたはグアニジノの各窒素に
    結合するベンジルオキシカルボニル基である〕で表され
    る化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に
    許容しうる塩。
  3. 【請求項３】A1が式II aまたはII bの構造断片である請
    求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がR11OOC−アルキル−（ここでアルキル
    基は炭素原子１〜４個を有しそしてR11はＨである）を
    示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】A2が式III aの構造断片である請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】A2が式III bの構造断片である請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｂが式IV a（ここでX1、X2およびX4はCH2
    であり、X3はCH−Ｃ（NH）−NH2であり、ｒは１であり
    そしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｂが式IV a（ここでX1、X2およびX4はCH2
    であり、X3はＮ−Ｃ（NH）−NH2であり、ｒは０または
    １でありそしてｎは１または２である）の構造断片であ
    る請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｂが式IV b（ここでR6はＨでありそしてｎ
    は１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか
    １項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｂが式IV a（ここでX1およびX3はNHであ
    り、X2はＣ＝NHであり、X4はCH2であり、ｒは１であり
    そしてｎは２である）の構造断片である請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｂが式IV a（ここでX1は存在せず、X2お
    よびX4はCH2であり、X3はＮ−Ｃ（NH）−NH2であり、ｒ
    は０でありそしてｎは１または２である）の構造断片で
    ある請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ｎが１または２であり、A1が式II a〔こ
    こでｋは０または１であり、R1はR11OOC−アルキル−
    （ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示
    し、R2はＨを示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構
    造断片であり、A2が式III a〔ここでＹはメチレン基、
    エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られ
    る６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−
    位に担持することもあり、R5はＨを示す〕の構造断片を
    示し、Ｂが式IV a〔ここでX1、X2およびX4はCH2であ
    り、X3はCH−Ｃ（NH）−NH2またはＮ−Ｃ（NH）−NH2で
    あり、ｒは０または１であるか、またはX1およびX3はNH
    であり、X2はＣ＝NHであり、X4はCH2であり、ｒは１で
    あるか、またはX1は存在せず、X2およびX4はCH2であ
    り、X3はＮ−Ｃ（NH）−NH2であり、ｒは０である〕の
    構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ｎが１であり、A1が式II a〔ここでｋは
    ０または１であり、R1はR11OOC−アルキル−（ここでア
    ルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R2はＨ
    を示し、R3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であ
    り、A2が式III a〔ここでＹはメチレン基、エチレン基
    またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は
    炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持す
    ることもあり、R5はＨを示す〕の構造断片を示し、Ｂが
    式IV b〔ここでR6はＨである〕の構造断片を示す請求項
    １または２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cgl−Pic−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab/b HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab/b HOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab EtOOC−CH2−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(Ｒ又はＳ)CH(COOH)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab/b HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab HOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Me−OOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab Ｈ−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）βPic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab Ｈ−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab HOOC−CH2−（R,S）CH（COOH）−（Ｒ）Hoc−Pro−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Pro（３−（Ｓ）Ph）−Pro−Pab HOOC-CH2-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Pac Ｈ−（Ｒ）Cgl−Ile−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab HOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pabn BuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pabn HexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig （HOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig HOOC−CH2−CH2（HOOC−CH2）−（Ｒ）Cha−Pro−Pig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−（R,S）Itp HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−（R,S）Itp Ｈ−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp Ｈ−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Hig Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig HOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig HOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−（Ｓ）Itp Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−（R,S）Nig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Mig Ｈ−（Ｒ）Cha−Pro−Dig Ｈ−（Ｒ）Cha−Aze−Dig から選択される請求項１記載の化合物もしくはその立体
    異性体またはその生理学的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
    （Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cgl-Pic-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Aze-Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ又はＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/a BnOOC−CH2−（Ｒ又はＳ）CH（COOBn）−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ）/b BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Me）（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−NH−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） Ph（４−COOH）−SO2−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Cha-Pic-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） EtOOC−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） MeOOC−CH2−CO−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） H2N−CO−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） Ac−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） Me−SO2−（Ｒ）Cha−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Val−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−（R,S）Val−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Hoc−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(Ｒ)Hoc-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Hoc−Pic−Pab（Ｚ） BnOOC-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC-CH2-CH2-(Ｒ)Pro(３-(Ｓ)Ph)-Pro-Pab(Ｚ) BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Tic−Pro−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pig（Ｚ）２ BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ）２ BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pac（Ｚ） BnOOC−（R,S）CH（Me）−（Ｒ）Cha−Pro−Pab（Ｚ） MeOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） EtOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）n BuOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ）n HexOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pac（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Pig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Pig（Ｚ） （BnOOC−CH2）２−（Ｒ）Cgl−Pro−Pig（Ｚ） BnOOC-CH2-CH2(BnOOC-CH2)-(Ｒ)Cha-Pro-Pig(Ｚ) BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pic−（R,S）Itp（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Pro−（R,S）Hig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cgl−Aze−Rig（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Cha−Pro−Rig（Ｚ） BnOOC−CH2−CH2−（Ｒ）Cha−Aze−Rig（Ｚ） から選択される請求項２記載の化合物もしくはその立体
    異性体またはその生理学的に許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】Ｈ−（Ｒ）Pro−Phe−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab Ｈ−（Ｒ）Phe−Phe−Pab HOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab HOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab から選択される請求項１記載の化合物もしくはその立体
    異性体またはその生理学的に許容しうる塩。
  17. 【請求項１７】Boc−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Pro−Phe−Pab（Ｚ） Boc−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） MeOOC−CO−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） BnOOC−CH2−（Ｒ）Phe−Phe−Pab（Ｚ） から選択される請求項２記載の化合物もしくはその立体
    異性体またはその生理学的に許容しうる塩。
  18. 【請求項１８】Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に
    標準手法で第２アミノ酸が加えられるが、Ｎ−末端保護
    されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を下記
    化合物 H2N−（CH2）ｎ−Ｘ （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢま
    たはＢ−Ｄであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有し
    そしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体または
    そのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミノ保護基
    例えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチル
    オキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基で
    モノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変
    換されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基
    を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに
    続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知ら
    れた方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる
    塩を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する
    場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶
    法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を
    単離することからなる請求項１〜17のいずれか１項に記
    載の化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】請求項１〜17のいずれか１項に記載の化
    合物を製造するにあたり、 ａ）（方法I a） 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選
    択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプ
    チド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
    ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
    ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は−Ｃ（NH）−
    CH2、−Ｃ（NW2）−NH−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH
    −Ｃ（NH）−NH2、−NH−Ｃ（NH）−NH−W2、−Ｎ
    （W2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH
    −W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ
    シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）
    であり、またはQ1は−CN、−CO−NH2または−CS−NH2で
    あって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、ま
    たはQ1はNH2またはNH−W2（ここでW2は前述の定義を有
    する）であって、ここでQ1が−NH−W2（この場合のW2は
    W1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で
    知られた方法によってW2−基の脱保護を行った後にその
    アミノ基はグアニジノ基（Q1＝−NH−Ｃ（NH）−NH2が
    得られる）に変換される〕に示されるように結合させ
    る； ｂ）（方法I b） 式ＩまたはＶ中のA2から選択される
    Ｎ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を
    用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
    るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
    保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
    法I aに記載の保護されたペプチドを得る； ｃ）（方法II a） 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選
    択されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプ
    チド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
    ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベ
    ンジルオキシカルボニルでありそしてQ1は−Ｃ（NH）−
    NH2、−Ｃ（NW2）−NH−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH
    −Ｃ（NH）−NH2、−NH−Ｃ（NH）−NH−W2、−Ｎ
    （W2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ（NW2）−NH
    −W2（ここでW2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキ
    シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）
    であり、またはQ1は−CN、−CO−NH2またはCS−NH2であ
    って、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、また
    はQ1はNH2またはNH−W2（ここでW2は前述の定義を有す
    る）であって、ここでQ1が−NH−W2（この場合のW2はW1
    に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知
    られた方法によってW2−基の脱保護を行った後にそのア
    ミノ基は引続きグアニジノ基（Q1＝NH−Ｃ（NH）−NH2
    が得られる）に変換される〕に示されるように結合させ
    る； ｄ）（方法II b） 式ＩまたはＶ中のA2から選択される
    Ｎ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を
    用いて、下記式 〔式中ｎ、W1およびQ1は前述の定義を有する）に示され
    るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
    保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
    法II aに記載の保護されたペプチドを得る； ｅ）（方法III a） 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から
    選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペ
    プチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX1、X2およ
    びX4がCH2である場合にはｒは０または１でありまたはX
    2およびX4がCH2でありそしてX1が存在しない場合にはｒ
    は０であり、W1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブ
    チルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
    でありそしてQ2は−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH−
    W2または−Ｃ（NH）−NH−W2（ここでW2はアミノ保護基
    例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオ
    キシカルボニルである）であるかまたはQ2はW2と同じで
    あり、そこでW2基（この場合W2はW1に垂直でなければな
    らない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で
    知られた方法により保護されていないかＮ−保護された
    かまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用
    してグアニジノ基に変換される〕に示されるように結合
    させる； ｆ）（方法III b） 式ＩまたはＶ中のA2から選択され
    るＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合
    を用いて下記式 〔式中ｎ、ｒ、X1、X2およびX4、W1およびQ2は前述の定
    義を有する）に示されるように結合させ、次いでW1−基
    の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ
    酸と結合させて前記方法III aに記載の保護されたペプ
    チドを得る； ｇ）（方法IV a） 式ＩまたはＶ中のA1およびA2から選
    択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプ
    チド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W1はＮ−末端アミ
    ノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベ
    ンジルオキシカルボニルでありそしてW3はＨまたはアミ
    ノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカ
    ルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）
    に示されるように結合させる； ｈ）（方法IV b） 式ＩまたはＶ中のA2から選択される
    Ｎ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を
    用いて下記式 〔式中ｎ、W1およびW3は前述の定義を有する）に示され
    るように結合させ、次いでW1−基の脱保護を行いそして
    保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方
    法IV aに記載の保護されたペプチドを得る； ことからなり、最終化合物は使用するQ1基またはQ2基の
    性質により任意の以下の方法： 保護基の除去（Q1＝−Ｃ（NH）−NH2、−Ｃ（NW2）−NH
    −W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−NH2、−N
    H−Ｃ（NH）−NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2
    または−NH−Ｃ（NW2）−NH−W2である場合）； または W1−基の選択的脱保護〔例えばQ1またはQ2＝−Ｃ（N
    W2）−NH−W2、−Ｃ（NH）−NH−W2、−NH−Ｃ（NH）−
    NH−W2、−Ｎ（W2）−Ｃ（NH）−NH−W2または−NH−Ｃ
    （NW2）−NH−W2（この場合のW2はW1に垂直でなければ
    ならない）である場合〕およびそれに続くＮ−末端窒素
    のアルキル化および所望による脱保護； を用いて製造することができる上記の製造方法。
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