HU226825B1 - Peptide derivatives, process for prepearing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them - Google Patents
Peptide derivatives, process for prepearing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226825B1 HU226825B1 HU9503445A HU9503445A HU226825B1 HU 226825 B1 HU226825 B1 HU 226825B1 HU 9503445 A HU9503445 A HU 9503445A HU 9503445 A HU9503445 A HU 9503445A HU 226825 B1 HU226825 B1 HU 226825B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pab
- cha
- pro
- hooc
- bnooc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 83
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 221
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 181
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 69
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 61
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 18
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 14
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 8
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N [N]C(N)=N Chemical group [N]C(N)=N KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N [N]NC(N)=N Chemical group [N]NC(N)=N VVGPECAOVDZTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 488
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 384
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 314
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 300
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 298
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 286
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 163
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 152
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 116
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 112
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 111
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 83
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 78
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 78
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 73
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 49
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 24
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 18
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 18
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 18
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 18
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 18
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 5
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKGDBZVNKGWSJD-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 JKGDBZVNKGWSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 3
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 3
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUNBYRXGWOTEEP-UHFFFAOYSA-N [C].NC(N)=N Chemical compound [C].NC(N)=N JUNBYRXGWOTEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- POIKVYJGWFDRKU-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 POIKVYJGWFDRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- FBKRSZZALAQRNH-IRXDYDNUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FBKRSZZALAQRNH-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010023688 phenylalanylphenylalanine methyl ester Proteins 0.000 description 3
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KISVATOISQDZJU-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl)methanamine Chemical compound C1C(CN)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KISVATOISQDZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEFUGGQLCNKIQP-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GEFUGGQLCNKIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCOQDAJMCQWEAH-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1C(COS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCOQDAJMCQWEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRSCYENHLCPOAU-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRSCYENHLCPOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQRIZHZZWBLOK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1C(CC#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LJQRIZHZZWBLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVIAHLFUOLJKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)ethanamine Chemical compound C1C(CCN)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BSVIAHLFUOLJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUGXNPGZTFXNLX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl)piperidin-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1CC(CCOS(=O)(=O)C)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YUGXNPGZTFXNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)azetidine-1-carboximidamide Chemical compound NCCC1CN(C(N)=N)C1 IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDMCYYVDQYLMOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCN(C(N)=N)C1 BDMCYYVDQYLMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-phenylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CCCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 VWXGRWMELBPMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBSJQQZADWFIKK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine Chemical compound NCCC1CCNC(=N)N1 LBSJQQZADWFIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 2
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMCBDHRGVYJWTG-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CCO)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KMCBDHRGVYJWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZHNUXJSPYNQQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHWHSBRJZEGIO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(2-azidoethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CCN=[N+]=[N-])CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZHWHSBRJZEGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPYKRRABLKYNU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(azidomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=C(CN=[N+]=[N-])C=CC=1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YDPYKRRABLKYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QFSPGQSXKARDIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCC1 QFSPGQSXKARDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N dibenzyl (z)-but-2-enedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPZVJYPXOWWFSW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- QBNWFVUMKJIMAX-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CO QBNWFVUMKJIMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VCZANKJSRYTJDN-STQMWFEESA-N methyl (2s)-3-phenyl-2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 VCZANKJSRYTJDN-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- MOLUHRBHXXGWDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CNC1 MOLUHRBHXXGWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNMSZWOPUVNUIK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(1-benzhydrylazetidin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UNMSZWOPUVNUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- QPQQBJDSKDWQMJ-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)CCN1CC1=CC=CC=C1 QPQQBJDSKDWQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3- Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBXVYSSRULMKX-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)azetidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CN(C(N)=N)C1 NXBXVYSSRULMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCCN(C(N)=N)C1 KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)CSC2=C1 XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJLHILQBNJSAY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCCC1CCN(C(N)=N)CC1 DTJLHILQBNJSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical group NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCC(C(N)=N)CC1 MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCN(C(N)=N)CC1 PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=C(C#N)C=C1 GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 108700018740 Met-Lys- bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical group NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKVJCNBARLWPJ-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino(piperidin-1-yl)methylidene]carbamate Chemical compound C1CCCCN1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LWKVJCNBARLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUWMQMZIJTBGY-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZXUWMQMZIJTBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEVFZUZTGKPNW-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KIEVFZUZTGKPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSYAQAQUOUGFP-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[4-(2-aminoethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CCN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XHSYAQAQUOUGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSASPISVMGYIF-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino-[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KHSASPISVMGYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVZXDPZHPSVRI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]-(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCN1C(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WAVZXDPZHPSVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUGMUCWVTXWDU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(phenylmethoxycarbonylcarbamothioyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(S)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KOUGMUCWVTXWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N bromobenzyl cyanide Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=C1 XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CO VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- PBCFZTOCSCULAL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1CCCCC1 PBCFZTOCSCULAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CBr FHGRPBSDPBRTLS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940021317 other blood product in atc Drugs 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KXCFJDZVQLRYSI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(pyridin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=NC=C1 KXCFJDZVQLRYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGZIOZHDSVULS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PCGZIOZHDSVULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPJUZSNJFANNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(azetidin-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CNC1 CSPJUZSNJFANNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSILHFSWBFPGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-[(e)-n,n'-bis(phenylmethoxycarbonyl)carbamimidoyl]piperidin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(\NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=N\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MSSILHFSWBFPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWWZQGCKUHRBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(4-carbamimidoylcyclohexyl)methyl]carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)CC1CCC(C(N)=N)CC1 RHWWZQGCKUHRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát a tripszinszerű szerinproteázok, különösen a trombin és a kininogenázok, mint a kallikrein új kompetitív inhibitorai, azok szintézise, az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek trombininhibitorként, véralvadásgátlóként (antikoagulánsként) és gyulladásellenes inhibitorként való felhasználása képezi. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az új vegyületek kiindulási anyagként történő felhasználása a szerinproteáz-inhibitorok szintézisénél.
A véralvadás kulcsfontosságú folyamat mind a hemosztázisban (azaz a sérült véredényekből történő vérveszteség megelőzésében), mind pedig a trombózisban (azaz a véredények véralvadék általi patológiás elzáródásában). A véralvadás enzimatikus reakciók komplex sorozatának eredménye, ahol a zárólépések egyike a protrombin-előenzim átalakulása aktív trombinenzimmé.
A trombin központi szerepet tölt be a véralvadásban; aktiválja a vérlemezkéket, a fibrinogént átalakítja fibrinmonomerekké, amelyek azután spontán polimerizálódnak szálas képződménnyé, és aktiválja a XIII véralvadási faktort, amely ezt a szálas képződményt keresztkötések kialakításával oldhatatlan fibrinné alakítja. Ezenkívül pozitív visszacsatolási reakcióban a trombin a véralvadás V és Vili faktorait is aktivizálja. Ezért azt várhatjuk, hogy a trombininhibitorok hatékony véralvadásgátlók azáltal, hogy gátolják a vérlemezkéket, a fibrin képződését és annak stabilizálódását. Várható, hogy a pozitív visszacsatolási mechanizmus gátlása révén a véralvadáshoz és a trombózishoz vezető események láncolatának egy korai lépésében történik meg a folyamat gátlása.
A kininogenázok ugyancsak szerinproteázok, amelyek a kininogénekből kinineket (bradikinin, kallidin és Met-Lys-bradikinin) képeznek. Fontos kininogenázok a plazmakallikrein, a szöveti kallikrein és a hízósejttriptáz.
A kininek (bradikinin, kallidin) rendszerint szerepet játszanak a gyulladásos folyamatokban. Például az aktív gyulladásos folyamat esetében megnövekszik a véredények permeabilitása, ennek következtében vérplazma lép ki az erekből és behatol a környező szövetekbe. Ez a plazmafolyadék a keringő vér összes proteinrendszerét tartalmazza. A plazma eredetű kininogének elkerülhetetlenül kölcsönhatásba lépnek a különböző kallikreinekkel kininek képződése közben folyamatosan egészen addig, ameddig az aktív plazmanedv kiválasztása meg nem szűnik. A plazmafolyadék kiválasztása független a gyulladást okozó mechanizmustól, legyen szó akár allergiáról, fertőzésről vagy egyéb tényezőről [Persson et al., Editorial, Thorax, 47, 993-1000 (1992)]. A plazmafolyadék szövetekbeli megjelenése számos megbetegedés jellegzetes kísérőjelensége, beleértve az asztmát, náthát, a közönséges megfázást és a gyulladásos bélbetegségeket. Különösen az allergia esetében hízósejttriptáz jelenik meg a szövetekbe kiváló plazmanedvben [Salamonsson et al., Am. Rév. Respir. Dis., 146, 1535-1542 (1992)], amely kininképződést és egyéb patogén jelenségeket vált ki asztmában, náthában és bélmegbetegedésekben.
A kininek biológiailag rendkívül hatékony anyagok, amelyek hatással vannak a simaizmokra, a belső elválasztásokra és az idegekre, továbbá olyan hatásaik is vannak, amelyek állandósítják a gyulladásos folyamatokat, beleértve a foszfolipáz A2 aktiválását és az erek permeabilitásának (átjárhatóságának) növelését. Ez utóbbi hatás circulus vitiosust jelent, mivel ily módon a kininek még több kinin keletkezését okozzák, és így tovább.
A szöveti kallikrein elsősorban az alacsony molekulatömegű kininogént hasítja kallidin keletkezése közben; ezzel szemben a plazmakallikrein elsősorban bradikinint termel a nagy molekulatömegű kininogénből.
A trombininhibitorok a fibrinogén A láncának hasítási helye körüli aminosavszekvencián alapulnak, amint azt elsőként Blombáck és munkatársai közölték [J. Clin. Láb. Invest. 24, supll. 107, 59, (1969)]; szerinte a legjobb inhibitor a Phe-Val-Arg szekvencia (P9-P2-P1, amelyre a következőkben mint P3-P2-P1 szekvenciára hivatkozunk).
A 4,346,078 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bajusz S. és munkatársai ismertették a H-D-Phe-Pro-Agm trombininhibitort, amely dipeptidszármazék a P1 pozícióban egy amino-alkilguanidint tartalmaz.
A P1 pozícióban gyűrűs amino-alkil-guanidint, például 3-(amino-metil)-1-amidino-piperidint tartalmazó peptidszármazékokat mint trombininhibitorokat ismertet az EP-A2-0,468,231 számú európai szabadalmi irat.
Az EP-A2-0,185,390 számú európai szabadalmi iratban Bajusz S. és munkatársai ismertetik, hogy ha az agmatint arginin-aldehiddel helyettesítik, lényegesen magasabb aktivitású trombininhibitorhoz jutnak.
A kallikreininhibitorok az Arg-Ser hasítási hely körüli aminosavszekvencián alapulnak, amint azt korábban közölték.
Az arginin-(klór-metil)-ketonokat, a H-D-Pro-PheArg-CH2CI és a H-D-Phe-Phe-Arg-CH2CI származékokat Kettner és Shaw plazmakallikrein-inhibitorként írták le [Biochemistry, 17, 4778-4784 (1978) és Meth. Enzym. 80, 826-842 (1981)].
Hasonlóképpen, a H-D-Pro-Phe-Arg szekvenciát tartalmazó észtereket és amidokat ismertettek plazmakallikrein-inhibitorként [Fareed et al., Ann. Ν. Y. Acad. Sci. 370, 765-784 (1981)].
A P1 pozícióban aldehid helyett elektrofil ketonokat tartalmazó szerinproteáz-inhibitorokat ismertetnek a következő szabadalmi dokumentumok:
EP-A2-0,195,212: peptidil α-keto-észtereket és -amidokat ismertet; EP-A1-0,362,002: fluor-alkil-amid ketonokat, az EP-A2-0,364,344 pedig α,β,δ-triketo-vegyületeket ismertet, amelyek különböző peptidázinhibitor tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az arginin és izotiourónium analógjainak C-terminális boronsavszármazékait a tripszinszerű szerinproteázok mint például a trombin és a kallikrein, inhibitoraiként ismerteti az EP-A2-0,293,881 számú európai szabadalmi irat.
HU 226 825 Β1
A WO 92/04371 számú nemzetközi közzétételi irat kininogenáz inhibitorokat, így például argininszármazékokon alapuló kallikreininhibitorokat ismertet.
Az EP-A1-0,530,167 számú európai szabadalmi irat az arginin α-alkoxi-ketonszármazékai trombininhibitorokként írja le.
A találmány egyik tárgyát új és hatékony tripszinszerű szerinproteáz-inhibitorok, különösen véralvadásgátló és gyulladást gátló vegyületek képezik, amelyek enzimjeikkel szemben kompetitív gátló aktivitást mutatnak, azaz reverzibilis gátlást fejtenek ki. Közelebbről ezek a vegyületek olyan véralvadásgátlók, amelyek alkalmasak a tromboembóliás megbetegedések, így a vénás trombózis, tüdőembólia, artériás trombózis, elsősorban a szívizomelhalás (miokardiális infarktus) és az agyi trombózisok, az általános és a helyi fokozott véralvadási állapotok, amelyek például érműtétek és koronária bypass-műtétek után léphetnek fel, és egyéb olyan állapotok megelőzésére, illetve kezelésére, amelyekben véleményünk szerint szerepet játszik a trombin, ilyenek például az Alzheimer-kór, továbbá a kininogenázok gátlása gyulladásos megbetegedések, mint az asztma, nátha, csalánkiütés, gyulladásos bélbetegségek és ízületi gyulladások esetében. A találmány egy további tárgyát képezik az olyan trombininhibitorok, amelyek orális adagolás mellett biológiailag hasznosulnak, és az egyéb szerinproteázokkal szemben szelektíve gátolják a trombint. A találmány egy további tárgyát képezik az olyan kininogenáz inhibitorok, amelyeket orálisan, rektálisan, helyileg, például bőrön keresztül, vagy inhalációs módon egyaránt adagolhatunk.
A találmány szerint azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható sóik formájában, beleértve sztereoizomerjeiket is, hatékonyan gátolják a szerinproteázokat, különösen a trombint és a kininogenázokat, mint a kallikreint. Az (I) általános képletben
A1 a (Ha), (llb) vagy (llc) általános képletű molekularészeket (fragmentum) jelenti, amely képletekben k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2; q egész szám, értéke 0, 1,2 vagy 3;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R11OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és ez a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben szubsztituált lehet egy R17-(CH2)p-csoporttal, amely képletben p értéke 0, 1 vagy 2, és
R17 jelentése metilcsoport, vagy -COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és ahol
R13 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 egy R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoportot jelent, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, ahol
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése az R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, illetve a Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoportok valamelyike, ahol
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és
R14jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése egy -CO-R15 általános képletű csoport, amely képletben
R15jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése egy -CO-OR15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése azonos a fentebb meghatározottal, vagy
R1 jelentése egy -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, vagy
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, illetve egy vagy több fluoratommal szubsztituált egyaránt lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport, vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
A2 jelentése a (Illa), (lllb) vagy (lile) általános képletű molekularészek valamelyike, amely képletekben p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2; m egész szám, értéke 1,2 vagy 3;
Y jelentése metiléncsoport, vagy
Y jelentése etiléncsoport, vagy
Y jelentése egyenes szénláncú propiléncsoport; R3 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal; R5 jelentése hidrogénatom;
n egész szám, értéke 1 vagy 2;
B jelentése a (IVa) vagy (IVb) általános képletű molekularész, amely képletekben r egész szám, értéke 0 vagy 1;
X1 jelentése metiléncsoport, -NH-csoport vagy hiányzik;
X2 jelentése metilén-, -NH-vagy =C=NH-csoport; X3 jelentése -NH-, =C=NH, =N-C(NH)-NH2, =CH-C(NH)-NH2 vagy =CH-NH-C(NH)-NH2 csoport;
X4 jelentése metiléncsoport;
HU 226 825 Β1
X5 jelentése -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2 csoport; és
R6 jelentése hidrogénatom.
Az X1, X2, X3, X4 és az r tekintetében előnyösek a következő kombinációk:
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2-csoport, és r értéke 0 vagy 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése
-N-C(NH)-NH2-csoport és r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X3 jelentése -NH-csoport, X2 jelentése =C-NH csoport,
X4 jelentése metiléncsoport és r értéke 0 vagy 1, vagy X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X3 jelentése -NH-csoport és r értéke vagy 1, vagy
X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése -NHcsoport, X3 jelentése =C-NH csoport és r értéke 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-NH-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 0, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 0. Különösen előnyösek az X1, X2, X3, X4 és r következő kombinációi:
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 1;
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -N-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 0 vagy 1;
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport és r értéke 0;
X1 és X3 jelentése -NH-csoport, X2 jelentése -C=NH csoport, X4 jelentése metiléncsoport és r értéke 1;
X5 jelentése amidino-vagy guanidinocsoport;
R6 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az A2 aminosav S-konfigurációjú, és különösen előnyösek azok, amelyekben az A1 aminosav R-konfigurációjú.
Az itt használt szövegkörnyezetben az „1-4 szénatomos alkilcsoport” meghatározás - hacsak másként meg nem határozzuk - egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot egyaránt jelenthet. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
Az itt használt szövegkörnyezetben az „1-6 szénatomos alkilcsoport” meghatározás - hacsak másként meg nem határozzuk - egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot egyaránt jelenthet. Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, (1,1-dimetil-propil-), neopentil-, hexil- vagy izohexilcsoport. Ha telítetlenségre is történik utalás, az szén-szén kettős kötést jelent.
A (lla), (Ilb), (llc), (Illa), (lllb) és (lile) általános képletű csoportok karbonilcsoportjának szénatomján, a (Illa), (lllb) és (lile) általános képletű csoportok nitrogénatomján, és (IVa), (IVb) általános képletű gyűrűrendszerek szénatomján látható hullámvonalak az illető fragmentum kapcsolódási helyét jelzik.
A leírásban használt rövidítéseket a 63. oldalon soroljuk fel.
A találmány szerint azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját képező (la) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható sóik formájában, beleértve sztereoizomerjeiket is, különösen hatékonyan gátolják a trombint. Az (la) általános képletben
A1 jelentése a (lla), (Ilb) vagy (llc), előnyösen (lla) vagy (Ilb) általános képletű fragmentum, amely képletekben k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0, 1; q egész szám, értéke 0,1,2 vagy 3, előnyösen 1; R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy R11OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben szubsztituált lehet egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal, amely képletben p értéke 0,1 vagy 2, és
R17 jelentése metilcsoport, illetve -COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése egy R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R13 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
R1 jelentése R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése az R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2- vagya Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoportok valamelyike, amely képletekben R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és
R14jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése egy -CO-R15 általános képletű csoport, amely képletben
R15jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, amely képletben
HU 226 825 Β1
R15 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)-COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, vagy
R1 jelentése előnyösen R11OOC-alkil- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és R11 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexiI- vagy fenilcsoport, vagy R4 jelentése fenilcsoport;
A2 jelentése a (Illa), (lllb) vagy (lile) általános képletű fragmentum, előnyösen a (Illa) általános képletű fragmentum, amely képletekben p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2; m egész szám, értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1,3;
Y jelentése metiléncsoport, vagy
Y jelentése etiléncsoport, vagy
Y jelentése 1,3-propiléncsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom; és n egész szám, értéke 1 vagy 2,
B jelentése a (IVa) vagy (IVb) általános képletű fragmentum, amely képletekben X1, X2, X3, X4 és X5 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal; r egész szám, értéke 0 vagy 1;
R6 jelentése hidrogénatom.
Az X1, X2, X3, X4 és r előnyös kombinációi a következők:
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 csoport, és r értéke 0 vagy 1, vagy X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X3 jelentése -NH-csoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X4 jelentése metiléncsoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X3 jelentése -NH-csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése -NHcsoport, X3 jelentése =C=NH csoport, és az r értéke 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-NH-C(NH)-NH2 csoport, és r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -CH-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0.
Az X1, X2, X3, X4 és r tekintetében azok különösen előnyös kombinációi a következők:
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0, vagy X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 1, vagy X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy X1 és X3 jelentése -NH-csoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X4 jelentése metiléncsoport, és az r értéke 1; X5 jelentése amidino- vagy guanidinocsoport, előnyösen amidinocsoport.
A találmány szerint előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amely képletben A1 jelentése megegyezik a (Ha) általános képletű fragmentummal, amelynek képletében k értéke 0 vagy 1;
R1 jelentése R11OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, előnyösen metilén- vagy etiléncsoport, és
R11 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése ciklohexilcsoport;
A2 jelentése megegyezik a (Illa) általános képletű fragmentummal, amelynek képletében Y jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy 1,3-propiléncsoport, Y jelentése előnyösen metilén- vagy etiléncsoport; R5 jelentése hidrogénatom;
B jelentése megegyezik a (IVa) általános képletű fragmentummal, amelynek képletében
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, az r értéke 0, és az n értéke 1 vagy 2;
X1 és X3 jelentése NH-csoport, X2 jelentése -C=NHcsoport, X4 jelentése metiléncsoport, r értéke 1 és n értéke 2, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -CH-C(NH)-NH2 csoport, r értéke 1 és az n értéke 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, r értéke 0 vagy 1 és n értéke 1 vagy 2.
Még kifejezettebben előnyösek azok a vegyületek, amelyekben B jelentése megegyezik a (IVb) általános képletű fragmentummal, amelynek képletében X5 jelentése amidinocsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, és n értéke 1.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyületek a következők: HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pis-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab
HU 226 825 Β1
H-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/a
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
H-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH9-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CHg-CHg-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/a
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/b
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab
H-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
Boc-(R)Cha-Pic-Pab
Ac-(R)Cha-Pic-Pab
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab
H-(R)Cha-(R,S)bétaPic-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)bétaPic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab
H-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
H-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac
H-(R)Cha-Pro-Pac
H-(R)Cgl-lle-Pab
H-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
H-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp
H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)ltp
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig
H-(R)Cha-Pro-Mig
H-(R)Cha-Pro-Dig
H-(R)Cha-Aze-Dig
Különösen előnyösek az (la) általános képletű vegyületek közül a következők: HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig.
A vegyületek fenti táblázatában az /a és a /b jelek az „(R vagy S)” jellel megjelölt szénatomhoz tartozó lényegében tiszta izomereket jelölik. Az „R,S” jelölés a sztereoizomerek keverékét jelenti.
A találmány szerint azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek másik csoportját képező (Ib) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható sóik formájában, beleértve sztereoizomerjeiket is, különösen a kininogenázok hatékony inhibitorai. Az (Ib) általános képletben
A1 jelentése a (Ha) vagy (llb) általános képletű fragmentum, amelyek képleteiben k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen vagy 1;
q egész szám, értéke 0,1,2 vagy 3, előnyösen 1; R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy R11OOC-alkil-csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben szubsztituált lehet egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal, amely képletben p értéke 0,1 vagy 2, és
R17 jelentése metilcsoport, vagy-COOR12 általános képletű csoporttal, amely képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
HU 226 825 Β1
R11 jelentése hidrogénatom vagy egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és R13 jelentése hidrogénatom vagy egy -CH2COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R12-OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, illetve Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoport, amely képletekben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és
R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az alkilcsoport szubsztituálatlan, illetve egy vagy több fluoratommal szubsztituált lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom;
A2 jelentése a (lllb) vagy (lile) általános képletű, előnyösen a (lllb) általános képletű szerkezeti fragmentum, amelyek képletében p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2; m egész szám, értéke 1,2 vagy 3, előnyösen 2, 3;
R3 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal;
n egész szám, értéke 1 vagy 2;
B jelentése a (IVa) vagy (IVb) általános képletű fragmentum, amely képletekben X1, X2, X3, X4 jelentése azonos a korábban meghatározottakkal;
R6 jelentése hidrogénatom;
r egész szám, értéke 0 vagy 1.
Az X1, X2, X3 és X4 előnyös kombinációi a következők:
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy X1 és X3 jelentése NH-csoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X4 jelentése metiléncsoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése =C=NH csoport, X3 jelentése -NH-csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 és X4 jelentése metiléncsoport, X2 jelentése -NHcsoport, X3 jelentése =C=NH csoport, és az r értéke 1, vagy
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-NH-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0 vagy 1, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -CH-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0, vagy
X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -N-C(NH)-NH2 csoport, és az r értéke 0.
Az X1, X2, X3 és X4 tekintetében különösen előnyös kombinációk a következők:
X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 csoport, és r értéke 1;
X5 jelentése amidino- vagy guanidinocsoport, előnyösen amidinocsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös vegyületek a következők: H-(R)Pro-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab
H-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
H-(R)Cha-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Phe-Pab
H-(R)Phe-Cha-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Cha-Pab
H-(R)Cha-Cha-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Cha-Pab.
A fentieken túlmenően azt találtuk, hogy az (V) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható sóik formájában, beleértve sztereoizomerjeiket is, orális vagy parenterális adagolás mellett hatékonyan gátolják a szerinproteázokat, különösen a trombint, továbbá a kininogenázokat, mint például a kallikreint. A fenti általános képletben
A1 jelentése a (Ha), (llb) vagy (lle) általános képletű molekularész (fragmentum), amelyek képletében k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2; q egész szám, értéke 0,1,2 vagy 3;
R1 jelentése R11OOC-alkil általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és a karbonilcsoporthoz képest a-helyzetben esetleg szubsztituált egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal, amely utóbbi képletben
HU 226 825 Β1 p értéke 0, 1 vagy 2, és
R17 jelentése -COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R13 jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoportokkal, amely képletekben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és
R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált egyaránt lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexiI- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
A2, B és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározásokkal;
D jelentése Z vagy (Z)2 csoport, amely esetben a Z jelentése (benzil-oxi-karbonil)-csoport.
A (benzil-oxi-karbonil)-csoport Z vagy (Z)2 a B molekularészben jelen lévő amidino- vagy guanidinocsoporthoz kapcsolódik.
Az előnyös és a különösen előnyös kombinációk ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyieteknél leírtunk.
Ezenkívül azt találtuk, hogy az (V) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képező (Va) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elviselhető sóik formájában, beleértve sztereoizomerjeiket is, orális vagy parenterális adagolás után különösen a trombin hatékony inhibitorai. A fenti általános képletben
A1 jelentése a (Ha), (llb) vagy (llc), előnyösen a (Ha) vagy (llb) általános képletű fragmentumok, amely képletekben k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0 vagy 1;
q egész szám, értéke 0,1,2 vagy 3, előnyösen 1; R1 jelentése R11OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és esetleg szubsztituált a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal, amely képletben p értéke 0,1 vagy 2,
R17 jelentése -COOR12 általános képletű csoport, amely képletben az
R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és
R13 jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOR12 általános képletű csoport, amely képletben
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése egy R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, és
R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és
R14jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, amely képletben
R15jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, amely képletben
R15 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, amely képletben R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és p egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, vagy
R1 jelentése előnyösen R11OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
HU 226 825 Β1
R11 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal;
R2 jelentése hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, illetve egy vagy több fluoratommal szubsztituált egyaránt lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexiI- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése fenilcsoport;
A2, B jelentése és n értéke azonos az (la) általános képletnél megadottakkal;
D jelentése Z vagy (Z)2 általános képletű csoport, amely képletekben
Z jelentése (benzil-oxi)-karbonil-csoport.
Az előnyös számok, csoportok vagy kombinációk, és a különösen előnyös kombinációk ugyanazok, mint amelyeket az (la) általános képlettel összefüggésben ismertettünk, de R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.
Az (V) általános képletű előnyös vegyületek a következők:
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z)/a
BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z)/b
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH9-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
EtOOC-CO(R)Cha-Pic-Pab(Z)
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z).
Különösen előnyösek a következő vegyületek: BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z).
Azonkívül azt találtuk, hogy az (V) általános képletű vegyületek másik alcsoportját képező (Vb) általános képletű vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható sóik formájában, sztereoizomerjeiket is beleértve, orális vagy parenterális alkalmazás után különösen a kallikrein potenciális inhibitorai. Az (Vb) általános képletben
A1 jelentése a (Ha) vagy (llb) fragmentumok, amelyekben k egész szám, értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 0, 1; q egész szám, értéke 0,1,2 vagy 3, előnyösen 1; R1 jelentése R11-OOC-alkil- általános képletű csoport, amely képletben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és ez a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben esetleg szubsztituált, és az α-helyzetű szubsztituens R17-(CH2)p- általános képletű csoport, amelyben p értéke Ó, 1 vagy 2, és
R17 jelentése COOR12 általános képletű csoport,
R11 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és ahol
R13 jelentése hidrogénatom vagy-CH2-COOR12 általános képletű csoport, ahol
HU 226 825 Β1
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és a karbonilcsoporthoz a-helyzetben esetleg szubsztituált egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, és ahol
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2-, Ph(2-COOR12)-SO2- általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és
R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, amelyben
R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, amelyben
R15 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, és p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R21OOC-alkil általános képletű csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált egyaránt lehet, vagy
R3 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom;
A2 és B jelentése, n értéke ugyanaz, mint amelyet az (Ib) általános képletnél meghatároztunk;
D jelentése Z vagy (Z)2 általános képletű csoport.
Az előnyös számok, csoportok és kombinációk, és a különösen előnyös kombinációk ugyanazok, mint amelyeket az (Ib) általános képletnél leírtunk, de R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.
Az (Vb) általános képletű előnyös vegyületek a következők:
Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z).
A találmány egy további tárgyát képezi az (1) képletű vegyület kiindulási vegyületként történő alkalmazása peptidszerű szerinproteáz-inhibitorok és különösen a peptidszerű (I) vagy (V) általános képletű trombininhibitorok vagy kininogenázinhibitorok szintézisénél. A vegyületet ebben a formájában, illetve az amidinocsoporton egyszeresen vagy kétszeresen védett formában, azaz a nitrogénatomokon védőcsoportokat, például (benzil-oxi)-karbonil-csoportokat tartalmazó formában használhatjuk fel a szintéziseknél. Az amidinoszármazékok védelmét az amidinovegyületekre kidolgozott, ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Ezt a vegyületet „1-amidino-4-(amino-metil)-benzolnak”, röviden „H-Pab”-nak nevezzük. A vegyületet korábban - többek között - az alábbi közleményben ismertették: Biochem. Pharm. 23, 2247-2256.
Az (1’) képletű szerkezeti fragmentumot korábban még sohasem ismertették mint gyógyászatilag aktív vegyület, különösen egy peptid jellegű vegyület szerkezeti elemeként. Ez a fragmentum tesz értékessé egy szerinproteáz-inhibitort, de különösen egy trombininhibitort vagy egy kininogenázinhibitort.
A találmány egy további tárgyát képezi a (2) képletű vegyület új felhasználása (I) vagy (V) általános képletű trombininhibitorok szintézisének kiindulási vegyületeként. A vegyület az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett lehet olyan védőcsoporttal, mint a (benzil-oxi)-karbonil-csoport. Az amidinoszármazékok védelmét az amidinovegyületekre kidolgozott, ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Ezt a vegyületet 4-amidino-1-(amino-metil)-ciklohexánnak, röviden „H-Pac”-nak nevezzük.
A vegyületet korábban a DE 2748295 számú német szabadalmi irat ismertette.
A (2’) képletű szerkezeti fragmentumot még sohasem ismertették trombininhibitorok értékes szerkezeti elemeként.
A találmány egy további tárgyát képezi a (3) képletű új vegyület kiindulási vegyületként történő alkalmazása egy (I) vagy (V) általános képletű szerinproteázinhibitor, de különösen egy trombininhibitor vagy kininogenázinhibitor szintézisénél. A vegyület az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett lehet olyan védőcsoporttal, mint a (benziloxi)-karbonil-csoport. Az amidinoszármazékok védelmét az amidinovegyületekre kidolgozott, ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Ezt a vegyületet 4-(aminoetil)-1-amidino-piperidinnek, röviden „Η-Rig’’-nek nevezzük.
A (3’) képletű szerkezeti fragmentumot korábban még sohasem ismertették gyógyászatilag aktív vegyület, különösen pedig peptid jellegű vegyület szerkezeti elemeként. Ez a vegyület tesz értékessé egy szerinproteáz-inhibitort, de különösen egy trombininhibitort vagy egy kininogenázinhibitort.
A találmány egy további tárgyát képezi a (4) képletű új vegyület kiindulási vegyületként történő alkalmazása egy (I) vagy (V) általános képletű szerinproteáz-inhibitor, de különösen egy trombininhibitor vagy egy kininogenázinhibitor szintézisénél. A vegyület az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett lehet olyan védőcsoporttal, mint a (benzil-oxi)karbonil-csoport. Az amidinoszármazékok védelmét az amidinovegyületekre kidolgozott, ismert módszerekkel
HU 226 825 Β1 hajtjuk végre. Ezt a vegyületet 1,3-diaza-2-imino-4(amino-etil)-ciklohexánnak, röviden „H-ltp”-nek nevezzük.
A (4’) képletű szerkezeti fragmentumot korábban még sohasem írták le gyógyászatilag aktív vegyület, különösen pedig peptid jellegű vegyület szerkezeti elemeként. Ez a fragmentum tesz értékessé egy szerinproteáz-inhibitort, de különösen egy trombininhibitort vagy kininogenázinhibitort.
A találmány további tárgyát képezik a (VI) általános képletű új vegyületek, amelyekben n értéke 1 vagy 2, s értéke 0 vagy 1, kiindulási vegyületként történő alkalmazása (I) vagy (V) általános képletű szerinproteáz-inhibitorok, de különösen trombininhibitorok vagy kininogenázinhibitorok szintézisénél. A vegyületek amidinocsoportjai nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védettek lehetnek olyan védőcsoporttal, mint a (benzil-oxi)-karbonil-csoport. Az amidinoszármazékok védelmét az amidinovegyületekre kidolgozott, ismert módszerekkel hajtjuk végre.
Ezek a vegyületek név szerint a következők: 1-amidino-3-(amino-metil)-pirrolidin vagy röviden „H-Nig”, ha n értéke 1 és s értéke 1,
-amidino-3-(amino-etil)-pirrolidin vagy röviden „H-Hig”, ha n értéke 2 és s értéke 1, 3-(amino-metil)-1-amidino-azetidin vagy „H-Mig”, ha n értéke 1 és s értéke 0,
3- (amino-etil)-1-amidino-azetidin vagy „H-Dig”, ha n értéke 2 és s értéke 0.
A (VI’) képletű szerkezeti fragmentumot korábban még sohasem ismertették gyógyászatilag aktív vegyület, különösen peptid jellegű vegyület szerkezeti elemeként. Ez a fragmentum tesz értékessé egy szerinproteáz-inhibitort, de különösen egy trombininhibitort vagy kininogenázinhibitort.
A találmány szerinti eljárás kiáramlási anyagai amidinocsoportjukon (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen védett új vegyületek. E vegyületek közül példaként a következő vegyületeket nevezzük meg:
4- (amino-metil)-1-{[N-(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}benzol, [H-Pab(Z)],
4-(amino-meti l)-1 -{[N ,N ’-bisz(benzi l-oxi)-karboniljamidinoj-benzol, [H-Pab(Z)2], 4-(amino-metil)-1-{[N-(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}ciklohexán, [H-Pac(Z)],
4-(amino-metil)-1-{[N,N’-bisz(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-ciklohexán, [H-Pab(Z)2], 4-(amino-etil)-1-{[N-(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}piperidin, [H-Rig(Z)],
4-(amino-etil)-1 -{[ N, N’-bisz(ben zil-oxi )-karbon i ljamidinoj-piperidin, [H-Rig(Z)2], (3R,S)-1-(N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3-(aminometil)-pirrolidin, [H-Nig(Z)], (3R,S)-1-{N,N’-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(amino-metil)-pirrolidin, [H-Nig(Z)2], (3R,S)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3-(aminoetil)-pirrolidin, [H-Hig(Z)], (3R,S)-1 -{N, N’-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-amid ino}-3(amino-etil)-pirrolidin, [H-Hig(Z)2], 3-(amino-metil)-1-(N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}azetidin, [H-Mig(Z)],
3-(am ino-meti l)-1 -{N, N’-bisz[(benzil-oxi)-karbon iljamidinoj-azetidin, [H-Mig(Z)2],
3-(ami no-etil)-1 -(N-[(benzil-oxi)-karbonil]-am idino}azetidin, [H-Dig(Z)] és
3-( ami no-etil)-1-{N, N’-bisz[(ben zil-oxi )-karboniljamidinoj-azetidin, [H-Dig(Z)2j.
Ezeket a vegyületeket az (I), (la), (Ib), (V), (Va) és (Vb) általános képletű igényelt peptidszármazékok előállításánál kiindulási anyagokként használjuk fel.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik azok a kompozíciók, amelyek emberi vagy állati szervezetekben fennálló olyan állapotok, amelyekben a trombin gátlása szükséges, továbbá olyan fiziológiai rendellenességek, mint a gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgálnak.
A találmány szerinti trombingátló vegyületek előreláthatólag felhasználhatók különösen állatokban - ideértve az embert is - a trombózis és a vérben és a szövetekben fellépő túlzott véralvadékonyság kezelésére vagy megelőzésére. Ezen vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek az olyan állapotokban is, mint például az Alzheimer-kór és a hasnyálmirigy-gyulladás, ahol a túlzott véralvadékonyság jele nélkül fennáll a trombin nemkívánatos fölöslege. Azok a megbetegedések, amelyekben ezek a vegyületek kezelésre és/vagy megelőzésre potenciálisan felhasználhatók, a következők lehetnek: vénás trombózis, tüdőembólia, artériás trombózis, ilyen például a szívizominfarktus, a labilis torokgyulladás, a trombózis eredetű agyvérzés és a perifériás artériás trombózis és az egész szervezetre kiterjedő, embólus okozta érelzáródás, amely rendszerint artériás fibrillációt követően a pitvarból, illetve transzmurális szívizominfarktust követően a bal kamrából indul ki. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók az érelmeszesedéses eredetű megbetegedések, mint például a koronáriaartériás megbetegedés, az agyi artériás megbetegedés és a perifériás artériás megbetegedés megelőzésére. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan szinergista antitrombotikus hatást fejtenek ki, ha azokat különböző hatásmechanizmusú antitrombotikus szerekkel, például a vérlemezkéket gátló hatású acetil-szaliciIsavval kombináljuk. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek a vérrögök feloldását elősegítő (trombolitikus) anyagokkal együtt trombózisos betegségekben, különösen szívizominfarktusban. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók a trombolízist, a bőrön keresztül végzett, elzárt érszakaszt újra megnyitó beavatkozást és a koronária bypass operációt követő ismételt érelzáródás megelőzésében. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek a mikrosebészeti beavatkozást és általában az érsebészeti beavatkozást követően fellépő ismétlődő trombózisok megelőzésében. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek a baktériumos fertőzés, többszörös sérülés, mérgezés
HU 226 825 Β1 vagy egyéb más mechanizmus következményeként kialakuló, az érrendszeren belül elszórtan jelentkező vérrögösödés megelőzésében. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek az élő testben a vérrel érintkezésbe kerülő idegen felületek véralvadásgátló kezelésére: ilyenek lehetnek az élő érszövetből vagy műanyagból készült érpótlások, érkatéterek, mechanikus vagy biológiai eredetű protézisek vagy egyéb orvosi eszközök. Továbbá ezek a vegyületek várhatóan felhasználhatók lesznek olyan esetekben antikoaguláns kezelésre, amikor a vér az élő testen kívül kerül érintkezésbe különböző orvosi berendezésekkel, mint például a szívműtéteknél használatos szív-tüdő készülék vagy a hemodializáló készülék. A találmány szerinti véralvadásgátló vegyületek várhatóan felhasználhatók a páciensekben in vivő alkalmazott katéterek és egyéb mechanikai eszközök le-, illetve átöblítésére, valamint alvadásgátló szerként a vér, vérplazma és egyéb vérkészítmények tartósításánál.
A találmány szerinti gyulladásgátló vegyületek várhatóan felhasználhatók különösen állatokban - ideértve az embert is - gyulladásos megbetegedések, így az asztma, a nátha, a hasnyálmirigy-gyulladás, a csalánkiütés, a gyulladásos eredetű bélbetegségek és az ízületi gyulladások kezelésére vagy megelőzésére. A kininogenázgátló vegyületek hatékony mennyiségét fiziológiailag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal vagy anélkül, egyedül vagy egyéb terápiás hatóanyagokkal kombinációban használhatjuk fel.
A kallikreineket gátló vegyületek aktivitását ismert módszerekkel, kromogén szubsztrátok segítségével állapíthatjuk meg. A jelen vegyületek gyulladáscsökkentő hatását például légúti nyálkahártyán vagy bélnyálkahártyán tanulmányozhatjuk, ha azokon allergén által indukált izzadmányos gyulladásos folyamatokra kifejtett gátló hatásukat vizsgáljuk.
A találmány szerinti vegyületeket általában orálisan, rektálisan, dermálisan, nazálisán, tracheálisan, bronchiálisan, parenterálisan vagy inhaláció révén adagolhatjuk olyan gyógyszerkészítmények formájában, amelyek a hatóanyagot szabad bázisként vagy egy gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus, szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós sóként, például hidroklorid, hidrobromid, hidrogén-szulfát, nitrát, laktát, acetát, citrát, benzoát, szukcinát, tartarát, trifluor-acetát vagy más hasonló só formájában tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható adagolási formában. A kezelni kívánt rendellenességtől és pácienstől, továbbá az adagolás módjától függően a kompozíciókat különböző dózisokban alkalmazhatjuk.
Az adagolási forma lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony készítmény, és ezek önmagukban ismert technikák segítségével állíthatók elő. A készítményekben az aktív hatóanyag részaránya a készítmény tömegére vonatkoztatva rendszerint 0,1 és 99% közé esik, pontosabban a parenterális adagolásra szánt készítmények esetében ez az arány 0,1 és 50% közé esik, orális adagolásra szánt készítmények esetében pedig 0,2 és 75% közé esik.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa emberek terápiás kezelése esetén mintegy 0,001-100 mg/testtömegkilogramm orális adás, és 0,001-50 mg/testtömegkilogramm parenterális adagolás esetében.
A találmány egy további tárgyát képezi a vegyületek előállításának módja. Az (I) és (V) általános képletű vegyületek olyan eljárás segítségével állíthatók elő, amely magában foglalja egy N-terminálison védett dipeptid vagy egy aminosav (és ha egy N-terminális aminosavat használunk, azután egy második aminosavat is kapcsolunk hozzá önmagában ismert módszerek alkalmazásával) kapcsolását egy (VII) általános képletű vegyülethez - amely képletben n egész szám, értéke 1 vagy 2;
X jelentése B vagy B-D csoport, ahol a B jelentése megegyezik az (I) általános képletnél, és a D jelentése megegyezik az (V) általános képletnél meghatározottakkal önmagában vagy a guanidino- vagy amidinocsoportot egyszeresen vagy kétszeresen védett formában tartalmazva, ahol az amino-védőcsoport (benzil-oxi)-karbonil-, terc-butoxi)-karbonilvagy p-toluolszulfonil-csoport lehet, vagy
X jelentése olyan csoport, amely a védőcsoport(ok) eltávolítása után B csoporttá alakítható — majd az N-terminális nitrogénatomokról a védőcsoportok eltávolítását és ezt követően az N-terminális nitrogénatomok alkilezését, és kívánt esetben a védőcsoportok ismert módszerekkel végzett eltávolítását és kívánt esetben fiziológiailag elfogadható só képzését, és azokban az esetekben, amikor a reakcióban sztereoizomerek keveréke keletkezik, azok adott esetben standard kromatográfiás vagy átkristályosítási technikák segítségével végzett szétválasztását, és kívánt esetben egyetlen sztereoizomer elkülönítését.
A részleteket tekintve az (I) vagy az (V) általános képletű vegyületek a következő módszerek valamelyikével állíthatók elő.
a) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A1 és A2 közül kiválasztott és standard peptidkapcsolással előállított, N-terminálisán védett (IX) általános képletű dipeptidet kapcsolunk össze egy (Vili) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárások felhasználásával az [A] reakcióvázlaton feltüntetett módon, ahol az n értéke azonos az (I) általános képletnél meghatározottal, W1 jelentése egy N-terminális aminovédőcsoport, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport, és Q1 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, quanidinocsoport, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport, amely képletekben W2 jelentése amino-védőcsoport, mint amilyen a (terc-butoxi)-karbonil- vagy a (benzil-oxi)-karbonil-csoport, vagy Q1 jelentése ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport, majd ezeket a csoportokat a szakirodalomból ismert módon ezután amidinocsoporttá alakítjuk át (ekkor a Q1 jelentése amidinocsoport), vagy Q jelentése aminocsoport
HU 226 825 Β1 vagy-NH-W2 általános képletű csoport, ahol W2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, ahol az aminocsoportot ezután guanidinocsoporttá alakítjuk át (ekkor Q1 jelentése guanidinocsoport); az átalakítást megelőzően - ha Q1 jelentése -NH-W2 általános képletű csoport - a W2 védőcsoportot eltávolítjuk a szakirodalomból ismert módszerekkel (ebben az esetben a W2 a W1 -re ortogonális).
A végtermékeket, a használt Q1-csoport természetétől függően, a következő szintézisutak egyikével állíthatjuk elő:
A védőcsoport(ok) eltávolítása [(ha Q1 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, guanidinocsoport, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2) általános képletű csoport], vagy a W1 csoport szelektív eltávolítása [például amikor a Q1 jelentése -C(NW2)-NH-W2, C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport (W2nek ebben az esetben a W1-re ortogonálisnak kell lennie, azaz szelektíven eltávolítható), majd ezután az N-terminális nitrogénatom alkilezése a szakirodalomból ismert módon, és kívánt esetben a védőcsoport(ok) eltávolítása ismert módszerekkel.
(b) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A2-ből kiválasztott, standard módszerekkel előállított, N-terminálisán védett (XI) általános képletű aminosavat kapcsolunk össze egy (Vili) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárást felhasználva a [B] reakcióvázlaton feltüntetett módon - ahol n értéke, W1 és Q1 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal - ezután a W1 védőcsoportot eltávolítjuk, a maradékhoz hozzákapcsoljuk védett formában az N-terminális aminosavat, ezáltal az (a) módszernél ismertetett védett peptidhez jutunk. A végtermékpeptidek szintézisét ezt követően az la módszernél leírtak szerint folytatjuk.
(c) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A1 és A2 közül kiválasztott, és standard peptidkapcsolással előállított, N-terminálisán védett (IX) általános képletű dipeptidet kapcsolunk össze egy (XIII) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárást felhasználva a [C] reakcióvázlaton feltüntetett módon, ahol n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, W1 jelentése egy N-terminális amino-védőcsoport, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benziloxi)-karbonil-csoport, és Q1 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, guanidinocsoport, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport, ahol W2 jelentése amino-védőcsoport, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benziloxi)-karbonil-csoport, vagy Q1 jelentése ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport, majd ezeket a csoportokat a szakirodalomból ismert módszerekkel átalakítjuk amidinocsoporttá (ekkor a Q1 jelentése amidinocsoport), vagy Q1 jelentése aminocsoport vagy -NH-W2 általános képletű csoport, ahol W2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és az aminocsoportot ezután guanidinocsoporttá alakítjuk (ekkor Q1 jelentése guanidinocsoport), illetve ha a Q1 jelentése -NH-W2 általános képletű csoport volt, a W2 védőcsoportot először el kell távolítani (ekkor a W2-nek a W1-re ortogonálisnak kell lennie) a szakirodalomból ismert módszerekkel.
A végtermékpeptideket, az alkalmazott Q1 csoport természetétől függően, a következő szintézisutak egyikével állíthatjuk elő:
a védőcsoport(ok) eltávolítása [ha Q1 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, guanidinocsoport, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport, vagy a W1 védőcsoport szelektív eltávolítása [például amikor Q1 jelentése -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport (ebben az esetben a W2-nek a W1-re ortogonálisnak kell lennie)], ezt követi az N-terminális nitrogénatom alkilezése a szakirodalomból ismert módszerekkel, és a kívánt esetben a védőcsoport(ok) eltávolítása ismert módszerekkel.
(d) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A2-ből kiválasztott, standard módszerekkel előállított, N-terminálisán védett (XI) általános képletű aminosavat kapcsolunk össze egy (XIII) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárást felhasználva a [D] reakcióvázlaton feltüntetett módon, amelyben n értéke, W1 és Q1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, ezt követően a W1 védőcsoportot eltávolítjuk, és az N-terminális aminosavat védett formában hozzákapcsoljuk, ekkor a Ha módszernél védett peptidet kapjuk. A végtermékpeptidek szintézisét ezután a Ha módszer szerint folytatjuk.
(e) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A1 és A2 közül kiválasztott, és standard peptidkapcsolással előállított, N-terminálisán védett (IX) általános képletű dipeptidet kapcsolunk össze egy (XVI) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárásokat felhasználva az [E] reakcióvázlaton feltüntetett módon, amelyben n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és r értéke 0 vagy 1 akkor, ha X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, vagy r értéke 0 akkor, ha X2 és X4 jelentése metiléncsoport, és X1 hiányzik, W1 jelentése N-terminális amino-védőcsoport, például (tercbutoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport, és Q2 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2 vagy -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, ahol a W2 jelentése amino-védőcsoport, mint amilyen a (terc-butoxi)-karbonil- vagy a (benzil-oxi)-karbonil-csoport, vagy Q2 jelentése azonos a W2 csoportéval, ahol a W2 jelentése aminocsoport, és a W2 védőcsoport eltávolítása
HU 226 825 Β1 után (ilyen esetben a W2-nek a W1-re ortogonálisnak kell lennie) ezt az aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítjuk át egy nem védett, az egyik vagy mindkét nitrogénatomján védett, guanidinocsoportok kialakítására alkalmas reagenssel a szakirodalomban ismert módszerek szerint (ekkor a Q2 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2 vagy -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport).
A végtermékpeptideket a következő szintézisutak egyikével lehet előállítani a Q2-csoport természetétől függően: a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk [ha Q2 jelentése amidinocsoport, -C(NW2)-NH-W2 vagy -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport], vagy szelektíve eltávolítjuk a W1 védőcsoportot [ha Q2 jelentése -C(NW2)-NH-W2 vagy -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport; a W2-nek ebben az esetben a W1-re ortogonálisnak kell lennie], ezután az N-terminális nitrogénatomot a szakirodalomban ismert módszerekkel alkilezzük, és kívánt esetben a védőcsoporto(ka)t ismert módszerekkel eltávolítjuk.
f) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A2-ből kiválasztott, standard módszerekkel előállított, N-terminálisán védett (XI) általános képletű aminosavat kapcsolunk össze egy (XVI) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárást felhasználva az [F] reakcióvázlaton feltüntetett módon, amelyben n és r értéke, X1, X2 és X4, W1 és Q2 jelentése azonos a fentebb meghatározottakkal, ezután a W1 védőcsoportot eltávolítjuk, és végrehajtjuk a kapcsolást az N-terminális aminosawal (védett formájával), ekkor a Illa módszernél leírt védett pepiidet kapjuk. A végtermék-peptidek szintézisét ezután a Illa módszer szerint folytatjuk.
g) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A1 és A2 közül kiválasztott, standard peptidkapcsolással előállított, N-terminálisán védett (IX) általános képletű pepiidet kapcsolunk össze egy (XIX) általános képletű vegyülettel a standard peptidkapcsolási eljárásokat felhasználva a [G] reakcióvázlaton feltüntetett módon, amelyben n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, W1 jelentése N-terminális amino-védőcsoport, mint a (terc-butoxi)-karbonil- vagy a (benziloxi)-karbonil-csoport, és W3 jelentése hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport, például aril-szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy (terc-butoxi)-karbonil-csoport. A végtermékeket a következő szintézisutak egyikével lehet előállítani: eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t, vagy szelektíve eltávolítjuk a W1 védőcsoportot (a W1nek a W3-ra ortogonálisnak kell lennie), ezután az N-terminális nitrogénatomot alkilezzük, és kívánt esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
h) módszer
Az (I) vagy (V) általános képletben jelen lévő A2-ből kiválasztott, standard módszerekkel előállított, N-terminálisán védett (XI) általános képletű aminosavat kapcsolunk össze egy (XIX) általános képletű vegyülettel standard peptidkapcsolási eljárást felhasználva a [H] reakcióvázlaton feltüntetett módon, amelyben n értéke, W1 és W3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, ezután eltávolítjuk a W1 védőcsoportot (a W1-nek a W3-ra merőlegesnek kell lennie), és végrehajtjuk a kapcsolást az N-terminális aminosawal, ekkor a IVa módszernél leírt védett peptidet kapjuk. A végtermékpeptidek szintézisét ezután a IVa módszernél leírtak szerint folytatjuk.
A következő leírás a találmány különböző részleteit szemlélteti.
Általános kísérleti módszerek
A tömegspektrumokat elektronspray-interfésszel ellátott Finnigan MAT TSQ 700 típusú háromszoros kvadrupol tömegspektrométerrel regisztráltuk.
Az 1H-NMR és a 13C-NMR méréseket BRUKER AC-P 300 és BRUKER AM 500 típusú spektrométerekkel végeztük: az első készülék az 1H felvételeknél az 500,14 MHz, a 13C felvételeknél a 125,76 MHz frekvencián, míg a második készülék az 1H felvételeknél a 300,13 MHz, a 13C felvételeknél a 75,46 MHz frekvencián működött.
A 15-50 mg mennyiségű mintákat a következő oldószerek valamelyikének 0,6 ml-nyi mennyiségében oldottuk fel: CDCI3 (izotópos tisztaság >99,8%); CD3OD (izotópos tisztaság >99,95%), D2O (izotópos tisztaság >99,98%), vagy DMSO-dg (izotópos tisztaság >99,8%). Valamennyi oldószert a Dr. Glaser AG, Basel cégtől vásároltuk.
Az 1H és a 13C kémiai eltolódási értékeket CDCI3ban és CD3OD-ban tetrametil-szilán külső standardhez viszonyítottuk. Az 1H kémiai eltolódási értékeket deutérium-oxidban (D2O) a 3-(trimetil-szilil)-d4-propionsavhoz mint külső standardhez, a 13C kémiai eltolódási értékeket deutérium-oxidban az 1,4-dioxánhoz (67,3 ppm) mint külső standardhez viszonyítottuk. Külső standarddel történő kalibrálás esetén a belső standardhez viszonyítva kisebb eltolódási értékkülönbségek léphetnek fel, azonban ezek a különbségek az 1H kémiai eltolódási értékeknél kisebbek 0,02 ppm-nél, és a 13C kémiai eltolódási értékek eltérése is kisebb 0,1 ppm-nél.
A prolint vagy „prolinszerű’’ maradékot tartalmazó peptidszekvenciák 1H-NMR-spektrumában gyakran két rezonanciasorozat jelenik meg. Ez azzal függ össze, hogy az olyan amidkötés körül, amelynek nitrogénatomját a prolin adja, két forgási (rotációs) konformer lép fel. Ezeket cisz és transz konformereknek nevezzük. Az (R)Cha-Aze-, (R)Cha-Pro- és az (R)ChaPic-szekvenciákat tartalmazó találmány szerinti vegyületek esetében gyakran fellép ez a cisz-transz egyensúly, melyre jellemző az egyik konformer túlsúlya (>90%). Azokban az esetekben csupán a nagyobb mennyiségben jelen lévő konformer 1H kémiai eltolódási értékeit adjuk meg. A kisebb mennyiségben előforduló rotamer jeleinek értékeit csak azokban az esetekben adjuk meg az NMR dokumentációban, amikor azok jelei tisztán elkülönülnek a másik rotamer jeleitől. Ugyanez a kritérium érvényes deuterio-kloroformban
HU 226 825 Β1 az NH-jelekre is; az NMR-dokumentációban csak akkor adjuk meg ezeket, ha a spektrumban tisztán elkülönülnek. Ezzel függ össze az a tény, hogy néhány intermedier esetében kevesebb proton jele található a dokumentációban, mint ahány proton lenne várható a kémiai szerkezeti képlet alapján.
A vékonyréteg-kromatográfiát a kereskedelemben kapható Merck szilikagél 60F254-gyel bevont üvegvagy alumíniumlemezeken végeztük. Az előhívást kombinált módon végeztük; az ultraibolya fény mellett a lemezeket bepermeteztük az alábbi oldattal is: 372 ml 95%-os etanolban feloldottunk 13,8 ml tömény kénsavat, 4,2 ml tömény ecetsavat és 10,2 ml 4-metoxi-benzaldehid vagy foszfor-molibdénsav reagenst (ezek töménysége 95%-os etanolban 5-10 tömeg% volt). A lemezeket ezt követően hőhatásnak tettük ki.
A flash-kromatográfiát Merck szilikagél 60 (40-63 pm, 230-400 mesh) felhasználásával, levegőtúlnyomással végeztük.
A fordított fázisú, nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiát (a kiviteli példákban erre az RPLC jelzéssel utalunk) Waters M-590 típusú készülékkel végeztük, amelyhez három fordított fázisú Kromasil 100, C8 oszlopot (Eka-Nobel) lehetett kapcsolni, melyek más-más dimenziójúak: analitikai célra 4,6x250 mm, félpreparatív célra 1”x250 mm, míg preparatív célra 2”x500 mm méretű oszlopot alkalmaztunk. A detektálás 226 nm-en történt. A liofilizálás Leybold-Heraeus Lyovac GT 2 készülékkel történt.
A leírásban alkalmazott rövidítések jegyzéke Ac= acetil aq= vizes
Aze= azetidin-2-karbonsav betaPic= piperidin-3-karbonsav
Boc= (terc-butoxi)-karbonil Boc-Dig (Z)=3{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-etil}1 -{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}azetidin
Boc-Mig(Z)= 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-aminometil}-1-{N[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-azetidin
Boc-Pig(Z)= 4-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-aminometil}-1-{N[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-piperidin
Boc-Pig(Z)2= 4-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-aminometil}-1-{N,N’-bisz-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-piperidin
Bn= benzil
Bu= butil
Cgl= ciklohexil-glicin
Cha= 3-ciklohexil-alanin
CME-CDI= 1 -ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)etil]-karbodiimid-p-toluol-szulfonát
DBU= 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én
DCC= diciklohexil-karbodiimid
DCU= diciklohexil-karbamid
DMAP= N,N-dimetil-amino-piridin
DMF= N,N-dimetil-formamid
DMSO= dimetil-szulfoxid
EDC= 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-kar bodiimid-hidroklorid
Et= etil
EtOAc= etil-acetát
EtOH= etanol
Gly= glicin
HCI= hidrogén-klorid (sósav)
Hex= hexil
HOAc= ecetsav
HOBt= N-hidroxi-benztriazol
Hoc= homociklohexil-alanin
Hop= homofenil-alanin
HOSu= N-hidroxi-szukcinimid
H-Dig(Z)= 3-(amino-etil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbo nil]-amidino}-azetidin
H-Dig= 3-(amino-etil)-1-amidino-azetidin
H—(R,S)Hig(Z)= (3R,S)-1 -{N-[(be nzi I-oxi )-ka rbon i I ] amidino}-3-(amino-etil)-pirrolidin H-(R,S)Hig= (3R,S)-1-amidino-3-(amino-etil)-pirro lidin
H-H ig = 1 -am id i no-3-(ami no-etil )-pi rrol id i n
H-(R,S)ltp(Ts)= (4R,S)-1,3-d iaza-2-(tozi l-i mi no)-4 (amino-etil)-ciklohexán
H—(R,S)ltp= (4R,S)-1,3-diaza-2-imino-4-(amino etil)-ciklohexán
H-(S)ltp(Ts)= (4S)-1,3-diaza-2-(tozil-imino)-4-(ami no-etil)-ciklohexán
H-(S)ltp= (4S)-1,3-diaza-2-imino-4-(amino-etil) ciklohexán
H-ltp= 1,3-diaza-2-imino-4-(amino-etil)-ciklo hexán
H-Mig(Z)= 3-(amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-kar bonil]-amidino}-azetidin
H-Mig= 3-(amino-metil)-1 -amidino-azetidin
H-(R,S)Nig(Z)= (3R,S)-1 -{N-[(be nzi I-oxi )-ka rbon i I ] amidino}-3-(amino-metil)-pirrolidin H-Nap= 2-amino-4-(2-amino-etil)-pirrolidin
H—(R, S)N ig= (3R,S)-1 -amidino-3-(amino-metil)-pir rolidin
H-N ig = 1 -amidino-3-(amino-metil)-pirrolidin
H-Pab= 1 -amidino-4-(amino-metil)-benzol
H-Pab(Z)= 4-(amino-metil)-1 -{N-[( benzi l-oxi )-kar boH-Pac=nil]-amidino}-benzol 1-ami dino-4-(amino-metil)-ciklohexán
H-Pac(Z)= 4-(amino-metil)-1 -{N-[( benzi l-oxi )-kar bonil]-amidino}-ciklohexán
H-Pig = 4-(amino-metil)-1 -amidino-piperidin
H-Pig (Z)= 4-(amino-metil)-1 -{N-[( benzi l-oxi )-kar bonil]-amidino}-piperidin
H-Pig(Z)2= 4-(amino-metil)-1-{N,N’-bisz-[(benzil oxi)-karbonil]-amidino}-piperidin
H-Rig(Z)= 4-(amino-etil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbo nil]-amidino}-piperidin
H-Rig= 4-(amino-etil)-1-(N-amidino)-piperidin
Me= metil
MeOH= metanol
MPa= megapascal
Ms= mezil
NMM= N-metil-morfolin
HU 226 825 Β1
| Pd/C= | aktív szénre lecsapott palládiumkatalizátor |
| Pgl= | fenil-glicin |
| Phe= | fenil-alanin |
| Pic= | pipekolinsav |
| Pro= | prolin |
| RPLC= | fordított fázisú, nagy hatékonyságú folyadékkromatográfia |
| Tf= | trifluor-metil-szulfonil |
| TFA= | trifluor-ecetsav |
| THF= | tetrahidrofurán |
| Tic= | 1 -karboxi-1,2,3,4-tetrah id ro-izokinol i n |
| Ts= | tozil |
| Vak | valin |
| Z= | benzil-oxi-karbonil |
Az n, s, i és t előképzők jelentése a szokásos: normál, szekunder, izo és tercier. Az aminosavak sztereokémiája - ha azt másként nem jelöljük - (S).
A hullámos vonalak az (a), (b), (c), (d), (e), (f) és (g) fragmentumok szerkezeti képleteiben a fragmentum kötődési helyét jelzik:
(a) jelű fragmentum; Pab (n=1) (b) jelű fragmentum; Pig (n=1)
Rig (n=2) (c) jelű fragmentum; Pác (n=1) (d) jelű fragmentum; Itp (n=2) (e) jelű fragmentum; Nig (n=1)
Híg (n=2) (f) jelű fragmentum; Míg (n=1)
Dig (n=2) (g) jelű fragmentum, Nap (n=2).
A kiindulási vegyületek előállítása
Boc-(R)Pgl-OH
Előállítása ugyanúgy történt, minta Boc-(R)Cha-OH szintézise, de H—(R)Pgl-OH-ból (lásd alább).
Boc-(R)Cha-OH
21,55 g (125,8 mmol) H-(R)Cha-OH 130 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat és 65 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához hozzáadunk 30 g (137,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4,5 órán keresztül. A tetrahidrofuránt eldesztilláljuk, és további 150 ml vizet adunk az elegyhez. A vizes-lúgos fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, azután 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva fehér szilárd anyagként kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 30,9 g (az elméleti érték 90,5%-a).
Boc-(R)Hop-OH
H-(R)Hop-OH-ból kiindulva ugyanúgy állítjuk elő, mint a Boc-(R)Cha-OH-t.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,45 (s, 9H);
2,00 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,75 (széles t, 2H); 4,36 (széles s, 1H); 5,05 (széles s, 1H); 7,15-7,33 (m,
5H).
4-{[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-metil}-piridin
10,81 g (100 mmol) 4-(amino-metil)-piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 24 g (110 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 70 ml tetrahidrofurános oldatát adagoljuk 10 °C-on 20 perc alatt. Az oldatot engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és 4 órán keresztül keverjük (a reakció során csapadék képződik, és a csapadékos elegy megvörösödik). Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot szilikagélen átszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után vörös olajként nyerjük a cím szerinti vegyületet, amely állás közben kristályosodik. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,45 (s, 9H);
4,32 (d, 2H); 5,05 (széles s, 1H [NH]); 7,2 (d, 2H);
8,55 (d, 2H).
4-(Amino-metil)-1-(N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidino}-benzol [H-Pab(Z)] (i) 4-Ciano-benzil-azid ml vízben oldott 20,23 g (0,31 mól) nátrium-azidhoz környezeti hőmérsékleten hozzáadjuk 49,15 g (251 mmol) 4-ciano-benzil-bromid 200 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát. Exoterm reakció játszódik le, és 1,5 óra eltelte után az elegyet 200 ml toluollal (vigyázat: azért, hogy elkerüljük a potenciálisan robbanásveszélyes azidvegyületek oldatból történő kiválását, tanácsos először a toluolt adni a reakcióelegyhez, és csak később a vizet) és 500 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist további 2x50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2x50 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a kapott oldatot használjuk fel a következő lépésben. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 4,4 (s, 2H);
7.4 (d,2H); 7,7 (d, 2H).
(ii) 4-Amidino-benzil-azid
250 ml vízmentes etanol és az (i) lépésben kapott oldat elegyébe -5 °C-on telítésig buborékoltatunk hidrogén-kloridot (mintegy 200 ml-t). Az oldatot 8 °C-on tartjuk 24 órán keresztül, azután az oldószer túlnyomó részét ledesztilláljuk, és a maradék oldathoz a termék kicsapására vízmentes dietil-étert adunk. A fehér kristályokat leszűrjük, azután feloldjuk 1,8 liter etanolos ammóniaoldatban. 48 óra elteltével az oldószer túlnyomó részét ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml 3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk, ekkor a 4-amidino-benzil-azid színtelen kristályokként kicsapódik. A kristályokat leszűrjük.
A kitermelés 22,5 g (az elméleti érték 51%-a).
Etil-4-(azido-metil)-benzimidát-hidroklorid 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 1,6 (t, 3H);
4.5 (s, 2H); 4,65 (kvadruplett, 2H); 4,8 (széles s,
2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (d,2H).
4-(Azido-metil)-benzamidin 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 4,3 (s, 2H);
5,7 (széles s, 3H); 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H).
HU 226 825 Β1 13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDCI3): amidin szénatom: δ 165,5.
(iii) 4-{[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-benzil-azid
A (ii) lépésben kapott kristályokat feloldjuk 500 ml metilén-dikloridban, a keletkezett oldatot kálium-karbonáton megszárítjuk, leszűrjük, és 27 ml (194 mmoi) trietil-amint adunk hozzá. Az oldathoz keverés közben lassan hozzáadagolunk 25 ml benzil-(klór-formiát)-ot, közben a reakcióelegyet jeges fürdővel hűtjük. 30 perc eltelte után további 2 ml benzil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és a vizes fázis pH-ját 2 M vizes sósavoldattal 7 értékre beállítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 4-{[(benzil-oxi)-karboniljamidinoj-benzil-azidot dietil-éter/metilén-diklorid/hexán elegyből színtelen kristályokként izoláljuk.
1H-NMR-spektrum (500 MHZ, CDCI3): δ 4,4 (s, 2H);
5.3 (s, 2H); 6,30-7,0 (széles s, 1H); 7,3-7,4 (m,
5H); 7,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 9,3-9,6 (széles s, 1H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDCI3): amidin szénatom: 167,5.
(iv) 4-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-benzol [H-Pab(Z)]
A (iii) kísérletből származó 4-{[(benzil-oxi)-karboniljamidino}-benzil-azid 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 26,3 g (100 mmoi) trifenil-foszfint. 16 óra eltelte után további 6,6 g (25 mmoi) trifenilfoszfint adunk az oldathoz, még 4 órán keresztül állni hagyjuk, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metilén-dikloridban és 2 M sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist metiléndikloriddal és dietil-éterrel mossuk, ezt követően pedig
3,75 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kapunk 20 g sárga olajat, amely állás közben kristályos lesz. Kitermelés: (a kiindulási ciano-benzil-bromidra számolva) az elméleti érték 28%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHZ, CDCI3): δ 1,2-2,2 (széles s, 2H); 3,8 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2-7,35 (m, 5H);
7.4 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 9,1-9,6 (széles s, 1H). 13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDCI3): amidin szénatom: δ 164,6; karbonil szénatom: δ 168,17.
H-P/<7(Z)2 (i) 4-{[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-metil}-piperidin
17,7 g 4-{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-metil}-piridin 125 ml metanollal készült oldatához 2 g 5%-os Rh/AI2O3 katalizátort adunk, és az elegyet éjjelen át 0,34 MPa nyomáson hidrogénezzük. Ha az 1H-NMRspektrum szerint a hidrogénezés még nem fejeződik be, ezért a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml ecetsavban, hozzáadunk 2 g 5%-os Rh/AI2O3 katalizátort, és az elegyet 4 napon keresztül hidrogéneztük 0,34 MPa nyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és az ecetsav túlnyomó részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, az elegyet 5 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist 1*200 ml és 1*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 25 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 17,2 g barnás olaj marad vissza. Ezt feloldjuk 50 ml dietil-éterben, hozzáadunk 200 ml pentánt, és a csapadékot kiszűrjük. Kapunk
7,7 g barna színű port. Az anyalúgból az oldószert ledesztillálva 7 g fehér olaj marad vissza. A barna színű port feloldjuk 100 ml etil-acetátban, az oldatot pedig 1*50 ml és 1*25 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. Az egyesített savas fázist 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 1*200 ml, majd 1 *75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Kapunk 5,2 g cím szerinti vegyületet fehér por alakjában.
Az anyalúgból kapott fehér olajat a fentebb ismertetettek szerint feldolgozva további 3,4 g terméket nyerünk. Az összes kitermelés az elméleti érték 40%-a. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, a két rotamer aránya 3:1): a nagyobb mennyiségű rotamer adatai: δ 1,11 (dq, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,49-1,60 (m, 1H); 1,63-1,70 (m, 2H), 2,58 (dt, 2H); 2,93-3,03 (m, 2H); 3,07 (m, 2H), 4,75 (széles s, 1H NH).
A kisebb mennyiségű rotamer tisztán feloldott jelei:
δ 1,21 (dq)és 1,91 (dt).
(ii) Boc-Piq(Z)2 g (9,33 mmoi) 4-{[(terc-butoxi)-karbonil]-aminometilj-piperidin 60 ml acetonitrillel készült oldatához 3,34 g (9,33 mmoi) N,N’-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-metil-izotiokarbamidot adunk, és az elegyet 60 °C-on keverjük 22 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. A szerves fázist mossuk 2*20 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1*20 ml vízzel, 1*20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Eluens: petroléter/etil-acetát 1:1 arányú elegye. A kívánt termék kitermelése 2,43 g (az elméleti érték 50%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): néhány jel, különösen a piperidingyűrű egyes jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció eredményeként kiszélesedik; ez különösen a piperidingyűrű 2 és 6 helyzetű metiléncsoportjaira vonatkozik, amelyek a
3,7-4,5 ppm tartományban széles jelet adnak, δ 1,19-1,31 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,3-1,80 (m, 3H); 2,66-3,05 (m, 4H); 3,7-4,5 (széles s, 2H); 4,65 (széles t, 1H [NH]); 5,13 (s, 4H); 7,2-7,4 (m, 10H);
10,5 (széless, 1H [NH]).
(iü) H-Pig(Z)2
163 mg (0,31 mmoi) Boc-Pig(Z)2 5 ml etil-acetáttal készült oldatát sósavgázzal telítjük, és az elegyet környezeti hőmérsékleten keverjük 3 órán és még 20 percen keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban. A szerves fázist
HU 226 825 Β1 mossuk 5 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, 1^5 ml vízzel és 1x5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 76%-a. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): néhány jel, különösen a piperidingyűrű egyes jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció eredményeként kiszélesedik: ez különösen a piperidingyűrű 2- és 6-helyzetű metiléncsoportjaira vonatkozik, amelyek a
3,7-4,5 ppm tartományban széles jelet adnak, δ 1,18-1,37 (m, 2H); 1,46-1,63 (m, 1H); 1,68-1,83 (m, 2H); 2,57 (d, 2H); 2,86-3,03 (m, 2H); 3,7^1,5 (széles s, 2H); 5,13 (s, 4H); 7,2-7,4 (m, 10H).
4-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-ciklohexán-dihidroklorid [H-Pac(Z)*2HCI] (i) N-[4-{N-[(benzil-oxi)-karbonil-amidino}-benzil]terc-butil-karbamát
1,466 g (6,7 mmol) di(terc-butiI)-dikarbonátot adunk 1,81 g (6,4 mmol) 4-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}benzil-amin és 1 ml (7,1 mmol) trietil-amin 25 ml diklórmetánnal készült oldatához. 20 perc múlva még adunk az elegyhez diklór-metánt, és az elegyet 5%-os ecetsavoldattal és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, azután magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk. Kitermelés 1,66 g, az elméleti érték 68%-a.
(ii) N-(4-Amidino-benzil)-terc-butil-karbamát
1,60 g (4,2 mmol) N-[4-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidino}-benzil]-terc-butil-karbamát, 5 ml ecetsav és 160 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor 50 ml etanollal készült elegyét hidrogéngáz-atmoszférában keverjük 2 órán keresztül. A katalizátort Celite-rétegen át kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület acetátsóját kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
(iii) N-[(4-Amidino-ciklohexil)-metil]-terc-butilkarbamát mmol N-(4-amidino-benzil)-terc-butil-karbamátacetát 100 ml metanollal készült oldatát 863 mg 5% Rh/AI2O3 katalizátor jelenlétében, 3,4 MPa nyomáson 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist káliumkarbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 3,8 g (az elméleti érték 87%-a).
(iv) N-[4-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil-amidino}ciklohexil-metil]-terc-butil-karbamát
2,04 g (8 mmol) N-(4-amidino-ciklohexil)-terc-butilkarbamát, 1,23 ml (8,8 mmol) trietil-amin, 197 mg 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) és 40 ml diklór-metánoldatához keverés közben, 0 °C-on hozzáadunk
1,25 ml (8,8 mmol) benzil-(klór-formiát)-ot. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és extraháljuk vízzel, hígított ecetsavval és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist szíIikagéloszlopra visszük, és növekvő mennyiségű etil-acetát tartalmú diklór-metánnal eluáljuk az oszlopot. Kitermelés 2,49 g cím szerinti vegyület, az elméleti mennyiség 80%-a.
(v) 4-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-ciklohexán-dihidroklorid [H-Pac(Z)*2HCI] 2,0 g (5,1 mmol) N-[4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-ciklohexil-metil]-terc-butil-karbamát 40 ml etil-acetáttal készített oldatába sósavgázt vezetünk. 10 perc eltelte után metanolt adunk a reakcióelegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson részben ledesztilláljuk, ekkor a cím szerinti vegyület kikristályosodik.
4-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-piperidin-hidroklorid [H-Pig(Z)*HCI] (i) 4-{N-[(terc-Butil)-karbonil]-amino-metH}-1{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-piperidin [BocPjg(Z)]
Összekeverünk 7,8 g (36,4 mmol) 4-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-metil}-piperidint, 8,98 g (40 mmol) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot és 25 ml etanolt. Az elegyet 60-70 °C-on hevítjük 6 órán keresztül, és két napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. A szerves réteget kétszer mossuk 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként növekvő metanoltartalmú metilén-dikloridot használva (100/0, 97/3, 95/5, 90/10). A cím szerinti vegyület kitermelése 5,22 g (az elméleti érték 37%-a).
(ii) 4-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidino}-piperidin-hidroklorid [H-Pig(Z)*HCI]
5,22 g (13,5 mmol) Boc-Pig(Z)-t feloldunk 100 ml etil-acetátban, amelyet előzőleg sósavgázzal telítettünk. Az elegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot dietil-éter és etil-acetát elegyével mossuk. A vizes réteget liofilizáljuk, ekkor 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 91 %-a.
1H-NMR-spektrum (D2O, 300 MHz): δ 1,40-1,60 (m,
2H); 2,05 (széles d, 2H); 2,19 (m, 1H); 3,07 (d, 2H);
3,34 (széles t, 2H); 4,08 (széles d, 2H); 5,40 (s,
2H); 7,5-7,63 (m, 5H).
Tömegspektrum: (M++1 )=291
4-(Amino-etil)-1-{[(benzil-oxi)-karbonil-amidino}piperidin [H-Rig(Z)] (i) 1-{[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-4-(hidroxi-etil)piperidin
6,2 g (0,028 mól) 4-(hidroxi-etil)-piperidin, 3,6 g (0,028 mól) N-[(benzil-oxi)-karbonil-S-metil-izotiokarba18
HU 226 825 Β1 mid és 50 ml acetonitril elegyét éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer ledesztillálása és szilikagélen végzett flash-kromatográfia eredményeként a cím szerinti vegyület kitermelése 3,5 g (az elméleti érték 41 %-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,1-1,85 (m,
7H); 2,83 (széles t, 2H); 4,70 (széles t, 2H); 4,18 (széles d, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,9-7,2 (m, 2H);
7,2-7,5 (m, 5H).
(ii) 1-{[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-4-(mezil-oxietil)-piperidin
3,50 g (0,0115 mól) 1-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-4-(hidroxi-etil)-piperidin, 1,15 g (0,0115 mól) trietilamin, 40 ml metilén-diklorid és 10 ml tetrahidrofurán összetételű, jégbe hűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,30 g (0,0115 mól) mezil-kloridot. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, azután vízre öntjük, és a szerves réteget megtartjuk. A vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakciólépésben. Kitermelés 4,4 g (kvantitatív).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,15-1,3 (m,
2H); 1,65-1,8 (m, 5H); 2,84 (széles t, 2H); 3,01 (s,
3H); 4,20 (széles d, 2H); 4,27 (t, 2H); 5,12 (s, 2H);
7.1- 7,5 (m,7H).
(iii) 4-(Azido-etil)-1-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}piperidin
4,4 g (0,0115 mól) nyers 1-{[(benzil-oxi)-karboniljamidino}-4-(mezil-oxi-etil)-piperidint feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és hozzáadunk 4,5 g (0,069 mól) nátrium-azidot. Az elegyet 100 °C-on hevítjük 2,5 órán keresztül, azután vízre öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk flash-kromatográfiával, eluensként etil-acetát/heptán 1:1 arányú elegyet alkalmazva. Kitermelés 3,0 g, az elméleti érték 79%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,20 (dq, 2H);
1,5-1,8 (m, 5H); 2,85 (dt, 2H); 3,35 (t, 2H); 4,22 (széles d, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,9-7,2 (széles, 2H);
7.2- 7,45 (m, 5H).
(iv) 3-(Amino-etil)-1-{[(benzil-oxi)-karbonil-amidino}piperídin [H-Rig(Z)] ml vízhez 0,4 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, az elegyet jéggel lehűtjük, és óvatosan hozzáadagoljuk keverés közben 1,0 g (0,031 mól) nátrium-jtetrahidridoborát(lll)] 30 ml vízzel készült oldatát. 80 ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,9 g (8,8 mmol) 4-(azido-etil)-1{[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-piperidint, és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk a jégbe hűtött vizes elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül, majd jéggel ismét lehűtjük, és 30 ml 2 M sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet Celite-rétegen átszűrjük, és a Celite-réteget vízzel mossuk.
A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 2 M nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,1-1,5 (m,
6H); 1,55-1,65 (m, 1H); 1,73 (széles d, 2H); 2,72 (széles, 2H); 2,81 (széles t, 2H); 4,20 (széles d,
2H); 5,12 (s, 2H); 6,9-7,2 széles, 2H); 7,2-7,5 (m,
5H).
(3R,S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(amino-metil)-pirrolidin (H-(R, S)Nig(Z)] (i) (3R,S)-3-(Hidroxi-metil)-pirrolidin
16,4 g (0,0857 mól) (3R,S)-1-benzil-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint [lásd H—(R,S)Hig(Z) (i), lásd alább] összekeverünk 1,6 g 10%-os Pd/C katalizátorral, 5 ml vízzel és 150 ml etanollal, és a kapott elegyet 0,26 MPa nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. Az elegyet átszűrjük Hyflo-rétegen, és az oldószert ledesztilláljuk. Az 1H-NMR-spektrum szerint a reakció nem játszódott le teljesen. A maradékhoz ismét hozzáadunk 1,6 g 10%-os Pd/C katalizátort, 5 ml vizet és 150 ml etanolt, és a hidrogénezést 0,26 MPa nyomáson még 3 napon keresztül folytatjuk, ekkorra a reakció befejeződik. Az elegyet Hyflo-rétegen átszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
(ii) (3R,S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(hidroxi-metil)-pirrolidin
1,01 g (0,01 mól) (3R,S)-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint és 2,29 g (0,011 mól) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-O-metilizokarbamidot oldunk (az amin nem túl jól oldódik) toluolban, és 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradék 1H-NMR-vizsgálata azt mutatta, hogy a reakció még nem ment teljesen végbe. Ezért a maradékot feloldjuk 15 ml acetonitrilben, az elegyet 3 órán keresztül 60 °C-on melegítjük, ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, egyszer mossuk vízzel, és utána nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés 0,7 g (az elméleti érték 25%-a). Tömegspektrum: (M++1 )=278.
(iii) (3R,S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(mezil-oxi-metil)-pirrolidin
0,7 g (2,53 mmol) (3R,S)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint és 0,7 g (5,05 mmol) trietil-amint feloldunk 15 ml dietil-éter/diklór-metán 1:1 arányú elegyben, és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra. 0,25 ml (3,29 mmol) metánszulfonilkloridot feloldunk 3 ml dietil-éterben, és az oldatot las19
HU 226 825 Β1 san hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez, és azt 3 órán keresztül keverjük 0 °C-on. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget egyszer mossuk diklór-metánnal, azután 10 M nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,450 g (az elméleti érték 50%-a).
(iv) (3R, S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(azido-metil)-pirrolidin
0,450 g (1,27 mmol) (3R,S)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3-(mezil-oxi-metil)-pirrolidint és 0,124 g (1,9 mmol) nátrium-azidot feloldunk 10 ml N,N-dimetilformamidban, és az elegyet 4 órán keresztül 60 °C-on melegítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet adunk hozzá, és az elegyet kétszer extraháljuk toluol/etil-acetát 2:1 arányú oldószereleggyel. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluens: diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegye. Kitermelés 0,262 g, az elméleti érték 68%-a.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=303.
(v) (3R, S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(amino-metil)-pirrolidin [H-(R, S)Nig(Z)]
Összekeverünk 32 mg 10%-os Pd/C katalizátort és
2,6 ml vizet, és az elegyen enyhe áramban nitrogéngázt vezetünk át. Hozzáadjuk lassan 98 mg nátrium[tetrahidrido-borát(lll)] 2,6 ml vízzel készített oldatát, azt követően pedig beadagoljuk lassan 262 mg (87 mmol) (3R,S)-1 -{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}3-(mezil-oxi-metil)-pirrolidin 7 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, azután 5 ml 1 M sósavoldatot adunk hozzá, és Hyflo-rétegen át leszűrjük. A szerves oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, és a visszamaradó vizes réteget egyszer etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A termék mennyisége 130 mg, kitermelés az elméleti érték 54%-a.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=277.
(3R,S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-3(amino-etil)-pirrolidin [H-(R, S)Hig(Z)] (i) (3R,S)-1-Benzil-3-(hidroxi-metil)-pirrolidin
25,2 g (0,1063 mól) (3R,S)-1-benzil-2-oxo-4-(metoxi-karbonil)-pirrolidint adunk lassan, argongáz-atmoszférában 6,22 g lítium-[tetrahidrido-aluminát(lll)] és 160 ml dietil-éter szuszpenziójához. Az elegyet éjjelen át keverjük, azután egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk először 0,2 g nátrium-szulfát-víz (1/10)-ot, majd lassan, a megadott sorrendben 6 ml vizet, 18 ml 3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot és még 6 ml vizet. A szuszpenzióból a fölösleges vizet nátrium-szulfát/Celite keverékkel eltávolítjuk, szűrjük, és az illóanyagokat ledesztilláljuk. Kapunk 20,3 g terméket.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz): δ 1,64-1,77 (, 1H); 1,93-2,07 (m, 1H), 2,27-2,40 (m, 2H); 2,51 (dd, 1H); 2,62 (dd, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,52 (dd, 1H);
3,59 (s, 2H); 3,67 (dd, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H).
(ii) (3R,S)-1-Benzil-3-(klór-metil)-pirrolidin
15,3 g (0,08 mól) (3R,S)-1-benzil-3-(hidroxi-metil)pirrolidin 220 ml kloroformmal készült, visszafolyató hűtő alatt forrásban lévő oldatához lassan hozzáadjuk 330 ml szulfinil-klorid és 60 ml kloroform elegyét, és a forralást egy órán keresztül folytatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, azután 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes-lúgos oldatot háromszor extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor a termék kvantitatív kitermeléssel (mennyisége 16,8 g) marad vissza.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz): δ 1,55 (m, 1H);
2,05 (m, 1H); 2,38 (dd, 1H); 2,48-2,64 [m, 3H; ezen belül 2,58 (t, 2H)j; 2,73 (dd, 1H); 3,51 (d, 2H); 3,60 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H).
(iii) (3R,S)-1-Benzil-3-(ciano-metil)-pirrolidin
16,8 g (0,08 mól) (3R,S)-1-benzil-3-(klór-metil)-pirrolidint és 5,88 g (0,12 mól) nátrium-cianidot feloldunk 250 ml dimetil-szulfoxidban. Az elegyet 60 °C-on keverjük két napig, azután szobahőmérsékleten egy hétig. A reakcióelegyhez vizet adunk, azután pedig háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés 14,7 g (az elméleti érték 92%-a). 1H-NMR-spektrum (CDCI3, 500 MHz): δ 1,55 (m, 1H);
2,13 (m, 1H); 2,35 (dd, 1H); 2,42 (t, 2H); 2,44-2,59 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,73 (dd, 1H); 3,61 (s, 2H);
7,2-7,4 (m, 5H).
(iv) (3R, S)-1-Benzil-3-(amino-etil)-pirrolidin
14,7 g (0,0734 mól) (3R,S)-1 -benzil-3-(ciano-metil)pirrolidint feloldunk 220 ml dietil-éterben, és lassan hozzáadjuk ezt az oldatot 2,94 g lítium-[tetrahidridoaluminát(lll)] és 74 ml dietil-éter szuszpenziójához argongáz-atmoszférában. Az elegyet éjjelen át keverjük, azután 6 ml vizet, 18 ml 3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot és ismét 6 ml vizet adunk hozzá. A szuszpenziót nátrium-szulfát/Celite eleggyel megszabadítjuk a fölösleges víztől, majd szívatással szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés 14,84 g, az elméleti érték 99%-a.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz): δ 1,41 (m, 1H);
1,51 (q, 2H); 1,90-2,10 [m, 2H, ezen belül 2,05 (dd,
1H)j, 2,18 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,55-2,73 (m, 3H);
2,80 (látszólagos t, 1H); 3,58 (látszólagos d, 2H);
7,15-7,4 (m, 5H).
HU 226 825 Β1 (v) (3R, S)-1-Benzil-3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]amino-etil}-pirrolidin
14,84 g (0,0726 mól) (3R,S)-1 -benzil-3-(amino-etil)pirrolidin, 72,6 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldat, 76 ml víz és 145 ml tetrahidrofurán elegyéhez 17,44 g (0,08 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk, és az elegyet éjjelen át keverjük. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk, és a vizes maradékot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként növekvő metanoltartalmú metilén-dikloridot használva (95/5, 90/10). A termék mennyisége 14,69 g, a kitermelés az elméleti érték 80%-a.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz): δ 1,25-1,65 [m,
12H, ezen belül 1,40 (s, 9H)]; 1,90-2,25 (m, 3H);
2,46 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,80 (látszólagos t, 1H);
3,09 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 4,60 (széles s, NH);
7,15-7,35 (m, 5H).
(vi) (3R,S)-3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-etil}pirrolidin
3,1 g (0,01 mól) (3R,S)-1-benzil-3-{N-[(terc-butoxi)karbonil]-amino-etil}-pirrolidint 40 ml etanolban (95%-os) oldva és 0,6 g Pearlman-katalizátor [Pd(OH)2] jelenlétében 0,28 MPa nyomáson éjjelen át hidrogénezünk. A reakcióelegyet Celite-rétegen átszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A 1H-NMR-spektrum azt mutatta, hogy a reakció még nem fejeződött be. Ezért a maradékot feloldjuk 40 ml 95%-os etanolban, hozzáadunk 0,6 g Pearlman-katalizátort, és az elegyet 0,28 MPa hidrogéngáz-nyomás alatt éjjelen át hidrogénezzük. Celite-rétegen át szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A termék mennyisége 2,18 g (a kitermelés kvantitatív).
Tömegspektrum m/z: (M+)=214.
(vii) (3R,S)-1-{N-[(Benzil-oxi)-karbonil]amidino}-3-(amino-etil)-pirrolidin [H-(R,S)Hig(Z)]
2,18 g (0,0102 mól) (3R,S)-3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-etil}-pirrolidint és 2,81 g (0,0125 mól) N-[(benzil-oxi)-karbonil]-S-metil-izotiokarbamidot 30 ml toluolban feloldunk, és az oldatot 60-70 °C-on melegítjük 8 órán keresztül, azt követően pedig egy napig szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 0,3 M kálium-hidrogénszulfát-oldatot, és a vizes réteget toluol és etil-acetát elegyével mossuk, és a szerves réteget 2 napig nem választjuk el, ezalatt a Boc-csoport lehasad. A savas vizes fázist meglúgosítjuk, és diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 2,0 g (az elméleti érték 51%-a).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 330 K, 300 MHz): δ
1,45-1,7 (m, 3H); 2,07 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,74 (t, 2H); 3,00 (látszólagos t, 1H); 3,33 (látszólagos q,
1H); 3,45-3,80 (m, 2H), 5,12 (s, 2H); 6,72 (széles s,
2NH); 7,15-7,45 (m, 5H).
(4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(amino-etil)ciklohexán [H-(R,S)ltp(Ts)] (i) (4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-karboxiciklohexán
A Journal of Org. Chem. folyóirat 1971. évfolyamának 46. oldalán leírt módszert alkalmazva állítjuk elő.
(ii) (4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(hidroximetil)-ciklohexán
9.9 g (33 mmol) (4R,S)-1,3-diaza-2-(tozil-imino)-4karboxi-ciklohexán 330 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához a jeges fürdő hőmérsékletén óvatosan hozzáadunk 12,9 g (345 mmol) lítium-jtetrahidridoaluminát(lll)]-t, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Fieser & Fieser szerint dolgozzuk fel, azaz hozzáadunk 12,9 g vizet,
38,7 g 3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot, ismét 12,9 g vizet, nátrium-szulfátot, diklór-metánt és Celite-t, és az elegyet leszűrjük. Az oldószert ledesztillálva 7,0 g kívánt terméket kapunk; kitermelés az elméleti érték 75%-a. Tömegspektrum m/z: (M++1 )=284 (iii) (4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(mezil-oximetil)-ciklohexán
7,0 g (24,7 mmol) (4R,S)-1,3-diaza-2-(tozil-imino)4-(hidroxi-metil)-ciklohexán, 6,9 ml (49,4 mmol) trietilamin és 125 ml metilén-diklorid szuszpenziójához a jeges fürdő hőmérsékletén óvatosan hozzáadunk 2,9 ml (37,1 mmol) mezil-kloridot. Egy óra és 15 perc eltelte után vizet adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=362 (iv) (4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(ciano-metil)ciklohexán
8.9 g (24,7 mmol) (4R,S)-1,3-diaza-2-(tozil-imino)4-(mezil-oxi-metil)-ciklohexánt és 1,3 g (27,2 mmol) nátrium-cianidot feloldunk 75 ml dimetil-szulfoxidban. A reakcióelegyet 60 órán keresztül keverjük 40 °C-on, ekkor további 0,31 g (6 mmol) nátrium-cianidot adunk hozzá, és 3 órán keresztül 65 °C-on melegítjük. Hozzáadunk 150 ml vizet, akkor kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat kiszűrjük. A kívánt termék kitermelése 5,4 g, az elméleti érték 75%-a.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=293.
(v) (4R,S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(amino-etil)ciklohexán [H-(R,S)ltp(Ts)]
2,4 g (8,2 mmol) (4R,S)-1,3-diaza-2-(tozil-amino)-4(ciano-metil)-ciklohexán 90 ml tetrahidrofuránnal készült lehűtött (a jeges fürdő hőmérsékletén) szuszpenziójához 935 mg lítium-[tetrahidrido-aluminát(lll)]-t adunk óvatosan. Kétórai keverés után 1 g vizet, 3 g
3,75 M nátrium-hidroxid-oldatot, 1 g vizet, nátrium-szulfátot és Celite-t adunk a reakcióelegyhez, majd leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt vegyület kitermelése 2,2 g (az elméleti érték 90%-a).
HU 226 825 Β1 1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 1,52-1,71 (m,
3H); 1,88-1,96 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,64-2,73 (m,
2H); 3,2-3,4 (m, 2H, részben átfedi az oldószer jelét); 3,44-3,53 (m, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,71 (d, 2H).
(4S)-1,3-Diaza-2-(tozil-imino)-4-(amino-etil)ciklohexán [H-(S)ltp(Ts)]
Az optikailag tiszta 2,4-diamino-vajsavból kiindulva ugyanazon az úton állítjuk elő, mint amelyet leírtunk a H-(R,S)ltp(Ts) előállítására.
1H-NMR-spektrum (300,13 MHz, CDCI3): δ 0,97-1,15 (széles s, 1H); 1,48-1,69 (m, 3H); 1,84-1,95 (m,
1H); 2,37 (s, 3H); 2,68-2,82 (m, 1H); 2,86-2,98 (m,
1H); 3,22-3,44 (m, 2H); 3,45-3,58 (m, 1H); 7,19 (d,
2H); 7,72 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (300,13 MHz, CDCI3): δ guanidinszénatom 154,05.
H-Aze-OEt*HCI
Ugyanazon az úton állítjuk elő, mint a H-PicOEtxHCI-t a H-Aze-OH-ból (lásd alább).
H-Aze-OMe*HCI
M izopropil-alkoholos sósavoldatból 1 mólekvivalenst adunk a nyers H-Pab(Z) etanollal (mintegy 1 g/10 ml) készült oldatához, amikor is a H-Pab(Z)*HCI az oldatból azonnal kiválik. A csapadékot szűrjük, kétszer átmossuk hideg etanollal, és megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg,
H-Pic-OEt*HCI
4,0 g (0,031 mól) L-pipekolinsavat szuszpendálunk 100 ml vízmentes etanolban, és sósavgázt vezetünk óvatosan az elegybe, amíg tiszta oldat keletkezik. Ezt az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, és 17 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá cseppenként 15 perc alatt. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és ekkor a terméket hidrokloridsója formájában, kvantitatív kitermeléssel nyerjük. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,33 (t, 3H);
1,8-2,1 (m, 5H); 2,3-2,5 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 1H);
3,5-3,7 (m, 1H); 4,14 (dd, 1H); 4,44 (q, 2H).
H-(R, S)betaPic-OMe*HCI
2,0 (15,5 mmol) nipekotinsavat 8 ml metanolban jeges fürdővel lehűtünk, és hozzáadunk 2,76 g (23,2 mmol) szulfinil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kevés metanolban feloldjuk, és dietil-étert adva hozzá kicsapjuk a H-(R,S)betaPicOMe*HCI terméket fehér kristályokként. A kristályokat kiszűrjük. Kitermelés 2,57 g (az elméleti érték 92%-a).
Boc-(R)Cgl-OH
32,6 g (0,13 mól) Boc-(R)-Pgl-OH-t feloldunk 300 ml metanolban, hozzáadunk 5 g Rh/AI2O3 katalizátort, és az elegyet 3 napig hidrogénezzük 5,2 és
2,8 MPa nyomásértékek között. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk; az 1H-NMR-spektrum szerint mintegy 25% metil-észter is keletkezett. Ezért a nyersterméket feloldjuk 500 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 300 ml vizet és 20 g lítium-hidroxidot. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes fázist kálium-hidrogénszulfáttal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva a kívánt termék mennyisége 28,3 g (a kitermelés az elméleti érték 83%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,9-1,7 (m,
20H); 4,0^1,2 (m, 1H); 5,2 (d, 1H).
Boc-(R)Cgl-OSu
2,01 g (7,81 mmol) Boc-(R)Cgl-OH és 1,83 g (15,6 mmol) HOSu 25 ml acetonitrillel készült jéghideg oldatához 1,69 g (8,2 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. 3 napi keverés után a kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etilén-acetátban, és az oldatot vízzel, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület kvantitatív kitermeléssel marad vissza.
Boc-(R)Cha-OSu ekvivalens Boc-(R)Cha-OH, 1,1 ekvivalens HOSu és 1,1 ekvivalens diciklohexil-karbodiimid vagy CMECDI acetonitrillel (mintegy 2,5 ml/mmol sav) készült oldatát éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció folyamán képződött csapadékot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a terméket csökkentett nyomáson megszárítjuk. (Ha a kondenzációhoz CME-CDI-t használunk, az acetonitril ledesztillálása után kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, a szerves fázist vízzel mossuk, és megszárítjuk). Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, a két rotamer aránya megközelítőleg 1:1): δ 0,85-1,1 (m, 2H); 1,1-1,48 (m, 4H), 1,5-1,98 [m, 16H, ezen belül 1,55 (széles s, 9H)]; 2,82 (széles s, 4H); 4,72 (széles s, 1H, nagyobb mennyiségű rotamer); 4,85 (széles s, 1H, kisebb mennyiségű rotamer).
Boc-(R)Hoc-OH
3,2 g (11,46 mmol) Boc-(R)Hop-OH-t (lásd előbb) feloldunk 75 ml metanolban. Az oldathoz 0,5 g aktivált alumínium-oxidra lecsapott rádium (Rh/AI2O3) katalizátort adunk, és 0,41 MPa nyomású hidrogéngáz-atmoszférában keverjük 18 órán keresztül. A katalizátort Hyflo-rétegen kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,90 (m, 2H);
1,08-1,33 (m, 6H); 1,43 (s, 9H); 1,60-1,74 (m, 6H);
1,88 (széles s, 1H); 4,27 (széles s, 1H).
HU 226 825 Β1
Boc-(R)Hoc-OSu
Boc-(R)Hoc-OH-ból állítottuk elő ugyanazon az úton, mint amelyet leírtunk a Boc-(R)Cha-OSu előállítására.
Boc-(R)Pro 3-(S)Ph-0H
A J. Y. L. Chung és munkatársai által leírt módon állítottuk elő, lásd Journal of Organic Chemistry, No 1, pp. 270-275, (1990).
Boc-(R)Cgl-Aze-OH (i) Boc-(R)Cgl-Aze-OMe
3,86 g (15 mmol) Boc-(R)Cgl-OH, 2,27 g (15 mmol) H-Aze-OMexHCI és 2,75 g (22,5 mmol) DMAP 40 ml acetonitrillel készült elegyéhez 5 °C-on hozzáadunk
3,16 g (16,5 mmol) EDC-t. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyében. Az elválasztott szerves réteget mossuk 2*20 ml 0,5 M kálium-hidrogén-szulfátoldattal, 2*10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1*10 ml vízzel és 1*10 ml telített nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után megkapjuk a cím szerinti vegyületet (kitermelés 4,91 g, az elméleti érték 92%-a), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, 0,1 mg/ml): nagyobb rotamer; δ 0,83-1,35 (m, 5H); 1,38 (s, 9H); 1,47-1,84 (m, 6H); 2,18-2,27 (m, 1H); 2,50-2,62 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,94^1,06 (m, 1H); 4,07^1,15 (m, 1H); 4,39-4,47 (m, 1H); 4,68 (dd, J=9,1, J=5,1, 1H); 5,09 (d, J=9,2,1H).
A kisebb rotamer feloldott sávjai: δ 2,27-2,35 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,80-3,87 (m, 1H); 3,88-3,95 (m, 1H); 4,92 (d, J=9,2, 1H); 5,21 (dd, J=9,1, J=5,1H).
(ii) Boc-(R)Cgl-Aze-OH
A Boc-(R)Cgl-Aze-OMe hidrolízisét a Boc-(R)ChaPic-OEt hidrolízisére leírt eljárással (lásd alább) végezzük. A terméket etanol/aceton/víz (1/1/3,95) arányú elegyből kristályosítjuk. A kitermelés az elméleti érték 80%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,85-1,3 (m, 5H); 1,40 (s, 9H); 1,5-1,9 (m, 6H); 1,95-2,2 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,16 (széles d, 1H).
Boc-(R)Cgl-Pic-OH (i) Boc-(R)Cgl-Pic-OMe
2,086 g (8,1 mmol) Boc-(R)Cgl-OH és 1,13 ml (8,1 mmol) trietil-amin 25 ml toluollal és 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1,0 ml (8,1 mmol) pivaloil-kloridot adunk. Ezután a jeges fürdő hőmérsékletén hozzáadjuk 1,46 g (8,1 mmol) H-Pic-OMe*HCI és
1,13 ml (8,1 mmol) trietil-amin 20 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült elegyét. A reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, és 24 óra eltelte után vízzel hígítjuk, végül toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumot 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal,
10%-os nátrium-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A termék színtelen olaj, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés
2,52 g (az elméleti érték 81%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, 2 rotamer, arányuk 5:1): δ 0,8-1,8 (m, 25H), 2,25 (d, 1H); 2,75 (t, 1H, kisebb rotamer); 3,3 (t, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,3 (t, 1H, kisebb rotamer); 4,5-4,6 (m, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,30 (d, 1H).
(ii) Boc-(R)Cgl-Pic-OH
Az (i) reakcióban nyert terméket a Boc-(R)Cha-PicOEt hidrolízisére leírt (lásd alább) módszer szerint alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A terméket diizopropil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, 2 rotamer,
5:1 arányban): δ 0,8-1,8 (m, 25H); 2,3 (d, 1H); 2,8 (t, 1H, kisebb rotamer); 3,3 (t, 1H); 3,9 (d, 1H); 4,4 (t, 1H, kisebb rotamer); 4,5-4,6 (m, 1H); 5,1 (s, 1H, kisebb rotamer); 5,3 (d, 1H); 5,40 (d, 1H).
Boc-(R)Cgl-Pro-OH
3,59 g (31,24 mmol) L-prolint elkeverünk 20 ml vízzel és 1,18 g (29,7 mmol) nátrium-hidroxiddal. Az elegyhez hozzáadjuk 2,8 g (7,8 mmol) Boc-(R)Cgl-OSu 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az oldékonysági nehézségek miatt további 30 ml N,N-dimetilformamidot adunk az elegyhez, és 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, ezután 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, egyszer pedig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk, ekkor a terméket kapjuk. Kitermelés 2,3 g (az elméleti érték 83%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,89-2,17 (m,
23H); 2,37 (m, 1H); 3,55 (q, 1H); 3,90 (széles s,
1H), 4,28 (t, 1H); 4,52 (széles s, 1H); 5,22 [széles s,
1H (NH)].
Boc-(R)Cha-Aze-OH
A Boc-(R)Cha-Pic-OH előállítására leírt (lásd alább) módszerrel készítjük Boc-(R)Cha-OH és H-AzeOEt*HCI reagáltatásával.
Boc-(R)Cha-Pro-OH
680 mmol H-(S)Pro-OH-t feloldunk 750 ml 0,87 M nátrium-hidroxid-oldatban. Ehhez az oldathoz adagoljuk cseppenként 170 mmol Boc-(R)Cha-OSu 375 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. Azután az elegyet 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és vízzel háromszor, telített nátrium-klorid-oldattal pedig egyszer mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor szirupsűrűségű olaj marad vissza. Ezt feloldjuk dietil-éterben, az oldószert
HU 226 825 Β1 ledesztilláljuk, végül a terméket csökkentett nyomáson megszárítjuk. A várt Boc-(R)Cha-Pro-OH fehér por formájában keletkezik csaknem kvantitatív kitermeléssel. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, a rotamerek aránya 9:1): δ 0,8-1,05 (m, 2H); 1,05-1,55 m, 15H, ezen belül 1,5 (széles s, 9H); 1,55-1,8 (m, 5H);
1,8-2,15 (m, 3H); 2,47 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 4,55 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); a kisebb rotamer feloldott jelei a következők: δ 2,27 (m); 3,58 (m); 4,33 (m); 5,0 (m).
Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu (i) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH
A Boc-(R)Cha-Pro-OH előállítására fentebb leírt módszerrel állítjuk elő Boc-(Me)(R)Cha-OSu és H-Pro-OH reagáltatásával.
(ii) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu
Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH-ból kiindulva állítjuk elő a
Boc-(R)Cha-OSu előállítására leírt módszerrel.
Boc-(R)Cha-Pic-OH (ia) Boc-(R)Cha-Pic-OEt
6,3 g (0,023 mól) Boc-(R)Cha-OH-t feloldunk 150 ml metilén-dikloridban, az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, és hozzáadunk 6,3 g (10,047 mól) N-hidroxi-benztriazolt és 11,2 g (0,0265 mól) CME-CDI-t. 15 perc letelte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml N,N-dimetilformamidban, és az oldatot jeges fürdőbe helyezzük. Hozzáadunk 4,1 g (0,021 mól) H-Pic-OEHHCI-t, és 4-metil-morfolinnal az elegy pH-ját megközelítőleg 9-re állítjuk. 15 perc eltelte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot hígított kálium-hidrogén-szulfát-oldattal (vizes) nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 7,7 g (kitermelés az elméleti érték 89%-a) Boc-(R)Cha-Pic-OEt-t kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, 2 rotamer, arányuk 3:1): δ 0,7-1,0 (m, 2H); 1,1-1,9 (m, 29H, ezen belül 1,28 (t, 3H); 1,45 (széles s, 9H); 2,01 (széles d, 1H, nagyobb rotamer); 2,31 (széles d, 1H), 2,88 (széles t, 1H, kisebb rotamer); 3,80 (széles d, 1H, nagyobb rotamer); 4,15-4,3 (m, 2H); 4,5-4,7 (m, 2H, kisebb rotamer); 4,77 (széles q, 1H, nagyobb rotamer); 4,90 (széles, d, 1H, kisebb rotamer); 5,28 (széles d, 1H, nagyobb rotamer); 5,33 (széles d, 1H, nagyobb rotamer).
(ib) Boc-(R)Cha-Pic-OMe
400 pl (3,23 mmol) pivaloil-kloridot adunk 875 mg (3,22 mmol) Boc-(R)-Cha-OH és 450 μ (3,23 mmol) trietil-amin 10 ml toluollal és 2 ml N,N-dimetilformamiddal képezett elegyéhez keverés közben. Ezután 596 mg (3,32 mmol) metil-(S)-pipekolát-hidroklorid és 463 μΙ (3,32 mmol) trietil-amin 5 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát is hozzáadjuk 45 perc elteltével a képződött szuszpenzióhoz. Két óra múlva 100 μΙ (0,72 mmol) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és a keverést még 18 órán keresztül folytatjuk. Az elegyhez vizet és toluolt adunk, és a szerves fázist 0,3 M-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor
1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(ii) Boc-(R)Cha-Pic-OH
5,6 g (0,014 mól) Boc-(R)Cha-Pic-OEt-t elkeverünk 100 ml tetrahidrofuránnal, 100 ml vízzel és 7 g lítiumhidroxiddal. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a vizes oldatot kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva megkapjuk a Boc-(R)-Cha-Pic-OH-t, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. Kitermelés 4,9 g (az elméleti érték 94%-a). A vegyület diizopropil-éter/hexán elegyből kristályosítható.
Az (ib) eljárás szerint képződő metil-észtert a (ii) pontban leírtak szerint, tehát az etil-észterhez hasonlóan lehet hidrolizálni.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, 2 rotamer, arányuk 3,5:1):
δ 0,8-1,1 (m,2H); 1,1-2,1 (m, 27H, ezen belül 1,43 (s, 9H, nagyobb rotamer); 1,46 (s, 9H, kisebb rotamer); 2,33 (széles d, 1H); 2,80 (széles t, 1H, kisebb rotamer); 3,33 (széles t, 1H, nagyobb rotamer); 3,85 (széles d, 1H, nagyobb rotamer); 4,57 (széles d, 1H, kisebb rotamer); 4,68 (m, 1H, kisebb rotamer); 4,77 (széles q, 1H, nagyobb rotamer); 5,03 (széles s, 1H, kisebb rotamer); 5,33 (széles d, 1H, nagyobb rotamer); 5,56 (m, 1H, nagyobb rotamer).
Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-OH (i) Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-OMe
0,9 ml (7,3 mmol) pivaloil-kloridot adunk 2,0 g (7,3 mmol) Boc-(R)Cha-OH és 0,81 m (7,3 mmol) 4-metil-morfolin 20 ml acetonitrillel készített oldatához. Másfél órai keverés után 1,3 g (7,3 mmol) H-(R,S)betaPic-OMexHCI-t és 1,62 ml (14,6 mmol) 4-metilmorfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk toluol és kevés dietil-éter elegyében. A kapott oldatot mossuk 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá, eluensként heptán/etil-acetát (7/3) elegyet használva, ekkor megkapjuk a kívánt terméket. Kitermelés 2,4 g (az elméleti érték 83%-a).
(ii) Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-OH
2,35 g (5,9 mmol Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-OMe-t szobahőmérsékleten feloldunk 35 ml tetrahidrofurán24
HU 226 825 Β1 bán, és az oldathoz 2,1 g lítium-hidroxidot és 35 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük, azután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist 2 M kálium-hidrogén-szulfátoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk a terméket. Kitermelés 2,0 g (az elméleti érték 89%-a).
Boc-(R)Cha-Val-OH (i) Boc-(R)Cha-Val-OMe
6,75 g (25 mmol) Boc-(R)Cha-OH és 3,5 ml (25 mmol) trietil-amin 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,1 ml (25 mmol) pivaloil-kloridot. 3 óra eltelte után 4,16 g (25 mmol) metil-valináthidrokloridot adunk hozzá 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldva, továbbá 3,5 ml trietil-amint. Éjjelen át keverjük, azután néhány kristály DMAP-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 perc alatt felmelegítjük 50 °C-ra. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz toluolt és dietil-étert adunk. Ezt az oldatot 0,3 M-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flashkromatográfiának vetjük alá, eluensként toluol/etil-acetát elegyet használva. A cím szerinti vegyület kitermelése 6,99 g, az elméleti érték 73%-a.
(ii) Boc-(R)Cha-Val-OH
8,73 g (23 mmol) Boc-(R)Cha-Val-OMe, 5,6 g (230 mmol) lítium-hidroxid, 75 ml tetrahidrofurán és 75 ml víz elegyét 4 órán keresztül keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 8,15 g (az elméleti érték 96%-a).
Boc-(R)Hoc-Aze-OH (i) Boc-(R)Hoc-Aze-OEt
1,0 g (3,5 mmol) Boc-(R)Hoc-OH és 0,95 g (7,0 mmol) HOBt elegyét szobahőmérsékleten feloldjuk 15 ml metilén-dikloridban. Az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, és 0,77 g (4,0 mmol) EDC-t adunk hozzá. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0,58 g (3,5 mmol) H-(R)Aza-OH-t, és 4-metil-morfolinnal az elegy pH-ját megközelítőleg 9-re állítjuk. A reakcióelegyet egy napig keverjük, azután víz és toluol között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, hígított kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Flash-kromatográfia után (eluensek: 1% etanol metilén-dikloridban és heptán/etil-acetát) megkapjuk a kívánt terméket. Kitermelés 0,35 g (az elméleti érték 25%-a).
(ii) Boc(R)Hoc-Aze-OH
Szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban 0,65 g (1,6 mmol) Boc-(R)Hoc-Aze-OEt-t, és hozzáadjuk 0,59 g lítium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát. 24 órán keresztül végzett keverés után 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist tovább savanyítjuk 2 M kálium-hidrogénszulfát-oldattal, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,5 g (az elméleti érték 85%-a).
Boc-(R)Hoc-Pro-OH
Ugyanazon módon állítjuk elő, mint a Boc-(R)ChaPro-OH-t, de a kiindulási vegyület a Boc-(R)-Hoc-OSu. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,80-0,94 (m,
2H); 1,05-1,36 (m, 7H), 1,36-1,48 (széles s, 9H);
1,48-1,78 (m, 7H); 1,98-2,14 (m, 2H); 2,34 (m,
1H); 3,48 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,52 (széles d, 1H); 5,26 (széles d, 1H); a kisebb mennyiségű rotamer jelei az alábbi értékeknél jelennek meg: δ 1,92; 2,25, 3,58, 4,20 és 4,93.
Boc-(R)Hoc-Pic-OH (i) Boc-(R)Hoc-Pic-OMe
Boc-(R)Hoc-OH és H-Pic-OMexHCI reakciójával állítjuk elő ugyanazon az úton, mint a Boc-(R)Cha-PicOEt-t (lásd alább).
(ii) Boc-(R)Hoc-Pic-OH
Boc(R)Hoc-Pic-OMe-böl állítjuk elő ugyanazon az úton, mint amelyet leírunk a Boc-(R)Cha-Pic-OH előállítására (lásd alább).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,82-0,97 (m,
2H); 1,10-1,36 (m, 7H), 1,36-1,50 (széles s, 9H);
1,50-1,82 (m, 11H); 2,35 (széles d, 1H); 3,28 (széles t, 1H); 3,85 (széles d, 1H); 4,63 (m, 1H); 5,33 (széles s, 1H); 5,44 (széles d, 1H); a kisebb mennyiségű rotamer jelei: δ 1,88; 2,80; 4,25; 4,55 és 4,97.
Boc-(R)Pro-Phe-OH (i) Boc-(R)Pro-Phe-OMe
2,0 g (9,29 mmol) Boc-(R)Pro-OH és 0,94 g (9,29 mmol) trietil-amin 70 ml toluol/N,N-dimetilformamid (5/2) arányú eleggyel készült oldatához 1,12 g (9,29 mmol) pivaloil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadjuk 2,0 g (9,29 mmol) H-Phe-OMe, 0,94 g trietil-amin és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet toluollal hígítjuk, és a szerves fázist 3^50 ml 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és 1x50 ml vízzel mos25
HU 226 825 Β1 suk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület kvantitatív kitermeléssel marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
(ii) Boc-(R)Pro-Phe-OH
4,0 g (10,6 mmol) Boc-(R)Pro-Phe-OMe, 8,93 g (21,3 mmol) lítium-hidroxid/víz (1/1) és 140 ml víz/tetrahidrofurán (1:1) arányú elegyének keverékét erőteljesen keverjük éjjelen át szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, és 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület fehér, kristályos anyag, kitermelés 2,329 g, az elméleti érték 60%-a.
Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-OH (i) Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-OBn
1,61 g Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-OH, 1,65 g H-ProOBnxHCI és 0,75 g HOBt 11 ml N,N-dimetilformamiddal készült elegyéhez 0,84 ml NMM-t és 2,92 g CME-CDI-t adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 3 napig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátban. A szerves oldatot 2x100 ml vízzel, 2x100 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 3x100 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal és 3x100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 2,53 g olaj marad vissza, amelyet flash-kromatográfiának vetünk alá, eluens: diklór-metán/metanol (97:3) arányú elegye. A cím szerinti vegyület kitermelése 2,11 g (az elméleti érték 88%-a).
(ii) Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]Pro-OH
0,94 g Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-OBn 70 ml etanollal készült oldatát 0,42 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, ekkor a cím szerinti vegyület fehér kristályok alakjában, kvantitatív kitermeléssel marad vissza.
Boc-(R)Tic-Pro-OH
A P. D. Gesellchen és R. T. Shuman által az EP-0,479,489-A2 számú szabadalmi iratban leírt eljárás szerint állítjuk elő.
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2Br mmol H-Gly-OBn-p-toluol-szulfonát és 5 mmol trietil-amin 10 ml metilén-dikloriddal képezett oldatához 5 mmol 2-bróm-ecetsav 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát és 5 mmol diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, azután leszűrjük. A szerves fázist kétszer mossuk 0,2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 0,2 M-os nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása és a maradék flash-kromatografálása után (eluens: metiléndiklorid/metanol 95:5) kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 3,89 (s, 2H);
4,05-4,11 (d, 2H); 5,19 (s, 2H); 7,06 (széless, 1H);
7,3-7,4 (m, 5H).
Boc-(R)Cgl-lle-OH
Ugyanazon a módon állítjuk elő, mint a Boc-(R)CglPro-OH-t, de Pro-OH helyett H-lle-OH-t használunk; kitermelés az elméleti érték 91%-a.
Boc-(R)Phe-Phe-OH (i) Boc-(R)Phe-Phe-OMe
18,8 mmol Boc-(R)Phe-OH-t (a Bachem Feinchemicalien AG cégtől vásárolt anyag), 20,7 mmol PheOMe-t és 37,7 mmol 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk 30 ml acetonitrilben. Az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 24,5 mmol 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. A szerves oldatot 50-50 ml 0,5 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés 7,5 g (az elméleti érték 94%-a). A kapott cím szerinti vegyületet - Boc-(R)Phe-Phe-OMe - további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
(ii) Boc-(R)Phe-Phe-OH
16,4 mmol Boc-(R)Phe-Phe-OMe-t feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, és gyorsan hozzáadjuk 32,8 mmol lítium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán keresztül keverjük, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, és az oldatot extraháljuk 50 ml 0,5 M kálium-szulfát-oldattal, majd 50 ml vízzel. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor a várt Boc-(R)Phe-Phe-OH-t szilárd, amorf anyagként kapjuk meg. Kitermelés 8,0 g (kvantitatív!).
HO-CH2-COOBn
A Lattes és munkatársai által leírt [Bull. Soc. Chim. Francé., No 11, pp 4018-23 (1971)] eljárás szerint állítottuk elő.
Benzil-2-(orto-nitro-benzol-szulfonil-oxi)-acetát [(2-NO2)Ph-SOz-OCH2-COOBn]
1,66 g (10 mmol) benzil-glikolátot feloldunk 25 ml metilén-diklorid és 25 ml dietil-éter elegyében; az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és 2,8 ml (20 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Továbbra is 0 °C-on tartva az elegyet
2,44 g (11 mmol) orto-nitro-benzol-szulfonil-kloridot adunk hozzá kis adagokban 15 perc alatt. A szuszpenziót 0 °C-on keverjük 50 percen át, azután 20 ml vizet és 30 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist 20 ml 1 M sósavoldattal és 20 ml vízzel mossuk, megszárítjuk nátriumszulfáton, leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyo26
HU 226 825 Β1 máson ledesztilláljuk. A 3,34 g mennyiségű maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá eluensként heptán/etil-acetát (2:1) arányú elegyét használva. A cím szerinti vegyület kitermelése 1,18 g (az elméleti érték 34%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 4,92 (s, 2H);
5,17 (s, 2H); 7,83 (m, 5H); 7,76 (m, 3H); 8,16 (dd,
1H).
Benzil-2-(para-nitro-benzol-szulfonil-oxi)-acetát [(4-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBn]
Ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint fentebb a benzil-2-(orto-nitro-benzol-szulfonil-oxi)-acetátot. A végterméket az oldószer ledesztillálása után kristályos formában kapjuk meg, amely elég tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználható legyen. Kitermelés az elméleti érték 64%-a.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 4,79 (s, 2H);
5,13 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H); 8,10 (d, 2H); 8,30 (d,
2H).
Metil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH^COOMe)
10,09 ml (60 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet feloldunk metilén-dikloridban, és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 4,05 ml (50 mmol) metilglikolát és 4,04 ml (50 mmol) piridin metilén-dikloriddal készült elegyéhez (a teljes térfogat 62,5 ml) 0 °C-on 25 perc alatt, majd ugyanazon a hőmérsékleten további egy órán keresztül keverjük. Az oldatot mossuk 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített nátrium-karbonát-oldattal, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés 9,94 g, az elméleti érték 90%-a.
Etil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH2-COOEt)
Etil-glikolátból állítjuk elő ugyanúgy, ahogyan leírtuk a TfO-CH2COOMe esetében.
Butil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH2-COOBu)
Butil-glikolátból kiindulva ugyanúgy állítjuk elő, mint a TfO-CH2-COOMe-t.
Benzil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH2-COOBn)
Benzil-glikolátból kiindulva ugyanúgy állítjuk elő, mint a TfO-CH2COOMe-t.
Hexil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH2-COOHex) (i) Hexil-glikolát (HO-CH^COOHex)
215 mg (2,82 mmol) glikolsav 12,8 ml acetonitrillel készített oldatához 719 mg (3,39 mmol) 1-jód-hexánt és 429 mg (2,82 mmol) DBU-t adunk. Éjjelen át keverjük, azután 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetátot és 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A várt vegyület kitermelése 333 mg (az elméleti érték 74%-a).
(ii) Hexil-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-acetát (TfO-CH2-COOHex)
Hexil-glikolátból kiindulva ugyanúgy állítjuk elő, mint a TfO-CH2-COOMe-t.
3-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-azetidin [H-Mig(Z)] (i) A 3-(amino-metil)-1-benzhidril-azetidint a szakirodalomban leírtak szerint állítjuk elő; lásd A. G. Anderson, Jr. and R. Lók, J. [J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].
(ii) 3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-metil}-1benzhidril-azetidin
3,5 g (13,9 mmol) 3-(amino-metil)-1-benzhidrilazetidin 45 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,56 g (13,9 mmol) nátrium-hidroxid 45 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra, és 3,03 g (13,9 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. Néhány perc múlva a hideg fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot 3x45 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után 4,4 g cím szerinti vegyület marad vissza. A kitermelés az elméleti érték 94%-a.
(iii) 3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-metil}azetidin
3,4 g (9,6 mmol) 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]amino-metil}-1 -benzhidril-azetidint feloldunk 170 ml metanolban és 0,30 g palládium-dihidroxid jelenlétében 5 MPa nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk. Eluensek: metanol/metilén-diklorid (1:9), ammóniagázzal telített metanol/metilén-diklorid (1:9). A cím szerinti vegyület kitermelése 1,2 g (az elméleti érték 67%-a).
(iv) 3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-metil}-1{N-[benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-azetidin [BocMig(Z)]
0,9 g (4,8 mmol) 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]amino-metil}-azetidint és 1,3 g (6,3 mmol) N-[(benziloxi)-karbonil]-O-metil-izokarbamidot 6,5 ml toluollal elegyítünk, és 72 órán keresztül 70 °C-on melegítjük. Ezután még 72 órán keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk. Eluensek: etil-acetát, majd ammóniagázzal telített metanol/diklór-metán (1:9). A cím
HU 226 825 Β1 szerinti vegyület fehér por. Kitermelés 0,67 g, az elméleti érték 38%-a.
(v) 3-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidino}-azetidin [H-Mig(Z)]
0,67 g (1,85 mmol) Boc-Mig(Z)-t feloldunk hidrogén-klorid-gázzal telített 10 ml etil-acetátban és 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk cseppenként 10 ml telített, vizes kálium-hidroxid-oldatot. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist 3x8 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,43 g (az elméleti érték 89%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 2,55-2,65 (m,
1H); 2,84 (d, 2H); 3,66 (dd, 2H); 4,03 (dd, 2H); 5,07 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=263
3-(Amino-metil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidinoj-azetidin [H-Dig(Z)] (i) 1-Benzhidril-azetidin-3-karbonsavat állítunk elő a szakirodalomban leírtak szerint; lásd A. G. Anderson, Jr., and R. Lók, [J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].
(i i) 1 -Benzhidril-3-(hidroxi-metil)azetidin
8,7 g (32,5 mmol) 1-benzhidril-azetidin-3-karbonsavat feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot lassan hozzáadjuk 4,9 g (130,2 mmol) lítium[tetrahidrido-aluminát(lll)] 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hidridreagens fölöslegét hűtés közben vizes ammónium-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elhidrolizáljuk, a zselatinszerű elegyet leszűrjük, és a szűrési lepényt ismétlődően tetrahidrofuránnal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában. Kitermelés az elméleti érték 86%-a.
(iii) 1-Benzhidril-3-(mezil-oxi-metil)azetidin
6,62 g (26,1 mmol) 1 -benzhidril-3-(hidroxi-metil)azetidin és 50 ml vízmentes piridin oldatához 4,50 g (39,2 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk 0 °C-on. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A reakcióelegyet jég és víz elegyéhez öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kapunk
7,75 g cím szerinti vegyületet (kitermelés az elméleti érték 89,5%-a).
(iv) 1-Benzhidril-3-(ciano-metil)-azetidin
7,75 g (23,4 mmol) 1 -benzhidril-3-(mezil-oxi-metil)azetidin 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 3,44 g (70,0 mmol) nátrium-cianidot és 10 ml vizet adunk. Az elegyet 20 órán keresztül melegítjük 65 °C-on, azután lehűtjük, és jég és víz elegyéhez öntjük. A csapadékot leszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A cím szerinti vegyület mennyisége 5,7 g (kitermelés az elméleti érték 93%-a).
(v) 1-Benzhidril-3-(amino-etil)-azetidin
5,7 g (21,7 mmol) 1 -benzhidril-3-(ciano-metil)-azetidint lassan hozzáadagolunk 2,9 g (76,0 mmol) lítium[tetrahidrido-aluminát(lll)] és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk. A hidridreagens fölöslegét hűtés közben vizes ammónium-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elhidrolizáljuk, a zselatinszerű elegyet leszűrjük, és a szűrési lepényt ismétlődően tetrahidrofuránnal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 87%-a.
(vi) 1-Benzhidríl-3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-aminoetil}-azetidin
A cím szerinti vegyületet 1-benzhidril-3-(aminoetil)-azetidinből állítjuk elő ugyanazzal az eljárással, mint az 1-benzhidril-3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]amino-metil}-azetidint. Kitermelés 6,5 g (az elméleti érték 95%-a).
(vii) 3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-etil}azetidin
A cím szerinti vegyületet 1-benzhidril-3-{N-[(tercbutoxi)-karbonil]-amino-etil}-azetidinből állítjuk elő ugyanazzal az eljárással, mint a 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-metil}-azetidint. Kitermelés 1,2 g (az elméleti érték 70%-a).
(viii) 3-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino-etil}-1{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-azetidin [BocDig(Z)]
A cím szerinti vegyületet 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-etil}-azetidinből állítjuk elő ugyanazzal az eljárással, mint a 3-{N-[(terc-butoxi)-karbonil]-amino-metil}-1 -{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-azetidint. Kitermelés 0,090 g (az elméleti érték 34%-a).
(ix) 3-(Amino-etil)-1-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]amidino}-azetidin [H-Dig(Z)]
0,589 g (1,56 mmol) Boc-Dig(Z)-t feloldunk 10 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként telített vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3x8 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 0,415 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 96%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,60 (dt, 3H);
2,52-2,54 (m, 3H); 3,53 (széles s, 2H); 4,0 (széles t, 2H); 5,00 (s, 2H); 7,17-7,31 (m, 5H).
HU 226 825 Β1
Kiviteli példák
1. példa
H00C-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
3,40 g (10 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 5,13 g (42 mmol) DMAP és 120 ml acetonitril elegyéhez keverés közben 3,18 g H-Pab(Z)*HCI-t adunk (lásd a kiindulási anyagok előállítását). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, azután lehűtjük -8 °C-ra, és 2,01 g (10,5 mmol) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és a keverést további 47 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. A szerves fázist 1*50 ml vízzel, 1*50 ml és 2*25 ml 0,5 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 2*25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 1 *50 ml vízzel mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva kapunk 5,21 g cím szerinti vegyületet. Kitermelés az elméleti érték 86%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,9 (m,
20H, ezen belül 1,30 (s, 9H); 2,35-2,6 (m, 2H); 3,74 (széles t, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,25-4,4 (m, 2H);
4,45-4,6 (m, 1H, rotamerek); 4,75-5,0 (m, 1H, rotamerek); 5,08 (széles d, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H); 7,41 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 8,21 (m, 1H).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
18,8 g hidrogén-klorid-gáz 195 ml etil-acetáttal készült, jéghideg oldatához 40 ml etil-acetáttal együtt 4,69 g (7,743 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)-t adunk. A reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és 30 percig keverjük. A tiszta oldathoz 140 ml dietil-étert adunk, akkor csapadék keletkezik. A reakcióelegyet további 1 óra és 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután a csapadékot kiszűrjük, gyorsan mossuk 150 ml dietil-éterrel, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A csapadékot feloldjuk 50 ml vízben, és az oldatot 15 ml 2 M nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított vizes fázist 1*100 ml és 1*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 *20 ml vízzel és 1 *20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 3,44 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 88%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-2,0 (m,
UH); 2,51 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 3,07 (d, 1H); 4,11 (m, 1H);4,18(m, 1H); 4,43 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H);
4,91 (m, 1H); 5,22 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,45 (d,
2H); 8,51 (d, 2H).
(iii) BnOOOCHr(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
1,13 g (2,2 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z), 0,9 g (2,6 mmol) benzil-2-(orto-nitro-benzol-szulfonil-oxi)acetát [(2-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBn] (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,99 g (5,6 mmol) káliumkarbonát és 113 ml acetonitril elegyét olajfürdőn °C-on melegítjük 3 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk, és az extraktumot etil-acetáttal mossuk. A savas vizes fázist 1 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH=8), és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (1,17 g) flash-kromatográfiával kétszer tisztítjuk. Először metilén-diklorid/ammónia gázzal telített metanol (95:5) elegyet, azután dietil-éter/ammóniagázzal telített metanol (9:1) elegyet használunk eluensként. Végül 0,525 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés az elméleti érték 36%-a).
Az alkilezést benzil-2-(para-nitro-benzol-szulfoniloxi)-acetáttal [(4-NO2)Ph-SO2-OCH2-COOBnj (lásd a kiindulási anyagok előállítását) is elvégezzük a fent ismertetett eljárás szerint. A cím szerinti vegyület kitermelése az elméleti érték 52%-a.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,85-2,15 (m,
11H); 2,48 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,88 (d, 1H); 3,24 (d, 1H); 3,27 (d, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H);
4,44 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 5,07 (s,
2H); 5,22 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 10H); 7,45 (d, 2H);
7,79 (d, 2H); 8,42 (m, 1H).
(iva) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI mg (0,031 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-t feloldunk 5 ml metanolban. Hozzáadunk néhány csepp kloroformot és 5%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet légköri nyomáson egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a szűrletet liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület mennyisége 11 mg (kitermelés az elméleti érték 72%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,0-2,0 (m,
11H); 2,10 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 4,09 (d, 1H); 4,45^4,55 (m, 2H); 4,66 (2,
2H); 5,08 (m, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,89 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75,5 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,3; 167,9; 169,9 és
172,4.
(ivb) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)-t feloldunk
99%-os etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet 97%-os kitermeléssel kapjuk meg.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, a két rotamer keveréke): nagyobb mennyiségű rotamer sávjai: δ 1,00-1,12 (m, 1H); 1,13-1,34 (m, 4H); 1,55-1,70 (m, 3H); 1,73-1,85 (m, 2H); 1,94-2,02 (széles d, 1H); 2,32-2,42 (m, 1H); 2,54-2,64 (m, 1H); 2,95-3,10 (AB-rendszer plusz d, 3H); 4,18-4,25 (széles q, 1H); 4,28-4,32 (széles q, 1H); 4,43-4,60 (AB-rendszer, 2H); 4,80-4,85 (dd, 1H); 7,48-7,54 (d, 2H); 7,66-7,71 (d, 2H).
HU 226 825 Β1
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 0,95 (m); 1,43 (m); 2,24 (m); 2,84 (d); 3,96 (m); 4,03 (m); 7,57 (széles d); 7, 78 (széles d).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok: δ 168,0, 173,0, 176,3 és 179,0.
2. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
Az 1. példa (ii) pontjában leírtak szerint járunk el az előállításnál, és a keletkezett hidrokloridsóból bázis segítségével állítjuk elő a cím szerinti vegyület szabad bázisú formáját.
(\\) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,19 g (0,38 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) és 70 mg (0,43 mmol) benzil-akrilátot feloldunk 2 ml izopropil-alkoholban. Az elegyet 6 napig állni hagyjuk. Diklór-metán/tetrahidrofurán (8:2) eluenssel végzett flash-kromatográfia után 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az elméleti érték 48%-a.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,9 (m,
10H); 1,95 (széles d, 1H); 2,4-2,6 (m, 4H);
2,7-2,8 m, 3H, ezen belül 2,79 (d, 1H); 4,13 (m,
1H); 4,37 (dd, 1H); 4,60 (dd, 1H); 4,97 (dd, 1H);
5,09 (dd, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,25-7,4 (m, 10H); 7,47 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 8,61 (széles t, 1H).
(iii)HOOC-CH2-CH2-(RjCg/-Aze-Paőx2HC/
0,10 g (0,15 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-t feloldunk 10 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük egy órán keresztül. Az oldatot leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk; eluens: acetonitril/0,1 M ammónium-acetátoldat (1/4) arányú elegye. A kapott terméket liofilizálással nyerjük ki, majd fölöslegben vett tömény, vizes sósavoldattal kezeljük, és ismét liofilizáljuk. Ekkor 31 mg cím szerinti dihidrokloridsót kapunk.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,8-2,1 (m,
11H); 2,38 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 3H); 3,2-3,4 (m,
2H); 3,98 (d, 1H); 4,35^1,55 (m, 2H); 4,60 (s, 2H);
5,04 (dd, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,83 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 167,8; 172,3 és 175,5.
3. példa
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
2,3 g (6,49 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-OH-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 2,38 g (19,47 mmol) DMAP-t és 1,84 g (6,49 mmol) H-Pab(Z)-t (lásd a kiindulási anyagok előállítását) összekeverünk 30 ml acetonitrillel. Az elegyet lehűtjük -15 °C-ra és 1,31 g (6,81 mmol) EDC-t adunk hozzá. Az elegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és éjjelen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetát és 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldat elegyében. A savas-vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist kétszer mossuk 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-kloridoldattal. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiának vetjük alá, eluens etil-acetát. Kitermelés 1,77 g (az elméleti érték 44%-a. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,9-1,49 (m,
14H); 1,5-2,1 (m, 9H); 2,37 (széles s, 1H); 3,53 (q,
1H); 3,94 (széles s, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,43 (széles s, 2H); 4,65 (d, 1H); 5,09 (széles s, 1H); 5,20 (s, 2H); 7,18-7,4 (m, 5H); 7,45 (d, 2H); 7,62 (széles s, 1H); 7,81 (m,2H).
(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
1,45 g (2,34 mól) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)-t feloldunk 75 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ekkor a termék dihidrokloridsója formájában visszamarad. Kitermelés
1,3 g.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-1,45 (m,
5H); 1,58-2,2 (m, 9H); 2,3-2,5 (m, 1H); 3,75-3,90 (m, 2H); 4,25 (d, 2H); 4,5^4,66 (m, 3H); 5,49 (s,
2H); 7,45-7,7 (m, 7H); 7,87 (d, 2H).
Az amin előállítása céljából a dihidrokloridsót feloldjuk 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban, és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, megszárítjuk nátrium-szulfáton, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 1,19 g (az elméleti érték 97%-a).
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
0,340 g (0,65 mmol) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)-t feloldunk 4 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 0,215 g (0,65 mmol) BnOOC-CH2-OTf-et (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 0,299 g kálium-karbonátot. Az elegyet fél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, a szerves réteget egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiának vetjük alá; eluensként növekvő mennyiségű metanoltartalmú metilén-dikloridot használunk (97/3, azután 95/5 arányú elegyet). Kapunk 299 mg terméket, amely a vékonyréteg-kromatogram szerint két termék keveréke. A termékek szétválasztását ismételt flash-kromatográfiával végezzük lépcsőzetesen változó összetételű etil-acetát/toluol elegyekkel (9/1, 93/7, 95/5, 100/0). Az oszlopról először a (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) eluálódik, mennyisége 46 mg (kitermelés az elméleti érték 9%-a). Azután eluálódik a kívánt BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) termék, mennyisége 133 mg (kitermelés az elméleti érték 31%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3):
BnOOC-CH2)-(R)Cgl-Pro-Pab(Z): δ 0,9-1,3 (m,
5H); 1,4-2,1 (m, 9H); 2,3-2,4 (m, 1H); 3,05 (d, 1H);
HU 226 825 Β1
3,20-3,37 (AB-rendszer a δ 3,29 középponttal, 2H);
3,5-3,6 (m, 2H); 4,29-4,57 (ABX-rendszer, középpontja a 4,43 d-nél, 2H); 4,62 (d, 1H); 4,91 (látszólagos szingulett, 2H); 5,19 (s, 2H); 6,75 (széles s, NH); 7,1-7,5 (m, 12H); 8,7-8,8 (m, 2H+NH); 9,45 (széles s, NH).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3):
(BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z): δ 0,68-0,9 (m,
2H); 1,0-1,3 (m, 3H); 1,43 (széles d, 1H); 1,55-2,0 (m, 7H); 2,05 (széles d, 1H); 2,3-2,4 (m, 1H); 3,15 (d, 1H); 3,25-3,48 (m, 2H); 3,55-3,79 (AB-rendszer, középpontja a 3,67 d, 4H); 4,38-4,58 (ABXrendszer, középpontja a 4,48 d, 2H); 4,68 (d, 1H); 4,82-4,98 (AB-rendszer, középpontja a 4,91 d, 4H); 5,19 (s, 2H); 6,66 (széles s, NH); 7,1-7,5 (m, 17H);
7,75 (d, 2H); 7,80 (t, NH); 9,37 (széles s, NH).
13H-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,7; 168,1; 171,5;
172,3 és 172,6.
(iv) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab*2 HCI
0,133 g (0,20 mmoi) BnOOC-CH2(R)Cgl-ProPab(Z)-t 10 ml etanol és 1 ml 1 M sósavoldat elegyében, 0,060 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében egy órán keresztül hidrogéngáz-atmoszférában tartunk. Az elegyet Hyflo-rétegen átszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A terméket kétszeri, vizes oldatból végzett liofilizálással nyerjük. Kitermelés 93 mg, az elméleti érték 90%-a. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-1,45 (m,
5H); 1,5-2,1 (m, 9H); 2,2-2,4 (m, 1H);
3,55-3,85 [m, 4H; ezen belül 3,79 (s, 2H)j; 4,23 (d, 1H); 4,33-4,57 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 7,69 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,9; 167,2; 169,1 és 174,5.
4. példa
HOOC-CH2—CH2—(R)Cgl-Pm-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-CH2(R)Cgl-Pro-Pab(Z)
0,406 g (0,782 mmoi) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)-t (lásd a 3. példát) feloldunk 3 ml etanolban, és 132 μΙ (0,861 mmoi) benzil-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk lépcsőzetesen változó összetételű diklór-metán/metanol elegyekkel (95/5 és 90/10) végzett elúcióval. Kitermelés 0,399 g (az elméleti érték 75%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,0 (m,
1H); 1,0-1,3 (m, 4H); 1,35-2,2 (m, 9H); 2,3-2,6 (m,
4H); 2,65-2,78 (m, 1H); 3,05 (d, 1H), 3,4-3,6 (m,
2H); 4,25-4,52 (ABX-rendszer, középpontja a
4,40 d, 2H); 4,64 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H); 5,20 (s,
2H); 7,2-7,38 (m, 10H); 7,43 (d, 2H); 7,78 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,7; 167,9; 171,3;
172,7 és 175,4.
(ii) HOOC-CH^CH^(R)Cgl-Pro-Pab*2 HCI
0,261 g (0,383 mmoi) BnOOC-CH2-CH2-(R)CglPro-Pab(Z)-t 10 ml etanol és 1 ml 1 M sósavoldattal elkeverünk, és az elegyet 0,075 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük 2 órán keresztül. Hyflo-rétegen át leszűrjük az elegyet, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A terméket kétszeri, vizes oldatból végzett liofilizálással kapjuk meg. Kitermelés 0,196 g (az elméleti érték 96%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,17-1,40 (m,
5H); 1,60-1,92 (m, 5H); 1,92-2,2 (m, 4H);
2,32-2,48 (m, 1H); 2,81 (t, 2H); 3,11-3,36 (ABX2rendszer, középpontja a δ 3,24, 2H); 3,63-3,90 (m, 2H); 4,25 (d, 1H); 4,42-4,63 (m, 3H); 7,54 (d, 2H); 7,78 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,0; 167,30; 174,6 és
174,7.
5. példa (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab*2 HCI mg (0,056 mmoi) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-ProPab(Z) (lásd a 3. példát), 7 ml etanol, 0,7 ml 1 M sósavoldat és 25 mg 5%-os Pd/C katalizátor keverékét légköri nyomáson egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-rétegen kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A végterméket kétszeri, vizes oldatból végzett liofilizálással nyerjük ki. Kitermelés 25 mg (az elméleti érték 77%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-1,4 (m, 5H); 1,45-2,2 (m, 9H); 2,25-2,45 (m, 1H); 3,53-3,84 (m, 2H), 3,84-4,22 (AB-rendszer, középpontja a δ 4,03, 4H); 4,26 (d, 1H); 4,35^1,6 (m, 3H); 7,53 (d, 2H); 7,77 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,1; 167,3; 170,6 és 174,5.
6. példa
H-(R)Cgl-Pic-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)
0,875 g (2,37 mmoi) Boc-(R)Cgl-Pic-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 1,22 g (9,97 mmoi) DMAP és 0,706 g (2,49 mmoi) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) 30 ml acetonitrillel és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez -18 °C-on 0,478 g (2,49 mmoi) EDC-t adunk. Az elegyet néhány óra alatt engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és további 48 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot 15 ml vízzel, 3*15 ml 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 2*15 ml nátrium-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluens etil-acetát/heptán (9:1) arányú elegye. Kitermelés 0,96 g (az elméleti érték 64%-a).
(ii) H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)
0,56 g (0,88 mmoi) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 25 ml etil-acetáttal képezett oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. Néhány perc múlva kristályok válnak ki az oldatból. Az oldószert csökkentett nyomáson le31
HU 226 825 Β1 desztilláljuk, és a maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot 2x15 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és a vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt termék kitermelése 0,448 g (az elméleti érték 95%-a).
(iii) H-(R)Cgl-Pic-Pab*2 HCI mg (0,18 mmol) H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 5 ml
95%-os etanol és 1 ml víz elegyével készített oldatát 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük légköri nyomáson. Az elegyet leszűrjük és 0,3 ml 1 M sósavoldatot adunk hozzá. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A kívánt termék kitermelése 70 mg (az elméleti érték 81 %-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): δ 1,00-1,56 (m, 7H); 1,56-1,94 (m, 9H); 2,32 (széles d, 1H); 3,32-3,45 (m, 1H); 3,90 (széles d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,50 (s, 2H); 5,10-5,20 (m, 1H); 7,55 (d, 2H);
7,76 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 170,5; 173,4.
7. példa
HOOC-CHr(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-PicPab*2 HCI (i) BnOOC-CH^R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-PicPab(Z)
350 mg (0,66 mmol) H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) (lásd a 6. példát) és 233 mg dibenzil-maleinát elegyét 2,5 ml etanolban szobahőmérsékleten tartjuk 4 napon keresztül. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk. Eluens etil-acetát/heptán (9:1) arányú elegye. A kitermelés 0,108 g kívánt termék.
(ii) HOOC-CHr(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-PicPab*2 HCI
105 mg (0,13 mmol)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-PAB(Z)-t feloldunk 5 ml 95%-os etanol és 1 ml víz elegyében, hozzáadunk 0,3 ml 1 M sósavoldatot és 5%-os Pd/C katalizátort, és 5 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A kívánt vegyület kitermelése 54 mg, az elméleti érték 73%-a.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD, diasztereomerek 5/4 arányú keveréke): δ 1,10-1,60 (m, 7H);
1,60-2,04 (m, 9H); 2,23-2,42 (m, 1H); 2,93-3,15 (m, 2H); 3,30-3,42 (m, 1H, részben a MeOD csúcs di); 3,71-3,95 (m, 1H); 3,98-4,10 (m, 1H); 4,40-4,60 (m, 3H); 5,10-5,20 (m, 1H); 7,49-7,60 (m, 2H); 7,70-7,81 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,1; 168,95; 169,6 és
173,1.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=516
8. példa
H-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
409 mg (2,13 mmol) EDC-t adunk -18 °C-on 0,72 g (2,03 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 1,04 g (8,53 mmol) DMAP és 604 mg (2,13 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) 20 ml acetonitrillel készített elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml etil-acetátban, és a szerves fázist egymást követően 10 ml vízzel, 3x10 ml 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 2x10 ml vizes nátrium-karbonátot és nátrium-kloridot tartalmazó oldattal, végül 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk eluensként etil-acetát/metanol (9:1) arányú elegyet használva. A cím szerinti vegyület kitermelése 645 mg (az elméleti érték 51 %-a).
(ii) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
640 mg (1,03 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 25 ml etil-acetáttal készített oldatába hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Néhány perc múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen végbemegy. A fölösleges hidrogén-klorid-gázt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 2x15 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és a vizes fázist 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A H-(R)ChaAze-Pab(Z) termék kitermelése 513 mg, az elméleti érték 96%-a.
(iii) H-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI mg (0,15 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)-t feloldunk 5 ml 95%-os etanol és 1 ml víz elegyében, és az oldatot 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson hidrogénezzük 4 órán keresztül. A katalizátort leszűrjük, a szűrlethez 0,4 ml 1 M sósavoldatot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot liofilizáljuk. Kitermelés 57 mq (az elméleti érték 85%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, két rotamer
3:1 arányú keveréke): δ 1,02-1,20 (m, 2H);
1,22-1,92 (m, 11H); 2,40-2,50 (m, 1H); 2,80-2,90 (m, 1H); 4,25 (széles t, 1H); 4,40 (dq, 1H); 4,53 (dq,
1H); 4,65 (s, 2H); 5,05-5,10 (m, 1H); 7,65 (d, 2H);
7,88 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: δ 0,57 (m); 0,85 (m); 2,95 (m); 4,06 (dq); 4,17 (dq); 4,63 (s); 5,33 (m); 7,70 (d); 7,93 (d).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 170,4 és 172,8.
HU 226 825 Β1
9. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
0,119 g (0,52 mmol) benzil-bróm-acetátot adunk
0,27 g (0,52 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) (lásd a 8. példát) és 0,158 g (1,14 mmol) kálium-karbonát 5,2 ml acetonitrillel készített elegyéhez, és a reakcióelegyet olajfürdőn 60 °C-on melegítjük egy órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a 0,344 g-nyi maradékot flashkromatográfiának vetjük alá eluensként etil-acetátot használva, majd később etil-acetát/tetrahidrofurán/ammóniagázzal telített metanol (60:5:2) arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kívánt termék mennyiséqe 0,163 g.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,7-1,0 (m, 2H); 1,05-2,05 (m, 11H); 2,35-2,55 (m, 1H); 2,55-2,75 (m, 1H); 3,15-3,32 (m, 3H), 3,95-4,05 (t, 2H); 4,4 és 4,5 (ABX-rendszer, 2H); 4,8^1,95 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 12H); 7,7-7,85 (d, 2H); 8,3-8,45 (t, 1H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 167,8; 170,7; 171,9 és 175,9.
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI
0,163 g (0,243 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-AzePab(Z)-t feloldunk 5,5 ml etanolban (99,5%-os), és hozzáadunk 0,7 ml 1 M sósavoldatot, azután pedig 0,17 g 5%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 107 mg (az elméleti érték 85%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, két rotamer keveréke): a nagyobb mennyiségű rotamer jeleinek értékei: δ 0,95-1,95 (m, 13H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,6-2,75 (m, 1H); 3,5-3,75 (m, 2H); 4,05-4,15 (m, 1H); 4,15-4,23 (m, 1H); 4,36-4,43 (m, 1H), 4,43-4,5 (m, 1H); 4,58-4,65 (m, 1H); 4,83-4,88 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,73-7,82 (m, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek értékei: δ 2,2-2,3 (m); 3,95-4,05 (m); 5,1-5,17 (m); 7,6-7,67 (m).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: 168,2; 169,8; 168,9 és
172,3.
10. példa
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z)
230 mg (0,443 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)-t (lásd a 8. példát) és 144 mg (0,487 mmol) dibenzil-maleinátot 1,5 ml 95%-os etanolban szobahőmérsékleten keverünk 5 napon keresztül. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig flash-kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát/metanol (95:5) arányú elegyet használunk. A termék kitermelése 54 mg (az elméleti érték 15%-a).
(ii) HOOC-CH^R,S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab*2-HCI mg (0,06 mmol)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)-t feloldunk 5 ml 95%-os etanol és 1 ml víz elegyében, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, hozzáadunk 0,2 ml 1 M sósavoldatot, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Kitermelés 32 mg (az elméleti érték 93%-a).
1H-NMR-spektrum: a cím szerinti vegyület D2Oban felvett spektruma két sorozat, egymást erősen átlapoló jelet tartalmaz, amelynek oka a két diasztereomer jelenléte. Azonkívül a kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek mintegy 15%-a is megjelenik a spektrumban.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): 1,03-2,00 (m,
13H); 2,32-2,53 (m, 1H); 2,72-2,96 (m, 1H);
3,06-3,28 (m, 2H); 4,10-4,55 (m, 4H); 4,62 (széles s, 2H); 5,00-5,10 (m, 1H); 7,55-7,68 (m, 2H); 7,80-7,94 (m, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: 0,65 (m); 0,80 (m); 4,00 (m); 5,24 (m); 5,35 (m).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: 167,2; 169,0; 171,0; 172,3 és
174,1.
11. példa
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/a*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)ChaAze-Pab(Z)/a
2,00 g (3,8491 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) (lásd a 8. példát) és 1,37 g dibenzil-maleinát 10 ml 95%-os etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 4 napon keresztül. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá eluensként etil-acetát/metanol (98:2) arányú elegyet alkalmazva. A várt BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) mennyisége 1,024 g (az elméleti érték 32%-a). A két diasztereomert RPLC-vel választjuk el; eluensként acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat (65:35) arányú elegyét használjuk. Az oszlopról először az (R) diasztereomer eluálódik. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist egyszer mossuk vízzel, azután megszárítjuk nátrium-szulfáton, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet tiszta sztereoizomerként kapjuk meg. Kitermelés: 0,352 g.
HU 226 825 Β1 (ii) HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)ChaAze-Pab/a 2* HCI
350 mg (0,43 mmol) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a-t [a fenti, (i) kísérletből származó diasztereomer] feloldunk 15 ml 95%-os etanol és 3 ml víz elegyében, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot pedig 5 ml víz és 1,0 ml 1 M sósavoldat elegyében feloldjuk. Az oldat liofilizálása után a terméket tiszta sztereoizomerként kapjuk meg. Kitermelés 214 mg (az elméleti érték 87%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD, két rotamer elegye): δ 0,85-1,93 (m, 13H); 2,25-2,38 (m, 1H);
2,60-2,75 (m, 1H); 2,88 (dd, 2H); 3,92 (t, 1H); 4,15-4,25 (m, 2H); 4,30-4,43 (m, 1H); 4,56 (ABrendszer, 2H); 4,76-4,86 (m, 1H, az oldószer jele részben elfedi); 7,59 (d, 2H); 7,78 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: δ 0,70; 2,95; 3,82; 4,00; 5,08 és 7,83.
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,9; 168,8; 171,7; 172,3 és
173,8.
12. példa
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/b*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)ChaAze-Pab(Z)/b
A cím szerinti vegyületet ugyanazzal a módszerrel állítjuk elő, mint amelyet a 11. példában leírtunk a BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z) előállítására. Ez a diasztereomer az első után jön le az oszlopról. Kitermelés 0,537 g.
(ii) HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)ChaAze-Pab/b*2 HCI
530 mg (0,65 mmol) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b-t 15 ml 95%-os etanol és 3 ml víz elegyében feloldunk, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 5 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 6 ml víz és 1,0 ml 1 M sósavoldat elegyében. Az oldatot liofilizálva 291 mg terméket kapunk (kitermelés az elméleti érték 78%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD, két rotamer keveréke: 0,86-1,90 (m, 13H); 2,30-2,42 (m, 1H);
2,60-2,75 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H); 3,65-3,71 (m, 1H); 4,00^t,10 (m, 1H); 4,14^4,24 (m, 1H); 4,36^1,62 (m, 3H); 4,78^1,86 (m, 1H, az oldószer jele részben elfedi); 7,57 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: 0,78; 2,92; 3,82; 5,36 és 7,80. 13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: 166,8; 169,0; 172,0; 172,4 és
175,2.
13. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
182 mg (0,35 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) (lásd a
8. példát) és 62,5 mg (0,385 mmol) benzil-akrilát 1,5 ml 95%-os etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük 4 napon keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk eluensként etil-acetát/metanol (9:1) arányú elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyület kitermelése 200 mg (az elméleti érték 84%-a).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI
195 mg (0,29 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)ChaAze-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml 95%-os etanol és 2 ml víz elegyében, azután 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 2 ml víz és 0,4 ml 1 M sósavoldat elegyében feloldjuk. Liofilizálás után 130 mg terméket kapunk (kitermelés az elméleti érték 86%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 0,98-1,27 (m, 2H); 1,30-1,90 (m, 11H); 2,27-2,35 (m, 1H); 2,65-2,74 (m, 1H); 2,77 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 4,10 (t, 1H); 4,17-4,25 (m, 1H); 4/KM,49 (m, 1H); 4,55 (AB, 2H); 4,83-4,90 (m, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,77 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,0; 168,9; 172,4 és
174,6.
14. példa
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-AzePab(Z)
0,202 g (0,408 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) (lásd a 8. példát), 0,124 g (0,89 mmol) kálium-karbonát, 0,128 g (0,449 mmol) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-Br (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 6 ml acetonitril elegyét keverés közben két órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot víz és etil-acetát elegyében feloldjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk; az elúciót lépésenként növekvő mennyiségű tetrahidrofuránt tartalmazó etil-acetát/tetrahidrofurán elegyekkel (85/15, 4/1, 7/3) végezzük. Kitermelés 0,190 g (az elméleti érték 64%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-2,1 (m,
13H); 2,43 (m, 1H); 2,56 (d, 1H); 2,79 (m, 1H);
3,0-3,15 (m, 2H, ezen belül 3,05 (d, 1H); 3,89-4,18 (m, 5H); 4,8-4,98 (m, 2H); 5,15 (s, 2H); 5,18 (s,
2H); 7,2-7,47 (m, 12H); 7,72 (t, NH); 7,86 (d, 2H);
8,14 (széles s, NH); 8,31 (dd, NH); 9,42 (széles s,
NH).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 168,7; 169,22; 169,83; 171,7; 175,5.
HU 226 825 Β1 (ii) HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-AzePab*2 HCI
0,19 g (0,26 mmol)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)-t összekeverünk 0,075 g 5%-os Pd/C katalizátorral,
1,5 ml 1 M sósavoldattal, 3 ml vízzel és 17 ml etanollal, és az így kapott elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük egy órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 144 mg (az elméleti érték 97%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, a két rotamer
4:1 arányú keveréke): δ 0,88-1,88 (m, 13H);
2,25-2,42 (m, 1H); 2,63-2,89 (m, 1H); 3,94 (s, 2H);
3,99 (látszólagos d, 2H); 4,16 (t, 1H); 4,28 (q, 1H);
4,41 (q, 1H); 4,56 (s, 2H); 4,98 (dd, 1H); 7,53 (d,
2H); 7,77 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 0,50 (széles q); 0,77 (széles q); 5,21 (dd); 7,56 (d); 7,81 (d).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és amidin szénatomok jelei: δ 166,8; 166,9; 168,6; 172,3 és
173,4.
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 166,6; 169,6 és 172,0.
15. példa
H-(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
405 mg (1,1 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,155 ml (1,1 mmol) trietil-amin 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0,135 ml (1,1 mmol) pivaloil-kloridot adunk szobahőmérsékleten, keverés közben. Három óra eltelte után 340 mg (1,1 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést éjjelen át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetát/toluol (1:1) arányú eleggyel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá; eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Kitermelés 309 mg (az elméleti érték 49%-a).
(ii) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
1,246 g (2 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z)-t feloldunk 20 ml etil-acetátban, és az oldatba telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk. 30 perc eltelte után 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, és a szerves fázist elválasztjuk, majd kálium-karbonáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokból az oldószert ledesztilláljuk, ekkor kvantitatív kitermeléssel megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek mennyisége
1,11 g.
(iii) H-(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI
100 mg (0,19 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)-t feloldunk 15 ml etanolban, és 38 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 1,5 órán keresztül hidrogénezzük.
A reakcióelegyet desztillált vízzel hígítjuk, és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletből az etanolt ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen por alakjában kapjuk meg. Végül a peptidet dihidrokloriddá alakítjuk úgy, hogy feloldjuk sósavoldatban, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 90 mg (kvantitatív).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-2,0 (m, 13H); 2,0-2,3 (m, 3H); 2,3-2,5 (m, 1H); 3,6-3,7 (m, 1H); 3,8-3,9 (m, 1H); 4,3^),5 (t, 1H); 4,5^),6 (m, 3H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,6-7,9 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 170,0 és 174,9.
16. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
268 mg (0,5 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
15. példát), 90 μΙ (0,55 mmol) benzil-bróm-acetát és 181 mg (1,3 mmol) kálium-karbonát 2 ml acetonitrillel készített elegyét 40 °C-on ultrahang hatásának tesszük ki 2,5 órán keresztül. Az elegyet Hyflo-rétegen át szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként etil-acetátot használunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 194 mg (az elméleti érték 57%-a).
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI
194 mg (0,28 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-ProPab(Z)-t feloldunk 10 ml etanolban, és 77 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a katalizátort kiszűrjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot liofilizáljuk, ekkor fehér maradékot kapunk. Sósavoldatot adunk ehhez a maradékhoz, és a kapott oldatot ismét liofilizáljuk. A kívánt termék kitermelése 115 mg (az elméleti érték 68%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-1,2 (m, 2H),
1.2- 1,5 (m, 3H); 1,5-2,0 (m, 8H); 2,0-2,3 (m, 3H);
2.3- 2,5 (m, 1H); 3,6-3,8 (m, 3H); 4,4^),7 (m, 4H);
7,5-7,7 (d, 2H); 7,7-7,9 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,1; 168,2, 169,3; 174,6.
17. példa
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab (i) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
0,8 g (1,67 mmol) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu (lásd a kiindulási anyagok szintézisét) 3 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához 0,562 g (1,85 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok szintézisét) 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és a képződött oldat pH-ját 4-metil-morfolinnal 8-9 értékre állítjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Az oldatot vízbe öntjük, és a kapott elegyet 3*25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és
HU 226 825 Β1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet sárgásfehér porként kapjuk meg. Kitermelés 0,65 g (az elméleti érték 60%-a).
(ii) Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
0,60 g (0,92 mmol) Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) ml etanollal készített oldatát 0 °C-on hidrogén-klorid-gázzal telítjük, és az oldatot éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. Az oldatból az oldószert teljesen ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk nátrium-karbonátoldatban, és 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A várt termék fehér, pelyhes anyag. Kitermelés 0,4 g (az elméleti érték 79%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,0 (m,
2H); 1,1-1,4 (m, 5H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 10H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,4-2,5 (m, 1H); 3,28 (dd, 1H), 3,41 (q, 1H); 3,62 (m, 1H); 4,42 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 5,2 (s, 2H);
7,2-7,45 (m, 7H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (d, 2H).
(\\\) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
0,4 g (0,73 mmol) Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z), 0,17 g benzil-bróm-acetát és 0,20 g (2 ekv.) elporított káliumkarbonát 15 ml acetonitrillel készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük éjjelen át. A kapott elegyből az oldószert ledesztilláljuk, azután etil-acetátot adunk hozzá, és a kapott elegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk; eluens: metilén-diklorid/metanol (10:1) arányú elegye. Az enyhén sárga, erősen viszkózus olajos termék kitermelése 0,39 g (az elméleti érték 77%-a).
(iv) HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
0,39 g (0,56 mmol) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-ProPab(Z) 30 ml etanollal készített oldatához 0,1 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és az anyagot légköri nyomáson hidrogénezzük. Az oldatból a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradt szirupos anyagot liofilizáljuk. A vegyületet fehér, kristályos porként nyerjük. Kitermelés 0,25 g (az elméleti érték 95%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): δ 0,85-1,1 (m, 2H); 1,1-1,4 (m, 6H); 1,5-1,85 (m, 9H); 1,9-2,05 (m, 3H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,15-2,3 (m, 1H); 2,57 (s, 3H); 3,32 (d, 1H); 3,55-3,75 (m, 2H); 3,95^4,1 (m, 2H); 4,35-4,5 (m, 3H); 7,55 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,4; 171,5; 174,7; 175,1.
18. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2—CH2—(R)Cha-Pro-Pab(Z)
149 mg (0,28 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
15. példát) és 66 mg (0,4 mmol) benzil-akrilát 1,5 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten tartjuk 36 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá eluensként etil-acetátot alkalmazva. A kívánt termék kitermelése 124 mg (az elméleti érték 64%-a).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pah*2 HCI 124 mg (0,18 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)ChaPro-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml etanolban, és 55 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 1 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk sósavoldatban, és ezt az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 87 mg (ez az elméleti érték 79%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-2,0 (m, 13H); 2,0-2,2 (m, 3H); 2,2-2,4 (m, 1H); 2,7-2,8 (t, 2H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,3-3,4 (m, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 1H); 4,3-4,6 (m, 4H); 7,4-7,6 (m, 2H); 7,6-7,8 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,0; 168,3 és 174,6 (két szénatom jelei átlapolódnak).
19. példa
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab*2 HCI (_\)BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
274 mg (0,5 mmol) Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
17. példát) 5 ml 99%-os etanollal készített oldatához
97,3 mg (0,6 mmol) benzil-akrilátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 72 óra eltelte után további 16,2 mg (0,1 mmol) benzil-akrilátot adunk az elegyhez, és még 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/ammóniagázzal telített metanol 95:5 arányú elegye). A cím szerinti vegyület kitermelése 198 mg (ez az elméleti érték 56%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-2,0 (néhány m, 16H); 2,14 (s, 3H); 2,24-2,33 (m, 2H); 2,38-2,46 (m, 1H); 2,67 (t, 2H); 3,32-3,40 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 4,36-4,44 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,03 (látszólagos s, 2H); 5,20 (s, 2H); 7,25-7,37 (m, 10H); 7,43 (d, 2H); 7,64 (t, 1H, NH); 7,81 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,7; 167,9; 171,7;
172,3 és 172,6.
(ii) HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pah*2 HCI 198 mg (0,27 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) 10 ml etanollal és 1 ml 1 M sósavoldattal készített oldatához 60 mg 5%-os Pd/C katalizátort (víztartalma 50%) adunk, és az elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük 4 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat feloldjuk vízben, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,08-1,2 (m, 2H); 1,2-1,42 (m, 4H); 1,68-1,91 (m, 5H); 1,93-2,08 (m, 2H); 2,09-2,26 (m, 3H); 2,49 (m,
HU 226 825 Β1
1H); 2,95 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,60 (látszólagos széles s, 2H); 3,82 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,61 (széles s, 2H); 4,64 (m, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,97 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 167,8 és 174,5. (Két jel valószínűleg átlapolódik).
20. példa
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/a*2 HCI (i) BnOOC-CH^R vagy S)CH(COOBn)-(R)ChaPro-Pab(Z)
0,50 g (0,94 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
15. példát) és 0,28 g (0,94 mmol) dibenzil-maleinát 20 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten tartjuk 5 napon keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, majd diklór-metán/metanol eluenssel flash-kromatográfiát végzünk a nyerstermékkel. A diasztereomer keverék kitermelése 0,15 g (az elméleti érték 19%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,7-2,1 (m,
17H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,5-2,8 (m, 2H); 3,2-3,7 (m, 4H); 4,46 (d, 1H); 4,65 (széles d, 1H); 4,81 (d, 1H); 4,9-5,1 (m, 3H); 5,20 (s, 2H); 7,1-7,4 (m, 15H);
7,4-7,5 (m, 2H); 7,6-7,8 (m, 3H).
(ii) HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)ChaPro-Pab/a*2 HCI
0,15 g (0,18 mmol) BnOOC-CH2-(R vagy
S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)-t feloldunk 5 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 1 órán keresztül hidrogénezzük légköri nyomáson, ekkor a várt HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab keletkezik. A két diasztereomert RPLC alkalmazásával (eluens acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat 15:85 arányú elegye) szétválasztjuk, és azokat sósavas oldatból liofilizálással nyerjük ki. Az oszlopról a cím szerinti diasztereomer eluálódik először. Kitermelés 19 mg (az elméleti érték 18%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, két rotamer keveréke): a nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ 1,0-2,0 (m, 15H); 2,15 (m, 2H); 2,44 (m, 1H); 3,00 (széles d, 1H); 3,05 (széles d, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,97 (széles s, 1H); 4,5-4,7 (m, 3H); 7,62 (d, 2H); 7,87 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 168,3; 173,8; 174,6 és
178,2.
21. példa
HOOC-CH^fR vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/b*2 HCI
A cím szerinti vegyületet ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint amelyet a 20. példában ismertettünk a HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab előállítására. Ez a diasztereomer másodiknak eluálódik az oszlopról. Kitermelés 19 mg (az elméleti érték 18%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, két rotamer keveréke): a nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ
1,0-2,0 (m, 14H); 2,15-2,25 (m, 3H); 2,44 (m, 1H);
3,11 (széles d, 1H); 3,19 (széles d, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,03 (széles s, 1H); 4,5-4,7 (m, 3H); 7,58 (d, 2H); 7,84 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 7,66 (d) és 7,91 (d).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,2; 168,5 és 174,7. Két szénatom jelei valószínűleg átlapolódnak.
22. példa
HOOC-CHz-NH-CO-CHz-fflCha-ProPab*2 HCI (\)BnOOOCH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0,246 g (0,460 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
15. példát), 0,140 g (1,01 mmol) kálium-karbonát, 0,145 g (0,506 mmol) BnOOC-CH2-NH-CH2-Br (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 6 ml acetonitril elegyét 50 °C-on melegítjük 2,5 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 0,350 g olaj marad vissza. Ezt a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk eluensként növekvő metanoltartalmú metilén-dikloridot (97:3; 95:5; 92,5:7,5) használunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,227 g (az elméleti érték 67%-a).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): δ 25,0; 26,0; 26,2; 26,4; 26,7; 32,4; 34,2; 34,4; 40,8; 40,9; 42,9; 46,7; 50,5; 58,4; 60,2; 67,0; 67,2; 127,5; 127,8; 128,2; 128,3; 128,4; 128,5; 128,6; 128,6; 134,1; 135,2; 137,0; 142,6; 164,7; 168,9; 169,3; 170,4; 172,2; 175,0.
(ii) HOOC-CH^NH-CO-CH^RjCha-ProPab*2 HCI
0,089 g (0,12 mmol)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)-t összekeverünk 30 mg 5%-os Pd/C katalizátorral és 10 ml ecetsavval, és az elegyet másfél órán keresztül hidrogénezzük légköri nyomáson. A katalizátort Hyflorétegen kiszűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk, miután még 1 ml 1 M sósavoldatot adunk hozzá. A kívánt termék kitermelése 0,058 g (az elméleti érték 82%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,9-2,2 (m,
16H); 2,25-2,47 (m, 1H); 3,55-3,7 (m, 1H); 3,7-4,1 (m, 5H), 4,42 (t, 1H); 4,48^4,6 (m, 3H); 7,51 (d, 2H);
7,77 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,8; 167,1; 168,2; 173,6 és
174,6.
23. példa
EtOOC-CHz-CHz-CHz-fflCha-Pro-PabxHOAc (i) EtOOC-CH=CH-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
275 mg (0,51 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a
15. példát), 141 mg (1,02 mmol kálium-karbonát és 108 mg (0,56 mmol) etil-(4-bróm-krotonát) 10 ml acetonitrillel készített elegyét 20 °C-on tartjuk 20 órán keresz37
HU 226 825 Β1 tül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot újra feloldjuk 5 ml etil-acetát és 2 ml víz elegyében. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 397 mg olajat flashkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/heptán (1:4) arányú elegyet használva. A cím szerinti vegyület kitermelése 252 mg (az elméleti érték 77%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,05 (m,
2H); 1,1-1,45 (m, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 8H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,1-2,15 (m, 1H); 2,45-2,55 (m, 1H); 3,0 és 3,15 (két d, 2H); 3,35-3,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,3 (d, 1H);
4,6-4,7 (m, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,85 (d, 1H); 6,75 (dt, 1H); 5,3-5,4 (m, 4H); 7,45 (d, 2H); 7,85 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 165,7; 171,2 és 175,7 (két jel valószínűleg átlapolódik).
(ii) EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-ProPab*HOAc
250 mg (0,38 mmol) EtOOC-CH=CHCH2-(R)ChaPro-Pab(Z)-t etanolban feloldunk, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében mintegy két órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrve és az oldószert ledesztillálva csökkentett nyomáson, továbbá a maradékot RPLC-vel tisztítva (eluens: acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat elegye) a kívánt terméket 70 mg-os mennyiségben (az elméleti érték 36%-ának megfelelő kitermelés) kapjuk meg.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 0,9-1,05 (m, 2H); 1,15-1,55 (m, 5H); 1,25 (t, 3H); 1,6-1,85 (m, 7H), 1,95-2,6 (m, 8H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,8 (m, 1H); 4,1 (q, 2H); 4,45 (m és d, 2H); 4,55 (d, 1H); 7,55 és 7,75 (két d, 4H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,3; 173,2; 174,6 és
174,9.
24. példa
Ph(4-COOH)-S02-(R)Cha-Pro-Pab*HCI (i) Ph(4-COOH)-SO2~(R)Cha-Pro-Pab(Z) mg (0,32 mmol) 4-(klór-szulfonil)-benzoesavat adunk az olvadó jég hőmérsékletén 156 mg (0,29 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a 15. példát) és 59 mg (0,58 mmol) trietil-amin 4 ml metiiéndikloriddal készített oldatához. Az elegyet lassan engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. 24 óra eltelte után az oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Eluensként először etil-acetát/metanol (9:1) arányú elegyet, azután pedig metilén-diklorid/metanol (3:1) arányú elegyet használunk. Kitermelés 82 mg (az elméleti érték 39%-a).
(\\)Ph(4-COOH)-SOr(R)Cha-Pro-PabxHCI 80 mg (0,11 mmol) Ph(4-COOH)-SO2-(R)ChaPro-Pab(Z)-t etanolban, 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk; az eluens acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat (1:4) arányú elegye. Az eluensből kinyert végterméket sósavas-vizes oldatból liofilizálással kapjuk meg hidrokloridsó formájában. Kitermelés 21 mg (az elméleti érték 29%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD, két rotamer keveréke): δ 0,45-1,82 (m, 13H); 1,90-2,30 (m, 4H); 2,95-4,16 (néhány m, összesen 3H); 4,35-4,68 (m, 3H); 7,54 (d, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,90-8,00 (m, 2H); 8,05-8,22 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,4; 173,4; 173,9 és
174,2.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=584
25. példa
H-(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
7,11 g (18,6 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 9,07 g (74,2 mmol) DMAP és 5,26 g (18,6 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához -15 °C-on 3,57 g (18,6 mmol) EDC-t adunk. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni 20 °C-ra. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz toluolt és vizet adunk. A szerves fázist vízzel, 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott 13,63 g maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Az elúciót etil-acetát/toluol (2:1) arányú eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyület kitermelése 9,5 g (az elméleti érték 79%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,7-1,0 (m,
1H); 1,0-2,2 (m, 25H); 2,3-2,5 (m, 1H); 2,9-3,1 (m,
1H); 3,8 (d, 1H); 4,3 (dd, 1H); 4,4^4,6 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,1-5,3 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,35 (d,
2H); 7,4-7,5 (m, 1H); 7,75 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 156,8; 164,6; 168,2;
170,0 és 173,4.
(ii) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
9,5 g (14,7 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 100 ml etil-acetáttal készített oldatába szobahőmérsékleten telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk. 10 perc elteltével 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történt ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 0,85-1,05 (m, 2H); 1,15-1,90 (m, 16H); 2,25-2,35 (m, 1H);
3,20-3,30 (m, 1H); 3,80-3,90 (d, 1H); 3,90-4,0 (m,
1H); 4,4-4,5 (két d, 2H); 4,7 (széles s, 5H); 5,15 (s,
2H); 5,20 (m, 1H); 7,25-7,45 (m, 7H); 7,85 (d, 2H).
(iii) H-(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI mg (0,1 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t feloldunk 5 ml etanol és 0,4 5 ml 1 M sósavoldat elegyében, és
HU 226 825 Β1 az oldatot 33 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében
1,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot RPLC-vel tisztítjuk; eluensként 0,1 M ammónium-acetát-oldat/acetonitril elegyét használjuk. Végül a tisztított peptidet dihidrokloridsóvá alakítjuk; sósavoldatban feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 17 mg (az elméleti érték 35%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, a két rotamer 3:1 arányú keveréke): δ 1,0-2,0 (m, 18H); 2,33 (d, 1H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,8-3,9 (m, 1H); 4,4-4,8 (m, 3H); 5,15-5,25 (m, 1H); 7,5-7,7 (m, 2H); 7,8-8,0 (m,2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: δ 0,5-0,7 (m); 3,0-3,1 (m).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,3; 171,6 és 173,6.
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 170,6 és
172.4.
26. példa
HOOC-CH2—(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
742 mg (1,35 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a
25. példát) és 0,230 ml (332 mg, 1,45 mmol) benzilbróm-acetát, továbbá 558 mg (4 mmol) kálium-karbonát és 4 ml acetonitril elegyét ultrahanggal kezeljük 40 °C-on 40 percig. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk. A kívánt termék kitermelése 720 mg (az elméleti érték 77%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,0 (m,
2H); 1,1-1,9 (m, 16H); 2,1-2,4 (széles s, 1 vagy 2H); 2,4 (d, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 4,35 (dd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,80 (két d, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 12H); 7,8 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 167,9; 170,5;
173,4 és 175,5.
(ii) HOOC-CH2—(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI
509 mg (0,73 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-PicPab(Z)-t feloldunk 25 ml etanolban, és 259 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot desztillált vízben feloldjuk. Sósavoldatot adunk hozzá, és a vizessavas oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 281 mg (az elméleti érték 79%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, a rotamerek aránya 4:1): nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ 1,0-2,0 (m, 18H); 2,25-2,40 (m, 1H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,8-3,95 (m, 3H); 4,55-4,65 (két d, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,55-7,75 (m, 2H); 7,8-8,0 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,3; 169,9; 170,3 és
173.5.
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 166,9;
169,2 és 172,0.
27. példa
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-PicPab/a*2 HCI (i) BnOOC-CH^R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-PicPab(Z)
592 mg (1,1 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a 25. példát) és 332 mg (1,1 mmol) dibenzil-maleinátot 1 ml etanolban szobahőmérsékleten tartunk egy héten keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot metanol/diklór-metán eluenssel flash-kromatografáljuk. A diasztereomer keverék kitermelése 275 mg (az elméleti érték 30%-a).
(ii) HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)ChaPic-Pab/a*2 HCI
275 mg BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)ChaPic-Pab(Z)-t feloldunk 20 ml 95%-os etanolban, és 75 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 18 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet Hyflo-rétegen keresztül leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A kapott 166 mg HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab két sztereoizomerjét RPLC-vel választjuk szét; az eluens acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat (1:4) arányú elegye volt. Az oszlopról ez a diasztereomer eluálódik először; ezt sósavas oldatból liofilizálással nyerjük ki. Kitermelés 9 mg.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, rotamerek keveréke): δ 1,0-2,0 (m, 18H); 2,25-2,4 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,5^t,7 (m, 3H); 5,2 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: 5 4,0 (t) és 7,7 (d).
28. példa
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-PicPab/b*2 HCI
A cím szerinti vegyületet ugyanazzal a módszerrel állítjuk elő, mint a 27. példában a HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab-ot. Ez a diasztereomer másodiknak eluálódik az oszlopról. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, rotamerek keveréke): δ 1,0-2,0 (m, 18H); 2,25-2,4 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,5 (t, 1H); 3,85 (d, 1H); 4,15 (s, 1H);
4,5-4,7 (m, 3H); 5,15 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,8 (d,
2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jeleinek kémiai eltolódási értékei: δ 4,35 (s); 7,65 (d) és 7,9 (d).
29. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
851 mg (1,55 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t (lásd a 25. példát), 269 mg (1,71 mmol) benzil-akrilátot 5 ml etanolban szobahőmérsékleten tartunk 40 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk diklórmetán/metanol eleggyel végezve az elúciót. Kitermelés 812 mg termék (az elméleti érték 74%-a).
HU 226 825 Β1 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,0 (m, 2H); 1,1-1,9 (m, 16H); 2,3-2,5 (m, 3H); 2,6-2,8 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,6-3,7 (m, 1H); 4,3 (dd, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,95-5,05 (két d, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,5-6,9 (széles s, 1H); 7,0-7,1 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 12H); 7,75-7,85 (d, 2H);
9,3-9,7 (széles s, 1H).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI 780 mg (1,1 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-PicPab(Z) 25 ml etanollal készített oldatához 306 mg 15%-os Pd/C katalizátort adunk, és az elegyet 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vizes sósavoldatban feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 481 mg (az elméleti érték 78%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,95-1,1 (m, 2H); 1,15-1,9 (m, 16H); 2,2-2,3 (m, 1H); 2,7-2,8 (t, 2H); 3,2-3,3 (m, 3H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,4-4,6 (m, 3H); 5,15 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8-7,9 (m, 2H); 8,6-8,7 (m, 1H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 170,6; 175,9; 179,5 és
183,5.
30. példa
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab*2 HOAc (i) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
0,42 g (0,77 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a
25. példát) és 0,21 g (1,5 mmol) kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 0,12 g etil-oxalil-kloridot adunk. 2 óra eltelte után további 0,07 g (0,5 mmol) etil-oxalil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metiléndikloridban, és az oldatot vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk; eluensként toluol/etil-acetát (1:2) arányú elegyét használjuk először, utána pedig diklór-metán/metanol eleggyel fejezzük be az elúciót. Kitermelés 0,21 g termék (az elméleti érték 42%-a).
(ii) HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
0,21 g (0,32 mmol) EtOOC-CO-(R)Cha-PicPab(Z)-t 3 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,17 g (4,2 mmol) lítium-hidroxid 3 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, azután víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kálium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 0,5 M sósavoldattal pH=1-ig megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék mennyisége 80 mg.
(iii) HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab*HOAc HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t hidrogénezünk etanolos oldatban 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében.
A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot RPLC-vel tisztítjuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO-d6): δ 0,8-1,0 (m, 2H); 1,1-1,75 (m, 15H); 1,86-1,94 (m, 1H); 2,13-2,2 (m, 1H); 3,75-3,81 (m, 1H); 4,32, 4,44 (AB, 2H); 4,71-4,77 (m, 1H); 4,98-5,02 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,1-8,15 (m, 1H); 8,22-8,27 (m, 1H); 9,32 (széles s); 9,90 (széles s). Az egyik proton jelét (3,25) az oldószer jele részben elfedi.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=486
31. példa
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab (i) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
0,39 g (0,72 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t (lásd a
25. példát) és 0,9 g (0,8 mmol) monometil-malonátot feloldunk 40 ml metilén-dikloridban, és hozzáadunk 0,16 g (0,8 mmol) DCC-t. Az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot (DCU) kiszűrjük, és a szűrletet 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd kálium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után flash-kromatográfiát végzünk toluol/etil-acetát 1:3 arányú elegyével mint eluenssel. A kívánt termék mennyisége 0,27 g (az elméleti érték 58%-a).
(ii) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab mg (0,14 mmol) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-PicPab(Z)-t 10 ml etanolban feloldunk, és az oldatot 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület mennyisége 50 mg (az elméleti érték 70%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): δ 0,85-1,1 (m, 2H); 1,1-1,9 (m, 16H); 2,35-2,45 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,95^4,05 (m, 1H), 4,4^4,55 (m, 3H); 5,15-5,25 (m, 1H); 7,4-7,55 (m, 2H);
7,7-7,85 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,2; 168,7; 170,0;
172,4 és 174,6.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=514 (iii) HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
0,14 g (0,27 mmol) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-PicPab 5 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 2 ml 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 5 órán át tartó keverés után vizet adunk az elegyhez, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist liofilizáljuk. Az oldható anyagot az oldhatatlan szervetlen sók mellől vízmentes etanollal extraháljuk. A visszamaradt szilárd anyagot, amelyet az etanol ledesztillálása után kapunk, vízben elszuszpendáljuk, és a nem oldódó cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Kitermelés 70 mg (az elméleti érték 52%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,8-1,0 (m, 2H); 1,0-1,9 (m, 16H); 2,15-2,30 (m, 1H); 2,58,
HU 226 825 Β1
2,86 (AB, 2H); 3,8-3,95 (m, 1H); 4,2^1,5 (m, 2H);
4,7-4,85 (m, 1H), 4,95-5,05 (m, 1H); 7,40 (d, 2H);
7,77 (d, 2H); 8,2-8,3 (m, 1H); 9,3-9,4 (m, 1H); 9,90 (széles s, 3H).
Az egyik proton jelét (3,21) az oldószer jele részben elfedi.
13C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO-d6): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 165,8; 168,8; 169,9;
172,2 és 172,4.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=500
32. példa
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab Lásd fentebb a 30. példa (ii) részét.
33. példa
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab (i) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Megkíséreljük alkilezni a 455 mg (0,83 mmol) mennyiségű H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t (lásd a 25. példát) 80 mg (0,86 mmol) klór-acetamiddal 3 ml acetonitrilben, 395 mg (2,86 mmol) kálium-karbonát jelenlétében ultrahang segítségével 40 °C-on, azonban a reakció rendkívül lassan halad előre. Hozzáadunk 230 mg (2,6 mmol) lítium-bromidot is, de láthatóan ez sem fokozza a reakció sebességét. Ezután lítium-jodidot adunk az elegyhez, és az ultrahangkezelés mellett melegítjük is azt. Ekkor a vékonyréteg-kromatogramon már ki lehet mutatni a terméket. A feldolgozás során az elegyhez vizet adunk, és etil-acetát/toluol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk metanol/metilén-diklorid eluenssel. Kitermelés 118 mq termék (az elméleti érték 24%-a).
(ii) H2N-CO-CH^(R)Cha-Pic-Pab*2 HCI
118 mg (0,2 mmol) H2N-CO-CH2-(R)Cha-PicPab(Z)-t feloldunk 10 ml 95%-os etanolban, és 143 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet desztillált vízzel hígítjuk, sósavat adunk hozzá, és Hyflo-rétegen át leszűrjük. Az oldatot liofilizáljuk. Kitermelés 26 mg (az elméleti érték 24%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): δ 0,9-1,1 (m, 2H); 1,1-1,9 (m, 16H); 2,3 (d, 1H); 3,4 (t, 1H); 3,6 (AB-rendszer, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,35 (t, 1H); 4,5 (s, 2H); 5,2 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
34. példa
Boc-(R)Cha-Pic-Pab mg (0,015 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t (lásd a 25. példát) feloldunk 5 ml etanolban, és 38 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. Kitermelés
7,6 mg (az elméleti érték 95%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): δ 0,9-1,1 (m,
2H); 1,1-1,9 (m, 16H); 2,4 (d, 1H); 3,25 (t, 1H); 4,0 (d, 1H); 4,5 (AB-rendszer, 2H); 4,5^1,6 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
35. példa
Ac-(R)Cha-Pic-Pab*HCI (i) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
0,37 g (0,68 mmol) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a
25. példát) és 0,19 g (1,35 mmol) kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel készített elegyéhez szobahőmérsékleten 0,06 g (0,8 mmol) acetil-kloridot adunk. 30 percig tartó keverés után (szobahőmérsékleten!) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot vízzel mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk lépcsőzetesen növekvő metanolmennyiséget tartalmazó metilén-dikloriddal végzett elúcióval. Kitermelés 0,24 g termék (az elméleti érték 60%-a).
(ii) Ac-(R)Cha-Pic-Pab*HCI Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-t hidrogénezünk 5%-os
Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson. A katalizátor kiszűrése után a nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk; eluensként acetonitril/0,1 M ammónium-acetátoldat (35-65) arányú elegyét használjuk. Miután az oldószert ledesztilláljuk, eltávolítjuk az ammónium-acetát fölöslegét, és a maradékot 1 M sósavoldatban történő feloldás után liofilizáljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CD3OD): 0,85-1,1 (m, 2H); 1,15-2,0 (m, 19H); 2,35-2,47 (m, 1H); 3,2-3,33 (m, 1H); 3,95-4,05 (m, 1H); 4,46-4,57 (ABX, 2H); 5,16-5,22 (m, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,23 (m, 1H). Az egyik proton jelét az oldószer jele teljesen elfedi.
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,3; 172,5; 173,8; 175,1.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=456
36. példa
Me-SOz-(R)Cha-Pic-Pab*HCI (i) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
0,5 ml metilén-dikloridban oldott 48 mg (0,42 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk 0 °C-on 209 mg (0,382 mmol) H-(R)-Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a 25. példát) és 0,11 ml (0,763 mmol) trietil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, azután vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk; az eluens etil-acetát/metanol 95:5 arányú elegye. Kitermelés 159 mg termék (az elméleti érték 67%-a).
(ii) Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab*HCI
150 mg (0,24 mmol) Me-SO2-(R)Cha-PicPab(Z)-t feloldunk 5 ml 95%-os etanolban, hozzáadunk 1 ml vizet, és az oldatot 5%-os Pd/C katalizátor
HU 226 825 Β1 jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 0,2 ml 1 M sósavoldatot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és a kapott oldatot liofilizáljuk. Kitermelés 116 mg (az elméleti érték 86%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 0,90-1,10 (m, 2H); 1,15-1,85 (m, 15H); 1,90 (széles d, 1H); 2,30 (széles d, 1H); 2,85 (s, 3H); 3,35 (dt, 1H); 3,90 (széles d, 1H); 4,45 (AB-rendszer, 2H); 4,50-4,55 (m, 1H); 5,13 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,8; 173,0 és 174,6.
37. példa
H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab(Z)
1,0 g (2,6 mmol) Boc-(R)Cha-(R,S)betaPic-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 1,28 g (10,5 mmol) DMAP, 0,74 g (2,6 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) 35 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához -18 °C-on keverés közben EDC-t adunk. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és ezt az oldatot egymást követően 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot flash-kromatografáljuk; az eluens heptán/etilacetát elegy, amely még 4% metanolt is tartalmaz. Kitermelés 0,74 g kívánt termék (az elméleti érték 44%-a).
(ii) H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab(Z)
0,68 g (1,05 mmol) Boc-(R)Cha-(R,S)betaPicPab(Z)-t feloldunk hidrogén-klorid-gázzal telített etilacetátban, és az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 0,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés az elméleti érték 87%-a.
(iii) H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab*2 HCI mg (0,19 mmol) H-(R)Cha-(R,S)betaPicPab(Z)-t feloldunk 7 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 1 M sósavoldat és víz elegyében való oldás után liofilizáljuk. Kitermelés 41 mg (az elméleti érték 71%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, a két diasztereomer aránya 4:5, továbbá rotamerek): δ 0,8-2,16 (m, ); 2,5-2,77 (m, 3H); 3,13-3,43 (m, 3H); 3,68-3,94 (m, 1H); 4,18-4,41 (m, 1H); 4,41-4, 52 (m, 3H); 7,46-7,57 (m, 2H); 7,72-7,83 (m,2H).
38. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R.S)betaPicPab*2 HCI (i) BnOOC-CH^CH^RjCha-jR,S)betaPic-Pab(Z)
0,21 g (0,38 mmol) H-(R)Cha-(R,S)betaPicPab(Z)-t (lásd a 37. példát) feloldunk 2 ml etanolban. Hozzáadunk 0,68 g (0,42 mmol) benzil-akrilátot, és az elegyet 5 napon keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) arányú elegyet használunk. Kitermelés 0,19 g kívánt termék (az elméleti érték 70%-a).
(ii) HOOC-CH^CH^(R)Cha-(R,S)betaPicPab*2 HCI
170 mg (0,24 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1 M sósavoldat és víz elegyében feloldjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. Kitermelés 103 mg termék (az elméleti érték 77%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, a két, 4:5 arányban keletkezett diasztereomer és rotamerek keveréke): δ 0,92-2,03 (m, H); 2,51-2,78 (m, 1H); 3,21-3,52 (m, 1H); 3,88-4,01 (m, 1H); 4,07-4,3 (m, 2H); 4,4-4,71 (m, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (300,13 MHz, D2O, a két, 4:5 arányban keletkezett diasztereomer és rotamerek keveréke): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,0; 168,0; 168,1; 175,9; 176,0; 176,3; 176,4 és
178,2.
39. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z)
1.77 g (9,2 mmol) EDC-t adunk -12 °C-on 3,41 g (9,2 mmol) Boc-(R)Cha-Val-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 2,61 g (9,2 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 4,5 g (36,8 mmol) DMAP 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. A feldolgozásnál először vízzel hígítjuk, azután toluollal, dietil-éterrel és végül etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, megszárítjuk magnéziumszulfáton, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk; eluensként metilén-diklorid/metanol elegyet használunk. Kitermelés 2,77 q kívánt veqyület (az elméleti érték 47%-a).
(ii) H-(R)Cha-Val-Pab(Z)
2.77 g (4,4 mmol) Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z) 75 ml etil-acetáttal készített oldatába hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. 15 perc eltelte után nátrium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez pH 10 érték eléréséig, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesz42
HU 226 825 Β1 tilláljuk. Kitermelés 1,7 g H-(R)Cha-Val-Pab(Z) (az elméleti érték 77%-a).
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
326 mg (0,61 mmol) H-(R)Cha-Val-Pab(Z), 105 mg (0,67 mmol) benzil-bróm-acetát és 252 mg (1,83 mmol) kálium-karbonát 2 ml acetonitrillel készített elegyét 40 °C-on ultrahang hatásának tesszük ki 2,5 órán keresztül. Ezután a termék feloldása céljából további mennyiségű acetonitrilt adunk az elegyhez, amelyet leszűrünk, és az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként metanol/diklór-metán elegyet alkalmazunk. Végül a terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés 124 mg színtelen, kristályos termék (az elméleti érték 30%-a).
(iv) HOOC-CH2—(R)Cha-Val-Pab*1 HCI
124 mg (0,18 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-ValPab(Z)-t 20 ml etanolban feloldunk, és 25 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. Ekkor hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt, és a hidrogénezést még két órán keresztül folytatjuk 50 °C-on. Az elegyet Hyflo-rétegen át leszűrjük, és a szűrőpogácsát híg sósavoldattal mossuk. A szerves oldószereket az egyesített szűrletekből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot liofilizáljuk. A kívánt vegyület kitermelése 55 mg (az elméleti érték 50%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,75-1,4 (m,
12H); 1,5-1,9 (m, 7H); 2,0-2,15 (széles s, 1H);
3,45 (AB-rendszer, 2H); 4,1 (m, 2H); 4,5 (m, 2H);
7,5 (s, 2H); 7,7 (s, 2H); 8,9 (s, 1H).
40. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab*2 HCI (i) H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)
A cím szerinti vegyületet Boc-(R)Cha-Val-OH és H-Pab(Z) reagáltatásával állítjuk elő a Boc-(R)Cha-PicOMe (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) szintézisénél ismertetett pivaloilkapcsolás segítségével. Eközben a valin teljesen epimerizálódik, ezért a termék a Boc-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z). A Boc védőcsoportot a Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z) (lásd a 39. példát) előállításánál ismertetett módon távolítjuk el, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
(\\)BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)
1,007 g (1,9 mmol) H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) és 308 mg (1,9 mmol) benzil-akrilát 3 ml etanollal készített oldatát 40 °C-on tartjuk éjjelen át. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk; eluensként metanol/diklórmetán (10/90) arányú elegyet használunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 1,086 g (az elméleti érték 82%-a).
(iii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pabx2 HCI
1,086 g (1,6 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) 25 ml tetrahidrofuránnal és 14 ml 0,5 M sósavoldattal készített oldatát 223 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Celiterétegen át kiszűrjük, a szűrletből a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot liofilizáljuk. A mintegy 300 mg maradékot HPLC-vel tisztítjuk, eluensként 25% acetonitrilt tartalmazó 0,1 M ammónium-acetát pufferoldatot használunk. Két fő frakciót izolálunk, és a második frakció tartalmazza a cím szerinti vegyületet, melyet dihidrokloridsójaként izolálunk. Kitermelés 67 mg.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,0-1,15 (m, 12H); 1,2-1,4 (m, 7H); 1,65-1,9 (m, 7H); 2,15-2,25 (m, 1H); 2,85 (t, 2H); 3,15-3,2 (m, 1H); 3,3-3,35 (m, 1H); 4,15^4,2 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,55^4,65 (AB-rendszer, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,0; 169,8; 173,96 és 174,04.
41. példa
H-(R)Hoc-Aze-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
Ugyanazon az úton állítjuk elő, mint amelyet a
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) (lásd a 25. példát) előállítására leírtunk, de a Boc-(R)Cha-Pic-OH helyett Boc-(R)HocAze-OH-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) használunk a szintézis során. A nyersterméket flashkromatográfiával tisztítjuk (eluens: toluol/etil-acetát 1:6). A kívánt vegyület kitermelése 0,32 g (az elméleti érték 37%-a).
(ii) H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)-t ugyanolyan módon kezelünk, mint amelyet a 25. példában ismertettünk a Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) esetében. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,23 g (az elméleti érték 88%-a).
(iii) H-(R)Hoc-Aze-Pab*2 HCI mg (0,037 mmol) H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)-t feloldunk 3 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 1 M sósavas oldatból végzett liofilizálással izoláljuk. Kitermelés 11 mg (az elméleti érték 63%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, a két rotamer aránya 3:1): a nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ 0,9-2,1 (m, 15H); 2,4-2,6 (m, 1H); 2,7-3,0 (m, 1H);
4,1-4,3 (m, 1H); 4,35^4,56 (m, 1H); 4,65 (s, 2H); 5,0-5,11 (m, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,9 (d, 2H). Az egyik proton jelét a H-O-D jele teljesen elfedi.
42. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab*2 TFA (i) BnOOC-CH^CH^fRjHoc-Aze-PabfZ)
0,067 g (0,41 mmol) benzil-akrilátot adunk 0,2 g (0,37 mmol) H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) (lásd a 41. példát) 2 ml etanollal (95%-os) készített oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a
HU 226 825 Β1 maradékot flash-kromatografáljuk; az eluens diklór-metán/metanol 96:4 arányú elegye. Kitermelés 0,16 g (az elméleti érték 62%-a).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-AzePab*2 TFA
160 mg (0,23 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)HocAze-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml etanolban, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes-trifluorecetsavas oldatból liofilizálással kinyerjük. Kitermelés 120 mg (az elméleti érték 87%-a).
1H-NMR-spektrum (300,13 MHz, D2O, a két rotamer aránya 3:1): a nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ 0,9-1,9 (m, 13H); 1,94-2,16 (m, 2H); 2,38-2,55 (m, 1H); 2,7-2,97 (m, 3H); 3,2-3,44 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,35^4,58 (m, 2H); 4,65 (s, 2H); 5,0-5,12 (m, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,87 (d,2H).
13C-NMR-spektrum (300,13 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,3; 168,7; 172,5 és
176,6
43. példa
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-ProPab*2 HCI (i) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
Boc-(R)Hoc-Pro-OH-ból (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) kiindulva ugyanazon az úton állítjuk elő, mint amelyet a Boc-(R)Cha-Pic-Pab (Z) előállítására leírtunk. Etil-acetát eluenssel végzett flash-kromatográfia eredményeként a cím szerinti vegyület kitermelése 0,886 g (az elméleti érték 58%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,7-0,95 (m,
2H); 0,95-2,1 [m, 27H, ezen belül 1,2 (s, 9H)j;
2,1-2,4 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 1H); 3,65-3,95 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 1H); 4,2-4,45 (m, 2H); 4,45^1,6 (d, 1H); 5,15 (látszólagos széles s, 2H); 5,2-5,3 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,65 (m, 1H); 7,7-7,8 (d, 2H);
9.4 (széles s, 1H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 156,3; 164,6; 168,1;
171.4 és 172,4.
(ii) H-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetáthoz
0,82 g (1,266 mmol) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)-t adunk 0 °C-on, azután a reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. 1,5 óra eltelte után a reakció még nem fejeződik be, ezért hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen még 5 percen keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetátot és telített nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor a cím szerinti vegyület kvantitatív kitermeléssel marad vissza.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-0,95 (m, 2H); 0,95-2,4 (m, 17H); 3,3-3,55 (m, 2H); 3,55-3,7 (m, 1H); 4,25^4,45 (m, 2H); 4,5^4,6 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,6-7,7 (m, 1H); 7,7-7,85 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 167,8; 171,4 és
175,3.
(iii) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-ProPab(Z)
0,15 g (0,5 mmol) benzil-akrilát 1,5 ml 99%-os etanollal készített oldatához 0,273 g (0,498 mmol) H-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)-t adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 napig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk.
A várt vegyület, a
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) kitermelése 0,103 g (az elméleti érték 25%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-2,05 (m,
18H); 2,3-2,45 (m, 1H); 2,45-2,8 (m, 3H);
3,15-3,45 (m, 3H); 3,5-3,65 (m, 1H); 4,3-4,5 (m,
2H); 4,55-4,7 (m, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,9-5,1 (m, 3H);
5,2 (s, 2H); 7,1-7,2 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 13H);
7,4-7,45 (d, 2H); 7,6-7,8 (m, 3H).
(iv) HOOC-CH^R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-ProPab*2 HCI
103 mg (0,122 mmol)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)-t feloldunk 4 ml 99,5%-os etanol és 0,3 ml kloroform elegyében, és 111 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben feloldva az oldatot liofilizáljuk. A vizsgálat azt mutatja, hogy a hidrogénezés nem megy teljesen végbe, ezért a hidrogénezést folytatjuk; az anyagot etanolban és 1 M sósavoldatban feloldjuk, 5%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, és a hidrogénezést 5 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Az eredmény: a cím szerinti vegyület.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD, két diasztereomer keveréke): δ 0,8-1,0 (m, 2H); 1,1-1,4 (m, 6H); 1,6-1,8 (m, 5H); 1,9-2,15 (m, 5H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,9-3,2 (m, 2H); 3,5-3,65 (m, 1H); 3,7-3,9 (2m, összesen 1H); 4,15-4,4 (2m, összesen 1H);
4,44,6 (m, 4H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,7-7,85 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,9; 168,2; 168,3; 172,8; 173,6; 174,3 és 174,4. A két diasztereomer jelei egymást részben átfedik.
44. példa
HOOC-CH2^(R)Hoc-Pic-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
Boc-(R)Hoc-Pic-OH-ból (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és H-Pab(Z)-ből (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) állítjuk elő ugyanazon az úton,
HU 226 825 Β1 ahogyan azt a Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)-re leírtuk a 25. példában. Etil-acetát eluenssel végzett flash-kromatográfia után a cím szerinti vegyület kitermelése 1,3 g (az elméleti érték 78%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-0,95 (m, 2H); 0,95-2,0 [m, 31H, azon belül 1,3 (s, 9H)];
2,4-2,5 (m, 1H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 4,2-4,45 (m, 2H); 4,45^4,55 (m, 2H); 5,15 (látszólagos széles s, 3H); 5,25-5,3 (m, 1H); 7,0 (széles s, 1H); 7,15-7,5 (m, 7H); 7,7-7,85 (d, 2H); 9,45 (széles s, 1H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 156,6; 164,7; 168,1; 170,0 és 173,0.
(ii) H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
100 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetáthoz 1,3 g (1,96 mmol) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)-t adunk 0 °C-on. Az elegy hőmérsékletét engedjük szobahőmérsékletre felemelkedni, és 40 perc eltelte után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot és telített nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés 0,85 g (az elméleti érték 77,5%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,75-0,95 (m,
2H); 1,05-2,3 (m,25H); 3,0-3,15 (m, 1H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,25-4,4 (m, 2H); 5,15 (látszólagos széles s, 3H); 7,05-7,2 (d, 2H); 7,2-7,35 (m, 4H); 7,35-7,4 (d, 1H); 7,6-7,8 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 167,9; 170,8 és 175,7.
(iii) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
0,4 g (0,712 mmol) H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) és
0,217 g (1,57 mmol) kálium-karbonát 7 ml acetonitrillel készített elegyéhez 0,171 g (0,748 mmol) benzil-brómacetátot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül 60 °C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves réteget telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát eluenssel végzett flash-kromatográfiának vetjük alá, ekkor két terméket kapunk. Az elsőként eluálódó termék a (BnOOC-CH2)2(R)Hoc-PicPab(Z), mennyisége 0,28 g. A cím szerinti vegyület másodikként eluálódik, mennyisége 0,27 g. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,7-0,95 (m,
2H); 1,0-1,75 (m, 18H); 2,3-2,5 (m, 1 vagy 2H); 2,9-3,05 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 1H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 1H); 4,35, 4,55 (ABX-rendszer, 2H); 4,75 (s, 2H); 5,15 (látszólagos s, 3H); 5,25-5,3 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 12H); 7,7-7,8 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,6; 167,9; 170,5;
173,4 és 175,0.
(iv) HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab*2 HCI
259 mg (0,365 mmol) BnOOC-CH2-(R)Hoc-PicPab(Z)-t feloldunk 7,8 ml etanolban (99,5%-os volt), hozzáadunk 1,2 ml 1 M sósavoldatot, és 280 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 170 mg (az elméleti érték 83%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,4-1,85 (m, 20H); 1,85-2,2 (m, 1H); 2,9-3,2 (m, 1H); 3,4-3,9 (m, 3H); 4,05-4,3 (m, 2H); 4,3-5,05 (m, 2H);
7.1- 7,4 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,8; 168,6; 169,6 és
172,3.
45. példa (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pabx2 HCI (i) (BnOOC-CH2)2-(R)Hc,c-Pic-Pah(Z)
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon a H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) alkilezésével állítjuk elő. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,7-0,95 (m,
2H); 0,95-1,95 (m, 18H); 2,35-2,5 (m, 1H);
2,9-3,05 (m, 1H); 3,5-3,85 (m, 6H); 4,35-4,55 (m,
2H); 4,9 (2s, 4H); 5,2 (2, 2H); 5,25-5,35 (m, 1H);
7.1- 7,45 (m, 16H); 7,5-7,65 (m, 1H); 7,7-7,85 (d,
2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,7; 167,9; 170,5; 172,0 és 172,4.
(ii) (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab*2 HCI
153 mg (0,178 mmol) (BnOOC-CH2)2(R)Hoc-PicPab(Z)-t 4,5 ml 99,5%-os etanolban feloldunk, hozzáadunk 0,5 ml 1 M sósavoldatot, és 150 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3,5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. Ekkor 109 mg (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab-dihidrokloridot kapunk, ami az elméleti érték 99%-ának felel meg. Ezt a 80%-os tisztaságú nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk; az eluens acetonitril/0,1 M ammónium-acetátoldat (1:4) arányú elegye. Az oldószer és a fölösleges ammónium-acetát eltávolítása után 1 M vizes sósavas oldatból liofilizálással kapjuk meg a cím szerinti terméket.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O, két rotamer keveréke): a nagyobb mennyiségű rotamer jelei: δ 0,95-2,15 (m, 20H); 2,25-2,35 (m, 1H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,95-4,25 (m, 5H); 4,6-4,65 (m, 2H); 4,92-5,01 (m, 1H); 5,15-5,20 (m, 1H); 7,58-7,63 (d, 2H); 7,84-7,89 (d, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer feloldott jelei: δ 0,7-0,85 (m); 2,35-3,45 (m); 3,05-3,15 (m); 4,47-4,55 (m);
4,55-4,6 (m); 4,65-4,7 (m); 7,63-7,67 (d); 7,89-7,95 (d).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 168,20; 169,70; 170,20 és 172,71.
HU 226 825 Β1
46. példa
HOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Phl]-Pro-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]Pro-Pab (Z)
570 mg (1,5 mmol) Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 425 mg (1,5 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 733 (6 mmol) DMAP 25 ml acetonitril/N,Ndimetil-formamid (1,5:1) arányú elegyével készített oldatához 310 mg (1,62 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet szobahőfokon keverjük 23 órán keresztül. Az oldószer túlnyomó részét ledesztilláljuk, és a maradékhoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist 1x75 ml és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1x20 ml és 1x10 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1x15 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3x15 ml vízzel és 1x15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 670 mg olaj marad vissza, amelyet etil-acetát eluenssel flash-kromatografálunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 529 mg (az elméleti érték 55%-a).
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,26 (s, 9H);
1,53-1,88 (m, 3H); 2,1-2,31 (m, 3H); 2,52 (q, 1H); 3,58-3,77 (m, 4H); 4,31 (d, 1H); 4,35 és 4,47 (ABXrendszer, 2H); 4,65 (dd, 1H); 5,19 (s, 2H); 7,1-7,37 (m, 10H); 7,42 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 8,0 (t, 1H, [NH]).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 154,6; 164,6; 168,1; 171,1 és 171,3.
(ii) H-(R)Pro[3-(S)Ph]Pro-Pab(Z)
529 mg (0,81 mmol) Boc-(R)Pro[3-(S)Ph]-ProPab(Z)-t feloldunk 15 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban szobahőmérsékleten, és 3 órán keresztül keverjük az elegyet. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 70 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 1x10 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, 1x10 ml vízzel és 1x10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület fehér por, kitermelése 403 mg (az elméleti érték 90%-a).
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,44-1,57 (m, 1H); 1,62-1,86 (m, 2H); 1,96-2,35 (m, 3H); 2,45 (q, 1H); 3,05-3,35 (m, 4H); 3,83 (széles d, 1H); 4,25-4,45 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,19 (s, 2H);
7,16-7,37 (m, 10H); 7,42 (d, 2H); 7,66 (t, 1H, NH);
7,77 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,4; 167,9; 171,1 és 173,0.
(ú\)BnOOC-CH^(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)
200 mg (0,36 mmol) H-(R)Pro[3-(S)Ph]-ProPab(Z), 105 mg (0,46 mmol) benzil-(bróm-acetát) és 0,25 mg (0,90 mmol) kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel készített elegyét 1,5 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 70 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrve, és az oldószert ledesztillálva 260 mg olajat kapunk; ezt a nyersterméket flash-kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/ammóniagázzal telített metanol (95:5) arányú elegyét használjuk először, azután pedig a fenti oldószerek (9:1) arányú elegyével folytatjuk az elúciót. A cím szerinti vegyület fehér szilárd anyag, kitermelés 182 mg (az elméleti érték 72%-a).
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,43-1,82 (m, 3H); 1,96-2,13 (m, 1H); 2,14-2,22 (m, 1H); 2,26-2,43 (m, 2H); 3,02-3,14 (m, 2H); 3,24-3,51 (m, 4H); 3,83 (d, 1H); 4,29-4,46 (ABX-rendszer, középpontja 4,37, 2H); 4,58 (dd, 1H); 4,97-5,1 (ABrendszer, középpontja 5,03, 2H); 5,19 (s, 2H);
7,16-7,38 (m, 15H); 7,43 (d, 2H); 7,5-7,8 (m, 3H, az egyik NH).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 167,9; 171,15;
171,2 és 171,7.
(iv) HOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab*2 HCI 0,18 g (0,26 mmol) BnOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]Pro-Pab(Z)-t összekeverünk 0,075 g 5%-os Pd/C katalizátorral, 1 ml 1 M sósavoldattal, 1 ml vízzel és 10 ml etanollal. A reakcióelegyet légköri nyomáson hidrogénezzük egy órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük Hyflo-rétegen, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes oldatból végzett liofilizálással kapjuk meg kétszeri liofilizálás után. A nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk, eluens pedig 0,1 M ammónium-acetát/acetonitril (4:1) arányú elegye, és az elúciót végül e két anyag (3:1) arányú elegyével fejezzük be. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradt anyagot víz és 1 M sósavoldat elegyéből liofilizáljuk. A tiszta termék mennyisége 70 mg (az elméleti érték 50%-a).
1 H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,42-1,60 (m, 1H); 1,65-1,83 (m, 1H); 1,83-1,98 (m, 1H); 2,03-2,20 (m, 2H); 2,63 (t, 2H); 3,28-3,40 (m, 1H);
3,55-3,78 (m, 2H); 3,81-3,96 (AB-rendszer, középpontja 3,88, 2H); 4,06-4,19 (m, 1H); 4,37-4,61 (AB-rendszer, középpontja 4,49,2H); 4,48 (dd, 1H); 4,70 (d, 1H); 7,35-7,58 (m, 7H); 7,74 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,02; 167,2; 169,3 és
174,4.
47. példa
HOOC-CH2-CHz-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab*2HCI D)BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z) 190 mg (0,34 mmol H-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z) (lásd a 46. példát) 7 ml 99%-os etanollal készített oldatához 114 mg (0,70 mmol) benzil-akrilátot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk lépcsőzetesen változó összetételű eluensekkel; először diklór-metán/ammóniagázzal telített metanol (95:5), azt követően pedig (9:1) arányú elegyével. A cím szerinti vegyület kitermelése 202 mg (az elméleti érték 83%-a).
HU 226 825 Β1 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,5-1,71 (m,
2H); 1,74-1,9 (m, 1H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,2-2,64 (m, 5H); 2,69-2,82 (m, 2H); 2,84-2,96 (m, 1H);
3,18-3,48 (m, 4H); 4,28^1,44 (m, 2H); 4,61 (m,
1H); 4,48-5,08 (AB-rendszer, középpontja 5,03,
2H); 5,19 (s, 2H); 7,15-7,37 (m, 15H); 7,44 (d, 2H);
7,75-7,85 (m, 3H, az egyik NH). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,6; 168,0; 171,2;
172,5 és 172,9.
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-ProPab*2 HCI
0,20 g (0,28 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)-t összekeverünk 0,075 g 5%-os Pd/C katalizátorral, 1,0 ml 1 M vizes sósavoldattal, 1 ml vízzel és 10 ml etanollal, azután az elegyet légköri nyomáson egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-rétegen át leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből kétszeri liofiIizálással kinyerjük. A cím szerinti vegyület kitermelése 125 mg (az elméleti érték 79%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,44 (m, 1H);
1,65-1,9 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,62 (q, 2H):
2,83 (t, 2H); 3,27-3,4 (m, 1H); 3,4-3,8 (m, 4H);
4,0-4,15 (m, 1H); 4,35-4,6 (m, 3H); 4,68 (d, 1H);
7,35-7,6 (m, 7H); 7,77 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,2; 167,1; 174,1 és
174,2.
48. példa
HOOC-CH^CH^(R)Tic-Pro-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
Ugyanazon az úton állítjuk elő, mint amelyet a 25. példában leírtunk a Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) előállítására, azonban a Boc-(R)Cha-Pic-OH helyett Boc-(R)TicPro-OH-ból (lásd a kiindulási anyagok előállítását) indulunk ki. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként heptán/etil-acetát (4:1) arányú elegyet, azután pedig tiszta etil-acetátot használunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 425 mg (az elméleti érték 37%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,35 (s,
9H); 1,95-2,15 (m, 3H); 2,4 (m, 1H); 2,8 (m, 1H);
3,3 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,25^1,4 (két m, 2H);
4,55^1,7 (két m, 2H); 7,15-7,5 (m, 10H); 7,85 (d,
2H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,6; 171,5 és 171,6. Két jel valószínűleg átfedi egymást.
(ii) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
379 mg (0,59 mmol) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z)-t hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban feloldunk, és szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület fehér por alakjában marad vissza. Kitermelés 251 mg (az elméleti érték 79%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,65-2,15 (két m, 7H); 2,45 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,85 (m, 1H);
4,35-4,55 (m, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,25 (s, 2H); 6,8-7,45 (néhány m, 8H); 7,5 és 7,85 (két d, 4H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 164,5; 171,3 és 172,7 (két jel valószínűleg átfedi egymást).
(iii) BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
140 mg (0,26 mmol) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)-t 63 mg (0,39 mmol) benzil-akriláttal reagáltatunk 1,3 ml etanolban 20 °C-on 48 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk. Eluensek: először 50% etil-acetátot tartalmazó heptán, azután 10% metanolt tartalmazó etil-acetát. Az eluensből kinyert kívánt vegyület fehér, szilárd anyag; kitermelés 133 mg (az elméleti érték 73%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,75-2,0 (két m, 4H); 2,25 (m, 1H); 1,4-1,65 (m, 3H); 2,7-2,95 (két m, 4H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,65 (m, 1H); 5,1 (két d, 2H); 5,25 (s, 2H); 6,85-7,45 (néhány m, 12H); 7,5 és 7,9 (két d, 4H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 171,5; 171,9 és 172,1 (két jel valószínűleg átfedi egymást).
(iv) HOOC-CH^CH^RjTic-Pro-Pab^ HCI
125 mg (0,17 mmol) BnO2C-CH2-CH2-(R)Tic-ProPab(Z)-t hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatban, 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a maradékot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér por; kitermelése 73 mg (az elméleti érték 77%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 2,1-2,35 (két m, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,95-3,1 (m, 2H); 3,25-3,5 (két m, 2H); 3,65 (m, 3H); 4,65 (s, 2H); 4,75 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 7,15-7,6 (három m, 4H); 7,6 és 7,85 (kétd, 4H).
13C-NMR-spektrum (75,0 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,9; 167,1 és 174,3 (két jel valószínűleg átfedi egymást).
49. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig^2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
0,623 g (1,83 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását); 0,816 g (1,92 mmol) H-Pig(Z)2 (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,89 g (7,3 mmol) DMAP 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,368 g (1,92 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az elegyet hígítás után 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után 1,4 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát eluens alkalmazásával flashkromatográfiának vetünk alá. A tiszta anyag kitermelése 0,3 g (az elméleti érték 22%-a).
HU 226 825 Β1 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
0,3 g (0,4 mmol) Boc(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2-t elkeverünk 10 ml metilén-dikloriddal és 2,5 ml trifluorecetsawal. A reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és az oldatot kétszer mossuk 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal. Az egyesített vizes réteget még egyszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Kitermelés 0,24 g (az elméleti érték 93%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, 339 K): δ
0,9-1,9 (m, 15H); 1,94 (széles d, 1H); 2,37-2,52 (m, 1H); 2,65-2,8 (m, 1H); 2,9-3,08 (m, 3H); 3,20 (t, 2H); 4,05-4,28 (m, 4H); 4,86 (dd, 1H); 5,16 (s,
4H); 7,2-7,42 (m, 10H); 7,98 (széles S, NH).
(iii) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
0,231 g (0,36 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2-t feloldunk 2 ml etanolban, és 61 μΙ (0,40 mmol) benzil-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol elegyeket (95:5 és 90:10) használunk. A tiszta anyag kitermelése 0,218 g (az elméleti érték 75%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, 335 K): δ 0,93 (széles q, 1H); 1,02-1,85 (m, 14H); 1,94 (széles d,
1H); 2,33-2,5 (m, 3H); 2,58-2,77 (m, 2H);
2,79-3,02 (m, 4H); 3,17 (t, 2H); 4,0-4,25 (m, 4H);
4,86 (dd, 1H); 5,11 (s, 2H); 5,12 (s, 4H); 7,2-7,4 (m,
15H); 8,03 (széles s, NH); 10,35 (széles s, NH).
(iv) HOOC-CH^CHrfRjCgl-Aze-Pig*? HCI
0,218 g (0,27 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)CglAze-Pig(Z)2-t összekeverünk 0,10 g 5%-os Pd/C katalizátorral, 1 ml 1 M sósavoldattal, 1 ml vízzel és 10 ml etanollal, majd a kapott elegyet légköri nyomáson egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-rétegen át kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vizes oldatból kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 134 mg (az elméleti érték 95%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,0-1,4 (m, 7H);
1,55-2,05 (m, 9H); 2,22-2,34 (m, 1H); 2,61-2,76 (m, 1H); 2,88 (t, 2H); 3,08 (széles t, 2H); 3,19 (d,
2H); 3,34 (m, 2H); 3,83 (széles d, 2H); 3,95 (d, 1H);
4,29-4,49 (m, 2H); 4,90 (dd, 1H). 13C-NMR-spektrum (75 MHZ, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 156,4; 167,6; 172,1 és 174,7.
50. példa
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
0,568 g (2,96 mmol) EDC-t adunk -15 °C-on 1 g (2,82 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 1,197 g (2,82 mmol) H-Pig(Z)2 (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 1,38 g (11,28 mmol) DMAP acetonitriIlel készített elegyéhez. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz metilén-dikloridot és 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként etil-acetátot használunk. Két terméket különítünk el: elsőként a cím szerinti vegyület eluálódik, kitermelése 720 mg (az elméleti érték 34%-a). Az oszlopról másodikként eluálódó anyag a Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z); kitermelése 775 mg (az elméleti érték 44%-a). Ez az egyik Z-védőcsoport lehasadása útján keletkezik. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): néhány jel, elsősorban a piperidingyűrű jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció következtében szelektív módon kiszélesedett. Ez elsősorban a 2-es és 6-os helyzetű metiléncsoportok jeleire vonatkozik a piperidingyűrűnél, amelyek széles jelet adnak a
3,5-4,5 ppm tartományban.
δ 0,85-2,1 (m, 19H); 2,3-2,45 (m, 1H); 2,8-3,2 (m,
4H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, kisebb mennyiségű rotamer); 3,8-3,93 (m, 1H); 3,97-4,1 (m, 1H); 4,52-4,62 (d, 1H); 5,1 (látszólagos széles s, 5H); 7,12-7,41 (m, 10H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 155,2; 156,3; 171,0 és 172,1.
(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
720 mg (0,946 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2-t feloldunk 35 ml trifluor-ecetsav/diklór-metán (1:4) arányú elegyben, és 30 percig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot és 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): néhány jel, elsősorban a piperidingyűrű jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció következtében szelektív módon kiszélesednek. Különösen érvényes ez a piperidingyűrű 2-es és 6-os helyzetű metiléncsoportjainak jeleire, amelyek a 3,5-4,5 ppm tartományban széles jelet adnak.
δ 0,8-2,15 (m, 19H); 2,22-2,4 (m, 1H); 2,75-2,98 (m, 2H); 2,98-3,18 (m, 2H); 3,18-3,35 (m, 1H);
3,35-3,5 (kvartett, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 4,42-4,58 (d, 1H); 5,1 (s,4H); 7,1-7,5 (m, 10H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDCI3): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 154,96; 171,31; 174,82.
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cal-Pro-Pig(Z)2
0,298 g (0,999 mmol) BnOOC-CH2-OTf-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) adunk 0,64 g (0,999 mmol) H-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 és 0,531 g (2,996 mmol) kálium-karbonát 6,4 ml acetonitrillel készített elegyéhez, és a reakcióelegyet 1 órán és 20 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárít48
HU 226 825 Β1 juk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 729 mg nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként etil-acetátot használunk. Két terméket kapunk. Az oszlopról elsőként eluálódik 120 mg-nyi (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2, ezt követően jön le a cím szerinti vegyület. Kitermelés 142 mg (az elméleti érték 18%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): néhány jel, különösen a piperidingyűrű jelei közül, intramolekuláris kicserélődési reakció következtében szelektív módon kiszélesednek. Különösen vonatkozik ez a piperidingyűrű 2-es és 6-os helyzetű metiléncsoportjainak jeleire, amelyek széles csúcsot képeznek a 3,5-4,5 ppm tartományban, δ 0,94-2,27 (m, 19H); 2,28-2,43 (m, 1H); 2,8-2,98 (m, 2H); 2,98-3,06 (m, 1H); 3,06-3,15 (d, 1H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 4H); 4,5^1,61 (d, 1H); 5,1 (s, 6H); 7,1-7,6 (m, 15H); 10,52 (széles s, 1H).
(iv) HOOC-CH2(R)Cgl-Pro-Pig*2 HCI
142 mg (0,176 mmoi) BnOOC-CH2-(R)Cgl-ProPig(Z)2-t hidrogénezünk 0,88 ml 1 M sósavoldat, 10 ml 99,5%-os etanol és 180 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül. A katalizátort Hyflo-rétegen kiszűrjük, a szűrést Millipore-szűrőn megismételjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A kapott 95 mg HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig*2 HCI nyersterméket (79%-osnak bizonyult) RPLC-vel tisztítjuk acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat (15:85) arányú elegyével, mint eluenssel. Az oldószert ledesztilláljuk, a fölösleges ammónium-acetátot eltávolítjuk, és a maradék 1 M sósavoldatban történő feloldása után liofilizálással kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,1-1,35 (m,
6H); 1,63-2,14 (m, 13H); 2,26-2,36 (m, 1H); 3,01-3,23 (m, 4H); 3,49-3,62 (kvartett, 2H); 3,62-3,77 (m, 2H); 3,77-3,88 (látszólagos d, 2H); 4,08-4,32 (d, 1H); 4,37-4,5 (m, 1H).
51. példa
H-(R)Cha-Aze-Pig*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 mg (0,243 mmoi) Boc-(R)Cha-Aze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 100 mg (0,236 mmoi) H-Pig(Z)2 (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 115 mg (0,944 mmoi) DMAP 5 ml acetonitrillel készített, erősen kevert oldatához hozzáadunk 50 mg (0,260 mmoi) EDC-t, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml etil-acetátban. A szerves fázist 3*5 ml M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1*5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3*5 ml vízzel és 1*5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 141 mg olajat kapunk. Ezt a nyersterméket flash-kromatográfiával (36 g szilikagélen) tisztítjuk; az eluensek: diklór-metán/metanol (97:3) és (95:5) arányú elegyei. A cím szerinti vegyület kitermelése 43 mg (az elméleti érték 24%-a).
(ii) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 mg (0,0565 mmoi) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2 10 ml etil-acetáttal készített oldatán keresztül sósavgázt buborékoltatunk 5 percen át. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetátot és 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 38 mg nyersterméket flash-kromatografáljuk. Eluensként 10% ammóniagázzal telített metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A kívánt termék mennyisége 28 mg. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): néhány jel, elsősorban a piperidingyűrű jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció következtében szelektíven kiszélesedett. Különösen vonatkozik ez a piperidingyűrű 2-es és 6-os metiléncsoportjainak jeleire, melyek a 3,7-4,5 ppm tartományban széles csúcsot adnak.
δ 0,75-1,85 (m, 18H); 2,35-2,53 (m, 1H);
2,62-2,78 (m, 1H); 2,8-3,0 (m, 2H); 3,0-3,28 (m,
2H); 3,28-3,37 (m, 1H); 3,97^4,18 (m, 2H); 4,8^4,9 (m, 1H); 5,1 (s, 4H); 7,2-7,45 (m, 9H); 8,05-8,15 (m, 1H).
(iii) H-(R)Cha-Aze-Pig*2 HCI mg (0,042 mmoi) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2-t feloldunk 2 ml 99,5%-os etanol és 0,13 ml 1 M sósavoldat elegyében, majd 35 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. Ekkor 12 mg (az elméleti érték 60%-ának megfelelő kitermelés) H-(R)Cha-Aze-Pig-dihidrokloridot kapunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, 300 K, CD3OD): néhány jel, elsősorban a piperidingyűrű jelei, intramolekuláris kicserélődési reakció következtében szelektíven kiszélesedett. Különösen vonatkozik ez a piperidingyűrű 2-es és 6-os helyzetű metiléncsoportjainak jeleire, melyek a 3,7-4,5 ppm tartományban széles csúcsot adnak.
δ 0,75-2,1 (m, 18H); 2,2-2,35 (m, 1H); 2,62-2,75 (m, 1H); 3,0-3,12 (t, 2H); 3,12-3,23 (d, 2H);
3,85-3,95 (d, 2H); 3,95-4,0 (dd, 1H); 4,15^1,23 (m,
1H); 4,35^4,42 (m, 1H); 4,74-4,78 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OC): guanidin: δ
157,6; karbonil szénatomok jelei: δ 170,0 és 172,6.
52. példa
HOOC-CH2r(R)Cal-Aze-Pacx2 HCI (i) Boc-(R)Cal-Aze-Pac(Z)
0,47 g (1,4 mmoi) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,4 g (1,4 mmoi) H-Pac(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,67 g (5,5 mmoi) DMAP 5 ml acetonitrillel készített oldatához 0,27 g EDC-t adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, azután etil-acetáttal
HU 226 825 Β1 hígítjuk. Az oldatot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk. Eluens: etil-acetát/metanol (98:2) arányú elegy. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,25 g (az elméleti érték 30%-a); az anyag - tekintettel a Pác molekularészre - az 1,4-cisz- és transzizomerek keveréke.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCIJ: δ 0,8-2,0 m
29H, ezen belül 1,45 (s, 9H); 2,15 és 2,34 (m, 1H, izomerek); 2,45-2,7 (m, 2H); 3,0-3,4 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 5,04 (s, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H);
7,8-7,9 (m, 1H); 9,2-9,5 (m, 1H).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)*HCI
0,25 g (0,41 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)-t feloldunk 100 ml etil-acetátban, és jeges fürdővel lehűtjük. Az oldatba 5 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt vezetünk, azután az oldószert ledesztilláljuk. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,8-2,0 (m,
22H); 2,05-2,35 (m, 1H); 2,4-2,55 (m, 1H);
2,6-2,75 (m, 1H); 3,00 (d, 1H); 3,05 és 3,37 (multiplettek, 0,6H és 0,4H, izomerek jelei); 3,15-3,3 (m, 1H); 4,05-4,2 (m, 2H); 4,88 (dd, 1H); 5,11 (s, 2H); 7,2-7,45 (m, 5H); 8,0-8,15 (m, 1H).
(iii) BnO2C-CH2-(R)Cql-Aze-Pac(Z)
0,17 g (0,33 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pac-hidroklorid, 0,11 g (037 mmol) benzil-(trifluor-metánszulfonil-oxi)acetát és 0,14 g (1,0 mmol) kálium-karbonát 5 ml acetonitrillel készített elegyét szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A nyersterméket flash-kromatografáljuk etilacetát/diklór-metán/metanol (95:20:5) arányú eleggyel, mint eluenssel. Kitermelés 70 mg (az elméleti érték 32%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCIJ: δ 0,85-2,3 (m,
20H); 2,48 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,87 (m, 1H);
3,05-3,25 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 2H); 3,38 (dd,
1H); 3,95 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,88 (m, 1H);
5,1-5,2 (m, 4H); 5,9-6,3 (m, 1H); 7,25-7,5 (m,
10H); 8,00 és 8,08 (széles triplettek, 1H, izomerek jelei).
(iv) HO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac*2 HCI mg (0,11 mmol) BnO2C-CH2-(R)Cgl-AzePac(Z)-t feloldunk 5 ml etanolban, hozzáadunk 0,1 ml tömény sósavoldatot és 5%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük egy órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot preparatív RPLC-vel tisztítjuk. Az eluens 0,1 M ammónium-acetát-oldat/acetonitril (4:1) arányú elegye. A cím szerinti vegyületet liofilizálással és a sóforma hidrokloriddá történő változtatásával kapjuk meg, amely 45/55 arányban tartalmazza az 1,4cisz- és transz-izomereket (tekintettel a Pác molekularészre). Kitermelés 40 mg (az elméleti érték 74%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,1-2,1 (m,
20H); 2,32 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,8-3,95 (m, 2H); 4,04 (d, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,93 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (025 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 167,7; 172,0; 174,9 és
175,2.
53. példa
H-(R)Cha-Pro-Pac*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
0,4 g (1,1 mmol) H-Pac(Z)-dihidroklorid (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 0,4 g (1,1 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 0,55 g DMAP 7 ml acetonitrillel készített, kevert oldatához 0 °C-on 211 mg (1,1 mmol) EDC-t adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órát, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist ecetsavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk etil-acetát eluenssel. A cím szerinti vegyület kitermelése 196 mg (az elméleti érték 27%-a).
(ii) H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
196 mg Boc-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 25 ml etil-acetáttal készített oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. 10 perc után a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist néhányszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített szerves fázist kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 86 mg (az elméleti érték 52%-a).
(iii) H-(R)Cha-Pro-Pac*2 HCI
H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) etanolban, 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével készítjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O; a termék a Pác molekularész miatt az 1,4-cisz- és az 1,4-transzizomerek mintegy 1:1 arányú keveréke): δ 1,15-1,3 (q); 1,6-1,85 (m); 1,9-2,0 (m); 2,0-2,1 (d); 2,1-2,15 (m); 2,15-2,2 (m); 2,65-2,7 (m); 2,7-2,8 (m); 2,95-3,0 (d); 3,15-3,2 (d); 5,4 (s); 7,45-7,55 (m).
54. példa
H-(R)Cgl-lle-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-lle-Pab(Z)
1,33 g (3,6 mmol) Boc-(R)Cgl-lle-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 1,12 g (3,9 mmol) H-Pab(Z) (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 1,76 g (14,4 mmol) DMAP 50 ml acetonitril/N,N-dimetilformamid (1:1) arányú elegyével készített oldatához keverés közben 0,75 g (3,9 mmol) EDC-t adunk +5 °C-on. A reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és 60 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízhez öntjük (sárga csapadék kép50
HU 226 825 Β1 ződik). Az elegyet 2*50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 2*30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2*50 ml 0,2 M vizes sósavoldattal és 1*50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán/tetrahidrofurán (85:15) arányú eleggyel, mint eluenssel flashkromatografáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 510 mg (az elméleti érték 24%-a).
(ii) H-(R)Cgl-lle-Pab(Z)
530 mg Boc-(R)Cgl-lle-Pab(Z)-t feloldunk 14 ml metilén-diklorid/trifluor-ecetsav (2,5:1) arányú elegyében, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük a kapott reakcióelegyet. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá; az alkalmazott eluens diklór-metán/ammóniagázzal telített metanol (95:5) arányú elegye. Az eluensből megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
(iii) H-(R)Cgl-lle-Pab*2 HCI mg (0,14 mmol) H-(R)Cgl-lle-Pab(Z)-t 5 ml etanolban (amely fölöslegben tartalmazott hidrogén-kloridgázt), 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk légköri nyomáson 6 órán keresztül. Hozzáadunk 2 g aktív szenet és 20 ml etanolt, majd Celite-rétegen leszűrjük az elegyet. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízből liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér por; kitermelése 50 mg (az elméleti érték 89%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,90 (t, 3H);
0,94 (d, 3H); 1,1-2,0 (m, 14H); 3,83 (széles s, 1H);
4,26 (d, 1H); 4,50 (m, 2H); 7,57 (széles d, 2H); 7,78 (széles d, 2H).
55. példa
H-(R)Cgl-Aze-Pab
257 mg (5,08 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)-t [lásd az 1. példa (ii) részét] 6 ml etanol/víz elegyben, 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk légköri nyomáson 6 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes oldatból liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 200 mg (az elméleti érték 89%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,0-2,0 (m,
11H); 2,25 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,55 (m, 2H);
7,60 (m, 2H); 7,77 (m, 2H).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=372
56. példa
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab*HOAc (i) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
0,250 g (0,47 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) (lásd a 15. példát) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát lehűtjük -10 °C-ra, és lassan 150 mg (0,48 mmol) TfOCH2COOBn-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) adunk hozzá 3 ml metilén-dikloridban oldott formában. Ezután 200 mg (1,45 mmol) kálium-karbonátot adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverünk. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel extraháljuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot diklór-metán/metanol (9:1) arányú eleggyel, mint eluenssel flash-kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 150 mg (az elméleti érték 46%-a).
(ii) HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab*HOAc
150 mg (0,2 mmol) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)ChaPro-Pab(Z)-t 20 ml etanolban feloldunk, és 50 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot RPLCvel tisztítjuk. Az eluens acetonitril/0,1 M ammóniumacetát-oldat (1:4) arányú elegye. A cím szerinti vegyület kitermelése 35 mg (az elméleti érték 37%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 1,00 (m, 1H);
1,20-1,45 (m, 5H); 1,5 (m, 1H); 1,6-1,8 (m, 6H);
1,9-2,1 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (m,
1H); 3,85 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,35-4,6 (m, 3H);
4,9 (m, a HÓD vonala részben elfedi, 6H); 7,55 (d,
2H); 7,75 (d, 2H).
57. példa
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI (i) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,186 g (0,841 mmol) TfO-CH2-COOMe-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) metilén-dikloridban feloldunk, és az oldatot lassan hozzáadjuk 0,425 g (0,841 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (lásd az 1. példát), 0,894 g (5,04 mmol) kálium-karbonát metiléndikloriddal (összesen 4,3 ml volt) készített elegyéhez szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Még adunk hozzá diklór-metánt, és az elegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 0,51 g nyersterméket háromszor vetjük alá flash-kromatográfiának szilikagélen; eluensként először metilén-diklorid/tetrahidrofurán/metanol (16:4:1) arányú elegyet, azután metiléndiklorid/2% ammóniagázt tartalmazó tetrahidrofurán (8:2) arányú elegyet, végezetül dietil-éter/ammóniagázzal telített metanol (95:5) arányú elegyet használunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,324 g (az elméleti érték 67%-a).
(ii) MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI
220 mg (0,38 mmol) MeOOC-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-t 6,5 ml metanol és 1,14 ml 1 M sósavoldat elegyében, 300 mg Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort Celite-rétegen át kiszűrjük, a szűrést Millipore-szűrőn megismételjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 178 mg (az elméleti érték 91%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,12-1,4 (m,
5H); 1,68-1,81 (m, 2H); 1,81-1,9 (m, 3H); 1,97-2,1 (m, 1H); 2,29-2,4 (m, 1H); 2,68-2,8 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,1-4,5 (d, 1H); 4,36-4,42 (t,
2H); 4,59 (s, 2H); 4,99-5,04 (m, 1H); 7,65-7,7 (d,
2H); 7,8-7,85 (d, 2H).
HU 226 825 Β1 13C-NMR-spektrum (75 MHz, MeOD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 146,78; 167,68; 168,15; 172,29.
58. példa
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI (i) EIOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,208 g (0,876 mmol) TfO-CH2-COOEt-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) feloldunk diklór-metánban, és az oldatot lassan hozzáadjuk 0,443 g (0,876 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (lásd az 1. példát) és 0,931 g (5,26 mmol) kálium-karbonát diklór-metánnal (a teljes mennyiség 4 ml volt) készített, jeges fürdővel lehűtött elegyéhez. 2 óra eltelte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk még két órán keresztül. Az elegyhez még adunk diklór-metánt, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószert pedig csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 0,51 g nyerstermék, amelyet flash-kromatográfiával tisztítunk eluensként dietil-éter/ammóniagázzal telített metanol (95:5) arányú elegyét használva. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,387 g (az elméleti érték 75%-a).
(ii) EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI
395 mg (0,668 mmol) EtOOC-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-t 12 ml 99,5%-os etanolban oldva 390 mg Pd/C katalizátor jelenlétében 5 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort Celite- és Millipore-szűrőn kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kétszeri liofilizálással kinyerjük. Kitermelés 281 mg EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (az elméleti érték 88%-a). Ehhez 2 ekvivalens 1 M sósavoldatot adunk, és háromszor liofilizáljuk az anyagot, ekkor a cím szerinti vegyület kitermelése 288 mg (az elméleti érték 81%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,05-1,48 (m,
8H); 1,6-2,05 (m, 6H); 2,15-2,33 (m, 1H);
2,58-2,79 (m, 1H); 3,89-4,0 (m, 3H); 4,2-4,33 (m,
3H); 4,33-4,44 (m, 1H); 4,44-4,66 (m, 2H); 4,91 (m, 1H, a HÓD jel részben elfedi); 7,54-7,63 (d,
2H); 7,72-7,84 (d, 2H).
59. példa
BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*HOAc (i) BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
Ugyanazon az úton állítjuk elő, mint a HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)-t (lásd a 60. példa (i) pontját), de alkilezőszerként TfO-CH2-COOBu-t használunk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, kétszeri művelettel. Először diklór-metán/metanol (95:1), másodszor pedig diklór-metán/izopropil-alkohol (90:7) arányú elegyet használunk eluensként. A cím szerinti vegyület kitermelése 324 mg (az elméleti érték 47%-a).
(\\) BuOOC-CH^(R)Cgl-Aze-Pab*HOAc
A védőcsoport eltávolítását az 57. példa (ii) pontjában ismertetett módon hajtjuk végre. A nyersterméket
RPLC-vel tisztítjuk; az eluens 30% acetonitrilt tartalmazó 0,05 M ammónium-acetát-oldat és 0,05 M ecetsav elegye. A cím szerinti vegyület kitermelése 100 mg (az elméleti érték 53%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,85-2,1 (m,
18H); 2,15-2,37 (m, 1H); 2,58-2,8 (m, 1H); 3,7-5,0 (m, 10H); 4,88-5,0 (a H-O-D jel részben elfedi);
7,46-7,65 (d, 2H); 7,71-7,88 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, MeOD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 146,8; 168,12; 168,2; 172,2.
60. példa
HexOOC-CH2~(R)Cgl-Aze-Pah*2 HCI (i) HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,402 g (1,375 mmol) TfO-CH2-COOHex-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) feloldunk diklór-metánban, és az oldatot lassan hozzáadjuk 0,695 g (1,375 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (lásd az 1. példát) és 1,463 g (8,25 mmol) kálium-karbonát diklór-metánnal (ennek összes mennyisége 4 ml volt) készített elegyéhez -10 °C alatti hőmérsékleten. A szárazjeges fürdőt 1 óra eltelte után eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten még 45 percig folytatjuk. További mennyiségű diklór-metánt adunk az elegyhez, amelyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mosunk, megszárítunk, leszűrünk, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 0,828 g maradékot kétszeri flash-kromatográfiával tisztítjuk. Először dietiléter/ammóniagázzal telített metanol (95:5), azután pedig metilén-diklorid/ammóniagázzal telített metanol (95:5) arányú eleggyel eluáljuk az oszlopot. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,42 g (az elméleti érték 47%-a).
(ii) HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI
400 mg (0,617 mmol) HexOOC-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-t 12 ml tetrahidrofuránban 400 mg Pd/C katalizátor jelenlétében 1,5 órán keresztül hidrogénezünk, ekkor a védőcsoport eltávolítása még nem teljes. Hozzáadunk 1,7 ml 1 M sósavoldatot, 12 ml metanolt, és még 340 mg Pd/C katalizátort, így a reakció 4 óra alatt teljesen végbemegy. A katalizátort Celite- és Milliporeszűrőn kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 287 mg (az elméleti érték 79%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD): δ 0,8-2,13 (m,
22H); 2,13-2,31 (m, 1H); 2,61-2,81 (m, 1H);
3,93-4,15 (m, 3H); 4,15^1,37 (m, 3H); 4,37^1,7 (m,
3H); 4,88-5,0 (m, 1H, a H-O-D jel részben elfedi);
7,52-7,69 (d, 2H); 7,75-7,9 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, MeOD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 146,84; 167,67; 167,84;
172,17.
61. példa
H-(R)Cgl-Pro-Pac*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
377 mg (1,97 mmol) EDC-t adunk 0 °C-on 708 mg (1,95 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (lásd a kiindulási
HU 226 825 Β1 vegyületek előállítását), 714 mg (2,0 mmol) H-Pac(Z)*2 HCI (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 1,078 g (8,8 mmol) DMAP 12,5 ml acetonitrillel készített, kevert oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot először flash-kromatográfiával (eluens: 10% metanolt tartalmazó metiléndiklorid), azután pedig RPLC-vel tisztítjuk. Két frakciót izolálunk (51 mg és 150 mg mennyiségben), amelyek tömegspektruma m/z: (M++1 )=626 volt.
(ii) H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
141 mg (0,22 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 50 ml etil-acetáttal készített oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk. 15 perc eltelte után 10%-os nátrium-karbonátoldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk; a termék kitermelése 71 mg (az elméleti érték 61%-a).
(iii) H-(R)Cgl-Pro-Pac*2 HCI mg (0,14 mmol) H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) és egy kis spatulányi 10%-os Pd/C katalizátor keverékét 10 ml etanolban szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 0,6 g 1 M sósavoldatot, és a kapott oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 38 mg (az elméleti érték 58%-a).
Tömegspektrum m/z: (M+1 )=392
62. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac*HOAc (i) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) mg (0,15 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) [lásd az 53. példa (ii) részét], egyspatulányi kálium-karbonát és 47 mg TfOCH2-COOBn (lásd a kiindulási anyagok előállítását) 3 ml metilén-dikloriddal készített elegyét éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot flash-kromatográfiának vetjük alá etil-acetát/metilén-diklorid/metanol (95:20:5) arányú elegy mint eluens segítségével. A kívánt vegyület kitermelése 29 mg.
(ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac*HOAc mg BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) és 37 mg 10%-os Pd/C katalizátor 5 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot RPLC-vel tisztítva megkapjuk a kívánt vegyületet.
Tömegspektrum m/z: (M+1 )=464
63. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (\) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
0,35 g (0,64 mmol) H-(R) Cgl-Pro-Pac (Z) [lásd a 61. példa (ii) pontját], 124 mg (0,76 mmol) benzil-akrilát és 280 μΙ (2 mmol) trietil-amin 1 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten tartjuk 3 napig. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot HPLC-vel tisztítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 18 mg (az elméleti érték 4%-a).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac mg BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) és egy kis spatulányi 10%-os Pd/C katalizátor keverékét etanolban, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása (csökkentett nyomáson) után a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 7 mg (az elméleti érték 78%-a).
Tömegspektrum m/z: (M+1 )=464
64. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac (i) Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
0,4 g (1,38 mmol) H-Pac(Z) [lásd a kiindulási anyagok előállításánál a H-Pac(Z)x2 HCI előállítását], 0,5 g (1,41 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 0,67 g (5,5 mmol) DMAP 20 ml acetonitrillel készített oldatát 0 °C-on összekeverjük 0,26 g (1,4 mmol) EDC 15 ml acetonitrillel készített oldatával. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megoszlatjuk etil-acetát és víz között. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etilacetáttal, azután az egyesített szerves fázist nátriumhidrogén-szulfát-oldattal, nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva a cím szerinti vegyületet 0,54 g mennyiségben (az elméleti érték 63%-a) kapjuk meg.
(ii) H-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
0,54 g (0,9 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z) etil-acetáttal készített oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, azután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A termék kitermelése 0,35 g (az elméleti érték 77%-a).
(iii) BnOOC-CH2-CH^(R)Cha-Aze-Pac(Z)
180 mg (0,33 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pac(Z) és 53 mg (0,33 mmol) benzil-akrilát elegyét etanolban oldva szobahőmérsékleten tartjuk 60 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal mint eluenssel flash-kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 150 mg (az elméleti érték 66%-a).
HU 226 825 Β1 (iv) HOOC-CH2-CH2-fR)Cha-Aze-Pac*2 HCI
115 mg BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) és 67 mg 10%-os Pd/C katalizátor 10 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten és légköri nyomáson másfél órán keresztül hidrogénezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, az oldathoz 1,5 ml 1 M sósavoldatot adunk, és az oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 30 mg (az elméleti érték 33%-a).
Tömegspektrum m/z: (M+1 )=464
65. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
0,249 g (1,298 mmol) EDC-t adunk -15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 0,473 g (1,236 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,404 g (1,236 mmol) H-Pig(Z)xHCI (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 0,604 g (4,94 mmol) DMAP 13,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyéhez. A reakcióelegy hőmérsékletét éjjelen át engedjük felemelkedni szobahőmérsékletre. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot és 2 M vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extrakciós eljárás megismétlése után a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A kapott 0,612 g maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; az eluens etil-acetát/metanol (9:1) arányú elegy. A cím szerinti vegyület kitermelése 407 mg (az elméleti érték 53%-a).
(ii) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
0,4 g (0,638 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)-t feloldunk 24,4 ml trifluor-ecetsav/diklór-metán (1:4) arányú elegyben, amelyet jeges fürdőben 30 percig keverünk, és szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk a keverést. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot és telített nátriumkarbonát-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves réteget vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 336 mg (kvantitatív; az elméleti érték 100%-a).
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z) μΙ (0,562 mmol) BnOOC-CH2-Br-ot (benzilbróm-acetátot) adunk lassan 0,296 g (0,562 mmol) H-(R)Cha-Aze-Pig(Z) és 0,171 g (1,236 mmol) káliumkarbonát 6 ml acetonitrillel készített keverékéhez, és a reakcióelegyet olajfürdőn, 60 °C-on melegítjük 1 órán és 45 percen keresztül. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 346 mg-nyi maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; az eluens diklór-metán/trifluor-ecetsav/metanol (8:2:1) arányú elegy. A cím szerinti vegyület kitermelése 297 mg (az elméleti érték 78%-a).
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig*2 HCI
243 mg (0,36 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-AzePig(Z)-t feloldunk 10 ml etanol (99,5%-os) és 1,7 ml
M sósavoldat elegyében, és az oldatot 300 mg Pd/C katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Celite-rétegen és Millipore-szűrőlapon kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 166 mg (az elméleti érték 88%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,6-1,9 (m,
18H); 2,1-2,27 (m, 1H); 2,52-2,76 (m, 1H);
2,82-3,2 (m, 4H); 3,46-3,61 (m, 1H); 3,61-3,81 (m,
2H); 4,0-4,24 (m, 2H); 4,24-4,4 (m, 1H).
66. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig*HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
0,3495 g (0,95 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,464 g (3,8 mmol) DMAP, 0,310 g (0,95 mmol) H-Pig(Z)xHCI (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) 5 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0,192 g (1 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Ezt az oldatot kétszer mossuk 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk lépcsőzetes folyadékgradienssel végzett elúcióval. Az eluáló elegyek összetétele: diklór-metán/metanol (100:0), (97:3), (95:5) és (90:10). A cím szerinti vegyület kitermelése 307 mg.
(ii) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
0,306 g (0,48 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z)-t feloldunk 30 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban, és a reakcióelegyet fél órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. A szerves réteget kétszer mossuk 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal. Az egyesített vizes rétegeket egyszer extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 257 mg (az elméleti érték 99%-a).
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
0,256 g (0,473 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z), 0,144 g (1,04 mmol) kálium-karbonát és 82 μΙ (0,521 mmol) benzil-bróm-acetát 6 ml acetonitrillel készített elegyét keverés közben 60 °C-on melegítjük órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot újra feloldjuk diklór-metánban; az oldatot egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal
HU 226 825 Β1 mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk lépcsőzetesen változó összetételű eluensekkel, éspedig diklór-metán/metanol (97:3), (95:5) és (90:10) arányú elegyekkel végzett elúcióval. Kapunk 0,2 g terméket, amely az RPLC vizsgálat szerint 90%-os tisztaságú. A végső tisztítást chromatotronban (Harrison research, model 7924T) 2 mm rétegvastagságú szilikagéllemezen végezzük el; a kifejlesztésre diklór-metán/metanol (95:5) arányú elegyet alkalmazunk. A tiszta anyag kitermelése 0,158 g (az elméleti érték 48%-a).
(iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig*2 HCI
0,158 g (0,227 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-ProPig(Z)-t 10 ml etanol és 1 ml 1 M sósavoldat elegyében, 0,075 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezünk egy órán keresztül. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes oldatból kétszer liofilizáljuk. Kitermelés 119 mg (az elméleti érték 97%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,95-1,44 (m, 7H); 1,52 (m, 1H); 1,60-2,20 (m, 13H); 2,39 (m, 1H); 3,07-3,32 (m, 4H); 3,68 (m, 1H); 3,77-4,02 (m, 5H; ezen belül 3,98 (s, 2H); 4,44-4,58 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 156,5; 168,3; 169,6; 174,5.
67. példa
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig*2 HCI (i) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
0,297 g (0,55 mmol) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z)-t [lásd a
66. példa (ii) pontját] feloldunk 2 ml etanolban, és 90 μΙ (0,59 mmol) benzil-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot chromatotronban (Harrison research, model 7924T) 2 mm rétegvastagságú szilikagéllemezen tisztítjuk; eluensként lépcsőzetesen változó összetételű diklór-metán/metanol elegyeket (95:5, 90:10) alkalmazunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,338 g (az elméleti érték 87%-a).
(ii) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pigx2 HCI 0,238 g (0,227 mmol) BnOOC-CH2-CH2-(R)ChaPro-Pig(Z)-t 15 ml etanol és 1,2 ml 1 M sósavoldat elegyében, 0,120 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezünk egy órán keresztül. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes oldatból kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 178 mg (az elméleti érték 95%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,82-1,45 (m, 8H); 1,45-2,15 (m, 13H); 2,29 (m, 1H); 2,83 (t, 2H);
2,9-3,4 (m, 6H); 3,57 (széles q, 1H); 3,67-3,87 (m, 3H); 4,25-4,43 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 156,3; 168,2; 174,3; 174,6.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=479
68. példa (HOOC-CH2)2-(R)Cal-Pro-Pig*2 HCI
120 mg (0,126 mmol) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-ProPig(Z)2 [lásd az 50. példa (iii) pontját] 7 ml 99,5%-os etanol, 0,75 ml 1 M-os sósavoldat és 150 mg Pd/C katalizátor elegyét 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Celite-rétegen és Millipore-szűrőlapon kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 66 mg (az elméleti érték 90%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,05-1,38 (m,
7H); 1,53-1,64 (d, 1H); 1,64-2,14 (m, UH); 2,27-2,39 (m, 1H); 3,03-3,28 (m, 4H); 3,58-3,70 (m, 1H); 3,7-3,8 (m, 1H); 3,8-3,9 (d, 2H); 4,07-4,22 (m, 2H); 4,22-4,35 (m, 1H); 4,38-4,5 (m, 1H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 156,28; 166,73; 170,14; 174,01.
69. példa
HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-ProPig*2 HCI (\)BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-ProPÍ9(Z)
100 mg (0,14 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z) [lásd a 67. példa (i) pontját] és 80 mg (0,57 mmol) kálium-karbonát 4 ml metiién-dikloriddal készített elegyéhez a jeges fürdő hőmérsékletén óvatosan hozzáadunk 64 mg (0,21 mmol) TfO-CH2-COOBn 1 ml metiién-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on tartjuk, azután engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre 2 óra alatt, azután 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, végül éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán/metanol (97:3) arányú eleggyel mint eluenssel flash-kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 65 mg (az elméleti érték 54%-a).
(\\) HOOC-CH2~CH2~(HOOC-CH2)-(R)Cha-ProPig*2 HCI 65 mg (0,08 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-ProPig(Z)-t feloldunk 10 ml etanol/1 M-os sósavoldat (9:1) arányú elegyében, és 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük 3 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér por; kitermelés 40 mg (az elméleti érték 97%-a). 13C-NMR-spektrum (0,25 MHz, MeOD): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 157,5; 167,2; 169,1; 173,7 és 174,1.
70. példa
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)!tp*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp(Ts)
400 mg (1,17 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 366 mg (1,23 mmol)
HU 226 825 Β1
H-(R,S)ltp(Ts) és 286 mg (2,34 mmol) DMAP keverékét feloldjuk 6 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 5 °C-ra. Ezután 236 mg (1,23 mmol) EDC-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk metanol/etil-acetát/víz elegyében. Az elválasztott szerves réteget telített kálium-karbonát-oldattal, 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után fehér, szilárd anyag marad vissza. Kitermelés 688 mg (az elméleti érték 85%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=620 (ii) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp(Ts)
500 mg (0,8 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp(Ts)-t feloldunk 50 ml diklór-metánban, és az oldaton mintegy percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. 45 perc eltelte után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetát/metanol/víz elegyében, és a savanyú oldat pH-értékét 2 M nátrium-hidroxid-oldattal 8-9 közé állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva a cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyagként marad vissza. Kitermelés 425 mg (kvantitatív).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=520.
(iii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp(Ts)
400 mg (0,77 mmol) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp(Ts), 325 mg (0,92 mmol) benzil-2-(para-nitro-benzol-szulfonil-oxi)-acetát és 235 mg (1,7 mmol) kálium-karbonát ml acetonitrillel készített elegyét 45 °C-on keverjük. Néhány óra eltelte után is még csak 25%-os konverziót tapasztalunk, ezért a reakció hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük, és járulékos mennyiségű benzil-2-(para-nitrobenzol-szulfonil-oxi)-acetátot adunk hozzá. 48 órai reagáltatás után a kiindulási vegyület/termék arány 25:63; akkor a reakcióelegyet feldolgozzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázist telített kálium-karbonát-oldattal, 2 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és vízzel mossuk, végül nátriumszulfáton megszárítjuk. A savas kálium-hidrogén-szulfátos extraktumot újraextrahálva etil-acetáttal, és a szerves fázisokat egyesítve, majd az oldószert ledesztillálva 340 mg nyersterméket kapunk, amelyet RPLCvel tisztítunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 34 mg (az elméleti érték 7%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=668 (iv) HOOC-CH2—(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp*2 HCI mg (0,05 mmol) BnOOC-CH2-(R)CglAze-(R,S)ltp(Ts)-t feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, és szárazjeges hűtőt alkalmazva 40 ml ammóniával kondenzáljuk. Fém nátrium hozzáadásakor mélykék színt ölt az oldat. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, azután 50 μΙ ecetsav hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szárazjeges hűtőt eltávolítjuk, és engedjük elpárologni a cseppfolyós ammóniát. A maradékhoz vizet és ecetsavat adunk pH=7 eléréséig. Liofilizálás után RPLC tisztítást alkalmazunk, ekkor több frakciót kapunk, amelyeket FAB-tömegspektroszkópiával vizsgálunk. Két frakció tartalmazza a kívánt vegyületet. Ezeket 2,2 ekvivalens 1 M sósavoldattal együtt liofilizáljuk. A termék kitermelése 3 mg (az elméleti érték 10%-a). Tömegspektrum m/z: (M++1 )=424
71. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R, S)ltp (i) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp(Ts)
169 mg (0,5 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-OH-t (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 155 mg (0,52 mmol) H—(R,S)ltp(Ts)-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 122 mg (1 mmol) DMAP-t feloldunk 2,5 ml acetonitrilben, és az oldatot lehűtjük 5 °C-ra. Hozzáadunk 115 mg (0,6 mmol) EDC-t, és a kapott elegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor további 0,5 ekvivalens H-(R,S)ltp(Ts)-t és EDC-t adunk az elegyhez, amelyet ismét éjjelen át keverünk. A reakcióelegyet még egy éjjelen át keverjük, azután a 70. példában leírtak szerint feldolgozzuk, ahogyan a Boc-(R)CglAze-(R,S)ltp(Ts) esetében történt. A kapott 260 mg nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 180 mg (az elméleti érték 57%-a). Tömegspektrum m/z: (M++1 )=634 (ii) H-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp(Ts)
180 mg (0,28 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp(Ts)-t feloldunk 20 ml diklór-metánban, és az oldaton mintegy 4 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. 45 perc eltelte után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ismét feloldjuk diklór-metánban, és 2 M nátriumhidroxid-oldattal mossuk pH=8-9 eléréséig. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kitermelés 163 mg (kvantitatív).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=534 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp(Ts) mg (0,15 mmol) H-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp(Ts), 45 mg (0,33 mmol) kálium-karbonát és 39 mg (0,17 mmol) benzil-bróm-acetát 1,5 ml acetonitrillel készített elegyét 60 °C-on melegítjük 2,5 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/víz elegyben feloldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 10%-os citromsavoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 171 mg nyerstermék marad vissza, amelyet RPLC-vel tisztítunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 53 mg (az elméleti érték 52%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=681 (iv) HOOC-CH2—(R)Cha-Aze-(R,S)ltp mg (0,07 mmol) BnOOC-CH2-(R)ChaAze-(R,S)ltp(Ts)-t a 70. példa (iv) pontjában leírtak szerint kezelünk, ahogyan azt a BnOOC-CH2-(R)CglAze-(R,S)ltp(Ts) esetében végeztük. A kapott termékkeveréket RPLC-vel tisztítjuk. Ennek eredményeként a
HU 226 825 Β1 cím szerinti vegyület és annak redukált formája 1:1 arányú keverékét kapjuk meg; ez utóbbi a 439 tömegszámnál (m/z) jelentkezik a tömegspektrumban. A keverék mennyisége 12 mg.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=438
72. példa
H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Ts)
2,1 g (5,5 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-OH-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 1,0 g (8,2 mmol) DMAP-ot és 1,7 g (5,8 mmol) H—(R,S)ltp(Ts)-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) szobahőmérsékleten feloldunk 40 ml acetonitrilben, az oldatot néhány percig keverjük, azután 1,1 g (5,8 mmol) EDC-t adunk hozzá, és a keverést még 60 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Ezt az oldatot 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot szilikagélen átszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A termék kitermelése 2,43 g (az elméleti érték 67%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=661 (ii) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp
2,4 g (3,6 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Ts)-t feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban és ammóniát kondenzáltatunk az oldathoz, azután pedig nátrium fémet adunk hozzá. A reakciót 5 perc eltelte után megszakítjuk ecetsavval, azután az ammóniát és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot vízből liofilizáljuk, és RPLC-vel tisztítjuk (eluens: acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat 6:4). A kívánt termék kitermelése 0,93 g (az elméleti érték 51 %-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=507 (iii) H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp*2 HCI mg (0,099 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp-t feloldunk hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban. 2 órán keresztül végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízből háromszor liofilizáljuk. A kívánt anyag kitermelése 35 mg (az elméleti érték 74%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=407
73. példa
HOOC-CH^(R) Cha-Pic-(R, S)ltp*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)
0,84 g (1,66 mmol) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp-t (lásd a 72. példát) feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, és cseppenként hozzáadagolunk 10 ml 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot és 0,29 ml (1,83 mmol) (benzil-oxi)-karbonil-kloridot (Z-CI). 3 óráig tartó keverés után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/heptán 9:1). A kívánt anyag kitermelése 0,5 g (az elméleti érték 47%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=641 (ii) H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)
0,5 g (0,78 mmol) Boc-(R) Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)-t szobahőmérsékleten feloldunk hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után megkapjuk a kívánt terméket. Kitermelés 0,3 g (az elméleti érték 71 %-a). Tömegspektrum m/z: (M++1 )=541 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)
0,29 g (0,5 mmol) H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z) és 0,15 g (1 mmol) kálium-karbonát 25 ml acetonitrillel készített elegyéhez 154 mg (0,6 mmol) benzil-bróm-acetátot adunk, és a reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük 4 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot RPLC-vel tisztítjuk (eluens; acetonitril/0,1 M ammónium-acetát-oldat 70:30 arányú elegye). A kívánt termék mennyisége 200 mg.
(iv) HOOC-CH^(R)Cha-Pic-(R,S)ltpx2 HCI
200 mg BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)-t feloldunk etanolban, hozzáadunk egy kis kanálnyi 10%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízből háromszor liofilizáljuk. A kívánt vegyület kitermelése 53 mg.
1H-NMR-spektrum (300,13 MHz D2O): δ 1,0-2,35 (átlapoló m, 22H), 3,28-3,51 (m, 5H); 3,51-3,64 (m, 1H); 3,75-4,03 (m, 3H); 5,03-5,14 (széles s,
1H). Az egyik proton jelét a H-O-D sáv részben elfedi.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=465
74. példa
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
1,0 g (2,95 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 1,44 g (11,8 mmol) DMAP, 1,12 g (3,25 mmol) H-(R,S)Hig(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 15 ml diklór-metán elegyéhez 0,62 g (3,2 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Amikor a szerves réteget kétszer mossuk, 0,3 M kálium-hidrogén-oldattal, a szerves rétegből olaj különül el. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, és leszűrjük. Az olajat és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és egyesítjük az etilacetátos fázissal. Az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket chromatotronban (Harrison research, model 7924T), 2 mm-es szilikagéles lemezen tisztítjuk lépcsőzetes elúciót alkalmazva. Eluensek: metiléndiklorid/metanol (97:3), (95:5) és (90:10) arányú elegyek. A cím szerinti vegyület kitermelése 1,1 g (az elméleti érték 59%-a).
HU 226 825 Β1 (ii) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig*2 HCI mg (0,13 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)-t feloldunk 50 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban. Az elegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml etanolban. Ehhez az oldathoz 40 mg 5%-os Pd/C katalizátort, 1 ml vizet és 0,5 ml M sósavoldatot adunk, és az elegyet éjjelen át hidrogénezzük légköri nyomáson. A katalizátort Celite-rétegen leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből háromszor liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése az elméleti érték 75%-a.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,95-1,35 (m, 5H); 1,50-2,45 (m, 15H); 3,02 (széles t, 1H);
3,1-3,8 (m, 7H); 4,13 (d, 1H); 4,38 (széles d, 1H).
1H-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidino szénatomok jelei: δ 154,8; 168,9 és 174,4.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=393
75. példa
HOOC-CH2-(R) Cgl-Pro-(R, S)Hig*2 HCI (i) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) g (1,6 mmol) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)-t [lásd a
74. példa (i) pontját] feloldunk 100 ml etil-acetátban, amelyet előzőleg hidrogén-klorid-gázzal telítettünk, és az elegyet egy órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A szerves réteget kétszer mossuk 0,2 M nátrium-hidroxid-oldattal, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,825 g (az elméleti érték 98%-a).
(ii) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)
0,442 g (0,839 mmol) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z),
0,256 g (1,85 mmol) kálium-karbonát és 145 μΙ (0,521 mmol) benzil-bróm-acetátot 12 ml tetrahidrofuránnal összekeverünk, és az elegyet 40 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metiléndikloridban feloldjuk. Az oldatot egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket chromatotronban tisztítjuk (Harrison research, model 7924T) 2 mm szilikagélt tartalmazó lemezen. Az elúciót gradienselúcióval, metilén-diklorid/metanol 97:3, 95:5 és 90:10 arányú elegyekkel végezzük. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,165 g (az elméleti érték 29%-a).
(iii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro(R,S)Hig*2 HCI
0,165 g (0,25 mmol) BnOOC-CH2-(R)CglPro-(R,S)Hig(Z)-t összekeverünk 0,050 g 5%-os Pd/C katalizátorral, 0,7 ml 1 M sósavoldattal és 10 ml etanollal, és az elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük 4 órán keresztül. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből kétszer liofilizáljuk. A várt vegyület kitermelése 0,1 g (az elméleti érték 75%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,05-1,45 (m,
5H); 1,55-2,5 (m, 15H); 3,08 (széles t, 1H);
3,2-4,05 (m, 9H); 4,30 (d, 1H); 4,44 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 154,9; 167,2; 169,4; 174,1.
76. példa
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hicr*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)
0,72 g (1,95 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,95 g (7,8 mmol) DMAP, 0,74 g (2,14 mmol) 82%-os tisztaságú H-(R,S)Hig(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 10 ml diklór-metán elegyéhez 0,486 g (2,54 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, azután egyszer vízzel, kétszer 0,3 M káliumhidrogén-szulfát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol (95:5) arányú elegyet alkalmazunk. Kitermelés 0,450 g (az elméleti érték 33%-a).
(ii) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Higx2 HCI mg (0,078 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)-t feloldunk hidrogén-klorid-gázzal telített 20 ml etil-acetátban. Az elegyet egy órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot újra feloldjuk 10 ml etanolban. Az oldathoz 20 mg 5%-os Pd/C katalizátort és 0,3 ml 1 M sósavoldatot adunk, és az elegyet légköri nyomáson két órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből kétszer liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 28 mg (az elméleti érték 76%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,9-1,6 (m, 6H);
1,6-2,5 (m, 16H); 3,09 (t, 1H); 3,31 (t, 1H);
3,37-3,74 (m, 4H), 3,81 (m, 1H); 4,35-4,47 (m,
2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 154,9; 169,8 és 174,5.
77. példa
H-(R)Cal-Aze-Rig*2 HCI (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
0,5 g (1,6 mmol) H-Rig(Z) (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 0,59 g (1,6 mmol) Boc-(R)ChaAze-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,84 g (6,9 mmol) (dimetil-amino)-piridin 30 ml acetonitril és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készített oldatához 0,33 g (1,7 mmol) N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 3 napon keresztül keverjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A metilén-dikloridos réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és
HU 226 825 Β1 a nyersterméket szilikagélrétegen engedjük át metilén-diklorid/metanol (9:1) arányú eleggyel készített oldata formájában. Az oldószer ledesztillálása után a kívánt vegyület kitermelése 0,78 g (az elméleti érték 76%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,9 (m,
7H); 2,4-2,6 (m, 2H); 2,78 (széles t, 2H);
3,15-3,4 (m, 2H); 3,80 (széles t, 1H); 4,0^1,4 (m,
4H); 4,75 (széles t, 1H); 4,97 (széles d, 1H); 5,08 (s, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,74 (széles, 1H).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)*2 HCI
0,76 g (1,2 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)-t feloldunk 50 ml etil-acetátban, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba 5 percig, azután az oldószert ledesztilláljuk. A várt dihidrokloridvegyület fehér por alakjában marad vissza. Kitermelés 0,74 g (kvantitatív).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, MeOD): δ 1,1-2,0 (m,
18H); 2,23 (m, 1H); 2,68 (m, 1H); 3,15-3,45 (m,
4H); 3,72 (széles d, 1H); 3,9^t,0 (széles d, 2H);
4,27 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,30 (s,
2H); 7,3-7,5 (m, 5H).
(iii) H-(R)Cgl-Aze-Rig*2 HCI mg H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) 5%-os Pd/C katalizátort tartalmazó oldatát légköri nyomáson hidrogénezzük egy órán keresztül. A katalizátort Celite-rétegen kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz néhány csepp tömény sósavoldatot adunk és liofilizáljuk. Kitermelés 8 mg (az elméleti érték 52%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 1,1-2,0 (m,
18H); 2,37 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,08 (széles t,
2H); 3,39 (széles t, 2H); 3,8^t,0 (m, 3H); 4,35^4,5 (m,2H);4,90 (m, 1H).
13C-NMR-spektrum (75,5 MHz, D2O): guanidin és karbonil szénatomok jelei: δ 172,2; 169,4; 156,4.
78. példa
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
0,20 g (0,33 mmol) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) (lásd a 77. példát), 0,13 g kálium-karbonát, 80 mg nátrium-jodid, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml acetonitril elegyét 60 °C-on melegítjük 10 órán keresztül. Az oldószereket ledesztilláljuk, és a nyersterméket flash-kromatografáljuk metilén-diklorid/metanol (92:8) arányú eleggyel, mint eluenssel. Kitermelés 0,13 g (az elméleti érték 58%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,9-2,1 (m,
18H); 2,45 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,88 (d, 1H); 2,88 (d, 1H); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,94 (m, 1H); 4,0^1,25 (m,
3H); 4,85 (m, 1H); 5,12 (s, 2H); 5,14 (s, 2H);
6,9-7,2 (széles, 2H); 7,2-7,5 (m, 10H); 7, 95 (m,
1H).
(ii) HOOC-CH^(R)Cgl-Aze-Rig*2 HCI
0,12 g (0,18 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cgl-AzeRig(Z)-t 5 ml etanol, 3 csepp tömény sósavoldat és
5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk légköri nyomáson egy órán keresztül. Az elegyet Celite-rétegen át leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes oldatból liofilizáljuk. Kitermelés 91 mg (az elméleti érték 98%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 1,1-1,9 (m,
17H);2,00 (m, 1H); 2,29 (m, 1H);2,70 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,83 (széles d, 2H); 3,89 (dd,
2H); 4,00 (d, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,87 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (125,8 MHz, D2O): guanidin és karbonil szénatomok jelei: δ 171,8; 169,6; 167,7;
156,3.
79. példa
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
0,25 g (0,82 mmol) 4-(amino-etil)-1 -{[(benzil-oxi)karbonilj-amidinoj-piperidin [H-Rig(Z)], (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 0,32 g (0,82 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 0,40 g (3,3 mmol) (dimetil-amino)-piridin 10 ml acetonitril és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készített oldatához 0,165 g (0,86 mmol) N-[3-(dimetilamino)-propil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 3 napon keresztül keverjük. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat és diklór-metán között megoszlatjuk. A metilén-dikloridos réteget vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradék NMR-spektruma szerint a nyerstermék kielégítő minőségű, bár tartalmaz bizonyos mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamidot; a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-2,2 [m,
H; ezen belül 1,41 (s, 9H)j; 2,34 (m, 1H); 2,77 (széles t, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,40 (m,
1H); 3,83 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 7,03 (m, 1H);
7,05-7,4 (m, 7H).
(ii) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
Az előzőekben leírt nyers Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)-t feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Az így keletkezett hideg oldatba száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk 5 percen keresztül, azután az oldószert ledesztilláljuk, és a hidrogén-kloridgáz fölöslegétől megszabadulunk. A terméket feloldjuk vízben, és az oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal, hogy a termékből az előző lépésből származó Ν,Νdimetil-formamidot eltávolítsuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A két reakciólépés együttes kitermelése 0,37 g (az elméleti érték 81%-a). 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-2,4 (m,
24H); 2,82 (széles t, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,42 (széles q, 1H); 3,70 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,49 (széles d, 1H); 5,11 (s, 2H); 6,9-7,5 (m, 8H).
HU 226 825 Β1 (iii) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
0,18 g (0,32 mmol) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z), benzilbróm-acetát és fölöslegben vett kálium-karbonát 10 ml acetonitrillel készített elegyét 60 °C-on melegítjük 2 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyersterméket szilikagélen flash-kromatografáljuk diklór-metán/metanol (95:5) eluenssel. Kitermelés 0,20 g (az elméleti érték 88%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-2,1 (m,
23H); 2,37 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 4,0-4,2 (m,
2H); 4,54 (m, 1H); 5,1 (m, 4H); 6,9-7,5 (m, 13H).
(iv) HOOC-CH^(R)Cha-Pro-Rig*2 HCI
0,15 g (0,21 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cha-ProRig(Z)-t 10 ml etanol, 4 csepp tömény sósavoldat és kis mennyiségű 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezünk egy órán keresztül. A keveréket Celite-rétegen át leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes oldatból liofilizáljuk. A termék kitermelése 95 mg (az elméleti érték 64%-a). 1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,85-2,1 (m,
23H); 2,30 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,85-4,0 (m, 3H); 4,03 (d,
1H); 4,41 (m, 1H); 4,50 (m, 1H). 13C-NMR-spektrum (125,8 MHz, D2O): guanidin és karbonil szénatomok jelei: δ 174,0; 168,9; 168,1;
157,5.
80. példa
HOOC-CH2—CH2—(R)Cha-Aze-Rig*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
0,25 g (0,82 mmol) 4-(amino-etil)-1 -{[(benzil-oxi)karbonilj-amidinoj-piperidin [H-Rig(Z)], (lásd a kiindulási vegyületek előállítását); 0,31 g (0,86 mmol) Boc-(R)Cha-Aze-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 0,40 g (3,3 mmol) (dimetil-amino)-piridin, 10 ml acetonitril és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez 0,17 g (0,86 mmol) N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat és diklór-metán között megoszlatjuk. A diklór-metános réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradt nyersterméket, amely kevés N,N-dimetil-formamidot tartalmaz, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,85 (m, 1H);
0,97 (m, 1H); 1,1-1,75 (m, 26H, ezen belül 1,41 (s,
9H); 1,82 (széles d, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,77 (széles t, 2H); 3,25 (m,2H);4,03 (q, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,29 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,97 (m, 1H); 5,09 (s, 2H); 7,1-7,4 (m, 7H); 7,65 (m, 1H).
(ii) H-(R)Cha-Aze-Rig(Z)
Az előzőekben ismertetett nyers Boc-(R)Cha-AzeRig(Z)-t feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. A hideg oldaton 5 percig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. Az oldószert ledesztilláljuk, hogy a fölösleges hidrogén-klorid-gáztól megszabaduljunk. A terméket vízben oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk, hogy az előző lépésből származó Ν,Ν-dimetil-formamidot eltávolítsuk. A vizes fázist meglúgosítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A két lépés együttes kitermelése 0,31 g (az elméleti érték 70%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,9 (m, 20H); 2,48 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); 2,85 (széles t, 2H); 3,25 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 4,05 (q, 1H); 4,1-4,25 (m, 3H); 4,86 (m, 1H); 5,12 (s, 2H);
6,9-7,2 (m, 2H); 7,2-7,45 (m, 5H); 7,93 (m, 1H).
(iii) BnOOC-CH2-CH^(R)Cha-Aze-Rig(Z)
0,31 g (0,57 mmol) H-(R)Cha-Aze-Rig(Z)-t és mg (0,57 mmol) benzil-akrilátot 5 ml etanolban oldva szobahőmérsékleten egy héten keresztül állni hagyunk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk diklór-metán/metanol (96:4) eluenssel. Kitermelés 0,20 g (az elméleti érték 49%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 0,8-1,0 (m, 2H); 1,1-1,8 (m, 18H); 2,48 (m, 1H); 2,54 (széles t, 2H); 2,68 (m, 2H); 2,81 (széles t, 2H); 2,87 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 4,04 (q, 1H); 4,1-4,2 (m, 3H); 4,84 (dd, 1H); 5,05-5,15 (m, 4H); 7,0-7,5 (m, 12H); 8,03 (m, 1H).
(iv) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig*2 HCI
A cím szerinti vegyületet 0,20 g (0,28 mmol)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)-ből állítjuk elő, és a nyersterméket is ugyanúgy tisztítjuk, mint azt a 80. példában ismertettük. A dihidrokloridsó kitermelése 30 mg (az elméleti érték 19%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,9 (m, 20H); 2,33 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,83 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 4H); 3,85 (széles d, 2H); 3,92 (m, rotamer); 4,14 (t, 1H); 4,17 (m, rotamer); 4,31 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,89 (m, 1H); 5,18 (m, rotamer).
13C-NMR-spektrum (125,8 MHz, D2O): guanidin és karbonil szénatomok jelei: δ 175,4; 171,8; 168,8;
156,3.
81. példa
HOOC-CHz-(R)Cha-Pro-(S)ltp*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-(S)ltp(Ts)
Feloldunk szobahőmérsékleten 12 ml acetonitrilben
0,87 g (2,36 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH-t (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 0,70 g (2,36 mmol) H—(S)ltp(Ts)-t. 20 percen át végzett keverés után 0,59 g (3,07 mmol) EDC-t adunk az oldathoz. 18 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot vízzel, 10%-os citromsavoldattal, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, végül nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillá60
HU 226 825 Β1 lása után 1,74 g terméket kapunk, amely 60%-os tisztaságú, ezért a kitermelés nagyobb 100%-nál. Ezt a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk. Tömegspektrum (FAB), m/z: (M++1 )=647 (ii) H-(R)Cha-Pro-(S)ltp(Ts)
A Boc-védőcsoportot ugyanazon a módon távol ltjuk el, mint azt a Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z) esetében [lásd a 72. példa (ii) lépését]. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,75 g (az elméleti érték 81%-a). Tömegspektrum (FAB), m/z: (M++1 )=547
í.\'w) BnOOC-CH^(R)Cha-Pro-(S)ltp(Ts)
0,75 g (1,37 mmol) H-(R)Cha-Pro-ltp(Ts)-t, 0,38 g (2,74 mmol) kálium-karbonátot felveszünk 15 ml acetonitrilben, és az elegyhez 0,39 g (1,65 mmol) benzilbróm-acetátot adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on keverjük 2 órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk etil-acetát/metanol (95:5) eluenssel. A kívánt termék kitermelése 530 mg. Tömegspektrum (FAB), m/z: (M++1 )=695 (iv) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)ltp*2 HCI 0,53 g (0,76 mmol) BnOOC-CH2-(R)ChaPro-(S)ltp(Ts)-t feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz ammóniát kondenzáltatunk, majd fém nátriumot adunk az elegyhez. A reakciót 30 perc eltelte után ecetsavval leállítjuk, majd az ammóniát és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot vizes oldatból liofilizáljuk, és ezt a nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk (eluens: acetonitril/0,1 M ecetsavoldat 15:85 arányú elegye). A kívánt termék kitermelése vizes-sósavas oldatból végzett liofilizálás után 0,25 g (az elméleti érték 61%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, D2O): δ 0,9-2,09 (átlapoló m, 20H); 2,22-2,35 (m, 1H); 3,2-3,36 (m, 4H);
3,44-3,62 (átlapoló, 2H); 3,7-3,8 (m, 1H); 3,87-3,99 (m, 2H); 4,33-4,48 (átlapoló m, 2H).
13C-NMR (500,13 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 154,3; 168,1; 169,0 és 174,2.
82. példa
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig*2 HCI (i) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)
174 mg (0,471 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási vegyületek előállítását), 229 mg (1,87 mmol) DMAP, 130 mg (0,471 mmol) H-(R,S)Nig(Z) (lásd a kiindulási vegyületek előállítását) és 2 ml diklór-metán elegyéhez 117 mg (0,61 mmol) EDC-t adunk, és a reakcióelegyet 4 napon keresztül keverjük. Ezután diklór-metánnal hígítjuk, vízzel kétszer 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és egyszer telített nátrium-kloridoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után a szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket kétszer flash-kromatografáljuk diklór-metán/metanol (95:5) eluenssel először, azután pedig diklór-metán/metanol (97:3) eluenssel másodszor. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,104 g (az elméleti érték 35%-a).
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=627 (ii) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig*2 HCI mg (0,016 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)-t feloldunk 15 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban, és az elegyet fél órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 6 ml etanolban, és hozzáadunk 8 mg 5%-os Pd/C katalizátort és 0,1 ml 1 M sósavoldatot, majd légköri nyomáson hidrogénezzük másfél órán keresztül. A katalizátort Hyflo-rétegen kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 4 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O): δ 0,9-1,58 (m,
6H); 1,58-2,45 (m, 13H); 2,65 (m, 1H); 3,19 (m,
1H); 3,34 (d, 2H); 3,4-3,73 (m, 4H); 3,82 (m, 1H);
4,34-4,49 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, D2O): karbonil és guanidin szénatomok jelei: δ 155,1; 169,9 és 174,8.
83. példa
H-(R)Pro-Phe-Pab*2 HCI (i) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
1,2 g (3,31 mmol) Boc-(R)Pro-Phe-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 1,70 g (13,91 mmol) DMAP 40 ml acetonitrillel készített oldatához 1 ml N,N-dimetilformamidban oldott 0,98 g (3,35 mmol) H-Pab(Z)-t (lásd a kiindulási anyagok előállítását) adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át folytatott keverés után lehűtjük -18 °C-ra, hozzáadunk részletekben 0,66 g (3,48 mmol) EDC-t, és a reakcióelegyet éjjelen át engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 1*30 ml 0,3 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1*30 ml nátriumkarbonát-oldattal és 1*30 ml vízzel mossuk, azután megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot flash-kromatografáljuk diklór-metán/metanol (95:5) eluenssel. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,691 g (az elméleti érték 38%-a).
(ii) H-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
0,673 g Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)-t feloldunk 30 ml etil-acetátban, és az oldatot néhány percig hidrogénklorid-gázzal telítjük (az oldatból fehér, szilárd anyag vált ki). Az oldószert és a hidrogén-klorid-gáz fölöslegét ledesztilláljuk, a maradékhoz 60 ml etil-acetátot adunk, és az oldatot (a szerves fázist) 2*20 ml 2 M nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázist 1 *25 ml etilacetáttal extraháljuk, a két etil-acetátos fázist egyesítjük, és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt termék kitermelése 560 mg (az elméleti érték 98%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3): δ 1,5-1,74 (m,
3H); 1,98-2,05 (m, 1H); 2,78-2,85 (m, 1H);
2,90-2,96 (m, 1H); 3,0-3,2 (ABX rendszer, középpontja 3,1,2H); 3,62 (dd, 2H); 4,3^1,45 (ABX rendszer, középpontja 4,37, 2H); 4,58 (q, 1H); 5,22 (s, 2H); 6,96 (széles t, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H); 7,46 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,12 (d, 1H).
(iii) H-(R)Pro-Phe-Pab*2 HCI
200 mg H-(R)Pro-Phe-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml 95%-os etanol és 2 ml víz elegyében, és az oldatot
HU 226 825 Β1
5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük 5 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 1 ml 1 M sósavoldatot adunk, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 88%-a az elméleti értéknek.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 1,51-1,59 (m, 1H); 1,69-1,80 (m, 1H); 1,87-1,97 (m, 1H); 2,19-2,29 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H); 3,20-3,33 (m, 3H, az oldószer jele részben elfedi); 4,27 (m, 1H); 4,43-4,54 (AB rendszer, középpontja 4,48, 2H); 4,75-4,81 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,45 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (0,25 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,7; 170,1 és 173,4.
84. példa
HOOC-CH2^(R)Pro-Phe-Pab*2 HCI (i) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
244 mg (0,463 mmol) H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) (lásd a
83. példát) és 159,9 mg (1,157 mmol) kálium-karbonát 8 ml N,N-dimetil-formamid/acetonitril (5:3) arányú elegyével készített szuszpenziójához 2 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 127,2 mg (0,555 mmol) benzilbróm-acetátot adunk, és a reakcióelegyet 60 °C-on másfél órán keresztül, szobahőmérsékleten pedig éjjelen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, ezt az oldatot 2x20 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán/metanol (9:1) eluenssel flash-kromatografáljuk. A fehér, szilárd anyagként kapott cím szerinti vegyület kitermelése 176 mg (az elméleti érték 56%-a).
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3): δ 1,45-1,80 (m, 3H); 2,06 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,92-3,28 (m, 6H);
4,3-4,5 (ABX rendszer, középpontja δ=4,4, 2H); 4,60 (dd, 1H); 5,10 (látszólagos s, 2H); 5,2 (látszólagos s, 2H); 7,1-7,4 (m, 15H); 7,43 (d, 2H); 7,75 (d,2H); 7,932 (d, 1H).
(ii) HOOC-CH2^(R)Pro-Phe-Pah*2 HCI
170 mg (0,252 mmol) BnOOC-CH2-(R)Pro-PhePab(Z)-t feloldunk 12 ml etanol/víz (5:1) arányú elegyben, és 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük 4,5 órán keresztül. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes sósavoldatból liofilizáljuk; ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CD3OD): δ 1,62 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 2,08 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H); 3,25-3,35 (m, 2H, az oldószer jele részben elfedi); 3,80 (m, 1H); 4,08-4,19 (AB rendszer, középpontja δ=4,19, 2H); 4,39 (m, 1H); 4,45-4,58 (AB rendszer, középpontja δ=4,50, 2H); 4,80 (m, 1H); 7,20-7,35 (m, 5H); 7,45 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (125 MHz, D2O): amidin és karbonil szénatomok jelei: δ 166,8; 169,1; 169,5 és 173,2.
85. példa
H-(R)Phe-Phe-Pab (i) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(2)
16,4 mmol Boc-(R)Phe-Phe-OH-t (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 18,0 mmol Pab(Z)-hidrokloridot és 24,6 mmol 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk 50 ml acetonitrilben. Az oldatot lehűtjük a jeges víz hőmérsékletére, és 21,3 mmol 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, és a kapott oldatot 50 ml vízzel extraháljuk. A kétfázisú elegyből kicsapódott Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, 45 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk.
Kitermelés 8,7 g (az elméleti érték 78%-a). 1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3 és CD3OD): δ
1,30 (s, 9H); 2,70-3,40 (m, 6H); 4,1-4,3 (m, 1H);
4,63 (t, 1H); 7,00-8,35 (m, 19H).
(ii) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
10,3 mmol Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t elkeverünk 70 ml etil-acetáttal, és 31 ml 3,3 M sósavgázt tartalmazó etil-acetátot adunk hozzá. A csapadékos elegyet 4 órán át keverjük, majd a kivált H-(R)Phe-Phe-Pab hidrokloridsóját kiszűrjük, és etil-acetáttal néhányszor mossuk. A sót feloldjuk 50 ml etil-acetát, 50 ml 1 M kálium-karbonát-oldat és mintegy 5 ml etanol elegyében. A szerves réteget elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A H-(R)Phe-PhePab(Z) kitermelése 5,0 g (az elméleti érték 84%-a). 1H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,7-3,1 (m, 4H); 4,31 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,09 (s, 2H);
7,0-7,4 (m, 17H); 7,90 (d, 2H); 8,1 (m, 1H); 8,59 (m, 1H); 9,1 (s, 2H).
(iii) H-(R)Phe-Phe-Pab
0,42 mmol H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében, hozzáadunk 42 mg Pd/C katalizátort, és az elegyet 310 kPa hidrogénnyomáson, Parr-típusú rázó hidrogénező készülékben 2 napon keresztül hidrogénezzük. A hidrogenolízis befejeződése után az elegyet metanollal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers H-(R)Phe-Phe-Pab-ot 0,20-0,063 mm szemcseméretű, semleges alumínium-oxid-oszlopon tisztítjuk; az elúciót diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid (80:20:2) arányú eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyület kitermelése 76 mg (az elméleti érték 41 %-a).
1H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,8-3,1 (m, 4H); 4,13 (t, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,64 (m, 1H);
7,07-7,4 (m, 12H); 7,61 (d, 2H).
86. példa
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) (i) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
0,87 mmol H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t [lásd a 85. példa (ii) részét] feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Az ol62
HU 226 825 Β1 datot jeges vízzel lehűtjük, és hozzáadunk 1,73 mmol trietil-amint és 0,95 mmol metil-oxalil-kloridot. A hideg fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd az oldatot vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A MeOOC-CO-(R)Phe-PhePab(Z) kitermelése 0,45 g (az elméleti érték 78%-a). Ezt a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
Tömegspektrum (TSP) m/z=664. A C37H38N5O7 összegképlet alapján számított érték 664.
(ii) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
0,68 mmol MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t feloldunk 4 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében, hozzáadunk 2,6 mmol lítium-hidroxidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A hidrolízis teljes végbemenetele után a reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd 0,5 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük és vízzel többször mossuk. A nyers HOOC-CO-(R)Phe-PhePab(Z)-t 24 órán keresztül szárítjuk csökkentett nyomáson, 45 °C-on. Mennyisége 0,40 g. Ezt elkeverjük 10 ml etanol és 1 ml víz elegyével, az elegyet forrásig melegítjük, és az oldhatatlan cím szerinti vegyületet kiszűrjük. A HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) tisztítás utáni kitermelése (két lépésre számítva) 0,23 g (az elméleti érték 41%-a).
1H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d2): δ 2,6-3,2 (m, 4H); 4,34 (m, 2H); 4,54 (m, 2H); 5,10 (s, 2H);
6,9-7,4 (m, 17H); 7,89 (d, 2H); 8,41 (d, 1H); 8,62 (m,2H).
(iii) HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab
0,20 mmol HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t elkeverünk 20 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml vízzel. Hozzáadunk 52 mg Pd/C katalizátort, és az elegyet Parr-típusú rázó hidrogénezőkészülékben 310 kPa hidrogénnyomás alatt 2 napon keresztül hidrogénezzük. A hidrogenolízis végbemenetele után az elegyet 40 ml metanollal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 50 mg (az elméleti érték 49%-a).
1H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d6): δ 2,6-3,0 (m, 4H); 4,0-4,6 (m, 4H); 6,8-7,35 (m, 12H); 7,79 (d, 2H); 7,91 (m); 8,60 (m); 8,78 (d); 9,2 (s).
87. példa
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab (i) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
0,87 mmol H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t [lásd a 85. példa (ii) részét] és 2,6 mmol kálium-karbonátot elkeverünk 10 ml acetonitrillel. Hozzáadunk 0,95 mmol benzil-jódacetátot, és az oldatot 30 °C-on keverjük 2 napon keresztül. Az alkileződés befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot újra feloldjuk 10 ml etilacetátban. Az oldatot gyorsan extraháljuk vízzel, ekkor a cím szerinti vegyület a szerves fázisból kicsapódik. Kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, 45 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. A várt BnOOC-CH2-(R)Phe-PhePab(Z) kitermelése 177 mg (az elméleti érték 28%-a). 1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3): δ 2,6-3,3 (m,
7H); 4,41 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 6,55 (t, 1H); 7,1-7,5 (m, 22H); 7,79 (d, 2H).
(ii) HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
0,32 mmol BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)-t elkeverünk 31 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyével, hozzáadunk 41 mg Pd/C katalizátort, és az elegyet Parr-típusú rázó hidrogénezőkészülékben 310 kPa hidrogénnyomáson 2 napon keresztül hidrogénezzük. Miután a hidrogenolízis befejeződik, az elegyet 40 ml vízzel hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 95 mg (az elméleti érték 59%-a).
Tömegspektrum (TSP) m/z=502. A C28H32N5O4 összegképlet alapján számított molekulatömeg ugyancsak 502.
88. példa
H-(R)Cha-Pro-Mig (i) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z)
0,344 (0,93 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,245 g (0,93 mmol) H-Mig(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,227 g (1,86 mmol) DMAP 10 ml acetonitrillel készített elegyéhez keverés közben, -10 °C-on 0,232 g (1,21 mmol) EDC-t adunk. A reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 napig. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluensként lépcsőzetesen változó összetételű (95/5 aránytól 90/10-ig változó) etil-acetát/metanol elegyeket alkalmazunk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,340 g (az elméleti érték 60%-a).
(ii) H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)
0,34 g (0,55 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z)-t feloldunk 8 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban, és az oldatot 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd cseppenként 10 ml telített, vizes kálium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3*8 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,286 g (kvantitatív).
(iii) H-(R)Cha-Pro-Mig
0,050 g (0,132 mmol) H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)-t feloldunk 3 ml metanolban, és 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson hidrogénezzük éjjelen át. Az oldatot Celite-rétegen szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,040 g (az elméleti érték 80%-a).
HU 226 825 Β1 1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,92-1,02 (m, 2H); 1,18-1,47 (m, 6H); 1,66-1,73 (m,
4H); 1,85-2,04 (m, 4H); 2,17-2,22 (m, 1H);
2,95-2,98 (m, 1H); 3,12-3,16 (m, 1H); 3,47-3,55 (m, 2H); 3,62-3,66 (m, 1H); 3,75-3,78 (m, 1H);
3,85-3,89 (m, 1H); 4,05-4,12 (m, 3H); 4,34-4,37 (m, 1H).
A kisebb mennyiségű rotamer jelei az alábbi δ értékeknél jelennek meg: 3,4; 3,7; 4,13-4,16; 4,3.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=379.
89. példa
H-(R)Cha-Pro-Dig (i) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)
0,280 g (0,76 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-OH (lásd a kiindulási anyagok előállítását), 0,210 g (0,76 mmol) H-Dig(Z) (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és 0,186 g (1,52 mmol) DMAP 8 ml acetonitrillel készített, kevert elegyéhez 0,189 g (0,99 mmol) EDC-t adunk -10 °C-on. A reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 napon keresztül. Az acetonitrilt ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával, gradienselúcióval (eluensek: etil-acetát/metanol 95:5-től 90:0-ig változó elegyek) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,210 g (az elméleti érték 44 %-a).
(ii) H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)
0,210 g (0,33 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)-t 8 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 8 ml telített, vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3*8 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,146 g (az elméleti érték 83%-a).
(iii) H-(R)Cha-Pro-Dig
0,046 g (0,087 mmol) H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)-t 3 ml metanolban feloldunk, és 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. Az oldatot Celite-rétegen leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,040 g (kvantitatív).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,90-1,04 (m,
2H); 1,1-1,47 (m, 6H); 1,66-1,74 (m, 4H);
1,78-2,05 (m, 4H); 2,13-2,21 (m, 1H); 2,74-2,83 (m, 1H); 2,94-2,99 (m, 1H); 3,15-3,29 (m, 1H);
3,44-3,57 (m, 2H); 3,65-3,87 (m, 3H); 4,07-4,25 (m, 3H); 4,35-4,39 (m, 2H).
A kisebb mennyiségű rotamer jelei az alábbi δ értékeknél jelennek meg: 4,29-4,32.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=393.
90. példa
H-(R)Cha-Aze-Dig (i) Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)
A cím szerinti vegyületet a Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z) előállításához hasonló módon állítjuk elő Boc-(R)ChaAze-OH-ból (lásd a kiindulási anyagok előállítását) és H-Dig(Z)-ből. Kitermelés 0,253 g (az elméleti érték 54%-a).
(ii) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z)
A cím szerinti vegyület Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)-ből állítjuk elő a Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)-vel kapcsolatban leírt eljárás szerint. Kitermelés 0,210 g (az elméleti érték 100%-a; kvantitatív).
(iii) H-(R)Cha-Aze-Dig
0,60 g (0,117 mmol) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z)-t feloldunk 3 ml metanolban, és 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében légköri nyomáson éjjelen át hidrogénezzük. Az oldatot Celite-rétegen leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 0,042 g (az elméleti érték 95%-a).
1H-NMR-spektrum (500 MHz, MeOD): δ 0,91-1,02 (m,
2H); 1,18-1,48 (m, 6H); 1,66-1,90 (m, 8H);
2,15-2,17 (m, 1H); 2,66-2,68 (m, 1H); 2,80-2,83 (m, 1H); 3,14-3,29 (m, 1H); 3,39-3,44 (m, 1H);
3,72-3,80 (m, 2H); 4,01^4,04 (m, 1H); 4,14-4,23 (m, 2H); 4,48-4,49 (m, 1H); 4,60-4,64 (m, 1H).
A kisebb mennyiségű rotamertől származó jelek az alábbi δ értékeknél jelennek meg: 2,25; 2,6; 4,3;
4,67.
Tömegspektrum m/z: (M++1 )=379.
91. példa
H-(R)Cha-Pro-(R, S)Nap*2HCI (i) 1-Benzil-3-(hidroxi-metil)-5-oxo-3-pirrolidin
2,0 g (8,574 mmol) metil-1-benzil-5-oxo-3-pirrolidinkarboxilát 5 ml vízmentes THF-ban készített elegyéhez nitrogénatmoszférában 0,196 g (9,00 mmol) lítium-bórhidridet adunk 10 ml vízmentes THF-ban. A reakcióelegyet 3 órán keresztül refluxoljuk (további 10 ml THF hozzáadásával). 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és bepároljuk. A vizes fázist jégfürdőben lehűtjük, és 15 ml 2 M NaOH hozzáadása után diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített NaCI-oldattal mossuk és bepároljuk. Kitermelés: 1,62 g (92%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,15-2,55 (m, 3H),
3,00-3,60 (m, 4H), 4,25^4,50 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 5H).
(i i) 1 -Benzil-3-CH2OMs-5-oxo-3-pirrolidin
1,61 g (7,863 mmol) 1 -benzil-3-(hidroxi-metil)-5oxo-3-pirrolidin és 1,64 ml (11,795 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült elegyéhez 4 °C-on hozzáadunk 0,64 ml (8,256 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 4 °C-on keverjük 3 órán keresztül. Ezután 20 ml petrolétert adunk hozzá, az elegyet szűrjük és 2*10 ml 1 M HCI-lel, majd telített NaCI-oldattal mossuk, Na2SO4-on szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 2,11 g (95%).
HU 226 825 Β1 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,20-2,30 (m, 1H),
2,55-3,15 (m, 6H), 3,35-3,45 (m, 1H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H).
(iii) 1-Benzil-3-(ciano-metil)-5-oxo-3-pirrolidin
5,25 g (18,53 mmol) 1-benzil-3-CH2OMs-5-oxo-3-pirrolidint feloldunk 93 ml DMSO-ban és 2,27 g (46,32 mmol) nátrium-cianidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-on 1 órán keresztül keverjük. 0,45 g (9,18 mmol) nátrium-cianidot adunk hozzá és még egy órán át 80 °C-on keverjük. Ezután 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és bepároljuk. Diklór-metán hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. Kitermelés: 3,49 g (88%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,10-2,75 (m, 5H),
2,90-3,05 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 1H), 4,25-4,50 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 5H).
(iv) 1-Benzil-3-(amino-metil)-5-oxo-3-pirrolidin
0,254 g (1,185 mmol) 1-benzil-3-(ciano-metil)-5-oxo3-pirrolidin és 0,308 g (2,37 mmol) vízmentes kobalt-klorid 34 ml metanolban készült elegyéhez 4 °C-on részletekben 0,448 g (11,85 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. 7,11 ml (14,22 mmol) 2 M HCI-ot adunk a reakcióelegyhez és 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2 M ammónium-hidroxiddal meghígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. Kitermelés: 0,205 g (80%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,35-1,60 (m, 3H),
1,95-2,95 (m, 5H), 3,20-3,45 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 2H), 7,05-7,35 (m, 5H).
(v) 6oc-W/-/-C/-/2-C/-/2-4-p/rro//cí/n/7-1-benz/7-2-on
0,199 g (0,912 mmol) 1-benzil-3-(amino-etil)-5-oxo3-pirrolidin és 0,46 ml (0,912 mmol) 2 M NaOH 1,2 ml víz és 1,2 ml THF-ben készült elegyéhez 4 °C-on 0,239 g (1,094 mmol) (Boc)2O-t adunk. A reakcióelegyet 4 °C-on 30 percig, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 20 ml vízzel meghígítjuk és 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc:MeOH=95:5). Kitermelés: 0,16 g (55%).
1H-NMR (300 MHz, CDCIJ: 1,15-1,60 (m, UH),
2,00-2,60 (m, 3H), 2,75-3,15 (m, 3H), 3,25-3,40 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H).
(vi) Boc-NH-CH2-CH2-4-pirrolidinil-2-on
0,16 g (0,502 mmol) Boc-NH-CH2-CH2-4-pirrolidinil-1-benzil-2-on-t vízmentes THF-ban lehűtünk -80 °C-ra. 15-20 ml ammóniát, majd három részletben 0,115 g (5 mmol) nátriumot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. 0,4 ml ecetsav hozzáadása után a reakcióelegyet 48 órán át hagyjuk bepárlódni. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. Kitermelés: 97 mg (85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCIJ: 1,25-1,70 (m, 11H),
1,90-2,05 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,90-3,15 (m,
3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 4,80 (bs, NH), 6,75 (bs, NH).
(vii) Boc-NH-CH2-CH2-4-pirrolidinil-2-tion
0,289 g (1,264 mmol) Boc-NH-CH2-CH2-4-pirrolidinil-2-on és 0,256 g (0,632 mmol) Lawesson-reagens 12 ml vízmentes THF-ban készült elegyét 1 órán át keverjük. Egy kanál szilikagélt adunk hozzá és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot THF-nal hígítjuk és flash-kromatográfiával tisztítjuk (CH2CI2:MeOH=9:1). Kitermelés: 0,187 g (77%).
1H-NMR (300 MHz, CDCIJ: 1,25-1,75 (m, 11H),
2,45-2,70 (m, 2H), 2,95-3,40 (m, 4H), 3,65-3,85 (m, 1H), 4,70 (bs, NH), 8,80 (bs, NH).
(viii) Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2
Az 1. példa (i) lépésében leírtak szerint 0,159 g (0,651 mmol) Boc-NH-CH2-CH2-4-pirrolidinil-2-tionból és 0,24 g (0,651 mmol) Boc (R)Cha-Pro-OH-ból (lásd kiindulási anyagok előállítását) a cím szerinti terméket állítjuk elő. Kitermelés: 0,273 g (85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCIJ: 0,75-2,10 (m, 26H),
2,30-2,65 (m, 3H), 2,95-3,50 (m, 5H), 3,70-3,95 (m, 2H), 4,20-4,65 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H),
7,15 (bs, NH), 7,95 (bs, NH).
(ix) Boc-(R)Cha-Pro-NH-CHz-CHz-(5-(metilszulfanil)-3,4-dihidro-2H-3-pirrolil*HI
0,57 g (0,520 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH24-pirrolidinil-2-tion és 0,1 ml (1,556 mmol) metil-jodid 10 ml acetonban készült elegyét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. Kitermelés: 0,243 g (73%).
1H-NMR (300 MHz, CDCIJ: 0,70-2,25 (m, 29H),
2,60-3,50 (m, 8H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,05^1,55 (m, 3H), 5,00-5,25 (m, 1H).
(x) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap*HCI
0,240 g (0,376 mmol) Boc-(R)Cha-ProNH-CH2- CH2- (5-metil-szulfonil)-3,4-dihidro-2/-/-3-pirrolilxHI és 25 ml ammóniával telített THF elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. Kitermelés: 0,237 g (100%). FAB-MS: m/z=478 (M++1) (xi) H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap*2 HCI
0,229 g (0,378 mmol) Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)NapxHI és 1,5 ml trifluor-ecetsav 1,5 ml diklór-metánban készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk (25% CH3CN/75% 0,1 M NH4OAc). Kitermelés: 68 mg (40%).
FAB-MS: m/z=378 (M++1)
92. példa
HOOC-CH^OOC-CH^(R)Cgl-Aze-Pab*2 HCI (i) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,5 g (0,76 mmol) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) [lásd 1. példa (iii) lépés], 0,765 ml (1,5 mmol) 2 M lí65
HU 226 825 Β1 tium-hidroxid néhány csepp víz elegyét 3 ml metanolban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 0,765 ml 2 M HCI-t adunk hozzá, és az elegyet bepároljuk. A nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk (30% CH3CN/70% 0,1 M NH4OAc). Kitermelés: 0,12 g (28%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0,90-1,95 (m, 11H),
2,20-2,70 (m, 2H), 3,25-3,85 (m, 3H), 3,95-4,55 (m, 4H), 4,75-5,25 (m, 3H), 7,25-7,90 (m, 9H).
(\\)BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
0,0924 g (0,403 mmoi) benzil-bróm-acetátot adunk 0,189 g (0,336 mmoi) HOOC-CH2-(R)Cgl-AzePab(Z)-hez 1 ml vízmentes DMF-ben 0 °C-on. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml toluolt adunk hozzá, és mossuk 4*2,5 ml vízzel, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. A nyersterméket (0,18 g) flash-kromatográfiával (etil-acetát/metanol), majd ezt követően RPLC-vel (60% CH3CN/40% 0,1 M NH4OAc) tisztítjuk. Kitermelés: 82 mg (34%).
FAB-MS: m/z=712 (M++1) (iii) HOOC-CHz-OOC-CHz-ÍRjCgl-AzePab*2 HCI
0,070 g (0,098 mmoi)
BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)-t feloldunk 10 ml THF-ben és 5 ml vízben. 0,4 ml 1 M sósavat adunk hozzá, és az elegyet 50%-os Pd/C katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük 4,5 órán át. Az oldatot szűrjük, bepároljuk és a nyersterméket RPLC-vel tisztítjuk (10% CH3CN/90% 0,1 M HOAc pH=2,8). A kapott terméket fagyasztva szárítjuk, 1 M sósavfelesleggel kezeljük és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 21 mg (38%).
FAB-MS: m/z=488 (M++1)
Gyógyszerkészítményekre vonatkozó példák
A találmány szerinti vegyületeket orális adagolás céljára különböző szilárd adagolási formákban lehet kikészíteni; ilyenek például a közönséges (szokásos) tabletták, a bevonattal ellátott tabletták vagy a módosított hatóanyag-leadású tabletták. Rektális adagolásra folyékony, szilárd vagy félig szilárd adagolási formák készíthetők. Parenterális alkalmazásra szolgálhatnak a liofilizált anyagok vagy a folyadékok, mint emulziók vagy szuszpenziók. Helyi kezelés céljára folyékony, szilárd vagy félig szilárd adagolási formák készíthetők.
Orális vagy nazális inhaláció céljára nyomás alatti aeroszolok vagy szárazpor-inhalátorok formájában lehet a vegyületeket formázni.
93. példa
Tabletták orális kezelés céljára
1000 tabletta előállításához a következő összete-
| vők szükségesek: | |
| Aktív vegyület | 100 g |
| Laktóz | 200 g |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 30 g |
| Mikrokristályos cellulóz | 30 g |
| Magnézium-sztearát | 6g |
Az aktív vegyületet (hatóanyagot) és a laktózt összekeverjük a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és granulumokká őröljük. Ezután hozzákeverjük a mikrokristályos cellulózt és a magnézium-sztearátot. Végül a keverékből tablettázógépen 1000 tablettát préselünk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
94. példa
Oldatok parenterális alkalmazásra
Egy oldat előállításához a következő összetevők szükségesek:
Aktív vegyület 5 g
Nátrium-klorid injekciós célra 6 g
Nátrium-hidroxid a pH=5-7 értékek közé történő beállításához
Injekció készítésére alkalmas víz 1000 ml-re történő feltöltéséhez
Az aktív anyagot (hatóanyagot) és a nátrium-kloridot vízben feloldjuk. A pH-értékét 2 M-os nátrium-hidroxid-oldattal 3-9 értékek közé beállítjuk, és az oldatot steril ampullákba töltjük.
| 95. példa | |
| Tabletták orális alkalmazásra | |
| Aktív vegyület | 150 g |
| Nátrium-alumínium-szilikát | 20 g |
| Paraffin | 120 g |
| Mikrokristályos cellulóz | 20 g |
| (Hidroxi-propil)-cellulóz | 5g |
| Nátri u m-szteari l-fu marát | 3g |
| Az 1-4. összetevőket összekeverjük, és hozzáad- |
juk az 5. összetevő vizes oldatát. A keveréket megszárítjuk, és megőröljük, majd hozzákeverjük a 6. összetevőt. A keveréket ezután tablettázógépen tablettákká préseljük.
96. példa
Por inhaláció céljára
Az aktív vegyületet mikronizáljuk, azaz az inhaláció céljára alkalmas méretű részecskékké felaprítjuk (a részecskék átmérője <4 pm).
100 mg mikronizált port többdózisú porinhalátorba (Turboinhaler®) töltünk. Az inhalátort olyan adagolóegységgel látjuk el, amely 1 mg-os dózisokat adagol.
Biológiai vizsgálatok
A Thrombin clotting time (TT) (trombinalvadási idő) meghatározása
100 μΙ humán trombint (T 6769, Sigma Chem Co,) pH=7,4-es pufferoldatban 100 μΙ inhibitoroldattal egy percig inkubálunk. Ezután 100 μΙ gyűjtött, normál, citráttal kezelt humán plazmát adunk hozzá, és az alvadási időt automata készülékkel (Amelung, KC 10 típus) meghatározzuk.
A másodpercekben mért alvadási időt az inhibitorkoncentráció függvényében ábrázoljuk, és az IC50TTértéket interpolációval meghatározzuk. Az IC50TT-érték az inhibitornak az a koncentrációja, amely az alvadási időt megkétszerezi. A mért adatokat az 1. táblá66
HU 226 825 Β1 zatban adjuk meg, ahol a plC50TT a -log10[IC50TT]-t jelenti.
Az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) meghatározása
Az APTT meghatározását gyűjtött, normál, citráttal kezelt plazmán végezzük a Stago cég által gyártott PTT Automated 5 reagenssel. Az inhibitorokat a plazmához adjuk (90 μΙ plazmához 10 μΙ inhibitoroldatot), és az APTT értékét az elegyben Amelung gyártmányú, KC 10 típusú koagulometerrel határozzuk meg a reagenst előállító cég utasításait figyelembe véve. Az alvadási időt (másodpercekben) a plazmában lévő inhibitorkoncentráció függvényében ábrázoljuk, és az IC50APTT értékét interpolációval határozzuk meg.
Az IC50APTT meghatározás szerint a plazmában azt az inhibitorkoncentrációt jelenti, amely az aktivált parciális tromboplasztin időt a kétszeresére növeli.
A trombinidő meghatározása ex vivő
A vegyületek orális adagolása utáni trombingátlást éber patkányokon vizsgáljuk, amelyeknél a kísérletek előtt két nappal a fejverőérbe (artéria carotis) a vérmintavétel céljára katétert ültettek be. A kísérletek napján a vegyület beadása után meghatározott időpontokban vérmintákat veszünk műanyag csövekbe, amelyek 1 rész nátrium-citrát-oldatot (0,13 mól/liter) és 9 rész vért tartalmaznak. A csöveket lecentrifugáljuk, hogy vérlemezkeszegény plazmát kapjunk. Ezt a plazmát használjuk fel a trombinidő meghatározására a következők szerint.
100 μΙ citrátot tartalmazó patkányvérplazmát 100 μΙ 0,9%-os (fiziológiás) nátrium-klorid-oldattal hígítunk, és a plazma koagulációját 100 μΙ humán trombin (T 6769, Sigma Chem. Co., USA) hozzáadásával (a trombint pH=7,4-es pufferoldatban oldva adagolták) indítjuk el. Az alvadási időt automata készülékkel (KC 10, Amelung, Germany) határozzuk meg.
A plazma kallikrein K: gátlási állandójának meghatározása
A Krértékét a kromogén szubsztrát módszerrel, a svájci Roche cég által gyártott Cobas Bio centrifugális analizátor segítségével határozzuk meg. A humánplazma-kallikreinnek a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációival végzett inkubálása után visszamaradó enzimaktivitást három különböző szubsztrátkoncentrációnál határozzuk meg, és az optikai abszorbancia változását 405 nm-nél, 37 °C-on mérjük.
250 μΙ 0,4 nkat/ml koncentrációjú, pufferoldatban (0,05 mol/l Tris-HCI, pH=7,4-re beállítva 0,15 mol/l nátrium-kloriddal) lévő humánplazma-kallikreint (E. C. 3.4.21.34, Chromogenix AB, Mölndal, Sweden) 5 g/l koncentrációjú marha- (bovine) albuminnal (cat. no. 810033, ICI Biochemicals Ltd, High Wycombe, Bucks, GB) inkubálunk 300 másodpercig a vizsgálandó vegyület olyan 0,15 mol/l nátrium-klorid-oldattal készített oldatának 80 μΙ-nyi mennyiségével, amely oldat literenként még 10 g albumint is tartalmaz. Ebben a lépésben még 10 μΙ vizet is adunk az elegyhez. Ezután 40 μΙ kallikrein szubsztrátoldatot (S-2302, Chromogenix AB, 1,25, 2,0 vagy 4,0 mmol/l vízben oldva) adunk hozzá 20 μΙ vízzel együtt, és meghatározzuk az abszorbancia változását.
A Krértékét a Dixon diagramból határozzuk meg; ez olyan diagram, amelynél az inhibitor koncentrációját a (ΔΑ/perc) reciprok értékének függvényében ábrázoljuk. Itt a különböző szubsztrátkoncentrációkhoz tartozó adatok egyenest adnak, amelynek az x tengellyel alkotott metszéspontja adja meg a K, értékét.
/. táblázat
| Példa | plC50TT | |
| 1. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 8,05 |
| 1.(iii) | Bn-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) | 4,88 |
| 2. | HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 7,92 |
| 3. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab | 7,92 |
| 4. | HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pab | 7,93 |
| 5. | (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab | 7,27 |
| 6. | H-(R)Cgl-Pic-Pab | 1,61 |
| 7. | HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Plc-Pab | 7,38 |
| 8. | H-(R)Cha-Aze-Pab | 8,26 |
| 9. | HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab | 7,97 |
| 10. | HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab | 8,10 |
| 11. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a | 8,03 |
| 12. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b | 8,05 |
| 13. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Pab | 8,22 |
| 14. | HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab | 7,82 |
| 15. | H-(R)Cha-Pro-Pab | 8,17 |
HU 226 825 Β1
I. táblázat (folytatás)
| Példa | plC50TT | |
| 16. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab | 8,55 |
| 17. | HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab | 8,12 |
| 18. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pro-Pab | 8,14 |
| 19. | HOOC-CH2CH2P-(Me)(R)Cha-Pro-Pab | 7,95 |
| 20. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a | 7,90 |
| 21. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b | 7,93 |
| 22. | HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab | 8,01 |
| 23. | Et-OOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Pab | 7,98 |
| 24. | Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab | 7,67 |
| 25. | H-(R)Cha-Pic-Pab | 8,08 |
| 26. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab | 8,27 |
| 27. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a | 7,92 |
| 28. | HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b | 7,89 |
| 29. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pic-Pab | 8,18 |
| 31. | HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab | 6,81 |
| 32. | Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab | 6,85 |
| 33. | H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab | 8,05 |
| 34. | Boc-(R)Cha-Pic-Pab | 7,18 |
| 35. | Ac-(R)Cha-Pic-Pab | 6,79 |
| 36. | Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab | 8,09 |
| 37. | H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab | 6,91 |
| 38. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab | 6,55 |
| 39. | HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab | 7,86 |
| 40. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Val-Pab | 7,03 |
| 41. | H-(R)Hoc-Aze-Pab | 7,79 |
| 42. | HOOC-CH2CH2-(R)Hoc-Aze-Pab | 7,75 |
| 43. | HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab | 7,67 |
| 44. | HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab | 7,85 |
| 45. | (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab | 6,96 |
| 46. | HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab | 8,12 |
| 47. | HOOC-CH2CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab | 8,05 |
| 48. | HOOC-CH2CH2-(R)Tic-Pro-Pab | 6,23 |
| 49. | HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Aze-Pig | 7,64 |
| 50. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig | 7,58 |
| 51. | H-(R)Cha-Aze-Pig | 7,44 |
| 52. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac | 7,52 |
| 53. | H-(R)Cha-Pro-Pac | 7,65 |
| 54. | H-(R)Cgl-lle-Pab | 6,34 |
| 55. | H-(R)Cgl-Aze-Pab | 7,98 |
| 56. | HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab | 8,03 |
| 57. | Me-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 8,01 |
| 58. | Et-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 8,05 |
| 58. (I) | Et-OOC-CH2-(r)Cgl-Aze-Pab(Z) | 5,03 |
| 59. | nBu-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 7,92 |
| 60. | nHex-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 7,65 |
HU 226 825 Β1
I. táblázat (folytatás)
| Példa | plC50TT | |
| 61. | H-(R)Cgl-Pro-Pac | 7,74 |
| 62. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac | 8,02 |
| 63. | HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pac | 7,82 |
| 64. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Pac | 7,86 |
| 65. | HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig | 7,99 |
| 66. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig | 8,05 |
| 67. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pro-Pig | 7,92 |
| 68. | (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig | 6,73 |
| 69. | HOOC-CH2CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig | 7,39 |
| 70. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp | 6,74 |
| 71. | HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp | 7,04 |
| 72. | H-(R)Cha-Pic-ltp | 6,73 |
| 73. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp | 7,42 |
| 74. | H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig | 7,27 |
| 75. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig | 7,53 |
| 76. | H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig | 7,70 |
| 77. | H-(R)Cgl-Aze-Rig | 6,67 |
| 78. | HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig | 7,09 |
| 79. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig | 7,42 |
| 80. | HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Rig | 6,75 |
| 81. | HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)ltp | 7,31 |
| 82. | H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig | 7,11 |
| 88. | H-(R)Cha-Pro-Mig | 6,57 |
| 89. | H-(R)Cha-Pro-Dig | 7,89 |
| 90. | H-(R)Cha-Aze-Dig | 7,85 |
| 91. | H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap | 6,72 |
| 92. | HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab | 7,33 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
Claims (33)
1. (I) általános képletű vegyületek, mely képletben A1 jelentése (Ha), (llb) vagy (llc) általános képletű molekularész, ahol k értéke 0, 1 vagy 2; 45 q értéke 0,1,2 vagy 3;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R11OOC-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és adott esetben a karbonilcsoporthoz ké- 50 pest α-helyzetben egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal szubsztituált, melyben p értéke 0, 1 vagy 2, R17 jelentése metilcsoport vagy -COOR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos 55 alkilcsoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R13 jelentése hidrogénatom vagy 60
-CH2COOR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése a fentiekben megadott, vagy
R1 jelentése R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R12 jelentése a fentiekben megadott, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2- vagy Ph(2-COOR12)-SO2általános képletű csoport, mely képletekben R12 jelentése a fentiekben megadott és R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, melyben R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, melyben R15 jelentése a fenti, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p_-COOR12 általános képletű csoport, melyben R12 jelentése a fentiekben megadott és p értéke 0, 1 vagy 2;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy R21OOC-alkil- általános képletű csoport,
HU 226 825 Β1 melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált, vagy
R3 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
A2 jelentése (Illa), (lllb) vagy (lllc) általános képletű molekularész, mely képletekben p értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 1,2 vagy 3;
Y jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport;
R3 jelentése a fentiekben megadott;
R5 jelentése hidrogénatom; n értéke 1 vagy 2;
B jelentése (IVa) vagy (IVb) általános képletű molekularész, mely képletekben r értéke 0 vagy 1;
X1 jelentése metilén- vagy -NH- csoport, vagy hiányzik a képletből;
X2 jelentése metilén-, -NH-vagy =C=NH csoport; X3 jelentése -NH-, -ONH, -N-C(NH)-NH2, =CH-C(NH)-NH2 vagy =CH-NH-C(NH)-NH2; X4 jelentése metiléncsoport;
X5 jelentése -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2;
és
R6 jelentése hidrogénatom;
vagy sztereoizomerjei vagy fiziológiailag elfogadható sói.
2. (V) általános képletű vegyületek, mely képletben A1 jelentése (Ha), (llb) vagy (llc) általános képletű molekularész, ahol k értéke 0, 1 vagy 2; q értéke 0,1,2 vagy 3;
R1 jelentése R11OOC-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és adott esetben a karbonilcsoporthoz képest α-helyzetben egy R17-(CH2)p- általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, R17 jelentése -COOR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy
R1 jelentése R13-NH-CO-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R13 jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOR12 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése a fentiekben megadott, vagy
R1 jelentése R12OOC-CH2-OOC-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R12 jelentése a fentiekben megadott, vagy
R1 jelentése R14SO2-, Ph(4-COOR12)-SO2-, Ph(3-COOR12)-SO2- vagy Ph(2-COOR12)-SO2általános képletű csoport, mely képletekben R12 jelentése a fentiekben megadott és R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-R15 általános képletű csoport, melyben R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 jelentése -CO-OR15 általános képletű csoport, melyben R15 jelentése a fenti, vagy
R1 jelentése -CO-(CH2)p-COOR12 általános képletű csoport, melyben R12 jelentése a fenti és p értéke 0, 1 vagy 2;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy R21OOC-alkil- általános képletű csoport, melyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált, vagy
R3 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
A2 jelentése (Illa), (lllb) vagy (lllc) általános képletű molekularész, mely képletekben p értéke 0, 1 vagy 2; m értéke 1,2 vagy 3;
Y jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport;
R3 jelentése a fentiekben megadott;
R5 jelentése hidrogénatom; n értéke 1 vagy 2;
B jelentése (IVa) vagy (IVb) általános képletű molekularész, mely képletekben r értéke 0 vagy 1;
X1 jelentése metilén- vagy -NH- csoport, vagy hiányzik a képletből;
X2 jelentése metilén-, -NH-vagy =C=NH csoport; X3 jelentése -NH-, -ONH, -N-C(NH)-NH2, =CH-C(NH)-NH2 vagy =CH-NH-C(NH)-NH2; X4 jelentése metiléncsoport;
X5 jelentése -C(NH)-NH2 vagy -NH-C(NH)-NH2;
és
R6 jelentése hidrogénatom;
D jelentése Z vagy (Z)2;
Z jelentése (benzil-oxi)-karbonil-csoport, amely a
B molekularészben jelen lévő amidino vagy guanidino nitrogénatomokhoz kapcsolódik;
vagy sztereoizomerjei vagy fiziológiailag elfogadható sói.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, mely képletben A1 jelentése (Ha) vagy (llb) általános képletű molekularész.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben R1 jelentése R11OOC-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R11 jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben A2 jelentése (Illa) általános képletű molekularész.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben A2 jelentése (lllb) általános képletű molekularész.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben n értéke 1 és B jelentése (IVa) álta70
HU 226 825 Β1 lános képletű molekularész, ahol X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH2 és r értéke 1.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben n értéke 0 vagy 1 és B jelentése (IVa) általános képletű molekularész, ahol X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 és r értéke 0 vagy 1.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben n értéke 1 és B jelentése (IVb) általános képletű molekularész, ahol X5 jelentése -C(NH)-NH2 és R6 jelentése hidrogénatom.
10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben n értéke 2 és B jelentése (IVa) általános képletű molekularész, ahol X1 és X3 jelentése -NH-, X2 jelentése =C=NH, X4 jelentése metiléncsoport és r értéke 1.
11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely képletben n értéke 1 vagy 2 és B jelentése (IVa) általános képletű molekularész, ahol X1 hiányzik, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =N-C(NH)-NH2 és r értéke 0.
12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, mely képletben n értéke 1 vagy 2, A1 jelentése (Ha) általános képletű molekularész, melyben k értéke 0 vagy 1, R1 jelentése R11OOC-alkil-általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexilcsoport, A2 jelentése (Illa) általános képletű molekularész, melyben Y jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport, R5 jelentése hidrogénatom, B jelentése (IVa) általános képletű molekularész, melyben X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése =CH-C(NH)-NH, vagy -N-C(NH)-NH2 és r értéke 0 vagy 1; vagy X1 és X3 jelentése -NH-, X2 jelentése =C=NH csoport, X4 jelentése metiléncsoport és r értéke 1; vagy X1 hiányzik a molekulából, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, X3 jelentése -N-C(NH)-NH2 és r értéke 0.
13. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, mely képletben n értéke 1, A1 jelentése (I la) általános képletű molekularész, melyben k értéke 0 vagy 1, R1 jelentése R11OOC-alkil- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexilcsoport, A2 jelentése (Illa) általános képletű molekularész, melyben Y jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport, R5 jelentése hidrogénatom, B jelentése (IVb) általános képletű molekularész, melyben X5 jelentése -C(NH)-NH2 és R6 jelentése hidrogénatom.
14. Az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó alábbi vegyületek egyike: HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Ggl-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab
H-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/a
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-AzePab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab
H-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/a
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-ProPab/b
HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
EtOOC-CH2-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab
H-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-PicPab/a
HOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab
HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
MeOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab
Boc-(R)Cha-Pic-Pab
Ac-(R)Cha-Pic-Pab
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab
H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab
HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab
H-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab
HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab
HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig
H-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac
H-(R)Cha-Pro-Pac
H—(R)Cgl-lle-Pab
H-(R)Cgl-Aze-Pab
HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab
H-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac
HU 226 825 Β1
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig
HOOC-CH2-CH2-(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)ltp
HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)ltp
H-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp
H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig
H-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig
HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)ltp
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig
H-(R)Cha-Pro-Mig
H-(R)Cha-Pro-Dig
H-(R)Cha-Aze-Dig vagy sztereoizomerje vagy fiziológiailag elfogadható sója.
15. Az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó alábbi vegyületek egyike: HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig vagy sztereoizomerje vagy fiziológiailag elfogadható sója.
16. Az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek egyike: BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COBn)-(R)Cgl-Pig-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z)/a
BnOOC-CH2-(R vagy S)CH(COOBn)-(R)Cha-AzePab(Z)/b
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Ph(4-COOH)-SO2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
Me-SO2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Pro[3-(S)Ph]-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)
BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)
MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
HexOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(BnOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)ltp(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-(R,S)Hig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)
BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)
BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) vagy sztereoizomerje vagy fiziológiásán elfogadható sója.
17. Az (V) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó alábbi vegyületek egyike: BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) vagy sztereoizomerje vagy fiziológiailag elfogadható sója.
18. Az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó alábbi vegyületek egyike:
H-(R)Pro-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab
H-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab
HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab vagy sztereoizomerje vagy fiziológiailag elfogadható sója.
HU 226 825 Β1
19. Az (V) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó alábbi vegyületek egyike: Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z)
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)
BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) vagy sztereoizomerje vagy fiziológiailag elfogadható sója.
20. Eljárás az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy N-terminálisán védett A2-OH aminosavat vagy A1-A2-OH dipeptidet, vagy egy A2-OH aminosavat egy (VII) általános képletű vegyülettel, mely képletben n értéke 1 vagy 2;
X jelentése B vagy B-D, ahol B jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal és D jelentése azonos az (V) általános képletnél megadottakkal önmagában, vagy a benne lévő guanidino vagy amidino nitrogénatomok egyszeresen vagy kétszeresen védettek egy amino-védőcsoporttal, mint a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport; vagy
X olyan csoportot jelent, amely a védőcsoport(ok) eltávolítása vagy az N-terminális nitrogénatom szabaddá tételét követően az N-terminális nitrogénatom alkilezésével B-csoporttá alakítható;
a peptidkémiában szokásos módszerek felhasználásával összekapcsolunk, és abban az esetben, ha N-terminálisán védett aminosavat használunk, azt követően még egy második aminosavat is hozzákapcsolunk; kívánt esetben a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk; és kívánt esetben egy fiziológiailag elfogadható sót képezünk; és kívánt esetben a kapott sztereoizomerek keverékét kromatográfiával vagy átkristályosítással szétválasztjuk, és kívánt esetben a tiszta sztereoizomert izoláljuk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IX) általános képletű védett dipeptidet, ahol A1 és A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott, W1 jelentése N-terminális amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxikarbonil-csoport, szokásos, önmagukban ismert peptidkapcsolási módszerekkel az [A] reakcióvázlat szerint kapcsolunk egy (Vili) általános képletű vegyülettel, ahol n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottal, Q1 jelentése -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2,
-NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport, mely képletekben W2 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy Q1 jelentése ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoilcsoport, mely csoportokat átalakítunk amidinocsoporttá, vagy Q1 jelentése aminocsoport vagy -NH-W2 képletű csoport, ahol W2 jelentése a fenti, amikor is az aminocsoportot átalakítjuk guanidinocsoporttá (ekkor Q1 jelentése -NH-C(NH)-NH2), ha Q1 jelentése -NH-W2, a W2 védőcsoport eltávolítása után, ebben az esetben W2 ortogonális a W1 csoportra; vagy
b) egy (XI) általános képletű védett aminosavat, ahol A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott és W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel a [B] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (Vili) általános képletű vegyülettel, ahol n és Q1 jelentése a fentiekben megadott, ezután a W1 védőcsoportot eltávolítjuk, és a W1-A1-0H védett aminosawal összekapcsolva az a) eljárásnál leírt védett pepiiddé alakítjuk; vagy
c) egy (IX) általános képletű védett dipeptidet, ahol A1 és A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott és W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel a [C] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottal, Q1 jelentése -C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2 általános képletű csoport, mely képletekben W2 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy Q1 jelentése ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport, mely csoportokat átalakítunk amidinocsoporttá, vagy Q1 jelentése aminocsoport vagy -NH-W2 képletű csoport, ahol W2 jelentése a fenti, amikor is az aminocsoportot átalakítjuk guanidinocsoporttá (ekkor Q1 jelentése -NH-C(NH)-NH2), ha Q1 jelentése -NH-W2, a W2 védőcsoport eltávolítása után, ebben az esetben W2 ortogonális a W1 csoportra; vagy
d) egy (XI) általános képletű védett aminosavat, ahol A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott és W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel a [D] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol n és Q1 jelentése a fentiekben megadott, ezután a W1 védőcsoportot eltávolítjuk, és a W1-A1-0H védett aminosawal összekapcsolva a c) eljárásnál leírt védett peptiddé alakítjuk; vagy
e) egy (IX) általános képletű védett dipeptidet, ahol A1 és A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott, W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel az [E] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XVI) általános képletű vegyülettel, ahol n értéke azonos az (I) általános képletnél megadottal, és r értéke 0 vagy 1, ha X1, X2 és X4 jelentése metiléncsoport, vagy r értéke 0, ha X2 és X4 jelentése metiléncsoport és X1 hiányzik a molekulából, és Q2 jelentése -C(NH)-NH2, C(NW2)-NH-W2 vagy -C(NH)-NH-W2 általános képletű csoport, mely képletekben W2 jelentése amino-védőcsoport, előnyösen terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy Q2 jelentése azonos a W2 csoporttal, amikor is a W2 védőcsoport eltávolítása (ebben az esetben W2 ortogonális a W1-re) után az aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítjuk nem védett, N-védett vagy N,N’-kétszeresen védett guanidinképző reagenssel; vagy
f) egy (XI) általános képletű védett aminosavat, ahol A2 jelentése az (I) és (V) általános képleteknél, W1 je73
HU 226 825 Β1 lentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel az [F] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XVI) általános képletű vegyülettel, ahol n és r értéke, X1, X2 és X4, W1 és Q2 jelentése az e) eljárásnál megadott, majd a W1 védőcsoportot eltávolítjuk és a W1-A1-OH védett aminosavval összekapcsolva az e) eljárásnál leírt védett peptiddé alakítjuk; vagy
g) egy (IX) általános képletű védett dipeptidet, ahol A1 és A2 jelentése az (I) vagy (V) általános képleteknél megadott, W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel a [G] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XIX) általános képletű vegyülettel, ahol n értéke az (I) képletnél megadott, W3 értéke hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, mint aril-szulfonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxikarbonil-csoport; vagy
h) egy (XI) általános képletű védett aminosavat, ahol A2 jelentése az (I) és (V) általános képleteknél, W1 jelentése a fentiekben megadott, szokásos peptidkapcsolási módszerekkel a [H] reakcióvázlat szerint összekapcsolunk egy (XIX) általános képletű vegyülettel, ahol n és W3 a fentiekben megadott, majd a W1 védőcsoportot eltávolítjuk és a W1-A1-OH védett aminosavval összekapcsolva a g) eljárásnál leírt védett peptiddé alakítjuk;
a végső vegyületeket ezután, a Q1 és Q2 csoportok természetétől függően, a következő szintézisutak egyike szerint állítjuk elő:
eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t [ha Q1 jelentése -C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH2, -NH-C(NH)-NH-W2,
-N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2], vagy szelektíven eltávolítjuk a W1 védőcsoportot [ha Q1 vagy Q2 jelentése -C(NW2)-NH-W2, -C(NH)-NH-W2, -NH-C(NH)-NH-W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2 vagy -NH-C(NW2)-NH-W2] (ebben az esetben W2 ortogonális a W1-re), ezt követően az N-terminális nitrogénatomot alkílezzük, és kívánt esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
23. Az 1-5. vagy 7-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület véralvadás- vagy trombózisgátló szerként történő alkalmazásra.
24. Az 1-4., 6-10. vagy 18-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyulladásgátló szerként történő alkalmazásra.
25. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt.
26. Gyógyszerkészítmény véralvadás vagy trombózis gátlására, amely hatóanyagként 1-5. vagy 7-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt.
27. Gyógyszerkészítmény gyulladásos folyamatok gátlására, amely hatóanyagként 1-4., 6-10. vagy 18-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt.
28. Az 1-5. vagy 7-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása trombin gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
29. Az 1—4., 6-10. vagy a 18-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása kininogenáz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
30. A 21. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (1) képletű vegyületet önmagában vagy az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett formában vagy só formájában alkalmazzuk.
31. A 21. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (2) képletű vegyületet önmagában vagy az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett formában vagy só formájában alkalmazzuk.
32. A 21. igénypont szerinti e) vagy f) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (3) képletű vegyületet önmagában vagy az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett formában vagy só formájában alkalmazzuk.
33. A 21. igénypont szerinti g) vagy h) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) képletű vegyületet önmagában vagy az amidinocsoport nitrogénatomjain egyszeresen vagy kétszeresen védett formában vagy só formájában alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301916A SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | New peptides derivatives |
| PCT/SE1994/000535 WO1994029336A1 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | New peptide derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503445D0 HU9503445D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT74739A HUT74739A (en) | 1997-02-28 |
| HU226825B1 true HU226825B1 (en) | 2009-11-30 |
Family
ID=20390165
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503445A HU226825B1 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | Peptide derivatives, process for prepearing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them |
| HU0103039A HU0103039D0 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | Use of para-amidinobenzylamine for the synthesis of peptide like serine protease inhibitors, and protected derivatives thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103039A HU0103039D0 (en) | 1993-06-03 | 1994-06-02 | Use of para-amidinobenzylamine for the synthesis of peptide like serine protease inhibitors, and protected derivatives thereof |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5602253A (hu) |
| EP (2) | EP0701568B1 (hu) |
| JP (3) | JP3205558B2 (hu) |
| KR (1) | KR100339456B1 (hu) |
| CN (2) | CN1099425C (hu) |
| AT (1) | ATE200783T1 (hu) |
| BR (1) | BR9406746A (hu) |
| CA (1) | CA2162900C (hu) |
| CZ (1) | CZ290104B6 (hu) |
| DE (3) | DE69427150T2 (hu) |
| DK (1) | DK0701568T3 (hu) |
| EE (1) | EE03264B1 (hu) |
| EG (1) | EG20671A (hu) |
| ES (1) | ES2128277T3 (hu) |
| FI (1) | FI119812B (hu) |
| GR (1) | GR3036258T3 (hu) |
| HK (1) | HK1031375A1 (hu) |
| HR (1) | HRP940311B1 (hu) |
| HU (2) | HU226825B1 (hu) |
| IL (2) | IL123996A (hu) |
| IS (1) | IS1805B (hu) |
| LT (1) | LT3768B (hu) |
| LU (1) | LU91173I2 (hu) |
| MX (1) | MX9404114A (hu) |
| MY (1) | MY119155A (hu) |
| NL (1) | NL300178I2 (hu) |
| NO (2) | NO314406B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ267534A (hu) |
| PL (1) | PL181968B1 (hu) |
| PT (1) | PT701568E (hu) |
| RS (1) | RS49576B (hu) |
| RU (1) | RU2142469C1 (hu) |
| SA (1) | SA94150051B1 (hu) |
| SE (1) | SE9301916D0 (hu) |
| SG (1) | SG48013A1 (hu) |
| SI (1) | SI0701568T1 (hu) |
| SK (1) | SK283150B6 (hu) |
| TW (1) | TW403731B (hu) |
| UA (1) | UA65518C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994029336A1 (hu) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9900043D0 (sv) * | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Astra Ab | New use |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| ATE177078T1 (de) * | 1993-10-21 | 1999-03-15 | Searle & Co | Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren |
| JP4561696B2 (ja) * | 1994-01-27 | 2010-10-13 | 三菱化学株式会社 | プロリンアミド誘導体 |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US6090786A (en) * | 1994-06-10 | 2000-07-18 | Fondatech Benelux N.V. | Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO1997021725A1 (en) * | 1995-12-09 | 1997-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | 3-aminoethyl-n-amidino-2,5-dihydropyrrole derivatives having arginine mimetic properties |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| DE4443390A1 (de) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Basf Ag | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten |
| US5932567A (en) * | 1995-02-10 | 1999-08-03 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
| WO1996025426A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Basf Aktiengesellschaft | Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5610308A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| JP2008024720A (ja) * | 1995-07-26 | 2008-02-07 | Mitsubishi Chemicals Corp | ペニシラミンアミド誘導体 |
| US6239150B1 (en) | 1995-07-26 | 2001-05-29 | Mitsubishi Chemical Corporation | Penicillaminamide derivatives |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| SE9600216D0 (sv) * | 1996-01-18 | 1996-01-18 | Hans Arne Hansson | Styrning av läkningsprocesser |
| CN1212706A (zh) * | 1996-02-13 | 1999-03-31 | 阿克佐诺贝尔公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| TW442452B (en) * | 1996-03-01 | 2001-06-23 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain |
| TW523513B (en) * | 1996-03-01 | 2003-03-11 | Akzo Nobel Nv | Serine protease inhibitors |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| SE9602145D0 (sv) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | Astra Ab | New improved formulation for treatment of thromboembolism |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| WO1997049404A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US5792761A (en) * | 1996-08-12 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| IL121474A0 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-08 | Akzo Nobel Nv | Thrombin inhibitors |
| SE9603724D0 (sv) * | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| AR013084A1 (es) * | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6740682B2 (en) | 1997-08-29 | 2004-05-25 | Tularik Limited | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors |
| US6262069B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-17 | Protherics Molecular Design Limited | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19755682A1 (de) * | 1997-12-15 | 1999-06-17 | Knoll Ag | Verfahren zur Ermittlung eines Dosierungschemas für Thrombininhibitoren |
| CN1289341A (zh) | 1998-01-26 | 2001-03-28 | Basf公司 | 凝血酶抑制剂 |
| EP1049673A1 (de) * | 1998-01-26 | 2000-11-08 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren |
| US6417161B1 (en) | 1998-04-24 | 2002-07-09 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| SE9802939D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | New process |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
| EP0987274A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| KR20000047461A (ko) * | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| CA2355792A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| HUP0203167A3 (en) * | 1999-04-09 | 2003-09-29 | Basf Ag | Peptidic substances, their preparations and their use as complement protease inhibitors |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| EP1054017B1 (de) * | 1999-05-10 | 2004-10-13 | Abbott GmbH & Co. KG | Salze von Thrombininhibitoren |
| JP2003501389A (ja) | 1999-06-04 | 2003-01-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害物質 |
| EP1059302A1 (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
| SE9902550D0 (sv) * | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
| WO2001016324A2 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions of a novel serine protease inhibitor |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| DE10029014A1 (de) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Univ Schiller Jena | Urokinase-Hemmstoffe |
| DE10029015A1 (de) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Curacyte Ag | Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
| US7144877B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-12-05 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| CA2431588A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7144899B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE10117730A1 (de) | 2001-04-09 | 2002-10-10 | Basf Ag | Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| SE0200198D0 (sv) | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10210590A1 (de) * | 2002-03-11 | 2003-10-02 | Curacyte Ag | Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| JP4898091B2 (ja) | 2002-03-11 | 2012-03-14 | ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー | ウロキナーゼの阻害剤、それらの製造および使用 |
| US7084134B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2003099328A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating inflammatory conditions |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0301879D0 (sv) * | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Astrazeneca Ab | New process |
| DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1736465A4 (en) | 2004-03-31 | 2009-06-17 | Ajinomoto Kk | ANILINE DERIVATIVES |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| US7907985B2 (en) * | 2005-02-14 | 2011-03-15 | Optiscan Biomedical Corporation | Fluid handling cassette with a fluid control interface and sample separator |
| JP2008540372A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー | 新規ヘテロシクリルエチルアミド誘導体 |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| RU2008139428A (ru) * | 2006-03-06 | 2010-05-20 | Хьюмэджин, Инк. (Us) | Способ получения рекомбинантного тромбина и фибриногена человека |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
| GB0807828D0 (en) * | 2008-04-29 | 2008-06-04 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| CN102924567B (zh) * | 2008-10-28 | 2014-06-04 | 上海医药工业研究院 | 一类肽化合物、其制备方法及用途 |
| TWI419700B (zh) * | 2010-01-06 | 2013-12-21 | Academia Sinica | 甘藷胰蛋白酶抑制因子用於治療發炎及痛敏感之用途 |
| WO2012004678A2 (en) | 2010-07-07 | 2012-01-12 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Serine protease inhibitors |
| CN102464701B (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
| US9193762B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-11-24 | University Of Mississippi | Selective inhibitors of prolylcarboxypeptidase |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| CA3099753A1 (en) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | Omeros Corporation | Masp-2 inhibitors and methods of use |
| US11584714B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-02-21 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
| IL293551A (en) | 2019-12-04 | 2022-08-01 | Omeros Corp | 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses |
| CA3159172A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Michael Cicirelli | Masp-2 inhibitors and methods of use |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2748295A1 (de) * | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Neue derivate des bpti |
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| US4568636A (en) * | 1981-03-25 | 1986-02-04 | Pentapharm Ag | Tripeptide derivatives |
| US4395401A (en) * | 1981-09-09 | 1983-07-26 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active dipeptides |
| HU192646B (en) | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| CA1341029C (en) | 1985-02-04 | 2000-06-20 | Michael Kolb | Peptidase inhibitors |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5273982A (en) * | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US5037819A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| US5110812A (en) * | 1990-06-04 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors |
| TW201303B (hu) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| GB9017694D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic chemistry |
| GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
| IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| CA2073776A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-16 | Joerg Stuerzebecher | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| ZA928581B (en) * | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5783563A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
| CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| SE504185C2 (sv) * | 1994-11-08 | 1996-12-02 | Astra Ab | Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| AR005245A1 (es) * | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
-
1993
- 1993-06-03 SE SE19939301916A patent/SE9301916D0/xx unknown
-
1994
- 1994-02-06 UA UA95115078A patent/UA65518C2/uk unknown
- 1994-05-05 TW TW083104085A patent/TW403731B/zh active
- 1994-05-12 IL IL123996A patent/IL123996A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 IL IL10963494A patent/IL109634A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-16 IS IS4166A patent/IS1805B/is unknown
- 1994-05-17 HR HR940311A patent/HRP940311B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 MX MX9404114A patent/MX9404114A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 SK SK1454-95A patent/SK283150B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 WO PCT/SE1994/000535 patent/WO1994029336A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-02 MY MYPI94001423A patent/MY119155A/en unknown
- 1994-06-02 EP EP94918636A patent/EP0701568B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 JP JP50166595A patent/JP3205558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 PT PT94918636T patent/PT701568E/pt unknown
- 1994-06-02 CN CN94192799A patent/CN1099425C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 BR BR9406746A patent/BR9406746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-02 PL PL94311819A patent/PL181968B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 ES ES94918636T patent/ES2128277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 CA CA002162900A patent/CA2162900C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-02 DK DK94918636T patent/DK0701568T3/da active
- 1994-06-02 AT AT94918636T patent/ATE200783T1/de active
- 1994-06-02 DE DE69427150T patent/DE69427150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 RU RU96101161A patent/RU2142469C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 DE DE122004000045C patent/DE122004000045I2/de active Active
- 1994-06-02 SG SG1996006171A patent/SG48013A1/en unknown
- 1994-06-02 KR KR1019950705448A patent/KR100339456B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CZ CZ19953020A patent/CZ290104B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 DE DE0701568T patent/DE701568T1/de active Pending
- 1994-06-02 EP EP00121659A patent/EP1067136A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-02 HU HU9503445A patent/HU226825B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 NZ NZ267534A patent/NZ267534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 HU HU0103039A patent/HU0103039D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-06-02 SI SI9430365T patent/SI0701568T1/xx unknown
- 1994-06-02 EG EG32494A patent/EG20671A/xx active
- 1994-06-03 RS YUP-336/94A patent/RS49576B/sr unknown
- 1994-06-03 LT LTIP1947A patent/LT3768B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-07-03 SA SA94150051A patent/SA94150051B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400456A patent/EE03264B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,046 patent/US5602253A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,277 patent/US5723444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/481,811 patent/US5939392A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-30 NO NO19954873A patent/NO314406B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 FI FI955828A patent/FI119812B/fi active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-15 CN CNB991248597A patent/CN1178905C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-28 JP JP2001091958A patent/JP2001322974A/ja active Pending
- 2001-03-28 HK HK01102259A patent/HK1031375A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-28 JP JP2001158596A patent/JP2002047264A/ja active Pending
- 2001-07-24 GR GR20010401107T patent/GR3036258T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-13 NO NO2004009C patent/NO2004009I1/no unknown
-
2005
- 2005-03-03 NL NL300178C patent/NL300178I2/nl unknown
- 2005-03-25 US US11/090,786 patent/US20050222395A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 LU LU91173C patent/LU91173I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5602253A (en) | Peptides derivatives | |
| US5783563A (en) | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis | |
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| AU636521B2 (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| US6984627B1 (en) | Peptide derivatives | |
| CZ291378B6 (cs) | Pseudopeptidové sloučeniny jako antitrombotické látky, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a meziprodukty | |
| AU684086C (en) | New peptide derivatives | |
| EP0832879A1 (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
| HU224427B1 (hu) | Véralvadásgátló hatású peptidszármazékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |