TW403731B - New peptides derivatives - Google Patents

New peptides derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW403731B
TW403731B TW083104085A TW83104085A TW403731B TW 403731 B TW403731 B TW 403731B TW 083104085 A TW083104085 A TW 083104085A TW 83104085 A TW83104085 A TW 83104085A TW 403731 B TW403731 B TW 403731B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pab
cha
pro
hooc
aze
Prior art date
Application number
TW083104085A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Thomas Antonsson
Ruth Elvy Bylund
Nils David Gustafsson
Nils Olov Ingemar Nilsson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Application granted granted Critical
Publication of TW403731B publication Critical patent/TW403731B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

第83 104085號專利申請案 88. 8. 20 ' rc ! A7 中文說明軎修正頁（88年8月）B7 五、發明説明（） 403731 崎濟郎中央螵隼局員工消費合作社印裝 (ii ) H00C-CH2-HH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 0.19克（0.26毫莫耳）Bn00C-CH2-NH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)與 0.075 克 5%Pd/C，1.5 奄升 IN HC1 溶液，3 奄升水和17奄升乙酵混合*及混合物於大氣壓氫化一小時 。遇濾催化劑，蒸發溶劑接著由水中凍乾獲得144毫克 (97% )標題化合物。 UMR (D2〇, 300 MHz,兩種幾何異構物4:1):5 0.88-1.88 (m, 13H), 2.25-2.42 (n, 1H), 2.63-2.89 (b, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.99 (名目雙峰，2H), 4.16 (t, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 得自次要嫌何異構物之光學分割信號出現於S 0.50 (b<〇, 0.77 (bq), 5.21 (dd), 7.56 (d)和 7.81 (d)。 13C-HMR (D2〇, 75 MHz):羰基和胖碳 δ 166,8, 166.9, 168.6 , 172.3和 173.4。 得自次要幾何異構物之光學分割信號出現於S 166.6, 169.6和 172.0 。 奮俐1 5 Η- (R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Pro-Pab (Z) 0.135毫升（1.1奄奠耳）特戊》氣於室溫加至0.155奄升 (1.1毫莫耳）三乙胺和40 5奄克（1.1毫舆耳）Boc-(R)Cha-Pro-OH(參見起始物料之製備）於5毫升DMF之攫妥的混合 物。烴3小時後加入340毫克（1.1亳莫耳）H-Pab(Z)(參見 -114- 冬^張中國國家標準（CNS ) A4現格（2 :0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 403731 ^ 五、發明説明（1 ) 本發明涤鼷於新穎仿胰蛋白_躲胺酸蛋白酶特別凝血酶 及動素_原（kininogenases)(如激呔釋放酶）之鏑爭性抑 制劑，其合成，含有該等化合物作活性成分之醫蕖姐合物 ，及該等化合物用作凝血_抑制蘭及抗凝血劑及消炎抑制 劑之用途。 本發明也係W於該等化合物用作合成躲胺酸蛋白酶抑制 劑之起始物料之新穎用途。此外，本發明係鼷於絲胺_蛋 白_抑制麵之一新穎结構段。 背景 血液凝固是涉及止血（亦即防止血液由受傷血管攢失）和 血栓（亦即血管被血塊病理性阻塞）。凝血是一糸列複雜的 酵素反應结果，其备末步«之一是_原（凝血_原> 轉成活 性酵素凝血_。 凝血_在凝血上扮演要角。凝血_活化血小板•將凝也 酶原轉成凝血_單體·自發聚合成長纖維》並活因子 XIII，其又將聚合物交職成不溶性纖雏蛋白。凝血_又於 正向反饋反應活化因子V和因子VIII。因此預期凝血_抑 制劑經由抑制血小板、纖維蛋白生成及期維蛋白之穗定而 為有效抗凝血劑，經由抑制正向反纊檐轉·預期可於導致 凝血和血栓之一連串事件早期發揮抑制作用。 動素原海 (kininogenase)是作用在動素原 (kininogens)可生產動素（kinins) (bradykinin， kallidin，和 Met-Lys-bradykinin)之絲肢蛋白 IS。血漿 激肽繹放_，姐嫌激肽釋放_，和8B大细胞腰蛋白酶是主 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------------tT------^ y(. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第83104085號專利申請系 α , Α7 中文說明軎修正頁（88年8月）Β7 五、發明説明（） 起始物料之製備）於5奄升DMF及持績播拌隔夜。反應混 合物以水稀釋及以乙酸乙_ /甲苯1:1抽取。有櫬相經脫 水（MgS〇4)及真空去除溶劑獲得殘餘物，其羥急速層析， 使用乙酸乙酯作溶離劑。產率309 «克（49%)。 (ii ) Η- (R)Cha-Pro-Pab (Z) 氯化氫氣於室溫通過1.2 46克（2奄莫耳）8〇<：-(1〇(；}13-Pro-Pab(Z)於20毫升乙酸乙S§之溶液至飽和為止。經30分 鐘後加入碳酸納溶液（10%)及分離有機相烴脫水（K2C〇3) 。乾堍劑以二氛甲烷洗掉及由合併有糖相蒸發溶劑獲得 1 . 11克（100% )標題化合物。 (iii ) Η-(R) Cha-Pro-Pab x 2 HC1 100 毫克（0.19 奄莫耳）H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)溶解於 15 毫 升乙酵於38奄克10%Pd/C存在下氳化1.5小時。反應混合 物以蒸餾水稀釋•及過濾去除催化劑，接著真空去除乙酵 及凍乾獲得檷題化合物*呈無色粉末。胜肽最终»溶解於 氫氣酸轉成二鹽酸鹽•接著凍乾獲得90奄克（100%)標題 化合物。 ^-NHR (300 MHz, D2〇);5 1.0-2.0 (m, 13H), 2.0- 2.3 (進，3H), 2.3-2.5 (·, 1H), 3.6-3.7 (B， 1H), 3.8-3.9 (·, 1H), 4.3-4.5 (t, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.6-7.9 (a, 2H) ° 13C-NMR (75 HHz, D2〇):胖和羰基碳：δ 167.2, 170 . 0 , 174.9 ° g例1 -115- 太纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) ---------私衣^------1T------0 ., . (請先閱讀背面之注意事項再^<本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 要動素厚_ » 動素（bradykinin· kallidin)通常與發炎相Η。舉例言 之，活動性發炎遢程伴有血管滲透性壜离·结果導致血黎 外瀆入组織。血漿外灌液含有循瓖血液的全髑蛋白質糸统 。血漿衍生的動素原只要活動性血漿外灌過程持鑛，則無 可避免地將輿不同的澈肽釋放酶交互作用•繼纊生成動素 。血漿外清與發炎機轉無Μ，無論邊敏、感染或其它因素 皆可能引起（Persson等，評論*胸腔，1992，47 :993-1000)。故血漿外瀆是多病特》·含氣嚅·鼻炎·感冒， 及發炎性腸病。特別過敏時，釋放肥大细胞胰蛋白酶 (Sa1omonsson et al., An. Rev. Respir. Dis., 1992, 146:1535-15 42)，成動素生成，以及氣喘、鼻炎、和腯 病的其它情況。 動素是高度生物活性物霣*具平滑肌效應、分泌效應、 神經作用效應，及發炎遇程延嫌作用•含活化磷^胸A2及 増加血管滲透性。後述作用可能誘發惡性循瓖，動素可產 生更多動素等。 组織激肽釋放_主要切割低分子ft動素原•產生 kallidin;而血漿激肽择放義j傾好由高分子ft動素原釋放 bradykinin ° 先前技術 基於纖維蛋白_Acx鍵切割址周圃之胺基酸賵序的凝血 _ 抑制爾首先由 Blonback 等，J. Clin. Lab. Invest.
Zi· suppl 107, 59 . (1969)報告，其攞示顚序 Phe-Val -5- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------裝·-- (請先S讀背面之注意事項再填h瓦) 訂 線 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（3 ) -A「g (P9-P2-P1·此處稱P3-P2-P1_序）為最佳抑制劑β 3.88』1132等於113 4,346,078說明凝血_抑制麵 H-DPhe-Pro-Ag·，此乃於Ρ1位置具胺基烷基胍之二胜肽基 衍生物。 基於P1位置具環形肢基烷基鼷（例如3-肢基甲基_卜胖基 六氫吡啶）之胜肽衍生物之凝血酶抑制9!掲示於EP-A2-0,468.231 〇 S. Bajusz等於EP-A2-0.185.390揭示以精肢酸醛置換 agaa tine可得具遠更高強度之凝血酶抑制朗。 更早曾報導基於切割址A「g-Ser之胺基酸序列之激肽釋 放_抑制繭。 精胺酸氛甲基 R 類 H-DPro-Phe-Arg-CH2Cl 和 H-D Phe-Phe-Arg-CHzCl 由 Kettner 輿Shaw於生化學 1978, 17: 4778-4784 和 Meth.Enzyi. 1981, 80 : 826-842 報告作為血 漿激肽釋放酶抑制繭。 同理，含H-DPro-Phe-Arg序列之酗和釀胺由Fareed等於 Ann. H.Y. Acad. Sci. 1981, 370:765-784 報告為血漿激 肽釋放酶抑制_ » 基於P1位置之親電子醑而非醛之鎳胺酸蛋白酶抑制_述 於下列專利文獻： £；?-冉2-0,195,212說明胜肽基〇(-酮萋_和釀胺；£卩-冉1 -0,362,002說明氟烷鼸胺鼷和EP-A2-0,364,344說明具不 同的胜肽酶抑制性質的α ,/3 , δ -三酮基化合物。 基於精胺酸和其異疏朦錨類似物之C-蠼基砸酸衍生物之 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------裝，------tr------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局一^工消费合作社印製 A7 403731 B7 __ 五、發明説明（4 ) 仿胰蛋白_鋒胺酸蛋白_抑制酺掲示於EP-A2-0,293,881 〇 W0 92/04371說明基於精胺酸衍生物之動索原_抑制劑 ，例如澹肽釋放Η抑制_。 ΕΡ-Α1-0,530,167說明精胺酸之α -烷氧基麵衍生物作為 凝血_抑制鳙。 發明之搨示 本發明之一目的係提供對其酵素具《爭性抑制活性（亦 即引起可逆抑制作用）之新_強力仿胰蛋白酶錄胺酸蛋白 酶抑制劑，將對抗凝血劑和消炎化合物。特定言之•預防 和治療血栓栓塞病用之抗凝血劃•如靜脈血栓•肺栓塞· 動脈血管·特別心肌梗塞•和臞血栓，全身性高度凝血狀 態和局部高度凝血狀態*例如於血管生成術和冠狀血管编 道手術後，及其它相信凝血酶扮演某種角色的病情*例如 阿玆海默氐（AUheimers)病；Κ及抑制動索原鼸决治療發 炎病，例如氣喘、鼻炎、蓐麻疹、發炎性牖病、和鼷節炎 。又一目的是獲取凝血_抑制劑，其具口眼生物有效性及 抑制凝血酶之選擇性優於其它嫌胺酸蛋白醐。本發明之又 一目的係獲取可經口、直腰、局部（例如經皮），或纆吸入 途徑投藥的動素原_抑制繭。 根據本發明業已發現通式I化合物，或躭此，或呈生理 可接受性期且含立體異構形式為躲胺酸蛋白_ (特別凝血 _和動素原_如激肽釋放酶）之強力抑制劑： -7- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（〇«>八4规格（210><297公釐） 83. 3.10,000 ---------裝·------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫'ϊί·) A7 B7 五、發明説明（5 )
A1-A-2—NH—(CHa)-— B 式 式中： A1表示式Ila，lib，lie，lid或lie结構段；
(CH2)k
Ra I I I I I I I I I I I I n I n I ~~ 線 (請先闥讀背面之注意事項再填育)
R1 R4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（6 ) R1表示Η ，含1至4儺碳原子之烷基，或HOC-alky丨-*此處烷基含1至4俚碳原子且可能取代於嫌基之 α位置，及cx取代基為R17-(CH2U-基*其中p為0 * 1 或2 ，而 R17 為甲基，笨基，〇H， COOR12· COHHR12 此 fi R12為Η或含1至4個碳原子之烷基•及R11為Η或含1 至6涸磺原子之烷基•或 R1 表示 Ρίι(4-(：ΟΟΙί12)-(：Η2-，此處 R12 定義如前 * 或 R1表示R13-NH-CO-alky卜，此處烷基含1至4儺磺原子 且可能於羰基之α位置取代以含1至4 ««原子之烷基* 且此«R13為Η或含1至4 β碳原子之烷基或 -CH2COOR12，此處R12定義如前，或 R1表示R12OOC-CH2-OOC-alky卜，此《烷基含1至4儺 碳原子且可能於羰基之α位置取代Μ含1至4俚磺原子之 烷基及此處R12定義如前，或 R1 表示 R14S〇2- ·ΡΜ4-(：001?12)-502- ·
Ph(3-C00R12)-S02- ，Ph(2-COOR12)-SO：s-此處 R12 定義 如前而R14為含1-4碳原子之烷基，或 R1表示-CO-R1B，其中ϋ1β為含1-4破原子之烷基•或 R1表示-C0-0R1B ，此處R1B定義如前•或 R1表示-CO-(CH2、-COOR12 ，此處R12定義如前和P為 鏊數0 ，1或2 ，或 R1 表示-CH2PO(ORie)2 ，-CH2S〇3H或-CH2-(5-(lH)-四 唑基），此lSRie於各次出琨時分別Η ’甲基或乙基； R2表示Η或含1至4個《原子之烷*或R21〇〇C-alkyl- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS〉Α4规格U10X297公釐） 83.3.10,000 ----------裝^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填瓦) A7 B7 五、發明説明（7 ) ，此處烷基含1至4個礙原子及fc成為Η或含1至4 届碳原子之烷基； R3表示含卜4俚碳原子之烷基而烷基可或可未帶有一或 多個氟原子*或 R3表示環戊基•環己基或笨基其可或可無取代Μ含1至 4個碳原子之垸基•或 R3表示取代以OR31基之苯基，此處R31為Η或含1至4 钃碳原子之烷基而k為0 ，1·或 R3表示卜莱基或2-萘基而k為0 *1 ·或 R3表示顯式-或反式-十氫莱基而k為0 ，1 •或 R3表示4-吡啶基，3-W啶啶基或基其可或可無取 代M0R31基，此處ϋ31定義如前•而k為0 ，1 ，或 R3表示Si(Me>3或CHU32)2，其中R32為瓖己基或笨基 R4表示Η，含1至4個碳原子之烷基•環己基或苯基； Α2表示式Ilia* Illb或IIIc结構段 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T Μ濟部中央梂準局真工消費合作社印製
-10- -線， 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A 7 ___B7 _ 五、發明説明（8 ) 式中： P為轚數0 ，1或2 ; 為«数1 *2 *3或4 ; Y表示亞甲基*或 Y表示伸乙基而所得5-員環可或可未於4位置帶有一或 二儷*原子*羥基•或氧基，或可為或可非未飽和，或 Y 表示-ch3-o- ，-CH3-S- · -CH2-S〇-，含於 4 位鷲之 雜原子官能基，或 Y表示正伸丙基而所得6-員環其可或可未於5位置南有 一 0氟原子，羥基或氧基，於4或5二位置之一帘有兩個 氟原子，或於4和5位置為未飽和，或於4位置薄有含1 至4個碳原子之烷基，或 γ 表示-ch2-o-ch2- ，-ch2-s-ch2- ，-ch2-so-ch2-’ 或 Y 表示-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3定義如前；
Rs表示Η或含1至4届磺原子之烷基，或
Rs表示-(CH2)P-COORsl’ 此處 ρ 為〇 ，1 或2 而 Rel 為 Η或含1至4倕碳原子之烷基； η為轚數Ο ·1 ，2 ·3或4 ; Β表示式IVa，IVb，IVc或IVd结構段 I I I I I I I裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫M頁) -11-
本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 五、發明説明（9
IVa.
IVb A7 B7
先 閲 讀 背 面 之 注 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中： r為轚數0或1 ; X1表示CH2或NH或不存在； X2表示 CH2 · 或 C=HH ; X3表示 NH . C = NH，N-C (NH)-NH2 > CH-C (NH) -HHz CH-NH-C(NH)-NH2 或 CH-CH2-C(NH)-NH2 ; X4表示CH2或NH ; 父1，乂2，乂3，乂4與1*之較佳姐合為 X1， X2和 X4為 CH2 ， X3為 CH-C(NH)-KHz而 r 為 Ο 或 X1， X2和X*為CH2 ， X3為n-c(nh)-hh2 而^ 為Ο 或 X1 和X3 為NH，X2 為 C = NH，X4 為 CH2 而^ 為Ο ，1 X1 和 X4為 CH2 ，X2為 C = NH，X3為 NH 而 γ 為 0 ，1 X1 為 CH2 · X2 和 X4 為 NH，X3 為 C = NH而 r 為 1 ，或 X1， X2和 X4為CH2 ， X3為CH-NH-C(HH)-HH2 而 r 為0 1 *或 1 或 或 項 再 填1( 頁 訂 線 -12 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 403731 A7 B7 五、發明説明（ίο ) X1不存在· X2 和 X4 為CH2 ，Xs 為CH-C(NH)-NH2而 r 為0 或 X1 不存在，X2 和 X4 為 CH2 ，X3 為 N-C(NH)-NH2 ffir 為0 X1，X2 · X3，X4與r之特佳姐合為 XhX2 和X4 為 CH2 ，X3 為 CH-C(NH)-NH2TOr 為 1 ; X1，X2和 X4為 CH2 ，X3為 N-C (HH)-NH2 而 r 為 〇 或 1 ; X1 不存在，X2 和 X4 為 CH2 ，X3 為 N-C(NH)-NH2 而 r 為0 請 先 閲 •S 背 面 之 注 項 再 填f( 裝 經濟部中央#準局貝工消費合作社印裝 X1和X3為NH · X2為 Xs表示 C (NH) -HH2 1^為Η或含1至4 Χβ表示CH或Ν ; Μ聆Α2胺基酸具S Α1胺基酸也具R姐態 文中除非另行指示 直鐽或分支鍵者。含 *正丙基，異丙基· 基。 文中除非另行指示 鍵或分支鍵者。含1 正丙基，異丙基，正 ，正戊基，異戊基， 。捆稱未鉋和時意指 C=NH ， X4為 CH2 而 r 為1 ; 或 NH-C (NH)-NH2 ; 俚破原子之烷基； 組態之式I化合物為佳•其中又以 之化合物為特佳。 杏則”含1至4锢碳原子之烷基”可為 1至4個碳原子之烷基為甲基，乙基 正丁基•異丁基•第二丁基和第三丁. 否則"含1至6個磺原子之烷基”為直 至6 β碳原子之烷基為甲基*乙基· 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基 第三戊基，新戊基，正己基或異己基 磺-碳雙鍵。 13- 本紙浪尺度適用中國•家揉準（CNS > A4规格< 210X297公釐） 83. 3.10,000 訂 線 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 A7 403731 b7 _ 五、發明説明（11 ) 式 Ila，lib，lie，lid· lie ，Ilia· Illb，IIIc 之獷 基之碳原子，式Ilia· Illb，IIIc之氮原子，和式IVa· IVb，IVc，IVd之環系之磺原子上的浪繚表示節段之鐽结 位置。 縮寫列於說明軎末尾。 根據本發明發規通式la化合物或躭此或呈生理可接受性 II形式•且含立體異構物為強力凝血_抑制謂：
A1-A-—NH—(CH2)n—B la 式中： A1表示式Ila，Ub· lie或lid结構段，較佳Ila或lib 其中： k為0 ，1 ，2 ，3或4之轚數；較佳0 ，1 ; q Ά0 ，1 ，2或3之整數；較佳1 ; R1表示Η ，含1至4«碳原子之烷基，或RUOOC-alkyl-，此處烷基含1至4僑碳原子且可能取代於羰基之 α位置*及α取代基為R17-(CH2>P-基，其中p為0 ，1 或2 ，而R17為甲基，笨基，OH，COOR12，CONHR12此處 R12為Η或含1至4個碳原子之烷基，及R11為Η或含1 至6個碳原子之烷基，或 R1表示Ph(4-C00R12)-CH2-，此處R12定義如前，或 R1表示R13-NH-CO-alky卜*此處烷基含1至4個磺原子 -14- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS M4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------蓼------1T------^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫^瓦) 403731 s'__ 五、發明説明（12 ) 且可能於菝基之α位置取代以含1至4個磺原子之垸基· 且此處R13為Η或含1至4倨碳原子之焼基或 -CIUC00R12，此處R12定義如前•或 R1表示R1200C-CH2-00C-allcy卜•此處烷基含1至4顥 碾原子且可能於羰基之α位置取代Μ含1至4 β碳原子之 烷基及此處R12定義如前，或 R1表示 R14S〇2- ， Ph(4-C00R12卜S〇2- *
Ph(3-C00R12)-S02· ，Ph(2-C00R12)-S02-此處 R12 定義 如前而R14為含1-4碳原子之烷基*或 R1表示-C0-R16，其中Rie為含卜4碳原子之烷基，或 R1表示-C0-0R1B •此處R1S定義如前*或 R1表示-C0-(CH2)P-C00R12 ，此處R12定義如前和p為 整數0 ，1或2 ，或 R 1 表示-C Η 2 P 0 (0 R 1 β ) 2 ，- C Η 2 S 0 3 H 或-C Η 2 - (5 - (1Η)-四 唑基），此處Rie於各次出現時分別為Η ，甲基或乙基； 較佳R1表示RuoOC-alkyl-，此處烷基含1至4個碳原 子而R11為Η 。 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印装 R2表示Η或含1至4僩碳原子之烷基或R21〇〇C-alkyl-，此處烷基含1至4個碳原子及此處R21為Η或含1至4 個碳原子之烷基； R3表示含卜4個碳原子之烷基而烷基可或可未帶有一或 多涸氟原子，或 R3表示瑁戊基*環己基或笨基其可或可無取代Κ含1至 4钃碳原子之烷基，或 -15- 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 __ 五、發明説明（13 ) R3表示卜菴基或2-華基而k為0 ，1 ，或
Rs表示顧式-或反式-十氫蔡基而k為Ο ·1 ，或 R3表示Si(Me)3或CH(R32>2，其中RS2為環己基或笨基 f R4表示含1至4 fi碳原子之烷基，瓖己基或苯基；較佳 瓖己基或苯基； A2表示式Ilia· III b或IIIc结構段，較佳Ilia; 式中： P為鏊數0 ，1或2 ; 廻為轚數1 ，2 ，3或4 ;較佳2 ，3 ; Y表示亞甲基，或 Y表示伸乙基而所得5-貝瓖可或可未於4位置帶有一或 二個氟原子，羥基，或氧基•或可為或可非未鲍和，或 Y 表示-CH3-0- ，-CH3-S- · -CH2-S0-·含於 4 位置之 雜原子官能基，或 Y表示正伸丙基而所得6-員環其可或可未於5位置帶有 —倨氟原子，羥基或氣基，於4或5二位置之一帶有兩俚 氟原子，或於4和5位置為未飽和，或於4位置帶有含1 至4 «碳原子之烷基*或 Y 表示-CH2-〇-CH2- ，-CH2-S-CH2- · -CH2-SO-CH2- · 或 Y 表示-CH2-CH2-CH2-CHZ-; R 3表示含1至4僩碳原子之烷基*或 R3表示 S i (Me) 3 基； -1 6 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 I— I n II ϋ I n ^^1 II: n ϋ J— n n n n ^ .^/m\ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 _403731 B7_ 五、發明説明（14 ) R5表示Η或含1至4僩破原子之烷基，較佳Η或甲基· 或
Re 表示-(CH2)P-C00RB1，此處 ρ 為0 ，1 或2 而 RB1 為 Η或含1至4涸碳原子之烷基；較佳p為0而RS1為H; η為整數0 ，1 ，2 ·3或4 ;較佳1 ，2 ，3 ; Β表示式IVa· IVb* IVc或IVd结構段•較佳IVa或IVb 式中： X1- X2, X3, X4, XBWXe定義如前； r為轚數0或1 ;
XeSH或含1至4個碳原子之烷基•較佳Η ; X1，X2，X3，X4與r之較佳姐合為 X1，X2和 X4為 CH2 ，X3為 CH-C (NH)-NH2而 γ 為 0 · 1 · 或 X1，X2 和”為 CH2 ，X3 為 H-C (HH)-NH2 而 r 為 0 · 1 ， 或 X1和 X3為 NH， X2為 C=NH， X4為 CH2 而 r 為0 ， 1 •或 X1 和 X4為 CH2 ，X2為C = NH，X3為 NH而 r 為0 ，1 * 或 X1 為 CH2 ，X2 和 X4 為 NH，X3 為 C = NH 而 r 為 1 ，或 X1，X2和 X4為CH2 ，X3為 CH-NH-C (NH)-NH2 而r 為 0 ， 1 ，或 X1不存在· X2 和 X4 為CH2 ，X3 為CH-C(NH)-NH2而 Γ 為0 ，或 X1 不存在，X2 和 X4 為 CH2 * X3 為 N-C(NH)-HH2 而 Γ 為0 -17- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) χι · X2 · X3 · X4與r之特佳姐合為 X1 不存在，X2 和 X4 為 CH2 ，X3 為 N-C(NH)-NH2 而！·為0 ;或 X1, X2和 X4為 CH2 ，χ3為 CH-C (NH)-NH2而 r 為 1 ; X1，X2和 X4為 CH2 * X3為 N-C(NH>-NH2 而 r 為 0 或 1 ; X1 和 X3為 KH，X2為 C = NH，X4為 CH2 而 r 為 1 ;
Xs 表示 C(NH)-HH2 或 NH-C(NH)_NH2;較佳 C(NH>-NH2; Χβ表示CH或Η ; 根據較佳具《例•本發明係闢於式la化合物* 式中： A1表示式Ila结構段； 式中： k為0或1 ; R1表示nOC-alkyl-，此處烷基含1至4儷磺原子· 特別亞甲基，伸乙基，而R11為Η ; R2表示Η ; R3表示環己基； Α2表示式Ila结構段· 式中： Y表示亞甲基，伸乙基，或正伸丙基，而所生成之六貝 環可或可未於位置4帶有一儸含1至4俚碳原子之烷基’ 較佳Y表示亞甲基，伸乙基；
Rs表示Η ; Β表示式IVa结構段· 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------f-t-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫^(頁) 訂 線 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 4Q3731---- 五、發明説明（l6 ) 式中： X1 不存在 * X2 和 X4 為CH2 · X3 為 N-C(NH)-NH2 ，Γ 為0 而η為1或2 ; X1 和 X3為 ΝΗ，X2為 C = HH，X4為 CH2 ，r 為 1 而 η 為 2 ， 或 X1，X2和 X4為 CH2 - X3為 CH-C (NH)-NH2，r 為 1 而 η 為 1 ，或 X1， X2和 X4為CH2 ， X3為H-C(HH)-NH2 ， r 為0 或1 而 η為1或2 ，或 更特佳者為其中Β表示式IVb结構段之化合物， 式中： XB 表示 C(NH)-NH2 ，1^為11 而 n = l 。 較佳本發明化合物為： HOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2- (R) Cgl-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH2) 2-(R) Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2- (R, S) CH (COOH) - (R) Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2- (R) Cha-Aze-Pab HOOC-CH2- (R, S) CH (COOH) - (R) Cha-Aze-Pab HOOC-CH2- (RorS) CH (COOH) - (R) Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Aze-Pab H- (R) Cha-Pro-Pab -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3,10,000 I— 1111 I n 11 111 ^ I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫"(育) 經濟部十央揉隼局負工消費合作社印製 ,A7 -4037¾--- 五、發明説明（17 ) HOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me) (R) Cha-Pro-Pab HOOC-CH2- (RorS) CH (COOH) - (R) Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2- (RorS) CH (COOH) - (R) Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Pro-Pab EtOOC-CH2-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pab Ph (4-COOH) _S02- (R) Cha-Pro-Pab H- (R) Cha-Pic-Pab ho〇c-ch2- (R) Cha-Pic-Pab HOOC-CH2- (RorS) CH (COOH) - (R) Cha-Pic-Pab/a HCK>C-CH2- (RorS) CH (COOH) - (R) Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pic-Pab HOOC-CO- (R) Cha-Pic-Pab HO〇C-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab
Me-OOC-CH2-CO- (R) Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2- (R) Cha-Pic-Pab
Boc- (R) Cha-Pic-Pab
Ac- (R) Cha-Pic-Pab
Me-S〇2-(R)Cha-Pic-Pab H- (R) Cha- (R, S) betaPic-Pab H〇〇c-CH2-CH2- (R) Cha- (R, S) betaPic-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab H— (R) Hoc—A2e—Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab H〇OC-CH2- (R, S) CH(COOH) - (R) Hoc-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH2) 2 - (R) Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2- (R) Pro (3 - (S) Ph) -Pro-Pab HO〇c-CH2-CH2- (R) Pro (3 - (S) Ph) -Pro-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Tic-Pro-Pab H00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig hooc-ch2- (R) cgl-Pro-Pig -20- 本紙張又度適用中國國家揉準（CNS )八4规格（210X297公漦） 83. 3.10,000 ----------装'------iT------^ /\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 五 '發明説明（18 ) H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC- (R, S) CH (Me) - (R) Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab nBuOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab nHexOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig H〇〇c-CH2-(R)Cha-Pro-Pig Hp〇C-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2) 2- (R) Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-（R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig -21- (請先閲讀背面之注意事項再填1)
•IT 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 目前特佳式I化合物為 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Pab HOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HQDC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac H00C-CH2-(R)Cha-Pro-Pig 上表化合物中字母/a和/b係指在檷為”RorS"之磺原子的 實霣純霣立體異構物。文中實驗部分之各化合物皆艦別有 其立體異構物。"R , S "表示立體異構物混合物。 根據本發明發現通式lb化合物或就此或呈生理可接受性 鹽形式，且含立體異構物為強力動素原酶抑制劑z
A1-A-—(ch2)-— B lb 式中： A1表示式Ila，lib，或lie结構段，較佳Ila或lib ; 其中： k為0 ，1 ，2 ·3或4之整数；較佳0 ，1 ; q為0 ，1 ，2或3之整數；較佳1 ; R1表示Η ，含1至4個碳原子之烷*，或RnOOC-alkyl-，此處烷基含1至4儷碳原子且可能取代於羰基之 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 403731 b7_ 五、發明説明（20 ) ct位置，及α取代基為R17MCH2)P-基，其中P為〇 · 1 或2 ·而R17為甲基•苯基，OH，COOR12，C0NHR12此處 R12為Η或含1至4涠碳原子之烷基*及R11為Η或含1 至6僳碳原子之烷基，或 R1 表示 Ph(4-C00R12)-CH2- ·此處 R12 為 Η 或含 1 至4 個碳原子之烷基，或 R1表示R13-HH-CO-alkyl-，此處烷基含1至4 Β磺原子 且可能於羰基之ct位置取代以含1至4個碳原子之烷基· 且此«R13為Η或含1至4届碳原子之烷基或 -CHaCOOR12，此處R12定義如前，或 R1表示R155OOC-CH2-OOC-alkyl- *此處烷基含1至4思 碳原子且可能於羰_之α位置取代以含1至4儸《原子之 烷基及此處R12定義如前•或 R1表示 R14S02- ，Ph(4-C00R12)-S〇2-，
Ph(3-C00R12>-S02- ，Ph(2-C00R12)-S02-此處 R12 定義 如前而R14為含卜4碳原子之烷基，或 R1表示-C0-R15，其中Rle為含1-4磺原子之烷基，或 R1表示-C0-0R1B ，此處R1S定義如前•或 R1表示-C0-(CH2)P-C00R12 ，此«R12定義如前和P為 轚數0 ，1或2 ，或 R1 表示-CH2P0(0Rie)2 ，-CH2S〇3H或-CH2-(5-(lH)_ 四 唑基），此處Rie於各次出現時分別為Η ·甲基或乙基； R2表示Η或含1至4個碳原子之烷基或R21OOC-alkyl-，此處烷基含1至4钃碳原子及此處R21為Η或含1至4 -23- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------裝------，ΤΓ------0 . (請先鬩讀背*之注意事項再填^頁) 五、發明説明（η ) A7 B7 倨碳原子之烷基； R3表示含1-4 «碳原子之烷基而烷基可或可未撈有一或 多《氟原子*或 R3表示瓖戊基•瓖己基或笨基其可或可無取代K含1至 4個磺原子之烷基•或 R3^示取代MOR31基之苯基•此處R31為Η或含1至4 倨破原子之烷基•而k為0·1·或 R3表示1-赛基或2-蔡基而k為0 ，1 ·或 R 3表示顧式-或反式-十氫蔡基而k為0 ，1 ，或 R 3表示4-吡啶基，3-吡啶啶基或3-吲哚*其可或可無取 代MOR31基•此處R31定義如前，而k為0 * 1 ，或 R3表示Si(Me)3或CH(R32)2 •其中R32為環己基或苯基 R4表示含1至4儺磧原子之烷基，瑁己基或苯基；較佳 請 先 Μ 讀 背 it 之 注
I 裝 頁 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A2表示式Illb或IIIc结構段*較佳Illb; 式中： P為鏊數0 ，1或2 ; 為鏊數1 ，2 ，3或4 ;較佳2 ，3 ; R3定義如前； η 為 II數 0 *1 ·2 ，3 或4 ，較佳1 ，2 ，3 ; Β表示式I V a，I V b，I V c或IV d结構段，較佳IV a或I V b 式中： 24- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 -403^44---- 五、發明説明（22 ) X1，X2，X3，X4定義如前； 1^為Η或含卜4碳原子烷基•較佳Η或甲基； r為轚數0或1 ; X1，X2，Xs興X4之較佳组合 X1，X2和 X4為 CH2，X3為 CH-C(NH>-NH2 和！·為 0 或 1 ， 或 一 X1，X2和 X4為 CH2，X3為 N-C(HH)-NH2*r 為 0 或1，或 X1和X3為HH，X2為C = NH，X4為CH2和广為0或1 *或 X1和X4為CH2 · X2為C = NH，X3為HH和r為0或1 ，或 X1 為 CH2 · X2和 X4為 HH，X3為 C = NH和 r 為 1 ，或 X1， X2和X4為CH2 · X3為CH-NH-C(NH)-NH2 和r 為0 或 1 , 或X1不存在，X2和）T為CH2 ，X3為CH-C(NH)-NH2和r為 0 *或 X1 不存在，X2和 X4為 CH2 ，X3為 n-c(nh)-nh2 和「 為0 ; X1，X2，X3與X4之特佳姐合為 X1，X2 和X4 為 CHz· X3 為 CH-C(NH)-NH2 和广為 1 ·或 X1，X2和 X4為 CH2，X3為 N-C(Hf〇-NH2和 r 為 1; XB 表示 C(NH)-HH2 或 HH-C(HH)-HH2，較佳 C(NH)-HH2; Χβ表示CH或Η 。 較佳本發明化合物為： Η-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R) Phe-Phe-Pab -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------裝------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫icI) A7 B7 五、發明説明（23 ) HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab H-(R)Cha-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Phe-Pab H-(R)Phe-Cha-Pab H〇〇C-CH2-(R)Phe-Cha-Pab H-(R)Cha-Cha-Pab H〇OC-CH2-(R)Cha-Cha-Pab 又g，發琨通式V化合物或躭此或呈生理可接受性鹽形 式•且含立體異構物經口及非腸糸投藥後為絳胺酸蛋白_ ，特別凝血_和動素原醻（如激肽釋放_)之強力抑制謂··
Al-A2-NH-(CH2)n-B-D 式 V 式中： A1表示式Ila，lib，lie，lid或lie结構段； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it 訂 Ο
Ra R4
R1 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝
-26. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3· 10,000 五、發明説明（24 ) A7 B7 經濟部中央揉準局S工消费合作社印製 其中： k為0 ，1 ，2 ，3或4之轚數； 為1 ，2 ，3或4之轚数； <^為0*1*2或3之整敝； R1表示nOC- alkyl-.此處烷基含1至4個碩原子且 可能取代於羰基之α位置，及ct取代基為R17-(CH2)P-基 •其中 P 為0 ，1 或2 ，而 R1"7 為COOR12· CONHR12 此處 R12為Η或含1至4 β破原子之烷基或苄基•及R11為Η 或含1至6届碳原子之烷基，或苄基，或 R1 表示 Ph(4-COOR12)-CH2-，此處 R12 定» 如前，或 R1表示R13-NH-CO-alkyl-，此處烷基含1至4僩碳原子 且可能於羰基之α位置取代K含1至4 β破原子之烷基， 且此處R13為Η或含1至4個碳原子之烷基或 -CH2COOR12，此處R12定義如前，或 R1表示R12OOC-CH2-OOC-alkyl-，此處烷基含1至4僩 碳原子且可能於羰基之ex位置取代以含1至4儒磺原子之 烷基及此處R12定義如前*成 R1表示 R14S〇2- ，Ph(4-C00R12)-S02-， Ph(3-COOR12)-S02- ，Ph(2-C00R12)-S02-此處 R12 定義 如前而R14為含1-4碳原子之烷基，或 R1表示-CO-R1B*其中Rie為含卜4磺原子之烷基•或 R1表示-CO-OR15 ，此處R1S定義如前•或 R1表示-CO-(CH2)P-COOR12 ，此處R12定義如前和*>為 整數Ο · 1或2 ，或 -27- 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.1〇,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T ·"I · 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 __ B7 _ 五、發明説明（25 ) R2表示Η或含1至4個碳原子之烷基或R21OOC-alkH-•此處烷基含1至4饀碳原子及此«R21為Η或含1至4 涸磺原子之烷基或f基； R3表示含卜4個碳原子之烷基而烷基可或可未帶有一或 多儸*原子*或 R3表示瓖戊基，瑁己基或笨基其可或可_取代K含1至 4届礙原子之烷基•或 R3表示取代K OR31基之苯基，此處R31為Η或含1至4 届碳原子之烷基而k為0·1*或 R3表示卜莱基或2-赛基而k為〇 ，1 ·或 R3表示順式-或反式-十氫萘基而k為〇 ·1 *或 R3表示4-吡啶基；3-吡啶啶基或3-蚓哚基其可或可無取 代M0R31基，此處R31定義如前，而k為0 ，1 ·或 R3表示Si(Me)3或CH(R32)Z，其中R32為環己基或苯基 9 R4表示Η，含1至4個碳原子之烷基，環己基或苯基； Α2，Β和η定義如上式I ; D為Ζ或（Ζ)2，其中Ζ表示苄氧羰基。 苄氧羰基（Ζ或（Ζ)2)將與存在於Β之胖基或胍基氮结合 〇 較佳和特佳姐合同上式I說明。 又復，發明通式Va化合物或就此或呈生理可接受性鑒形 式，且含立體異構物络口及非腸系投藥後為強力凝血两抑 制繭： -28- 本紙張逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公羡) 83.3.10,000 ----------·><------訂------ΛI ^/\ (請先閱讀背面之注意ί項再填窝本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（26 ) A1 - A* - HH - (CH2) η - Β - D 式Va 式中： A1表示式Ila，lib，lie或lid，較佳Ila或lib鏑構段 t 其中：
It為Ο ·1 ，2 ，3或4之轚數；較佳〇 ，1 ; q為0 ，1 ，2或3之整數；較佳1 ; R1表示R1 WOC- alky卜，此處烷基含1至4 fi碳原子且 可能取代於羰基之α位置•及α取代基為R17-(CH2)p-基 ，其中p為0 ，1或2 ，而R17為COOR12，C0MHR12此處 R12為Η或含1至4倨碳原子之烷基或苄基，及R11為Η 或含1至6 «碳原子之烷基，或苄基，或 R1 表示 Ph(4-COOR12)-CH2-，此處 R12 定義如 i ·或 R1表示R13-NH-CO-alkyl_*此處烷基含1至4個碳原子 且可能於羰基之α位置取代以含1至4個磺原子之烷基》 且此處R13為Η或含1至4 β碳原子之烷基或 -CH2C00R12，此處R12定義如前，或 R1表示R12〇〇C-CH2-00C-alky卜•此處垸基含1至4俚 碳原子且可能於捩基之α位置取代以含1至4僩«原子之 烷基及此處R12定義如前*或 R1表示 R14S〇2- ， Ph(4-C00R12)-S02- ·
Ph(3-C00R12)-S02- ，Ph(2-C00R12)-S02-此處 R12 定義 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------β------訂------' I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（27 ) 如前而R14為含1-4碳原子之烷基，或 R1表示-CO-R16，其中R1B為含1-4碳原子之烷基，或 R1表示-CO-OR18 ，此I«R1S定義如前，或 R1表示-CO-(CH2)P-COOR12 ，此«R12定義如前和p為 整數0 ，1或2 •或 R1表示RuOOC-alkyl- ·此處烷基含1至4 β磺原子而 R11定義如前。 R2表示Η或含1至4個W原子之焼基或R2lOOC-alkyl-•此«烷基含1至4届碳原子及此«R21為Η成含1至4 個碳原子之烷基或苄基； R3表示含1-4個碳朦子之烷基而烷基可或可未箝有一或 多個氟原子，或 R 3表示瑁戊基•瑁己基或笨基其可或可無取代Μ含1至 4個碳原子之烷*·或 R3表示卜萘基或2-萘基而k為Ο · 1 ，或 R3表示顬式-或反式-十氫桊基而k為0 ·1 ·或 R3表示Si(Me)3或CH(R32)2，其中R32為環己基或苯基 » R4表示含1至4 β磺原子之烷基，瑁己基或笨基；較佳 瑁己基或苯基； A2，Β和η定義如上式la之說明； D 為 Z 或（Z)2 ; Z表示苄氧獷基。 較佳S數、基或坦合及特佳姐合係與上式la之說明相同 -30- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 -----1 — I--裝-- /\ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -* A7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 五、發明説明（26 ) •但R11為Η ，含1至6個磺原子之烷基或苄基〇 較佳式V a化合物為： BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2~(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Pro-Pab ( Z) (BnOOC-CH2) 2-(R) Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R, S) CH (COOBn) - (R) Cgl-Pic-Pab (Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S) CH (COOBn) -(R)Cha-AZe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R〇rS) CH (COOBn) -(R) Cha-Aze-Pab (Z) /a BnOOC-CH2- (RorS) CH (COOBn) - (R) Cha-Aze-Pab (Z) /b BnOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Pab (Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Aze-Pab (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (Me) (R) Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R, S) CH (COOBn) - (R) Cha-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Pro-Pab (Z) Ph (4-COOH) -S02- (R) Cha-Pro-Pab (Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R, S) CH (COOBn) - (R) Cha-Pic-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO- (R) Cha-Pic-Pab (Z) MeOOC-CH2-CO-(R) Cha-Pic-Pab (Z) H2N-CO-CH2-(R) Cha-Pic-Pab (Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-S〇2-(R)cha-Pic-Pab(Z) -31- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 /n.· (請先閲讀背面之注*事項再填寫本頁 -. ，訂 4t 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 A7_403 b7_五、發明説明（29 ) BnOOC-CH2- (R) Cha-Val-Pab( Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cha-（R, S) Val-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R, S) CH (COOBn) - (R) Hoc-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2- (R) Hoc-Pic-Pab (Z) (BnOOC-CH2) 2-(R) Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Pro (3- (S) Ph) -Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Pro (3- (S) Ph) -Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Tic-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Aze-Pig (Z) 2 BnOOC-CH2- (R) Cgl-Pro-Pig (Z) 2 BnOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pac (Z) BnOOC- (R, S ) CH (Me) - (R) Cha-Pr o-Pab (Z) MeOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) nBuOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) nHexOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pr o-Pac (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Pro-Pac (Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Aze-Pig (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pr o-Pig (Z) Bn〇OC-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pig (Z) (BnOOC-CH2) 2 - (R) Cg 1 -Pr o-P ig (Z) BnOOC-CH2-CH2 (BnOOC-CH2) - (R) Cha-Pro-Pig (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pic- (R, S) Itp (Z) BnOOC-CH2- (R) Cgl-Pro- (R, S) Hig (Z) Bn<X)C-CH2- (R) Cgl-Aze-Rig (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Rig (Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Rig (Z) -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 _403731 ^ _ 五、發明説明（3〇 ) 特佳化合物為：
BnOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z)
BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pab (Z)
BnOOC-CH2- (R) Cha-Pic-Pab (Z)
BnOOC-CH2- (R) Cgl-Pro-Pig (Z) 2 EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab ( Z)
Bn〇OC-CH2- (R) Cha-Pro-Pac (Z)
Bn OOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 又復*發規通式Vb化合物或躭此或呈生理可接受性《形 式，且含立體翼構物於口及非腸糸投藥後為強力澹肽釋放_ 抑制劑： A1 - A2- NH- (CH2)„- B - D 式 Vb 式中： A1表示式Ila，lib或lie，較佳Ila或lib结構段、 其中： k為0 ，1 ，2 ，3或4之整數；較佳0 ，1 ; q為0，1，2或3之鍪数；較佳1; R1表示RUOOC- alky卜，此處烷基含1至4儸碳原子且 可能取代於羰基之α位置，及α取代基為RHiCHz)·*-基 ，其中P為0 ，1或2 ，而R1·7為c〇〇RH C0HHR12此處 R12為Η或含1至4届碳原子之烷基，及R11為Η或含1 至6铒磺原子之烷基，或苄基*或 R1 表示 Ph(4-C00R12)-CH2-，此 «R12 定義如前•或 -33- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^/|\ 請先閲請背面之注意事項再填寫木頁 訂 線！ 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 83.3.10,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 _403731 B7__ 五、發明説明（31 ) R1表示R13-HH-CO-alkyl-，此處烷基含1至4俚碳原子 且可能於羰基之α位置取代Μ含1至4 β碳原子之烷基， 且此«R13為Η或含1至4届碳原子之烷基或 -CH2C00R12，此處R12定義如前，或 R1表示R 1200C-CH2-00C-alkyl_ ，此處烷基含1至4傷 磺原子且可能於羰基之<x位董取代Μ含1至4個碾原子之 烏 烷基及此處R12定義如前，或 R1 表示 R14S〇2- ，Ph(4-COOR12)-S〇2-，
Ph(3-C00R12)-S02- ，Ph(2-C00R12)-S02-此處1112 定義 如前而Rw為含卜4磺原子之烷基’或 R1表示-C0-R1B，其中R1B為含1-4碳原子之烷基•或 R1表示-C0-0Rie •此處R1S定義如前•或 R 1表示-C 0 - (C Η 2) «> - C 0 0 R 1 2 ，此處R 1 2定義如前和ι>為 整數0 ，1或2 *或 R2表示Η或含1至4個碳原子之烷基或R21〇〇C-alkyl-，此處烷基含1至4僩碳原子及此處R21為Η或含1至4 個破原子之烷基或苄基： R3表示含卜4俚碳原子之烷基而焼基可或可未箝有一或 多儷氟原子，或 R3表示環戊基，環己基或苯基其可或可無取代以含1至 4個碳原子之烷基•或 R3表示取代以0R31基之苯基，此處R31為Η或含1至4 價碳原子之烷基而k為0 ·1 ·或 U3表示1-莱基或2-莱基而k為〇 * 1 *或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------^------訂------弋 ymex (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局属工消費合作社印裝 五、發明説明（32：) R3表示顚式-或反式-十《蔡基而·1 ·或 Ra表示4-吡啶基· 3-¾啶啶基或3-吲哚基其可或可無取 代K0R31基，此處R31定義如前，而k為0 · 1 ·或 H3表示Si(Me)3或CH(R32)2，其中R32為瓖己基或苯基 ί R4表示含1至4届碾原子之烷基，環己基或笨基•較佳 Η ； A2，Β和η定義如上式lb之說明； D 為 Z 或（Z)2。 較佳轚數、基或姐合及特佳組合係與上式lb所述相苘， 但R11為Η ，含1至6俚碳原子之烷碁或苄基。 較佳式Vb化合物為： Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Phe-Phe-Pab (Z) 又一具體例中本發明係W於下式化合物之新穎用途： ,ΝΗ ΝΗ2 作胜肽糸絲胺酸蛋白_抑制颺合成之起始物料，及特別用 於合成胜肽条凝血商抑制劑成動索原酶抑制劑》可躭此使 35 本纸張又度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（B ) 用或其胖基於氰以保護其（如苄氧羰基）一-或二保_。胖 基衍生物之保護係藉業界已知之胖基化合物之方法堆行。 此種化合物於此定名"1-胖S-4-胺基甲基苯”或” H-Pab”。 化合物先前掲示於 Bioche·. Phar·. vol 23, p. 2247-2256 〇 但下式结樺段
先前未曾揭示為Β藥活性化合物特別胜肽系化合物之结構 元體。此段使躲胺酸蛋白_抑制_ ·特別凝血_抑鰂繭或 動素原》抑制劑變有價值。 本發明之又一具體例係闞於下式化合物之新穎用途： 〉—< ΝΗ ΝΗ2 ----------装------tT------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填 <本頁) 經濟部中央標準局真工消費合作社印製 作為合成凝血梅抑制孀之起始物科。化合物之脒基可於氮 Μ保護基（如苄氧嫌基）一-或二-保護。胖基衍生物之保 護係藉乘界Β知之胖基化合物之方法進行。此種化合物於 此定名為”1-脒基-4-胺基甲基環己烷"或"H-Pac"。 此種化合物先前掲示於DE 2748295。 但下式结構段 36- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（34 ) 0
•NH A7 B7 ,ΝΗ ΝΗ2 先前未曾揭示為有價值的凝血_抑制爾之结構元體。 又一具《例中•本發明你W於下式新穎化合物： η2ν ,ΝΗ Ν- ΝΗ2 及該化合物用於合成躲胺酸蛋白_抑制劑（特別麇血_抑 制劑或動索原醐抑制βη作起始物料之用途。比種化合物 之胖基於氮以保謂基（如苄氧羰基）一-或二保嫌。胖基衍 生物之保護係藉業界已知之胖基化合物方法進行。此種化 合物於此稱為"4-胺基乙基-卜胖基六氳吡啶”或"H-Rig” 〇 但下式结構段 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -良 訂 經濟部中央橾率局負工消費合作社印装
先前未曾掲示為K蕖活性化合物•特別胜肽糸化合物之结 構段。此段使躲胺酸蛋白酶抑制劑，特別凝血_抑制劑或 動索原》抑制劑變有價值。 37 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 >·4^1 _ 403731 A7 B7 五、發明説明（35 ) 又一具體例中，本發明ΛΜ於下式新頭化合物
及該化合物用於合成躲肢酸蛋白酶抑制謂（特別凝血_抑 制_或動素原酶抑制爾）作起始物料之用途。此種化合物 之脒基於氰K保護基（如苄《羰基）一-或二保謂。胖基衍 生物之保護係藉業界已知之脒基化合物方法進行。此種化 合物於此稱為"1,3-二吖-2-亞胺基-4-胺基乙基瓖己烷"或 "Η - 11 p " ° 但下式结構段 0 Μ ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樑準局貝工消费合作社印裝 ΝΗ 先前未曾撝示為醫藥活性化合物，特別胜呔糸化合物之结 構段。此段使躲胺醱蛋白两抑制劑，特別凝血囊抑制蠲或 動素原酶抑制_變有價值。 又一具艚例中，本發明係醑於下式新穎化合物： 38- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（36) H2N·—(CH2) A7 B7
NH 其中η為1或2 s為0或1 , 及該化合物用於合成躲胺酸蛋白_抑制劑（特別凝血酶抑 制劑或動素原_抑制劑）作起始物料之用途。此種化合物 之胖基於*Μ保護基（如苄氧羰基）--或二保護。胖基衍 生物之保護侏藉業界Β知之胖基化合物方法進行。此種化 合物於此稱為： 卜胖基-3-胺基甲基吡咯啶或 經濟部中央橾率局5工消费合作杜印«. 當η為1和s為1時 ” Η - N i g " 當η為2和s為1時 ”H-H ig” 當η為1和s為0時 ” Η - M i g ” 當n為2和s為0時 ”H-Dig" 但下式结構段 1-胖基-3-胺基乙基吡咯啶或 3-胺基甲基-1-脒基一氰肆_或 3-胺基乙基-1-脒基一氮肆園或 39 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------罠------訂------气| (請先Η讀背面之注意事項再填?(本頁) A7 ---五、發明说明（37 )
h2n 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 先前未曾揭示為醫蕖活性化合物•特.別胜肽系化合物之结 構段。此段使躲胺酸蛋白酶抑制嫌’特別凝血梅抑制嫌或 動索原酶抑制fll變有價值° 本發明進一步之具11實施例係在氮原子上用节氧數基睪 或雙保護之甲胖基·•此化合物之實例係 4-胺甲基-1-(N-苄氧羰甲胖基）笨（H-pab(z>) ’ 4 -胺甲基-1-( N,Μ，-二（苄氧羰基）甲胖基 > 苯（Η- Pab(Z)a) * 4-胺甲基-1-(N-苄氧羰甲胖*)瑁己烷（H-Pac(Z)) · 4-胺甲基Μ-(Ν,Η·-二（苄氧_基）甲胖基）珊己烷（11-P a c (Ζ ) 2) * 4-胺乙基苄氧羰甲胖基）六氩吡啶（H-RU(Z))， 4-胺乙基-1-Η,Ν·-二（苄氧羰基）甲胖基六氳吡啶（Η-Rig(Z)2) · (3RS)-l-(d-苄氣馘甲脒基）-3-胺甲基吡咯啶（H-Nig(Z)) · (3RS)-卜（Ν,Ν’-二（苄氧羧基）甲胖基）-3-胺甲基吡咯啶 -40 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用t國國家樑率（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 83.3.1〇,〇〇〇 A7 B7 經濟部中央標率局属工消費合作社印装 五、發明説明（38) (H-Nig(Z)2), <3RS)-1-(N-苄氧鑛甲胖基）-3-胺乙基吡咯啶（11-Hig (Z) ) (3RS)-1-(N,N’_二（苄氧期基）甲胖基）-3-胺乙基％咯啶 (H-Hig(Z)2) · 3-胺甲基二（苄氧期甲醉基）三亞甲五胺（H-Mig(Z)) · 3-肢甲基-卜（Ν,Ν’-二（苄氣羰基）^脒基）三亞甲五胺 (H-Mig(Z)2) » 3-胺乙基-1_(N-苄氧蒙甲脒基）三亞甲五胺（H-Dig(Z)> » 3-胺乙基二（苄氧羰基）甲胖基）三亞甲五胺 (H-Dig(Z)2) · 該等化合钧可用作製備式I ，Ia*Ib，V ，Va及Vb所請肽 衍生物之起始物霣。 W黼明徐 本發明也搌供於人牖或動物有櫬體治療霱抑制凝血酶之 病情及生理病變（特別發炎病）之姐合物和方法。 本發明之凝血酶抑制性化合物預期特別可用於動物黼（ 含人體）治療或預防血栓和血液和组纗的高度凝血作用。 又預期可用於凝血酶非所欲地過ft但無高度凝血緻像的情 況，如阿茲海默氐病和胰臓炎。此等化合物可能可用於治 療及/或預防的病情包括：靜鼷血栓和肺栓塞•動赈血拴 •如心肌梗塞，不穩態心姣痛•因血栓所致的中風•及末 -41 — 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS )八4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準扃負工消费合作社印装 A7 -my 3i B7 - 五、發明説明（39 ) 梢動脈血栓，和糸铳性栓塞，通常來自心房纖維鼷動中的 心房*或來自穿壁心肌梗塞後的左心室。又•此等化合物 預期可用於預防動鼷粥《9化病•如冠狀動K病、臞動脈 病、和末梢酏脈病。又，預期此等化合物當輿具不同作用 櫬轉的任何抗血栓_(如抗血小板劑*乙釀水揚酸）併用時 具協同增致抗血栓效果。又愎預期此等化合物連同血栓溶 解劑可併用於血栓病，特別心肌梗塞。又·此等化合相預 期可用於血栓溶解、經皮穿管腔血管形成術（PTCA)和》狀 * 嫌道手術後預防再度阻塞。又•此等化合物預期可用於一 般性顯微手術和血管手術後預防再度栓塞。又•預期此等 化合物可用於治療輿預防因细菌、多發性創傷、中毒或任 何其它檐轉引起的彌漫性血管内凝血。又·此等化合物預 期可用於抗凝血劑療法，用於血液與體内外來表面接觸時 •如血管接枝，血管莖•血管導管♦機械和生物酹復物， 或任何其它醫療装置。又復•當血液輿·外翳療^置接觸 •如使用公肺機之心臟血管手術中或血液适析中，預期此 等化合物可用於抗凝血處理。 又預期本發明抗凝血_化合物可於活臞内用於淸洗病人 體内的等管和拥械装置；及於試管試驗中用作保贜血液、 血漿及其它血液產品用之抗凝血輝I。 本發明之消炎抑制作用化合物預期特别可用於動物體（ 含人»治療或預防發炎病、如氣嚼、鼻炎、胰_炎、奪麻 疹、發炎性鼸病、和醑節炎。有效量之動素原醐抑制性化 合物（含或未含生理可接受性載劑或稀鞾謂）可單*使用或 -42- 本紙張尺度逋用中國®家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 /§% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本荑 訂 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（40) 與其它療劑併用。 化合物抑制澹肽釋放_之活性侏K產色酶基根據已知程 序評估。例如，本化合物之消炎作用可由其抑制吸圾道粘 親或腰粘_之由邊敏原誘發的外瀋發炎《程而研究。 »mm m 本發明化合物通常係經口、經直腰、經皮、經鼻、經氣 ΛΦ 苷、經支氣管、經腸外_或經吸入途徑投蕖•呈醫藥製βι 形式*包括活性成分或圼自由態碱•或里Β蕖可接受性無 毒、有欐或無機酸加成鹽•例如氫氯酸鼸，氫澳酸鼸•硫 _鹽，疏酸氬鼸，硝酸邇，乳酸》，乙酸鹽、檸懞酸鹽· 笨甲酸鹽，丁二酸鹽•酒石酸»，三氟乙酸鹽等呈β藥可 接受性劑型。依病悄和接受治療病人和投蕖途徑而定，姐 合物可以不等劑量投驀。 劑型可為鞴已知技術製備的固體、半固驩或液體製耀。 通常活性物質將占製两之0.1至99%重悬比•更特別腸外 投藥用製劑占0.1至50%重量比，口服製_占0.2至75% 簠量比。 治療人體時*本發明化合物之«當毎日_量為：口腹投 藥約0.001-100毫克/千克《1重，而腸外投藥〇.0〇卜50毫 克/千克《重。 製備 本發明之又一目的為化合物之製備横式。式I和V化合 物可藉下述方法製備，包括使用欏準方法偶合Ν-蝙基經保 護的二胜肽或胺基酸（當使用Ν-靖基經保護的胺基酸時， -4 3胃 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 /1.· (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁 -· A7 B7 五、發明説明（41 ) 其後加入第二胺基酸）至下式化合物 -(CHz) „ 式中η為轚數Ο ·1 ·2 ，3或4 ，X為B或B-D ，此處 B定義如式I ，而D定義如式V本身或帶有鼷基氰或胖基 氮，其係由胺保護基（如苄氧羰基-或第三丁氣嫌基-或 對甲苯磺釀基）一-或二保護•或X為可轉入B之基，嫌Μ 去除保護基或Ν-纗基氮脫去保護，纖以烷化Ν-纗基氮；及 若有所需生成生理可接受性及於反應獲得立Μ異構物 之混合物之例中•可藉禰準暦析或再结晶技術遘揮分鐮： 及若有所需，分雕隹一立«異構物。 詳言之，式I或V化合物可由下列任一方法製備： 方法la 使用禰準胜肽偶合反應偁合N-嫌基經保護的二i肽（選 自式I或v之a1和a2並雜標準胜肽偶合製《η與彳b合物 h2n-(CH2) /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页 訂 經濟部中央標率局I工消费合作社印製 示於下式 -4 4 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公羡） 83. 3.10,000 A7 _ 4Qpfy^-|B7 五、發明説明（42 )
W’ 一八1 -八2 ·—0H
W1— A1 - A2 —w—(CH,)-~~《》~~Q1 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁 ,β. 經濟部中央揉準局工消费合作社印裝 式中η定義如式I ’W1為H-蟠基胺基保護基（如第三丁氣 羰基和苄氣羰基）及111為-(：(1<1〇-1<112，-(：(»112)-»<11-¥2, -C (NH)-MH-W2 * -HH-C (ΗΗ)-ΗΗ2 · -NH-C (HH)-NH-W* · -N(W2)-C(NH)-NH-W2 或- NH-C(NW2>-NH-W2，此 JtV2 為胺保 謂基（如第三丁氣嫌基或苄氧羰基），或Q1為-CN ， -CO-NH2或吖$-«»12 *此處各基随後藏樂界已知^法縛成 胖基（例如獲得Q1 = -C(NH)-NH2);或Q1為HH2或HH-V2 · 此處V2定義如前；此處當(^為(此例中W2須在VI1之 郾位）時脫去V2基之保護基後藉業界已知方法•胺基隨後 轉成胍基（獲得Qh-HH-nNIO-NIU)。 依所用Q1基性質而定*终化合物可Μ下列任一方式製供 :去除保謂基（當 Qh-CiNIO-HlU ，-C(NW2)-HH-V2 ’ -C (ΗΗ)-HH-W2 * -HH-C (ΗΗ)-NHz * -HH-C(HH)-MH-W2 · -H(W2)-C(HH)-NH-tf2或-HH-C(HW2)-KH_W2> ，或轚揮性脫 去 W1 基之保護（例如當 Ql = -C(N«2)-NH-W2 ， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 -f ! 經濟部中央椹準局貝工消費合作杜印裝 _40S731 b7 ______五、發明説明U3 ) V2· -NH-C(Nm-HH-W2 · -NiW^-CiNIO-NH-W5*或-HH-CiNW2)-NH-V2(本例之W2須在W1鄺位）·繼以鞴業界已知方 法烷化N端基氰·及若有所两，_巳知方法脫去保護。 方法Th 使用欏準肽偶合技術偶合Η-鳙基纆保護的胺基酸（選自 式I或V之Α2及使用檷準方法製供> •與下式化合物
式中η * V1和Q1定義如前，繼Κ V1基脫去保嫌並輿Ν-纗基 胺基酸呈經保罐形式偁合獲得如上方法la所述之《保護胜 肽。然後，根據方法la持鑛合成至最终胜肽。 方法T Ta 使用檷準胜肽偁合反應，偶合N-纗基烴保護的二胜肽（ -46 - 本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS > A4规格（2!0〆297公釐） 83.1 10,000
(請先閱讀背面之注意事項再填5VJT 訂 經濟部中央梂率局貞工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（44 ) 遘自式I或V之A1和A2並藉檷準胜肽«合製備）；·與下式 化合物
式中η定義如式I ’W1為H-纗基胺基保護基（如第三丁氧 羰基和苄氣_基）及〇1為吖（》<1〇-1^2，-(：(1^2)-1^-¥*， -C(NH)-HH-W2 · -NH-C(ΝΗ)-ΗΗ2 · -HH-C(ΗΗ)-MH-W2 . 4(«2)-(：(1<10-{(11-«2或-»11!-(：(«1«2卜》<11-»2，此處《2為胺基 保讓基（如第三丁氧褰基或苄氧期基）*或Q1為-CN ， -CO-NH2或-CS-HH2 *此處各基隨後藉業界已知方法轉成 脒基（例如獲得Qh-nHlO-HHs!);或Q1為HH2或1^-¥2 ， 此處W2定義如前；此處當Q1為-NH-W2 (此例中W2須在V1之 -47- {請先聞讀背面之注意事項再填5^頁 · 本紙張尺度遑用中國國家橾隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 _^〇〇731 B7_ 五、發明说明（45 ) 邮位）時於V2基脫去保護後藉業界巳知方法將胺基鼸後轉 成胍基（獲得 Qh-HH-HHlO-HlU)。 依所用Q1*性霣而定*终化合物可以下列任一方式製衡 :去除保護基（當 Qh-CUfU-NH；* ，-C(HW2)-NH-V2 · -C(HH)-HH-W2 · -NH-C(HH)-NHa » -HH-C (HH)-HH-W2 · -N(W2)-C(H10-HH-W2或-HH-C(HW*>-NH-W2> ，或遘揮性胺 Λφ 去 V1 基的保護（例如當01 = -(：(»1«2)-1<11-¥2，-(：(»11〇-»(11-W2，-NH-C(NH)-NH-W2 ，-N(V2)-C(P)-HH-VI2或-NH-C(NW2)-NH-W2(本例中W2須在W1鄹位），繼Ml*業界已知方 法烷化N-嬾基氮，及若有所需，《已知方法脫去保謅。 方法T Th 使用檷準胜肽價各反應偶合N-纗基經保護的胺基酸（理 自式I或V之A2並藉已知方法製備）*與下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製
-48· 竣！ 本紙張尺度逍用中國國家揉半（CNS > A4规格（210x297公釐） 83.3.10,000 403731 A7 B7 五、發明説明（46 ) 式中η ，V1和Q1定義如前•繼以V1基銳去保護，及興N-鏽 基胺基酸（呈纆保嫌形式）俱合•導致獲得如上方法Ila所 述烴保護的胜肽。然後根據方法Ila持鑛合成至最终胜肽 使用欏準胜肽偶合反應偶合N-纗基經保護的二胜肽 自式I或V之A1和A2並薄檷準胜肽偁合製備）與下式 物 ί€Η2)τ-Χν4 H2N—(CH2)- N—Q2 •X2 示如下式 A1-A2
OH (CH2)t-X4 H2N—(CHj)- N—Q2 X2 -----------装------訂------峡 I (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印裝 W1·
A A2 -NH—(CH2)
•X4 N-Q2 •X2 式中n定義如式I ，而當X1，X2和X4為CH2時r為〇成1 ;或當X2和）{4為（：112而X1不存在時r為0 ，W1為N-纗基胺 -49 本紙浪尺度適用中困國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央搮牟局we工消费合作社印製 403731 at B7 五、發明説明（π ) 基保護基（如第三丁氣》基或1基）及Q2為 -C(NH)-NH2，-C(NV2>-NH-V2 ·成-C(HH)-NH-V2’ 此處 W2為胺保謅基（如第三丁氣獷基或苄氧羰基>*或Q2等於 W2，此處於W2基（於此例W2須在V1之鄰位 > 脫去保謂*胺 基《後使用無保嫌、N-經保護或IN’-二保謂胍化薄藉業 界已知方法_成«基，（獲得〇2 = -πνη)-νη* · Λφ -C(NW2)-HH-V2 或-CtNlO-NH-W58)。 依所用Q2基性霣而定•终化合物可^下列任一方式製衡 :去除保護基（當 Q2 = -C(NH)-NH2，-C(HV2)-HH-W2 或 -C(NH)-NH-V2)或選擇性脫去V1基的保護（例如當 Q2 = -C(NW2)-HH-W2· -C(MI〇-HH-W2·本例中 W2 須在 V1鄺位 )•繼以藕樂界已知方法烷化H-纗基氰•及若有所需*« 已知方法脫去保_。 方法T T Th 使用檷_胜肽偶合反應•偁合N-蠼基經保護的b基駿（ 選自式I或V之A2並藉檷準方法製備）與下式化合物 (ch2)t-x( H2N—(CH2)7r-/ \—Q2 X1-X2 示於下式 -5 0 - 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 ----------Ur------訂------後 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403731 A7 B7 五、發明説明（48 )
w1— A 2
-OH (〇Η2)Ί X4
HjN-(CH2) n / •X2 N—Q2
w1— A 2 NH-(CHj) n N—Q2 •X2 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填 f(家 頁 式中n ，r •XhX2和X4，！*1和Q2定義如前，繼KW1基脫 去保護，及與N-端基胺基酸（呈經保護形式）偶合而得如上 方法Ilia所述之經你護胜肽。然後根據方法III a繼鑛合成 至終胜肽。 方法T Va 使用檷準胜肽偶合反應•偁合Η-鳙基經保護的二胜肽（ 邐自式I或V之Α1和Α2並藕禰準胜肽偶合製備）與下式化 合物 訂 η2ν— 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 示於下式
-51- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 40G731 五、發明説明（49 ) A1 — A2 A7 B7
•CH
A1 - A2
-W一(CHJ η m、n—4 H 、N—W3 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中n定義如式I ，卩1為N-斕基K基保謂基（如第三丁氧 羰基成苄氧羰基）’而W3為Η或胺基保護基（如芳基磺*基 ，苄氣羰基，或第三丁氧羰基）。最终化合物可Κ下述任 -方法製儀·♦去除保薄基，或y1*”1須在W 3酈位）選擇性 脫去保護；繼Μ烷化N-蟠基氮，及若有所需脫去保護。 方法TVh 使用棟準胜肽偶合反應•偁合Η-皤基經保護的胺基釀（ 選自式I或V之Α2並藉檷準方法製備）與下式化合物 、π_ 線 鑪濟部中央梂準局貞工消费合作社印裝 示如下式 H2N——(CH2)
-52 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Α4規格（21〇Χ297公釐} 83.3.10,000 403731 at B7 五、發明説明（5〇 )
W1- —0H
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局属工消費合作社印製 式中η ，W1和W3定義如前，繼MW1基（W1須在W3邮位）脫 去保護並輿N-蠼基由基酸（呈經保謭形式）偶合而得方法 IVa所述經保護的胜肽。然後根據方法IVa鑭續合成至终 胜肽。 發明之细節說明 下文說明係示例說明本發明之態樣。 甯艙铺分 概略實驗程序 質譜記錄在配備有《噸灑介面的Finnigan MAT 丁別 700三重四倍質譜儀。 "H HMR和 13C NMR 滴量係在BROKER AC-P 300 和 BRUKER AM 500光繒儀進行。前者之作業1頻率500.14 MHz及13C頻率125.76 MHz;後者分別為1Η頻率300.13 MHz而 13C 頻率 75.46 MHz 〇 -53· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000
.1T 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 __4037R1 a? _ 五、發明説明（51 ) · 樣品約10-50毫克溶解於0.6毫升下列溶_ : CDCU (間 位索鈍度>99.8%)，00300<同位索鈍度>99.9 5^)· 〇20(同位素纯度>99.98%)或0»<50-<1€»(同位索鈍度>99.8 。溶繭皆瞒自 Glaser AG 博士（Basel)。 Μ和13C化學移位值（於CDCU和CD3〇D)係相對於四甲矽 烷作&部檷準。於D2〇之1Η化學移位供相對於3-(三甲砂烷 基）-(U丙酸納鼸而於D2〇之1SC化學移位像相對於1,4-二 噚烷（67.3 ρρ·)，二者皆作外部檷準。有些例中，Μ外部 禰準計算，比內部檷準會引起小移位差•但1Η化學移位小 於 0.2 f>PB · 13C 小於 0.1 ρρ· 0 含脯胺酸或"仿請胺酸"殘基之胜肽序列之Μ N MR繒常有 兩姐共振。此對應於存在有二對促成繞醴胺辣旒轉有貢獻 的组態，此處脯胺酸是醮胺鍵的N-部件。二姐態定名順式 和反式。本發明化合物中序列（R)Cha-Aze- * (R>Cha-Pro-，和（R)Cha-Pic-有順式-反式平衡，有一 ΐί態為主 要组態（>90% > 。該種情況下僅報告主嫌何翼構物之1H化 學移位。唯有在副幾何異構物之信號濟晰光學分期I之例方 報告於NMR文獻。同理，CDCU之NH-信號•唯有信號清 晰光學分剌時方報告於NMR文件。暗示若干中物《告的 質子數少於由化學式預期的《子數。 薄靥曆析备於商用Merck氧化矽凝膠板60F2B4塗覆玻滇 或鋁板進行。Μ紫外光姐合變目瀏可見，繼以哦麵溶液及 加热；溶液偽《由混合下列製備：372 «升EtOH(9596 )， 13.8«升潇H2S〇4· 4.2毫升濃乙酸和10.2毫升對甲氣基苯 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揲準局貝工消费合作社印装 403731 % 五、發明説明（52 ) 甲醛或朗代明酸爾（5-10 於EtOH(95%>>。 於空氣壓力下MMerck «化矽期» 60 (40-63毫米· 230-400两目）進行急速暦析。 以配備有三根反相Kro«asil 100，C8柱（Eka-Hobel)之 Vaters M-590儀器進行反相高效液相靥析（實例中稱為 RPLC) *柱有不同尺寸供分析（4.6毫米X 2 50«米）·半製 備（1时X 250毫米〉及製備（2吋X 50«米）層析•於226毫 微米檐测》 凍乾你於Leybold-Heraeus型號Lyovac GT 2裝S進行 Ο 班始物料之»儋
Boc-(R)Pgl-OH ' 由H-(R)Pg卜0H如對Boc-(R6>Cha-0H<參見下文）所述相 同方式製備。
Boc- (R)Cha-ΟΗ · 於11-(1〇(：»18-011，21.55克（125.8毫莫耳>於130毫升1 M NaOH和65毫升THF之溶液内加人30克（137.5奄舆耳） (Boc)20 ，混合物於室溫播拌4.5小時。蒸發THF又加入 150奄升水。鐮性水相MEtO Ac洗兩次，然後M2 Μ KHSiU酸化及W3x 150毫升水EtOAc抽取。合併有機相从 水洗滌•以邇水洙滌及脘水（Na2S04)。蒸發溶_獲得 30.9克（90.5%)檷題化合物，里白色固體。
Boc - (R)Ηορ-0Η 始於H-(R)Hop-0H ，如對Boc-(R)Cha-0H所述相同程序 -55- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 403731 五、發明説明（53 ) 製備。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-HHR (300 MHz. CDCla)：3 1.45 (s, 9H). 2.00 (·, 1H). 2.22 (·. 1H). 2.75 (bt, 2H). 4.36 (bs. 1H), 5.05 (bs, 1H), 7.15-7.33 (, 510。 4-(第三丁氣羰基肢基甲基）吡啶 於10.81克（100毫莫耳>4-胺基甲基吡啶於100 «升THF 之溶液内加入24克（110毫莫耳）Boc2〇溶解於10t之70毫升 THF歷20分鐮。任溶液達室瀣及攪拌4小時（反應中生成 沈激及淤漿變紅色）。去除溶劑及殘餘物溶解於EtOAc並 經氣化矽凝膠過濾。蒸發溶爾獲得標題化合物呈紅色油· 其於放置時结晶。粗產物其未經進一步純化即供使用。 XH-HMR (300 HHz, CDCU)；a 1.45 (s, 9H), 4.32 (d. 2H). 5.05 (bs. 1H (HH)), 7.2 (d, 2H). 8.55 (d, 2H) ° 4-胺基甲基-1- (N-苄氣羧基脒基）苯（H-Pab (Z)> · (i ) 4-氰基苄基釀胼 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 20.23克（0.31莫耳）納醮肼於50¾升水之溶液於周瀣加 至49.15克（251毫莫耳）4-裉基苄基澳於20«升DMF 。進行 放热反應及經1.5小時後反應混合物200 «升甲苯（小 心；欲免可能分繡出爆炸性_肼化合物，推篇於加水前· 加甲苯至反應混合物 > 和500毫升水稀釋。水相又Μ 2 450毫升甲苯抽取。合併有機抽取物以2χ 50毫升水及W 鹽水洗滌及最終脫水（MgS〇4>及ϋ濾。溶液《此用於次一 步鼸。 -56- 83.3.10,000 本纸張尺度逍用中國國家糅準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裂 403731 - 五、發明説明（54 ) 'H-HMR (300 MHz. CDC13)；3 4.4(s, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.7 (d, 2H) 〇 (ii ) 4-胖基苄基鐘肼 氛化氫氣於-5 〇通入250«升鱺對乙酵輿得自步鼸（i ) 之溶液（約200 «升）之混合物至»和時為止，於8t：拥存 24小時及蒸發大半溶繭接著為加入嫵水醚沈濉獲得白色结 晶 > 其為《濾分雛並溶解於1.8升酵糸氨。經48小時後大 半溶繭巳被去除•加入20 0毫升3.75 M NaOH溶液此畤 4-胖基苄基釀肼沈澱里無色结晶。《濾分雛嬸晶。此時 4-胖基苄基釀肼產率22.5克（總計51%)。 乙基胖酸根苄基釀阱醱酸薩： lH-NHR (500 MHz, CD3〇D)；3 1.6 (t. 3H), 4.5 (s. 2H), 4.65 (ς, 2H), 4.8 (br s, 2H). 7.6 (d. 2H). 8.1 (d, 2H) 4-胖基苄基麵肼 ^-HMR (500 MHz, CDC13)；« 4.3 (s, 2H), 5.7 (br s, 3H), 7.3 (d, 2H), 7.6 (d, 2H) 〇 13C-NMR (125 MHz, CDC1S):脒磺：δ 165.5。 (iii ) 4-(苄氧羰基胖基）苄基醣肼 如上（Η)所得结晶溶解於500毫升二氯甲烷及所得溶联 經脫水（K2S〇3)，過濾及加人27竃升（194毫莫耳 > 三乙胺 。25毫升氯甲酸苄酯徐級加入攪妥的溶液*同時反應混合 物於冰溶冷卻。30分鐘後又加入2毫升氣甲酸苄釀及又持 鑛攪拌30分鐘。陳後加水及水相以2 M HC1讕整至出7。 -57 - 本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（55 ) 有機相 纆銳水 (MgS0«) 及真空 去除痦蠲》 最终 由醚 /二氯 甲烷/ A 己烷分 難4- (苄 氧蒙基胖基）苄基醮 肼· 里無 色结晶 ^-NMR (500 HRz. CDC1s) ； δ 4.4 (s, 2H), 5.3 (S , 2H), 6 .3-7.0 (br s , 1H) , 7 .3-7.4 (α· 5Κ) ,7. 5 (d· 2H) , 7 .9 (d, 2H) ,9 .3*9.6 (br s, 1H) 0 13C- NMR (125 MHz, CDCU) :胖碳：δ 187 .5 〇 (iv ) 4-胺基甲基- ：l-(N-苄氣羰基胖基 >苯（H-Pab(z)) 26.3克（100毫荑耳）三苯膦於室®加至如上（iii )所得4-(苄氣羰基脒基）苄基釀肼溶解於160毫升THF。經16小時又 加入6. 6克25毫莫耳）三笨膦及任溶液放置4小時»後輿空 去除溶繭。殘餘物溶解於二氯甲烷及M2M HC1抽取。水相 Μ二氯甲烷及醚洗滌及隨後以3.75M氳氧化納溶液讕整為 lit性。以二氣甲烷抽取脫水（K2C〇3)及輿空去除溶_ 獲得20克（始於氰基苄基澳之鐮產率28% )黄色油/其於放 置時固化。 XH-HMR (500 MHz. CDC13)；3 1.2-2.2 (bp s, 2H), 3.8 (s. 2H). 5.2 (s, 2H). 7.2-7.35 (· 5H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 9.1-9.6 (br s· 1H)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 13〇以1?(125«112,00(：13):胖和羰基磺：5 164.6和 168.17 » H-Pig (Z)2 (i ) 4-(第三丁 «黐基胺基甲基）六氯吡啶 於17.7克4-第三丁«期基胺基甲基％啶於125毫升 -5 8 _ 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印*. A7 __B7_ 五、發明説明（56 )
MeOH之溶液内加人2克5%Rh/AU〇3及灌合物於0.34 MPa 氬化隔夜》M-NMR顯示氫化未完全。故《鼸去除催化_ · 並稟空去除溶劑，殘餘物溶解於100爾升乙酸•加入2克 5%Rh/AU〇3及混合物於0.34 MPa氫化4日。《濾去除值 化劑•興空去除大部分乙酸。50«升水加至残餘物後灌合 物以5 M HaOH調整為鐮性及水相Klx 200 +lxl00毫升 CH2CU抽取。合併有機相W25毫升水洗及晩水（MgS(U)。 蒸發溶鑲獲得17.2克裼色油，其溶解於50毫升乙醚。加入 2 00毫升戊烷生成沈澱·經遢濾出獲得7.7充裼色粉末。 蒸發母液獲得7克白色油。褐色粉末溶解於100 «升 EtOAc及有櫬相以1x50毫升+ 1x25毫升1 M KHS0*洗滌 。合併_性相以2从“014綢整為鹼性及以1父2 00 + 1父75 奄升EtO Ac抽取。合併有櫬相經脫水及蒸發獲得5.2克檷 腰化合物呈白色粉末。 Μ相同方式處理得自如上母液之白色油又得3.4'克產物 。鐮產率40%。 M-NMR (500 MHz, CDCU,兩種幾何異饞物之混合物， 3：1)：3 1.11 (dq, 2H), 1.44 (s, 9H). 1.49-1.60 (·, 1H), 1.63-1.70 (·, 2H), 2.58 (dt, 2H), 2.93-3.03 (·, 2H), 3.07 (， 2H), 4.75 (bs, 1H (NH)>。 得自次要嫌何異構物之光學分割信號出現於β 1.21 (dq>和 1.91 (dt> 。 (ii ) Boc-Pig(Z)z 於2克（9.33毫萁耳）4-(第三丁氧嫌基胺基甲基）六氫吡 -59- 本紙張尺度適用中8國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. ΙΟ,ΌΟΟ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 A7 ·'，’部‘ B7 ’ 五、發明説明（57 ) 啶於60毫升CH3CN之溶液内加入3.34克（9.33毫II耳〉 Η,Ν’-(二苄氧期基）甲基異破朦，混合物於601：攪拌22小 時。蒸發溶_及殘餘物濬解於EtOAc 。有機相以2x20« 升1 M KHS〇4，1 X 20毫升水，lx 20毫升Μ水洗滌及脫水 (MgS04)。蒸發溶_鼸以急速《析，使用石油醚/ EtOAc (1/1)作溶離得2.43克（50%>所霈產物。 ▲ UMR (500 MHz, CDCU);若干信號，特別在六氰吡 啶瓌者因分子內交換β程數*選揮性較宽。此於六《吡啶 瓖2-和6-(：112基尤為顯著，其具由3.7至4.5 00*範_之 一寬峰。 3 1.19-1.31 (·, 2Η), 1.43 (s, 9H). 1.63-1.80 (·. 3H). 2.86-3.05 (·, 4H), 3.7-4.5 (bs, 2H), 4.65 (bt, 1H(NH)), 5.13 (s, 4H), 7.2-7.4 («, 10H) , 10 · 5 (bs . 1H (NH”。 (iii ) H -P i g (Z ) 2 經濟部中央揉率局·：工消费合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再f本頁) 訂 163竈克（0.31«莫耳）Boc-Pig(Z)2於5毫升鉋和K HC1 (氣體）之EtO Ac之溶液於周溫攪拌3小時20分。蒸發 溶朗及殘餘物溶解於30毫升CH2CU。有機相M5毫升2 Μ NaOH，1x5毫升水· 1x5*升》水洗滌及脫水（MgS〇4)。 蒸發溶朗獲得100毫克（76¾)檷題化合物。 M-NMR (500 MHz. CDCU);若干信號，特別在六駕吡 啶環者因分子内交換*程數，邇揮性較寬。此於六氫吡啶 環2-和6-CH2基尤為顬著·其具由3.7至4.5 ρρ·範圃之 一寬峰。 -60- 83.3.10,000 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印«. A7 _B7_ 五、發明説明（58 ) δ 1.18-1.37 (·. 2Η). 1.46-1.63 (·. 1Η)» 1.68-1.83 (·. 2Η), 2.57 id. 2H). 2.86-3.03 («, 2H), 3.7-4.5 (bs, 2H), 5.13 (s, 4H), 7.2-7.4 (·. 10H)〇 4-胺基甲基-1_(N-苄氧鑛基胖基）環己烷（H-Pac(Z) x 2HC 1) (i) H-[N-4-(苄氧羰基）眯基苄基]第三丁基胺甲酸_ 1.468克（6.7橐莫耳）（8〇(：)20加至1.81克（6.4毫11耳） 4-(苄«期基）脒基苄胺和1毫升（7.1«其耳）三乙胺於 25毫升二氯甲烷之攪妥的冰冷溶液。20分鼸後又加入二氯 甲烷，混合物以5%乙酸和10%礤酸納疳液洙_。胰水（ 硫酸鎂 > 和輿空去瞼溶两留下殘餘物•其可由二氯甲烷/ 己烷结晶。袭率1.66克（81% )。 (ii ) N-[N-4-胖基苄基]第三丁基胺甲酸_ 1.60克（4.2毫莫耳>»»-[1<-4-(苄氧鑛基>胖基苄滅]第三 丁*胺甲酸釀，5毫升乙酸•和160毫升10%鈀/炭於 50毫升乙酵之混合物於氬氣氛下攪拌2小時。纆由萊特 (celite)遢濾去除催化劑及輿空去除溶劑獾得欏题化合物 之乙酸醣•定量產率。 (iii ) N-[4-胖基環己基甲基]第三丁基胺甲酸_ 17毫其耳N-[4·脒基苄基]第三丁基胺甲酸醮之乙黢酯於 100毫升甲酵於863毫克5%姥/_土存在下於3.4 MPa氫 化20小時。«濾去除催化劑及興空去除溶鑲。殘餘物溶解 於水及溶液以氫氣化納調整為鐮性6 »後Μ二氣甲烷抽取 -61 - 本紙浪尺度逋用中國·家揉準（CNS > Λ4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 (請先《讀背面之注f項再填寫本3f) >ΤΓ A7 B7 403731 五、發明説明（59 ) ，合併有機相嫌脫水（磺酸鉀）及真空去除溶鬵獲得3.8克 (87% )檷*化合物。 (iv ) N-[N-4-(苄氧羰基）脒基環己基甲基]第三丁基胺 甲酸_ 1.25«升（8.8*莫耳> 氮甲酸苄醆於0X3加至2.0 4克（8毫 莫耳）N-[4-脒基瓖己基]第三丁基肢甲酸_·1.23«升 Λλ (8.8毫荑耳）三乙胺及197毫克DMAP於40¾升二氯甲烷之 攪妥的溶液。10分鐮後反應混合物以二氯甲烷稀釋及以水 、稀乙酸和碳酸氲納瀋液抽取。有機相施於氣化矽柱上· 鼸後Μ含漸增量乙酸乙酯之二霣甲烷溶雛獲得2.49克（80 % >禰鼷化合物。 (ν ) 4-胺基甲i -1- (Ν-苄氧嫌基胖基 > 環己烷（H-Pac (Z) X 2 HC 1) 氯化氫通邊2克（5.1毫莫耳）N-[ 4-(苄氧鑛基）胖基瑁 己基甲基]第三丁基胺甲酸_於40毫升乙酸乙溶液〇 10分鐮後加入甲酵及於真空去除若干溶劑時檷《化合物之 二鼸_ »结晶出。 4-胺基甲基苄氧》基胖基）六氩吡啶（H-Pig(Z)x HC1) (i ) 4-(H-第三丁氣鑛基胺基甲基>-l-(Η-苄氧鑛基脒 基）六氳吡啶（Boc-Pig(Z)) 7.8克（36.4¾奠耳）4-(N-第三丁氧蒙基肢基甲基）六氫 吡啶和8.98克（40毫莫耳）H-苄氧羰基-S-甲基興醸臁於 25«升乙酵潘合。灞合物於60 - 70 Ό加热6小畤及於室《 •62 " 本紙浪尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -竣！ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 83.3.10,000 403731_B7 _ 五、發明説明（60 ) 放置二日。蒸發溶蘭及殘餘物痦解於CIUCU。有禳雇Μ 0.3 M KHS0*洗两次及以鹽水洗澹一次。合併有機靥《脱 水（Na2S04>，邊濾及蒸發。粗產物薄金速曆析纯化。使用 CH2CU/MeOH 陲式梯度（100%，97/3· 95/5，90/10)作瀋 離劑獲得5.22克（37% )檷顧產物。 (ii ) H-Pig(Z>x HC1(4-胺基甲基-1-(Ν-苄氧鑛基胖基 >六氩吡啶） 5.22克（13.5毫莫耳）8〇^18(2)磨解於100毫升«和以 HC1 (氣«)之乙酸乙_。任混合物放置一小時然後蒸發。 殘餘物溶解於水及Μ乙ϋ與乙酸乙醣之混合钧洗嫌。水曆 經凍乾獲得4.0克（91%)標題化合物。 'H-HMIi (Dz〇, 300 MHz) t δ 1.40-1.60 (n, 2H), 2.05 (bd, 2H). 2.19 («, 1H), 3.07 (d. 2H), 3.34 (bt, 2H), 4.08 (bd, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.5-7.63 (·, 5H) MS i/z 291 (M*+l) 4-胺基乙基-1-苄氣鑛基»基六M吡啶（H-RU(Z>> (i ) 1-苄氣櫬基胖基-4-羥基乙基六氩吡啶 經濟部中央揉牟局貝工消费合作杜印裝 6.2克（0.028莫耳）4-羥基乙基六氫吡啶和3.6克（0.028 其耳）N-苄氣雄基-S-甲基異硫脲於50毫升乙Μ之回流隔夜 。蒸發及Μ氣化矽凝謬金速層析，使用乙酸乙膽獲得3.5 克（41% )檷題化合物。 ^-NHR (300 HHz, CDCla)：3 1.1-1.85 (·, 7 Η), 2.83 (bt, 2 Η), 4.70 (bt, 2 Η), 4.18 (bd, 2 Η), -63- 83. 3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐〉 __403731_bt__五、發明説明（61 ) 5.12 (s, 2 Η), δ.9-7.2 (·, 2 Η), 7.2-7.5 (*, 5 Η) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (ii ) 卜苄氧羰基胖基-4-甲烷磺醣基氧乙基六氫吡啶 於3.50克（0.0115莫耳U-苄氧羰基胖基-4-羥基乙基六 氫吡啶，1.15克（0.0115舆耳）三乙胺於40橐升二氯甲烷和 10毫升乙酸乙酯之冰泠溶液内逐滴加入1.30克（0.115其耳 )甲烷磺釀基氱。任反應港合物攪拌一小時。绲合物倒入 水中並留下有機層。水二籯甲烷抽取及合併有機暦K 水洙滌•脫水（Na2S0d及蒸發。產物其未經進一步婉化即 用於次一步驟。產率：4.4克（100% )。 XH HMR (500 MHz, CDCU) d 1.15-1.3 (·, 2 Η). 1.65-1.8 (·, 5 Η), 2.84 (bt. 2 Η), 3.01 (s, 3 Η), 4.20 (bd, 2 Η), 4.27 (t, 2 Η), 5.12 (s, 2 Η), 7.卜7.5 (， 7 (iii ) 4-·氮乙基-1-苄氧羰基胖基六氫吡啶 ^ 於100奄升二甲基甲鼸胺内溶解4.4克（0.0115莫耳）粗 卜苄氧羰基胖基-4-甲烷磺醣基氧乙基六氬吡啶並加入 4.5克（0.069莫耳）β氮化納混合物於100t：加熱2.5小時 。然後倒入水中及K乙酸乙醮抽取三次。合併有櫬相Μ水 洗滌，脫水（Na2S0d及蒸發。殘餘物以氣化矽凝膠急速暦 析，使用乙酸乙«/庚烷1/1作溶雕劑。產率：3.0克 (79% ) 〇 ^-HHR (500 MHz, CDC13)：5 1.20 (dq, 2H), 1.5-1.8 («, 5 Η). 2.85 (dt, 2 Η), 3.35 (t, 2 Η), 4.22 -64- 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83· 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 403731 五、發明説明（62 ) (bd, 2 Η), 5.13 (s, 2 H). 6.9-7.2 (b, 2 Η). 7.2-7.45 (β, 5 Η) 〇 (請先閲讀背面之注意1P項再填寫本頁) (iv ) 4-胺基乙基-卜苄氧羰基胖基六氫吡啶（Η- R ig(Ζ)) 訂 於30毫升水中加入0.40克10% Pd/C。_氬化納1.0克 (0.031箅耳）溶解於3 0毫升水並小心加至Pd/C與水之攫妥 的冰冷淤漿。4-璗氮乙基-卜苄氣羰基脒基六氬吡啶2.9克 (8.8¾莫耳）溶解於80毫升四氫呋喃而此溶液理滴加入前 述冰冷水溶液淤漿。於室溫攢拌4小時後混合物再次以冰 冷卻及加入30毫升2MHC1 。混合物經西萊特遘濾及西萊 特K額外最水濟洗。四氯呋喃經蒸發及水相以乙酸乙酸洙 滌。水相Μ 2 M HaOH調轚為驗性及Μ二氯甲烷抽取三次。 合併有機相Μ水洗滌*脫水（Na2S〇4)及蒸發。衋物其未經 進一步純化即用於次一步驟。 ^-NMR (500 MHz, CDCla) δ 1.1-1.15 (a. 6 Η). 1.55-1.65 (π, 1Η), 1.73 (bd, 2 Η), 2.72 (b, 2 Η), 2.81 (dt, 2 Η), 4.20 (bd, 2 Η), 5.12 (s, 2 Η). 6.9-7.2 (b, 2 Η) , 7.2-7.5 (ι, 5 Η) 〇 (3RS)-：l-(H-苄氧羧基脒基卜3-胺基甲基吡咯啶（H-(R,S> 經濟部中央棣準局員工消費合作衽印m H ig (Z)) (i ) (3RS) -3-羥基甲基吡咯啶 16.4克（0.08 57莫耳）（3115)-1-苄基-3-羥基甲基吡咯啶 (參見上文 H-(R,S)Hig(Z))輿 1.6 克 Pd/C(10%)，5 毫升 水和150橐升乙酵混合及混合物於0.26 MPa氫化隔夜。纆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0><297公釐） 83. 3.10,000 403731_B7_ 五、發明説明（63 ) 海弗（hyf 1〇)過濾及蒸發溶91後1H-NMR顧示反應未完全。 於0 . 26 MPaM 1 . 6克Pd/C (10% >於5毫升水/ 150毫升乙 酵繼績氮化三日完成埋原。經海弗遇濾及蒸發溶爾獲得產 物，定量產率。 (ii ) (3RS)-1-(M -苄氧羰基眯基）-3 -羥基甲基吡咯啶 1.01克（0.01莫耳）（3RS)-3-羥基甲基吡咯啶和2.29克 (0.011奠耳）N-苄氧羰基-0-甲基異腺.溶解（胺非極為可溶 )於甲苯並加热至60 t歷三小時繼W於室通攪拌隔夜。混 合物烴蒸發及HMR顬示反應未完成。因此滔合物溶解於 15奄升乙騎及加熱至60 t：歷三小時，繼K於室溫攪拌隔夜 。蒸發溶劑及混合物溶解於CH2C12·以水洗滌一次，脫水 (Na2S〇4)，通癱及蒸發。粗產物韉急速層析純化，使用 (^2(：12/^^(^95/5作溶難師獲得〇.70克（2 5%)產物。 MS m/z 278 (M*+l) (Hi ) (3RS)-1-(H-苄氧羰基脒基卜3-甲苯磺鼸基氧甲 _吡咯啶 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 0.7克（2.53毫莫耳>(31^)-：1-(«-苄氧羰基胖基>-3-羥基 甲基吡咯啶和0.70¾升（5.05毫莫耳）三乙胺溶解於15«升 乙_/ CH2C12 1/1，混合物冷卻至Ot：。徐緩加入0.25¾ 升（3.2 9亳莫耳）甲烷磺_基氣於3毫升乙醚及反應混合物 於Ot：下攪拌三小時。蒸發溶91及殘餘物溶解於乙酸乙醮 及以0.3 M KHS〇4溶液抽取。水曆KCH2CU洗一次。水靥 K10 M HaOH溶液調S為中性及MCH2CU抽取兩次。合併 有櫬蘑經脫水（Na2S04)，β濉及蒸發獲得0.450克（50% •66- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 403731 A7 ____B7五、發明説明（64 ) 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印装 )播β化合物。 (iv) (3RS)-1-(H-苄氧獷基脒基）-3-叠氯甲基吡咯啶 0.450克（1.27«奠耳）（3RS)-1-(H-苄氧蒙基胖基）-3-甲 烷磺醣基氧甲基吡咯啶和0.124克（1.9毫奠耳）氮化納 溶解於10毫升二甲基甲釀胺並加热至601C歷四小時•繼Μ 於室溫播拌隔夜。加水及混合物以甲苯/乙酸乙酯2/1抽 取兩次。合併有拥»經脫水（Na2S〇4) · Jft »及蒸發。粗產 物藉急速β析純化，使用CH2CU/MeOH95/5作溶離酾獲得 0.262克（68% >產物。 MS n/z 303 (M*+l) (v) (3RS)-1-(N-苄氧羰基脒* )-3-胺基甲基吡咯啶 (H-(R.S)Nig(Z))' 32毫克Pd/C(10%)與2.6奄升H2〇混合，通邊湛和氰流 。加人98橐克HaBJU於2.6毫升112〇 ，繼以徐級加入262 奄克（0.87奄莫耳）（3RS)-1-(M-苄氧羰基胖基>-3」甲烷磺 醯基氧甲基吡咯啶溶解於7奄升MeOH。任混合物放置一小 時。加入5毫升1 H HCI及混合物經海弗遇濾。有櫳溶麇 於滅壓下蒸發•剌餘水靥Μ乙酸乙》洗一次· KHaOH溶液 調轚為《性及K CH2C12抽取數次。合併有機靥經脫水 (Na2S(U)，邊濾及蒸發«得130 *克（54¾ )產物。 MS 顧/z 277 (M、l) (3RS)-：l-(N-苄氧羰基脒基）-3-胺基乙基吡咯啶（H-(R,S> Hig(Z)) (j ) (3HS)-卜苄基-3-羥基甲基吡咯啶 ~67· 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)A4规格（210x297公釐） 83. 3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 、訂 A7 B7 五、發明説明（65 ) 25.2克（0.1〇63«莫耳）（31^)-1-苄基-2-氧基-4-甲氧褰 *吡咯啶於氬氣氛下徐級加人6.22克氫化《鋰於160奄升 乙醚之淤漿。混合物攪拌隔夜•然後加热至回流一小時。 反懕混合物冷卻至室通並加入0.2克HazSOdxlO毫升水繼 Μ依序加入6罨升水，18署升3.75 M NaOH溶液和6奄升 水。淤漿MNa2S〇4 /西萊特由遇悬水脫水，過濾及蒸發獲 得20 . 3克產物。 "H-NHR (CDCla, 300 MHz)：5 1.64-1.77 (a. 1H), 1.93-2.07 (n, 1H), 2.27-2.40 (b, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.82 (e, 1H), 3.52 (dd. 1H). 3.59 (s, 2H), 3.67 (dd, 1H), 7.15-7.40 (·, 5H) (ii ) (3RS)-1-苄基-3-氣甲基吡咯啶 於15.3克（0.08箕耳）（31^)-：1-苄基-3-羥基甲基％咯啶 於220毫升CHC13之回流溶液内徐級加入330毫升亞磺醣 氣於60毫升CHC13之溶液•又持續回流一小時。混合物經 蒸發及殘餘物溶解於水。水曆以乙酸乙釀洗滌然後M0.2 H NaOH溶液調整為鑣性。水賵K乙酸乙酯抽取三次及合併 有櫪層經脫水（Na2S〇4)，過濾及蒸發獲得產物•定Μ產率 (16.8克）。 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 ^-NMR (CDCla, 300 ΜΗζ)：δ 1.55 (a. 1H), 2.05 U, 1H), 2,.38 (dd, 1H)， 2.48-2.64 (鼸，3H;其 2.58 (t, 2H)), 2.73 (dd, 1H), 3.51 (d, 2 H), 3.60 (s, 2H) , 7.2 -7.4 (», 5H) (iii ) (3RS)-1-苄基-3-氰基甲基吡咯啶 -68- 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明説明（66 ) 16.8克（0.08莫耳）（31^)-1-苄基-3-氯甲基吡咯啶和 5.88克（0.12莫耳）氰化納溶解於250奄升二甲亞諷。灌合 物於60 t：攒拌二日及於室瀣攪拌一理。加水及混合物K乙 酸乙酷抽取三次。合併有檐暦以》水洗滌，脫水 (Ha2S04)，《濾及蒸發獲得14.7克（92炻）產物。 ^-NMR (CDCla, 500 HHz)：3 1.55 (b, lH). 2.13 (m. 1H), 2.35 (dd, 1H) ,2 .42 (t, 2H) ， 2. 44 -2.59 (η, 2Η). 2.65 (·, 1H), 2. 73 (dd, 1H) • 3 · 61 (s , 2H), 7.2 -7.4 (·. 5H) (iv ) (3RS) -1-苄基-3 -胺 基乙基吡咯啶 14. 7克 (0.0734莫耳）（3RS) -1-苄基 -3- 基 甲 基吡咯 啶 溶解於220奄升乙®於氬 氣m下徐緩 加入 2. • 94克 氫化鋁 鋰 於74毫升 乙継之淤漿。混 合物播拌隔 夜並 將 6 m 升水* 18¾ 升 3. 75 Η NaOH溶液 和6 毫升水 加至 m 合 物 。淤漿 以 Ha2S0W 西萊特脫水過量 水， 吸取« 濾及 m 發 獲 Θ 14.84 克（99% )產物。 ^-HMR (CDCU. 300 ΜΗζ)：δ 1.41 (·, 1H), 1.51 (q, 210, 1.90-2.10 (·, 2H;其 2.05 (dd, 1H)>, 2.18 (·, 1H), 2.43 (，1H), 2.55-2.73 (·, 3H), 2.80 (名 目 t. 1ΙΠ. 3.58 (名目 d, 2H>, 7.15-7.4 (· 5H) (v) (3RS>-1-苄第三丁氧羰基肢*乙基）吡 咯啶 於14.84克（0.07 26莫耳H3RS)-卜苄*-3-胺基乙基吡咯 啶，72.6毫升1 M NaOH溶液，76毫升水和145毫升THF之 -6 9 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.1 10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 竣！ A7 B7 mnt 五、發明説明（67 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物内加入17.44克（0.08莫耳）二《酸二第三丁醣•混 合物攪拌隔夜。溶液經馕镛並以乙酸乙_抽取三次。合併 有機曆Μ麵水洗瀨，脫水（Na2S〇4)，遢濂及蒸發。粗產物 箱急速層析純化，使用CH2Cl2/MeOH階式梯度（95/5， 90/10)作溶離«獲得14.69克（80%)產物。 NMR (CDC1 3, 300 MHz) : 3 1.25- 1.65 (丨， 12Η ;其 1.40 (s , 9H)), 1.90-2.25 ( · 3H), 2.46 ( * 1Η), 2.67 (· · 1H). 2.80 (名目 t, 1 Η ) , 3 .09 (η , 2Η), 3.59 (s , 2H), 4.60 (bs, NH), 7.15- 7.35 (Β , 5Η) ivi ) (3RS>-3-(N-第三丁氣嫌基胺基乙基）吡咯啶 3.1克（0.01莫耳>(3RS)-1-苄基-3-(N-第三丁氧羧基胺 基乙基 > 吡咯啶M0.6克Pearluan’s(珠人）催化劑 (Pd(0H)2)於40毫升乙酵（95%)於0.28 MPa氫化隔夜。經 西萊特遘濾催化劑及蒸發溶_後，NMR顧示反應並未完全 ，故又加入0.B克珠人催化繭於40毫升乙酵（959^)及混合 物於H2氣氛下於0.28 MPa處理隔夜。經西萊特*濾及蒸發 溶劑，獲得產物，定量產率（2.1 8克）。 MS »/z 214 (M·) (vii ) (3RS>-1-(N-苄氧羰基脒基）-3-胺基乙基吡咯啶 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 (H-(R.S)Hig(Z)) 2.18克（0,0102毫舆耳）（31?5>-3-(卜第三丁氧鬟基胺基 乙基）吡咯啶和2.81克（0.0125莫耳）N-苄氧羰基-S-甲基異 碴腺溶解於30毫升甲苯和加热至δ〇- 70t：歷8小時，接著 於室溫攪拌一日β加入0.3 M KHS0<t溶液及水HW甲苯輿 -70- 83.3.10,000 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） O^Si A7 B7 五、發明説明（68 ) 403^31 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印褒 乙酸乙醅之混合物洗滌並放置二日•此時去除B〇c基。酸 性水相調轚為_性及MCH2CU抽取四次。合併有機暦經脫 水（Ha2 S0J ·*»及蒸發獲得2.0克（51%)檷题化合物〇 1Η - N M R (C D C 1 3.3 3 0 K , 3 0 0 Μ Η z ) : δ 1.4 5 - 1.7 (, 3Η), 2.07 (·, 1Η), 2.26 (·. 1Η), 2.74 (t, 2H). 3.00 (名目 t, 1H), 3.33 (名目 <i. 1H>, 3.45-3.80 (», 2H), 5.12 (s, 2H), 6.72 (bs, 2 MH), 7.15-7.45 (b. 5H) (4RS )-1,3-二吖-2-甲烷磺鼸基亞胺基-4-胺基乙基環己烷 (H-(R.S)Itp(Ts)) (i ) (4RS)-1.3-二吖-2-甲烷磺醣基亞胺基-4-羧基« 己烷 使用如Ors. Chem.期刊P. 46, 1971之相同方法製備。 (ii ) (4RS)-1,3-二吖-2-甲烷磺釀基亞胺基-4-羥基甲 基環己烷 12.9克（345亳莫耳）1^41[14小心加至9.9克（3.3奄莫耳> (4RS)-1,3-二吖-2-甲苯磺蘧基亞胺基-4-羧基環己烷於 330奄升無水THF之冷淤漿（冰浴通度 >。反應於室》攪拌 隔夜。反應混合物根據Fieser & Fieser ，後鑕處理，例 如 16 加 12.9 克水，38.7 克 3.75 M HaOH ，12.9 克水* Na2S04· CH2CU和西萊特至混合物及壜濾。蒸發溶繭獲得 7.0克（75% )所需產物。 MS a/z 284 (Μ，+1) (ffi ) (4RS)-1,3-二吖-2-甲苯磺«基亞胺基-4-甲烷磺 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 螋 五、發明説明（矽） A7 B7 經濟部中夬標準局I工消費合作社印製 钃基氧甲基瓌己烷 2.9«升MsCl (37.1¾莫耳）小心加至7.0克（24.7奄莫耳 )(4RS>-1,3-二吖-2-甲苯磺醣基亞胺基-4-羥基甲基瓖己 掠於6:9毫升（49.4毫莫耳 > 三乙胺和125毫升CH2CU之冷 (冰浴湯度）淤漿。1時15分後加水，分離有機相*說水 (Na2S04) *遇濉及蒸發《得禰鼴化合物，定量產宰。 MS m/z 362 (H*+l) (iv ) (4RS)-1.3-二吖-2-甲苯磺釀基亞胺基-4-氰基甲 基環己烷 .8.9克（24.7毫莫耳）（4RS卜1,3-二吖-2-甲苯磺醣基亞K 基-4-甲烷磺雄基氧甲基環己烷和1.3克（27.2毫奠耳〉 HaCN溶解於75«升UMS0。於40t：攪拌60小時後又加入額外 量0.31克（6毫萁耳）NaCH及溶液於65t：攫拌三小時。加入 150 «升水及结基由溶液沈《出。經遇》出及脫水獲得 5.4克（75% )所需產物。 MS m/z 293 (4RS)-1,3-二吖-2-甲苯磺醣基亞胺基-4-胺基乙基瓖己烷 (H-(R，S)Itp (Ts)) 935奄克1^典111*小心加至2.4克（8.2毫莫耳）（41^卜1， 3-二吖-2-甲苯磺_基亞胺基-4-氣基甲基環己烷於90毫升 THF之冷（冰浴瀣度）淤漿。攪拌2小時後加入1克112〇 ， 3 克3.75 M NaOH · 1 克H20 ，Na2S04，西萊和CH2CU。 混合物經遢濾及真空去除溶爾，獲得2.2克（90% )所需產 物0 -72- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
I 經濟部中央標準局貞工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（70)) lH NMR (500 HHz, MeOD);6 1.52-1.71 ί·, 3H), 1.88-1.96 (b, lH), 2.37 (s, 3H), 2.64-2.73 (n, 2H), 2.64-2.73 U, 2H), 3.2-3.4 U. 2H,與溶劑信》 部分重叠）.3.44-3.53 (», 1H〉， 7·28 (d. 2H), 7.71 (d, 2H) (4S )-1,3-二吖-2-甲苯磺醢基亞胺基-4-胺基乙基瓌己烷 (H-(S)Itp (Ts)) 始於光學鈍霣2,4-二胺基丁酸如對卜（1{,5>11?(13)所述 之相同方式製備。 M HMR ( 300.13 MHz, CDCU>:S 0.97-1.15 (s 寬， 1H), 1.48-1.69 (b, 3H), 1.84-1.95 (·, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.68-2.812 (·, 1H), 2.86-2.98 (a, 1H). 3.22-3.44 f«, 2H), 3.45-3.58 (». 1H), 7.19 (d, 2H), 7.72 (d, 2H) 13C NMR (300.13 MHz, CDCU);5 臈碳 154.05 H-Aze-OEt x HC1 如對H-Pic-OEt x HC1所述相同方式由H-Aze-0H(參見下 文）製備。 Η-Aze-〇Me X HC 〖 D. et. al.於Liebigs Ann. Che·., ρ·. 687, 1990所述程序製備。 H-Pab (Z) x HC 1
製法係《將1莫耳當量5 Μ HC1於異丙酵加至粗H-Pab (Z)於EtOH之溶液（約1克/10毫升）此時H-Pab(z) X -73- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
.IT ?· ! 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3. !0,〇〇〇 經濟部中央揉準局員工消费合作社印策 403731 A7 B7 五、發明説明（71 ) HC丨即刻由溶液沈瀝出。過濾後沈澱以冷EtOH洗兩次及脫 水獲得禰*化合物*嫌近定量產率。 H-Pic-OEt X HC1 L-六氫吡啶酸4.0克（0.031奠耳）於100毫升絕對乙酵調 成淤漿，HC丨（.氣體）小心《«其中至獲得澄淸溶液時為止 。於冰浴冷卻及K15分鐘時間逐滴加入17毫升亞磺《氯。 移開冰浴，混合物回流2.5小時，蒸發溶劑及獲得產物， 圼痛酸鹽，定量產率。 lH-HMR (300 MHz, D2〇)：5 1.33 (t, 3H), 1.8-2.1 (·, 5H), 2.3-2.5 (·. 1H), 3.1-3.3 (·, 1H), 3.5-3.7 (·, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.44 (q, 2H)〇 H- (R,S)betaPic-〇He x HC1
2.0克（15.5¾莫耳）六氫吡啶-3-_於8毫升甲酵之混合 物於冰浴中冷卻並加入2.76克（23.2毫莫耳）亞磺醣氩。混 合物於室溫攪拌20小時。蒸發溶劑及殘餘物溶解&小量甲 酵，加入乙醚，H-(R,S)betaPic-〇Me X HC1沈澱出，呈白 色结晶。结晶2.57克（92%)藉過濾分離。 feoc- (R)Cg1-OH
Boc-(R)-Pg卜OH 32.6克（0.13莫耳）溶解於300奄升甲酵 和加入5克Rh/AU〇3。溶液於5.2至2.8 MPa氬化三日。 «濾及蒸發溶01後HMR顥示存在有約25%欏匾化合物之甲 基酯。粗料溶解於500毫升THP和300毫升水並加人20克 LiOH。溷合物攪拌隔夜並蒸發THF 。其餘水相KKHS〇4_ 化並以乙酸乙酿抽取三次。合併有機相K水洗滌，脫水 -74- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 403731 A7 B7 _ 五、發明説明（72 ) (Na2S〇4)及蒸發獲得28.3克（83%>所需產物。 UMR (300 MHz, CDCU):S 0.9-1.7 (. 20H>，4.0- 4.2 (醒.1 ΙΟ , 5.2 (d , 1H>。
Boc- (R)Cg1-OSu 於2.01克（7.81毫莫耳）8〇(!-(1〇08卜011和1.83克<15.6 奄莫耳）H0Su於25署升CH3CN之冰冷溶液内加人1.69克 (8.2¾莫耳）DCC·任反應達室瀣。攪拌三日後沈«出的 DCU經《濾出及蒸發溶劑。殘餘物溶解於EtOAc及有檐相 以H20 ，KHS0« ，NaHC03*鼸水洗嫌及脫水（Na2S04)。蒸 發溶嫻I獲得檷題化合物，定量產率。
Boc- (R)Cha-OSu 8〇<:-(1〇(：1)3-011(1當量>，10511(1.1當量）和0(：(：或0«£-CDU1.1當遒）溶解於乙腈（約2.5毫升1奄莫耳酸）並於室 溫播拌隔夜。反應中生成的沈澱經過濾出*蒸發溶劑及產 物真空脫水。（當CME-CDI用於反應時•蒸發CH3CN'後之殘 餘物溶解於EtOAc及有櫬相K水洗滌及脫水）。蒸發溶劑 獲得禰題化合物。 UMR (500 MHz, CDCU,兩種幾何異構物約1:1之比 )_ 0.85-1.1 (*, 2H), 1.1-1.48 (b, 4H), 1.5-1.98 (m, 16H,其 1.55 (bs, 9H)>, 2.82 (bs，410, 4.72 (bs, 1H,主要幾何異構物），4.85 (bs, 1H,次要）。
Boc-(R)Hoc-OH 8〇<:-(1〇11〇?-01^參見上文>3.2克（11.46毫莫耳）溶解於 甲酵（75¾升 >。加人姥/活化氣化鋁（Rh/AU03>0.5克及 -75- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 經濟部中央標準局属工消费合作社印装 83.3.10,000 經濟部中央棣準局Μ工消费合作社印袋 403731 A7 _B7_- 五、發明説明（73 ) 混合物於《氣氛下於0.41 MPa播拌18小時。經海弗過濾去 除催化《•蒸發溶繭獲得產物，嫌近定量產率° 'H-HHR (500 MHZ, CDCU)：a 0.90 (·. 2H), 1.08-1.33 (b, 6H), 1.43 (s. 9H), 1.60Ί.74 (λ, 6H). 1.88 (bs, 1H). 4.27 (bs, 1H) °
Boc- (R)Hoc-OSu K如對Boc-(R)Cha-〇Su所述之相同方式由Boc-(R)Hoc-0H製備。
Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH 根據J.Y.L Chung等於有機化學期刊* 1期270-275頁 1 990年所述方法製»。
Boc-iR)Cgl-Aze~0H (i ) Boc-(R)Cgl-Aze-OMe 於3.86克（15毫莫耳）8〇<;-(1〇(^卜0»1，2.27克（15奄莫耳 )H-Aze-0Me x HC1 和 2.75克（22.5«莫耳）0»^?於40毫升 CH3CH於5t：之攪妥的混合物内加入3.1 δ克（18.5¾莫耳） EDC 。反應混合物於室溫攪拌48小時。蒸發溶鋼及残餘物 溶解於150毫升EtOAc及20毫升H20。分雛有機靥M2x 20 毫升 0.5 M KHS0«，2x10« 升 NaHC〇3 (鉋和）· 1x10« 升H20，1x10毫升鼸水洗滌及脱水<MgS〇4>。蒸發溶嫌獲 得4.91克（92% )檷鼷化合物•其未《進一步純化即用於次 一步》。 M NMR (500 HHz, CDCU, 0.1 g/·丨）：主要嫌何異構物 •0.83-1.35 (·, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.47-1.84 (, -76- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -r11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（了4) 6H), 2.18-2.27 (·, 1H), 2.50-2.62 (·. 1H), 3.72 is, 3H). 3.94-4.06 (·, 1H), 4.07-4.15 («. 1H), 4.39-4.47 (·, 1H), 4.68 (dd, J=9.1, J=5.1, 1H). 5.09 (d, J = 9.2. 1ΙΠ。得自次要嫌何興構物之光學分割 峰，2.27-2.35 (·, 1H). 3.77(s, 3H). 3.80-3.87 (祖， 1H), 3.88-3.95 (·. 1H), 4.92 (d, J=9.2, 1H), 5.21 (dd, J = 9.1, J-5, 1H)。
(ii ) Boc - (R)Cgl-Aze-OH 仔〇<：-<1?)〇8丨-/^6-0>^之水解偽根據對6〇(：-(!〇(：}134 1(：-〇Et (參見下文）所述程序進行。產物由EtOH/丙鋼/水（ 1/1/3.95)结晶，產宰 80%。 ^-NMR (500 HHi. CDCl3)：e 0.85-1.3 (·, 5H),
1.40 (s. 9H), 1.5-1.9 (·, 6H), 1.95-2.2 (·. 2H), 3.92 (», 1H), 4.09 (a, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.95 (b, 1H), 5.16 (bd. 1H) 〇 Boc-(R)Cgl-Pic-0H (i ) Boc-(R)Cgl~Pic-〇Me 將戊味氛（1.0毫升· 8.1毫莫耳）加至Boc-(R)Cgl-0H (2.086克，8.1¾舆耳）和三乙胺（1.13¾升，8.1毫莫耳） 於甲苯（25毫升）和DMF (5毫升）之溶液。嫌後於冰浴滬度加 入H-Pic-OMe X HC1U.46克，8.1毫莫耳）與三乙胺（1.13 毫升，8.1毫莫耳）於DMF (20毫升）之混合物。任反應港合 物徐《溫熱至室溫，經24小時後Μ水稀釋及以甲苯抽取。 Μ0.3 M KHSOa ，10%Na2C〇3和以馥水洙滌後，真空去除 -77- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
五、發明説明（75 ) 溶劑獲得2.52克（81%)無色油’其未經進一步純化即供使 用。 M-HMR (500 MHz, CDC13·兩種嫌何異構物，5:1 比）δ 0.8-1.8 (a, 25Η)· 2.25 (d, 1Η), 2.75 U· 1Η,次要 嫌何異構物）.3.3 (t, 1H)· 3.7 (s, 3H), 3.85 (d. 1H), 4.3 (t, 1Η·次要幾何異嫌物），4.5-4.6 (·
1H) , 5.25 (d, 1H). 5.30 (d, 1H) 〇 (ii ) Boc- (R)Cgl-Pic-OH 使用如上（i )產物*根據水解Boc-(R)Cha-Pic-0Et (參 見下文）程序製備。產物由二異丙醚和己烷结晶。 UMR (500 MHz, CDCi3,兩種幾何異溝物，5:1比）5 0.8-1.8 (麗，25f〇; 2,3 (d, 1Η), 2.8 (t· 1Η,次要嫌 何異構物），3.3 (t, 1H>, 3.9 (d, 1H), 4.4 (t. 1H. 次要），4.5-4,6 (η, 1H), 5.1 (s, 1H,次要幾何異構物 ),5. 3 (d· 1H), 5.40 (d. 1H)。
Boc-(R)Cgl~Pr〇-〇H 3.59克（31.24奄莫耳）L-脯胺酸與20毫升水和1.18克 (2 9.7毫II耳）氫氧化納混合，2. 8克（7. 8«莫耳）Boc-(lOCgl-OSu於10奄升DMF加至混合物。因溶解度問題又加 30奄升DMF及反應琨合物攪拌三日。蒸發溶嫌及加水。水 相K乙酸乙醮洗滌· K 0.3 M KHS〇4溶液酸化並K乙酸乙 醋抽取三次。有櫬相K水洗滌一次及K蘧水洗滌一次•說 水（《325〇4)*遇濾及蒸發獲得2.3克（83%)產物。 UMR (300 MHz, CDC 1 3):3 0.89-2.17 (b, 23H), -78- 本紙浪尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局工消费合作社印製 83.3.10,000 403731 B7_ 五、發明説明（76 ) 2.37 (, 1H). 3.55 (q. 1H). 3.90 (bs, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.52 (bs. 1H). 5.22 (bs, 1H (MH))°
Boc - (R)Cha~Aze_0H 始於 Boc-(R)Cha-0H 和 H-Aze-〇Et x HC1 (參見下述）· 以對Boc-(R)Cha-Pic-0H所述之相同方式製備。
Boc-(R)Cha-Pro-OH H-(S)Pro-0H(680毫莫耳）溶解於0.87 Μ氬氧化納（750毫 升）。以20分鑪時間逐滴加人Boc-(R)Cha-0Su(170毫莫耳 )溶解於DMF (37 5毫升）。反應混合物於室溫«拌20小時。 混合物經酸化（2 M KHS〇4)及以乙酸乙醱抽取三次。合併 有機暦及以水洗滌三次，Μ鹽水洗滌一次。Μ疏酸納肤水 及蒸發溶劑後，耱漿狀油溶解於乙醚，蒸發溶鐳及最终產 物經真空脫水獲得Boc-(R)Cha-P「o-0H ，呈白色粉末*嫌 近定量產率。 UMR (500 MHz, CDC13,兩種幾何異構物之混合物 9:1)5 0.8-1.05 (m, 2H), 1.05-1.55 (·, 15H;其 1.5 (bs, 9H))， 1.55-1.8 (， 5H), 1.8-2.15 (釀，3H), 經濟部中央檬準局員工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.47 (a, 1H). 3.48 (n, 1H), 3.89 (a, 1H), 4.55 U, 2H), 5.06 (m, 1H);次要幾何異構物之光學分割信號 出現於 d 2.27 (), 3.58 (), 4.33 (), 5.0 (·)。 Boc- (Me) (R)Cha-Pro-OSu
(i ) Boc -(He) (R)Cha-Pro-OH 始於 Boc-(Me)(R)Cha-0Su和 H-Pro-OH，M 如上對 Boc-(R)Cha-Pro-OH之相同方式製備。 -79- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（77 ) (ii ) Boc-(He) (R)Cha-Ppo-OSu . 始於 Boc-(Me) (R)Cha-Pro-OH Μ 如上對 Boc-(R)Cha-OSu所述之相同方式製備。
Boc- (R)Cha-P ic-OH (i a ) Boc - (R)Cha-Pic-OEt 8〇<:-(1〇(^3-0116.3克（0.023奠耳>溶解於150蠹升 CH2CU。溶液於冰浴冷卻及加入6. 3克（0.047荑耳）N-羥 基苯駢三唑和11.2克（0.0265莫耳）CME-CDI 。15分鐘後移 開冰浴•反瘛混合物於室通攪拌4小時。蒸發溶蘭及残餘 物溶解於150奄升DMF並於冰浴冷卻。加人H-Pic-OEt X HC1 4.1克（0.021奠耳），出藹加入N-甲基疇啉調轚至約9 。15分鐮後移開冰洛，反懕混合物攒拌三日。蒸發溶_及 殘餘物溶解於乙酸乙酯並Μ稀KHS04(水溶液），NaHC〇s ( 水溶液）及水洗滌。有櫬If經脫水（Na2S〇4)及蒸發獲得 7.7 克（89%)Boc-(R)Cha-Pic-0Et，其未經進一步純化即 供使用。 l-NMR (500 MHz, CDCls,兩種幾何異構物3:1比> d 0.7 - 1.0 ( b , 2 Η) , 1 . ：1 -1.9 (m · 2 9 Η ;其 1. 2 8 (t, 3H))，1.45 (bs, 9H), 2.01 (bd, 1H,主要嫌何構異構 物），2.31 (bd, 1H), 2.88 (bt, 1H,次），3.30 (bt· 1H,主），3.80 (bd, 1H·主），4.15-4.3 (·. 2H), 4.5-4.7 (， 2H,次4.77 (bq, 1H，主），4.90 (bd· 1H,次），5.28 (bd, 1H,主），5.33 (bd, 1H,主）。 (i b) Boc - (R)Cha-Pic-OMe -80- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 _____B7 五、發明説明（78 ) 40 0微升（3.23毫莫耳）特戊醢氯加至87 5毫克（3.22*莫 耳）Boc-(R)Cha-〇H和450微升（3.23奄莫耳）三乙胺於10毫 升甲苯和2奄升DMF之攪妥的混合物。5 96毫克（3.32«莫 耳）（S)-六氩吡啶-1-酸甲醮Μ酸鹽和46 3微升（3.32毫莫耳 )三乙胺於5奄升DMF之混合物纆45分鐘後加至所得淤獎 。經2小時後加入1〇〇撤升（0.72奄莫耳）三乙胺及又持續 攪拌18小時。水和甲苯加至反應混合物，有機相Κ 0.3 Μ KHS〇4 ，10% Na2C〇3和_水洗滌。朕水（MgS〇4)及輿空去 除溶01獲得1.16克禰題化合物。
(ii ) Boc- (R) Cha-Pic-OH 8〇(；-(1{)(：113-卩丨<:-0£15.6克（0.014莫耳）與100毫升1'叮 ，100«升水和7克LiOH混合。混合物於i湛攪拌隔夜。 蒸發THF及水溶液MKHS〇4(水溶液）酸化及以乙酸乙酯油 取三次。合併有機相以水洗滌，脫水（Ma2S0d及蒸發獲得 4.9 克（94%)Boc-(R)Cha-Pic-0H ·其未經進一步純化 BP 供使用•化合物可由二異丙醚/己焼结晶。 如上程序（ib)生成之甲酯可使用如（ii )對乙齙所述之相 同程序水解。 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 1-««尺（500 «1^,00(：13,兩種幾何異構物3.5:1比）5 0.8-1.1 (·, 2H), 1.卜2.1 (·, 27H;其 1.43 (s, 9H· 主要幾何異構物），1,46 (s, 9H,次）>,2.33 (bd, 1H), 2.80 (bt, 1H,次）.3.33 (bt, 1H,主），3.85 (bd, 1H,主），4.57 (bd. 1H.次），4.68 (·, 1Η·次） ,4.77 (bq, 1Η,主），5.03 (bs, 1Η.次），5.33 (bd, -81- 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國两家揉準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（79) 1H,主 >，5.56 (·, 1H ,主）。
Boc-(R)Cha-(R,S)betaP ί c-OH (i ) Β ο c - (R) C h a - (R · S) b e t a Ρ i c - 0 Me 特戊臁氯0.9毫升（7.3毫莫耳）加至2.0克（7.3毫莫耳） 8〇<:-(1〇(：113-〇}1和0.81奄升（7,3奄莫耳〉4-卜甲基1«噂於 20毫升乙騎之溶液。播拌1時30分後加入1.3克（7.3毫莫 耳）H-(R,S)betaPic-OMe X HC1 和 1.62毫升（14.6蠹莫耳） 4-H-甲基嗎啉，反應混合物攪拌24小時。蒸發溶割及殘餘 物溶解於甲苯和若干乙醚。W0.3 M KHS0*和KHCOa溶液 洗滌後及KNa2S〇4脫水後真空去除溶爾。急埋曆析，使用 庚烷/乙酸乙酯（7/3)作溶離_獲得2.4克（83%)所需產 物0 (U ) Boc-(R)Cha-(R,S)betaΡ ί c-0Η 於室灌2.35克（5.9毫莫耳）8〇<:-(1〇(：»13-(11,5)卜6七3卩1<;-OMe溶解於35奄升THP並加人2.1克LiOH於35毫升水。播 拌5小時後真空去除THP 。水相M2 M KHS(U酸化及Μ乙 酸乙》抽取，M Ha2S04脫水及蒸發獲得2.0克（89% )產物 Ο
Boc-(R)Cha-Val-0H (i ) Boc* (R)Cha~Val~0He 3.1«升（25毫莫耳）特戊釀氯於周灌加至6.75克（25毫莫 耳）Boc-(R) Cha-0H和3.5毫升（25毫奠耳）三乙胺於50蠹升 DMF之攫妥的混合物。經3小時後加入4. 16克（25毫莫耳） 纈胺酸甲酯鹽酸馥於50毫升DMF和3.5毫升三乙胺。攪拌 -82- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局負工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（80 ) 隔夜後加入若干DMAP结晶’反應混合物加熱至50*0歷5分 鐘。真空去除溶劑，麵和甲苯加至殘餘物。以0·3 M KHS(U和10%Ha2C0s洗滌«Μ脫水（MgSOd及真空去除》 _獲得殘餘物，其接受急速觴析，使用甲苯/乙酸乙酯作 溶濉謂。檷覼化合物之產率6.99克.（73% )。 (ii ) Boc - (R)Cha-Val~〇H 8.73克（23毫莫耳）Boc-(R)Cha-Val-0Me和 5.8 克（230¾ 莫耳）氫氧化鋰於75毫升THP和75毫升水之混合物攪拌4 小時。真空去除THF ，剌餘溶液Μ水稀釋及MB抽取。Μ 2 M KHS〇4酸化及Μ乙酸乙酯抽取繼Μ脫水（MgStU)及真 空去除溶劑獲得8.15克（98% )檷題化合物。 Boc-(R)Hoc-Aze-〇H (i ) Boc - (R)Hoc-Aze-OEt 於室溫1.0克（3.5奄莫耳）8〇<:-(1〇{1〇(!-011和0.95克 (7.0*莫耳）HOBt溶解於15毫升CH2CU。溶液於冰浴冷卻 並加入0.77克（4.0毫莫耳）EDC。移開冰浴·反應混合物於 室溫攪拌3小時。蒸發溶蘭及殘餘物溶解於20«升DMF 。 加入0.5 8克（3.5奄莫耳）11-(1?)為26-011及（《藕加入11-甲基嚅 啉調整至約9 。反應混合物攢拌一日。反應混合物分配於 水與甲苯。分離有櫬相及Μ 0.3 M KHS04 ，稀ICHCOa ·鹽 水洗滌，MNa2S〇4脫水及蒸發。急速層析（l%EtOH於 CH2CI2及庚烷：EtOAc)獲得0.35克（25%)所需產物。 (ii ) Boc - (R) Hoc-Aze-0H 於室溫0.65克（1.6毫莫耳）Boc-(R)Hoc-Aze-0Et溶解於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -8 3 _ 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~~ 83.3.10,000 C r 0 C >4 A7B7 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 五、發明説明（81 ) 10毫升THF並加人0.59克LiOH於10毫升水。攫拌24小時後 加入2 M OS〇4及輿空去除THF 。然後水相以更多2 Μ KHS〇4調整為酸性及以乙酸乙酯油取，MNaaS〇4脫水及蒸 發獲得0.5克（85% )禰慝化合物。 Boc - (R)Hoc-Pro-0H Μ 對 Boc-(R)Cha-Pr〇-0H 所述相間方式由 Boc-(R)Hoc-OSu製備。 ^-NMR (500 MHz, CDCl3)*a 0.80-0.94 (·. 2H). 1.05-1.36 (·. 7H), 1.36-1.48 (bs, 9H), 1.48-1.78 (b, 7H), 1.98-2.14 (, 2H), 2.34 (·, 1H). 3.48 (η, 1H), 3.85 (. 1H). 4.43 (a, 1H). 4.52 (bd. 1IO, 5.26 (bd, ΐίΠ,次要嫌何異構物信號出現於：δ 1 . 92 , 2 . 25 , 3 . 58 , 4.20和 4.93。 Boc- (R)Hoc-P i c-0H (i ) Boc - (R)Hoc-Pic-OHe M對Boc-(R)Cha-Pic-〇El:(參見上述）所述相同方式由 Boc-(R.)Hoc-0H 和 H-Pic-OMe X HC1 製備。 (ii ) Boc- (R)Hoc-Pic-OH M對Boc-(R)Cha-Pic-OH(參見上述）所述相同方式由 Boc-(R)Hoc-Pic-0Me 製備。 lH-HMR (500 MHz, CDCI3)**5 0.82-0.97 (·, 2H), 1.10-1.36 (·, 7H), 1.36-1.50 (bs, 9H), 1.50-1.82 (·, 11H), 2.35 (bd, 1H). 3.28 (bt, 1H). 3.85 (bd, 1H). 4.63 (m. 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.44 (bd, 1H), -84- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央樑準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（82 ) 次要嫌何異構物信號出現於：S 1.88, 2.80. 4.25, 4.55和 4.97 °
Boc - (R)Pro_Phe~0H (i ) Boc - (R)Pr〇-Phe~0Me 於2.0克（9.29爾莫耳）8〇<:-(10?1'〇-011和0.94克（9.29毫 莫耳）三乙胺於70毫升甲苯/ DMP(5/2)之溶液内加入1.12 克（9.29毫舆耳）特戊酾氯•反應於室溫攪拌30分鐘。反應 冷卻至0<^，加入2.0克（9.29毫莫耳）》1邛1^-0»16和0.94克 三乙胺於40毫升DMP之混合物，反應於室溫攪拌隔夜。反 應混合物以甲苯稀釋及有機相以3x50奄升0.3 M KHS〇4 ，1x50*升水洗及脫水（Na2S〇4)。蒸發溶_獲得標鼴化 合物，定量產率·矣未經進一步純化即用於次一步》。
(ii ) Boc~ (R) Pr〇-Phe-0H 4.0克（10.6«萁耳）Boc-(R)Pro-Phe-0Me和8.93克 (21.3毫萁耳）1^〇[^[12〇於140毫升水/111卩（1/1)之混合 物於室溫檄烈搔拌隔夜。蒸發ΤΗ F及水相以1 M KHS04調 整為酸性並K3x75毫升E tO Ac抽取。合併有機相M水洗 滌，脫水（Na2S〇4)。«濾及蒸發溶劑獲得殘餘物·其由二 異丙醚结晶純化獲得2.329克（60% )檷題化合物，呈白色 结晶固體。
Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-0H (i ) Boc - (R)Pro (3 - (S)Ph)-Pro-OBn 於室溫於 1.61 克 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-0H，1.65克 H-Pro-0Bn ic HC1和0.75克HOBt於11毫升DMF之混合物内 -85- 本紙張XJt適用中國國家橾準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） ' 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本贾) 、11 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（83 ) 加入0.84毫升UMH和2.92克CME-CDI *反應混含物攪拌三 日。蒸發溶劑及殘餘物溶解於300毫升EtOH。有機相以2 xlOO 毫升H2〇，2乂100奄升 1 M KHS〇4· 3x100毫升 1 Μ Ha0H，3xlO0奄升H20水洗蘼及脫水（MgS04)。蒸發溶_獲 得2.53克油，其藏急速曆析純化，使用（：112(：12/>^011 (97/$)作溶離劑獲得2.11克（88%)檷題化合物。 (ii ) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-0H 0.94 克 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro:0Bn 溶解於 70« 升 〖1011並以0.4 2克5%?(^/(：氫化3.5小時。绝»催化耀及蒸發 溶劑獲得檷题化合物，圼白色结晶，定量產率。
Boc- (R)T i c-Pro-〇H 根據 G e s e 1 1 c h e η 相 R . T . S h u a η 於 E P - 0，4 7 9 · 4 8 2 - A 2 所 述程序製備。
Bn00C-CH2-NH-C0-CH2-Br 於p-Ts0H x H-Gly-〇Bn (5毫莫耳）和三乙胺（5毫莫耳> 於10毫升CH2C12之溶液內加入2-澳乙酸（5¾莫耳）溶解於 10奄升CH2C12及二瑁己基甲二釀亞胺（5毫莫耳）。混合物 於室溫攫拌隔夜並β«。有機相M〇.2MKHS〇4 ·0.2Μ NaOH，鹽水洗滌及脫水。蒸發及急速靥析（CH2CU/Me0H ’ 95/5)獲得定量產率之所需化合物。
^-HMR (300 MHz, CDCl3)：a 3.89 (s, 2H), 4.05-4.11 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.06 (bs, 1H). 7.3-7.4 (b, 5H) 〇 Boc - (R)Cgl~I le"0H -8 6 - 本纸張尺度適用中國國家ϋ ( CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------r-------tT------A (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β4) 使用11-11£-011取代}1-卩1*〇-011，以對8〇<:-(11)[8卜卩1*〇-011 所述相同方式製備* 91%產率。
Boc- (R)Phe-Phe-OH (i ) Boc - (R)Phe-Phe-OHe Boc-(R)Phe-0H(18.8考莫耳；_gBachea FeincheBicalien AG)和4-二甲胺基吡啶<37.7毫莫耳）溶 解於30毫升乙臍。溶液冷卻至冰水濯度及加入卜（3-二甲 肢基丙基）-3-乙基甲二釀亞胺鹽酸期(24.5毫萁耳）。移開 冷卻浴及反應琨合物攫拌隔夜。然後於減壓下去除溶劑及 殘餘物溶解於50奄升乙酸乙酯。以各50毫升0.5 Μ硫酸氫 鎂，1Μ磺酸氫納抽取有櫬相及最终Κ水抽取，繼Κ蒸發溶 劑獲得7.5克8〇<:-(1〇?»^-?»16-0»^(94%)其未經進一步鲔 化即用於次一步»。
(ii ) Boc- (R) Phe-Phe-OH 8〇<:-(1〇?卜6-?1^-0»^(16,4奄萁耳）溶解於40奄4四氬呋 喃並快速加入氫氧化鋰（32.8毫萁耳）溶解於20¾升水。反 應混合物播拌3.5小時，其後於減懕下去除溶嫌。殘餘物 溶解於50毫升乙酸乙酯· M50奄升0.5 Μ疏酸钾繼K50毫 升水抽取。於減颳下去除溶繭獲得8.0克Boc-(R)Phe-Phe-0H (定量產率）呈不定形固B。 XH HMR (200 HHz, d-CHCl3)；S 7.4-6.7 (m, 10H), 5.7-4.2 U, 6H), 1.34 (s, 9H)。 H0-CHz-C00Bn 根據 Lattes A. et al 於 Bull. Soc. Chi·. Fra ne'e., -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 __B7 __ 五、發明説明（S5 )
Noll, pp 4018-23, 1 971 所述程序製備。 苄基-2-(鄰硝基苯磺釀基氧）乙酸酯（2-N〇2)Ph-S〇2-0CH2-C00Bn 1.66克（10¾莫耳）乙酵酸苄醮溶解於25毫升CH2CU和 25毫升乙醚。混合物冷卻至〇t：及加入2.3«升（20奄莫 耳）三乙胺。趁漘度維持於〇t：M15分«時間加入2.44克 (11¾莫耳）鄰硝基苯磺醣基氯。淤漿於Ot：攪拌50分鏟然 後加20毫升水和30毫升CH2CU。分離各相*有拥相以20亳 升1 M HC1和20奄升H2〇洗滌，脫水（Ha2S〇4)·遇讓及輿 空蒸發獲得3.3 4克殘餘物，其接受急速曆析*使用庚烷： EtOAc 2:1作溶鑪割獲得1.18克（34%)棟題化合物。 UMR (300MHz; CDCI3):5 4.92 (s, 2H), 5.17 (s. 2H), 7.83 (π. 5H), 7.76 (n. 3H), 8.16 (dd. 1H) ° 苄基-2-(對硝基苯磺蘧基氣）乙酸酯（4-HO 2)Ph-SO 2-rOCHa-COOBn 根據如上對苄基-2-(鄰硝基苯磺鼸基氧）乙酸釀所述之 相同程序製餚。蒸發溶劑後K结晶形獲得終化合物，夠鈍 而其未纆進一步純化即可使用（64%產率）。 ^-NMR (300 MHz, CDCla)：5 4.79 (s. 2H), 5.13 (s. 2H), 7.2-7.4 («, 5H), 8.10 (d, 2H), 8.30 (d, 2H) 〇
Tf0-CH2C00He 10.09奄升（60毫莫耳）三氟甲烷磺酐溶解於CH2C12於0 -88- 本紙張尺度適用中繭國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
.1T -後！ 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印裝 A7 __B7 _ 五、發明説明（86 ) t： Μ 25分鐘時間逐满加入4.05毫升（50亳萁耳）乙酵酸甲醮 和4.04¾升（50毫莫耳）毗啶於CH2CU(合計62.5¾升）之混 合物，其後於0*0攪拌1小時。M0.3 M KHS(U及鉋和 Na2C〇3洙猫，脫水（Na2S〇4)及過濾後•真空蒸發溶_1獲得 9.94克（90% )檷圃化合物。
Tf〇-CH2COOEt 始於乙酵駿乙醮* Μ如對Tf0-CH2C00Me所述相同方式製 備。
Tf〇-CH2C00nBu 始於乙酵酸丁酯，K對Tf0-CH2C00Me所述相同方式製» 〇
TfO-CHzCOOBn * 始H0-CH2C00Bn ，Μ對Tf0-CH2C00Me所述相同方式製備 Ο
Tf0-CH2C00nHex (i ) H0-CH2C00nHex 於215毫克（2.82奄荑耳）乙酵酸於12.8奄升（^3(：11内加入 719毫克（3.39«黄耳）1-己基碘和429毫克（2.8毫荑耳） DBU 。攪拌隔夜並回流4小時後*蒸發溶朗，加入乙酸乙 醋和1 M KHS〇4 ，分雛各相。有機相水洗嫌*脫水 (MgS〇4)，遇癉及興空蒸發獲得333毫克（74% )產物。 (ii ) Tf0-CH2C00"Hex 始於H0-CH2C00nHex ，Μ對Tf0-CH2C00Me所述相同方式 製備。 -89- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 ----------乂------—1T------線 i Γ\ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 五、發明説明（町) H-Mig(Z)(3-胺基甲基-1-(N-苄氧羰基胖基）一氰肆麵 (i) 3-胺基甲基-1-二笨甲基一氮肆麵係根據文獻製 備’參見 A . G . A n d e r s ο n , J「.，a n d R . L 〇 k , J . 0 r g . Chen.. 37, 3953, 1 972 ° (U) 3-(N-第三丁氧羰基睽基甲基）-卜二笨甲* 一氮 肆園 於3.50克（13.9毫莫耳>3-胺基甲基-1-二苯甲基一氪肆 醒溶解於45毫升THF内加入0.56克（|3.9«莫耳）NaOH於 45¾升Η 2〇之溶液。反應混合物冷卻至Ot：並加入3.03克 (13.9¾莫耳）二碳酸二第三丁酯。數分鐮後移開冷卻浴及 混合物於室溫擯拌隔夜。THF經蒸發及殘餘物以3x45毫 升乙醚抽取。合併有欐相Μ»水洗滌•脫水（Na2S〇4)及遘 濾。蒸發溶爾獲得4.6克（94%>檷《化合物。 (iii ) 3-(H-第三丁氧羰基胺基甲基）一 »律國 3.4克（9.6¾莫耳）3-(H-第三丁氣羰基胺基甲基）-1-二 苯甲基一氮肆園溶解於170毫升HeOH，M0.30克Pd(0H)2 於5 MPa氳化隔夜。過籌去除催化劑及蒸發溶劑。粗產物 賴急速層析鈍化，使用HeOH/CH2CU 1/9繼以MeOH (M NH3(氣體）飽和）/CH2CU 1/9作溶雛劑獲得1.2克（67% >檷題化合物。 (iv ) 3-(N-第三丁氧羰基胺基甲基卜卜（N-苄氧撕基胖 基）一氪肆圜（Boc-Mig(Z)) 0. 9克（4.8¾莫耳）3-( N-第三丁氧羰基胺基甲基）一氮肆 圈與1.3克（6.3毫莫耳）H-苄氧嫌基-0-甲基異班B於6.5 -90- 本纸張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------------1------tr------線、---------------- ryfv. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（88) 毫升甲苯混合並加热至70 t歷72小時，然後於室灌又放置 72小時。蒸發繼Μ惫速層析，使用E tO Ac繼ME tOH (K HH3(氣《)飽和）/CH2C丨2 1/9作溶離钃獲得0.67克（38¾) 檷题化合物·呈白色粉末。 (v) 3-胺基甲基-1-(N-苄氧羱基胖基）一氮肆醒（H- Mig (Z)) Λ» 0.67克（1.85毫莫耳）Boc-Mig(Z)溶解於10毫升MHC1(氣 體）飽和的EtOAc並於室通攫拌10分鐘。逐滴加入1〇毫升 » Κ0Η(水溶液）飽和溶液。分離各曆•水相K3x8毫升 EtOAc抽取。合併有機JB，Μ鹽水洗滌· M Na2S〇4脫水及 蒸發獲得0.43克（89% )檷鼷化合物。 M-NMR (300 MHz, CDCU):5 2.55-2.65 (讓.1H), 2.84 (d. 2H), 3.66 (dd, 2H). 4.03 (dd, 2H). 5.07 (s, 2H), 7.2-7.4 (·, 5H) ° MS b/z 263 (M*+l) 3-胺基乙基-1-(N-苄氣羰基脒基）一氮肆園（H-Dig(Z)) (i ) 3-羧酸-1-二苯甲基一氮肆臞偽根據文獻製備· 參見 A.G. Anderson, Jr., and R. Lo.k, J. Org. Che·., 37, 3953, 1972° (ii ) 3-羥基乙基-卜二笨甲基一氬肆園 8.7克（32.5毫奠耳）3-羧酸-卜二苯甲基一氮肆腫於80奄 升無水THF之溶液於室溫徐媛加入4.9克（130.2毫奠耳） LiAliU於30奄升THF之懸浮液。反應混合物回流3.5小時 。小心伴K冷卻加入HIUC1 (水溶液〉水解遘量氲化物化學 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4L
、1T -線 —· 本.纸張尺度適用十國國家標準（〇阳）八4规格（210父297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 403731 b7 _ 五、發明説明（89 ) SI *遢濾腰狀混合物及濉餅以THF反複洗滌。蒸發溶獲 得7.1克（86%)禰8化合物•呈淡黄色结晶。 (iu ) 3-甲烷磺酸根甲基Μ-二苯甲基一氮轅園 於0幻於6.62克（26.：1毫莫耳）3-羥基甲基-1-二苯甲基一 氮肆圈於50毫升無水吡啶之溶液内加入4.50克（39.2¾莫 耳）甲烷磺醣基《。反懕混合物攪拌1小畤然後任其於冰 箱靜置隔夜。反應混合物倒入冰與水之混合物内。收集沈 «，以水洗滌，及真空脫水獲得7.克（89.5%)禰B化合 物。 (iv ) 3-氰基甲基-卜二苯甲基一氮肆園 於7.75克（23.4毫莫耳）3-甲烷磺酸根甲基-1-二苯甲基 一氮肆園於50奄升0MF之溶液内加入3.44克（70.0毫莫耳> NaCN於10毫升H2〇之溶液。酒合於65t：加熱20小時，冷卻 ，並倒入冰與水之混合物内。收集沈澱，以水洗滌，及真 空脫水獲得5.7克（9 3%)檁》化合物。 (v) 3-胺基乙基_卜二苯甲基一氮肆圃 5.7克（21.7¾莫耳）3-氰基甲基-1-二笨甲基一氮肆醒於 室溫徐緩加入2.9克（76.0毫荑耳）LiAllU於80«升無水 THF之懸浮液，反應混合物回流4小時。伴K冷卻小心加 人水溶液）水解過量氫化劑*遇濉驂狀混合物及濾 胼MTHF反複洙滌。蒸發溶劑，殘餘物溶解乙醚·Κ蘧水 洗滌，及MNa2S〇4脫水。蒸發溶_獲得5.0克（87% >檷* 化合物。 (vi) 3-(N-第三丁氧羰基胺基乙基>-1-二苯甲基一氮 -92- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐〉 83.3.10,000 ----------—-t------ir------4i,. Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（90 Α7 Β7 肆醒 檷鼸化合物係由3-胺基乙基-1-二苯甲基一氮肆園根據 3-(N-第三丁氧嫌基胺基甲基）-1-二苯甲基一氮肆圈之程 序製備；產率5克（95% )。 (vii ) 3-(N-第三丁氧獷基胺基乙基）一氮肆園 禰題化合物係由3-(H-第三丁氧期基胺基乙基）-1-二笨 甲基一氮肆圈根據3-(N-第三丁氧羰基胺基甲基）一 «肆画 之程序製備，產率1.2克（70% )。 (m ) 3-(N-第三丁氧羰基胺基乙基）-1-(Μ-苄氧黐基胖 基）一氮肆圓（Boc-DU(Z)) 禰题化合物係由3-(N-第三丁氧羰基胺基乙基）一氮臃醐 根據3-(N-第三丁氧羰基胺基甲基）-1-(K-苄氧羰基胖基> 一氮肆園之程序製備*產率0.090克（34% >。 (ix ) 3-胺基乙基-1-(N-苄氧羰基脒基）一氮肆園（H- Dig (Z)) in ^^1 I - m 1^1 -- 1 --^^--^- I (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印榘 0.589 克（1·56« 莫耳）Boc-Dig(Z)溶解於 10 毫升 MHC1 (氣體）館和的EtO Ac及於室溫攪洋10分鐘。逐滴加入10奄 升Κ0Η(水溶液）飽和溶液。分離各曆及水相以3x8毫升 EtOAc抽取。合併有機層，MS*水洗滌，M Ha2S〇4脫水及 蒸發獲得0.415克（96% )檷S化合物。 ^-NHR (500 MHz, CDCla)：3 1.60 (dt, 2H), 2.52-2.54 (·, 3H), 3.53 (bs, 2H), 4.0 (bt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.17-7.31 (面，5H)。 ΊΓ作例 -93- 本纸張尺度遑用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 線- _403731五、發明説明（郑） A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 奮俐1 H00C-CH2 - (R)Cgl-Aze-Pab (i ) Boc- (R)Cg 1 -Aze-Pab(Z) 於3.40克（10奄莫耳）Boc-<R)Cgl-Aze-0H(參見起始物料 之製備 > 和5.13克DHAP(42毫莫耳）於120毫升CH3CH之攢 妥混合物内加入3.18克H-Pab(Z) X HC1 (參見起始物料之 製備）。於室溫攢拌2小時後混合物冷卻至- 81C及加入 2.01克（10.5«莫耳）EDC。任反應達室溫及又持鑛攪拌 47小時。蒸發溶劑及殘餘物溶解於200毫升E tO Ac 。有櫬 相以 1x50 奄升水，1x50+ 2x25 毫升 0.5 M KHS(U，2x 25奄升Ha HC〇3 (飽和），1x50 «升水洗滌及脫水。蒸發溶 爾獲得5.21克<86知）檷黼化合物。 l-HMR (500 MHz, CDC13):3 0.8-1.9 (·, 20H;其 1.30 (s, 9H)). 2.35-2.6 (·, 2H). 3.74 (btf 1H). 4.10 (·, 1H), 4.25-4.4 (n. 2H). 4.45-4.6 (·. 1H, 幾何異清物），4.75-5.0 (·, 1H,嫌何異構物）· 5.08 (bd, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.15-7.35 (， 5H)· 7.41 (d. 2H), 7.77 (d. 2H), 8.21 (， 1H)。 (ii ) H- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) 於18.8克於195毫升EtOAc之冷（冰浴«度）溶液 內加入4.69克（7.743奄荑耳）8〇<:-(1〇〇8 1-冉26-卩31>(乙）和 40¾升EtOAc 。任反應混合物達室溫及攪拌30分雄。140 毫升Et20加至潑清溶液。此時生成沈《。反應於室溫又放 置1小時40分。遘》出沈澱•快速Μ 150毫升Et2〇洗滌及 -94- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線丨· 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 403731 ^ 五、發明説明（9S ) 真空脫水。沈澱溶解於50毫升水*及以15毫升2 H NaOH調 整為驗性。18{性水相Μ1χ100 + 1x 50毫升CH*CU抽取。 合併有櫬相Mlx2 0*升水，lx 20毫升鹽水洗滌及脫水 (MgSO 4)。蒸發溶劑獲得3. 44克（88% )檷鼷化合物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13)：S 0.8-2.0 (·, 11H). 2· 51 (, 1H), 2.67 (B , 1H), 3.07 (d, 1H), 4. 11 (η ,1Η ), 4.18 (醒. 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1Η), 4.91 (. 1H), 5.22 (s , 2H). 7.2-7.4 (. 7H), 7 . 45 (d, 2H)， 8.51 (d, 2H)。 (iu ) BnOOC -CHz- (R)Cg l - Aze -P a b (Z) 1. 13 克 (2.2 毫 丨莫耳 )H-(R)Cgl- Aze- Pab(Z) ， 0.9 克 (2 .6¾荑 耳）苄基 (邮硝 基苯磺釀基氣基）乙酸_
((2-N〇2) Ph-S〇2-OCH2-COOBn) (# 見起始物料之製備）， 0.99克（5.6奄舆耳）1^(：03與113毫升（：113(^混合及於601〇 油浴加熱3小時。真空蒸發溶_。加入EtOAc及混合物以 水洗滌，有機相Ml Μ KH S0 4抽取及此水相MEtO Ac洗滌 。酸性水相WIN NaOH調整為_性至出大於8及MEtOAc 抽取。有槺相以水洗瀧，脫水（Na2S〇4) · β濾及真空蒸發 獲得1.17克殘餘物，其經兩次急速曆析*先使用 CH2CU/Me0H (HH3鉋和）95/5，然後使用二乙_/Me0H (NH3瞭和）9/1作溶離爾獲得0.525克（36%)欏題化合物 〇 烷化反應也使用苄基-2-(對硝基笨磺鼸基氧基〉乙酸醣 ((4-N02)Ph-S02-0CH2-C00Bn)(參見起始物料之製镧）·使 -95- 本纸張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 緣—· 403731 五、發明説明（93 ) 用前 述相同程序 進行 ，獾得標覼 化合物· 52%產率。 -NHR (300 MHz. CDC 1 3) ’· 8 0.85-2. 15 (· 11H) 2.48 (， 1H), 2.63 (η . 1H). 2.88 (d, 1H) . 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.95 (n, 1H), 4,05 (♦ 1H). 4.44 (. 1H). 4.55 ( » 1H), 4.91 (· 1H), 5.07 (s , 2H), 5.22 (s , 2H), 7.2-7.4 (·, 10H), 7.45 (d, 2H), 7.79 (d. 2H), 8.42 (a, 1H) 〇 (iva) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab X 2 HC1 BnOOC-CH2-U)Cg 卜 Aze-Pab(Z) 20毫克（0.031 毫莫耳 > 溶解於5毫升甲醇。加入數滴氮仿和5% Pd/C及混合物於 大氣S氫化1小時0遇濾及蒸發後•產物由水凜乾獲得 11毫克U2% )檷匾也合物。 XH -HHR (500 MHz. D 2 0) * δ 1 .0- 2.0 (·, 11H) . 2.10 (a , 1H) ,2 .44 (l, 1H) f 2 .82 (m， 1H) , 3 .90 (s , 2H), 4. 09 (d, 1H), 4. 4- 4 .55 (n · 2H) , 4 .66 (s, 2H), 5 . 08 (丨， 1H), 7 . 65 (d, 2H) .7.89 (d, 2H) ° 1 3 C-NHR (75. 5 M« lz , D2 0):胖 和羰基磺：β 167.3, 167. 9, 169 .9和 172. 4 ° ------------1------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (ivb) HOOC-CHz-(R)Cgl-Aze-Pab Bn00C-CH2-(R>Cg 卜 Aze-Pab(Z)溶解於 EtOH (99%)及 Μ 5%Pd/C於大氣懕氫化5小時。經西萊特（cellite) «« 催化劑及蒸發溶麵獲得標題化合物，97%產率。 UMR (500 MHz, CD3〇D，兩種幾何異構物港合物）：主 要幾何異構物：δ 1.00-1.12 (1，1H), 1.13-1.34 (, -96- 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 AQ3731 A7 B7 _ 五、發明説明（94 ) 4H), 1.55-1.70 (a, 3H), 1.73-1.85 (·. 2H), 1.94-2.02 (bd, 1H), 2.32-2.42 («, 1H). 2.54-2.64 (讓，1H). 2.95-3.10 (AB-系统加 d· 3H). 4.18-4.25 (bq, 1H)· 4.28-4.32 (bq, 1H>, 4.43-4.60 (AB-糸統， 2H), 4.80-4.85 (dd, 1H), 7.48-7.54 (d. 2H), 7.66- 7.71 (d, 2H) 〇 得自次栗嫌何異構物之光學分割信»出現於δ 0.95 (β), 1.43 (). 2.24 (*), 2.84 (d). 3.96 (). 4.03 (π), 7.57 (bd) , 7.78 (bd)。 13C-NMR (125 MHz, CDaOB):胖和羰基 «:δ 168.0, 173.0, 176.3和 179.0 啻Μ2_ Η 00C-CHz-CHz - (R)Cg1 -Aze-Pab x 2 HC1 (i ) H- (R)Cg1-Aze-Pab (Z) 如實例1 (ii )所述相同方式製備•係經由以醎處理生成 的嬲酸馥，獲得自由態鑛。 (ii ) Bn00C-CH2-CH2-(R)Cgl- Aze-Pab (Z) H-(10Cg 卜 Aze-PaMZ) · 0.19 克（0.38¾ 莫耳）和 70« 克 (0.43毫莫耳）苄基丙烯酸酯溶解於2 «升異丙酵。混合物 放置δ日。急速層析使用CH2CU/THF =8/2作溶鑲劑獲得 0. 12克（48% )檷題化合物。 "H-HHR (500 MHz. CDC13)：5 0.8-1.9 (·, 10 Η), 1.95 (bd, 1 Η), 2.4-2.6 (· 4 Η), 2.7-2.8 (， 3 Η;其 2.79 (d, 1 Η)), 4.13 (·, 1 Η>, 4.37 (dd· 1 -97- ----------·*--------ίτ------it (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局WC工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國鬮家梂準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 403731_^_ 五、發明説明（95 ) H). 4.80 (dd, 1 Η). 4.97 (dd, 1 Η), 5.09 (dd. 2 Η), 5.22 (s, 2 Η), 7.25-7.4 (·, 10 Η), 7.47 (d, 2 Η) , 7.83 (d, 2 Η), 8.61 (bt, 1 Η) 〇 (iii ) H00C-CH2-CH2-(R) Cg 1-Aze-Pab x 2 HC1 BnOOC-CHa-CH2-(R)Csi-Aze-Pab(Z)，0.10克（0.15毫莫 耳）溶解於10毫升乙酵及K5%Pd/C於大氣壓氲化1小時 。溶液經過濾，蒸發及粗產物MRPLC使用CH3CN/0.1 Μ HiUOAc (1/4)纯化。所得產物經凍乾_，Μ過量濃HC1 Κ理 及再次凍乾獲得31毫克二鹽酸鹽。 XH NHR (300 MHz, D2〇)5 0.8-2.1 (·. 11 Η). 2.38 (β, 1 Η), 2.7-2.9 (a, 3 Η)· 3.2-3.4 (·, 2 Η)， 3.98 (d, 1 Η), 4.35-4.55 (·, 2 Η), 4.60 (s. 2 Η). 5.04 (dd. 1 Η), 7.59 (d, 2 Η). 7.83 (d, 2 Η)〇 13C NMR (75 MHz, D2〇):胖和嫌基167.2· 167.8， 172.3和175.5。 奮俐3 H00C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Boc- (R) Cg 1 -Pro-Pab (Z) 8〇<:-(1〇〇8卜？「〇-011(參見起始物料之製霣）2.3克（6.49 毫莫耳），〇>^卩2.38克（19.47毫莫耳），和11-卩31>(2)(參見 起始物料之製備）1.84克（6.49¾莫耳）棍合於30蠹升乙騎 。混合物冷卻至-15t及加入EDC 1.31克（6.81毫莫耳）〇 任溫度達室溫及混合物攪拌晡夜。蒸發後殘餘物瀋解於乙 酸乙醅和0.3 M KHS〇4溶液。酸性水相Μ乙酸乙_抽取三 -98- 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Μ規格（210Χ297公釐〉 83.3.10,000 ----------t------,訂------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印笨 A7 B7_____五、發明説明（96 ) 次。有機相W0.3 M KHS〇4溶液洗兩次，KNaHCOa溶液洗 兩次及以鹽水洙滌一次•脫水（Ha2S〇4) ·遘濾及蒸發。粗 產物以氧化矽凝膠蕕急速層析鈍化，使用乙酸乙_作溶難 鳙獲得1.77克（44% >產物。 ^-NMR (500 MHz, CDC13)：5 0.9-1.49 (a, 14H), 1.5-2.1 (·, 9H), 2.37 (bs, 1H). 3.53 (ς, 1H). 3.94 (bs, 1H), 4.02 (·, 1H). 4.43 (bs. 2H), 4.65 (d, 1H). 5.09 (bs. 1H), 5.20 (s. 2H), 7.18-7.4 (·, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (bs. 1H), 7.81 («, 2H), (ii ) H-(R)Cgl-Fr〇-Pab(Z) 1.45克（2.34毫奠耳）Boc-(R)Cg 1-Pro-Pab(Z)溶解於 75毫升MHC1飽和的乙酸乙任混合物於室溫放置10分 鐮。蒸發溶_獲得1.3克產物之二腰酸鹽。 'H-HHR (300 HHz, D2〇)：5 1.0-1.45 (·, 5H). 1.58-2.2 (·, 9H), 2.3-2.5 (·. 1H). 3.75-3.90 (·. 2H), 4.^25 (d, 2H), 4.5-4.66 (·, 3H), 5.49 (s. 2H), 7.45-7.7 (, 7H), 7.87 (d, 2H) 二馥酸鹽溶解於0.1 MNaOH溶液及水相K乙酸乙酯抽取 三次獲得胺。有機相K臁水洗嫌一次，脫水（Na2S〇4)，遢 濾及蒸發獲得1. 19克（97% )標題化合物。 (iii ) Bn00C-CH2 - (R)Cgl-Pro-Pab (Z) 0.340 克（0.65毫莫耳）H-(R)Cg 卜 Pro-Pab(Z)與 0.215 克 (0.6 5鼍莫耳）811〇0(：-(：112-(^1?(參見起始物料之製備>* -----------1------,-ιτ------^ ^/tx (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（97 ) 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 0.299克（2.17毫莫耳）《2(：03於4«升二氯甲烷灌合及回 流半小時。然後反《混合物於室瀣攪拌播夜《反應混合物 MCHaCU稀釋及有機曆Μ水及以鹽水洗滌一次，說水 (Na2S(U)，遇濾及蒸發。粗產物鞴急速曆析使用CH2CU/ MeOH (97/3繼M95/5)豔式梯度銪化，根據TLC獲得299 毫克兩種產物之混合物。因此绲合物又箱急速磨析使用乙 酸乙_/甲苯（9/1· 93/7，95/5· 100/0)階式梯度鈍化獲 得 4B 奄克（9%)(Bn00C-CH2)2-(R)Cgl-Pr〇-Pab(Z> ·其先 由柱溶離出，《Μ133 «克（31%)期望產物Bn00C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)。
、1T 'H-NHR (300 MHz, CDCla) ： BnOOC-CH2-(R)Cg1 -Prο-Pab(Z)：S 0.9-1.3 (·, 5H), 1.4-2.1 (·. 9H). 2.3-2.4 (β, 1H), 3.05 (d. 1H>, 3.20-3.37 (AB-糸统正中 在 δ 3.29, 210, 3.5-3.6 (·. 2H), 4.29-4.57 (ABX-糸 统正中在 d 4.43, 2 Η), 4.62 (d, 1H), 4.91 ί名目單 峰，2Η>, 5.19 (s. 2Η), 6.75 (bs, NH), 7.1-7.5 (， 線 12H), 8.7-8.8 (·, 2H+NH), 9.45 (bs, NH) 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 ^-NMR (300 MHz, CDCla)： (BnOOC-CHa)2-(R)Cg1-Pro-Pab(Z)：5 0.68-0.9 (n. 2H), 1.0-1.3 (·, 3H), 1.43 (bd. 1H), 1.55-2.0 (a, 7H), 2.05 (bd, 1H), 2.3-2.4 (π, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.25-3.48 (·, 2H), 3.55-3.79 (AB-系统正中在 d 3.67, 4 HK 4.38-4.58 (ABX-系統正中在 d 4.48, 2 H). 4.68 (d, 1H)· 4.82- 4.98 (AB-糸铳正中在 d 4.91, 4 H), 5.19 (s, 2H), -100- 本紙張尺度遑用中國國家揉準（(：1^)八4洗格（210><297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印«. 403731 A7 ___B7 _五、發明説明（98 ) 6.66 (bs, HH), 7.1-7.5 (·, 17H), 7.75 (d. 2H). 7.80 (t, NH), 9·37 (bs, NH) 13C-HMR (75 MHz. CDC 丨 3):胖和羰 S 磺：5 164.7, 168.1, 171.5. 172.3和 172.6 (iv ) H00C-CHz-(R)Cgl-Pro-Pab x 2 HC1 0.133克（0.20毫莫耳）81»00(：-(：!12-(10“1-1>1'〇-卩81>(艺>與 0.060克5%Pd/C，1毫升1 M HC1溶液和10奄升乙醉混合 。混合物於H2氣氛下處理1小時。經>yf lo過濾及蒸發溶 繭後，鞴由水凍乾兩次獲得產物，90%產率，93奄克。 'H-HHR (300 MHz, D20)：5 1.0-1.45 (a, 5H). 1.5- 2.1 (·, 9H), 2.2-2.4 (·, 1H), 3.55-3.85 (·, 4H;其 3.79 (s, 2H)), 4.23 (d, 1H), 4.33-4.57 (b, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.69 (d, 2H) 13C-HMR (75 MHz. D20):胖和羰基磺：5 166.9, 167.2, 169.1. 174.5 9 m i. H00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) 0.406克（0.782毫莫耳）H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)(參見實例 3)溶解於3毫升乙酵並加入132微克（0.861«其耳）苄基 丙烯酸《。反應混合物於室灌攪拌三日。棍合物«蒸發及 粗產物箱急速曆析纯化，使用CH2Cl2:Me0H 95/5和90/10 階式梯度作溶難劑獲得0.399克（75%)產物。 ^-NMR (300 ΜΗε, CDC13)：3 0.8-1.0 (·, 1H), (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線. -101- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^03731 g 五、發明説明（99 ) 1.0-1.3 (·. 4H), 1.35-2.2 (·. 9H), 2.3-2.6 (· 4H), 2.65-2.78 (a, 1H). 3.05 (d, 1H). 3.4-3.6 (, 2H), 4.25-4.52 (ABX-糸統正中在 d 4.40, 2 H), 4.64 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.2-7.38 (w. 10H), 7.43 (d, 2H), 7.78 (d, 2H) 13C-NMR (75 MHz. CDCU):胖和 j»{基破：δ 164.7, 167.9. 171.3, 172.7和 175.4。 (ii ) H00C-CH2-CH2-(R)CgI-Fro:Pab x 2 HC1 0.261克（0.383奄莫耳）8〇00(：-(：112-(：112-<1〇08 1-卩1*〇-Pab(Z)與0.075克5%Pd/C，1奄升1 M HC1溶液和10毫升 乙醇混合。混合物於大氣壓氬化2小時。經海弗（hyfU> «濾及蒸發溶繭後由水凍乾兩次獲得產物0.196克 (96% )。 LR (300 MHz, D20):5 1.17-1.40 (·, 5H)， 1.60-1.92 (·. 5H), 1.92-2.2 (m, 4H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.11-3.36 (ABXz-糸统正中在 5 3.24, 2H), 3.63-3.90 (n, 2H). 4.25 (d, 1 Η), 4.42- 4.63 (a, 3H), 7.54 (d. 2H), 7.78 (d, 2H) 13C-NHR (75 MHz, D20):胖和羰基碳：δ 167.0, 167.30，174.6和 174.7。
啻例S (H00C-CHa)a-(R)Cgl-Pro-Pab x 2 HC1 46毫克（0.〇5 6奄莫耳）（811〇0(：-(：112)2-(1〇〇8^-?广〇-Pab(Z)(參見實例3)輿25*克5%Pd/C，0.7毫升1 M HC1溶 -102- 本紙張尺度it用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ( 請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 83. 3.10,000 經濟部中央揉牟局貞工消费合作社印製 _403731__ 五、發明説明（100 ) 液和7毫升乙酵混合。溜合物於大氣壓氬化1小時。纆海 弗過濾去除催化劑及蒸發溶第。禳由水凍乾兩次獲得終產 物25毫克（77% )。 ^-NHR (300 MHz. Da〇)：5 1.0-1.4 (a, 5H), 1.45-2.2 (·. 9H). 2.25-2.45 (., 1H), 3.53-3.84 (a, 2H), 3.84-4.22 (AB-糸统正中在 δ 4.03, 4 H). 4.26 (d, 1H). 4.35-4.6 (·, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.77 (d. 2H) • · 13C-HMR (75 MHz, D2〇):胖和羧基碳：δ 167.1, 167.3, 170.6和 174.5 謇俐fi H-(R)Cgl-Pic-Pab'x 2 HCl (i ) Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 0.47 8 克（2. 49¾ 奠耳）EDC 於-181C 加至 0.875 克（2.3 7 毫 莫耳）8〇<：-(11)〇8卜？丨<;-011(參見起始物料之製儎）*1.22克 (9.97毫荑耳）01^卩，和 0.70 6克（2.49毫其耳）11-?31)(2)(# 見起始物料之製備）於30毫升乙臍和1奄升DMP之混合物 之攪妥的溶液。數小時間任反應港合物達室溫並捋鑛攪拌 48小時。真空去除溶鳎及殘餘物溶解於50亳升乙酸乙酯。 溶液以15奄升水，3父15毫升0.3»11^5〇4，2乂15毫升 Na2C〇3溶液及水洗滌。去除溶繭獲得殘餘物，其經急速曆 析使用乙酸乙_ /庚烷9:1作溶《繭。產率0.96克（64% ) 〇 (ii ) H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) -103- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先s讀背面之注意筝項再填寫本頁) ,νβ 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7 _五、發明説明（101) 氯化氬氣體通過0.56克（0.88毫莫耳>Boc-(R)Cg卜pic-Pab(Z)於25毫升乙酸乙酯之》液。數分鐮後结晶由溶液沈 澱出。真空去除溶謂並加入50毫升乙酸乙醣°K2xl5毫 升2 Μ氫氧化納溶液洗縧，及水相以2 5¾升乙酸乙_抽取 接著合併抽取物脫水（硫酸納）及真空去除溶朗獲得0.448 克（95% )期望產物。 (ifi ) Η-(R)Cgl-Pic-Pab x 2 HC1 98毫克（0.18奄萁耳>11-[8卜卩丨〇-??1)(乙）於5毫升95%乙 酵和1毫升水之溶液於《氣氛下5% Pd/C存在下攒拌4小 時。混合物經《濾並加人0.3毫升1 Μ»酸。真空去除乙酵 及殘餘物經凍乾獲得70*克（81% )所需化合物》 'H-NHR (300 HHz, CDa0D)：5 1.00-1.56 (·, 7H), 1.56-1.94 (m, 9H). 2.32 (bd, 1H), 3.32-3.45 (a, 1H), 3.90 (bd, 1H), 4.35(d, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.10-5.20 (a. 1H), 7.55 (d, 2H), 7.76 (d, 2H) 13C-NMR (75 MHz，D2〇):胂和嫌基磺：δ 167.2, 170.5和 173.4。 奮俐7 H00C-CH2-(R,S)CH(C00H)-(R)Cgl-Pic-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-(R.S)CH(C00Bn)-(R)Cgl-Pic -Pab(Z) 350毫克（0. 66毫其耳）H-(R) Cg卜Pic-Pab (Z)(參見實例 6)與233毫克二苄基順丁烯二酸醮於2.5 «升乙酵之混合 物於室溫維持4日。真空去除乙酵及殘餘物經急速曆析》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -%
、tT 缘· -104- 本紙張尺度逋用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 A7 B7 _403731 五、發明説明（102) 使用乙酸乙釀/庚烷9:1作溶離黼獲得0.108 «克產物》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ii ) HOOC-CHz-(R . S) CH (C00H) - (R) Cg I-Pic-Pab x 2 HC1 105毫克（0.13毫奠耳）BnOOC-CH2-(R,S>CH(COOBn)_ (R)Cg卜Pic-Pab(Z)溶解於5毫升95%乙酵及1 «升水於 596 Pj/C存在下氲化5小時。加入0.3¾升1 酸及混合 物經遇濾並冥空去除溶劑。殘餘物溶解於水及凍乾獲得 54毫克（73% )所霈物霣。 HMR (300 MHz, CD3〇D,兩種非對映興構物灌合物 5/4)：δ 1.10-1.60 (·, 7H). 1.60-2.04 (·. 9H), 2.23-2.42 (·. 1H), 2.93-3.15 (·, 2H). 3.30-3.42 (b, 1H,被 MeOD峰&分 «住），3.71-3.95 (·, 1H>, 3.98-4.10 (識，1H), 4.40-4.60 (， 3H). 5.10-5.20 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.81 (·, 2H) 13C-HMR (75 MHz, D2〇):脒和羰基磺：S 167.1, 168.95, 1 69.6和 173. 1。 蟓 MS */z 516 (M++1) 奮例8 Η-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 經濟部中央揉率局贵工消费合作社印製 (i ) Boc- (R)Cha-Aze-Pab (Z) 409毫克（2.13毫莫耳）EDC於-18t加至0.72克（2.03« _耳）Boc-(R)Cha-Aze-0H(參見起始物科之製備），1.04克 (8.53毫莫耳）0»^?，和 604 鼉克（2.13奄莫耳）》1-?31)(2>( 參見起始物料之製備）於20毫升乙臃之攢妥的港合物。任 -1 0 5 - 本紙張尺度逍用中困國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' 83 3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l〇3) 403Ϊ31 反應混合物達室濯隔夜及_後真空去除溶麵。殘餘物溶解 於40毫升乙黢乙醅及有機相依次Ml 〇邐升水，3x10竃升 0.3 M KHS(U，2x 10 毫升 Na2C〇3-HaCl (水溶液），及最终 以10毫升釀水洙縧。脫水（Na2S0«)及真空去除溶爾獲得殘 餘物，其經急速履析•使用乙酸乙酯/甲酵9:1作溶難劑 獲得$45毫克（51%)檷題化合物。 (ii ) Η - (R)Cha-Aze-Pab (Z) 氯化氫氣通遴640毫克（1.0 3毫莫耳>8〇〇-(11)(：»»3-/26-PaMZ)於2 5«升乙酸乙β之溶液。埋數分鐘後TLC分析指 示反應完成。豳加真空去除過量氱化氩，然後混合物以乙 酸乙酷稀釋至50毫升。M2xl5奄升Na2C〇3(水溶液）洗滌 接著水相K15«升乙酸乙酯抽取。合併有機抽取物K水洗 滌，並脫水（Na2C〇3)及真空去除溶鬵獲得513毫克（96% )H-(R)Cha-Aze_Pab(Z) 〇 (Hi ) Η - (R ) Cha - Aze - P a b x 2 HC1 76 毫克（0.15 毫莫耳）H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)溶解於 5 蠹 升95%乙酵及1毫升水於5%Pd/C存在下於大氣壓氬化4 小時》過濾去除催化_，加入0.4亳升1 MM酸及真空蒸發 溶劑獲得殘餘物，其溶解於2毫升水。凍乾獲得57毫克 (85¾ )產物。 UMR (500 MHz, D2〇, 2嫌何異構物，3:1混合物）：δ 1.02-1.20 (·. 2Η), 1.22-1.92 (·, 11Η). 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-2.90 (·, 1H), 4.25 (bt, 1H), 4.40 (dq, 1H), 4.53 (dq, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.05-5.10 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 -----:------1,------IT------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（l〇4) 403731 (a, 1H), 7.65 (d. 2Η), 7.88 (d, 2H)〇 次要嫌何異構物之光學分割後信«的化學移位：δ 0.57 (), 0.85 (n). 2.95 (n), 4.06 (dq), 4.17 (dq), 4.63 (s), 5.33 (B), 7.70 (d), 7.93 (d)。 13C-NMR (125 MHz, D2〇):胖和羰基磺：δ 167.2, 170.4和 172.8。 實例9 HOOC-CHa-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 0.119克（0.52¾莫耳）溴乙酸苄酯加至0.27克（0.5 2¾¾ 耳）H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)(參見實例 8)和0.158克（1.14¾ 舆耳）K2C〇3於5.2奄升乙腩之混合物並於油浴中加熱至 60T：歷1小時。去除溶蘭及加入乙酸乙醋和水。分«各相 ，及有櫬相Μ Μ水洗滌及脫水（Na2S04)。輿空蒸發獲得 0.3 44克殘餘物，其經急速層析，使用乙酸乙酯作溶離劑 ，然後再度使用乙酸乙酯：四氫呋喃：NH3 -飽和甲酵 (60:5:2)獲得0.163克所箱產物。 XH-HMR (300 MHz, CDC13)：5 0.7-1.0 (m, 2H), 1.05-2.05 (b, 11H), 2.35-2.55 (a, 1H), 2.55-2.75 (η, 1H), 3.15-3.32 (n, 3H). 3 . 95 - 4.05 (t, 2H), 4.4和4.5(戍8乂-系统，21〇,4.8-4.95 («1.11〇,5.05 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.2-7.5 (b, 12H), 7.7-7.85 (d, 2H). 8.3-8.45 (t, 1H)。 13C-NMR (75 MHz, CDCU):胖和羰基碳：δ 164.5, -107- 本紙張XJt適用中國國家搮準（CNS )八4胁（210X297公羡) 83.3_ 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -味 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 A7 B7 _ 五、發明説明（1〇5) 167.8. 170.7, 171.9和 175.9。 (ii ) H00C-CH2-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 0.163克（0.2 43毫莫耳>811〇0(：-(：112-(1〇(：118-丸乙6-卩31)(乙） 溶解於5.5奄升乙酵（99.5%)和0.7毫升氳氯酸（IN)於 0. 17克5% Pd/C存在下氳化4小時。遇濾去除催化麵及蒸 發溶_接著溶解於水及凍乾獲得107毫克（85%)檷》化合 物。 UMR (500 MHz, CD3〇D.丙種嫌何異構物混合物）：主 要幾何異構物：δ 0.95-1.95 (·, 13H), 2.3-2.4 (, 1H). 2.6-2.75 (·, 1H), 3.5-3.75 (·. 2H), 4.05-4.15 (·, 1H), 4.15-4.23 (·. 1H), 4.36-4.43 (. 1H), 4.43-4.5 (； 1H), 4.58-4.65 (m, 1H). 4.83-4,88 (η. 1H), 7.5-7.6 (b. 2H). 7.73-7.82 (·, 2H)。 得自次要幾何異構物之光學分割後信號出現於32.2-2.3 (m), 3.95-4.05 (), 5.1-5.17 (), 7.6-7.67 (b> 0 13C-HMR (75 MHz, CD3〇D):胖和羰基磺；5 168.2. 169.8, 168.9和 172.3。 奮俐10 H00C-CHz-(R,S)CH(C00H)-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-(R,S)CH(C00Bn)-(R)Cha-Aze-P a b (Z ) 230奄克（0.443毫莫耳）H-(R)Cha-Aze-Pab(Z)(參見實例 -108- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS〉A4规格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 ----------β------訂------線„ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明説明（106 ) 403731 8>和144毫克（0.487¾莫耳）顧丁烯二酸二苄豳於1.5 «升 95%乙酵之混合物於周溫攪拌5日。真空去除乙酵後，殘 餘物經急速層析*使用乙酸乙酯/甲酵95/5作溶雛蘭獲得 54毫克（15% )產物。 (ii ) H00C-CH2-(R,S)CH(C00H)-(R)Cha-Aze-Pab 49毫克（0.06毫莫耳 iBnOOC-CHz-U.SKlUCOOBiO-UKha-Aze-PabiZ) 溶解於 5 奄升 95% 乙酵及 1 奄升水於 5 % Pd/C存在下氫化4.5小時。«濾去除催化麵，真空蒸發 溶劑獲得殘餘物，其溶解於2奄升水和0.2 «升1M氫氯酸 。凍乾獲得32毫克（93% )產物。 檷題化合物於D2〇之1H-NMR譜具兩姐激自兩種非對睐興 構物之強力重璗信»。次要嫌何異構物之額外光學分割共 振（漬分至約18%)也出現於光譜。 ^-NHR (300 MHz, D2〇)：5 1.03-2.00 (a, 13H), 2.32-2.53 (·, 1H), 2.72-2.96 (·. 1H), 3.06-3.28 (π, 2H), 4.10-4.55 (a, 4H), 4.62 (bs, 2H). 5.〇〇-5.10 (b, 1H), 7.55-7.68 (n, 2H), 7.80-7.94 (a. 2H) 得自次要幾何異構物之光學分剌信號出現於δ 0.65 (m), 0.80 (丨），4.00 (), 5.24 (β), 5.35 (m)° 13C-NMR (75 MHz D2〇):胖和羰基碳：δ 167.2· 169.0, 171.0, 172.3和 174.1。 董例11 HOOC-CHz (RorS)CH(C00H)-Cha-Aze-Pab/a x 2 HC1 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3_ 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •11 五、發明説明（107 ) A7 B7 (i ) Bn00C-CH2-(RorS)CH(C00Bn)-(R)Cha-Aze- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
Pab (Z)/a 2.0克（3.8 491奄莫耳4-(1?)(^3-厶26-卩3 1)(乙）（參見實例 8)和1.37克顛丁烯二酸二苄酯於10奄升95%乙酵之混合物 於周溫攪拌4日。真空去除乙酵後，殘餘物烴急速曆析， 使用乙酸乙醏/甲酵98/2作溶離蜊獲得1.0 24克（32%) BnOOC-CH2-(R.S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)。兩種非 對映異構物箱RPLC分離•使用CH3CN/0.1 M NIUOAc 65/35)作溶離爾，此種非對映異構物先從柱溶難出。真空 去除乙臃後•水相以乙酸乙醅抽取三次。有機相Μ水洗嫌 -次，脫水（Na2S〇4)，遏》及蒸發獲得0.352克檷鼴化合 物，呈純質立體異_物。 (ii ) H00C-CHa(RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Aze-Pab/a χ 2 HC1 350« 克（0.43 奄莫耳）BnOOC-CH2-(Ror*S>CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a(如上（i )所得非對映異構物）溶解 於15毫升95%乙酵和3毫升，水於5%Pd/C存在下氫化4.5 小時。遢濾去除催化劑*及真空蒸發溶劑·獲得殘餘物， 其溶解於5奪升水和1.0毫升1M氩氯酸。凍乾獲得214毫 克（8 7%)產物，呈純質立體異構物。 Ι-ΝΜϋ (300 MHz, MeOD,兩種幾何異構物混合物）：δ 0.85-1.93 (η, 13Η), 2.25-2.38 (·, 1Η), 2.60-2.75 (in. 1H), 2.88 (dd, 2H), 3.92 (t, 1H), 4.15-4.25 (b, 2H), 4.30-4.43 (· 1H), 4.56 (AB-系统，2H). -110- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)·
-X
•IT ♦ A7 B7 五、發明説明（108)403731 4.76-4.86 (·, 1H.被溶劑信號部分® 匿），7.59 (d· 2H), 7.78 (d, 2H)。 得自次要嫌何異構物的光學分剌信號出現於δ 0.70, 2.95, 3.82, 4.00. 5.08和 7.83 13C-NMR (75 HHz D2〇):胖和羰基碳：5 166.9, 168.8. 171.7， 172.3和173.8〇 g例1 2 H00C-CH2-(RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Aze-Pab/b x 2 HC1 (i ) Bn00C-CHa-(R〇rS)CH(C00Bn)-(R)Cha-Aze-Pab (Z)/b 經濟部中央樑準局貝工消費合作社印裝 經由使用如上實例11所述相同程序於Bn0 0C-CH2-(R,S)CH(C00Bn)-(l〇Cha-Aze-Pab(Z)獲得檷匾化合物。此 種非對映異構物係於第一者之後由柱溶離出。產率0.5 37 克。 (ii ) H00C-CH2-(R〇rS)CH(C0 0H)-(R)Cha-Aze-Pab/b x 2 HC1 530¾ 克（0.65毫莫耳 >Bn00C-CH2-(RorS)CH(C00Bn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b溶解於15奄升95%乙酵及3毫升水 於5%Pd/C存在下氫化5小時。遇》去除催化劑及真空蒸 發溶_獲得殘餘物，其溶解於6奄升水和1.0奄升1M氫氛 酸。W乾獲得290奄克（78% )產物。 UHR (300 MHz, HeOD,兩種幾何異構物混合物）：δ 0.86-1.90 (β, 13Η). 2.30-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m. 1H), 2.75-2.85 (», 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), -111- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 -----------'t-------IT------^ I /i\ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明（1〇9) · 3.65-3.71 (·, 1H), 4.00-4.10 (·, 1H), 4.14-4.24 (·, 1H). 4.36-4.62 (· 3H). 4.78-4.86 (· 1H 被溶劑 信號部分 «匿），7.57 (d, 2H)，7.75 (d, 2H)。 得自次要幾何異構物光學分割信號出現於S 0.78, 2.92 , 3.82 , 5 . 36和 7.80 13C-NMR (75 MHz D2〇):胖和羰基碳：δ 166.8, i69·0, 172.0, 172.4和 175.2° g例” HOOC-CHa-CHz-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-PabU) 182 毫克（0.35 鼍莫耳）H-(R)Cha-Aze-i>ab(Z)(參見實例 8)和62.5¾克（0.385¾莫耳）丙烯酸苄酸於1.5毫升95% 乙酵之混合物於室溫攪拌4日。真空去除溶繭及殘餘物烴 急速層析·使用乙酸乙酯/甲酵9:1作溶«劑，獲得20 0 «克（84% )標題化合物。 (ii ) H00C-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Pab x 2 HC1 195奄克（0.29毫奠耳）811〇0(：-(：112-(：112-(1〇(：113-戍乙6-Pab(Z)溶解於10毫升95%乙酵及2鼍升水於5%Pd/C存在 下氡化4小時。邊濾去除催化繭及真空蒸發溶劑獲得殘餘 物•其溶解於2 «升水和0.4奄升1Μ氪氣酸。凍乾獲得 130毫克（86% )產物。 XH-NMR (500 MHz, CDs〇D)：5 0.98-1.27 (·. 2H), 1.30-1.90 (·, 11H). 2.27-2.35 (·, 1H), 2.65-2.74 (π, 1H), 2.77 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 4.10 (t, -112- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 線！ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（110 ) 40〇Ϊ31 1Η),4.17-4.25(·, 1Η), 4.40-4.49 (·, 1Η). 4.55 (ΑΒ. 2Η), 4.83-4.90 (·, 1Η), 7.58 (d. 2H). 7.77 (d. 2H> 〇 13C-NMR (125 MHz D2〇):胖和羰基碳：S 167.0, 168.9· 172.4和 174.6。 奩 H00C-CH2-HH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-NH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 0.212克（0.40 8毫莫耳）卜（1〇(：»13-冉26-?31)(2)(參見貢例 8卜0.124克（0.89毫葜耳）IUC0 3和0.128克（0.449毫莫耳 )Bn00C-CH2-NH-C0-CH2-Br(參見起始物料之製備）於6毫 升乙腈之混合物於001C攫拌兩小時。蒸發溶爾後殘餘物溶 解於水和乙酸乙酯。水層Μ乙酸乙IS抽取兩次•合併有機 層經脫水（Ha2S(U) ·過濾及蒸發。產物藉急速曆析使用乙 酸乙酯/四氫呋喃階式梯度（85/15 · ，7/3)纯化獲得 0. 190克（64% )檷題化合物。 ^-MMR (300 MHz. CDC13)：3 0.75-2.1 (·, 13H). 2.43 (， 1H), 2.56 (d, 1H), 2.79 (·, 1H), 3.0-3.15 (·, 2H;其 3.05 (d, 1H>), 3.89-4.18 (·, 5H), 4.8-4.98 (m. 2B), 5.15 (s, 2H). 5.18 (s. 2H),. 7.2-7.47 (b, 12H), 7.72 (t, MH), 7.86 (d, 2H), 8.14 (bs. HH), 8.31 (dd, HH), 9.42 (bs. NH) 13C-NMR (75 MHz, CDC13):胖和祭基碳164.5， 168.7, 169.22, 169.83, 171.7, 175.5 -113- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ΪΪ3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 攻！ 第83 104085號專利申請案 88. 8. 20 ' rc ! A7 中文說明軎修正頁（88年8月）B7 五、發明説明（） 403731 崎濟郎中央螵隼局員工消費合作社印裝 (ii ) H00C-CH2-HH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab x 2 HC1 0.19克（0.26毫莫耳）Bn00C-CH2-NH-C0-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z)與 0.075 克 5%Pd/C，1.5 奄升 IN HC1 溶液，3 奄升水和17奄升乙酵混合*及混合物於大氣壓氫化一小時 。遇濾催化劑，蒸發溶劑接著由水中凍乾獲得144毫克 (97% )標題化合物。 UMR (D2〇, 300 MHz,兩種幾何異構物4:1):5 0.88-1.88 (m, 13H), 2.25-2.42 (n, 1H), 2.63-2.89 (b, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.99 (名目雙峰，2H), 4.16 (t, 1H), 4.28 (q, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 得自次要嫌何異構物之光學分割信號出現於S 0.50 (b<〇, 0.77 (bq), 5.21 (dd), 7.56 (d)和 7.81 (d)。 13C-HMR (D2〇, 75 MHz):羰基和胖碳 δ 166,8, 166.9, 168.6 , 172.3和 173.4。 得自次要幾何異構物之光學分割信號出現於S 166.6, 169.6和 172.0 。 奮俐1 5 Η- (R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Pro-Pab (Z) 0.135毫升（1.1奄奠耳）特戊》氣於室溫加至0.155奄升 (1.1毫莫耳）三乙胺和40 5奄克（1.1毫舆耳）Boc-(R)Cha-Pro-OH(參見起始物料之製備）於5毫升DMF之攫妥的混合 物。烴3小時後加入340毫克（1.1亳莫耳）H-Pab(Z)(參見 -114- 冬^張中國國家標準（CNS ) A4現格（2 :0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第83104085號專利申請系 α , Α7 中文說明軎修正頁（88年8月）Β7 五、發明説明（） 起始物料之製備）於5奄升DMF及持績播拌隔夜。反應混 合物以水稀釋及以乙酸乙_ /甲苯1:1抽取。有櫬相經脫 水（MgS〇4)及真空去除溶劑獲得殘餘物，其羥急速層析， 使用乙酸乙酯作溶離劑。產率309 «克（49%)。 (ii ) Η- (R)Cha-Pro-Pab (Z) 氯化氫氣於室溫通過1.2 46克（2奄莫耳）8〇<：-(1〇(；}13-Pro-Pab(Z)於20毫升乙酸乙S§之溶液至飽和為止。經30分 鐘後加入碳酸納溶液（10%)及分離有機相烴脫水（K2C〇3) 。乾堍劑以二氛甲烷洗掉及由合併有糖相蒸發溶劑獲得 1 . 11克（100% )標題化合物。 (iii ) Η-(R) Cha-Pro-Pab x 2 HC1 100 毫克（0.19 奄莫耳）H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)溶解於 15 毫 升乙酵於38奄克10%Pd/C存在下氳化1.5小時。反應混合 物以蒸餾水稀釋•及過濾去除催化劑，接著真空去除乙酵 及凍乾獲得檷題化合物*呈無色粉末。胜肽最终»溶解於 氫氣酸轉成二鹽酸鹽•接著凍乾獲得90奄克（100%)標題 化合物。 ^-NHR (300 MHz, D2〇);5 1.0-2.0 (m, 13H), 2.0- 2.3 (進，3H), 2.3-2.5 (·, 1H), 3.6-3.7 (B， 1H), 3.8-3.9 (·, 1H), 4.3-4.5 (t, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 3H) , 7.6-7.9 (a, 2H) ° 13C-NMR (75 HHz, D2〇):胖和羰基碳：δ 167.2, 170 . 0 , 174.9 ° g例1 -115- 太纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) ---------私衣^------1T------0 ., . (請先閱讀背面之注意事項再^<本頁) A7 B7 403731 五、發明説明（113) HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 268¾克（0.5« 莫耳）H-(R)Cha-Pro-PaMZ)(參見賁例 15)，90微升（0·55毫莫耳）溴乙酸苄_和181毫克（1.3毫莫 耳）1(2(：〇3於2毫升乙膊之混合物於4〇1音箱處理2.5小時 。琨合物烴海弗過濉及真空去除溶麵，獲得殘餘物，其娌 急速層析，使用乙酸乙醣作溶離鑲獲得194奄克（57涔）檷 «化合物。 HOOC-CHa-(R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 194¾ 克（0.28奄莫耳）6"000(：112-(1〇(^3-?1'〇-?31>(2>溶 解於10毫升乙酵於77«克10% Pd/C存在下氫化3小時。反 應混合物Μ水稀釋及《濾去除催化爾。真空蒸發乙酵接蠆 凍乾獲得白色殘餘物。加入氫氣酸，所得溶液最终凍乾獲 得115毫克（68% >所需產物。 ^-NMR (300 MHz, D20)：5 1.0-1.2 (·. 2H). 1.2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 1.5 (m, 3H) ,1 . 5 -2.0 (b, 8H), 2.0 -2.3 («, 3H) 2.3-2.5 (m , 1H), 3.6- 3.8 (應，1H), 3.8-4.0 (m < 3H), 4. 4-4. 7 (η, 4H), 7.5-7.7 (d, 2H>, 7.7-7. (d, 2H) Ο -線I. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 13C-NMR (75 MHz, D20):胖和羰基碳：δ 167.1, 168.2,169.3,174.6° 奮 H00C_CH2_(Me) (R)Cha-Pro~Pab (i ) Boc- (He) (R)Cha-Pro-Pab(Z) _ 116 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. ΙΌ,ΟΟΟ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（114) 於 0.8克（1.67奄莫耳）Boc-(Me) (K)Cha-Pro-OSu (參見起 始物料之製備）於3毫升DMF之溶液内加入0.562克（1.85 «莫耳>H-Pab(Z)(參見起始物料之製備）於3奄升DMF之 溶液，所得溶液出KH-甲基嗎啉諝整至8至9 ，此後溶液 於室通攪拌二日。 溶液倒至水上，所得港合物以3x 25毫升乙酸乙酯抽取 。有機溶液KIM KHSiU溶液，10%NaHC0s溶液•水和鹽水 洗滌，及脫水（Na2S〇4)。蒸發溶爾獲得0.65克（60%)欏題 化合物•呈黃白色粉末。 (ii ) Me (R)Cha-Pro-Pab (Ζ) 0.60克（0.92毫奠耳）Boc-(He)(!〇Cha-Pro-PaMZ)於 50奄升EtOH之溶液於OtlMHCl梅和•溶液於冰箱鏞存隔 夜。所得溶液蒸發至乾，殘餘物溶解於Na2C〇3溶液· Μ 3x25奄升乙酸乙酯抽取。抽取物Μ_水洗滌及蒸發獲得 0.4克（79% )化合物，呈白色絮狀粉末。 ^-NHR (CDCla, 300 MHz).：5 0.8-1.0 (·, 2H), 1.1-1.4 (m, 5H), 1.4-1.55 (·, 1H), 1.6-1.9 (b, 10H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.05-2.2 (n, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.4-2.5 (·, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.41 (q, 1H), 3.62 (n, 1H), 4.42 (a, 2H), 4.61 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.2-7.45 (·, 7H), 7.72 (t, 1H). 7.79 (d, 2f〇。 (iii ) Bn00C-CH2-(Me)(R)Cha-Pr〇-Pab(Z) 0.40克（0.73毫莫耳）Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z)，0.17克 -117- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000
Hi n HI n I n 1 -/1¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ A7 B7 五、發明説明（115)
BnOOC-ClUBr和0.20克（2當量）K2C〇3(研製）於15毫升 CH3CN之混合物於室溫撟拌隔夜。所得混合物經蒸發，加 入乙酸乙»及混合物K水和鹽水洗滌，脫水（Na2S〇4) •及 蒸發。粗產物（0.69克）經急速層析（CH2Cl2/MeOH 10/1)獲 得0.39克（77% )淺黄色極黏稠油。 H00C-CH2-(Me)(R)Cha-Pr〇-Pab 〇.39克（0.56奄舆耳）811〇0(：-〇2-(»|6)(!〇(：113-?1'〇-Pab(Z)於30毫升EtOH之溶液内加人0.1克Pd/C(10%)，及 物料於大氣饜氫化。溶液經遇濾及蒸發，醣後剌餘糖漿吠 物料經凍乾獲得0.25克（9 5%)化合物•呈白色结晶粉末。 ^-NHR (300 MHz, CD3〇D)：5 0.85-1.1 (·. 2H). 請 先 閲 面 之 注
1.1. -1.4 (, 6H),, 1.5-1 .85 9H) ,1 .9-2 .05 ( > 3H), ,2. 05-2 .15 (π ,1H) ,2 .15-2 .3 (B , 1H) ,2. 57 (s , 3H) ,3. 32 (d, 1H), 3. 55-3 . 75 (. 2H) ,3. .95- 4.1 (. 2H) .4 .35 -4.5 (. 3H). 7. 55 (d, 2H), 7 . (d. 2H) 〇 訂
13C-HMR (75 MHz, CD3〇D):脒和羧基碳：δ 168.4. 171.5, 174.7 , 175. 1 〇 奮锎1 R H00C-CH2-CHz-(R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(R)Cha-Pr〇-Pab(Z) 149 奄克（0.28毫奠耳 >H-(R)Cha-Pr〇-Pab(Z> (參見實例 15)與66奄克（0.4毫莫耳）丙烯酸苄酯於1.5蠹升乙酵之混 合物於室潘維持36小時。真空去除溶繭及殘餘物經急速靥 -118- 83.3.10,000 本紙诔尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中夬揉準局貝工消費合作社印裂 A7 B7__ 五、發明説明（116) 析，使用乙酸乙酯作溶離_獲得124毫克（64% )所需產物 0 (ii ) HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 124¾ 克（0.18毫莫耳）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pr*〇-PaMZ)溶解於10毫升乙酵於55奄克10% Pd/C存在下氳化1 小時。««去除催化鬵及真空去除溶劑。典餘物溶解於氫 氣醆及所得溶硖經凍乾獲得87亳克（79%)檷题化合物。 "H-MMR (300 MHz, D2〇)：5 1.0-2.0 (·. 13H), 2.0- 2.2 (·. 3H), 2.2-2.4 (·, 1H), 2.7-2.8 (t, 2H). 3.2-3.3 (·, 1H). 3.3-3.4 (·. 1H), 3.5-3.7 (m, 1H). 3.7-3.9 (·. 1H). 4.3-4.6 (i. 4H), 7.4-7.6 (， 2H), 7.7.6-7:8 (·, 2H)。 13C-NMR (75 MHz, D2〇):脒和 _ 基碳：3 167.0, 188. 3和174. 6 (兩個碳重璗）。 啻撊1 9 H00C-CHz-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab (Z) 274 毫克（0.5毫莫耳）Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(參見實例 17>於5亳升EtOH(99%)之溶液内加入97.3毫克（0.6«莫 耳）丙烯酸苄酿，及反應於室溫攪拌。經72小時後加入額 外量16.2毫克（0.1毫興耳）丙烯酸苄酯及持鑛攪拌24小時 。蒸發溶麵及殘餘物經急速層析（CH2CU/MeOH (HH3-飽和 )，95/5)獲得198毫克（56% )檷題化合物。 UMR (500 MHz, CDC13):5 0.8-2.0 (數僩 η, -119- 本紙張尺度逋Λ中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 /1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) u·. 訂 線！ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 403731 β77 五、發明説明（117) 16H), 2.14 (s, 3H), 2.24-2.33 (», 2H). 2.38-2.46 (·. 1H), 2.67 (t. 2H), 3.32-3.40 (·. 2H), 3.71 (雕，1H), 4.36-4.44 (·, 2H), 4.58 (騰，1H>, 5.03 (名 目 s, 2H), 5.20 (s， 2H), 7.25-7.37 (·, 10H). 7.43 (d. 2H), 7.64 (t, 1H (NH)), 7.81 (d, 2H)〇 13C-NMR (125 MHz, CDCU):脒和羰基磺：δ 164.7, 167 ‘ 9，171.7 · 172.3和 172.6 ° (ii ) H00C-CHz-CH2-(Me) (R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 於198奄克（0.27奄萁耳）8!)00(：-(：112-(：112-(»^)(1〇(：118-Pro-Pab(Z)於10¾升EtOH和1奄升1H HC1之溶液内加入 60毫克5% Pd/C (含50% H2〇S嫌比混合物於大氣K氫化 4小時。過嫌去除催化劑及蒸發溶銷。剌餘油溶解於水及 凍乾獲得標題化合物，定量產率。 ^-HMR (500 MHz, Dz〇)：5 1.08-1.2 (b, 2H), 1.2-1.42 (n, 4H), 1.68-1.91 (·, 5H). 1.93-2.08 (n. 2H), 2.09-2.26 (b, 3H), 2.49 (a, 1H), 2.95 (b, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.60 (名目，bs, 2H), 3.82 (· 1H), 3.98 (m, 1H), 4.53 (m. 1H), 4.61 (bs, 2H), 4.64 (·, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (d, 2H)〇 13C-NMR (75 MHz, D2〇):胖和羰基碳：3 167.2, 167.8和174.5。二峰可能重β。 奮俐？.0 HOOC-CHz-(RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Pro-Pab/a x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-(R.S)CH(C00Bn)-(R)Cha-Pro- -120- 本纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) 210X 297公釐> 83.3.10,000 /m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 線！ 經濟部中央揉丰局貝工消费合作杜印製 A7 B7 _I_ 五、發明説明（118)
Pab (Z) 0.50克（0.94毫莫耳）H-(R>Cha-Pro-PaMZ)(參見實例 15)和0.28克(0.9 4毫莫耳）顒丁烯二酸二苄酯於20毫升 EtOH之混合物於室溫維持五日。蒸發溶劑接著急速層析· 使用（^2(：12/»8〇11作溶離劑獲得0.15克（19%)非對映異溝 物琨合物。 ^-NMR (500 MHz, CDCU) δ 0.7-2.1 (·, 17 Η), 2.3-2.4 (·. 1 Η), 2.5-2.8 (·. 2 Η), 3.2-3.7 (·, 4 Η). 4.46 (d, 1 Η), 4.65 (bs, 1 Η), 4.81 (d, 1 Η), 4.9-5.1 (·, 3 Η). 5.20 (s, 2 Η), 7.1-7.4 (·. 15 Η), 7.4-7.5 (a, 2 Η), 7.6-7.8 (β. 3 Η)〇 (ii ) H00C-CH2- (RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Pr〇-Pab/a χ 2 HC1 0.15克（0.18奄莫耳）81)00(：-(：112-(1?，3)(：}1((：00811)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)溶解於5毫升乙酵之混合物Μ5%
Pd/C 於大氣壓氫化 1 小時而得1100(：-(：}12-(!{,5)(：11((：0(^)-(R)Cha-Pro-Pab。兩種非對映異構物藉HPLC分開*使用 (CH3CN/0.1 M NIUOAc 15/85)作溶饑爾*接著由HC1凍乾 。此種非對映異構物先由柱溶離出。產率19«克（18%)。 HMR (500 MHz, D20,兩種幾何異構物混合物）主要 幾何異構物：δ 1.0-2.0 (η, 15H), 2.15 (·, 2H), 2.44 (m, 1H), 3.00 (bd, 1H), 3.05 (bd, 1 H), 3.69 (n, 1 H). 3.84 (a, 1H). 3.97 (bs, 1H). 4.5-4.7 -121- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------'t------,訂------^ , Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 403731 A7 B7 五、發明説明（119 ) (a. 3H), 7.62 id. 2H). 7.87 id. 2H) 〇 iaC-NMR (75 HHz, D2〇):胖和嫌基167.2, 168.3, 173.8· 174.6和 178.2。 管例；Μ HOOC-CH2-(RorS)CH (COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b x 2 HC1 經由對1100{：-(：[12-(|{,5){：»1((：0 0[〇-(1〇(^8-卩1'〇-户31)使用 如實 例20所述相 同程 序獲得 標 賵化合物。 此種 非對映 異構 物係 於第一者之 後由 柱溶離 出 。產率19奄克（18% )。 -NMR (500 MHz, D2〇, 兩 種幾何異構物） 主要嫌 何異 構物 ：δ 1.0-2. 0 (m ,14H) 9 2.15-2.25 (η. 3H) . 2 .44 (π , 1Η), 3.11 (bd, 1H), 3 . 19 (bd. 1H). 3 .71 ( » 1Η), 3.92 (m, 1H), 4.03 (b s. 1H) , 4 • 5-4. 7 (ι, 3Η), 7.58 (d, 2H), 7.84 (d ,2H)。 得 自次要幾何 異構 物之光 學 分割信*出現於 ：δ 7. 66 (d) 和 7.91 (d) 0 1 3 C-NHR (75 MHz, Da〇)： 胖 和羰基磺： δ 167.3, 168. 5和 174.7 ° 二碳 可能重 m 〇 嘗例 ?,?, H00C -CHz-NH-CO -ch2 -(R)Ch a - Pro-Pab X 2 HC1 (i )BnOOC- ch2- HH-C0- CH a- (R)Cha- Pro-P ab (Z) 0.246克（0.460毫莫耳）}|-(1〇(：113-卩「〇-卩3 1)(2)(參見實例 15>，0.140 克（1.01 毫莫耳）K2C0：«與 0.145 克（0.506 毫萁耳 )BnOOC-CH2-NH-CO-CH3-Br(參見起始物料之製備）於6奪 升乙腈混合。琨合物於50 TC攪拌2小時30分，蒸發溶劑及 -1 2 2 - 本紙張尺度適用中困困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^ϋ. — I m 1- I I- - - - - I^又 I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 缘 // 經濟部中央搮隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（120) 殘餘物分K於水與乙酸乙酷間。分離各靥及水壓又K乙酸 乙酯抽取一次〇合併有機》經脫水（Na2S0d · «朦及蒸發 獲得0.350克油。粗產物藉急速B析使用CH2CU/MeOH 97/3，95/5，92.5/7· 5階式梯度純化獲得 0.227克（67% ) 檷》化合物。 13C-NMR (75 MHz, CDC1S)： δ 25.0, 26.0. 26.2, 26.4. 26.7, 32 .4, 34.2, 34.4, 40.8, 40.9, 42.9, 46.7, 50.5, 58 .4, 60.2, 67.0, 67.2, 127.5 .127.8 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6. 134.1, 135.2, 137.0, 142.6· 164.7, 168.9, 169.3， 170.4, 172.2, 175.0 (ii ) H00C-CH2-HH-C0-CH2-(R)Cha-Pro-Pab x 2 HC1 0.089 克（0.12毫莫耳）BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(RKha-Pro-Pab(Z)與30毫升5%Pd/C混合並溶解於10奄升乙酸。 混合物於大氣懕氫化一個半小時。經海弗過濾催化劑及Μ 1毫升1Η氳氛酸凍乾獲得0.058克（82%)所需產物。 / ί l-NMR (300 MHz. D2〇) : δ 0.9-2.2 (，16Η)， \! 2.25-2.47 (·. 1Η), 3.55-3.7 (·. 1Η), 3.7-4.1 (·. I 5Η), 4.42 (t, 1Η), 4.48-4.6 (», 3Η), 7.51 (d, ; . 2H), 7.7 (d, 2H) 13C-HMR (75 MHz, Dz〇” 胖和羰基磺 ίδ 166.8, 167.1, 168.2. 173.6和 174.6。 窨俐2 3
Et00C-CH2-CHa-CH2-(R)Cha-Pr〇-Pab x HOAc -123- 本紙》•尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 83.3.10,000 ----------t------tr------^ , (請先閲讀背面之注意事項存填寫本3r) 切 373t A7 B7 五、發明説明（m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (i ) EtOOC-CH=CH-CHa-(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-PabU)(參見實例 15)(275¾ 克· 0.51 毫 莫耳）MK2C〇3 (141 毫克，1.02 毫荑耳）和 BrCHaCH: CHC00Et(108 毫克，0.56 毫莫耳）於 CH3CN (10 毫升）於 20t： 處理20小時。蒸發溶劑及殘餘物溶解於EtOAc (5奄升）/ H2〇 (2毫升）。分離有機曆，脫水（Ha2S〇4> ，及濃埔獲得 397毫克油，其藉急速層析純化，使用EtOAc/庚烷，1/4 作溶艫醑獲得252鼍克（77% )欏題化合物。 ^-NHR (500 MHz, CDC13)：5 0.8-1.05 (·, 2H), 1.1-1.45 (b, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.5-1.9 (·. 8H). 1.95-2.05 (·, 1H). 2.1-2.15 (·. 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.0 和 3.ί5 (兩俚 d. 2H), 3.35-3.45 (· 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.6-4.7 (π, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.85 (d. 1H), 6.75 (dt, 1H), 5.3-5.4 (·, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.85 (d, 2H) 〇 13C-NMR (75.0 MHz,CDCU):脒和羰基碳：5 165.7, 171.2和175.7 (二峰可能重疊）。 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 (n ) EtOOC-CHz-CHz-CHz-(R)Cha-Pro-Pab x HOAc Et00CCH=CHCH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z)(250«克，0.38 毫 莫耳）溶解於乙酵及M約2小時時間於5%Pd/C存在下氬 下。*濾去除催化爾及真空蒸發溶劑，《RPLC使用 (CH3CH/0.1 M NIUOAc)作溶離謂純化後獲得70«克（36% )所霈產物。 -124- 83. 3.10,000 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122) 403731 aH NMR (500 HHz, CD3〇D)：5 0.9-1.05 (·, 2H). 1.15-1.55 (·, 5H). 1.25 (t, 3H), 1.6-1.85 (·, 7H), 1.95-2.6 (·, 8H), 3.55-3.65 (π, 2H), 3.8 (·, 1H), 4.1 U, 2H). 4.45 (i«和 d, 2H), 4.55 (d. 1H). 7.55和 7.75 (二 d. 4H)。 13C-NMR (75.0 MHz. CD3〇D):脒和羰基碳：3 168.3, 1 73.2, 174.6和 174.9。
g俐？A • .
Ph(4-C00H)-S02-(R)Cha-Pro-Pab x HC1 (i ) Ph (4-C00H)-S〇2-(R)Cha-Pro-Pab (Z) 64¾克（0.32毫莫耳>4-氱磺釀基苯甲酸於冰浴溫度加至 156 亳克（0.29 毫奠耳）H-(RKha-Pr〇-Pab(Z}(參見實例 15)和59毫克（0.58毫莫耳）三乙胺於4毫升二氯甲烷之溶 液。混合物任其徐媛達室溫，經24小時後以水洗嫌及脫水 (Na2S〇4)。真空去除溶劑及殘餘物藉急速層析鈍彳b使用乙 酸乙酯/甲酵9:1 ，接著二氱甲烷/甲酵3;1作溶離繭獲 得82奄克（39% )產物。 (ii ) Ph (4-C00H)-S〇2-(R) Cha-Pro-Pab x HC1 80毫克（0.11毫莫耳）卩卜（4-(：001〇-5 02-(1〇(：»13-1>1*〇-Pab(Z)W5%Pd/C於EtOH氫化。IS濉去除催化爾·蒸發溶 劑及粗產物藉RPLC純化*使用（CH3CH/0.1 H HH40Ac 1/4)作溶鐮劑及最終經由HCI凍乾轉成匾酸鹽，獲得21毫 克（29% )產物。
HMR (300 MHz, CD3〇D,兩種幾何異構物混合物）：S -125- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X29*7公釐） 83.3·10,000 I---------裝-- t (請先閲讀背面之注意事項再填*^頁) 訂 線！ • A7 __ B7 + _ 五、發明説明（123) 40^131 0.45-1.82 (., 13H). 1.90-2.30 (·. 4H), 2.95-4.16 (數個,埋計 3H), 4·35-4·68 (_, 3H), 7.54 (d. ϋ- ϋ ϋ in n 1· m I I .^1 , (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 2H). 7.74 (d, 1H). 7.80 (d, 1H), 7.90-8.00 (n, 2H), 8.05-8.22 (·, 2H) 13C-NMR (75 MHz, CD3〇D):胖和羰基磺 *·δ 168.4, 173.4, 173.9和 174.2 MS β/ζ 584 (M、l) Η-(R)Cha-Pic-Pab χ 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 訂 竣！ 3.57克（18. 6毫箅耳）EDC於-15X3加至7.11克 （18.6毫舆 耳）8〇<:-(!1)(：113-?丨0-0[1(參見起始物枓之製備）*9.07克 (74.2奄莫耳）01^?和5.26克（18.6奄莫耳）11歼31>(2)(參見 起始物料之製備）於200奄升DMF之混合物。潘度任其升 至20TC隔夜。真空去除溶繭及加入甲笨和水。有機相以水 ，1M KHS〇4，10% Na2C〇3和鹽水洗滌。脫水（MgS0«)及真 空蒸發溶劑，獲得13.63克賤餘物·其娌以氧化矽凝腰惫 速靥析，使用乙酸乙》/甲苯2:1作溶離繭獲得9.5克 (79% )檷思化合物。 經濟部中央標準局WC工消费合作杜印製 XH-NMR (300 MHz, CDC13)：5 0.7-1.0 (B, 2H), 1.0-2.2 (·, 25H), 2.3-2.5 (·, 1H), 2.9-3.1 (a, 1H), 3.8 (d, 1H), 4.3 (dd, 1H), 4.4-4.6 (e, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.1-5.3 (n, 2H), 7.2-7.3 (i, 5H). 7.35 (d, 2H), 7.4-7.5 (a, 1H), 7.75 (d. 2H)〇 -126- 本紙張又度適用中國國家搮準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（124)在〇2731 13C-NMR (75 MHz. CDCU):胖和羰基 156.8， 164.6， 168.2, 170.0和173.4。 (ii ) H~(R)Cha-Pic-Pab(Z) 氯化篦氣於室澀通遢9.5克（14.7毫莫耳）8〇<;-(1〇(：»13-Pic-Pab(Z)於100亳升乙酸乙酗之溶液至飽和為止。10分 鐘後加人Na2C03溶液（10%)及分離的有機相經脫水 (K2C〇3>及真空去除溶請*獲得檷思化合物•定量產率。 lH-NHR (500 MHz, CD3〇D)：5 0.85-1.05 (b, 2H), 1.15-1.90 (b, 16H), 2.25-2.35 (a, 1H), 3.20-3.30 (n.〗H), 3.80-3.90 (d, 1H). 3.90-4.0 (·, 1H), 4.4 - 4 · 5 (兩個 d , 2 H) , 4 · 7 (b r s · 5 H) , 5 . 1 5 (s . 2H), 5.20 (m, 1H), 7.25-7.45 (a, 7H). 7.85 (d, 2H 〇 ----------%-- (請先聞讀背面之注f項再填寫本莧) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 (iii ) H-(R)Cha-Pic-Pab x 2 HC1 55 毫克（0.1 毫莫耳）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)溶解 i^5 毫升 乙酵與0.45¾升1M氩氣酸之混合物於33毫克10%Pd/C存在 下《化1.5小時。逢》去除催化«，及真空蒸發溶爾，獲 得殘餘物，其經RPLC，使用0.1 M NH4〇Ac/CH3CN作溶離_ 。純化後的胜肽最终藉溶解於氫氯酸接蕃凍乾而轉成二蘧 酸鹽。標鼷化合物之產率17毫克(35% )。 HMR (300 MHz, D20,兩種幾何興構物3:1混合物） ：8 1.0-2.0 (a, 18H), 2.33 (d, 1H), 3.4-3.5 (·, 1H), 3.8-3.9 (·, 1H), 4.4-4.8 (m, 3H), 5.15-5.25 (m，1 H ) , 7.5 - 7.7 ( b , 2 H)，7.8 - 8.0 ( , 2 H)。 -127- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS M4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 線 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印衷 五、發明説明（125 )仙3731 得 自次要嫌何異構物之光學 分_信tt出現於 δ ： 0.5- 0.7 (·> 和 3 · 0-3 · 1 (·) 1 3 C-HMR (75 MHz , D2〇):脒 和羰基碳：S 167. 3, 171 . 6和 173 · 6。 得 自次要嫌何異構物之光學 分割信號出現於 δ 170.6和 172. 4 〇 窨例 26 H00C -CH2-(R)Cha-Pic-Pab x 2 HC1 (i )Bn00C-CH2-(R)Cha-P i c -Pa b (Z) 742 橐克（1.35毫莫耳）H-(R)Cha- Pic-Pab(Z)(參見實 例 25) * 230毫升（1.45奄奠耳）澳 乙酸苄酯和558 奄克U« 莫 耳）1(2(：〇3於4毫升乙_之混合 物於401C音振S 理40分鐮 0 去除 溶劑及殘餘物經急速層析 獲得720毫克（77% )所需 產 物。 XH -NHR (500 MHz, CDC13)： δ 0. 8-1.0 (, 2H), 1.1- 1.9 (·, 16H) , 2.1-2.4 (br s ,1或 2H). 2.4 (d, 1H)， 3.0 (躍· 1Η) , 3.2 5 (d , 1H). 3.45 (d, 1H). 3.55 -3.65 (·, 1H). 3.7 (·, 1H), 4.35 (dd ,1H), 4.55 (dd, 1H), 4.80 (二 d, 2H) · 5.2 (s, 2H). 5. 3 (η , 1H), 7.2-7.4 (a. 12H), 7.8 (d, 2H)。 ^C-HMR (125 MHz, CDC13) :胖和 m基碳：δ 164.5, 167. 9, 170.5. 173.4和 175.5 0 (ii )HOOC-CHz- (R)Cha-P i c - P a b x 2 HCl 509 奄克（0.73¾ 萁耳）Bn00C-CH2- (R)Cha-Pi c-Pab (Z) 溶 -128 - 訂 飧 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 請 it 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 五、發明説明（126) 如 3731 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 解於25«升乙酵於259毫克10% Pd/C存在下氬化4小時。 過濂去除催化劑•及真空蒸發溶W獲得殘餘物，其溶解於 蒸罐水。加入氤氯酸及最终凍乾溶液獲得281毫克（79% )禰题化合物。 l-NMR (500 MHz, D2〇,幾何異構物混合物4:1):主要 幾何異構物·♦$ 1.0-2.0 (·. 18H), 2.25-2.40 (· 1H), 3.4-3.5 («. 1H). 3.8-3.95 (i, 3H). 4.55-4.65 (:d,2H),5.15(_,lH),7.55-7.75U,2H),7.8-8.0 (·, 2H) 〇 13C-NMR (125 MHz, D2〇):胖和期基磺：3 167.3, 169.9. 170.3和 173.5。 得自次要嫌何異携物之光學分割信號出現於δ 166.9, 169.2和 172.0。 9 m 9.7 HOOC-CHz-(RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Pic-Pab/a x 2 HCl (i ) BnOOC-CHz-(R.S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 592 毫克（1.1 毫莫耳）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(參見霣例 25>與332奄克（1.1毫莫耳）顚丁烯二酸二苄_於1毫升乙 酵之港合物於室灌維持一理。真空去除溶_，及殘餘物接 受急速曆析，使用甲酵/二氯甲烷作溶鑲麵獲得275 *克 (30% )非對映異構物混合物。 (ii ) HOOC-CHz-(RorS) CH (C00H) - (R) Cha-P ic-Pab/a x 2 HCl 129 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 請先《讀背面之注意事項再埃寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局tec工消费合作社印製 403731 ί77 五、發明説明（127 ) 275毫克 BnOOC-CHss-U.SKfUCOOBrO-UKha-Pic-pabU) 溶解於 20 奄升 95% 乙酵於 75 毫克 10%Pd/C 存在下氳 化18小時。混合物經海弗遢濾及真空去除溶劑。加水接著 凍乾獲得166毫克}|〇0(：-(：»12-(1?,3)0((：0 01〇-(1〇(^3-卩！(：-Pab 。兩種非對映異構物鶊RPLC分鐮，使用（CH3CN/0.1 M H1U0H 1/4)作溶雕劑*遢以由HC1凍乾。此種非對映異 構物先由柱溶離。產率9毫克。 l-NMR (300 MHzt D2〇,饑何異構物港合物）：5 1.0- 2.0 (η, 18H), 2.25-2.4 (a, 1H). 3.0-3.2 (η. 2H), 3.4 (t, 1H), 3.8 fd. 1H), 4.05 (t. 1H). 4.5-4.7 (m，3 H) . 5.2 (s , 1 H ) , 7 . 5 5 (d , 2 H) , 7.9 (d . 2 H )。 得自次要幾何異檷物之光學分剌信號出現於δ 4.0 (t)和 7.7 ⑷。 g m 28 H00C-CH2-(RorS)CH(C00H)-(R)Cha-Pic-Pab/b x 2 HC1 對 H00C-CH2-(R，S)CH(C00H)-(l〇Cha-Pic-Pab 使用如實 例27所述之相同程序，獲得欏*化合物。此種非對映異構 物於第一者之後由柱溶«I。 l-HMR (500 MHz, D2〇,幾何異構物混合物）：3 1.0- 2.0 (a, 18H), 2.25-2.4 (B, 1H), 3.0-3.2 (·. 2H), 3.5 (t, 1H). 3.85 (d, 1H), 4.15 (s, 1H). 4.5-4.7 (a. 3H), 5.15 (s, 1H). 7.55 (d, 2H), 7.8 (d. 2H) 〇 得自次要幾何異構物之光學分割信號出現於S 4.35 -130- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .tr 破！ 403731 A7 B7 五、發明説明（1的） (s)，7.65(d)和 7.9(d)。 29.. fv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab χ 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(R>Cha-Pic-Pab(Z) 851 毫克（1.55奄莫耳）H-(R)Cha-PU-Pab(Z)(參見實例 25)與269毫克U.71毫莫耳〉丙烯酸苄酯於5奄升乙餺之 混合~物於室溫維持40小時。真空去除溶劑，殘餘物接受急 速臁析，使用二氯甲烷/甲酵作溶難.嫌，獲得812毫克 (74% )產物。 1H-HMR (500 MHz, CDCla)：5 0.8-1.0 (·, 2H), 1.1-1.9 (·, 16H), 2.3-2.5 (·, 3H), 2.6-2.8 (,' 2H), 3.0 (· 1H); 3·5 (β· 1H), 3.6-3.7 (·, 1H), 4.3 (dd, 1H)，4.6 (<Jd, 1H), 4.95-5.05 (二 d, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.3 (·. 1H), 6.5-6.9 (br s, 1H), 7.0-7.1 (· 1H), 7.2-7.5 (b, 12H). 7.75-7.85 (d, 2H), 9.3-9.7 (br s, 1H)° 螋 經濟部申央梂準局貝工消费合作社印簟 (ϋ ) HOOC-CHz-CHz-(R)Cha-Pic-Fab x 2 HC1 780毫克（1.1毫莫耳）811〇0(：-(：112-(：1{2-(1〇(：1>3-卩1(!-Pab(Z)溶解於25毫升乙酵於306蠹克15%Pd/C存在下氲化 4小時。遢濾去除催化_，及真空去除溶_。殘餘物溶解 於氬氣酸，及所得溶液經凍乾獲得481奄克（78% )檷題化 合物。 1H-NMR (500 MHz, Da〇)：5 0.95-1.1 (m, 2H), 1.15-1.9 (b, 16H), 2:2-2.3 (·, 1H), 2.7-2.8 (t, -131- 83.3.10,000 本紙珉尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬揉準局貝工消費合作社印袈 403731 at _B7______ 五、發明説明（l29) 2H), 3.2-3.3 (·, 3H). 3.4-3.5 (π, 1Η), 3.75-3.85 ί·, 1H), 4.4-4.6 (a, 3H), 5.15 (·, 1H), 7.5-7.6 (n, 2H). 7.8-7.9 (·, 2H), 8.6-8.7 (·. 1H)。 iaC-HMR (125 MHz, CD3〇D):胖和羰基碳：S 170.6, 175.9 , 179.5和 183 . 5。 v m .^q *· H00C-C0-(R)Cha-Pic-Pab x HOAc (i ) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 0.1 2克乙基草醢氯於室瀣加至0.42克（0.77毫莫耳> H-U)Cha-Pic-Pab(Z)(參見實例 25)和 0.21 克（1.5毫莫耳 )民2(：〇3於10奄升CH3CH之混合物。經2小時後又加入額外 量0.07克（0.5毫莫耳）乙基草醯氣。混合物於室漘攪拌闲 夜。具空去除溶爾。及殘餘物溶解於CH2CU及Μ水洗嫌° 蒸發及急速層析（甲苯··乙酸乙酯1:2«MCH2CU:甲酵〉 獲得0.21克（42% )產物。 (ii ) H00C-C0- (R) Cha-P ic-Pab (Ζ) 0.21 克（0.32奪奠耳）Et00C-C0-(R)Cha-Pic-Pab(Z)溶鲷 於3毫升THF並加入0.17克（4.2毫莫耳）Li0H溶解於3邂 升水。混合物於室溫攪拌隔夜•然後倒至乙酸乙酷/水。 分鵰各相及有檄相MKHC〇3溶液抽取。水相M0.5M HC1 ( pH 1)酸化及MCH2CU抽取，MNa2S〇4脫水及蒸發嫌得80 «克產物。 (iii ) H00C-C0-(R) Cha-Pic-Pab x HOAc H00C-C0-(R)Cha-Pic-Pab(Z)以 5%Pd/C 於 EtOH 氩化。邊 -132-
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) M規格（21 OX297公釐) —sTTlO^OO 1^1 1^1 >^1« I >ϋ ί I (請先《讀背面之注意事項再填 、11 線—· A7 B7 403731 五、發明説明（130 ) 濾去除催化劑•及蒸發溶劑。殘餘物箱RPLC鈍化嫌得標鼸 化合物。 'H HHR (500 MHz, DMS0-de)：6 0.8-1.0 (·, 2H), 1-1-1.75 (», 15H), 1.86-1.94 (·, 1H). 2.13-2.2 (*, 1H), 3.75-3.81 (·. 1H), 4.32, 4.44 (AB, 2H), 4.71-4.77 (, 1H), 4.98-5.02 (n. 1H), 7.41 (d. 2H). 7.75 (d, 2H), 8.1-8.15 (a, 1H). 8.22-8.27 (· 1H). 9.32 (寬 s), 9.90 (寬 s)。霣子之一（3.25) - , 的信號被溶爾信號部分皤匿。 MS b/z 486 (M、l) 啻俐3 1 H00C-CH2-C0-(R)Cha-Pic-Pab (i ) Me00C-CH2-C0-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 0.39克（0.72亳莫耳）H-(R)Cha-Pic-Pab<Z)(# 見實例 25)和0.9克（0.8毫箅耳）丙二酸一甲酯溶解於40‘毫升 CH2CU及加人0.16克（0.8奄莫耳）DCC。溶液於室通携拌隔 夜。遇》去除沈澱的DCU ，及》液K 0. 3M KHS〇4及KHC〇3 溶液洗滌及脫水（NaSiU)。蒸發溶劑接著希速《析，使用 甲苯/乙酸乙酷（1/3)作溶離麵獲得0.27克（58%)所需產 ϋ · 物0 (ii ) Me00C-CHz-C0-(R)Cha-Pic-Pab 90毫克（0. 14毫莫耳 MeOOC-CHz-CO-UKha-Pic-pabU) 溶解於 1〇 毫升乙酵及於 5%Pd/C 存在 下氫化 5 小時 。過濂去除催化劑及蒸發溶繭•獲得5 0毫克（7 0%)欏題產 -133- ---------"*,.------1#------^ . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 本紙張尺度逋用中國國家棵隼（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央樑準局貝工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（131) 物0 ^ KMR (300 MHz, CDaOD)：d 0.85-1.1 (·, 2H). 1.1-1.9 (·, 16H), 2.35-2.45 (β, 1Η). 3.2-3.4 (·, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.95-4.05 (β, 1H), 4.4-4.55 (a, 3H), 5.15-5.25 (·, 1H), 7.4-7.55 (·, 2H). 7.7- 7.85 (· 2H)。 13C NMR (75 MHz, CD3〇D>:胖和嫌基168.2， 168.7, 170.0, 172.4和 174.6。 MS */z 514 (M-+1) (iii) H00C-CH2-C0-(R)Cha-P ic-Pab 於 〇. 14克（〇·27奄萁耳）Me00C-CH2-C0-(R)Cha-Pic-Pab 於5毫升甲酵之溶兼内於室漘加入2毫升0.5 H NaOH。攫 拌5小時後加水及真空去除甲酵。水相經凍乾。可溶物料 W絕對乙酵由不溶性無機醱類中抽取出。蒸發乙酵後，剌 餘固體想浮於水，及藉««分離70毫克（52% )檷囲化合物 Ο aH HMR (300 MHz. DMS0-de)：5 0.8-1.0 (», 2H). 1.0-1.9 (·, 16H), 2.15-2.30 (·, 1H), 2.58, 2.86 (AB, 2H), 3.8-3.95 (·, 1H), 4.2-4.5 (·. 2H). 4.7- 4.85 («, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 7.40 (d, 2H). 7.77 (d, 2H), 8.2-8.3 (·. 1H), 9.3-9.4 (, 1H), 9.90 (寬s, 3H)。霣子之一（3.21)的信號被溶爾信號部 分皤匿。 13C NMR (75 MHz, DMS0-de):胖和鑛基 165.8, -134- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 螋 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 403731 at _____B7_ 五、發明説明（I32) 168.8· 169.9， 172.2和172.4〇 MS m/z 500 (M*+l) 窗拥Μ
MeOOC-CHz-CO-(R)Cha-Pic-Pab 參見前述實例31 (ii)。 «J0L11
HaH-C〇-CHz-(R)Cha-Pic-Pab (i ) H2N-CO-CH2-(R)Cha»Pic-Pab(Z) 試画於40轅音振處理，於395毫克（2.86毫莫耳 >磺黢 鉀存在下· K 80毫克（0.86毫莫耳）氯乙醯胺於3 «升乙睛 烷化45 5毫克（0.8毫奠耳）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(參見實例 25) ·结果反應極不活潑。即令添加230毫克（2.6毫奠耳 )溴化鋰似乎也未能改善反懕速率。但添加fill化鋰及加热 /音振處理•根據TLC ，獲得小量產物。加水作後續處理 * K乙酸乙_ /甲苯抽取，有機相烴脫水（MgS〇j及真空 去除溶劑，獲得殘餘物，其接受急速靥析，使用MeOH/ CH2C12作溶離爾獲得118髦克（24%)所需產物。 (ii ) H2N-C0-CH2-(R) Cha-Pic-Pab x 2 HC1 118奄克（0.2奄莫耳）H2H-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z)溶 解於10毫升95%乙酵於143毫克10% Pd/C存在下氬化2小 時。混合物Μ蒸饑水及氧氣酸稀釋並經海弗過濾。凍乾獲 得26毫克（24% )所需產物。 1H-HMR (300 MHz, CD3〇D)：5 0.9-1.1 (π, 2Η), 1.1-1.9 (·, 16Η), 2.3 id. 1Η), 4.5 (t. 1H), 3.6 -13 5- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------%------—訂------線 _ y( (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 403731 at _B7__ 五、發明説明（133)
(AB-糸统，2H), 3.8 (d, 2H), 4.35 (t, 1H). 4.5 (s· 2H), 5.2 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.8 (d, 2H)〇 富俐：U
Boc - (R)Cha-Fic-Pab 1.0毫克（0.015亳莫耳"8〇<:-(1〇(：113-卩丨<：-卩31)(2>(參見實 例25) »解於5 «升乙_於38«克10%Pd/C存在下氫化4 小時。過濾去除催化繭及真空蒸發溶麵 > 接著殘餘物溶解 於水及凍乾獲得7.6毫克（95% )產物。 ^-HHR (300 MHz, CDa〇D)：5 0.9-1.1 (·, 2H), 1.1-1.9 (·, 16H), 2.4 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 4.0 (d, 1H), 4.5 (AB-系统，2H), 4.5-4.6 (· 1H), 5.25 (s, 1H), 7.45 (d; 2H) , 7.75 (d. 2H)。 窗锎Μ
Ac-(R)Cha-Pic-Pab x HC1 (i ) Ac-U)Cha-Pic-Pab(Z) 乙醢氯0.06克（0.8¾莫耳）於室溫加至0.37克（0.68¾莫 耳）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(參見賞例25)和0.19克（1.35毫 荑耳）K2C〇3於10¾升CH3CN之混合物。於室灌攪拌又經 30分鐘後，具空去除瘠_。殘餘物溶解於CH2CU及Μ水洗 滌。蒸發及急速雇析•使用CH2Cl2/HeOH之階式梯度 (99.9/0.1， 99.8/0.2， 99.6/0.4， 99.2/0‘8和 98.4/1.6)獲得 0.24 克（60%)產物。 (ii ) Ac-(R)Cha-P ic-Pab x HC1
Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)於大氣壓 W5%Pd/C 氬化。«濾 -136- 本紙張AA逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 83. 3.10,000 ---------1------IT------it_ /t- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 403731 at ___B7_ 五、發明説明（134) 催化劑及蒸發溶爾後，粗料藉RPLC鲔化*使用CIUCN/0.1 M NfUOAc (35/65)作溶離劑。去除溶劑及«量HHa〇Ac ， 接著由1M HC1凍乾獲得檷題化合物。 ^-HHR (300 MHz, CD3〇D)：5 0.85-1.1 («. 2H), 1.15- 2.0 (· 19H), 2.35-2.47 (， 1H), 3.2-3.33 (·, 1H). 3.95-4.05 (·, 1H), 4.46. 4.57 (ABX, 2H). 5.16- 5.22 (b, 1H), 7.51 (d. 2H), 7.76 (d, 2H), 8.23 (b, 1H)。霣子之一的信《全然被溶麵信號皤匿。 13C-NMR (75 MHz, CD3〇D>:胖和羧基 168.3, 172.5. 173.8· 175.1 〇 MS a/z 456 (M*+l) g m .^fi
He-S〇z-(R)Cha-Pic-Pab x HC1 (i ) Me-S〇2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 48毫克（0.42毫莫耳）甲烷磺醮氯於0.5毫升二氯甲烷之 溶液於Ot：加至20 9毫克（0.382毫奠耳>H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)(參見實例25 >和0.11毫升（0.763毫莫耳）三乙胺於 5奄升二氣甲烷之攪妥的溶液。任反應混合物達室溫隔夜 。以水洗滌•接著脫水（Na2S〇4)及真空蒸發溶两·獲得殘 餘物•其接受惫速磨析，使用乙酸乙酯/甲酵（95/5>作溶 離麵獲得159橐充（67% >產物。 (ii ) Me-S〇2-(R) Cha-P ic-Pab x HC1 150¾ 克（0.24毫莫耳）He-S〇2-(R>Cha-Pic-Pab(Z)溶解 於5毫升95%乙酵和1毫升水於5% Pd/C存在下氬化4小 -137- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 -/i- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ A7 B7 403731 五、發明説明（135〇 時。過籌去除催化_，加人0.2毫升IMS；氯酸及興空蒸發 溶劑獲得殘餘物•其溶解於2毫升水及凍乾獲得116毫克 (86% )產物。 'H-HMR (500 MHz· CD3〇D): 5 0.90-1.10 (， 2H), 1.15-1.85 (·, 15H). 1.90 (bd, 1H), 2.30 (bd, 1H). 2.85 (s, 3H), 3.35 (dt. 1H), 3.90 (bd. 1H), 4.45 (AB-糸統，2H), 4.50-4.55 (· 1H>. 5.13 (dd. 1H)， 7.50 (d, 2H), 7.75 (d. 2H) 〇 13C-NMR (125 MHz, D2〇):脒和羰基 166.8· 173.0和 174.6。 奮俐37 H-(R)Cha-(R,S)betaPi-c-Pab x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha~(R»S)betaPic-Pab(Z) EDC於-18t!加至 1.0克（2.6毫輿耳）8〇<：-(11)(：1^-(11,5) betaPic-〇H(參見起始物料之製備），1 .28克（10.5毫莫耳 )0>^?，0.7 4克（2.6毫莫耳）^31)-(2)(參見起始物料之製 備）於35«升DMF之攪妥的溶液。任反懕琨合物逹室溫隔 夜及嫌後真空去除溶劑。殘餘物溶解於CH2CU及有機暦依 次以0.3M KHS(U，KHC〇3溶液和釀水洗滌。脫水 (Na2S〇4)及去除溶劑獲得殘餘物，其接受急逋曆析*使用 庚烷：乙酸乙醮含4%甲酵作溶離嫌獲得0.74克（44%)所 需產物。 (ii ) H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab(Z) 0.68克（1.0 5毫莫耳）8〇<;-(1〇(：»13-(|{,5；^6七3卩1*<:- -138- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νβ -唆！ 經濟部中央揉準局夷工消费合作社印製 403731 A7 _^_B7 ___ 五、發明説明（136)
Pab(Z)溶解於鉋和MHCl(g)之乙酸乙。溶液於室瀣攪拌 1小時。加水及混合物以K2C〇3調轚為_性。水相Μ乙酸 乙醅抽取。然後有檐相Μ水洗滌及脫水（Na2S0«) ·蒸發獲 得0.5克（87% )所霈麄物。 (iii ) H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab X 2 HC1 65« 克（0.19毫荑耳）11-(!〇(：»13 4 6七3?丨<!(11,5)-卩31>(2)溶 解於^7奄升乙酵及於5% Pd/C存在下氳化4小時。邊濾去 除催化謂，蒸發溶繭及由1M HC1和水凍乾獲得41毫克（71 * . 炻）產物。 NMR (300 MHz· D20,兩種非對映異構物4/5 ·及嫌 何異構物）；δ 0.8-2.16 (，）· 2.5-2.77 (·, 3H), 3.13-3.43 (·. 3Η). 3.68-3.94 (·, 1Η), 4.18-4.41 (ιβ, 1Η), 4.41 -.452 (·, 3H). 7.46-7.57 (·. 2H), 7.72-7.83 (b, 2H)。 窗俐38 H00C-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab x 2 HC1 (i ) BnOOC-CH2-CHz-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab(Z) 0.21克（0.38奄莫耳）11-(1〇(^3-(|{，3^6 13卩1(：-卩3 1)(之）（ 參見實例37)溶解於2奄升乙酵。加入0.68 (0.42奄莫耳） 丙烯醸苄酯及攪拌溶液歷五日。蒸發及急速靥析·Κ CH2Cl2/MeOH (95/5)作溶離繭獲得0.19克（70% )所需產物 Ο (u ) H00C-CH2-CHa-(R)Cha-(R.S)betaPic-Pab x 2 HG1 -139- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 請先閲讀背面之注$項再填寫本頁 訂 -線_· 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 83.3.10,000 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（137 ) · 403731 170毫克（0.24毫莫耳）BnOOC-CHa-CH2-(R)Cha-(R,S) betaPU-PaMZ)溶解於10毫升乙酵及於5% Pd/C存在下氫 化4小時。邊濾去除催化爾，蒸發溶_及由1H HC1和水凍 乾獲得103毫克（77% )。 1 NMR (300 MHz, D20,兩種非對映異構物4/5及嫌何 異構物混合物 0.92-2.03 (a, H). 2.51-2.78 (腫， Λ» 1Η), 3.21-3.52 (n, 1Η), 3.88-4.01 (·, 1Η), 4.07-4.3 (·, 2Η), 4.4-4.71 (·. 2Η). 7.59 (d, 2H), 7.86 (d, 2H) 13C NMR (300.13 MHz, D2〇,阐種非對映異構物4/5輿 幾何異構物澀合物）：胖和羰基碳：δ 167.0· 168·0, 168.1, 175.9， 170.0, 176.3, 176.4和 178.2» 當俐Μ H00C-CH2-(R)Cha-Val-Pab x 2 HC1 (i ) B oc - (R) C ha - Va 1 -Pa b (Z) 1.77克（9.2毫萁耳^0(：於-12<1〇加至3.41克（9.2毫莫耳 >8〇<:-(1〇(^3-»31-011(參見起始物料之製備）*2.61克 (9.2«莫耳）11-?3 1)(2>(參見起始物料之製備），和4.5克 (36.8¾莫耳）DMAP於50毫升DMF之混合物。任反應混合物 達室溫隔夜及«以水稀釋後纊處理，接著K甲苯、»、和 乙酸乙醏抽取。雄後合併有機抽取物脫水（MgS〇4)。輿空 去除溶劑及急速曆析，使用CH2CU/MeOH作溶離繭獲得 2.77克（47% )所需產物。 (ii ) Η- (R)Cha-Val-Pab (Z) -140- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公瘦) 83. 3.10,000 ------------R------訂------Φ I ^/mm% (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（138) 氰化氫氣通至2.77克（4.4毫莫耳）8〇(：-(1〇(：»18431-Pab(Z)於75«升乙酸乙醮之»液。15分鏟後加入礙酸納溶 液至出10 •及水暦以乙酸乙》抽取。脫水（《酸鉀）及真 空去除溶麵獲得1.8克（77%)H-(R)Cha-Va卜Pab(Z)。 (iii ) BnOOC-CHe - (R)Cha-Val~Pab (Z) 326毫克（0.61« 葜耳）H-(R)Cha-Va 卜Pab(Z)，105 奄升 (0.67¾莫耳）溴乙酸苄_，和252毫克（1.83毫莫耳酸 鉀於2毫升乙臃之混合物於401C音捩處理2.5小時。又加 乙腈俾溶解產物。港合物經遇濾及真空去除溶劑。殘餘物 藉急速暦析鲔化，使用甲酵/二氯甲烷作溶離朗。產物最 终由乙酸乙醮结晶獲得124毫克（3 0%)無色结晶。 (iv ) H00C-CH2:(R)Cha-VaI-Pab x 2 HC1 "124 毫克（0.18 毫莫耳）BnOOC-CH2-(R>Cha-Val-Pab(Z)於 20奄升乙酵於25毫克10% Pd/C存在下氡化2小時。加入 10毫升THF及於50T：又持績氫化2小時。混合物經海弗遇 濾及》胼K稀氫氛酸洗滌。由合併濾液真空去除溶繭。凍 乾刺餘溶液獲得55毫克（50% )所需化合物。_ ^-HMR (500 MHz, D2〇)；S 0.75-1.4 (λ, 12Η), 1.5-1.9 (·. 7Η), 2.0-2.15 (bs, 1Η), 3.45 (ΑΒ-系統 ,2Η), 4.1 (·· 2Η), 4.5 (β, 2Η), 7.5 (s, 2Η). 7.7 (s, 2Η) , 8.9 (s, 1Η)。 9 M id H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Val-Pab x 2 HC1 (i ) H- (R)Cha-(R.S)Val-Pab(Z) -141- 本紙張尺度適用中國國家揉準< CNS ) A4规格（210X297公釐） 81 3.10,000 ------------*4------tr------後----------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（139〉 經由偶合Boc-(R)Cha-Val-OH與H-Pab(Z) ·使用特戊鱅 基偶合*如對B〇c-(R)Cha-Pic-OMe (參見起始物料之製備 )所述，製備檷匾化合物。出現纈胺酸之全熥差向興構化 作用而獲得8〇£：-(1{)(：}13-(1?,3^31-卩31)(2)。以如8〇<:-(R)Cha-Va卜Pab(Z)(參見實例39)所述之相同方式去除 Boc保謅基而得標題化合物。 (ii ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) 1.007 克（1.9毫莫耳）H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)和 308 毫克（1.9«莫耳）丙烯酸苄釀於3毫升乙酵之溶液於40 1C 維持隔夜。真空去除溶劑，及殘餘物箱惫速曆析纯化•使 用甲酵/二氯甲烷（10/90)作溶離劑獲得1.088克（82% ) 檷題化合物。 (iii ) H00C-CH2-CH2-(R) Cha-Va 1-Pab x 2 HC1 1.086克（1.6毫莫耳）BnOOC-CH2-CH2-(R>Cha-(R,S>Val -Pab(Z)於25毫升THF和14毫升0.5M氫氮酸和223亳克10% Pd/C存在下氫化2小時。經西萊特遇濾去除催化91及真空 去除THF接著凍乾其餘水溶液獲得殘餘物·其中約300奄 克接受HPLC，使用25%乙騎於0.1M乙酸銨緩銜液作溶離爾 。分離二主溶離分，其中第二份含有檷題化合物。分雕 67毫克檷題化合物呈二蘧酸鹽。 ^-HMR (500 MHz, Dz〇) ; 5 1.0-1.15 (·, 12H). 1.2- 1.4 (b, 7H), 1.65-1.9 (·. 7H), 2.15-2.25 (·. 1H), 2.85 (t, 2H). 3.15-3.2 (», 1H). 3.3-3.35 (», 1H)t 4.15-4.2 (道.1H), 4.25 (d. 1H), 4.55-4.65 <AB-系较 -142- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（21〇X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 垅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（140 ) .2H) , 7.65 (d, 2H). 7.85 (d, 2H) 〇 13C-NMR (75 MHz, D2〇):胖和羰基碳：δ 167.0, 169.8. 173.96和 174.04。 奩俐41 Η - (R) Hoc - Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Boc - (R)Hoc-Aze-Pab(Z) M如對Boc-(RKha-Pic-Pab(Z)(參見實例25)所述之相 同方式製備，經由MBoc-(R)Hoc-Az^0H(參見起始物料之 製備）替代8〇(：-(1〇(^3-?丨£：-〇}1。粗產物接受惫速《析（甲 苯/ EtO Ac 1/6)獲得0.32克（3 7%)所播產物。 (ii ) Η - (R) Hoc-Aze-Pab (Z)
Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) M 賓例 25對 Boc-(i〇Cha-Pic-Pab(Z)所述之相同方式處理獲得0.23克（88%)檷睡化合物 〇 (iii ) Η - i R ) Η〇c - Aze - Pab x 2 HC1 20毫克（0.037奄莫耳）H-(R) Hoc-Aze-Pab (Z)溶解於 3 毫 升乙酵及於大氣壓於5% Pd/C存在下氫化4小時。過濾去 除催化_，蒸發溶繭及由1M HC1凍乾獲得11奄克（63%)產 物。 1 HMR (300.13 MHz, D2〇,兩種嫌何異構物混合物 3:1"主要嫌何異構物：d 0.9-2.1 (· 15H)，2.4·2.6 (η, 1Η), 2.7-3.0 (n, 1H). 4.1-4.3 (. 1H), 4.35-4.56 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.0-5.11 (a, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。質子之一的信號全由 -143- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填5^4頁) --裏. -飧！ A7 B7 五、發明説明（341 ) 403Ϊ31 H-0-D信號»匿。 奮俐42 HOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab x 2 TFA (ί ) B η 00 C - C Η a _ C H2 _ ( R ) Η o c - Az e - P a b (Z) 0.067克（0·01毫其耳）丙烯酸苄醏於室溫加至0.2克 (0.37 毫莫耳:）H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)(# 見實例 41> 於 2 奄 •μ 升乙酵（95% )之溶液。反應於室潘放置五日。興空去除溶 劑，殘餘物Μ急速醑析纯化（ClUCUjMeOH，96/4>獲得 0. 16克（62% )所需產物。 (ii ) HOOC-CHz-CHz-(R) Hoc-Aze-Pab x 2 TFA 160毫克（0.23毫奠耳）Bn00C_CH2_CH2_(R)Hoc_Aze_
Pab(Z)溶解於10¾升乙醉並於大氣颸於5% Pd/木炭存在下 氫化3小時。過濉去除催化劑，及蒸發溶爾並由水和TFA 凍乾獲得120毫克（87%>產物。 4 NMR (300.13 MHz, DbO,兩極幾何異構物3:1):主要 嫌何異構物：δ 0.9-1.9 (·, 13H), 1.94-2.16 (， 2Η). 2.38-2.55 (αι, 1Η), 2.7-2.97 (b, 3H), 3.2-3.44 (·, 2H), 4.16 (b, 1H), 4.35-4.58 (a, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.0-5.12 fn, 1H), 7.63 (d, 2H). 7.87 (d, 2H) 1SC NMR (300.13 HHz, D2〇>:胖和羰基碳：5 167.3， 168.7, 172.5和176.6。 奮俐43 HOOC-CHz-(R,S)CH(C00H)-(R)Hoc-Pro-Pab x 2 HC1 -144- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ε~3.10,000 請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁 i'5- 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（l42) 403731 i i ) Boc-(R)Hoc-Pro-Pab (Z) 以實例25對Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)所述之相间方法製 自Boc-(R)Hoc-Pro-〇H(參見起始物料之製備）。急速曆析 使用乙酸乙酯作溶艫劑獲得0.886克（58%)檷題化合物。 lH-NHR (300 MHz, CDCla)：5 0.7-0.95 (·, 2H), 0.95-2.1 (m, 27H (其 1.2 <s, 9H”. 2.卜2.4 (·. 1H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.65-3.95 (·, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.2-4.45 (a. 2H), 4.45-4.6 (d, 1H), 5.15 (名目 bs. 2H), 5.2-5.3 (d, 1H), 7.1-7.4 (· 7H), 7.65 (·, 1H), 7.7-7.8 (d. 2H)f 9.4 (bs, lH)〇 13C-NMR (75 MHz, CDC13):胖和羰基磺：δ 156.3, 164.6, 168. 1, 17i.4和 172.4。 (ii ) H- (R) Hoc-Pro-Pab (Z) 40毫升M氦氣酸飽和的乙酸乙》於〇·〇加至0.82克 (1.266 毫萁耳）Boc-(R)Hoc-Pr〇-Pab(Z>。任溫度 # 至室瀠 。經1.5小時後反應未完全，故M5分鐘時間通氣化氫氣 至反應混合物。蒸發溶繭及加入乙酸乙酯和餹和《酸納並 分離各相。有機相以鹽水洗滌及脫水（Na2S〇4>並真空蒸發 溶劑獲得檷鼴化合物*近定量產率。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨. XH-NMR (300 MHz, CDC13)：5 0.75-0.95 (m, 2H), 0.95-2.4 (m, 17H), 3.3-3.55 (·, 2H), 3.55-3.7 (, 1H), 4.25-4.45 (m, 2H), 4.5-4.6 (·, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.35-7.45 (·. 2H), 7.6-7.7 (b. 1H), 7.7-7.85 (d, 2H)。 -1 45 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Μ规格（210X297公嫠) 83.3.10,000 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7 _ 五、發明説明（l43 ) 403731 13C-NMR (75 MHz, CDCU):P 和嫌基磺：3 164.5， 167.8, 171.4和175.3。 (Hi ) Bn00C-CH2-(R·S)CH (COOBn)-(R>Hoc-Pro-Pab (Z) 於0.15克（0.5毫輿耳 > 丙烯酸苄_於1.5«升EtOH (99% )内加入 0.273 克（0.498 毫莫耳）H-<R)Hoc-Pro-Pab(Z> 及 混合物於室澀攪拌10日。真空去除溶_及殘餘物接受急速 饜析，使用乙酸乙磨作溶鑲朗《得0.103克（25%)BnOOC-CH2-(R,S)CH(C00Bn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)〇 lH-NHR (300 MHz, CDC13)：5 0.75-2.05 (·, 18H), 2.3-2.45 (a, 1H), 2.45-2.8 (η, 3H), 3.15-3.45 (m, 3H), 3.5-3.65 (η; 1H), 4.3-4.5 (b· 2H), 4.55-4.7 («. 1H), 4.$ (s, 1H). 4.9-5.1 (m, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.1-7.2 (. 1H), 7.2-7.4 (·, 13H), 7.4-7.45 (d, 2H> , 7.6-7.8 (· 3H)。 (iv ) HOOC-CHz-(R,S)CH (C00H)-(R)Hoc-Pro-Pab x 2 HC1 103毫克（0.122毫奠耳）Bn00C-CH2-(R,S>CH(C00Bn)-(1〇|{〇<：-卩1'〇-卩31)(乙）溶解於4毫升乙酵（99.5%)及0.3奄 升氯仿於111毫克5% Pd/C存在下氫化2小時。》癉去除催 化劑及蒸發溶劑，接溶解於水及»乾顯示氬化不完全。於 乙酵，IN HC1和5% Pd/C存在下持鑛氫化5小時。 遢濾去除催化爾及蒸發溶_，接著溶解於水及凍乾獲得 標題化合物。 -146- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------'i------訂------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 __ 五、發明説明（144 ) 403731 HMR (500 MHz, CD3〇D,兩種非對映興構物混合物） ：5 0.8-1.0 (m, 2H), 1.1-1.4 (·. 6H). 1.6-1.8 (·. 5H), 1.9-2.15 (·. 5H), 2.25-2.35 (·, ΪΗ). 2.9-3.2 (m. 2H), 3.5-3.65 (， 1H), 3.7-3.9 (2m,全部 1H), 4.15-4.4 (2n,全部 1H>， 4.4-4.6 U, 4H)， 7.5-7.6 (m, 2H), 7.7-7.85 (·. 2H) 〇
Am 13C-HMR (75 MHz, CDCls):胖和羰基碳：δ 167.9， 168.2, 168.3 , 172.8 . 173.6, 174.3 和 174.4 得自兩種非 對映異構物之信號部分重叠。 雷例44 HOOC-CHz-(R)Hoc-Pic-Pab x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) M對Boc-(R>Cha-Pic-Pab(Z)(參見實例25)所述相同方 式製自Boc-(R)Hoc-Pic-〇H(參見起始物料之製備）和 H-Pab(Z)(參見起始物料之製備 >。急速層析使用乙酸乙醋 作溶離劑獲得1.3克（78%)檷S化合物。 ^-NHR (300 MHz, CDC13)：5 0.75-0.95 (m, 2H), .0.95-2.0 (m, 31H (其1.3 (s, 9H)), 2.4-2.5 (a, 1H), 3.0-3.1 (η, 1H), 3.8 (·, 1H), 4.2-4.45 (a, 2H), 4.45-4.55 (b, 2H), 5.15 (SSbs,3H),5.25- 5.3 (m, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.15-7.5 (a, 7H), 7.7-7.85 (d, 2H). 9.45 (bs, 1H) ° 13C-NMR (75 MHz, CDCla):胖和羰基碳：δ 156.6， 164.7, 168.1, 170.0和 173.0。 -147- 本紙張又度逋用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------1------IT------^ I 墨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裂 A7 _____B7 _ 五、發明説明（U5 ) 40〇731 (ii ) H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 100橐升从氳氯酸鉋和的乙酸乙酯於0*C加至1.3克 (1.96毫蕖耳）Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)。任溫度升至室瀛 。40分鐮後蒸發溶黼並加入乙酸乙醮和飽和磺酸纳•分離 各相。有機相以》水洗滌及脫水Ua2S0<t)及莫空蒸發溶繭 獲得0.85克（77.5% )產物。 LR (300 MHz, CDC13):3 0.75-0.95 (·, 2H), 1.05- 2.3 (·. 25H). 3.0-3.15 (·, 1H), 3.6-3.75 (· ， - 2H), 4.25-4,4 U. 2H), 5.15 (S@bs,3H>,7.05-7.2 (d, 2H). 7.2-7.35 (·. 4H), 7.35-7.4 (d, 1H). 7.6- 7.8 (d, 2H) ° 13C-HHR (75 ΜΗέ, CDCU):胖和羰基碳：3 164.5， 167.9, 170.8和 175.7。 (Hi ) Bn00C-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 0.171克（0.748¾萁耳）溴乙酸苄賄加至0.4克（0.712奄 莫耳）H-(l〇Hoc-Pic-Pab(Z)和0.217 克（1.57毫莫耳） K2C03於7亳升乙臃之混合物。混合物於油浴加热至601C 歷時1小時。去除溶劑並加入乙酸乙醆和水。分離各相而 有櫬相Μ醴水洗滌及腴水（Ha 2S04)。真空蒸發獲得0.626 克殘餘物》其接受急速層析，使用乙酸乙醮作溶雕麵，獲 得兩種產物。由柱溶離之第一化合物為（81>00(：-(：112)2-(R)H〇C-Pic-Pab(Z)(0.28克）而溶離的第二化合物為檷思 化合物（0.27克）。
BnOOC-CHz-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) -148- 本紙張尺度遄用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公兼) 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 -I . 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（l46 ) ^-HHR (300 MHz, CDCU)： 3 0.7-0.95 (·. 2H). 1.0-1.75 U. 18H)· 2.3-2.5 (·, 1 或 2H)· 2.9-3.05 (*, 1H), 3.2-3.3 (», 1H), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.8-3.7 (b, 1H), 4.35, 4.55 (ABX-系統· 2H), 4.75 (s, 2H), 5.15 (S@s,3H),5.25-5.3(rllO,7.：l-7.45 (, 12H) , 7.7-7.8 (d, 2H) 〇 Λφ 13C-NMR (75 MHz, CDC13):脒和羰基磺：5 164.6， 167.9, 170.5，173.4和 175.0。 (iv) H00C-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab x 2 HCl 2 59毫克（0.365奄莫耳）8110 0(：-(：112-(1〇11〇(：-1^<:-?31)(乙） 溶解於7.8毫升•乙酵（99.5% )和1.2毫升氫氯酸（IN}於 280 «克5% Pd/C存在下氢化4小時。遇濾去除催化劑， 及蒸發溶劑接著溶解於水及凍乾獲得170奄克（83% )欏a 化合物。 "H-NMR (300 MHz, CDCla)：3 0.4-1.85 (·, 20H), 1.85-2.2 (η, 1Η). 2.9-3.2 (·, 1Η). 3.4-3.9 (·, 3H), 4.05-4.3 (·. 2H), 4.3-5.05 (·, 2H). 7.1-7.4 (，2H) , 7.4-7.7 (·, 2H)。 13C-HMR (75 MHz, CDCU):脒和羰基碳：δ 167.8， 168.6， 169.6和 172.3° 啻俐45 (H00C-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab x 2 HCl (i ) (Bn00C-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab (Z) 檷隳化合物係如上霣例44所述於H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） 83. 3.10,000 ----------%------订------味 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉率局負工消费合作社印裂 A7 __ _B7__五、發明説明（U7) 之烷化反應中獲得。 XH-NMR (300 MHz, CDCIa)：5 0.7-0.95 (μ, 2Η), 0.95-1.95 (Β, 18Η), 2.35-2.5 (·, 1Η). 2.9-3.05 (a, 1Η), 3.5-3.85 (·, 6Η), 4.35-4.55 (·, 2Η), 4.9 (2s, 4Η), 5.2 (s, 2Η), 5.25-5.35 (·, 1Η), 7.1-7.45 (·, 16Η), 7.5-7.65 (», 1Η), 7.7-7.85 (d, 2H) Λ· Ο iaC-NMR (75 MHz, CDCls):胖和嫌基磺：3 164.7, 167.9, 170.5, 172.0和 172.4。 (Η ) (H00C-CH2)z-(R)Hoc-Pic-Pab χ 2 HCl 153毫克（0.178¾ 莫耳）（Bn00C-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)溶解於4.5毫升乙酵（99.5%)和0.5奄升篇氛酸 (1N)於150奄克5%Pd/C存在下氫化3.5小時。過濾去除 催化劑及蒸發溶劑，接著溶解於水及凍乾獲得109橐克 (99%)(H00C-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab 二 _ 酸鹽。Jii 粗料 (80%純度）藉RPLC純化，使用CH3CN/0.1 M NIUOAc作溶離 劑。去除溶爾和通悬HfUO Ac*接著由1 M HC1凍乾«得欏 題化合物。 l-NMR (500 MHz, D20,兩種幾何異構物潘合物）：主要 幾何異構物：5 0.95-2.15 (η· 20Η)，2.25-2.35 (， 1Η), 3.45-3.55 (π, 1Η), 3.95-4.25 (m, 5H), 4.6- 4.65 (a, 2H), 4.92-5.01 (m. 1H), 5.15-5.20 (n. 1H), 7.58-7.63 (d, 2H), 7.84-7.89 (d, 2H)。 得自次要嫌何異構物之光學分割信號出現於：S 〇· (請先H讀背面之注意事項再填寫本萸) -^^- 、11 4! -150- 本紙張尺度速用t國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 A7 __B7__ 五、發明説明（148) 40^731 0.85 (), 2.35-3.45 (). 3.05-3.15 (), 4.47-4.55 (). 4.55-4.6 (), 4.65-4.7 (), 7.63-7.67 (d), 7.89-7.95 (d> 。 13C-HMR (75 MHz, D20):胖和嫌基碳：3 168.20. 169.70, 170.20和 172.71 ° 實例46 HOOC-CHa-(R)Pro (3-(S)Ph)-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Boc - (R)Pro (3 - (S)Ph)-Pro-Pab (Z) 於 570毫克（1.5奄莫耳）Boc-(l〇Pro(3-(S>Ph)-Pr〇-0H ( 參見起始物料之製備>，425毫克（1.5毫莫耳）H-Pab(ZM參 見起始物料之製備）和733毫克（6奄莫耳）DMAP於25毫升 CH3CH/DMF (1.5/1)之溶液内加人310毫克（1.62*莫耳） E DC ·及琨合物於室灌攫拌23小時。蒸發大半溶_*加 50¾升水至殘餘物。水相Mlx75和2x50«升EtOAc抽取 。合併有櫬相Mlx20+lxl0毫升1M KHSfU· 1x15亳升 “11(：〇3(水溶液），3乂15毫升水，1乂15毫升_水洙滌及脫 水（MgS〇4)。邊濾及蒸發溶爾獲得6 70毫克油，其藉急速 靥析純化，使用EtO Ac作溶難麵獲得529毫克（55%)檷題 化合物。
^-NMR (300 MHz, CDC1S)：8 1.26 (s. 9H) , 1.53-1.88 (·, 3H), 2.1-2.31 (. 3H), 2.52 (q, 1H), 3.58-3.77 (η, 4H). 4.31 fd· 1H), 4.35和 4.47 (ABX-系統，2H), 4.65 (dd, 1H). 5.19 (s. 2H)，7J-7.37 (a, 10H), 7.42 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.0 (t, 1H -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4规格(210X297公釐) 83^3.7〇,000 ----------1-------tr------it- /11' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U9 ) 403731 (HH)) 〇 1SC-HMR (75 HHz. CDCU>:胖和轚基磺：δ 154.6， 164.6· 168. 1, 171.1和 171.3。 (ii ) H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) 529亳克（0.81奄莫耳）8〇<：-(1〇]>1*〇(3-(5)卩1〇砰「〇-Pab(Z)於室灌溶解於15¾升Et〇Ac/HCl(g，飽和）並攪拌3 小時。蒸發溶爾及殘餘物溶解於70亳升CH2C12。有機相Μ 1父10奄升2»1«3〇11*1乂10毫升水，1乂10«升鹽水洗滌 及脫水（MgS04) 。«濾及蒸發溶_獲得403毫克（90% )標 題化合物圼白色粉末。 ^-NMR (300 MHz, CDCla)：e 1.44-1.57 («. 1H), 1.62-1.86 (b. 2H), 1.96-2.35 (·, 3H). 2.45 (q. 1H), 3.05-3.35 (m, 4H), 3.83 (bd, 1H). 4.25-4.45 (m. 2H), 4.53 (a. 1H), 5.19 (s, 2H), 7.16-7.37 (m, 10H), 7.42 (d. 2H), 7.66 (t, 1H, (HH)). 7.77 (d. 2H)。 13C-NMR (75 MHz, CDCU):脒和羰基碳：5 164.4, 167.9, 171. 1 和 173.0。 (iii ) Bn00C-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) 200 毫克（0.36 毫奠 _：)H-(R)Pro(3-(S)Ph 卜 Pro-Pab(Z) ，105毫克（0.46 橐莫耳）Br-CH2-C00Bn 和 125 毫克（0.90 奄 箅耳）K2C〇3於10毫升CH3CN之混合物加热至50t：歷1小時 30分。蒸發溶劑及殘餘物溶解於70毫升EtOAc 。有機相K 10*升水洗滌及脫水（MgS04)。邊濾及蒸發溶麵獲得260 -152- 本紙張>^適用中國國家揉準（〇«)八4«^(210><297公釐） 83.3.10,000 ----------1------ir------^ I λΜΜ%. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 -Αΰ.3?31__β^__ 五、發明説明（15〇) 奄克油。粗料轅急速曆析纯化，使用CHzCU/HeOH (ΝΗ3鉋 和）（85/5繼Μ 9/1)之階式梯度獲得182毫克（72%)欏題化 合物•呈白色固體。 HMR (300 MHz, CDC13):3 1.43-1.82 (· 3Η). 1.96-2.13 (m, 1H), 2.14-2.22 (·, 1H), 2.26-2.43 U, 2H), 3.02-3.14 (·, 2H), 3.24-3.51 (， 4H), 3.83 (d, 1H), 4.29-4.46 (ABX-系统正中在 4·37· 2H), 4.58 (dd, 1H), 4.97-5.1 (AB-条统正中在 5.03, 2H), 5.19 (sf 2H), 7.16-7.38 (·, 15H), 7.43 (d, 2H), 7 . 5 - 7 . 8 (in · 3 H，一個 N H )。 13C-NMR (75 MHz, CDC13>:胖和羰基碳：5 1δ4.5, 167.9, 171.5· 17i.2和 172.7。 (iv ) H00C-CHz-(R) Pro (3-(S) Ph)-Pro-Pab x 2 HC1 〇.18克（0.26毫莫耳）81)00(：-0；!-(1〇?1*〇(3-(5)卩{〇-Pro-Pab(Z)輿 0.075 克 5%Pd/C，1.0 奄升 1M HCli 液和 1 奄升水及10毫升乙酵混合。混合物於大氣壓氫化一小時。 經海弗遘濾催化劑，蒸發溶劑接著由水中凍乾兩次獲得 129毫克粗產物。粗產物藉RPLC纯化，使用0.1 Μ NH4〇Ac/CH3CN 4/lSi Μ 3/1之階式梯度。蒸發接著由水和 IN HC1溶液凍乾獲得70毫克（50%)鈍產物。 LR (300 MHz. D2〇):5 1.42-1.60 (通，1Η), 1.65-1.83 (π, 1H), 1.83-1.98 (·, 1H), 2.03-2.20 (· 2H), 2.63 (t, 2H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.55-3.78 (· 2H), 3.81-3.96 (AB-条统正中在 δ 3.88, 2 -153- 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公嫠) 83. 3.10,000 ----------1------訂------線- ^/g\ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本I) A7 B7 403731 五、發明説明（151) 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 H), 4.06-4.19 (· 1H), 4.37-4.61 (AB-系統正中在 δ 4.49. 2 Η), 4.48 (dd, 1H). 4.70 (d. 1H). 7.35-7.58 (·. 7H), 7.74 (d, 2H) 13C-NMR (75 MHz, CDCls):牌和羰基磺：3 167.02， 167.2. 169.3和 174.4。 m 47 HOOC-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab x 2 HC1 (i ) Bn00C-CH2-CH2-(8)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) 於190毫克（0.3 4毫莫耳）卜（1〇卩1'〇(3-(5)卩“-?1'〇-Pab(Z)(#見實例46)於7奄升EtOH (99% )之溶液内加入 114奄克（0.70毫莫耳）丙烯酸苄酯及反應琨合物於室潘攪 拌24小時。蒸發溶_班以急速曆析，使用（：112(：丨2/>^011 (NH3飽和> (95/5織以9/1)階式梯度獲得202毫克（83% )欏 鼸化合物。 ^-NHR (300 MHz, CDC13)：5 1.5-1.71 (·. 2H), 1.74-1.9 (·. 1H), 1.9-2.05 (·, 1H), 2.2-2.64 (· 緣！ 經濟部中夹揉準局貝工消费合作社印製 5H), 2.69-2.82 (μ, 2H), 2.84-2.96 (·. 1H). 3.18-3.48 (. 4H). 4.28-4.44 (·, 2H). 4.61 (·, 1H), 4.48-5.08 (AB-系统正中在5.03, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.15-7.37 (疆，15H)· 7.44 (d, 2H), 7.75-7.85 (, 3 H , —儸 Η H)。 13C-NMR (75 MHz, CDC13):脒和羰基碳：δ 164.6, 168.0，171.2, 172.5和 17 2.9。 (ϋ ) H00C-CH2-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pr〇-Pabx 2 -154- 813.10,000 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部令夬標準局只工消費合作社印製 4Q3731_k:j__ 五、發明説明（152)
HCI 0.20克（0.28毫莫耳 UnOOC-CHa-CfU-ilOPro^-iSJPhi-Pro-PaMZ) 與 0.075 克 5%Pd/C， 1.0 奄升 1H HC1 溶液，1蠹升水和10毫升乙酵混合，混合物於大氣*氫化 1小時。經海弗遇濾催化朗•蒸發溶麵雄Μ由水中凍乾兩 次獲得125毫克79%檷鹿化合物。 λ» H-NMR (300 MHz. Dz0)：5 1.44 (·, 1H), 1.65-1.9 (b. 2H), 2.0-2.2 (·, 2H). 2.82 (q, 2H), 2.83 (t. 2H), 3.27-3.4 (a, 1H), 3.4-3.8 (n, 4H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.35-4.6 (·, 3H), 4.68 (d. 1H), 7.35-7.8 (β, 7H), 7.77 (d. 2H) 13C-HMR (75 MHz, CDCla):胖和羰基磺：δ 166.2， 167.1. 174.1和 174.2。 窨俐48
H00C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab x 2 HCI (i ) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z) 以對B〇c-(R)Cha-PiC-Pab(Z)(參見實例25)所述相同方 式製備，使用B〇c-(R)Tic-Pr〇-0H(參見起始物料之製備） 取代 Boc-(R)Cha-Pic-〇H 。使用庚烷/EtOAc (4/1)鐵以 E t0 Ac作溶離劑惫速層析*獲得42 5毫克（37%)禰題化合 物0 XH HHR (500 MHz, CDC1S)：3 1.35 (s, 9H), 1.95-2.15 (1, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.8 (η. 1H), 3.3 (a, 1H), 3.55 (通，2H), 4.25-4.4 (二 b, 2H). 4.55-4.7 -155- 本紙張尺度逋用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------1------IT------^ I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 —40S781--51—- 五、發明説明（巧3) (二· 2H>, 7.15-7.5 U. 10H), 7.85 (d. 2H)。 13C-NMR (75.0 MHz, CDC13):脒和羧基碾：δ 164.6, 171.5和171 .6。（二峰可能重叠） (ii ) Η- (R)Tic-Pro-Pab (Z)
Boc-(R)Tic-Pr〇-Pab(Z)(329 奄克，0.59 毫莫耳）溶解於 鉋和KHC l (g)之EtO Ac及於室湛攪拌。蒸發溶劃獲得251 毫克（79% )檷醺化合物呈白色粉末。 1 NMR (500 MHz, CDCU):5 1.65-2.15 (二個·， 〆 . 7H), 2.45 (·, 1H), 2.75 (·, 1H), 2.9 (， 1H), 3.0 (*, 1H). 3.25 (·, 1H). 3.55 (·, 1H). 3.85 («. 1H). 4.35-4.55 (, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.9 (s, 1{〇,5.25(3,21〇’，6.8-7.45(數届11,81〇,7.5和 7 · 85 (二個 d, 4H) 〇 13C-HMR (75.0 MHz, CDCla):胖和羰基磺：δ 164.5. 171.3和172.7 (二峰可能重#)。 (iii ) Bn〇2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pr〇-Pab(Z) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)(140« 克，0.26 奄莫耳）於 20TCK 48小時時間K丙烯酸苄»(63毫克，0.39奄萁耳）於EtOH (1.3毫升）處理。蒸發溶劑及急速層析，使用（50% EtO Ac /庚烷然後10%Me0H/Et0Ac)作溶離劑獲得133奄克（7 3% )所霈產物，呈白色固髓物料。 1 HMR (500 MHz, CDC13):8 1.75-2.0 (二個， 4H), 2.25 (，1H), 1.4-1.65 (b，3H)· 2.7-2.95 (二 儸 b, 4H). 3.05-3.2 (臟· 2H), 3.9 (b, 1H>， 4.45 (， -15 6 - yi (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 4" 訂 線！ 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3,10,000 A7 B7 403731 五、發明説明（l54) 2H), 4.65 (·, 1H), 5·1 (二個 d, 2H). 5.25 (s, 2!〇,6.85-7.45(數僩《,121〇,7.5和7.9(二«夂 4H) ° 13C-NMR (75.0 MHz, CDCU):胖和羰基碳：δ 171.5, 171.9和172.1 (二峰可能重β)。 (iv ) H00C-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab x 2 HC1
Bn〇2C-CH2-CH2-(R)Tic-Pr〇-Pab(Z) (125奄克，0.17毫 荑耳）W 5% Pd/C氫化•使用EtOH/HCl作溶繭。過濾催化薄 * . 及凍乾獲得73奄克（77%)檷題化合物呈白色粉末。 1 NMR (500 MHz, D20):5 2.1-2.35 (二届·, 3H), 2.6 (·, 1H), 2.95-3.1 (，2H), 3.25-3.5 (二® a, 2H), 3.65 (·, 3H). 4.65 (s, 2H), 4.75 (, 1H). 5.85(3.11〇,7.15-7.6(三届111,4}〇,7.6和7.85(二 個 d, 4H)。 13C-NMR (75.0 MHz, Dz0>:胖和羰基磺：δ 166.9, 167.1和174.3 (二峰可能重ft)。 奮期I 49 H00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pig x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z)2 於 0.623克（1.83¾ 莫耳）Boc-(R)Cg卜Aze-OH (參見起始 物料之製備），0.816克（1.92¾莫耳）H-Pig(Z>2(參見起始 物料之製備）和〇·89克（7.3«奠耳）DMAP於10毫升二氣甲烷 之混合物内加入0.368克（1.92毫奠耳）EDC ’混合物攪拌 隔夜。混合物經稀釋及M0.3 M KHS〇4洗嫌及Μ鼸水洗满ί -157- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（2丨0X297公瘦^ 83.3.10,000 ----------t------tr------^ I • ri\ (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局負工消费合作社印裝 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 A7 ——¢03734---- 五、發明説明（155 ) 一次。有機餍烴脫水（Na2S〇4)，遢濾及蒸發獲得1.4克粗 產物。鶫惫速層析純化，使用乙酸乙酯作溶離爾獲得0.3 克（22% )婢產物。 (ii ) Η- (R) Cg 1 -Aze-P ig (Z) 2 0.3克（0.4奄莫耳）Boc(R)Cg 卜 Aze-Pig(Z)2 與 10毫升二 氯甲烷和2.5毫升三氟乙酸混合。混合物携拌1小時半。 蒸發溶劑後殘餘物溶解於二氮甲烷並以〇·2 M MaOH溶液洙 兩次。合併水層又K二氩甲烷抽取一_次。合併有機層經脫 水（Na2S〇4) *邊濾及蒸發獲得0.24克（93%)產物。 lH-NHR (300 MHz, CDCU, 339K)：5 0.9-1.9 (m, 15H), 1.94 (bd, 1H), 2.37-2.52 (π, 1H), 2.65-2.8 (m, 1H), 2.9-3.08 (n, 3H), 3.20 (t, 2H), 4.05-4.28 (, 4H). 4.86 (dd, 1H). 5.16 (s. 4H), 7.2-7.42 (a, 10H), 7.98 (bs, HH) ° (iii ) B n 00 C -C H2 _ C H2 _ (R〉C g 1 - A z e - P i g (Z) 2 0.231克（0.36奄莫耳）溶解於2奄升乙酵並加入61微升 (0.40毫莫耳）丙烯酸苄酯。反應琨合物於室灌攫拌五日。 琨合物經蒸發及粗產物薄急速曆析純化•使用CH2CU/ MeO Η (95/5，90/10)睹式梯度作溶離繭獲得0.218克（75 % )鈍產物。 ^-NHR (300 MHz, CDCU. 335K)：5 0.93 (bq, 1Η), 1.02-1.85 (*, 14H), 1.94 (bd, 1H), 2.33-2.5 (m, 3H), 2.58-2.77 (a. 2H), 2.79-3.02 (a, 4H), 3.17 (t, 2H). 4.0-4.25 (a, 4H), 4.86 (dd. 1H), 5·11 -158- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------1------IT------冰 — //%. (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) —40^4-五、發明説明（156 ) A7 B7 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 is, 2H), 5.12 (s, 4H). 7.2-7.4 (·, 15H), 8.03 (bs, KH). 10.35 (bs, HH) (iv) H00C -CH2 -C Ha - (R ) Cg 1 - Aze -P i g x 2 HC1 0.218克（0.27毫莫耳）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze- PU(Z)2輿0.10克5%Pd/C ，1奄升1M HC丨瘠液，1奄升 水和10¾升乙酵港合，及混合物於大氣壓氢化1小時。纆 ▲ 海弗邊濾催化朗I，蒸發溶謂，接著由水中凍乾兩次獲得 134毫克（95% )檷賵化合物。 ^-HMR (300 MHz, D2〇)：5 1.0-1.4 (·, 7H), 1.55- 2.05 (a, 9H), 2.22-2.34 (·, 1H), 2.61-2.76 (*. 1H), 2.88 (t, 2H), 3.08 (bt, 2H), 3.19 (d, 2H). 3.34 (η, 2H), 3.83 (bd, 2H), 3.95 (d. 1H), 4.29- 4.49 (·, 2H), 4.90 (dd, 1H) 13C-HMR (75 MHz, D2〇):胖和羰基碳：d 156.4, 167.6 , 172. 1 和 174.7 奮例SO H00C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig! x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cgl~Pro-Pig(Z)a 0.568克（2.96¾莫耳）EDC於-15Ό加至1克（2.82毫萁耳 )Boc-(R)Cg卜Pro-0H(#見起始钧料之製備）· 1.197克 (2.82奄莫耳）^4(2)2(參見起始物料之製侮）和1.38克 (11.28毫萁耳）DMAP於乙»之混合物。任澴度升至室溫隔 夜。真空蒸發溶繭及加人二氩甲烷和KHS04。分難各相 ，有機相以鉋和NaHCOa，水和鹽水洗滌’脫水（Ma2S(U)及 -1 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家搮牟（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 請 先 閱 之 注 意 再 訂 線 經濟部中夬橾準局貝工消费合作社中製 A7 40^731_E_ 五、發明説明（157) 蒸i溶謂獲得2.033克殘餘物，其接受急逋1析*使用乙 酸乙酯作溶離劑。如此獲得兩種產物：720 «克（34%)檷 題化合物先由柱溶離出，繼以775毫克（44%〉Boc-U)Cgl-Pro-Pig(Z)，係經由喪失Z保護基之一生成。 HMR (300 MHz, CDC13> ;若干信號，特別在六氫吡 啶環者因分子內交換過程數，選擇性較寬。此於六氫吡啶 環2-和6-CH2基尤為顯著，其具由3.5至4.5 ρρ·範醒之 一寬峰。 δ 0.85-2.1 (». 19Η), 2.3-2.45 (a, 1Η), 2.8-3.2 U, 4H), 3.45-3.55 U· 1H), 3.55-3.65 (,次要幾何 異構物），3.8-3.93 (b, 1H>, 3.97-4.1 U. 1H), 4.52-4.62 (d, lHk 5.1 (名目 bs, 5H), 7.12-7.41 (η, 10H) 〇 13C-NMR (75 MHz, CDC13):胖和欲基磺：δ 155.2, 15 6.3 . 1 7 1.0 和 17 2 . 1。 (ii ) H- (R) Cg 1 -Pro-P ig (Z) 2 7 20毫克（0.9 46毫奠耳）8〇(：-(1?)〇8卜卩「〇-卩丨8〇2溶解於 35奄升TFA/CH2CU，1/4並攪拌30分鐘。真空去除溶朗I及 加入乙酸乙_和2)4 HaOH 。有機層K水和馥水洗滌，脫水 (Na2S〇4)及真空蒸發溶劑獲得禰題化合物，定量產率。 l-HHR (300 MHz, CDCU);若千信號·特別在六氫吡 啶環者因分子内交換遇程數，選揮性較寬。此於六氪吡啶 環2-和6-(^2基尤為顯著，其具由3.5至4.5 001範覼之 一寬峰0 -160- 本纸佚尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 崦！ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 4m^i--__ 五、發明説明（158 ) <5 0.8-2.15 (·. 19H), 2.22-2.4 (i, 1H), 2.75- 2.98 (n, 2H), 2.98-3.18 (*. 2H), 3.18-3.35 («, 1H). 3.35-3.5 (四峰.11〇,3.5-3.7(繼，110.4.42-4.58 (d, 1H), 5·1 (s, 4H), 7.1-7.5 (», 10H)。 laC-HMR (75 MHz, CDCU):胖和薄[基碳：<5 154.96, 171.31, 174.82。 (iii ) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)z 0.298克（0.999奄莫耳）Bn00C-CH2:0Tf (參見起始物料之 製備）加至0.64克（0.999毫莫耳）[{-(!〇〇8卜卩1'〇-?18(2)2和 0.53〗克（0.996*奠耳）K2C〇3於6.4奄升乙騎之混合物並 加熱至回流。經1時20分後混合物K水洗滌•脫水 (Na2S〇4)及真空蒸襄溶_獲得729毫克殘餘物 > 其烴急速 曆析，使用乙酸乙酷作溶雛謂。如此獲得兩種產物：120 奄克（Bn0 0C-CH2)2-(R)Cg卜Pro-Pig(Z)2其先由柱溶離出 和142毫克（18% )禰題化合物。 lH-NMR (30 0 HHz, CDC13> ;若千信號，特別在六氳吡 啶瓖者因分子内交換過程數*選擇性較寬。此於六氫吡啶 .1 瓖2-和6-(：112基尤為顬著，其具由3.5至4.6?01範園之 一寬峰。 8 0.94-2.27 (a, 19H), 2.28-2.43 (i, 1H). 2.8- 2.98 (a, 2H), 2.98-3.06 (b, lH), 3.06-3.15 (d, 1H), 3.15-3.25 U, 1H), 3.3-3.5 (b, 4H), 4.5-4.61 (d, 1H), 5.1 (s, 6H). 7.1-7.6 (麵，15H), 10.52 (bs, 1H” -161- 本紙張尺度適用中國两家揉準（CNS ) A4规格（210X297公着) 83. 3.10,000 t------iT------球! ymmm\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 40；Γ；^1__：_ 五、發明説明（159) (iv ) HOOC-CHa-(R)Cgl-Pro-Pig x 2 HC1 142 毫克（0.176 毫莫耳）BnOOC-CH2-(R)Cg 卜 Pro-卩18(2)2於0.88毫升1»<氫氯_*10毫升乙酵（99.5%>和 1.80奄克5% Pd/C存在下氫化2小時。纆海弗和微孔 (illipore)濾膜遘濾去除催化91，接著興空蒸發溶爾及 凍乾獲得 95 毫克 H00C-CH2-(R)Cg 卜 Pro-PU X 2 HC1 。此 粗料（79%鲔度）藉RPLC純化，使用CH3CH/0.1 M NfUOAc 15/85作溶雛_。鞴凍乾去除溶麵和1|1量閥4(^£，蘋溶解 於1Μ氫氯酸轉成籩酸鹽，接著凍乾獲得檷團化合物。 "H-NMR (500 MHz, D20)：S 1.1-1.35 (·. 6H), 1.63-2.14 (i, 13H). 2.26-2.36 (·, 1H), 3.01-3.23 (·, 4H>. 3.49-3.02 (四峰 f 2H). 3.62-3.77 (·, 2H). 3.77-3.88 (S@d.2H),4.18-4.32(d.lH),4.37-4 . 5 (，1 H )。 奮俐5 1 H-(R)Cha-Aze-Pig x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Aze_Pig(Z)2 於 86 毫克（0.243¾ 奠耳）Boc-(R)Cha-Aze-〇H (參見起始 物料之製備），100奄克（0.236毫莫耳）H-Pig(Z)2 (#見起 始物料之製儋）和115毫克（0.944毫舆耳）DMAP於5奄升 CH3CH之檄底攪妥的混合物內加入50亳克（0.260毫莫耳 )EDC，及反應於室溫攫拌20小時。蒸發溶劑，殘餘物溶解 於70毫升EtOAc ，及有機相M3x5毫升1 M KHS〇4，1x5 毫升HaHC03·3x5奄升^U0*lx5毫升鹽水洗鶼和脫水 -162- 本紙張尺度適用中國國家檫準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------t------1T------φ I -^_cv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403731 Α7 Β7 五、發明説明（ιω) (MgStU)。過濾及蒸發溶劑獲得141毫克油。粗產物糴惫 速靥析純化（36 g Si〇2)，使用CH2CU/MeOH (97/3纖以 95/5)階式梯度*獲得43奄克（2 4%)檷題化合物。 (ii ) Η - (R) Cha-Aze-P ig (Z) 2 氯化氫氣K 5分鐘時間通遇43*克（0.0565毫莫耳） Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)2於10毫升乙酸乙酷之混合物。真 Λ» 空蒸發溶_及加入乙酸乙酯和0.1 M NaOH溶液。分離各相 及有機相以水洗滌及鹽水洗滌，脫> (NazSOd。蒸發溶 劑獲得38奄克，其接受急速靥析，使用10%NHS-鉋和甲酵 於乙酸乙酯作溶離爾獲得28毫克所痛產物。 M-NMR (300 MHz, CDCU);若干信號*特別在六氫吡 啶環者因分子内交換過程數，«擇性較寬。此於六氫吡啶 環2-和6-CH2基尤為顯著，其具由3.5至4.5 ρρ·範圃之 —寬峰。 δ 0.75-1.85 (·, 18Η). 2.35-2.53 (*, 1Η), 2.62-2.78 (·, 1Η), 2.8-3.0 (·. 2Η). 3.0-3.28 (·, 2Η>, 3.28-3.37 (·, 1Η). 3.97-4.18 (·, 2H), 4.8-4.9 (b, 1H), 5.1 (s, 4H). 7.2-7.45 («, 9H), 8.05-8.15 (b, 1H 〇 (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .'*χ 訂 -線· · 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (iu ) H-(R)Cha-Aze-Pig x 2 HC1 28奄克（0.042奄莫耳）11-(1〇(^3-426-?丨8(2)2溶解於2 毫升乙酵（99.5%)和0.13毫升氫氯酸（IN)於3 5毫克5% Pd/C存在下氫化4小時。過濾去除催化劑及真空蒸發溶劑 ，接著溶解於水及凍乾獲得12毫克（60% ) H - (R)Cha-Aze- -163- 本纸張尺度適用中國Η家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 403731 五、發明説明（161 ) < PU 二》酸·。 l-NMR (500 MHz, 300K· CDs〇D> ;若干信號，特別在 六氬吡啶環者因分子内交換《程數*埋擇性較寬。此於六 氫吡啶環2-和6-CH2基尤為顏著，其具由3.5至4.5 ρρ· 範圏之一寬峰。 δ 0.75-2.1 (m, 18H), 2.2-2.35 (·, 1H), 2.62-2.75 (·, 1H), 3.0-3.12 (t, 2H). 3.12-3.23 (d, 2H), 3.85-3.95 (d, 2H), 3.95-4.0 (dd. 1H), 4.15-4.23 (i. 1H), 4.35-4.42 («, 1H). 4.72-4.78 (, 1H〉。 13C-NMR (75 MHz, CD3〇D):臈：δ 157.6;獷基碳：δ 170.0和 172.6。
窗锎SP H00C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac x 2 HCl (i ) B o c - (R) C g 1 - A z e - P a c (Z) 於0.47克（1.4毫箅耳）Boc-(R)Cg卜Aze-OH (參見起始物 料之製備），0.40克（1.4奄奠耳）H-Pac(Z)(參見起始物料 之製備）和0.67克（5.5毫莫耳）DM AP於5奄升乙臃之溶液內 於Ot：加入0.27克EDC。混合物於室溫攪拌隔夜及嫌後K乙 酸乙酯稀释。溶获K KHS0«(水溶液）和HaHC〇3(水溶液）洗 滌•脫水（Ha2S〇4) * «濾及蒸發。急速谓析，使用乙酸乙 _接著乙酸乙_/甲酵98/2作溶離繭獲得0.25克（30%)檷 賵化合物*呈1,4-顒式和反式產物（相對於分子Pac部分 )之混合物。 -164- 本纸張Λ度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'ΤΓ 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印袈 Α7 Β7 ΐ v4^^^162) UMR (500 MHz, CDCU):5 0.80-2.0 (·, 29 Η;其 1.45 (s, 9 Η)). 2.15 和 2·34 (，1 H,異構物2.45- 2.7 (·, 2 Η), 3.0-3.4 (·, 2 Η)， 3.85 (， 1 Η)· 4.14 (·. 1 Η), 4.33 («. 1Η), 4.85 (n, 1 Η). 4.98 (, 1 Η). 5.04 (s, 2 Η), 7.25-7.45 (*, 5 Η), 7.8-7.9 (·, 1 Η)· 9.2-9.5 (·, 1 H) ° (ϋ ) Η-(R)Cg1-Aze-Pac(Ζ) x HCl
Boc-(R)Cg 卜 Aze-Pac(Z) 0.25 克（？.41« 莫耳）溶解於 100毫升乙酸乙釀及於冰浴中冷卻。通氣HC1 (g> 5分鐮 及蒸發溶劑。 lH-HMR (300 MHz, HeOD)： S 0.8-2.0 (ι, 22 H), 2.05-2.35 («, 1 H), 2.4-2.55 (· 1 H). 2.6-2.75 (!«,1[〇,3.00(<^11〇,3.05和3.37(名峰，0.6 11和 0.4 H 涸別，異構物），3.15-3.3 U，1 H)，4.05-4.2 (_, 2 H), 4.88 (dd, 1H), 5.11 (s， 2 H), 7.2-7.45 (π, 5 H), 8.0-8.15 (b， 1 H)。 (m ) Bn〇zC-CHz-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) 0.17 克（0.33¾ 莫耳〉H-(R>Cg 卜 Aze-Pac(Z) x HC1 ， 0.11克（0.37¾莫耳）三氟甲氧乙酸苄酯和0.14克（1.0«莫 耳）1(2(：〇3於5毫升乙臃之混合物於室溫攪拌3日。粗料經 以 EtOAc/CH2CU/MeOH 95/20/5 急速層析。產率：70¾ 克 (32% )。 ^-HMR (500 MHz, CDC1S)：5 0.85-2.3 (·, 20 Η), 2.48 (a, 1 Η), 2.63 (*, 1 Η), 2.87 (β, 1 Η). 本纸張尺度適用t國國家揉準（CNS } A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------雙-- (請先閲讀背面之注$項再填ίίί頁)
.IT 線！ I 3 < ▲ A7B7 五 (163) 經濟部t央搮準局貝工消费合作社印裝 3.05-3.25 (», 1 Η), 3.25-3.35 (· 2 Η), 3.38 (dd, 1 Η), 3.95 (a, 1 Η), 4.08 (·. 1 Η). 4.88 (·. 1 Η), 5.1-5.2 (., 4 Η), 5.9-6.3 (·, 1 Η), 7.25-7.5 (η, 10 Η), 8.00 和 8.08 (寬三峰.1 Η,異構物）。 (iv ) H〇2C-CH2-(R) Cg 1-Aze-Pac x 2 HC1 Bn〇2C-CH2-(R)Cg 卜 Aze-Pac(Z>，70 毫克（0.11¾ 莫耳） *溶解於5毫升乙酵並加入5%Pd/C和0.1毫升澴HC1 。 混合物於大氣壓氫化1小時。《濾及蒸發後產物經製備性 RPLC纯化，使用0.1 M NH4〇Ac/CH3CN 4/1作溶鐮麵。鼸轉 成》酸鹽及凍乾後獲得檷題化合物，圼1,4-顧式和反式-異構物（相對於分子之Pac部分）之45/55灌合物。袤率： 40奄克（74% )。 ^-NMR (500 MHz, D20)：<5 1.1-2.1 (·. 20 Η), 2.32 (·, 1 Η), 2.52 (·, 1 Η), 2.63 (·. 1 Η), 2.72 (·, 1 Η). 3.1-3.3 (·, 1 Η). 3.40 (·. 1 Η), 3.8-3.95 («, 2 Η). 4.04 (d, 1 Η), 4.39 (·, 1 Η). 4.93 (·, 1 Η)。 13C-HMR (125 KHz, D2)脒和薄基碾：δ 167.7, 172.0, 174.9 和 175.2。 g俐53 H-(R)Cha-Pro-Pac x 2 HC1 (i ) Boc - (R)Cha-Pro-Pac(Z) 211毫克（1.1毫萁耳）EDC於0*C加至0.4克（1.136與耳） H-Pac(Z> X 2 HC1(參見起始物料之製備）· 0.4克（1.1毫 166- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) M规格（210x297公簸） 83. 3.10,000 m-· - In I I i --- 1 I I n 1 yMi (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 線 A7 B7 403731 五、發明説明（164 ) 莫耳）Boc-(RVCha-Pro-OH(參見起始物料之製儋）·和 0.55克DMAP於7奄升乙臃之攪妥的溶液。反應琨合物於0 t：攪伴1小時及於室溫攪拌2小時。真空去除溶麵及殘餘 物Μ乙酸乙醮及K水稀釋。有機相K乙酸•水，和碳酸氫 納溶液洗濂及脫水（MgS0«)。冥空去除瘠_獲得殘餘物· 其藉急逋層析纯化，使用乙酸乙酯作溶離蠲獲得196邂克 (27% )檷题化合物。 (H ) H-iR)Cha-Pro-Pac(Z) 氯化氩氣通邊196奄克Boc-(mCha-Pro-Pac(Z)於25« 升乙酸乙酯之溶液。10分鐘後•反應混合物以二氣甲烷稀 釋及加入氫氧化納溶液。水相以二氯甲烷抽取數次及合併 有檐相經脫水（K2C〇3)及真空去除溶蠲獲得86毫克（52% ) 檷鱷化合物。 ( iii ) Η-(R) Cha-Pro-Pac x 2 HC1 標題化合物係經由於10% Pd/C存在下於乙酵氫化 Η- (RKha-Pro-Pac (Z> 製備。 H-NMR (300 MHz, D2〇;約於分子Pac部分之1,4-顚式和 1,4-反式異構物之1:1混合物）；5 1.15-1.3(<1),1.6- 1.85 (n), 1.9-2.0 (), 2.0-2.1 (d), 2.1-2.15 (*), 2.15-2.2 ί·), 2.65-2.7 (), 2.7-2.8 (), 2.95-3.0 (d), 3.15-3.2 (d), 5.4 (s), 7.45-7.55 (ιΟ。 奮例54 H-(R)Cgl-Ile-Pab x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) -167- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------------1T------^ . ^—1. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央標準局貝工消費合作社印製 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局霣工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1巧） 403731 於1.33克（3.6«莫耳）8〇(：-(10〇8丨-1丨6-011(參見起始物 料之製衡），1.12克（3.9毫莫耳）11砰31)(2)(參見起始物料 之製備）和1.76克（14.4奄葜耳）0»^?於50毫升（：113〇</0»^ U/1)之攪妥的港合物内於5t：加入0.75克（3.9毫莫耳 )EDC 。任反應灌合物達室溫並放置60小時。蒸發去除 CH3CN及殘餘物倒於1〇〇毫升水（生成黄色沈澱）。混合物 M2x50毫升EtOAc抽取，合併有檐相M2x30橐升 NaHC〇3(鉋和），2x50毫升0.2M HC1，1x5 0橐升鹽水洗滌 及脫水（Mgso*)。蒸發aiw急速暦析，使用ch2ci2/thp (8 5/15)作溶繡劑獲得510毫克（2 4%)檷题化合物。 (ii ) H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) 530¾ 克 Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)溶解於 14藿升 CH2CU/ TFA (2.5/1)並於室滬攪拌2小時。蒸發溶劑接著急速層 析•使用CH2CU/MeOH ( NH3-飽和）（95/5 )作溶離 劑獲得標題化合物。 (iii ) H-(R)Cgl-Ile-Pab x 2 HC1 7 5毫克（0.14*莫耳>11-(11)(^1-116-?31)(2>以10%?(1/仁 於5奄升EtOH氫化（其含《^HCl (氣體 >而得二》酸鹽）· 於大氣壓氫化6小時。加入2克活性炭和20奄升EtOH接著 經西萊特過濾•蒸發溶覿及由水中凍乾獲得50毫克（89% )檷《化合物·圼白色粉末。 ^-HHR (500 MHz, MeOH)：5 0.90 (t, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.1-2.0 (b, 14H), 3.83 (bs. 1H), 4.26 id, 1H), 4.50 (·. 2H), 7.57 (bd, 2H), 7.78 (bd. -168- 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ----------裝，------tT------^ i i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ (166 ) " 2H) >
窗例SS H-(R)Cgl-Aze_Pab 257毫克（5.08毫莫耳）卜（1〇〇8卜626-?31)(2)(參見霄例 1 (ii )W5%Pd/C於6弩升Et0H/H20於大氣颳氲化6小時 ，繼K*濾催化_，蒸發溶劑及由水中凍乾獲得200毫克 (89% >檷S化合物。 ^-KMR (500 MHz, D2〇)：5 1.0-2.0 (n, 11H), 2.25 (·, 1H), 2.70 (b, 1H), 3.30 (a, 1H), 3.75 (, 1H), 4.30 (a, 1H), 4.45 (·, 1H). 4.55 (·, 2H), 7.60 (·, 2H), 7.77 (a, 2H) 〇 MS λ/ζ 372 (M*+l) 窨例Sft H00C-(R,S)CH (Me)-(R)Cha-P「〇-Pab x HOAc (i ) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 0.250 克（0.47« 莫耳）H-(R)Cha-Pro-Pab(Z>(參見實例 15)溶解於5毫升CH2C12冷卻至-ΙΟΙ並徐埋加人150邂克 (0.18毫莫耳）Tf0CH2C00Bn(參見起始物料之製備）溶解於 3 *升CH2CU。加入200«克（1.45*莫耳）碳酸鉀及琨合 物於室通攪拌20小時。混合物以CH2CU稀釋•以水抽取和 脘水（MsS〇4)。蒸發溶_，繼Μ急速層析*使用CH2CU/ MeOH 9/1作溶鐮两獲得150奄克（46%)檷題化合物。 (ii ) H00C-(R , S) CH (Me) - (R) Cha-Pro-Pab x HOAc 150毫克（0.2毫莫耳）Bn00C-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pr〇- -169- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------f------ix------^ (請先閲讀背面之注意事項再填4ΛΙΓ) A7 B7 ^03731 五、發明説明（167 ) — •I I I I I I I I 艮— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫^頁)
Pab(Z)W50毫克5%Pd/C於20毫升EtOH於大氣懕氬化4小 時。«濾催化劑，蒸發溶蠲*雄以藏RPLC鈍化，使用 CH3CN/0.1 M NtUOAc 1/4作溶鎌餚獲得35毫克（37%)禰鼷 化合物。 "H-NHR (500 MHz, MeOH)：5 1.00 (·, 1H), 1.20-1.45 (., 5H), 1.5 (·. 1H), 1.6-1.8 (m, 6H), 1.9-2.1 (n, 6H). 2.25 (, 1H), 3.25 («, 1H), 3.5 («, 1H), 3.85 (m. 1H), 4.15 (·, 1H). 4.35-4.6 (, 3H), 4.9 (·部分被 HOD 嫌隱匿.6H), 7.55 (d, 2H), 7.75(d,2H)° 奮俐5 7
MeOOC-CHa-(R)Cg 1 :Aze-Pab x 2 HC1 (i ) Me00C-CH2-(R)Cg卜Aze-Pab (Z) 線 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 0.186克（0.841毫其耳）Tf0-CH2-C00Me (參見起始物料之 製備）溶解於CH2CU並於室通徐媛加入0.425克（0.841毫萁 耳>11-(10〇81426-卩31)(2)(參見實例1)，0.894 克（5.0 4毫 葜耳）K2C〇3於CH2CU (總躉4.3 «升）之混合物内並攪拌隔 夜。又加入CH2CU及混合物K水和K鹽水洙嫌，說水·過 濾及真空蒸發溶劑獲得0.51克殘餘物•其K氧化矽凝腰急 速層析三次·先使用CH2CU/THF/MeOH (16/4/1)，然後 CH2CU/THF (2%HH3)(8/2)及末次二乙 B/Me0H (NHaft 和）（95/5)作溶《_。如此獲得0.32 4克（67%>禰腰化合 物。 (ii ) Me00C-CHz-(R)Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 -170- 83. 3.10,000 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（l68 ) 拳 、 气 220 毫克（0.38* 莫耳）MeOOC-CHa-(R)Cg 卜 Aze-Pab(Z)於 1.14«升1»||^1，6.5毫升》<6〇11和300毫克？(1/(：存在下氳 化2小時。Μ西萊特及微孔濾膜過濾去除催化劑•接著輿 空蒸發溶劑及凍乾兩次獲得178奄克（91%)檷题化合物。 UHR (500 MHz, D2〇>:3 1.12-1.4 (· 5Η), 1.68-1.81 («. 2H). 1.81-1.9 (m, 3H), 1.97-2.1 (·, Λφ 1H), 2.29-2.4 (·, 1H). 2.68-2.8 (a. 1H). 3.86 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 4.1-4.5 (d, 1H), 4.36-4.42 (t. 2H). 4.59 (s. 2H). 4.99-5.04 (, 1H). 7.65-7.7 <d, 2H), 7.8-7.85 (d, 2H) ° 13C-NMR <75 MHz, MeOD):脒和雄基碳；3 146.78, 167 · 68 , 168 · 15 , i72.29 ° 竇俐58
EtOOC-CHz-(R)Cg 1-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) EtOOC-CH2-(R)Cg]-Aze-Pab(Z) 0.208克（0.876毫莫耳）Tf0-CH2-C00Et(#見起始物料之 製備}溶解於CH2CU並徐埋加入於冰浴冷卻的0.443克 (0.8 36¾ 莫耳）H-(R)Cg 卜Aze-Pab(Z)(參見實例 1)和 0.931克（5.26毫莫耳）1(2(：03於（：112(：12(總量4奄升）之混 合物。經2小時後移開冰浴並於室溫持續攒拌2小時。又 加入CH2C12及混合物Μ水和Μ»水洗滌•脫水，«濾及興 空蒸發溶劑獾得0.51克殘餘物*其接受急速曆析，使用二 乙醚/ MeOH (ΝΗ3飽和）（95/5)作溶鐮繭。如此獲得0.387 克（75%)禰題化合物。 -171- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210x297公釐）
裝— (請先閱讀背面之注意事項再填ilsI 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 83. 3.10,000 A7 B7 403731 五、發明説明（169) (ii ) Et00C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 39 5¾ 克（0.668罨莫耳）EtOOC-CH2-(R>CghAze-Pab(Z) 於12奄升EtOH(99.5%)和390毫克Pd/C存在下氫化5小時 。經西萊特和微孔濾濾去除催化爾•接著輿空蒸發溶 _及凍乾兩次•獲得281毫克（88%)Et00C-CH2-(R>CfiM-Aze-Pab 。加人2當量IN HC1，及凍乾三次獲得288毫克 (81% )檷思化合物。 "H-HMR (500 MHz, Da〇)：5 1.05：1.48 (·, 8H), 1.6-2.05 ί·, 6H), 2.15-2.33 ( b, 1H). 2.58-2.79 (·, 1H), 3.89-4.0 (·, 3H), 4.2-4.33 (·, 3H). 4.33-4.44 (b, 1H), 4.44-4.66 (·. 2H), 4.91 (·. 1H (部分被 H-O-D 倍 匿）），7.54-7.63 ((1,210,7.72- 7.84 id, 2H) 〇 窨俐59 "Bu00C-CH2- (R)Cg1 -Aze-Pab x HOAc (i ) nBu00C-CH2-(R)Cg1-Aze-Pab(Z) 使用 Tf0-CH2-C00nBu 作掠化劑，M 尉nHex00C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(參見霣例60(i ))所述相同方式製備 。粗產物藕急速蹰析鈍化兩次，先使用CH2CU/MeOH (95/1)作溶雛爾，然後CH2CU/異丙醇（90/7)獲得324奄 克（47% >檷颶化合物。 (ii ) nBuOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab x HOAc 脫去保護係根據簧例57( ii >所述程序進行。粗料係藉 RPLC 纯化，使用 CH3CN (30%)於 0.05 M NiUOAc 和 0.05 -172- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------裝------1T------^ (請先聞讀背面之注f項再填寫^0〇 經濟部中央標率局*c工消费合作社印製 83.3.10,000 403731 五、發明説明（17〇 ) H HO Ac作溶離_獲得100 «克（5 3%)檷題化合钧。 ^-HMR (300 MHz, MeOD)：« 0.85-2.1 (·. 18H), 2.15-2.37 (α. 1Η). 2.58-2.8 (·. 1Η), 3.7-5.0 (·, 10H), 4.88-5.0 (部分被 H-O-D 信號 «匿）>,7.46-7.65 (d, 2H), 7.71-7.88 (d· 2H> ° i3C-HMR (75 MHz, MeOD):胖和羰基破；δ 146.8， Λφ 168.12, 168.2， 172.2° 奮例 nHex00C-CH2-(R)Cg1-Aze-Pab x 2 HC1 (i ) nHexOOC-CHa-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 0.40 2克（1.375毫莫耳）了!>0-(：112-(：00"116又（參見起始物料 之製備）溶解於CH2C12並徐級加人0.695克（1.375毫莫耳 >11-(1〇08卜六26-卩31)(2)(參見實例1)，1.463克（8.25蠹莫 耳）1(2(：〇3於CH2C12 («計4毫升）低於-10t：之混合坊。經 1小時後移開C〇2-冰浴並於宣溫持鑛攪拌45分i。又加 CH2CU及混合物以水和K馥水洗灕•脫水•邊濾及興空蒸 發溶鏞獲得0.828克殘餘物，其接受急速層析兩次*先使 用二乙醚/MeOH (HHS 鉋和 >(95/5> 。然後 CH2Cl2/Me0H (NH3teft)(9 5/5)作溶離_。如此獲得0.42克（47% )禰題 化合物。 (ii ) n HexOO C-C Ηϊ - (R ) Cg 1 - Aze - Pa b x 2 HC1 400毫克（0.617毫莫耳）"Hex00C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)於12«升THP和400罨克Pd/C存在下氫化1.5小時 並未完全脫去保護。氳化係於1.7毫升1H HC1，12毫升 -173- 本紙張;ί度逋用中國國家揉準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ----------繁— 請先《讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁 - 線，： 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 83. 3.10,000 C I： 0 C /1 A7B7 »vu r οι-五、發明説明（m)
I 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装
MeO H和340毫克Pd/C存在下於4小時内完成。經西萊特和 微孔濾膜邊濾去除催化謂•接著真空蒸發溶SI及凍乾兩次 獲得287鼍克（79% )檷鼸化合物。 ^-HMR (300 MHz. MeOD)：5 0.8-2.13 (·. 22H), 2.13*2.31 (·, 1H), 2.61-2.81 (·, 1H), 3.93-4.15 (·. 3H). 4.15-4.37 (·, 3H), 4.37-4.7 (·, 3H), 4.88-5.0 (·, 1H (部分被 H-O-D 信號» 匿）7.52-7.69 (d, 2H), 7.75-7.9 (d, 2H)。 13C-HMR (75 MHz, MeOD):胖和期基磧；3 146.84, 167.67， 167.84， 172.17° » ffll 61 Η - (R)Cg1-Prο-Pac x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) 37 7¾ 克（1.97¾ 莫耳）EDC 於 Ot 加至 708 « 克（1.95¾ 莫 耳）Boc-(mCg卜Pr〇-0H(參見起始物料之製儺）* 714毫克 (2.0¾莫耳）H-Pac(Z) X 2 HC1 (參見起始物料之製備）和 1.078克（8.8毫莫耳）DMAP於12.5毫升乙_之攪妥的溶液 。任反應混合物達室溫隔夜。真空去除溶劑，及殘餘物先 藉急速層析純化，使用10%甲酵於二氯甲烷作溶離91，随 後《HPLC純化。分雕二溶霪分（51毫克和150毫克）獲得 MS 鼸/z = 626 (H + 1) ° (ϋ ) Η-(R).Cg 1-Pro-Pac (Ζ> 氯化氣通人141毫克（0.22毫莫耳）Boc-(R)Cgl-Pr〇-Pac(Z)於50毫升乙酸乙醮之溶液。15分鐘後加入10%磺酸 174 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 83. 3.10,000 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線：· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403731_b^___ 五、發明説明（172) 納溶液及分離有機相並脫水（K2C〇3) »蒸發溶爾獲得71毫 克（61% )產物。 (iii ) Η - (R ) Cg 1-Pro-Pac x 2 HC1 71 毫克（0.14¾ 莫耳）H-(R)Cg 卜 Pro-Pac(Z)和一小匙 10% Pd/C於10*升乙酵之混合物於室湛及大氣壓氫化2小 時。過濾去除催化鼸•真空去除溶謂。殘餘物溶解於50« 升水和0.6克1H氫氰酸。凍乾獲得38奄克（58% )檷題化合 物。 MS »/z 392 (M+l) 奮例fi2 H00C-CH2-(R)Cha-Pro-Pac x HOAc (i ) Bn00C~CH2_(R)Cha-Pro-Pac(Z) 84 奄克（0.15 毫莫耳）H-(R)Cha-Pr〇-Pac(Z)(參見實例 53 (ii )) * —勺碳酸鉀，和47毫克TfOCH2-COOBn (參見起 始物料之製備）於3 «升二氯甲烷之混合物於室通攪拌隔 夜。反應混合物經邊濾•及真空去除溶爾獲得殘餘物，其 接受急速曆析，使用乙酸乙酯/二氯甲烧/甲酵95:20:5 作溶離劑。分離29毫克所需產物。 (ii ) HOOC-CHa-(R) Cha-Pro-Pac x HOAc 29奄克 Bn00C-CH2-(R)Cha-Pr〇-Pac(Z)和 37« 克 10%
Pd-C於5毫升乙酵之混合物於室溫和大氣懕攪拌4小時。 過濾催化藕，接着去除溶癲及》RPLC純化獲得所需化合物 0 MS m/z = 464 (M + l) 〇 -175- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公簸) 83.3.10,000 ----------#------#------0 (請先閲讀背面之注$項再填^頁) _ 40373*1___B7__ 五、發明説明（l?3 )
奮俐U HOOC-CHz-CHa； - (R)Cgl-Pro-Pac (i ) Bn00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac (Z) 〇·35 克（0.64¾ 莫耳）H-(R)Cg 卜 Pro-Pac(Z)(# 見實例 61 ( ii ) >· 124奄克（0.76奄荑耳 > 丙烯酸苄_ •和280微 升（2毫莫耳）三乙胺於1毫升乙酵之溶液於室湛維持三日 〇去除溶劑繼而鞴HPLC纯化獲得18¾克（4% >禰*化合物 Ο (ii ) H00C-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pac 18¾ 克 Bn00C-CH2-CH2-(R)Cg 卜Pro-Pac (Z)和一小勺 10% Pd/C於室溫和大氣懕於EtOHfi化2小時。《濂接著真 空去除溶爾並溶解於水及凍乾獲得7爾克（78% )標題化合 物 ° MS in/z = 464 (M + 1) 〇 竄釓64 HOOC-CHz-CHz - (R)Cha-Aze-Pac i i ) Boc - (R)Cha-Aze-Pac(Z) 0.4克（1.38毫萁耳）H-Pac(Z)(#見起始物料H-Pac(Z) x 2 HC1 之製備），0.5克（1.41 毫莫耳）Boc-(R)Cha-Aze-0H(參見起始物料之製備），和0.67克（5.5¾莫耳）D MAP於 20毫升乙臍之溶液於0*C與0. 26克（1 . 4毫萁耳）EDC於15毫 升乙請之溶液混合。反應混合物於室瀣維持隔夜及隨後真 空去除溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯輿水間。水相又以乙 酸乙酷抽取一次及合併有櫬相Μ碲酸氫納溶液、W酸納溶 液及以鹽水洗滌*然後脱水（硫酸納）°蒸發溶劑獲得 -176- 本紙張尺度適用中S國家標牟（CNS > Α4规格（210X297公釐） ----------裝— (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫Μ]ί 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 83.3.10,000 A7 B7 403731 五、發明説明（174 ) 0.54克（63% )檷麵化合物。 (ii ) Η - (R) Cha-Aze-Pac (Z) 氯化氫氣通人0.54克（0.9毫莫耳）Boc-(IOCha-Aze-Pac(Z)於乙酸乙醮之溶液。溶液於冰箱維持隔夜及然後真 空去除溶_。殘餘物溶解於乙酸乙酯。溶液以磺酸氢納水 溶液、水和》水洗滌及脫水（成酸納）。去除溶_ •獲得 0 . 35克（77% )產物。 (iii ) Bn00C-CHa-CH2-(R) Cha-Aze-Pac (Z) 180毫克（0.33毫莫耳）H-(l〇Cha-Aze-Pac(Z)和 53« 克 (0. 33«莫耳）丙烯酸苄_於乙酵之溶液於室溫維持60小時 。溶劑去除輿空，殘餘物溶解於乙酸乙酯。溶液K疏酸氫 納溶液及碳酸氫納给液及Μ»水洗濶〇脫水（确酸納）及真 空去除溶劑，獲得殘餘物，其箱急速靥析鈍化，使用10% 甲酵於二氰甲烷作溶離釀獲得150毫克（66% )檷*化合物 Ο (iv ) H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pac x 2 HC1 115毫克 BnOOC-CH2-CH2-(RKha-Aze-Pac(Z)和 67毫克 10% Pd-C於1〇奄升乙酵之混合物於室澀和大氣壓氬化1.5 小時。遘譫繼K具空去除溶劑並將殘餘物溶解於水和1.5 毫升1M氫氣酸獲得溶液·其纆嫌乾獲得30毫克（33% >檷題 化合物。 MS 酿/z 464 (M + 1 卜 奮期ί 6 5 H00C-GH2-(R)Cha-Aze-Fig x 2 HC1 -177- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规槔（210X297公釐） ----------裝·-------IT------J (請先閲讀背面之注意事項再填wirJf) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A7 B7 -齡册-- 五、發明説明（175) (i ) Boc-(R)Cha-Aze-Pig (Z> 0.2 49克（1.298*莫耳）£0(：於低於-15<0加至0.47 3克 (1.236邐莫耳）Boc-(R)Cha-Aze-OH (參見起始物料之製備 )*0.404克<1.2 36毫輿耳>11砰4(2)8 11(：1(參見起始物料 之製餚 >和0.604克（4.94蠹莫耳）DMAP於13.5«升DMF之混 合物。任灌度并至室瀣隔夜。真空蒸發溶割·並加人 EtOAc和2 M KHS〇4 ，分離各相*有機相Μ飽和Ha2C〇3和 以鹽水洗滌。重複抽取邊程，脫水（Na2S〇4) * «濉及蒸發 溶蹋獲得0.612克殘餘物•其接受急速層析•使用 EtOAc/MeOH 9/1作溶雕_。如此獲得407毫克（53%)檷《 化合物。 (ii ) Η- (R)Cha-Aze-Pig(Z) 0.4 克（0.638¾ 莫耳）Boc-U)Cha-Aze-PU(Z)溶解於 24.4¾升TFA/CH2CU 1/4*於冰浴上攢拌30分鐘及於室溫 攪拌30分鐮。真空去除溶劑並加人EtOAc及鉋和Na2C〇3。 分離各相，有機曆以水和以鹽水洗滌，脫水（Na2S(U)，過 濾及真空蒸發溶劑•獲得336毫克（100% )檷題化合物。 (iu ) Bn00C-CH2-(R)Cha-Aze-Pig (Z) 89毫升（0.562毫莫耳）Bn00C-CH2-Br徐級加人0.296克 (0.562毫萁耳）H-(R)Cha-Aze-Pig(Z> 和 0.171 克（1.236 毫 荑耳）1(2(：〇3於6奄升CH3CN於油浴加热至601C之混合物。 經1小時45分後蒸發溶_，加入EtOAc ，及混合物K水洗 滌，脫水（Na2S〇4)，邊濾及冥空蒸發溶劑獲得346毫克殘 餘物*其接受急速Ji析，使用CH2CU/THP/Me0H (8/2/1) -178- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） 83. 3.10,000 I— 111 n 111 1111 訂 I 1111 線 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 A7 __B7__ 五、為4奶w) 作溶離劑。如此獲得297毫克（78% >檷β化合物。 (iv ) HOOC-CHa-(R)Cha-Aze-Pig x 2 HC1 243¾ 克（0.36毫莫耳）BnOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig(Z)於 1.7 毫升 IN HCl· 10« 升 EtOH(99.5%)和 300 毫克 Pd/C 存 在下«化2小時。經西萊特和微孔濾膜《濾去除催化繭· 鐵以輿空蒸發溶劑及凍乾兩次獲得186奄克（88%>檷颶化 合物。 ^-NMR (500 MHz, D2〇)：5 0.6-1.9 (·. 18Η). 2.1- 2.27 (， 1H) t 2.52- 2.76 ( · 1H) ,2 .82- 3.2 (· » 4H), 3.46-3. 61 1H), 3 .61 -3 . 81 (» 2H) .3. 81- 4.0 (η , 2H), 4 .0-4. 24 ( a . 2H), 4.24-4. 4 ( » 1H) 〇 V例 6β H00C -CH2 -(R ) Ch a - P r o -Pig X 2 HCl (1 ) B o c - (R)Cha- Pro- Pi g(Z) 於 0.3495克 (0 .95m 莫耳 )B oc - (R) Cha -Pro -OH (參見起始 物料之製備），0.464 克（3.8« 萁耳）DMAP· 0.310 克（0.95 毫荑耳）H-PU(Z) X HC1(參見起始物料之製備）於5毫升 CIUCU之混合物内加入0.192克（1«奠耳）EDC ·及混合物 於室濩攪拌皤夜。混合物纆蒸發及殘餘物溶解於乙酸乙_ 。有機相K 〇. 3 M KHS0 «洙兩次及Μ鑒水洙滌一次。有機 罾經脫水（Na2S〇4) ·遢濾及蒸發。粗產物藉急速靥析纯化 ，使用 CHzCU/MeOH 之階式梯度（100/0· 97/3，95/5· 90/10)作溶難_獲得307 «克標題化合物。 -179- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 83. 3.10,000 ---------裝------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫¥黃) 經濟部中央標準局属工消费合作社印«. A7 μ Β7 —- 五、發明説明^177) (ii ) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z) 0.306克（0.48¾ 莫耳）Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z)溶解於 30«升M HC1鉋和的乙酸乙醮。任混合物放置半小時。蒸 發溶謂及殘餘物溶解於CH2CU。有機曆Μ0.2 M NaOH洗兩 次。合併水》MCH2CU抽取一次及合併有拥曆經脫水 (Na2S〇4) > β濾及蒸發獲得257毫克（99% >禰題化合物。 (iu ) Bn00C-CH2-(R)Cha-Pro-Pig (Z) 0.256克（0.473毫萁耳）H-(R)Cha-Pro-Pig(Z) · 0.144克 (1.04毫莫耳）K2C〇3和82微升（0.521*11耳）溴乙酸苄酯於 6奄升乙_之混合物加热至60t： 2小時伴以攪拌。蒸發溶 麵及殘餘物溶解於CH2C12，以水洗滌一次及K臑水洗滌一 次•脫水（Na2S〇4) _，遇濾及蒸發溶爾。粗逢物藉急速雇析 纯化，使用 CHZCU/ MeOH (97/3，95/5，90/10)階式梯度 作溶離繭獲得0.2克產物（根據RPLC纯度90%> 。最终鈍 化係 Wchroiatotron (Harrison 研究公马•型號 7924T)於 2 «米氧化矽板上JWCH2CU/Me0H 95/5進行，獲得0.158 克（48% )純產物。 (iv ) HOOC-CHz-(R) Cha-Pro-Pig x 2 HC1 0.158克（0.227¾ 莫耳）Bn00C-CH2-(R)Cha-Pr〇-Pig(Z) 輿0.075克Pd/C(5% ) * 1 .0毫升IN HC1溶液和10毫升乙酵 混合。混合物於大氣懕氫化1小時。纆西萊特遇癱及蒸發 溶劑繼Μ由水中凍乾兩次獲得119毫克（97%)產物。 "H-NMR (D20, 300 ΜΗζ)：δ 0.95-1.44 (m. 7H), 1.52 (·, 1H). 1.60-2.20 (·, 13H), 2.39 (·, 1H), -180- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 -----------f------IT------_ ‘ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 A7 -4〇3V〇l-- 五、發明説明（178 ) 3.07-3.32 (·. 4H), 3.68 (·, 1H). 3.77-4.02 («, 5H;其 3.98 (s. 2H). 4.44-4.58 (·, 2H) 13C-HMR (D20, 75 MHz):羰基-和胍碾：δ 156.5· 168.3, 169.6, 174.5 奮锎ft7 H00C-CH2-CHz-(R)Cha-Pro-Pig x 2 HC1 (i ) BnOOC-CHz-CHz-(R)Cha-Pr〇-Pig(Z) 0.297克（0.55毫莫耳 >H-(R>Cha-Pro-Pi g(Z)(參見賞例 66 (ii))溶解於2毫升乙酵並加入90微升（0.59毫莫耳）丙 烯酸苄_。反應混合物於室溫攪拌四日。蒸發溶蘭及粗產 物 Kchronatotron (Harrison 研究公司 * 型號 7924T)使用 2 «米氧化矽板，以CH2CU/He0H 95/5，90/10)階式梯度 作溶離劑獲得0.338克（87¾ >欏颶化合物。 (ii ) H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Pr〇-Pig x 2 HC1 0.238克（0.227毫莫耳）Bn00C-CH2-CH2-(R)Cha」Pro-Pig(Z)與 0.120克 Pd/C(5% ) · 1.2 毫升 IN HC1溶液和 15毫 升乙酵混合。混合物於大氣壓氫化一小時°纆西萊特遢濂 催化0!，蒸發溶爾接著由水中凍乾兩次«得178毫克（95% )檷鼴化合物。 ^-NMR (D20. 300 ΜΗζ)：δ 0.82-1.45 (a, 8H), 1.45-2.15 (a, 13H), 2.29 (η, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.9-3.4 («, 6H), 3.57 (bq, 1H), 3.67-3.87 (, 3H), 4.25-4.43 («, 2H) 13C-HMR <D2〇, 75 MHz):期基-和胍碳：3 156.3, ' -181- 本纸浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------裝^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（口9.) 168.2, 174.3, 174.6 MS «/2 479 (M*M) 竇例 (HOOC-CH* )z-(R)Cg1 - Pro-Pig x 2 HCl 120¾ 克（0.126¾莫耳 HBnOOC-CHah-UKgl-Pro-pigfZ)"# 見賨例50 (Si)) 於0.75« 升 1H HC1。？ 毫升 EtOH (99.5% )和150毫克Pd/C存在下«化4小時。«西萊 特和撤孔濾膜過濾去除催化Si |及真空蒸發溶劑接著凍乾 獲得66毫克（90%)檷鼴化合物。 ^-NMR (500 MHz, D20)：5 1.05-1.38 (m, 7H), 1.5J-1.64 (d. 1H), 1.64-2.14 ( b, 11H), 2.27-2.39 (. 1H), 3.03-3.28 (n, 4H), 3.58-3.70 (·, 1H), 3.7-3.8 (·, 1H), 3.8-3.9 (d, 2H), 4.07-4.22 («, 2ΙΠ, 4.22-4.35 (，1H). 4.38-4.5 (·, 1H)。 laC-NMR (75 MHz, D20>:脒和褰基磺；δ 156.28, 166.73, 170.14, 174.01〇 奮例fi9 H00C-CH2-CHa-(H00C-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig x 2 HCl (i ) Bn00C-CH2-CH2-(Bn00C-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig (Z) 於 100毫克（0.1431 莫耳〉BnOOC-ClU-CIUMinCha-Pro-pigU) (參 見實例 67 (i)) 和 80«. 克 （0.57 毫其耳 ） 磺酸鉀於 4 «升CH2C12之冷（冰浴瀣度）混合物内小心加入64«克 (0.21毫荑耳）Tf0-CH2-C00Bn溶解於1奄升CHaCU之溶液 ----------裝------1T------0,, (請先閲讀背面之注意事項再填寫i(s·) -182- 本紙張X·度適用中國國家揉準（〇^)八4規格（210><297公釐） 83.3.10,000
C Α7Β7 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 aruuTvI； --五、發明説明（18〇) 。反應混合物於放置30分鐘·然後任其達室祖騣2小 時•其後加熱至回流歷30分鐮，及最终於室醞放置隔夜。 蒸發溶劑繼W急逋層析，使用CH2Cl2/MeOH (97/3>作溶雛 劑獲得65毫克（54% )檷题化合物。 (ii ) H00C-CH2-CH2-(H00C-CH2)-(R)Cha-Pr〇-Pig χ 2 HC1 65¾ 克（0.08毫荑耳）Bn00C-CH2-CH2-(Bn00C-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig(Z)溶解於 10 毫升 EtOH/1 M HC1 (9/1)及 以10% Pd/C於大氣颸氫化3小時。邊《催化劑*蒸發溶麵 *繼以由水中凍乾獲得40毫克（97% )欏題化合物·呈白色 粉末。 13C-NMR (125 MHz, MeOD):胖和羰基》(;δ 157.5， 167.2, 169.1，173.7和 174. 1。 啻期I 70 H00C-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp χ 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cg1 -Aze-(R,S) 11p(Ts) Boc-(R)Cg卜Aze-OH (參見起始物料之製備）（400毫克’ 1.17¾莫耳），H-(R,S)Itp(Ts)(參見起始物料之製備） (366«克· 1.23竈荑耳）和DMAP(286蠹克，2.34毫莫耳）溶 解於CH3CN <6«升）並冷卻至5t：。加人EDC (236毫克， 1.23«莫耳）及所得混合物於室溫攪拌隔夜。去除CHaCN •殘餘物溶解於Me0H/Et0Ac/H20 °分離的有機if Μ K2C〇3(ffi和 >，2 M KHS〇4· Μ 鼸水洙滌及脫水（Ha2S0*)° 蒸發溶爾·導致獲得白色固體，688 *克（85% )。 -183- 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (请先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央棣隼局貝工消费合作社印製 A7 B7 181) MS »/z 620 (M*+l) (ii ) H - (R)Cgl-Aze - (R.S) Itp (Ts)
Boc-(R)Cg 卜 Aze-(R,S)Itp(Ts)(500* 克，0.8«其耳） 溶解於CH2CU(50«升）及氯化氫氣通經溶液歷钓4分鏞。 45分鏟後。蒸發去除溶鯛•所得產物瘠解於EtOAc/MeOH /H2〇，酸性溶液W 2 M NaOH (水溶液）處理至出=8-9 。分 離有機層及脫水（Na2S〇4)。蒸發溶爾獲得425毫克（10 0% )禰*化合物，呈白色固體。 MS a/z 520 (M*+l) (iu ) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R.S)Itp(Ts) H-(mCg 卜 Aze-(R,S)Itp(Ts)(400 毫克· 0.77 毫輿耳 >， 苄基-2-(對硝基苯磺釀基氧基）乙酸醮（金見起始物料之製 備）（325¾克，0.92毫萁耳）K2C〇3 (235毫克· 1.7¾莫耳） 於CH3CH (5¾升）於451攪拌。纆數小時後儷轉化25% ·故 溢度升至6010 *又加入額外量苄基-2-(對硝基笨《ί醢基氣 基）乙酸酯。反應攪拌48小時（起始物料：產物/25 : 63) _ 然後後續處理。蒸發溶謂· EtOAc/H2〇加至期餘物。分難 各相•水相MEtOAc洗兩次，然後合併有機相WK2C〇3(» 和），2 M KHS〇4，H20和脫水（Na2S(U)。於回潦抽取酸性 ICHStU後如此獲得若干340毫克，其藉HPLC纯化。如此獲 得34毫克（7% )禰鼸化合物。 MS 塑/z 668 (Μ·+1) ° (iv) HOOC-CHz-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp x 2 HC1
Bn00C-CH2-(R)Cg卜Aze-(R.S)Itp(Ts)(34毫克 * 0.05毫 -184- 本紙張尺度逍用中國_家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 -----------雙：------------0 , ,/i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 403Ϊ31--- 五、發明説明（1½) 莫耳）溶解於THF(5«升）及NH3(氣體）蒸餾（40*升）入附有 乾冰冷卻器之反應瓶内。加入納固體，出現深藍色。反懕 攪拌5分鐘，随後MHO Ac (50微升）淬熄。移開乾冰冷卻浴 並任NH3(液體）揮發。殘餘物内加水和HOAc至cH = 7 。凍 乾及製備性RPLC獲得數溶離分，其WFAB-MS分析。其中二 溶離分含所需化合物•以2.2當量1M HC1凍乾後3毫克 (10%): MS m/z 424 (M.+1) ° - « 奮俐71
H00C-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)ItP (i ) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp fTs) B〇c-(R)Cha-Aze-’0H (參見起始物枓之製備）（169¾克， 0.3毫奠耳），H-(R,S)ItpfTs)(參見起始物料之製備） 經濟部十央搮準局男工消費合作社印裝 (155毫克，0.5 2奄莫耳），DHAP (122毫克，1毫莫耳 > 溶解 於（^3〇»1(2.5毫升）並冷卻至5<1〇。加人£0(：>{11(：1(115毫 克，0.6奄莫耳）及所得混合物於室溫攪拌隔夜。攪拌隔夜 後加入額外量（0.5當量）H-(R,S)Itp(Ts)和EDC。反應混合 物又攪拌隔夜並如上Boc-(R)Cg卜Aze-(R,S)Itp(Ts)(參見 實例70)例所述後績處理。如此獲得260毫克粗產物。藉 RPLC纯化獲得180奄克（57% )檷題化合物。 MS b/z 634 (M*+l)。 (ii ) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)
Boc-(R)Cha-Aze-U,S)Itp(Ts) (180毫克，0.28毫奠耳 )溶解於CH2CU (20毫升）·Η(：1 (氣體）通邊溶液約4分鐘 -185- 83.3.10,000 ,/|\ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁 線 本紙張尺度逍用中國國家樣率（CNS > Μ规格（2Ϊ0Χ297公釐> A7 B7 —40d73i—— 五、發明説明（l83 ) 。45分鐮後•蒸發去除溶91及所得產物溶解於CH2CU並Κ 2Μ NaOH洗滌至ρΗ = 8-9 。分離各相*有檐相經脫水 ----------裝-- (請先聞讀背面之注$項再填寫4(瓦) (Na2S〇4>及蒸發獲得163罨克（約100% ): MS λ/ζ 534 (M*+l) 〇 (iii ) Bn00C-CH2 - (R)Cha-Aze - (R,S) Itp (Ts) H-(R)Ciia-Aze-(R,S)Itp(Ts)(80毫克 * 0.15毫奠耳〉， K2C〇3 (45« 克，0.33 毫莫耳 > 和 Br-CH2C00Bn(39 毫克， 〇.17*莫耳>於（^30»1(1.5毫升）於69<0攪拌2.5小時。蒸 發溶爾及殘餘物溶解於EtOAc/H2〇 。分鑛各相及有機相以 10%擰櫬酸洗漩及脫水（Na2S〇4)。蒸發溶_獲得171 *克 粗產物，其_RPLC鈍化獲得53奄克（52% )檷鼷化合物。 MS b/z 681 (M*“）° (ίν ) H00C-CH2-⑴Cha-Aze-(R,S) Itp 線
Bn00C-CH2-(R)Cha-Aze-(R，S)Itp(Ts)(50毫克，0.07¾ 荑耳）如對 Bn00C-CH2-U)Cg 卜 Aze-(R,S)Itp(Ts)(參見起 始物料之製備）所述處理。如此獲得產物混合物*其鞴 RPLC純化獲得（2奄克檷題化合物與缠原形之1:1琨合物· 其出現於質_ 439 (»/ζ)。 MS 醒/z 438 (M*+l) ° 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印策 窨拥72
Η- (R)Cha-Pic- (R,S)Itp x 2 HCI (i ) Boc-(R)Cha-Pic-(R.S)Itp(Ts) 於室通2.1克（5.5毫莫耳）8〇<：-(10(：113-?丨<;-0»1(#見起始 物料之製備>，1.0克（8.2毫莫耳）DMAP和1.7克（5.8¾ If耳 -186- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 A7 _ 40；^；^_B7__ 五、發明説明（184 ) >H-(R,S>Itp(Ts)(#見起始物料之製侮）溶解於40¾升乙 騎。攪拌數分鐘後•加人1.1克（5,8毫莫耳>EDC及持》攢 拌60小時。輿空去除溶劑，殘餘物溶解於CH2CU，Μ水、 0.3Μ KHS〇4和KHC〇3<水溶液）洗滌及脫水（Na2SOO。蒸發 溶劑及經氧化矽凝膠遢濾，獲得2.43京（67%)產物。 MS 國/z 663 (M*+l) ° (ii ) Boc- (R)Cha-Pic- (R,S) Itp 2.4克（3.6¾ 莫耳）Boc-(R}Cha-Pic-(R,S)ItP(Ts> 溶解 於15«升THF，HH3(氣《)冷凝人堍瓶内•繼M加Ha。5分 鐘後以乙酸淬熄反應，及蒸發NH3和THF 。殘餘物由水中 凍乾及藉 RPLC 纯化（CHsCH/0.1 M NIUOAc· 6/4)獲得 0.93克（51% )所需產物。 MS b/z 507 (M*+l) 〇 (iii ) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp x 2 HC1 於室溫 50¾ 克（0.099¾ 莫耳）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S>-Itp溶解於飽和KHC1 (氣體 > 之乙酸乙》。攪拌2小時後 真空去除溶《。殘餘物由水中凍乾三次獲得35毫克（74% >所需產物。 MS b/z 407 OT + 1) ° g m 73 H00C-CH2-(R)Cha-Pic-(R.S) Itp x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Pic-(R,S) Itp(Z) 於室溫 0.8 4克（1.66奄莫耳>8〇<：-(1〇(：118-?丨<：-(1{,5)1七？ (參見賨例72>溶解於10«升CH2CU和10毫升0.5M NaOH。 -187- 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------裝------1T------m (請先閎婧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 403731 A7 ____B7 _ 五、發明説明（1S5 ) 逐滴加入0.29*升（1.82¾莫耳>Z-Cl。攪拌3小時後分離 各相*有機相Μ水洗滌及MNa2S04脫水。蒸發及惫速曆析 (乙酸乙_/庚烷9/1)獲得0.5克（47%)所需產物。 MS n/z 641 (M、l> ° (ii ) H- (R)Cha-Pic- (R.S) Itp (Z) 於室潘 0.5克（0.7 8¾莫耳）Boc-OOCha-Pic-U.SJ-itpU) 溶解於飽和以HC1 之乙 酸乙醮 。加水及混合物以 IUC〇3钃鏊為鑛性。分離各相◊水相MCH2C12抽取，有檐 相Μ水洗滌。然後合併有《相《脫水（Ha 2S(U)。蒸發溶» 獲得0.3克（71% )所需產物。 MS «/z 541 (M*+l) ° (ϋχ ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 〇.29克（〇.5毫莫耳）(1-(1{)(：»>3-卩1(：-(11，5)1七0(乙），〇.15 克（1毫莫耳）K2C03蟠入25¾升乙騎。加入154毫克（0.6« 莫耳）溴乙酸苄酯及混合物於50t攪拌4小時》蒸發及糴 RPLC純化（乙腈：0.1Μ NfUOAc 70:30)獲得約200毫克所 需產物。 (iv ) H00C-CHz-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp x 2 HC1 200¾ 克 BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)溶解於乙 酵。加一小匙10% Pd /木炭及混合物氫化4小時。纆海弗 通濾，蒸發溶劑接著由水中凍乾獲得53«克所需畜物。 l-HMR (300.13 MHz, D20):3 1.0-2.35 (重 M, 22H), 3.28-3.51 (a, 5H), 3.51-3.64 (b, lH), 3.75-4.03 (a, 3H), 5.03-5.14(S 寬，lH}。多 fi霣子中之一的 -188- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐)~~ 83.3.10,000 II————1—!!—^ H — (請先閱讀背面之注意事項再填h頁) 訂 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 A7 _____B7 _ 五、發明説明（l86 )403731 信號部分被H-0-D信號隱匿。 MS 鼸/z 465 (M*M) 〇a_@L2A H-(R)Cgl-Pro-(R.S)Hig x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) 於 1.0克（2.95¾ 莫耳）Boc-(R)Cgl-Pro-〇H (參見起始物 ΛΛ 料之製備），1 . 44 克（11.8« 莫耳 >DMAP，1.12 克（3.25* 莫 耳）H-(R,S)Hig(Z)(參見起始物料之p備）於15毫升 (：112(：丨2之混合物内加人0.62克（3.2蠹莫耳）£0(：，混合物於 室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙酯。當有. 機曆以0.3 M KHS〇4溶液洗兩次時，油與有機曆分離。乙 酸乙酯層經脫水（H “S0 4)及遢濾。然後油和水蹰以 CH2C12抽取。有櫬暦經脫水（Ha2S〇4>，邊濾及與如上所得 EtOAc 相合併。蒸發及 Mchroiatotron (Harrison 研究公 司，型號7924T)純化粗產物*使用2奄米氣化矽&及 CH2CU/ MeOH (97/3，95/5，90/10)階式梯度作溶繡罱獾 得1 . 1克（59% >檷題化合物。 (π ) H-(R)Cgl-Pr〇-(R,S)Hig x 2 HC1 81« 克（0.13« 其耳）Boc-(R)Cg 卜 Pro-(R，S>Hig(Z)溶解 於50毫升鉋和M HC1之乙酸乙_。任混合物放置1小時， 蒸發及殘餘物溶解於10毫升乙酵。加人40«克Pd/C (5% ) » 1毫升水和0.5 «升1M HC1溶液及混合物於大氣*籯化 隔夜。經西萊特遢濾催化91，及蒸發溶餚繼K由水中凍乾 三次獲得檷題化合物· 75%產率。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 ,ιτ 線 -189- 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ίϊλ 10,000 A7 B7 五、發明説明（187)〖03731 ^-MMR (DzO, 300 ΜΗζ)：δ 0.95-1.35 (a, 5H), 1.50-2.45 (·, 15H), 3.02 (bt. 1H), 3.1-3.8 («, 7H). 4.13 (d, 1H), 4.38 (bd, 1H) 13C-NMR (D2〇, 75 MHz):脒和鑛基碳：5 154.8. 168.9, 174.4 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 H00C-CHa-(R)Cgl-Pro-(R.S)Hig x 2 HC1 (i ) H-(R)Cgl-Pr〇-(R,S)Hig(Z) 1 克（1.6* 莫耳）Boc-(R)Cg 卜Pro-(R ,S) Hig (Z)(參見實 例74 (i )>溶解於100毫升嫌和以HCl之乙酸乙_ f任混 合物放置1小時。混合物纆蒸發及殘餘物溶解於CH2C12。 有機層W0.2M HaOH溶液洗兩次，脫水（Na2S〇4)·過濾及 蒸發獲得0.825克（9 8%)檷》化合物。 (ii ) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Fro-(R.S)Hig(Z) 0.442 克（0.839¾ 莫耳）H-(R)Cg 卜 Pr〇-(R,S)Hig(Z)， 0.256克（1.85¾莫耳）K2C03和145微升（0.521毫莫耳）澳 乙酸苄醱與12¾升THF琨合。混合物於40 t：攪拌1小時於 室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑後殘餘物涫解於CH2C12及以水洙 嫌一次及以鹽水洗滌一次，有櫬層經脫水（Ha2S〇4) ·遘瀵 及蒸發，粗產物Mchronatotron (Harrison研究公司，型 號7924T)，使用2毫米氣化矽板· K CH2CU / MeOH (97/3· 95/5，90/10)階式梯度作溶離_鈍化，獲得 0. 165克（29% )禰蠹化合物。 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 、π 線 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印裝 A7 __B7__ 五、發明説明（188) 03731 (in ) HOOC-CHz-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig x 2 HC1 0.165 克（0.25毫莫耳）BnOOC-CH2-(R)Cg 卜 Pro-(R.S)-HU(Z)與 0.050克 Pd/C(5% )，0.7 « 升 1M HC1溶液和 1〇毫 升乙酵混合。混合物於大氣«氫化4小時。纆西來特«漉 催化_及蒸發溶_，繼Μ由水中凍乾兩次«得0. 1克（75% )產物。 ^-NMR (D2〇, 300 ΜΗζ)：5 1.05-1.45 (β. 5Η), 1.55-2.5 (·. 15Η), 3.08 (bt, 1Η). 3.2-4.05 (·. 9H), 4.30 (d, 1H), 4.44 (. 1H) 13C-NMR (D2〇, 75 MHz);期基和胍硬：3 154.9, 167.2, 169.4, 174.1 啻例 H* (R)Cha-Pr〇-(R,S)Hig x 2 HC1 (i ) Boc- (R)Cha-Pro- (R,S)H ig(Z) 0.72 克（1.95 毫莫耳）Boc-(R)Cha-Pr〇-OH(參見 始物料 之製備），0.95克（7.8«莫耳）DMAP * 0.74克 （2.14毫莫耳 )82%鈍度H-(R,S)Hig(Z)(#見起始物料之製備）於10«升 (：112(：12内加入0.486克（2.54奄莫耳）£0(：及混合物於室》 攪拌3日。混合物KCH2CU稀釋及K水洗滌，以0.3M KH S0 3溶液洗兩次及Μ鹽水洗滌一次。有機«經脫水 (Na2S(U) · «濾及蒸發，粗產物薄急速曆析纯化•使用 CH2CU/ MeOH作溶離麵獲得0.450克（33% >產物。 (ii ) H-(R)Cha-Pro-(R.S)Hig x 2 HC1 50毫克（0.07 8¾ 奠耳）Boc-(!〇Cha-Pro-U,S)HU(Z)溶 -191- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4*n格（210X297公釐） 83.3.10,000 ----------'------,^1-----0 /M\ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（1矽） 4 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印装 3731 Α7 Β7 解於20毫升飽和以HC1之乙酵乙酯。任混合物放置1小時 •蒸發及殘餘物溶解於10毫升乙酵。加入20«克Pd/C( 5% )及〇.3毫升1M HC1溶液，混合物於大氣壓氬化兩小時。經 西萊特«濂催化朗（及蒸發溶劑繼以由水中凍乾兩次獲得 28毫克（26% )欏匾化合物。 ^-NMR (Da〇, 300 ΜΗζ)：δ 0.9-1.6 (·, 6H), 1.6-2.5 (n, 16H), 3.09 (t, 1H), 3.31 (t, 1H). 3.37-3.74 (a, 4H), 3.81 (, 1H), 4.35-4.47 (b. 2H) 13C-NHR (D2〇, 75 MHz>:羰基和 K 碳：5 154.9, 169.8, 174.5 奮俐77 H-(R)Cgl-Aze-Rig χ 2 HC1 (i ) Boc - (R)Cgl-Aze-Rig(Z) 於0.50克（1.6¾莫耳）H-Rig(Z>(參見起始物料之製備） • 0.59 克（1.6¾ 莫耳）Boc-(R)Cha-Aze-0H (參見 € 始物料 之製備>，0.8 4克（6.9奄莫耳〉二甲胺基吡啶於30毫升乙臍 和5毫升二甲基甲釀胺之溶液内加入〇. 33克（1.7毫莫耳） N-(3-二甲胺基丙基）-H-乙基甲二_亞胺鹽酸鹽。任反應 攪拌三日然後蒸發及分S於臃酸氫鉀水溶液與二氯甲烷間 。二氯甲烷暦K碳黢氫納水溶液及K水洗滌，脘水 (Na2S0d及蒸發。粗料纆氧化矽凝膠以二氰甲烷/甲酵 9/1吸取«濾*於蒸發後獲得0.78克（76%)所需化合物。 LR (300 MHz, CDC13):5 0.8-1.9 (· 27 H), 2.4-2.6 2 Η), 2.78 (bt, 2 Η), 3.15-3.4 (n, 2 192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -r. *11 -線丨· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（190) * 403731 H), 3.80 (bt. 1 Η). 4.0-4.4 (n, 4 Η). 4.75 (bt. 1 Η), 4.97 (bd, 1 Η). 5.08 is, 2 Η), 7.1-7.4 in, 7 Η)， 7.74 (b, 1 Η)。 (ii ) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) x 2 HC1 含 Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) ， 0.76克（1.2奄莫耳）於 50奄 升乙酸乙酯之焴瓶於冰浴冷卻。無水HC1通氣5分鐮及蒸 發溶液獲得0.7 4克（10 0%)二鹽酸》呈白色粉末。 'H-NHR (300 MHz, Me0H)：5 1.1-2.0 (n, 18 Η). 2.23 (·, 1 Η), 2.68 (·. 1 Η), 3.15-3.45 (·. 4 Η). 3.72 (bd, 1 Η), 3.9-4.0 (bd, 2 Η). 4.27 (β. 1 Η), 4.39 ί·, 1 Η), 4.78 (·, 1 Η), 5.30 (s. 2 Η). 7.3-7.5 (·, 5 Η) 〇 (ui ) Η- (R) Cg 1 -Aze-R ig χ 2 HC 1 含20鼉克H-(R)Cgl-Aze-iHg(Z)和小量5%Pd/C之燒瓶於 大氣壓氫化1小時。混合物經西萊特遇濾及蒸發。殘餘物 與ΪΠ入的數滴濃HC1凍乾獲得產物。產率：8毫克（52%) 0 XH-HMR (300 MHz, D2〇)：S 1.1-2.0 (a, 18 Η), 2.37 (π, 1 Η). 2.75 (*, 1 Η), 3.08 (bt, 2 Η), 3.39 (bt, 2 Η), 3.8-4.0 (m, 3Η), 4.35-4.5 (m, 2 Η), 4.90 (m, 1 Η)。 13C-HMR (75.5 MHz, Dz0):胍和羰基碳：δ 172.2, 169.4， 156.4° 窨俐78 -193- 本紙張尺度遑用中國國家搮率（CMS ) Α4规格(210X297公釐) 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) *ΤΓ 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（191 ) HOOC-CHa-(R)Cgl-Aze-Rig x 2 HC1 (i ) BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) 0.20 克（〇.33€ 莫耳）H-(R)Cg 卜 Aze-Rig(Z)(參見實例 77) ，Ο . 13克碳酸鉀，80毫克_化納，l〇毫升四氫呋喃和 10毫升乙臃之混合物於60t：加热10小時。蒸發溶_及粗料 以氧化矽凝膠急速曆析，使用二氯甲烷/甲酵92/8作溶觼 朗I。產率：0.13克（58¾)。 UMR (300 MHz, CDCU)5 0.9-2.1 (，18 H), - , 2.45 (·, 1 Η), 2.61 (·, 1 Η), 2.81 (n, 2 Η), 2.88 (d, 1 Η), 3.2-3.5 (β, 4 Η), 3.94 (ι. 1 Η), 4.0-4.25 (·. 3 Η), 4.85 (β. 1 Η), 5.12 (s, 2 Η). 5.14 (s. 2 Η), 6.9-7.2 (b, 2 Η), 7.2-7.5 (·, 10 Η), 7. 95 (·, 1 Η)。 (ii ) HOOC-CHz-(R) Cg 1-Aze-R ig x 2 HC1 0.12克（0.18奄莫耳 >BnOOC-CH2-(R>Cgl-Aze-RigU> ， 5毫升乙酵，3滴濃HC1和小量5% Pd/C之混合物於大氣 壓氫化1小時。混合物經西萊特β濾及蒸發。殘餘物於水 凍乾獲得91毫克（98% >產物。 "H-NMR (500 MHz, Dz〇)：5 1.1-1.9 (·, 17 Η), 2.00 (n, 1 Η), 2.29 (·. 1 Η), 2.70 (·, 1 Η), 3.10 (β, 2 Η), 3.34 (t, 2 Η), 3.83 (bd, 2 Η), 3.89 (dd, 2 Η), 4.00 (d, 1 Η), 4.35 (a. 2 Η), 4.87 (·, 1 Η) 〇 13C NMR (125.8 MHz, D2〇>:臈和期基 171.8, -194- 本纸張尺度逋用中國困家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐) ~~" 83.3.10,000 ----------1------tr------0 znx (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（192 )403731 169.6, 167.7, 15β.3〇 g例79 HOOC-CHz-(R)Cha-Pro-Rig x 2 HC1 (i) Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z) 於0.25克（0.8 2毫莫耳）4-胺基乙基卜苄氧j»基胖基六氫 吡啶（H-RU(Z))(參見起始物料之製備），0.32克 （0.82毫 莫耳）Boc-(R)Cha-Pr〇-0H(參見起始物料之製備）· 0.40克 (3.3毫莫耳 > 二甲胺基吡啶於10奄升乙騎和2毫升二甲基 甲醢胺之溶液内加入0.165克（0.86«莫耳）N-(3-二甲胺基 丙基）-H’-乙基甲二鼸亞胺«酸Μ。任反懕攪拌三日然後 蒸發及分fi於疏酸氫鉀水溶液與二氯甲焼間。二《甲烷賵 以磧酸氫納水溶液和水洗臃，脫水（Na2S〇4)及蒸發。粗產 物NRM譜滿意•含若干二甲基甲醯胺之產物其未纆進一步 純化即用於次一步驟。 UMR (500 MHz, CDCU)5 0.8-2.2 (· 32 H;其 1.41 (s. 9 Η). 2.34 (·, 1 Η). 2.77 (bt, 2 Η), 3.10 (·, 1 Η), 3.29 (·, 1 Η). 3.40 (·, 1 Η)， 3.83 (*, 1 Η), 4.17 (·. 2 Η), 4.30 (·, 1 Η), 4.54 (·, 1 Η), 5.07 (， 1 Η), 5.08 (s· 2 Η), 7.03 (， 1 (Π，7 · 0 5 - 7.4 (，7 Η)。 (π ) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z) 含Boc-(R)Cha-Pr〇-Rig(Z)於100奄升乙酸乙酯之堍瓶 於冰浴中冷卻。無水HC1通氣5分鐘，蒸發溶液，去除* 量HC1 。產物溶解於水及以乙酸乙《抽取兩次去除得自前 -19 5- 本紙張尺度適用中國_家標率（CNS ) A4見格 ( 210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 線
經濟部中央橾準局負工消费合作社印$L Α7 Β7 五、發明説明（193) 403731 一步驟的二甲基甲_胺。水相MNaHC〇3(水溶液）調整為驗 性及以二氯甲烷抽取兩次。合併有機相W水洙嫌•脫水 (Na2S〇4)和蒸發。產率：兩步驟計0.37克（81% )。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)8 0.8-2.4 (·, 24 Η), 2.82 (bt, 2 Η), 3.26 (·, 2 Η), 3.42 (bq, 1 Η), 3.70 (β, 2 Η). 4.19 (·, 2 Η), 4.49 (bd, 1 Η), 5，11 (s，2 Η) , 6.9-7.5 (，8 Η)。 (iii ) Bn00C-CH2 - (R)Cha-Ppo-Rig (Z) 0.18 克（0.32¾ 莫耳）H-(R)Cha-Pro-RU(Z) * ift 量碳酸 鉀和10«升乙臃之混合物於60*0加热2小時。蒸發溶_及 粗料以氧化矽凝謬急速層析，使用二氯甲烷/甲酵95/5作 溶離91。產率：〇 . 2 0克（8 8 % )。 XH-NMR (300 MHz, CDC13)5 0.8-2.1 (·, 23 Η), 2.37 (， 1 Η>, 3.1-3.5 (， 7 Η), 4.0-4.2 (·, 2 Η), 4.54 (·. 1 Η), 5.1 (·, 4 Η), 6.9-7.5 (·, 13 Η) 〇 (ίν ) HOOC-CHz-(R)Cha-Pro-Rig χ 2 HC1 0.15克（0.21毫莫耳）Bn00C-CH2-(R)Cha-Pro-Rig(Z)， 10«升乙酵，4滴潇HC1和小量5% Pd/C之混合物於大氣 壓氲化1小時。混合物經西萊特遇濾及蒸發。殘餘物於水 凍乾獲得95蠹克（64% )產物。 ^-HMR (500 MHz, MeOD)5 0.85-2.1 (·, 23 Η), 2.30 (·, 1 Η), 3.10 («, 2 Η), 3.25 (·, 1 Η), 3.35 ί·. 1 Η), 3.54 (·, 1 Η), 3.85-4.0 (·, 3 Η), 4.03 _ 19 6 _ 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS> A4規格（210X297公釐} 83. 3.10,000 ----------#·------ΤΓ------^ /1· (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（194) 403731 (d, 1 Η), 4.41 (, 1 Η). 4.50 (· 1 Η) 〇 13C-HMR (125.8 MHz, D20>:胍和蒙基破174.0, 168.9, 168.1, 157.5° 奮俐《Ο H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig x 2 HC1 (i ) Boc - (R)Cha-Aze-Rig(Z) 於0.25克（0.82¾莫耳>4-胺基乙基-1-苄氧蒙基脒基六 氫吡啶（H-RU(Z))(#見起始物料之製備）· 0.31克（0.86 * . 毫莫耳）Boc-(R)Cha-Aze-〇H(參見起始物料之製備）· 040 克（3.3毫莫耳）二甲胺基吡啶於10*升乙騎和2*升二甲 基甲醯胺之溶液内加人0.17克（0.86«莫耳）H-(3-二甲胺 基丙基）-N’-乙基申二釀亞胺鹽酸適。任反應攪拌三日· 然後蒸發及分K於疏酸氬鉀水溶液與二氯甲烷間。二氯甲 烷醣Μ碳酸氳納水溶液及水洙滌。脫水（Na2S〇4)及蒸發。 含若干二甲基甲釀胺之粗產物其未經進一步鈍化目i用於次 —步》。 ^-NHR (500 MHz. CDC13)5 0.85 (·, 1 Η), 0.97 <麵，1 Η)· 1.卜1.75 (讓，26 Η;其 1.41 (s, 9 Η). 1.82 (bd, 1 Η), 2.53 (·, 2 Η), 2.77 (bt. 2 Η), 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 3.25 (β, 2 Η), 4.03 (ς, 1 Η), 4.08 (η, 1 Η), 4.18 («, 2 Η), 4.29 (ι, 1 Η), 4.78 (*, 1 Η), 4.97 (·, 1 Η), 5.09 (s, 2 Η), 7.1-7.4 (·, 7 Η), 7.65 (·, 1 Η) 〇 (ϋ ) Η- (R)Cha-Aze-Rig(Z) -197- 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 線 本纸»尺度逋用中國國家揉率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（195) 403731 含Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)於100蠹升乙酸乙酗之燒瓶 於冰浴中冷卻。無水HC丨通氣5分鏞，蒸發溶液去除β量 HC1 °產物溶解於水及以乙_乙酯抽取而去除來自前一步 驟的二甲基甲鏞胺。水相以Ha HC03(水溶液）調整為驗性及 二氯甲烷抽取兩次。合併有櫬相Μ水洗滌，說水 (Ms2S(U>及蒸發。產率：兩步驟共0.31克（70% )。 'H-NMR (300 MHz, CDC13)S 0.8-1.9 (·, 20 Η), 2,48 (·. 1 Η), 2.73 (n, 1 Η). 2.85 (bt, 2 Η), 3.25 (·, 1 Η). 3.35 (·, 2 Η), 4.05 (q, 1 Η), 4.1- 4.25 (η, 3 Η), 4.86 (n, 1 Η), 5.12 (s, 2 Η), 6.9-7.2 (·, 2 Η), 7.2-7.45 (·, 5 Η), 7.93 (·, 1 Η) ° (iii ) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) 0.31 克（0.57毫莫耳 >H-(R)Cha-Aze-RU(Z)和 93« 克 (0.57奄荑耳）丙烯酸苄醣於5毫升乙酵之溶液任^於室瀣 放置一邇。蒸發及Μ氧化矽凝膠急速暦析，使用二氯甲烷 /甲酵94/6作溶_ _。產率：0.20克（49% >。 !H NMR (500 MHZ, CDC1s)3 0.8-1.0 (·, 2 Η). 1.1- 1.8 (·, 18 Η), 2.48 (·. 1 Η), 2.54 (bt, 2 Η), 2.68 (·, 2 Η), 2.81 (bt, 2 Η). 2.87 (·, 1 Η), 3.20 (·, 1 Η), 3.25 (·, 1 Η), 3.31 (·, 1 Η). 4.04 (q, 1 Η), 4.1-4.2 (·, 3 Η), 4.84 (dd, 1 Η). 5.05-5.15 (·. 4 Η), 7.0-7.5 (·. 12 Η), 8.03 (·, 1 Η)〇 (iv ) H00C-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig χ 2 HC1 -198- 本纸張；ί度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局負工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（ι9〇 403731 欏颶化合物係Μ如實例8 0所述相同方式由0.2 0克（0.28 * 舆耳）BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z)製備及純化。 產率：30毫克（19¾ )二薩酸。 "H-NHR (500 MHz, CDC13)：5 1.0-1.9 (n, 20 Η), 2.33 («, 1 Η), 2.70 (·, 1 Η), 2.83 (β, 2 Η), 3.10 (·, 2 Η), 3.3-3.4 (， 4 Η), 3.85 (bd, 2 Η), 3.92 (·,嫌何異構物），4.14 (t, 1 Η), 4.17 (·,嫌何異構 物），4.31 (·, 1 Η). 4. 46 (u, 1 Η) , 4.89 (· 1 Η> , 5. 18 U,嫌何異構物）。 13C HMR (125.8 MHz, D2〇)|«和羰基碳：δ 175.4, 171.8, 168.8, 1 56.3 ° 啻拥8 1 H00C-CH2-(R)Cha-Pro-(S) Itp x 2 HC1 (i ) Boc-(R)Cha-Pr〇-(S)Itp(Ts) 於室漘 0.87 克（2,36毫莫耳）&〇<:-(10(：»»3-?1'〇-011(參見起 始物料之製備）* 0.78克（4.72毫莫耳）DMAP和0.70克 (2.36毫莫耳）11-〇11?(73)(#見起始物料之製備>溶解於 12毫升乙_。攪拌20分鐘後加人0.59克（3.07毫莫耳）EDC 。經18小時後真空去除溶蘭·殘餘物溶解於CH2C12*以水 、Μ檸檬酸（10% ) * KHC〇3 (水溶液> *水洗鶼及K Na2S(U脱水。蒸發獲得1.74克（大於100%產率（純度約 6 0% ))所需產物。其未經進一步純化即用於次一步驟。 FAB-MS ： b/z = 647 (M* + l) (ii ) H- (R) Cha-Pro- (S) Itp (Ts) -199- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) ,ΤΓ 線 經濟部中央梂隼局員工消费合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（197 ) 40^731 K 如對 Boc-(R)Cha-Pic-(li,S)Itp(Z)(參見實例 72Ui) )所述相同方式去除Boc保護基獲得0.75克（81%>禰臛化 合物。 FAB-MS ： n/z = 547 (M、l) (iii ) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pr〇-(S)Itp(Ts) 0.75%(1.37*«5)H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)，0.38 Λ» 克（2.74«莫耳）K2C〇3攝取於15¾升乙騎。加入0.39克 (1.65毫荑耳）溴乙酸苄_及混合物於50 C播拌2小時。蒸 • - 發溶劑繼Μ急逋看析，使用乙酸乙酯/甲酵95/5作溶《劑 獲得約530 «克所霈產物。 FAB-MS ： ι/ζ = 695 ) (iv) H00C-CH2-(R) Cha-Pro-(S) Itp x 2 HC1 0.53克（0.76毫莫耳 >BnOOC-CH2-(R)Cha-Pr〇-(S)Itp-(Ts)溶解於15¾升THF。NH3(氣體）冷凝入熵瓶内並加入 Na (*)。30分鏟後反應Μ乙酸淬熄，蒸發NHsftTHF 。殘 餘物由水廉乾及粗產物藉RPLC纯化（乙_/〇.lM HOAc 15/85)，由HC1水溶液凍乾後獲得0.25克（61%)所欝產物 Ο UMR (500.13 MHz, D2〇>:3 0.9-2.09 (重垂, 20H), 2.22-2.35 (·, 1H). 3.2-3.36 (·, 4 Η). 3.44-3.62 (重 *·, 2Η>, 3.7-3.8 (，1 Η>，3.87-3.99 (·, 2Η), 4.33-4.48 (重•臟.2Η)。 13C-NMR (500.13 MHz, D20);羰基-和腽磺：3 154.3, 168.1, 169.0和174.2 -200- 本^張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 線 經濟部令央標準局β；工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（1邦） 40徽
H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig x 2 HCI (i ) Boc-(R)Cha-Pr〇-(R.S)Hig(Z) 174« 克（0.471毫莫耳）B〇c-(R>Cha-Pr〇-0H (參見起始物 料之製備），229¾ 克（1.87¾ 荑耳）DMAP，130« 克（0.471 毫荑耳）H-(R,S)Nig(Z)(參見起始物料之製備）於2毫升 CH2CU内混合並加人117鼍克（0.61邐莫耳）EDC ，灞合物 攪拌四日。混合物W CiUCU稀鞸及Μ水，Μ 〇. 3M KHS(K溶 液兩次及Μ»水洗滌一次。有機暦嫌脫水（H a2SOd* «瀘 及蒸發•粗產物韉惫速暦析純化兩次•初次使用 CH2CU/MeOH 95/5 作溶離 fl!及第二次 CH2Cl2/KeOH 97/3 作 溶離劑獲得0.104克（35% >標鼸化合物。 MS n/z 627 (M、l) (ii ) H-(R)Cha-Pro-(R.S)Nig x 2 HCI 10¾ 克（0.016¾ 莫耳）Boc-(R)Cha-Pr〇-U,S>Hig(Z)溶 解於15毫升鉋和以HCI之乙酸乙酷。任混合物放置半小時 。混合物經蒸發及殘餘物溶解於6奄升乙酵，並加入8 * 克5%Pd/C(5%>和10奄升1M HC1溶液，混合物於大氣壓氬 化1.5小時。經海弗遇濾及蒸發溶繭後獲得4毫克欏題化 合_物產物。 ^-HMR (300 MHz, D20) ： δ 0.9-1.58 (·, 6Η), 1.58-2.45 (β, 13Η), 2.65 (η, 1Η), 3.19 (·, 1Η), 3.34 (d, 2Η), 3.4-3.73 (β, 4Η), 3.82 (a, 1Η), 4·34-4.49 (β, 2Η)。 -201 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 813.10,000 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（1外） 4037?^_νμκ (?5 MHz> d2〇) ：a! s ιπ Μ * ： a 155.1, 169.9和 174.8 ° 耆例83 H-(R)Pro-Phe-Pab x 2 HCl ’ (i ) Boc - (R) Pro-Phe-Pab (Z) 於1.2克（3.31毫莫耳）8〇<:-(1?)?「〇歼》^-011(參見起始物 ΛΛ
料之製備），和1.70克（13.91¾莫耳）DMAP於40毫升CH3CN 之混合物内於室瀣加人0.98克（3.35*莫耳）H-Pab(Z)(參 - - 見起始物料之製»>溶解於1毫升DMF。攪拌2小時後混合 物冷卻至-18t：並分數份加入0.66克（3.48«莫耳）E DC及反 應於室溫放置隔夜。蒸發琯鬵及殘餘物溶解於1〇〇毫升 EtOAc 並 Wlx30«升水，3x30* 升 0.3 M KHStU，lx 30毫升Na2C〇3，1x30 «升水洗滌及脫水。蒸發溶朗《Κ 急速曆析，使用CH2CU/MeOH (95/5)作溶離蠲獾得0,691 克（38¾ )禰鼸化合物。 (ii ) H - (R ) Pro-Phe-Pab (Z) 0.673 克 Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)溶解於 30 毫升 EtOAc 及 溶液鉋和KHC1 (氣《>數分鐘（白色固鱷由溶液沈«出>。 蒸發溶繭及8量HC1 · 60毫升EtOAc加至殘餘物及有機相 以2父20毫升2»1(18〇11洗濡。洗滌水以1乂25毫升£1;0八〇 抽取，其與另一EtO Ac相合併及合併有機相Μ水洗滌•脫 水及蒸發獲得56 0毫克（98% )所需產物。 UMR (500 MHz, CDCU):S 1.5-1.74 (，3Η), 1:98-2.05 (·, 1H), 2.78-2.85 (· 1H), 2.90-2.96 -202- ^紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐) 813.10,000 -----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部申央樣準局貝工消费合作杜印製 A7 _________B7 ____ 五、發明説明（200 ) 403731 (·. 1H), 3.0-3.2 (ABX-系统正中在 3.1, 2H), 3.62 (dd，11〇，4.3-4.45 (ABX-系统正中在 4.37, 2H>, 4.58 (q, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.96 (bt. 1H), 7.1- 7.4 (η, 10H), 7.46 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.12 (d, 1H) 〇 (iii ) H-(R) Pr〇-Phe-Pab x 2 HC1 200 奄克 H-(R>Pr〇-Phe-Pab(Z)溶解於 10 毫升 95%EtOH 及 2毫升水，港合物於5% Pd/C於大氣壓氫化5小時。過濾 催化_並加入1橐升1M HC1雄K蒸發及由水中凍乾獲得禰 颶化合物，88%產率。 ^-NMR (500 MHz, CD3〇D)：5 1.51-1.59 (·, 1H), 1.69-1.80 (a, 1H), 1.87-1.97 ί·, 1H), 2.19-2.29 (，1H), 2.90 (dd, 1H), 3.20-3.33 (，3H,部分被溶 麵峰隱匿），4.27 (i, 1H), 4.43-4.54 (AB-糸统正中在 ),4.48, 2H). 4.75-4.81 (·. 1H), 4.87 (s. 2H). 7.2- 7.3 (·, 5H), 7.45 (d, 2H>, 7.75 (d, 2H)。 13C-HMR (125 MHz, D2〇):胖和 _基磷：3 166.7, 170.1和 173.4。 g W R4 H00C-CH2-(R)Fro-Phe-Pab x 2 HC1 (i) Bn00C-CHa-(R)Pro-Phe-Pab(Z) 於 244毫克（0.463毫莫耳）H-(mPro-Phe-Pab(Z)<參見實 例83)和159.9毫克（1.157毫莫耳）【2(：03於8奄升0»<「/ CH3CN (5/3>之淤漿内加人127.2毫克（0.555毫莫耳）澳乙 -203- I纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 I— I— n n n n n 11—1!·1· Γ I -------- 1 I yesl (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（201) 03731 酸苄醮溶解於2毫升DMP ，混合物於6〇υ攫拌1.5小時並 於室邋攪拌隔夜。蒸發溶謂及残餘物溶解於50毫升EtO Ac ，以2x20毫升水洗滌及脫水（Na2S〇4)。蒸發溶爾雄以惫 速靨析，使用CH2CU/MeOH (9/1)作溶雛01獲得176毫克 (56% )檷匾化合物，呈白色固體。 'H-NHR (300 MHz), CDC1S)：5 1.45-1.80 (», 3H), 2.06 ί·, 1H), 2.54 (·, 1H), 2.92-3.28 (n, 6H), 4.3-4.5 (ABX-系统正中在 δ=4.4, 2H), 4.60 (dd, 1ΙΠ, 5.10 (名目 s, 2H), 5.2 (名目 s, 2H), 7.1-7.4 (· 15H). 7.43 (d. 2H), 7.75 (d, 2H). 7.932 (d, 1H) 〇 (ii ) HOOC-CHz-(R) Pro-Phe-Pab x 2 HC1 170毫克（0.252奄莫耳）BnOOC-CH2-(IOPr〇-Phe-Pab(Z) 溶解於12¾升EtOH /水（5/1)並W5%Pd/C於大氣懕氢化 4.5小時。遇濾去除催化蘭*蒸發溶_及殘餘物土 HC1(水 溶液）凍乾獲得檷题化合物。 "H-NMR (500 MHz, CD3〇D)：5 1.62 (·, 1H), 1.82 (, 1H), 2.08 (n, 1H), 2.38 (·, 1H), 2.90 (dd. 經濟部申央揉準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 1H), 3.25-3.35 (·, 2H),部分被溶_ 峰隱匿 >,3.80 (，11〇,4.08-4.19(冉8-系统正中在3=4.19,2»〇, 4.39 (·, 1H), 4.45-4.58 (AB-糸统正中在 5=4.50, 2H), 4.80 (·, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.45 (d. 2H), 7.75 (D, 2H) 〇 13C-NMR (125 HHz, D2〇):脒和鑛基碳：5 166.8, -204- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规g ( 210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央揉準局属工消费合作社印装 A7 _B7 _ 五、發明説明（202 ) 403m 169.1· 169.5和 173.2。 奮俐85 H- (R)Phe-Phe-Pab (i ) Boc - (R)Phe-Phe-Pab(Z)
Boc-(R)Phe-Phe-0H(16.4奄莫耳）（參見起始物料之製備 )，卩31>(乙）-11(：1(18.0毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（24.6毫 荑耳）溶解於50毫升乙臍。溶液冷卻至冰水溫度並加入 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基甲二釀與肢鹽酸鱷（21.3毫萁 耳）。移開冷卻浴及反*混合物攪拌隔夜。然後於減壓下 蒸發溶爾，殘餘物溶解於50亳升乙酸乙醮及所得溶液K 50毫升水抽取。由兩相混合物沈澱的Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)經過»及Μ*洙滌，於45t：輿空脫水2 4小時後獲得 8.7克（78% )。 l-NMR (200 MHz, d-CHCU*d4-CH3〇H>;3 8.35- 7.00 (a, 19H), 4.63 (t, 1H). 4.3-4.1 (b, 1H), 3.40-2.70 (m, 6H), 1.30 (s. 9H)。 (ii ) H- (R) Phe-Phe-Pab (Z)
Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(10.3 毫莫耳）於 70 毫升乙酸乙 醏調成淤漿並加人31奄升3.3M乙醱乙酯/HC1。淤漿攪拌4 小時隨後邊濾出H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)匾酸鹽並Μ數份乙 酸乙酯洗滌。鹽溶解於50毫升二氛甲烷，50毫升1Μ碳酸鉀 與約5毫升乙酵之混合物。收集有櫬層及於減艇下蒸發溶 劑獲得 5.0 克 H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(84涔）。l-NMR (200 MHz, de-DMS0)；5 9.1 (s, 2H), 8.59 (m, 1H), -205- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 疒------IT------终： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 103731 8.1 («, 1H),7.90 (d, 2H). 7.4-7.0 (·. 17H). 5.09 (s, 2H). 4.58 (·, 1H), 4.31 (α, 2H). 3.1-2.7 (·, 4H) 〇 (iii ) H-(R> Phe-Phe-Pab (Z) (0· 42毫莫耳）溶解於 1〇奄 升四«呋哺和1 «升水。鈀/炭（42毫克）饋至溶液及混合 物於45 psi氫壓於巴氐（Parr·)振搖裝置内氫化2日。«解 完成後灌合物K甲酵稀釋及«濾去除儸化劑。蒸發溶劑獲 得粗H-(R)Phe-Phe-Pab，其K中性氧化鋁（70-230篩目） 暦析鈍化· Μ二氯甲烷-甲酵、氫氧化銨（80:20:2)溶離 。獲得76«克檷慝化合物（41% )。 ^-NMR (200 MHz, d〇-DMS0)；5 7.61 (d, 2H), 7.4-7.0 (·, 12H), 4.64 (·, 1H), 4.44 (·, 2H). 4.13 ft, 1H), 3.1-2.8 (, 4H) 〇 tt例8fi H00C-C0- (R)Phe-Phe-Pab (i ) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) 11-(1〇卩>^邛》^-卩3 1>(2)(0.87*莫耳）（參見實例85(«)) 溶解於10毫升四氫呋哺。溶液於冰水浴冷卻，加入三乙胺 (1.73*莫耳）繼K甲基箄醢氱。移開冷卻浴，反應混合物 於周溫攪拌18小時。反應混合物K乙酸乙酯稀釋及K水抽 取。收集有橢相及於滅®下去除溶翻I *獲得0.45克 He00C-C0-(R)l>he-Phe-Pab(Z>(78^> •其未經進一步鈍化 即用於次一步驟。 TSP-MS 實驗值 m/z 664 (計算值 MH* (C37H3eNe〇·/) 664) -206- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公鼇〉 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ 線 經濟部中央樑準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（204 ) 403731 0 (ii ) H00C-C0-(R) Phe-Phe-Pab (Z)
Me00C-C0-(IOI>he-Phe-Pab(Z)(0.68蠹莫耳）溶解於4* 升四«呋喃和2毫升水。加入氳氧化《(2.6奄輿耳）及反 應混合物於室溫攪伴1.5小時。完全水解後反應混合物K 2 5毫_升水抽取及«加入0.5奄升乙酸酸化。沈》經遇濾及 以數份水洙*於45 1C真空脫水24小時後獲得0. 40克粗 H00C-C0-(R)Phe-Phe-Pab(Z)。粗產物於 10奄升乙酵和 1 毫升水調成淤漿。溶液調轚至回流及過濾出不溶性欏鼷化 合物，獾得 0.23 克 H00C-C0-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(兩步 «計 41%)。UMR (200 MHz, de-DMS0>;5 8.62 (·. 2H), 8.41 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.4-6.9 (·, 17H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (·, 2H), 4.34 (·. 2H). 3.2-2.6 (, 4 H ) 〇 (iii ) H00C-C0-(R) Phe-Phe-Pab H00C-C0-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(0.20毫莫耳）於 20¾ 升四 氫呋喃和5毫升水調成淤漿。鈀/炭（52毫克）饑至溶液及 混合物於巴氐振搖装置於45 psi氫壓氫化2日。完全氳解 後混合物K 40¾升甲酵稀釋及«濾去除催化劑。蒸發溶劑 獲得50毫克檷題化合物（49%>。111»^!{(200 ^,<1<»-DMS0);3 9.2(s), 8.78(d), 8.60(.), 7.91(.), 7.79(d. 2H). 7.35-6.8(·, 12H), 4.6-4.0 (·, 4H), 3.0-2.6 (a, 4H)。 奮俐R7 -207- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ~ 83.3.10,000 ----------------tr------^ /1> (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局*C工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2〇5 ) 103731 HOOC-CHa- (R)Phe-Phe-Pab (i ) BnOOC-CHa-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-U)Phe-Phe-Pab(Z)(0.87 毫莫耳）（參見實例 85(ii)) 和碳酸鉀（2.6«莫耳）於10毫升乙脯調成淤漿。»苄基乙 酸醣（0.95«莫耳）加至溶液及混合物加熱至301：並於該灌 攪拌p日。完全烷化後，去除溶癲及殘餘物溶解於10«升 乙酸乙釀。溶液Μ 10毫升水快速油取及由收集得的有機相 ，檷 S8 化合物沈19 出。β濾出 BnOOC:CH2(R)Phe-Phe-Pab(Z)及於45P興空脫水24小時獲得177 38*Bn00C-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z)(28%)。 M NMR (200 MHz, CDC13); δ 7.79(d, 2H). 7.5-7.1(·, 22H), 6.55(t, 1H), 5.21(s, 2H). 5.03(s, 2H), 4.64(·, 1H), 4.4K* 2H), 3.3-2.6(·, 7H) ° (ii ) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Bn00C-CH2-(R>Phe-Phe-Pab(Z)(0.32«莫耳）於 30毫升 四氫呋嘈和3 «升水調淤漿。鈀/庚（41¾克）鲷至溶液及 混合物於巴氐振搖装置内於45 psi氫壓攪拌二日。完全氳 解後混合物以40«升水稀釋及壜譫去除催化繭。蒸發溶朗 獲得95毫克檷題化合物。（59% )。TSP-MS實驗值*/z 502 (計算值 MfT (C2eH32Ne(U) 502)。 奮例88 H-(R)Cha-Pr〇-Hig (i ) Boc - (R)Cha-Pro-Hig (Z) 於 0.344克（0.93毫莫耳 >Boc-(R)Cha-Pro_0H (參見起始 -208- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 __ B7_ 五、發明説明（2〇6 ) 403731 物料之製備> · 0.245克（0.93毫莫耳>H-Hig(Z)(參見起始 物料之製備）和0.2 27克（1.86毫莫耳）DMAP於10毫升CH3CN 之攪妥的港合物内於-10TC加人0.2 32克（1.21奄莫耳） EDC 。任反應混合物達室瀣並放置五日。蒸發CH3CN及殘 餘物溶解於EtOAc並MIU0 · HaHC〇3 (水溶液 > 及KM水 洗滌。有機靥M Na2S(U脫水及蒸發。粗產物鞴急速曆析鲔 化，使用 EtOAc/MeOH，95/5 至 90/10 作溶雕 01 獲得 0.340 克（60% )_ S化令物。 (ii ) Η- (R) Cha-Pro-Mig (Ζ) 0.34克（0.55毫莫耳）Boc-(R)Cha-Pro-Hig(Z)溶解於8 蠹升鉋和MHC1 (氣黼 > 之EtOAc並於室瀣攪拌10分鏡。逐 滴加入10«升Κ0Η (水溶液）》和溶液。分饑各曆及水相以 3x8毫升EtO Ac抽取。合併有供層· Μ邇水洗灘，K Na2S0 4脫水及蒸發獲得0.286克（100%)擁》化合物》 (iii ) Η- (R) Cha-Pro-Mig 0.050 克（0.132¾ 莫耳）H-(R)Cha-Pro-Mig(Z> 溶解於 3 毫升MeOH並M10%Pd/C於大氣壓氫化隔夜。溶液經西萊特 *濾及蒸發溶01獲得0.040克（80%)檷β化合物。 M-NMR (500 MHz, MeOD):5 0.92-1.02 (， 2Η), 1.18-1.47 (b, 6H), 1.66-1.73 (·. 4H). 1.85-2.04 (·, 4H), 2.17-2.22 (ι, 1H), 2.95-2.98 (·, 1H), 3.12-3.16 («, 1H), 3.47-3.55 (·, 2H), 3.62-3.66 (», 1H), 3.75-3.78 (n. 1H), 3.85-3.89 (·, 1H), 4.05-4.12 (, 3H>. 4.34-4.37 (·, 1H)。 -209- 本纸張尺度適用t國_家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) 一 ' 83.3.10,000 广------ir------于 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消费合作社印«. A7 ____B7_ 五、發明説明（207 ) 403731 得自次要嫌何異構物之信號出現於：3 3.4· 3.7· 4.13-4.16,4.3。 MS m/z 379 (M*+l)
*_eusL H - (R)Cha-Pro-Dig (i ) Boc-(R)Cha-Pro-Dig (Z) 於 0.280 克（0.76 毫莫耳）Boc-(R)Cha-Pro-〇H (參見起始 物料之«備> · 0.210克（0.76毫奠耳丨H-DU(Z)(參見起始 物料之製備）和0.186克（1.52毫荑耳）DMAP於8毫升 CH3CN之攪妥的混合物内於-10t：加人0.189克（0.99毫莫 耳）EDC。任反*混合物達室邋及放置四日。蒸«CHsCH及 殘餘物溶解於EtOAc及MH2〇 · NaHC〇3 (水溶液）及 水洗滌。有櫬暦MNa2S〇4脫水及蒸發。粗產物鶊急速曆析 純化，使用EtOAc/HeOH 95/5至90/10梯度作溶離劑獲得 0.210克（44% )欏S化合物。 (ϋ ) Η- (R)Cha-Pro-Dig (Ζ) 0.210克（0.33毫莫耳）Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)溶解於8 毫升飽和以HC1 (氣«)之EtOAc並於室溫攪拌10分鐘。逐 滴加入8毫升Κ0Η (水溶液）鉋和溶液。分雛各層及水相以 3x8«升EtOAc抽取。合併有櫬相，KM水洗滌，以 Na2S04脫水及蒸發獲得0. 146克（83% )欏圃化合物。 (iii ) H_(R)Cha~Pro~Dig 0.0 46克（0.087毫舆耳>11-(1〇(：»13-?1*〇-018(2>溶解於3 毫升HeOH並Μ 10% Pd/C於大氣壓氫化隔夜。溶液纆西萊特 -210- 本纸張尺度逋用中B國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 广------ΐτ------千— (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 403Vbl A7 B7_ 五、發明説明（208) «濾及蒸發溶劑獲得0.040克（100% )檷颶化合物。 (500 MHz, MeOD)：5 0.90-1.04 (·. 2H), 1.10-1.47 (·, 6H), 1.66-1.74 (η, 4Η), 1.78-2.05 («, 4Η), 2.13-2.21 (a, 1Η). 2.74-2.83 (n, 1H), 2.94-2.99 (a, 1H), 3.15-3.29 ( bi , 1H), 3.44-3.57 (a, 2H), 3.65-3.87 (ι». 3H), 4.07-4.25 (·, 3H), 4.35-4.39 (b, 2H) 〇 得自次要嫌何異構物之信號出現於：δ 4.29-4.32。 MS m/z 393 (M*+l) g Μ 90.. H - (R)Cha-Aze-Dig (i ) Boc - (R)Cha-Aze-Dig(Z) 根據 Boc-(R)Cha-Pro_Dig(Z)之程序，由 Boc-(I〇Cha-Aze-OH和H-Dig(Z)(參見起始物料之製備）製備禰題化合 物，產率0 . 253克（54% }。 (ii ) H-(R)Cha-Aze-Dig(Z) 根據 Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)之程序，由 Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)製備禰匾化合物•產率0.210克（100%)。 (iii ) H-(R)Cha-Aze~Dig 0.060克（0.117毫奠耳）11-(10(^34 26-0丨8(2>溶解於3 «升MeOH及M10%Pd/C於大氣壓氫化隔夜。溶液經西萊特 *濾及蒸發溶劑獲得0.042克（95¾ )禰8化合物。 'H-NMR (500 MHz, MeOD)：5 0.90-1.02 (b, 2H), 1.18-1.48 (a, 6H), 1.66-1.90 (m, 8H), ,2.15-2.17 -211- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） r------1T------0 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 83. 3.10,000 403731-五、發明説明（2〇9 ) A7 B7 in. 1H), 2.66-2.68 (n, 1H), 2.80-2.83 (π, 1Η), 3.14-3.29 (n, 1H), 3.39-3.44 (·, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.01-4.04 (η. 1H), 4.14-4.23 (·. 2H), 4.48-4.49 (·. 1H), 4.60-4.64 (·, 1H)。 得自次要嫌何興構物之信II出現於：S 2.25, 2.6, 4.3, 4.67。 MS 鼸/z 379 (M. + 1 卜 BLil 劃.1 根據本發明化合物可調配成口服固«爾型，如簡單錠> 包衣錠或改良釋槩綻。直腸投藥用液體或固M-半固體劑 型。腾外投蕖用凍乾物S或液驩如乳液麵或懸浮液劑。局 部投藥用液體、固髓或半固體劑型。經口或經鼻吸入用加 «氣溶膠或乾粉吸入器。 鬣·ΜΡ1 口服錠劑 由下列成分製備1000绽： (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部肀央揉準局貝工消費合作社印製 活性化合物 100克 乳糖 200克 聚乙烯吡咯嗣 30克 微晶孅維素 30克 砸脂酸鎂 6克 活性成分輿乳糖與聚乙烯吡咯酮水溶液混合。混合物經 脫水及研製生成粒劑。然後混合微晶纖維素•然後硬脂酸 轉。然後混合物於打錠櫬壓成10 00錠，各含100奄克活性 -212- 線 本纸張尺度適用尹鬮國家揉準（仁泌）八4规格（210父297公釐） 83.3.1^,000 403731五、發明説明（210 ) A7 B7 成分 皤外投蕖用溶液劑 由下列成分製備溶液Si : 活性化合物 5克 注射用氯化納 6克 pH調轚用氫氧化納通最加至出5-7 注射甩水達1000毫升 活性成分和氯化納溶解於水。以2 M HaOH將出調轚至由 3-9及溶液填充於_菌安瓿。 奮J—上！α_ιοι_ 經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製 1 · 活 性 化 合 物 150克 2 . 矽 酸 鋁 納 20克 3 . 石 蜡 120克 4. 微 晶 纖 維 素 20克 5 . 羥 丙 基 m 維 素 5克 6 . 反 丁 烯 二 酸 硬 脂 醮 納 3克 m 合 1 至 4 並 加 入 5 水 溶液。混合物經舱水 及 研 製 並混 6 Ag 〇 D ft 然 後 混 合 物 Μ 打 錠 機打錠< > JBL 入 JQJj 粉 末 活 性 化 合 物 於 噴 射 磨 機 内微粉化成邃供吸入 的 粒 徑 (大 直 徑 小 於 4 微 米 )- > -213 本紙張尺度遑用中國國家標率（CMS ) A4规格（210X297公釐> 83.3.10,000 ----------广------^------^ (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 Γ 4037 31_87 五、發明説明（211 ) 100毫克微粉化粉末填充入粉末多嫌吸入器 (TurbohaUr1»)。吸人器S備有可_藥1毫克_量之給蕖 單元。 生 凝血_ » rfh時間（TT)之决宙： 人凝血酶（T 6769, Sigia化學公司）於級橱液（出7.4) Λλ 100微升和抑制劑溶液100微升培甭一分鐘。然後加入睡 集的正常檸樺酸化人血漿100激升，Κ自動裝置（KC 10* Anelung)澜1凝血時間。 凝血時間（秒）對抑制劑濃度譫·，K外插法測定 ICs〇TT° IC8〇TT是人血漿之凝血_凝血時間加倍之抑制劑瀟度。 •活化铺分血铃形成g除問（APTT) ^烘亩 使用Staso製試_PTT自動輿於匯集的正常人檸檬酸化 血漿澜定ΑΡΤΤ。加抑制爾入血漿（10微升抑制_溶液加至 90微升血漿），使用凝血分析儀KC 10 (Anelung)根據試 劑製造商的指示於混合物测定APTT。凝血時間（秒）對血漿 抑制爾濃度繪驪，以外插法测ICe〇APTT。 ICe〇APTT定義為可使活化部分血栓形成質時間加活的血 漿抑制劑濃度。 法艚外»如_膊瞄之籲宙 化合物口服後的凝血_抑制作用係於有意識大鼠體檢視 ，«驗前二日大a設一根導管•由頓動賑採血樣。實驗當 -214- 广------tT------線' - (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 403731 五、發明説明（212) 曰，投予化合物後固定時間採血樣入含1份檸《酸納溶液 (0.1 3莫升/升）和9份血液之塑謬苷内。管經離心得乏血 小板血漿。血漿用Μ澜定凝血_時間，如下述。
擰檬酸化大鼠血漿100微升ΜΜ水溶液（〇.9%)100微升 稀釋，人凝血酶（Τ 6769· Signa化學公司，美圏）加入埋 街液（出7.4) 100微升開始血漿凝血。於自動化裝置（KC 10 > Ame lung >德國）澜定凝血時間。 血隳澹肽麵砘豳夕柚制常齡K,夕嫌宙 K發色酶基方法做K,澜定*你基於Roche(瑙士巴索）製 Cobas Bio醵心分析儀進行。人血漿激肽釋放酶與不等溻 度試驗化合物培育後殘餘_活性偽於三僩不同_基瀠度测 定| Μ於405 «微米和37 C之吸光率變化测量。 人血漿激肽釋放酶（E.C.3.4.21..34, Chr〇B〇genix ΑΒ ，瑞典孟達爾）* 250微升0.4 nkat/·丨於緩街液（0.05莫耳 /升1>丨3咄(：卜出7.4，以《3(：丨調鏊10.15)含牛&蛋白5 克/升（目錄編.號810033，ICI生醫公司*英國伯克，高 嫌亢）與80微升試驗化合物溶液於0.15莫耳/升NaCl (含 白蛋白10克/升）培育300秒。此步驟又補充10微升水。 然後又加入40微升激肽釋放__基（S-2302,
Chro_ogenix AB ，1.25，2.0 或 4.0 奄莫耳 / 升於水） 邃同又加入20微升水並K拥吸光率變化。 由Dixon 評估Ki，亦即抑制麵澹度相對於D圓（ΔΑ/ 分鐘中），画中不等_基湄度資料構成交叉在χ = -1^ g的 直媒。 -215- 本紙張尺度適用中國两家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) >11 -線；· 經濟部申央揉準局男工消費合作社印策 83.3.10,000 A7 B7 五、發明説明（213 ) 經濟部中失棣率局貝工消费合作社印製 縮寫 Ac = aq = Aze = b e t a P i c = Boc = B o c - D i g ( Z ) B o c - M i g (Z ) Boc-P i g(Z) B o c - P i g ( Z ) B r i n e 二 Bn = Bu = Cg 1 = Cha = CME-CDI= DBU = DCC = DCU =
乙釀基 水溶液 —氮肆醒-2-羧酸 六fi吡啶-3-羧酸 第三丁氧羰基 3-(N-第三丁氧羰基-胺基乙基）-1-(Ν-苄氧羰基脒基）一氮肄園 3- (N-第三丁氧羰基胺基甲基）-1-(Ν-苄 氧羰基胖基）一氮肆圜 4- (H-第三丁氧羰基胺基甲基）-1-(Η-苄 氡羰基胖基）六氬吡啶 4-(N-第三丁氧羰基胺基甲基）-1-(Ν, 二苄氧羰基眯基）六fi吡啶 飽和水/ N a C 1溶液 苄基 丁基 瓖己基甘肢酸 /3 -¾己基丙胺酸 卜環己基-3-(2-嗎啉基乙基）甲二酺亞 胺甲基-對甲笨磺酸酯 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 二環己基甲二釀亞胺 二應己B -216 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T. -8 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 A7 P7403781-五、養明説明（2u ) DMAP = H, H- 二 甲 基 胺 基吡啶 DMF = 二 甲 基 甲 釀 胺 DMS0 = 二 甲 亞 S8 EDC - 1 - (3 -二甲胺基丙基）-3 胺 鹽 酸 鼸 Et = 乙 基 EtOAc = 乙 m 乙 酯 EtOH = 乙 酵 G 1 y = 甘 胺 酸 h = 小 時 HC 1 = 氫 氯 酸 Hex = 己 基 HOAc = 乙 酸 HOBt = N- 羥 基 苯 駢 二 唑 Hoc = 高 環 己 基 丙 胺 酸 Η o p = 高 笨 基 丙 胺 酸 HOSu = H- 羥 基 丁 二 醯 亞胺 ----------Mi I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 H-D ig (Z) = 3-胺基乙基-1-(N-苄氧羰基胖基）一氮 肆園 H-Dig = 3-胺基乙基-1-脒基一氮肆圈 H-(R,S)Hig(Z)= (3RS)-1-(H-苄氧羰基胖基）-3-胺基乙 基吡咯啶 Η - ( R , S ) H i g = (3RS)-；1-脒基-3-胺基乙基吡咯啶 H-H ig = 卜脒基-3-胺基乙基吡咯啶 -217- 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 ^403731_五、發明説明（215 ) A7 B7 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 H-<R,S>Itp(Ts)= URS)-1,3-二吖-2-甲笨磺鼸基亞胺基 -4-胺基乙基«己烷 H- (R , S) Itp = (4RS)-1,3-二吖-2-亞胺基-4-胺基乙基 環己焼 H - (S) Itp (Ts) = (4S)-1,3-二吖-2 -甲苯磺酿基亞胺基- 4-胺基乙基環己烷 H- (S) Itp = (4S)-1 , 3-二吖-2-亞胺基-4-胺基乙基 環己烷 Η-Itp = 1 , 3-二吖-2-亞胺基-4-胺基乙基環己烷 H-Mig(Z) = 3-胺基甲基-卜（N-苄氧羰*胖基）一氮 肆園 H-Mig = 3-胺基甲基-卜眯* 一氮肆圈 Η - ( R , S ) N i g (Z ) = (3RS)-1-(H -苄氧羰基胖基）-3-胺基甲 基吡咯啶 H- (R t S) N ig = (3RS)-1-脒基-3-胺基甲基吡咯啶 H-Hig = 卜胖基-3-胺基甲基吡咯啶 H-Pab = 卜胖基-4-胺基甲基笨 H-Pab (Z) = 4-肢基甲基苄氧羰基脒基）苯 H-Pac = 1-胖基-4-胺基甲*環己烷 H-Pac(Z) = 4-胺基甲基-1-(N-苄氧羰基脒基）環己 烷 H-Pig = 4-胺基甲基-1-胖基六氫％啶 H-Pig (Z) = 4-胺基甲基-1-(N-苄氧羰基脒基）-六氳 毗啶 -218- 本纸張尺度逋用中a國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 403731 A7 B7 五 '發明説明（216 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 H-Pig (Z)2 = H-R i g (Z)= Η - R ί g = He = MeOH = MPa = Ms = HMM = Pd/C = Pg 1 = Phe = P i c = P r o = RPLC = Tf = TFA = THF = Tic = Ts = Va 1 = Z = 前檷n * s 若未另行陳明 4-胺基甲基-卜（N,N’_二苄氧羰基胖基 )六氫吡啶 4-胺基乙基-卜苄氧羰基眯基六氫吡啶 4-胺基乙基-卜胂基六氫吡啶 甲基 甲酵 百萬巴斯卡 甲烷磺醯基 N-甲基嗎啉 鈀/炭 笨基甘胺酸 辇基丙胺基 六氫吡啶酸 脯胺酸 反相高效液相層析 三氟甲基磺醯基 三氟乙酸 四氫呋哺 1-羥基-1 , 2,3,4-四氫異喹啉 甲笨磺醣基 纈胺酸 苄氧羰基 ί和t —般代表：正，異，第二和第三。 則胺基酸之立體化學為預設者（S)。 -219- 本紙張尺度適用中國薄家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 (217 ) A7 B7 縮冩（續，下示结構式氮原子之浪嫌表示節段之鍵结位 置
•NH
NH
Pig (n=l) Rig (n=2)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〆、
NH 經濟部中央梂率局負工消费合作社印装
Nig (n=l) Hig (n=2) -220- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (CH2)r
N HN 人 NHZ Mig (n=l) Dig (n=2) 83. 3.10,000 線

Claims (1)

  1. 卜年V%㈣ 第八三一〇四〇八五號專利申請案1捕； 中文補充説明書（八+六年四月） 實例A H-(R)Cha-Pr〇(R.SWaD x 2 ΗΓΙ (i) 1-罕基-3-經甲基-5-氧基-3-四氤咕,么 於甲基-1-芊基-5-氧基-3-四氫吡咯-羧酸鹽（2.0克，8.574毫 莫耳）在無水THF (5毫升）中之混合物内，於氮大氣下添加 硼氫化鋰（0.196克，9.00毫莫耳）與無水thF (10毫升）。使反 應混合物回流3小時（添加另外之THF (10毫升））。添加水（10 毫升）並使混合物蒸發。使水層在冰浴上冷卻，並添加 NaOH (2M，15毫升），接著以二氣甲烷萃取。有機層以鹽 水洗滌並蒸發。產量：1.62克（92% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 2.15-2.55 (m, 3H), 3.00-3.60 (m, 4H), 4.25-4.50 (m，2H)，7.10-7.40 (m，5H)。 (ii) 1-罕基-3-CH2_OMs-5-氧基-3-四鱼^比.哈 於1-苄基-3-經甲基-5-氧基-3-四氫吡咯（1.61克，7.863毫莫耳） 與三乙胺（1.64毫升，11.795毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中 之混合物内，於4°C下添加氣化甲烷磺醯（0.64毫升，8.256 毫莫耳）。將反應混合物於4°C下攪拌3小時。添加石油醚 (20毫升），並將混合物過;慮，及以HCl (1M，2 X 10毫升）， 接著以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及蒸發。產量：2.11 克（95%)。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) ： 2.20-2.30 (m, 1H), 2.55-3.15 (m, 6H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.15-7.40 (m，5H)。 (iii) 1-芊基-3-氰基曱基_5-氧基-3-四氫吡咯 使1-苄基-3-CH2OMs-5·氧基-3-四氫吡咯（5.25克，18.53毫莫 耳）溶解於DMSO (93毫升）中，並添加氰化鈉（2.27克，46.32 U:\TYPE\MFY\MFY-224.DOC\12 1 卜年V%㈣ 第八三一〇四〇八五號專利申請案1捕； 中文補充説明書（八+六年四月） 實例A H-(R)Cha-Pr〇(R.SWaD x 2 ΗΓΙ (i) 1-罕基-3-經甲基-5-氧基-3-四氤咕,么 於甲基-1-芊基-5-氧基-3-四氫吡咯-羧酸鹽（2.0克，8.574毫 莫耳）在無水THF (5毫升）中之混合物内，於氮大氣下添加 硼氫化鋰（0.196克，9.00毫莫耳）與無水thF (10毫升）。使反 應混合物回流3小時（添加另外之THF (10毫升））。添加水（10 毫升）並使混合物蒸發。使水層在冰浴上冷卻，並添加 NaOH (2M，15毫升），接著以二氣甲烷萃取。有機層以鹽 水洗滌並蒸發。產量：1.62克（92% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 2.15-2.55 (m, 3H), 3.00-3.60 (m, 4H), 4.25-4.50 (m，2H)，7.10-7.40 (m，5H)。 (ii) 1-罕基-3-CH2_OMs-5-氧基-3-四鱼^比.哈 於1-苄基-3-經甲基-5-氧基-3-四氫吡咯（1.61克，7.863毫莫耳） 與三乙胺（1.64毫升，11.795毫莫耳）在二氣甲烷（20毫升）中 之混合物内，於4°C下添加氣化甲烷磺醯（0.64毫升，8.256 毫莫耳）。將反應混合物於4°C下攪拌3小時。添加石油醚 (20毫升），並將混合物過;慮，及以HCl (1M，2 X 10毫升）， 接著以水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及蒸發。產量：2.11 克（95%)。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13 ) ： 2.20-2.30 (m, 1H), 2.55-3.15 (m, 6H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.15-7.40 (m，5H)。 (iii) 1-芊基-3-氰基曱基_5-氧基-3-四氫吡咯 使1-苄基-3-CH2OMs-5·氧基-3-四氫吡咯（5.25克，18.53毫莫 耳）溶解於DMSO (93毫升）中，並添加氰化鈉（2.27克，46.32 U:\TYPE\MFY\MFY-224.DOC\12 1 403731 — 毫莫耳）。將反應混合物在8(TC下攪拌1小時。添加氰化鈉 (0.45克，9.18毫莫耳），並將混合物在8〇。(：下再攪拌1小 時。添加水（500毫升）並使反應混合物蒸發。將二氣甲燒 加入水層中，且於分離後，將有機層以水洗滌，乾燥 (Na2S04)及蒸發。產量：3.49 克（88% )。 ^-NMRCSOOMHz, CDC13) ： 2.10-2.75 (m, 5H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 2H), 7.05-7.35 (m, 5H) 〇 (iv) 1-爷基-3-胺基乙基_5-氧基-3-四氫吡咯 於1-苄基-3-氰甲基-5-氧基-3-四氫c比洛（0.254克，1.185毫莫 耳）與無水氣化亞姑（0.308克，2.37毫莫耳）在甲醇（34毫升） 中之混合物内，於4°C下分次添加棚氫化納（0.448克，11.85 毫莫耳）。添加HC1 (2M，7.11毫升，14.22毫莫耳），並將混 合物攪拌30分鐘。使混合物蒸發，並將殘留物以氫氧化銨 (2M)稀釋，及以二氣甲烷萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌，乾燥(Na2S04)及蒸發。產量：0.205克（80%)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.35-1.60 (m, 3H), 1.95-295 (m, 5H), 3.20-3.45 (m, 1H), 4.25-4.45 (m，2H), 7.05-7.35 (m，5H)。 (v) Boc-NH-rf^-CH^^-四氫吡咯基-1-苄基-2-酮 於1-芊基-3-胺基乙基-5-氧基-3-四氫吡咯（0.199克，0.912毫 莫耳）與NaOH (2Μ，〇·46毫升，0.912毫莫耳）在水（1.2毫升） 與THF (1.2毫升）中之混合物内，於4°C下添加（Boc)2 0 (0.239 克，L094毫莫耳）。將反應混合物在4°C下攪拌30分鐘，接 著在室溫下攪拌5小時。使混合物蒸發，並將殘留物以水 (20毫升）稀釋，及以醋酸乙酯萃取（3 X 10毫升）^將合併之 有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2 S04)及蒸發。使粗產物藉急 驟式層析純化（EtOAc : MeOH95 : 5)。產量：0.16克（55 %)。 U:\TYF>E\MFY\MFV-224.DOCM2 2 403731 — 毫莫耳）。將反應混合物在8(TC下攪拌1小時。添加氰化鈉 (0.45克，9.18毫莫耳），並將混合物在8〇。(：下再攪拌1小 時。添加水（500毫升）並使反應混合物蒸發。將二氣甲燒 加入水層中，且於分離後，將有機層以水洗滌，乾燥 (Na2S04)及蒸發。產量：3.49 克（88% )。 ^-NMRCSOOMHz, CDC13) ： 2.10-2.75 (m, 5H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 2H), 7.05-7.35 (m, 5H) 〇 (iv) 1-爷基-3-胺基乙基_5-氧基-3-四氫吡咯 於1-苄基-3-氰甲基-5-氧基-3-四氫c比洛（0.254克，1.185毫莫 耳）與無水氣化亞姑（0.308克，2.37毫莫耳）在甲醇（34毫升） 中之混合物内，於4°C下分次添加棚氫化納（0.448克，11.85 毫莫耳）。添加HC1 (2M，7.11毫升，14.22毫莫耳），並將混 合物攪拌30分鐘。使混合物蒸發，並將殘留物以氫氧化銨 (2M)稀釋，及以二氣甲烷萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌，乾燥(Na2S04)及蒸發。產量：0.205克（80%)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.35-1.60 (m, 3H), 1.95-295 (m, 5H), 3.20-3.45 (m, 1H), 4.25-4.45 (m，2H), 7.05-7.35 (m，5H)。 (v) Boc-NH-rf^-CH^^-四氫吡咯基-1-苄基-2-酮 於1-芊基-3-胺基乙基-5-氧基-3-四氫吡咯（0.199克，0.912毫 莫耳）與NaOH (2Μ，〇·46毫升，0.912毫莫耳）在水（1.2毫升） 與THF (1.2毫升）中之混合物内，於4°C下添加（Boc)2 0 (0.239 克，L094毫莫耳）。將反應混合物在4°C下攪拌30分鐘，接 著在室溫下攪拌5小時。使混合物蒸發，並將殘留物以水 (20毫升）稀釋，及以醋酸乙酯萃取（3 X 10毫升）^將合併之 有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2 S04)及蒸發。使粗產物藉急 驟式層析純化（EtOAc : MeOH95 : 5)。產量：0.16克（55 %)。 U:\TYF>E\MFY\MFV-224.DOCM2 2
    403731 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.15-1.60 (m,l 1H), 2.00-2.60 (m,3H), 2.75-3.15 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 2H), 7.10-7.35 (m,5H) a (vi) Boc-NH-CH^CH^^·四氫吡咯基-2-酮 將 Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-1-芊基-2-酮（0.16 克，0.502 毫莫耳）在THF (2毫升）中，冷卻至-80°C。添加氨（15-20毫 升），接著分三次添加鈉（0.115克，5毫莫耳），並將反應混 合物攪拌1.5小時。添加醋酸（0.4毫升），並將混合物留置 蒸發48小時。添加水（20毫升），並將溶液以醋酸乙酯 (3 x20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌？乾燥 (Na2S04)及蒸發。產量：97毫克（85% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.25-1.70 (m, 11H), 1.90-2.05 (m,lH), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.80 (bs, NH), 6.75(bs,NH) » (vii) Boc-NH-Cf^-CH^^-四氫吡咯基-2-硫酮 將 Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-酮（0.289 克，1.264 毫莫 耳）與Lawesson氏試劑（0.256克，0.632毫莫耳）在無水THF (12 毫升）中之混合物攪拌1小時。添加一匙矽膠並使混合物蒸 .發。殘留物藉急驟式層析純化（以THF及CH2C12 : MeOH 9 : 1溶離）。產量：0.187克（77% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.25-1.75 (m, 11H), 2.45-2.70 (m, 2H), 2.95-3.40 (m, 4H), 3.65-3.85 (m，lH)，4.70 (bs, NH)，8.80 (bs，NH)。 (viii) Boc-rR>)Cha-Pro-NH-CH^-CH2 -4-四 A 3比 g各基-2-硫酮 按實例A(i)中所述，自Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-硫 酮（0.159 克，0.651 毫莫耳）與 Boc-(R)Cha-Pro-OH (0.24 克，0.651 毫莫耳）（參閲起始物質之製備）。產量：0.273克（85% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) '· 0.75-2.10 (m, 26H), 2.30-2.65 (m, 3H), 2.95-3.50 (m, 5H), 3.70-3.95 (m, 2H), 4.20-4.65 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, σ;\TYP E\MFY\MFY->2 4.DOC\12 3
    403731 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.15-1.60 (m,l 1H), 2.00-2.60 (m,3H), 2.75-3.15 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 2H), 7.10-7.35 (m,5H) a (vi) Boc-NH-CH^CH^^·四氫吡咯基-2-酮 將 Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-1-芊基-2-酮（0.16 克，0.502 毫莫耳）在THF (2毫升）中，冷卻至-80°C。添加氨（15-20毫 升），接著分三次添加鈉（0.115克，5毫莫耳），並將反應混 合物攪拌1.5小時。添加醋酸（0.4毫升），並將混合物留置 蒸發48小時。添加水（20毫升），並將溶液以醋酸乙酯 (3 x20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌？乾燥 (Na2S04)及蒸發。產量：97毫克（85% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.25-1.70 (m, 11H), 1.90-2.05 (m,lH), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.80 (bs, NH), 6.75(bs,NH) » (vii) Boc-NH-Cf^-CH^^-四氫吡咯基-2-硫酮 將 Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-酮（0.289 克，1.264 毫莫 耳）與Lawesson氏試劑（0.256克，0.632毫莫耳）在無水THF (12 毫升）中之混合物攪拌1小時。添加一匙矽膠並使混合物蒸 .發。殘留物藉急驟式層析純化（以THF及CH2C12 : MeOH 9 : 1溶離）。產量：0.187克（77% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 1.25-1.75 (m, 11H), 2.45-2.70 (m, 2H), 2.95-3.40 (m, 4H), 3.65-3.85 (m，lH)，4.70 (bs, NH)，8.80 (bs，NH)。 (viii) Boc-rR>)Cha-Pro-NH-CH^-CH2 -4-四 A 3比 g各基-2-硫酮 按實例A(i)中所述，自Boc-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-硫 酮（0.159 克，0.651 毫莫耳）與 Boc-(R)Cha-Pro-OH (0.24 克，0.651 毫莫耳）（參閲起始物質之製備）。產量：0.273克（85% )。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) '· 0.75-2.10 (m, 26H), 2.30-2.65 (m, 3H), 2.95-3.50 (m, 5H), 3.70-3.95 (m, 2H), 4.20-4.65 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, σ;\TYP E\MFY\MFY->2 4.DOC\12 3
    403731 1H)，7.15 (bs, NH), 7.95 (bsNH)。 (ix) Boc-OOCha-Pro-NH-CH^Ct^-e-i 甲基磺醯基）-3,4-二氫-2H-3-吡 咯基xHI 將 Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-硫酮（0.57 克， 0.520毫莫耳）與碘化甲烷（0.1毫升，1.556毫莫耳）在丙酮（10 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌6小時。將已沉澱之產物 濾除。產量：0.943克（73% )。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) : 0.70-2.25 (m, 29H), 2.60-3.50 (τη, 8Η), 3.60-3.90 (m，2Η)，4.05-4.55 (m, 3Η), 5.00-5.25 (m，lH)。 (x) Boc-iR)Cha-Pro-n^S)Nap x HI 將已使用氨（25 毫升）飽和之 Boc-(R)aia-Pro-NH-CH2 -CH2 -(5_ (甲基磺醯基）-3,4-二氫-2H-3-吡咯基x HI (0.240克，0.376毫莫耳） 與THF之混合物，於室溫下攪摔過夜。使反應混合物蒸 發。產量：0.237 克（100% )。 FAB-MS : m/z = 478 (M++ 1) (xi) H-rR)Cha-Pro-rR.S>>Nap x 2 HC1 將 Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap x HI (0.229 克，0.378 毫莫耳）與三氟 醋酸（1.5毫升）在二氯曱烷（1.5毫升）中之混合物，於室溫下 攪拌2小時。使反應混合物蒸發，並使粗產物藉RPLC (25% CH3CN/75% 0.1 MNH4OAc)純化。產量：68 毫克（40% )。 FAS-MS : m/z = 378 (M++ 1) 實例B HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 (i) HOOC-CHL-OOCgl-Aze-Pab(Z) 將 BnOOC-CH2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0.5 克，0.76 毫莫耳）（參閱實 例A(iii))、氫氧化鋰（0.765 毫升（2M)，1_5毫莫耳）及水（數滴） 在甲醇（3毫升）中之混合物，於室溫下攪拌30分鐘。添加 U:\TYPE\MFY\MFT-：：'4 .D0CM2 -4
    403731 1H)，7.15 (bs, NH), 7.95 (bsNH)。 (ix) Boc-OOCha-Pro-NH-CH^Ct^-e-i 甲基磺醯基）-3,4-二氫-2H-3-吡 咯基xHI 將 Boc-(R)Cha-Pro-NH-CH2-CH2-4-四氫吡咯基-2-硫酮（0.57 克， 0.520毫莫耳）與碘化甲烷（0.1毫升，1.556毫莫耳）在丙酮（10 毫升）中之混合物，於室溫下攪拌6小時。將已沉澱之產物 濾除。產量：0.943克（73% )。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) : 0.70-2.25 (m, 29H), 2.60-3.50 (τη, 8Η), 3.60-3.90 (m，2Η)，4.05-4.55 (m, 3Η), 5.00-5.25 (m，lH)。 (x) Boc-iR)Cha-Pro-n^S)Nap x HI 將已使用氨（25 毫升）飽和之 Boc-(R)aia-Pro-NH-CH2 -CH2 -(5_ (甲基磺醯基）-3,4-二氫-2H-3-吡咯基x HI (0.240克，0.376毫莫耳） 與THF之混合物，於室溫下攪摔過夜。使反應混合物蒸 發。產量：0.237 克（100% )。 FAB-MS : m/z = 478 (M++ 1) (xi) H-rR)Cha-Pro-rR.S>>Nap x 2 HC1 將 Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap x HI (0.229 克，0.378 毫莫耳）與三氟 醋酸（1.5毫升）在二氯曱烷（1.5毫升）中之混合物，於室溫下 攪拌2小時。使反應混合物蒸發，並使粗產物藉RPLC (25% CH3CN/75% 0.1 MNH4OAc)純化。產量：68 毫克（40% )。 FAS-MS : m/z = 378 (M++ 1) 實例B HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 (i) HOOC-CHL-OOCgl-Aze-Pab(Z) 將 BnOOC-CH2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0.5 克，0.76 毫莫耳）（參閱實 例A(iii))、氫氧化鋰（0.765 毫升（2M)，1_5毫莫耳）及水（數滴） 在甲醇（3毫升）中之混合物，於室溫下攪拌30分鐘。添加 U:\TYPE\MFY\MFT-：：'4 .D0CM2 -4 修正 HC1 (2Μ，0.765 毫 則翻4混合物 。粗產物藉RPLC(30% 0130^/700/。0.11^1^1^40入(〇純化。產量：〇.12克（28%)。 1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) ： 0.90-1.95 (m, 11H), 2.20-2.70 (m, 2H), 3.25-3.85 (m, 3H), 3.95-4.55 (m, 4H), 4.75-5.25 (m, 3H), 7.25-7.90 (m,9H) ° (ii) BnOOC-C^-OOC-CH^rR^Cgl-Aze-Pabm 將溴基醋酸芊酯（0.0924克，0.403毫莫耳）於0°C下添加至 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0.189 克，0.336 毫莫耳）與無水 DMF中。將反應混合物於室溫下攪掉24小時。添加甲苯（5 毫升），並將混合物以水洗滌（4 X 2.5毫升）、乾燥（Na2 S04) 及蒸發。將粗製產物（0.18克）藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲 醇），接著藉 RPLC (60% CH3CN/40% 0.1 MNH4OAc)純化。產 量：82毫克（34% )。 FAB-MS ： m/z = 712(M++1) (iii) HOOC-CHrQOC-CHr^Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 使 BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(0.070 克，0.098 毫莫 耳）溶解於THF (10毫升）與水（5毫升）中。添加HC1 (1M，0_4 毫升），並使混合物於50% Pd/C上，在大氣壓力下氫化4.5 小時。將溶液過漉，蒸發，並將粗產物藉RPLC (10 % CH3 CN/90% 0.1 M HOAc pH 2.8)純化。使所形成之產物凍乾， 以過量HC1 (1M)處理，及再一次凍乾。產量：21毫克（38 %)。 FAB-MS : m/z = 488 (M++l)。 U：\TYPE\MFY\MFY-224.DOC\12 5 修正 HC1 (2Μ，0.765 毫 則翻4混合物 。粗產物藉RPLC(30% 0130^/700/。0.11^1^1^40入(〇純化。產量：〇.12克（28%)。 1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) ： 0.90-1.95 (m, 11H), 2.20-2.70 (m, 2H), 3.25-3.85 (m, 3H), 3.95-4.55 (m, 4H), 4.75-5.25 (m, 3H), 7.25-7.90 (m,9H) ° (ii) BnOOC-C^-OOC-CH^rR^Cgl-Aze-Pabm 將溴基醋酸芊酯（0.0924克，0.403毫莫耳）於0°C下添加至 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (0.189 克，0.336 毫莫耳）與無水 DMF中。將反應混合物於室溫下攪掉24小時。添加甲苯（5 毫升），並將混合物以水洗滌（4 X 2.5毫升）、乾燥（Na2 S04) 及蒸發。將粗製產物（0.18克）藉急驟式層析（醋酸乙酯/甲 醇），接著藉 RPLC (60% CH3CN/40% 0.1 MNH4OAc)純化。產 量：82毫克（34% )。 FAB-MS ： m/z = 712(M++1) (iii) HOOC-CHrQOC-CHr^Cgl-Aze-Pab x 2 HC1 使 BnOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)(0.070 克，0.098 毫莫 耳）溶解於THF (10毫升）與水（5毫升）中。添加HC1 (1M，0_4 毫升），並使混合物於50% Pd/C上，在大氣壓力下氫化4.5 小時。將溶液過漉，蒸發，並將粗產物藉RPLC (10 % CH3 CN/90% 0.1 M HOAc pH 2.8)純化。使所形成之產物凍乾， 以過量HC1 (1M)處理，及再一次凍乾。產量：21毫克（38 %)。 FAB-MS : m/z = 488 (M++l)。 U：\TYPE\MFY\MFY-224.DOC\12 5 第83104085號專利申請案 ---Τ>τ'Τ\ 中文補充説明書(86年3月） 實例 ^50l 1 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 8.05 l(iii) Bn-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 4.88 2 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 7.92 3 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.92 4 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.93 5 (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.27 6 H-(R)Cgl-Pic-Pab 7.67 7 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Plc-Pab 7.38 8 H-(R)Cha-Aze-Pab 8.26 9 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab 7.97 10 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab 8.10 11 HOOC-CH2-(R〇rS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a 8.03 12 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b 8.05 13 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Pab 8.22 14 HOOC-CH2-HH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab 7.82 15 H-(R)Cha-Pro-Pab 8.17 16 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.55 17 HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab 8.12 18 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.14 19 HOOC-CH2CH2P-(Me)(R)Cha-Pro-Pab 7.95 20 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a 7.90 21 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b 7.93 22 HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.01 23 Et-OOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Pab 7.98 24 Ph(4-COOH)-S02-(R)Cha-Pro-Pab 7.67 Page 1 第83104085號專利申請案 ---Τ>τ'Τ\ 中文補充説明書(86年3月） 實例 ^50l 1 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 8.05 l(iii) Bn-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 4.88 2 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 7.92 3 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.92 4 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.93 5 (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab 7.27 6 H-(R)Cgl-Pic-Pab 7.67 7 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Plc-Pab 7.38 8 H-(R)Cha-Aze-Pab 8.26 9 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab 7.97 10 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab 8.10 11 HOOC-CH2-(R〇rS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a 8.03 12 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b 8.05 13 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Pab 8.22 14 HOOC-CH2-HH-CO-CH2-(R)Cha-Aze-Pab 7.82 15 H-(R)Cha-Pro-Pab 8.17 16 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.55 17 HOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab 8.12 18 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.14 19 HOOC-CH2CH2P-(Me)(R)Cha-Pro-Pab 7.95 20 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a 7.90 21 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b 7.93 22 HOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab 8.01 23 Et-OOC-(CH2)3-(R)Cha-Pro-Pab 7.98 24 Ph(4-COOH)-S02-(R)Cha-Pro-Pab 7.67 Page 1 第83104085號專利申請案 中文申正本 (89年3月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一種通式化合物 A 1 - ή 2 - N Η - (C Η 2 ) „ - B - D 式I 式中： A1表示式 Ila，lib或 lie ; .O
    Ka
    'R1 Γη: (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 其中： k為0 ，1 ，2 ，3或4之整數； q為1 > 2或3之整數； R1表示η ，含1至4個碳原子之烷基，或noc -垸 基，此處烷基含1至4個碳原子且可能取代於羰基之α 位置，及α取代基為R 1 7 - ( C H 2 ) Ρ -基，其中ρ為0 ，1 或2 ，而R 1 7為甲基，C 0 0 R 1 2，此處R 1 2為Η或含1至 4個碳原子之烷基，及R11為Η或含1至6個碳原子之烷 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 403731 25 H-(R)Cha-Pic-Pab 8.08 j 26 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab 27 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a 28 HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b 7.89 j 29 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pic-Pab ' 8.18 j 31 HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 6.81 j 32 Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab 6.85 j 33 H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab 8.05 34 Boc-(R)Cha-Pic-Pab 7.18 35 Ac-(R)Cha-Pic-Pab 6.79 36 Me-S02-(R)Cha-Pic-Pab 8.09 37 H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab 6.91 38 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab 6.55 j 39 HOOC-CH2-(R)Cha-Val-Pab 7.86 40 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Val-Pab 7.03 41 H-(R)Hoc-Aze-Pab 7.79 42 HOOC-CH2CH2-(R)Hoc-Aze-Pab 7.75 43 HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab 7.67 44 HOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab 7.85 45 (HOOC-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab 6.96 46 HOOC-CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab 8.12 47 HOOC-CH2CH2-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab 8.05 48 HOOC-CH2CH2-(R)Tic-Pro-Pab 6.23 49 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Aze-Pig 7.64 50 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig 7.58 51 H-(R)Cha-Aze-Pig 7.44 52 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac 7.52 53 H-(R)Cha-Pro-Pac 7,65 Page 2 54 H-(R)Cgl-Ue-Pab 6.34 55 H-(R)Cgl-Aze-Pab 7.98 56 HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab 8.03 57 Me-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 8.01 58 Et-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 8.05 58(i) Et-OOC-CH2-(r)Cgl-Aze-Pab(Z) 5.03 1 59 nBu-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 7.92 I 60 nHex-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 7.65 61 H-(R)Cgl-Pro-Pac 7.74 62 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac 8.02 63 HOOC-CH2CH2-(R)Cgl-Pro-Pac 7.82 64 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Pac 7.86 65 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig 7.99 66 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig 8.05 67 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Pro-Pig 7.92 68 (HOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pig 6.73 69 HOOC-CH2CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig 7.39 70 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp 6.74 71 HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp 7.04 72 H-(R)Cha-Pic-Itp 6.73 73 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp 7.42 74 H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig 7.27 75 HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig 7.53 76 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig 7.70 77 H-(R)Cgl-Aze-Rig 6.67 78 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig 7.09 79 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig 7.42 80 HOOC-CH2CH2-(R)Cha-Aze-Rig 6.75 I Page 3 40ύ731 81 HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp 7.31 82 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig 7.11 88 H-(R)Cha-Pro-Mig 6.57 89 H-(R)Cha-Pro-Dig 7.89 90 H-(R)Cha-Aze-Dig · 7.85 A H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nap 6.72 Β HOOC-CH2-OOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab 7.33 第83104085號專利申請案 中文申正本 (89年3月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一種通式化合物 A 1 - ή 2 - N Η - (C Η 2 ) „ - B - D 式I 式中： A1表示式 Ila，lib或 lie ; .O
    Ka
    'R1 Γη: (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 其中： k為0 ，1 ，2 ，3或4之整數； q為1 > 2或3之整數； R1表示η ，含1至4個碳原子之烷基，或noc -垸 基，此處烷基含1至4個碳原子且可能取代於羰基之α 位置，及α取代基為R 1 7 - ( C H 2 ) Ρ -基，其中ρ為0 ，1 或2 ，而R 1 7為甲基，C 0 0 R 1 2，此處R 1 2為Η或含1至 4個碳原子之烷基，及R11為Η或含1至6個碳原子之烷 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 403731 ?? D8 々、申請專利範圍 基或苄基，或 R1表示R13-NH-C0-垸基-，此處烷基含1至4個碳原 子且此處R13為Η或含1至4個碳原子之烷基或 -CH2C00R12，此處R12定義如前，或 R1表示R1200C-CH2-0 0C -烷基-，此處烷基含1至4個 碳原子且此處R12定義如前，或 R1 表示 R14S〇2- ·ΡΗ4·(：00Ι?12)-$02- · Ph(3-C00R12)-S02- ， Ph(2-C00R12)-S02-此處 R12 定 義如前而R14為含卜4碳原子之烷基•或 R 1表示-C 0 - R 1 5，其中R 1 5為含1 - 4碳原子之垸基， 或 R1表示-C0-0R.15 ，此處R15定義如前，或 R 1表示-C 0 - ( C H 2 ) P - C 0 0 R 1 2 *此處R 1 2定義如前和p 為整數0 ，1或2 ，或 R2表示Η或含1至4個碳原子之烷基或1^2100(：-a 1 k y 1 -，此處烷基含1至4個碳原子及此處R 2 1為Η或 含1至4個碳原子之烷基或苄基； 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) R3表示含卜4個碳原子之烷基，或 R3表示環戊基•環己基或笨基； R4表示Η ; Α2表示式Ilia，Illb或IIIc结構段 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） R1
    l〇a Ufb ntc 403731 ?S D8 六、申請專利範圍 式中： p為整數Ο ，1或2 ; m為整數1 ，2 ，3或4 ; Υ表示亞甲基，或 Υ表示伸乙基，或 Υ表示伸丙基，，或 Υ 表示-CH2-CH2-CH2-CH2-R 3定義如前； R 5表示Η | η為整數1 ，2 ，3或4 ； Β表示式I V a或I V b结構段 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印装
    本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） D8 403731 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中： r為整數0或1 ; X1表示CH2或NH或不存在； X2表示 CH2 ，MH或 C=NH; X3表示 NH， C=NH， N-C(NH)-NH2或 CH-C(NH)-NH2; X4表示CH2 ; X5表示 C (NH)-NH2 ; 尺8為H ; D為視需要存在之取代基I Z或（Z ) 2，其在適當情況 下可取代B中一或多個H原子； Ζ為苄氧羰基； 化合物本身或其.立體異構物或圼生理可接受性鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A 1為式11 a或 11 b结構段。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1表示 RnOOC -烷基-，此處烷基含1至4涸碳原子而R11為Η 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A 2為式I I I a结 溝段。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A 2為式I I I b结 構段。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B為式I V a结 構段，式中 X1， X2和 X4為 CH2 ， X3為 CH-C(NH)-NH2， r 為1及π為1 。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 403731 cl D8 斤、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其中B為式IV a结 構段，式中 XhX2 和 X4 為 CH2 ，X3 為 H-C(NH)-NH2 ，r 為0或1而η為1或2 。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Β為式IV b结 構段，式中X5為C(NH)-NH2和以為只而η為1 。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Β為式IVa结 構段，式中X1和X3為NH，X2為C = NH，X4為CH2 ，r為1 · 而η為2 3 1 0 .根據申請專利範圍第1項之化合物•其中Β為式I V a结 構段，式中X1為不存在· X2和X4為CH2 ，X3為 N-C(NH)-NH2 ， r 為0 而η 為1 或2 。 1 1 .根據申請專利範，圍第1項之化合物，其中ri為1或2 ； Α1為式Ila结構段•式中k為0或1 * R1表示RUOOC- 垸基-，此處烷基含1至4個碳原子，R2表示Η ，R3表 示環己基；Α2表示式Ilia结構段，式中Υ表示亞甲基， 伸乙基•或正伸丙基· R5表示Η ; Β表示式IV a结構段 ，式中 X1，X2 和 X4 為 CH2 &X3 為 CH-C(NH)-NH2 或 N-C(NH)-NH2 ， r 為0 或1 ，或X1和 X3為 NH， X2為 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C = NH - X4為CH2 ，r為1 ，或X1為不存在，X2和X4為 CH2 ， X3為 N-C(NH)-NH2 ， r 為0 。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1 ，A1為 式11 a结搆段式中k為0或1 ，R 1表示R 11 0 0 C -垸基-， 此處烷基含1至4個碳原子，R2表示Η * R3表示環己基 ;Α2表示式Ilia结構段式中Υ表示亞甲基，伸乙基，或 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^03731中請專利範圍 表示式IVb结構段，式中乂5表 正伸丙基，R 5表示Η ；示 C (ΝΗ) -ΗΗ2 而 1^為 Η °1 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物’其係選之群姐： 自包括下列 經濟部中央標率局男工消費合作社印袈 HOOc-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab HOOc-CH2-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HO〇C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab HO〇c-CH2-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab (HO〇c-CH2) 2-(R) Cgl-Pro-Pab H- (R) Cgl-Pic-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a H0〇C-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab H〇pC-C：I2-KH-CO-CH2- (R) Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH〗-(R)Cha_Pro_Pab HO〇C-CH2-(He)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pf〇-Pab HOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R〇rS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b 紙張纽逋用中81®家搞车（CNS ) A4麟 ( 210X297公釐
    訂 Γ • - — - -I 403731 —-_申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央棣率局負工消費合作社印製 HOOC-CH2-NH-CO-CH2- (R) Cha-Pro-Pab Et00C-CH2-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pab Ph (4-COOK) -S02- (R) Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HO〇c-CK2-(R)Cha-Pic-Pab ΗΟΟΟ·<：Η2_ (弓ors) CH (COOH) _ (R) Chai_Pic_Pab/a HOOC-CH2-(RorS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b / HOOc-CH2-CH2~ (R) Cha-Pic.-Pab KOOC-CO-(R) Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab Boc- (R) Cha-Pic-rPab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-S〇2-(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)betaPic-Pab HO〇C-CH2- (R) Cha*-Val-Pab h6〇C-CH2-CH2- (R) Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2- (R) Hoc-Aze-Pab HOOC-CH2-(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HCX5C-CH2- ( R) Hoc-Pic-Tab (HOOC-CH2) 2-(R) Hoc-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Pro (3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R) Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R) Cgl-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac H-^R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 403731申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾準局肩工消费合作社印装 H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab nBuOOC-CH2~(R)Cgl-Aze-Pab nHexOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab H"- (R) Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HCX)C-CH2-CH2- (R) Cgl-Pro-Pac HOOC-CH2-CH2-(R) Cha-Aze-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig KOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pig (HOOC-CH2) 2- (R) Cgl-Pro-Pig HOOC-CH2-CH2(HOOC-CH2)-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH2_(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Aze-(R,S)工tp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-(R,S) Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R) Cha-Aze-rDig ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 疒 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8七、申請專利範圍 .03731 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印裝 就此或其立體異構物或圼生理可接受性鹽。1 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列 之群组： HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH2-(R)Cgl-AzerPab HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pig就此或其立體異構物或呈生理可接受性鹽。1 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列 之群姐： BnOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z) BnO.OC-CH2-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab (Z) BnQOC-CH2-(R) Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cgl-Pr〇-Pab(Z) (BnOOC-CH2)2-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) Bn00C-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) (請先w讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 rg403731_六、申請專利範圍 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 BnOOC-CH2-(RorS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH2-(R〇rS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-KH-CO-CH2-(R) Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) B,nO〇'c-CH2-(R,S) CH (COOBn) -(R) Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-NH-CO-CH2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-S〇2-(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 8nOOC-CH2-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab (Z) MeOOC-CH2-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-S〇2-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Bn〇〇C-CH2-(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R,S)CH-(COOBn) -(R) Hoc-Pro-Pab (Z) BnOOC-CH2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnO〇C-CH2)2-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) ； BnOOC-CH2-(R)Pro (3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CIf2-(R)Pro(3-(S) Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2-(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH2-CH2- (R) Cgl-Aze-Pig (Z) 2 BnOOc-CH2-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 BnOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)-10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *?T 疒 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A8 403731 ?1 D8 &、申請專利範圍 BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab (Z) EtOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z) nBuOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z) nHexOOC-CH2-(R) Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pac (Z) BnOOC-CH2-CH2-(R) Cgl-Pro-Pac(Z) B_nOOC-CH2-CH2- (R) Cha-Aze-Pac (Z) Bngqc-CH2-(R) Cha-Aze-Pig (Z) BnOOC-CH2-(R) Cha-Pro-Pig(Z) Bn00C-CH2-CH2- (R) Cha-Pro-Pig (Z) (BnOOC-CH2) 2- (R) Cgl-Pro-Pig (Z) BnOOC-CH2-CH2 (BnOOC-CH2) - (R) Cha-Pro-Pig (Z) BnOOC-CH2-(R) Cha-Pic-(R, S) Itp(Z) BnOOC-CH2-(R) Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH2-(R) ggl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Rig (Z) BnOOC-CH2-CH2-^ (R) Cha-Aze-Rig (Z) t 鱿此或其立體異構物或呈生理可接受性鹽。 1 6 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其涤選自包括下列 之群姐： BnOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pab (Z) BnO〇C-CH2-(R) Cha^Pic-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Cgl-Pro-Pig (Z) 2 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pac (Z) BnOOC-CH2- (R) Cha-Pro-Pig (Z) 就此或其立體異構物或呈生理可接受性鹽。 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
    A8 B8403731_g|々、申請專利範圍 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列 之群组： H - (R)Pr〇-Phe-Pab H00C-CH2- (R)Pro-Phe-Pab H- (R)Phe-Phe-Pab H00C-CH2-(R)Phe-Phe-Pab H00C-C0-(R)Phe-Fhe-Pab 就此或其立體異構物或圼生理可接受性鹽 1 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列 之群姐： Boc - (R)Pro-Phe-Pab (Z) BnOOC-CH2-(R,)Pr〇-Phe-Pab(Z) Boc- (R)Phe-Phe-Pab (Z) MeOOC-CO- (R ) Phe-Phe-Pab (Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(乙） 就此或其立體異構物或圼生理可接受性ϋ。 1 9 . 一種製備如申請專利範圍第1 、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7及 18項中任一項化合物之方法，包括使用標準方法偶合 Ν -端基經保護的胺基酸或二胜肽或胺基酸（當使用Ν -端 基經保護的胺基酸時*其後加入第二胺基酸）至下式化 合物 Η 2 Η-( C Η 2 ) η-X -12 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 403731 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 式中η為整數1 ，2 *3或4 *Χ為Β ’此處Β及D之 定義如式I ，或帶有胍基氮或脒基氮，其係由胺保護基 (如笮氧羰基-或第三丁氧羰基-或對甲苯磺醯基）一 -或二保護，或X為可轉入Β之基，，繼Μ去除保護基或 端基氮脫去保護，繼Μ烷化Ν -端基氮；及若有所需形 成生理可接受性鹽；及於反應獲得立體異構物之混合物 之例中，可籍標準層析或再结晶技術選擇性分離；及若· 有所需，分離單一立體異構物。 2 〇 .根據申請專利範圍第1 9項之方法，其係供製備如申請專 利範圍第1 、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7及1 8項中任一項之化 合物，該方法包括： a )(方法I a ).使用標準胜呔偶合反應偶合N -端基經保 護的二胜呔（選自式I之A1和A2)示於下式 w1— A] - A? —oh ---------Ί — (請先閲讀背面之注項再埃寫本頁) 訂 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印袈 H2N-(CHJ
    Wl一 A1 A2-HN一(CH2)-~^ Q1 式中n定義如式I ，'*〃為N -端基胺基保護基（如第三丁 -13 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐) A8403731 cl D8~、申請專利範圍 氧羰基和苄氧羰基）及Q1為- C(NH)-NH2， -C (NV2)-NH-V2 · -C (NH)-NH-V2 * -NΗ - C ( NΗ ) - ΝΗ2 > -NH-C(NH)-NH-y2 ， -N('rf2)-C(NH)-NH-W2或 -NH-C(NW2)-NH-W2，此處W2為胺保護基（如第三丁氧羰 基或苄氧羰基），或Q1為-CN ，-C〇-NH2或-0$-“2 ， 此處各基隨後轉成胖基；或Q1為NH2或1^12 ，此處 W2定義如前；此處當Q1為- NH-V2 (此例中W2須在W1之鄰· 位）時脫去W2基之保護基後藉業界已知方法，胺基隨後 轉成胍基（獲得 Q 1 = - Ν Η - C ( H Η ) - Ν Η 2 )， b)(方法lb)偶合N-端基經保護的胺基酸（選自式I 之A2及使用標準肽偶合製備），示於下式w1——八之—^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製
    式中η ，W 1和Q 1定義如前，繼以W 1基脫去保護並與h'-端 基胺基酸圼經保護形式偶合獲得如上方法la所述之经保 護肽， c)(方法Ila)使用標準胜呔偶合反應，偶合N-端基 -14 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ 403731 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 纆保護的二胜呔（選自式I之A1和A2)，示如下式 W1 —A1 — A2 OH H2N—(CHz)- -Q1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) HN—(CHz)- 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 w1— A1 — A2—— 式中n定義如式I 為N -端基胺基保護基（如第三丁 氧羰基和苄氧羰基）及Q 1為-C ( N Η ) - N Η 2， -C(Ny2)-NH-V2 * -C(NH)-NH-W2> -NH-C(NH)-NH2 · -H Η - C (N Η ) - N Η - V 2 ，- N (W 2 ) - C ( N Η ) - N Η - W 2 或 -N H - C (N 2 ) - N H - W 2 «此處W 2為胺基保護基（如第三丁氧 羰基或苄氧羰基）·或Q1為-CN ，-C〇-NH2或- CS-NH2 ，此處各基隨後轉成胖基；或Q1為ΝΗέ或NH-W2 ，此處 W2定義如前，此處當Q1為-NH-W2 (此例中W2須在W1之鄰 位）時於V2基脫去保護後藉業界已知方法將胺基隨後轉 -15 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403731 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 成胍基（獲得 Qh-NH-HNin-NHz)， d)(方法lib)使用標準胜肽偶合反應偶合N-端基經 保護的胺基酸（選自式I之A2)，示如下式 w1— a2 —^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 式中η ，W 1和Q 1定義如前，繼Κ V 1基脫去保護，及與 Ν-端基胺基酸（圼經保護形式）偶合，導致獲得如上方法 I I a所述經保護的胜肽· e)(方法III a )使用標準胜肽偶合反應偶合N -端基經 保護的二胜肽（選自式I之A 1和A 2 )示如下式 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403731 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 A1 — A2 -CH (CH2)t-X^ H2N—(CH2)-~( N—Q2 1 2 (CH^T-X"W1- A - A ——NH—(CH2)-~( n—Q1 X1-X2 式中n定義如式I ，而當X1，X2和X4為CH2時r為0或 1 ;或當X2和X4為CH2而X1不存在時r為0 ，W1為N-端 基胺基保護基（如第三丁氧羰基和苄氧羰基）及Q2為 -C ( N Η ) - Η Η ： C (NW2) - NH-W: 或-C ( N H ) - H H - V 2，此處 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 V2為胺保護基（如第三丁氧羰基或苄氧羰基），或Q2等 於1*'2，此處於w2基（於此例W2須在y1之鄰位）脫去保護 ，胺基隨後使用無保護、N -經保護或N , N ’ -二保護胍化 劑藉業界已知方法轉成胍基， f )(方法11 I b )使用標準胜肽偶合反應，偶合N -端基 經保護的胺基酸（選自式I之A2)，示於下式 17 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403731 ?i D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 W1— A 厶一-CH HjN—(CH2)~~( N—Q2 V-X2 (CHJT-X； w1-— A ——NH—(CHJ-~/ N—Q2 \-x( 式中n ，r ，X \，X2和X 4，V 1和Q 2定義如前，繼Μ V 1基 脫去保護，及與N -端基胺基酸（呈經保護形式）偶合而得 如上方法I I I a所述之涇保護胜呔， g)(方法IVa)使用標準胜肽偶合反應，偶合N-端基 羥保護的二胜肽（選自式I之A 1和A 2 )，示於下式 W'— A1 — A2 —CH 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 403731 申請專利範圍 式中η定義如式I iW1為Ν -端基胺基保護基（如第三丁 氧羰基或苄氧羰基）而W3為Η或胺基保護基（如芳基磺 醯基，苄氧羰基，或第三丁氧羰基）， h )(方法I V b )使用標準胜肽偶合反應，偶合N -端基 經保護的胺基酸（選自式I之A 2 )，示如下式 —CH (請先閲讀背面之注ί項再填寫本頁) H2N—(CH2)
    W1 — A2 — -I'M—(CHJ
    經濟部中央標準局負工消費合作社印製 式中n ，W 1和V 3定義如前，繼以W 1基脫去保謂並與N -端 基胺基酸（圼經保護形式）偶合而得方法I V a所述經保護 的胜呔| 砍所用Q 1基或Q 2基性質而定，终化合物可Μ下列方式 之任一方式製備：去除保護基（當01 = -(：(ΝΗ)-ΝΗ2 ， 19 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403731 ii ~~ ___D8 A、申請專利範固 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) ~C(NW2)-NH-V2 . -C(NH)-NH-V2> -NH-C(NH)-NH2 * ~NH-C(NH)-UH-W2 ，-NU'2)-C(NH)-NH-V2或 ，或π基選擇性脫去保護（例如當 Q1 或 Q2 = -C(NV2)-NH-W2，-C(NH)-NH-V2， _NH-C(NH)-NH-W2 ， -N(W2)-C(NH)-NH-W2或 -MH-C (NW2)-NH-W2 ( π於本例須位在lrfl之郎位），繼以 综化N -端基氮，及若有所需脫去保護。 2 1 .根據申請專利範圍第1 、1 3、1 4、；! 5、1 6、1 7及1 δ項中 任一項之化合物，其係用作抗凝血劑或抗血栓劑。 2 2 .根據申請專利範圍第1 、j 3、} 4、j 5、j 6、j 7及i 8項中 任一項之化合物，其係用作消炎劑。 2 3 ·—種作為抗凝血劑或抗血栓劑之醫藥組合物，包括有效 量之如申請專利範圍第1 、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7及1 8項 中任一項之化合物連同一種或多種醫藥載劑。 24 ·—種作為消炎劑之竪藥組合物，包括有效量之如申請專 利範圍第1、 1 3、1 4、1 5、1 6、1 7及1 8項中任一項之化 合物連同一種或多種醫藥載劑。 2 5 .根據申請專利範圍第1 、1 3、1 4、1 5及1 6項中任一項之 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 化合物，其係用作活性成分用於製造供抑制人體或動物 體之凝血_用之醫藥製劑。 26 .根據申請專利範圍第1 、1 7及1 8項中任一項之化合物， 其係用作活性成分用於製造抑制人體或動物體之動素原 酶用之醫藥製劑。 27 . —種於需要抑制凝血酶之人體或動物體獲取抑制之齧藥 -20 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（cns )A4規格（210x297公釐） 403731 B8 --- D8 、申請專利範圍 28. 29. 各且合物，其包括抑制有效量之如申請專利範圍第1、 13、14、15及16項中任一項之化合物。 ~種於需要抑制動素原酶之人體或動物體獲取抑制之醫 藥姐合物，其包括抑制有效量之如申請專利範圍第1 、 17及18項中任一項之化合物。 —種下式之化合物：
    或就此，或其具有胖基，其於氮上經苄氧羰基或第三丁 ·， 氧羰基單次或雙重保護，或圼鹽形式。 3 0 .根據申請專利範圍第2 9項之化合物，其係用作合成絲胺 酸蛋白酶抑制劑之起始物枓。 3 1 . —種下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉牟局貝工消费合作社印装 NH
    或就此，或其具有胖基，其於氮上經苄氧羰基或第三丁 氧羰基單次或雙重保護，或呈鹽形式。 32.根據申請專利範圍第31項之化合物’其涤用作合成絲胺 -21 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)M規格（210x297公釐） 403731 g D8々、申請專利範圍 酸蛋白酶抑制劑之起始物料。 3 3 . —種下式化合物：
    HZN -- (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 式中η為1或2而s為0或1 ， 或就此，或其具有脒基，其於氮上經苄氧糠基或第三丁 氧羰基單次或雙重保護，或呈II形式。 3 4 .根據申請專利範_圍第3 3項之化合物，其係用作合成絲胺 酸蛋白酶抑制劑之起始物料。 35. —種化合物4 -胺乙基-卜苄氧羰甲胖基六氫吡啶，其為 譆的肜式或在其它氮上用苄氧羰基保護。 3 (3 . —種化合物，其為（3 R S ) - 1 - ( Ν -苄氧羰甲胖基）-3 -胺甲 基吡咯啶· （ 3 R S ) - 1 - ( Ν -苄氧羰甲胖基）-3 -胺乙基吡咯 啶，3 -胺甲基-卜（Ν -苄氧羰甲胖基）三亞甲五胺* 3 -胺 乙基-：l - ( H -苄氧羰甲胖基）三亞甲五胺或Μ鹽的形式或 在其它氮上用苄氧羰基保護。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） .1T
TW083104085A 1993-06-03 1994-05-05 New peptides derivatives TW403731B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19939301916A SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 New peptides derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW403731B true TW403731B (en) 2000-09-01

Family

ID=20390165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW083104085A TW403731B (en) 1993-06-03 1994-05-05 New peptides derivatives

Country Status (40)

Country Link
US (4) US5602253A (zh)
EP (2) EP1067136A1 (zh)
JP (3) JP3205558B2 (zh)
KR (1) KR100339456B1 (zh)
CN (2) CN1099425C (zh)
AT (1) ATE200783T1 (zh)
BR (1) BR9406746A (zh)
CA (1) CA2162900C (zh)
CZ (1) CZ290104B6 (zh)
DE (3) DE122004000045I2 (zh)
DK (1) DK0701568T3 (zh)
EE (1) EE03264B1 (zh)
EG (1) EG20671A (zh)
ES (1) ES2128277T3 (zh)
FI (1) FI119812B (zh)
GR (1) GR3036258T3 (zh)
HK (1) HK1031375A1 (zh)
HR (1) HRP940311B1 (zh)
HU (2) HU0103039D0 (zh)
IL (2) IL109634A (zh)
IS (1) IS1805B (zh)
LT (1) LT3768B (zh)
LU (1) LU91173I2 (zh)
MX (1) MX9404114A (zh)
MY (1) MY119155A (zh)
NL (1) NL300178I2 (zh)
NO (2) NO314406B1 (zh)
NZ (1) NZ267534A (zh)
PL (1) PL181968B1 (zh)
PT (1) PT701568E (zh)
RS (1) RS49576B (zh)
RU (1) RU2142469C1 (zh)
SA (1) SA94150051B1 (zh)
SE (1) SE9301916D0 (zh)
SG (1) SG48013A1 (zh)
SI (1) SI0701568T1 (zh)
SK (1) SK283150B6 (zh)
TW (1) TW403731B (zh)
UA (1) UA65518C2 (zh)
WO (1) WO1994029336A1 (zh)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
JPH09504028A (ja) * 1993-10-21 1997-04-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なアミジノ誘導体
JP4561696B2 (ja) * 1994-01-27 2010-10-13 三菱化学株式会社 プロリンアミド誘導体
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
DE4443390A1 (de) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
KR19980702112A (ko) * 1995-02-10 1998-07-15 페라 스타르크,요헨 카르크 트롬빈 억제제
MX9706069A (es) * 1995-02-17 1997-10-31 Basf Ag Nuevos inhibidores de la trombina.
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5610308A (en) * 1995-05-18 1997-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
JP2008024720A (ja) * 1995-07-26 2008-02-07 Mitsubishi Chemicals Corp ペニシラミンアミド誘導体
NZ312791A (en) * 1995-07-26 1999-07-29 Mitsubishi Chem Corp Penicillaminamide derivatives
TW455580B (en) * 1995-12-09 2001-09-21 Roche Diagnostics Gmbh 3-aminoethyl-N-amidino-2,5-dihyropyrrole-derivatives having arginine mimentic properties and pharmaceutical compositions containing these compounds
GB9526273D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Astra Ab New prodrugs
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9600216D0 (sv) * 1996-01-18 1996-01-18 Hans Arne Hansson Styrning av läkningsprocesser
WO1997030073A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
IL120311A (en) * 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
TW442452B (en) * 1996-03-01 2001-06-23 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602145D0 (sv) 1996-05-31 1996-05-31 Astra Ab New improved formulation for treatment of thromboembolism
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
WO1997049404A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5792761A (en) * 1996-08-12 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
IL121474A0 (en) * 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
SE9603724D0 (sv) * 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU8875798A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
DE19755682A1 (de) * 1997-12-15 1999-06-17 Knoll Ag Verfahren zur Ermittlung eines Dosierungschemas für Thrombininhibitoren
JP2002501081A (ja) 1998-01-26 2002-01-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト トロンビンインヒビター
EP1049673A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
IL139162A0 (en) 1998-04-24 2001-11-25 Dimensional Pharm Inc Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802939D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab New process
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
EP0987274A1 (en) * 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
TR200102037T2 (tr) 1999-01-13 2001-10-22 Astrazeneca Ab Yeni amidinobenzilamin türevleri ve trombin engelleyiciler olarak kullanılmaları.
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
SK14232001A3 (sk) 1999-04-09 2002-06-04 Basf Aktiengesellschaft Nízkomolekulové inhibítory komplementárnych proteáz
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR023819A1 (es) * 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
EP1054017B1 (de) 1999-05-10 2004-10-13 Abbott GmbH & Co. KG Salze von Thrombininhibitoren
EP1189618A4 (en) 1999-06-04 2002-06-19 Merck & Co Inc thrombin
EP1059302A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-13 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitors
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
CA2383358A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions of a novel serine protease inhibitor
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE10029015A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
DE10029014A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
WO2002044324A2 (en) 2000-10-06 2002-06-06 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
CA2431588A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE10117730A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Basf Ag Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
SE0103590D0 (sv) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
ATE399175T1 (de) 2002-03-11 2008-07-15 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
DE10210590A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1513553B1 (en) * 2002-05-21 2008-11-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating and diagnosing kallikrein-6 related inflammatory conditions
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0301879D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Ab New process
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1736465A4 (en) 2004-03-31 2009-06-17 Ajinomoto Kk ANILINE DERIVATIVES
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
US20060235348A1 (en) * 2005-02-14 2006-10-19 Callicoat David N Method of extracting and analyzing the composition of bodily fluids
JP2008540372A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー 新規ヘテロシクリルエチルアミド誘導体
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
WO2007103447A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Humagene, Inc. A method for the preparation of recombinant human thrombin
DE102006050672A1 (de) * 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
CN102924567B (zh) * 2008-10-28 2014-06-04 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
TWI419700B (zh) * 2010-01-06 2013-12-21 Academia Sinica 甘藷胰蛋白酶抑制因子用於治療發炎及痛敏感之用途
ES2483802T3 (es) 2010-07-07 2014-08-07 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasa
CN102464701B (zh) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
WO2012075287A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 The University Of Mississippi Novel selective inhibitors of prolylcarboxypeptidase
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US11584714B2 (en) 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
JP2021525728A (ja) * 2018-05-29 2021-09-27 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ−２阻害剤および使用方法
AU2020398241A1 (en) 2019-12-04 2022-06-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
IL293551A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748295A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Bayer Ag Neue derivate des bpti
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5110812A (en) * 1990-06-04 1992-05-05 Bristol-Myers Squibb Co. Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
US5037819A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
TW201303B (zh) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
IL99538A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
AU8868991A (en) * 1990-11-15 1992-06-11 Pentapharm Ag Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
CZ333492A3 (en) * 1991-11-12 1993-09-15 Lilly Co Eli Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5780631A (en) * 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
IS4166A (is) 1994-12-04
IS1805B (is) 2002-03-08
CZ290104B6 (cs) 2002-05-15
EP0701568A1 (en) 1996-03-20
LTIP1947A (en) 1994-12-27
DE701568T1 (de) 1999-06-02
HRP940311A2 (en) 1996-10-31
HRP940311B1 (en) 2002-02-28
EP1067136A1 (en) 2001-01-10
CN1099425C (zh) 2003-01-22
KR100339456B1 (ko) 2002-12-06
HUT74739A (en) 1997-02-28
US20050222395A1 (en) 2005-10-06
DE122004000045I1 (de) 2005-04-21
ES2128277T1 (es) 1999-05-16
WO1994029336A1 (en) 1994-12-22
JPH08511018A (ja) 1996-11-19
SA94150051B1 (ar) 2006-06-12
NO954873D0 (no) 1995-11-30
FI955828A0 (fi) 1995-12-04
US5602253A (en) 1997-02-11
IL109634A (en) 1999-04-11
AU684086B2 (en) 1997-12-04
YU33694A (sh) 1997-12-05
FI955828A (fi) 1995-12-04
MX9404114A (es) 1995-01-31
NL300178I1 (nl) 2005-05-02
ES2128277T3 (es) 2001-07-01
NZ267534A (en) 1997-08-22
NL300178I2 (nl) 2005-10-03
UA65518C2 (en) 2004-04-15
NO2004009I1 (no) 2004-12-20
MY119155A (en) 2005-04-30
JP2002047264A (ja) 2002-02-12
LU91173I2 (fr) 2005-07-11
SG48013A1 (en) 1998-04-17
CA2162900C (en) 2009-06-09
NO314406B1 (no) 2003-03-17
SK145495A3 (en) 1996-10-02
HK1031375A1 (en) 2001-06-15
DE122004000045I2 (de) 2011-06-16
CZ302095A3 (en) 1996-04-17
BR9406746A (pt) 1996-03-19
SI0701568T1 (en) 2001-08-31
DE69427150T2 (de) 2001-09-06
DE69427150D1 (de) 2001-05-31
EE03264B1 (et) 2000-04-17
HU0103039D0 (en) 2001-09-28
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03
RU2142469C1 (ru) 1999-12-10
CN1278530A (zh) 2001-01-03
US5939392A (en) 1999-08-17
CN1127509A (zh) 1996-07-24
JP2001322974A (ja) 2001-11-20
JP3205558B2 (ja) 2001-09-04
IL123996A (en) 2008-07-08
PL181968B1 (pl) 2001-10-31
EG20671A (en) 1999-11-30
PL311819A1 (en) 1996-03-18
NO954873L (no) 1996-02-01
GR3036258T3 (en) 2001-10-31
HU9503445D0 (en) 1996-01-29
AU6986994A (en) 1995-01-03
SK283150B6 (sk) 2003-03-04
EP0701568B1 (en) 2001-04-25
CN1178905C (zh) 2004-12-08
DK0701568T3 (da) 2001-06-18
IL109634A0 (en) 1994-08-26
LT3768B (en) 1996-03-25
RS49576B (sr) 2007-04-10
ATE200783T1 (de) 2001-05-15
FI119812B (fi) 2009-03-31
PT701568E (pt) 2001-08-30
US5723444A (en) 1998-03-03
HU226825B1 (en) 2009-11-30
CA2162900A1 (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW403731B (en) New peptides derivatives
TW533211B (en) Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU726585B2 (en) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP3173786B2 (ja) トロンビンの阻害剤および基質
US5780631A (en) Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
TW406079B (en) Glycoprotein IIb/IIIa antagonistic <beta>-alanine derivative and the salt thereof
AU703854B2 (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US6984627B1 (en) Peptide derivatives
AU684086C (en) New peptide derivatives
JPS62181270A (ja) アシルアミノ酸誘導体、その製法並びに用途
NZ299833A (en) Treating or preventing thrombosis using azacycloalkanol peptides and pseudopeptides
IE20000540A1 (en) Inhibitors and substrates of thrombin

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent