JPS62181270A

JPS62181270A - アシルアミノ酸誘導体、その製法並びに用途

Info

Publication number: JPS62181270A
Application number: JP61022756A
Authority: JP
Inventors: Naoki Higuchi; 直樹樋口; ▲齋▼藤　雅之; Masayuki Saito; Masaki Hashimoto; 昌樹橋本; Jiichi Fukami; 治一深見; Takaharu Tanaka; 隆治田中
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1986-02-04
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1987-08-08
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPH0696563B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は一般式（１）（式中、ｎはＯまたは１〜６の整数を表わし、Ｒ１は炭
素原子数５〜２５の飽和または不飽和脂肪酸残基を表わ
し、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ３は水素原子、炭素原
子数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒト９０キ
シフエニル基、アルアルキルオキシフェニル基、インド
９リル基、イミダゾリル基、メチルチオ基を表わすか又
はＲ２およびＲ３はいっしょになって炭素・窒素間の結
合を表わす）を有する新規アシルアミノ酸誘導体、その
製造法およびその用途に関する。

さらに詳しく述べれば、本発明の前記一般式（１）を有
する新規な化合物はプロリルエントイブチダーゼ（ＥＣ
，３，４，２１，２６，Ｐｒｏｌｙｌ−ｅｎｄｏｐｅｐ
ｔｉ−ｄａｓθ）Ｋ対し、酵素阻害活性を示すのみなら
ず、脳内における器質性障害にもとず（症状の改善・治
療に有効な化合物である。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各釉器質的障害
を意味する。

（従来技術）プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ％ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、ゾロリルエンドベプチダーゼ活性を阻害する化合物が
ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防するこ
とを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
　インヒビターが関与すると推論した。またこの結果プ
ロリルエンドペプチダーゼ　インヒビターが健忘症の予
防および治療に利用できる可能性を示唆している。

事実、本発明の前記一般式（１）で表わされる新規アシ
ルアミノ酸誘導体は実験動物を用いた実験により、その
健忘症に対する効果が確認された。

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全（かけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とフドつ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給されている。

仮りに脳に障害が起こり、酸素とブ］パつ糖の供給が杜
絶したとすると、一般的にはエネルギー代置ｌＩＩＭｋ
害が段階的に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を
失い、やがて器質的にも崩壊し、その機能を正常に営む
ことができな（なる。

このため、脳組蛾のエイ・ルギー源を安定供給し、脳神
経細胞の外部環境を一定に保つために、脳皿管自牙の脳
血流を調整する機構がよく発達している。

脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状の改善はほとんど認め
られないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、前記の脳内の各株障害に起因する症状の
改善・治療に対して密接に関与していると考えられるゾ
ロリルエンドイプチダーゼ阻害活性および抗健忘症活性
を有する化合物を見出すべ（鋭意研究を重ねてきた。さ
らに、毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく、天然
化合物として安全性の高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペ
プチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化合物
を合成し、前記一般式（１）で表わされる抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ活性を有する事を見出した。

（問題点を解決するための手段）本発明者は鋭意研究の結果、前記一般式（１）で表わさ
れる新規アシルアミノ酸誘導体が抗プロリルエンドペプ
チダーゼ活性を有し、またこの新規アシルアミノ酸訪導
体が実験モデル動物に対し抗健忘症作用も併せ持つとい
う全く新しい知見を得、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の式（１）で表わされる新規アシルア
ミノ酸誘導体は脳内の器質性障害に起因する精神機能症
状の改善・治療に有効であり、特に健忘症に対し有効な
化合物である。

本発明の式（１）の化合物は、アミノ酸残基、及び脂肪
酸残基を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘
導体系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらにア
ミノ酸又は脂肪酸訪導体であるため、生体に対する毒性
も極めて低いものである。

式（１）の化合物のうち、抗プロリルエンドＪ６プチダ
ーゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである
。なお、以下これらの化合物をかっこ内の蚕号で呼ぶこ
とがある。

（ＳＵ７巴１２８２）（ＳＬＪＡＭ１２７５）ＯＨ３（ＳＵＡＭ１２７６）（ＳＵＡＭ１２ｇ０）（ＳＵＡＭ１３９３）本発明化合物は、一般的なペプチドの合成法により合成
することができるが、以下に説明する本発明の合成法に
よれば都合よく合成される。なお略記号は次の意味を表
わす。

Ｌ−Ｐｒｏ：　Ｌ−プロリン残基Ｌ−Ｖａｊ’：Ｌ−バリン残基Ｌ−Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン残基Ｌ−Ｔｙｒ：Ｌ
−チロシン残基Ｌ−Ｌｅｕ：Ｌ−ロイシン残基Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｚＪ）：Ｌ−チロシン−０−ベンジル
エーテル残基Ｌ−ｎＬｅｕ：　Ｌ−ノルロイシン残基ＷＳＣＤ：Ｎ−
エチル−Ｎ　、　Ｎ／−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドＺ　　：ペンジルオキシカルボニル基Ｂｏａ　　：三級ブチルオキシカルボニル基ＴＥＡ：）
リエチルアミン本発明の前記一般式（１ンの化合物は、以下のようにし
て合成することができる。

即ち、一般式（２ａ）または（２ｂ）Ｒ”−Ａ　　　または　Ｒ１−０−Ｒ１（２ａ）　　　
　　　　（２ｂ）（式中　Ｒ１は炭素原子数５〜２５の飽和または不飽和
脂肪酸残基を弐わし、Ａは水酸基またはハロゲン原子を
表わす）を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物（式中
、ｎは０または１〜６の整数を表わし　Ｒ２は水素原子
を表わし、Ｒ３は水素原子、炭素原子数３−５の分［ア
ルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルア
ルキルオキシフェニル基、イ／ドリル基、イミダゾリル
基、メチルチオ基を表わすか又はＲ２およびＲ３はいっ
しょになって炭素・窒素間の結合を表わす）を有するアミノ酸アミド肪導体を塩基存在下で反応させ
ることにより得られる。

この合成法は一般に用いられているアミノ基のアシル化
反応であり、式（２ａ）または（２ｂ）を有する出発成
分がカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物のいずれで
あるかにより、用いられる塩基等の試薬は異なる。例え
ば酸ハライドを用いる場合、塩基としてトリエチルアミ
ンなどのトリアルキルアミンが好ましいが、アルカリ金
属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の炭酸塩、さらに
ピリジンなどでもよい。

Ｍ無水物を用いる場合、前述のアルカリ金属の水酸化物
の水溶液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど又はアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどがあげられる。

又カルボン酸を用いる場合、反応に関与しない有機溶媒
中で縮合剤、例えばＷＳＧＤ、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドなどが用いられる。

この反応で反応温度は室温以下が好ましく、溶媒は上記
の塩基をとかすものであれはよい。

不合成法において式（３）の出発物質のＲ３がヒドロキ
シフェニル基である場合、その水酸基の保謙・脱保護の
工程は常法により行なう。

本発明化合物の製造法は他にも多くあるが、一般的には
例えば一般式（４）（式中Ｒ”、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである）
を有するＮ−アシルカルボン酸と式（５）のピロリジン
を縮合剤を用い縮合させることによっても本発明化合物
は得られる。

縮合剤としてはペプチド合成において一般に用いられて
いる試楽、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミ）”、ＷＳＧＤ等があげられるが、他の方法、例え
ば酸クロリド法、混合酸無水物法、活性エステル法など
の一般に常用されている方法でもよい。

次に実施例および参考例に基づいて、本発明をさらに詳
しく説明する。

参考例二式（３）で表わされる出発物質の合成（ａ）　
　Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅ−ピロリジンの合成Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ
（１当斂）およびピロリジン（１当量）を乾燥塩化メチ
レンに溶解し、水冷下にＷＳＯＤ　（１当量）を加えた
。室温で２０時間攪拌したのち、反応液をＩＮ塩酸、水
、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残
渣を、シリカゲルを用いた力２ムクロマトグラフイーで
Ｉ１１展した。得られたＺ−ｐ−Ｐｈｅ−ピロリジ／を
（１当量）エタノールに溶解し、三７ツ化ホウ索−エー
テル錯体（１当量）とノミラジウムカーボン（少ｉ−）
を加えて接触還元によりＺ基を除表し、溶媒を減圧留去
して目的物を得た。

（ａ）のＺ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨの代りにＺ−Ｌ−ＶａＪ
−ＯＨを用いることにより、（ｂ）　　Ｈ−Ｌ−Ｖａｌ−ピロリジンを得た。

また同様にして、（ｃ）　　Ｈ−Ｌ−ｎＬｅｕ−ピロリジン、および（ｄ
）　　Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ピロリジン、を得た。

（ｅ）　　Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−ピロリジンの合成Ｚ−Ｌ−
Ｐｒｏ−ＯＨ（１当量）及びピロリジン（１当量）を乾
燥塩化メチレンに浴解し、氷冷下ＫＷＳＯＤ（１当ｆ）
を加え、室温で２０時間攪拌したのち、反応液をＩＮ塩
酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで′４ｔｔ製した。得られたＺ−ｈ−Ｐｒｏ−ピ
ロリジンを（１当量）エタノールに溶解し、三７フ化ホ
ウ素−エーテル錯体（１当量つと７ζラジウムカーボン
（少量）を加えて水素雰囲気下接触還元によりＺ基を除
去し、溶媒を減圧留去して目的物を波状化合物として得
た。目的の化合物はいずれもオイル状で取得できる。

（ｆ）　　Ｈ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｚＬ）−ピロリジン・
トリフルオロ酢酸塩の合成りｏａ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｚＬ）−０Ｈ（１当量）とピ
ロリジン（ｌａｉｔ）を乾燥塩化メチレンに溶解し、水
冷下にＷＳＣＤ（１当ｉｉ）を加えた。室温で２０時間
攪拌したのち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和重曹水、水
、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られる残渣な、シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。得られ
たＢｏ　ｃ　−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ピロリジン（
１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、過剰のトリフル
オロ酢酸を加えて攪拌しく約６時間）、溶媒を減圧留去
して目的物を得た。（油状化合物）本発明化合物のプロリルエンドペプチダーゼによる分解
を阻止する効力について調べた結果、後述の試験例に示
されるごとく大へん強い抗プロリルエンドベプテダーゼ
活性を示し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キ
モトリプシン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイ
ナーゼには全く阻害活性を示さなかった。

また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。

実施例１（ａ）　　Ｎ−オレオイル−Ｉ、−フェニルアラニルピ
ロリジン（ＳＵＡＭ１２８３）Ｈ−Ｌ−ＰＭ−ピロリジン（１当量）とＴＥＡ（１轟量
）を乾燥ナト２ヒドロフランに溶解し、水冷下オレイン
酸クロリド（１当量）を滴下した。

室温で６時間攪拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩を濾過除
去した。溶媒を減圧留去し、少量のニーチルに溶解して
ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮したの
ちジアゾメタンのエーテル溶液を加え（過剰）未反応の
オレイン酸をメチルエステル化した。溶媒を減圧留去し
て得た残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーで精製し【目的化合物を得た。（油状化合物）
上記（ａ）に於いてＨ−Ｌ−Ｐｂ０−ピロリジンの代り
に、Ｈ−Ｌ−Ｖａｌ−ピロリジンを用いることにより、（ｂ
）　　Ｎ−オレオイル−Ｌ−バリルピロリジン（ＳＵＡ
Ｍ１２８２　）が、Ｈ−Ｌ−ｎＬｅｕ−ピロリジンを用いることにより、（
ｃ）　　Ｎ−オレオイル−Ｌ−ノルロイシルピロリジン
（ＳＵＡＭ１２８４）が、Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ピロリジンを用いることにより、（ａ
）　　Ｎ−オレオイル−Ｌ−ロイシルピロリジン（ＳＵ
ＡＭ１２７６）が得られた。

実施例２（ａ）　　Ｎ−オレオイル−Ｌ−−プロリルピロリジン
（ＳＵＡＭ１２８０）Ｈ−Ｌ−Ｐｒｏ−ピロリジン（１当量）とＴＥＡ（１当
量）を乾燥テトラヒドロ７ランに溶解し、水冷下オレイ
ン酸りロリ）”（１当量）を滴下した。

室温で６時間攪拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩を濾過除
去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテルに溶解して
ＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのち
、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて（過剰）未反応
のオレイン酸をメチルエステル化した。溶媒を減圧留去
して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧力２ムクロマト
グラフイーにより精製して目的化合物を得た。（油状化
合物）前記（ａ）においてオレイン酸クロリドの代りに、パル
ミチン販クロリドを用いることにより、（ｂ）　　Ｎ−
バルミトイル−Ｌ−プロリルピロリジン（ＳＵＡＭ１３
９１）が、ラウリン酸クロリドを用いることにより、（ｃ）　　Ｎ
−２ウロイルーＬ−プロリルピロリジン（ＳＵＡＭ１３
９２）が、リノール酸クロリドを用いることにより、（ｄ）　　Ｎ
−リルオイルーＬ−プロリルピロリジン（ＳＵＡＭ１３
９３）が得られた。

実施例３Ｎ−オレオイル−Ｌ−（０−＜ンジル）チロシルピロリ
ジン（ＳＵＡＭ１２７５）Ｈ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｚＬ）−ピロリジン・トリフルオ
ロ酢酸塩（１当量）およびＴＥＡ（２当量）を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、水冷下オレイン酸クロリド（
１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌し、析出したＴ
ＥＡの塩酸塩を一過除去した。

溶媒を減圧留去し、少量のエーテルに溶解してＩＮ塩酸
、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾床した。減圧減縮したのちジアゾ
メタンのエーテル溶液を加え（過剰）未反応のオレイン
酸をメチルエステル化した。溶媒を減圧留去して得た残
渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー
で精製して目的化合物を得た。（油状化合物）実施例４Ｎ−ステアロイル〜Ｌ−チロシルピロリジン（ＳＵＡＭ
１２８６）実施例３の化合物（ＳＵＡＭ１２７５）の１当量をエタ
ノールにとかし、パラジウム・炭素（ＰＡ媒量）を加え
、常圧で水素気流下接触還元した。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィー
に付し標記化合物を得た。

実施例１〜４で得られた化合物の物性を表１に示す。

実施例抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ、　Ｙｏｇｈ
ｉｍｏｔｏおよびり、　Ｔｓｕｒｕ、　Ａｇｒ、Ｂｉｏ
ＬＣｈｅｍ、４２，２４１７．１９７８）等の方法で行
った。

即チ、α００２５Ｍ　　Ｚ−グリシル−プロリン−β−
ナフチルアミド０．２５１１１１ｊ、α１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７，０）α９９−および本発明の抗プロリルエ
ントイブチダーゼ化合物の浴液０．０１−を含む混合液
を試験管中で３７℃、３分間加温した後、プロリルエン
ドペプチダーゼ溶液（α２単位／−）を０．１１加え、
３５℃で１０分間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液
（ｐ）（４，０）中のトリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏ
ｎＸ−１００）　浴液２０−を界面活性剤の最終濃度か
１０％となるように加え、室温に１５分間放置したのち
、４１０　ｎｍにおける吸光度（ａ）を測定した。

同時に抗プＨリル堅ブチダーゼ化合物の溶液の代りに緩
嘴液のみを用いた盲検の吸光度（１））を測定し、ゾロ
リルエンドはブチダーゼ阻害率を、次式：％式％）により計算し、５０ｔｓ阻害に必要な量〔工Ｃ５ｏ〕を
求めた。試験結果を表２に示す。

表２実施例本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち、本発明の化合物２０１ｑｌ／ｋｇ、
１　ｑ／に９を含有する生理食塩水を、夫々ウィスター
（Ｗ１日ｔｅｒ）系雄性ラット（１００〜１２０．Ｐ）
の腹腔に１回投与し、投与１時間後に電気ショックによ
る受動的回遊学習を行ない、直後にスコポラミン３１ｎ
９ＡＩを腹腔内投与した。

効果の判定は、２４時間後の受動的回避テストで、供試
化合物を投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した対照動物群と、供試化合物の投与及びスコ
ポラミンの投与を共に行った動物群の各々につき、健忘
症ラット、非健忘症　−ラットの数を対比する拳により
行なった。試験結果を表３に示す。

実施例マウスによる急性毒性試験ＣＤＦ−１系雄性マウス（体ｆｆ１２７．２〜３０．１
ｇ＞＜アワズ実験動物より購入）を用い、本発明化合物
の急性毒性を検討した。

薬液は、各化合物をＤＭＳＯに溶解し、マウス１匹あた
りα１１！Ｌｌを腹腔内投与した。各投与群に５匹のマ
ウスを使用し、投与後２４時間および４８時間の時点で
親察した。各化合物の平均投与量を表４に示す。

表４化　合　物　　平均投与ｆ！：Ｖｋｇ腐ＩＳＵＡＭ１２８２　　　６１５．４／１６２　　Ｓ
ＵＡＭ１２８４　　　５５７．７／Ｉ６３　　ＳＵＡＭ
１２８０　　　３３４４この結果、上記投与量では、２
４および４８時間後に、各群、いずれも健全で毒性は何
ら始められなかった。

本発明はまた脳内における器質性障害にもとすく症状の
改畳・治療に有効な不発明化合物および製薬上許容され
る補助剤を含有する医薬組成物を包含する。

これら活性成分および医薬組成物は、カプセル、錠剤お
よび粉末のような固形授業形態に、またはエリキシール
、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態で経口投
与される。又非経口的に、例えば注射剤および主系とし
ても用いられる。

医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、デ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。

又滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレンクリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示される。

崩壊剤としては澱粉、寒天などがある。

本発明の化合物の投与量は成人に対して１日当り、普通
１０−４０００■、好ましくは１００Ｓ１０００＋１１
ｆの服用量で経口投与を行なうか、あるいは１〜２００
０１Ｒ９、好ましくは５０〜５００■の服用量で非経口
投与する。投与量は、投与される疾患のａｔ類・患者の
年令、体重、症状の程度、投与形態によっても異なるこ
とは明らかである。

製剤例１゜活性物質　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　　　　７５部重質酸化マグネシウム　　１５部を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。

製剤例２活性物質　　　　　　　　４５部澱粉　　　　　　　　　　１５部乳ａｔ　　　　　　　　　　　４０部を均一に混合し、散剤、顆粒剤とした。

製剤例３゜活性物質　　　　　　　　　１部界面活性剤　　　　　　　　５部生理食塩水　　　　　　　９４部を加温混合、滅菌して注射剤とした。

（発明の効果）以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
ゾロリルベプチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性毒性試験の結果から、５００■／に９／マウスで
も毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症の
予防および治療のだめの医薬として有用である。

特許出願人　サントリー株式会社（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数を表わし、Ｒ＾１は
炭素原子数５〜２５の飽和または不飽和脂肪酸残基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子を表わし、Ｒ＾３は水素原子、
炭素原子数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、アルアルキルオキシフェニル基、イ
ンドリル基、イミダゾリル基、メチルチオ基を表わすか
又はＲ＾２およびＲ＾３はいつしよになつて炭素・窒素
間の結合を表わす）を有するアシルアミノ酸誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数を表わし、Ｒは炭素
原子数５〜２５の飽和または不飽和脂肪酸残基を表わし
、Ｒ＾３は水素原子、炭素原子数３〜５の分岐アルキル
基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジルオキ
シフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメ
チルチオ基を表わす）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素原子数５〜２５の飽和または不飽
和脂肪酸残基を表わす）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）一般式Ｒ＾１−ＡまたはＲ＾１−Ｏ−Ｒ＾１（式中、Ｒ＾１は炭素原子数５〜２５の飽和または不飽
和脂肪酸残基を表わし、Ａは水酸基またはハロゲン原子
を表わす）を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物と一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数を表わし、Ｒ＾２は
水素原子を表わし、Ｒ＾３は水素原子、炭素原子数３〜
５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル
基、アルアルキルオキシフェニル基、インドリル基、イ
ミダゾリル基、メチルチオ基を表わすか又はＲ＾２およ
びＲ＾３はいつしよになつて炭素・窒素間の結合を表わ
す）を有するアミノ酸アミド誘導体を塩基存在下で反応させ
ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定義通
りである）を有するアシルアミノ酸誘導体の製造法。
（５）塩基がトリアルキルアミンまたはピリジン系塩基
である特許請求の範囲第４項記載の製造法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数を表わし、Ｒ＾１は
炭素原子数５〜２５の飽和または不飽和脂肪酸残基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子を表わし、Ｒ＾３は水素原子、
炭素原子数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、アルアルキルオキシフェニル基、イ
ンドリル基、イミダゾリル基、メチルチオ基を表わすか
又はＲ＾２およびＲ＾３はいつしよになつて炭素・窒素
間の結合を表わす）を有するアシルアミノ酸誘導体を有
効成分として含むプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害
剤。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１〜６の整数を表わし、Ｒ＾１は
炭素原子数５〜２５の飽和または不飽和脂肪酸残基を表
わし、Ｒ＾２は水素原子を表わし、Ｒ＾３は水素原子、
炭素原子数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、アルアルキルオキシフェニル基、イ
ンドリル基、イミダゾリル基、メチルチオ基を表わすか
又はＲ＾２およびＲ＾３はいつしよになつて炭素・窒素
間の結合を表わす）を有するアシルアミノ酸誘導体を有
効成分として含有する脳機能改善剤。