JPH0356462A

JPH0356462A - ピログルタミン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0356462A
Application number: JP19074889A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Furukawa; 淳古川; Tadashi Yoshimoto; 忠芳本; Onori Tsuru; 鶴　大典; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-24
Filing date: 1989-07-24
Publication date: 1991-03-12
Anticipated expiration: 2010-08-16
Also published as: JPH0776211B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なピログルタミン酸誘導体に
関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ターゼ（Ｐｒｏｌｙｌ　［ｉｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ
，以下ＰＥＰという）阻害活性を有し、健忘症治療剤と
して有用な一般式（式中のＲは硫黄原子を含んでいてもよい５員環の含窒
素飽和異項環基であり、Ｘは単結合または−ＣＤ−であ
り、Ｙは−ローまたは一Ｎ｝Ｉ−であり、ｎは１〜２の
整数）で表されるピログルタミン酸誘導体およびその薬
理的に許容される塩を提供するものである。

〔従来の技術〕

人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。

これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量冗進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。

ＰＥＰはプロリンを含む生理活性ペブチドや合或基質に
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾブレシン（Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）
やサイロトロピン放出ホルモン（Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉ
ｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ，　ＴＲＨ）
　等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗健忘
効果の関連性について種々検討が行われ、その結果、Ｐ
ＥＰ阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが示唆
されている（生化学、５５巻、８号、８３１ページ、１
９８３年〉。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。

本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のピログルタミ
ン酸誘導体が強いＰＥＰ阻害活性を示し、目的が達戒で
きることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピログルタミン酸
誘導体は強いＰＥＰ阻害活性を示し、毒性も低く、健忘
症治療剤として有用である。

本発明の前記式（Ｉ）においてＲは、硫黄を含んでいて
もよい５員環の含窒素飽和異項環基であり、４−チアゾ
リジニル、２−ピロリジニル、５−オキソー２−ピロリ
ジニル基などがあげられる。

本発明の前記一般式（１）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。例えば、
一般式 ■ Ｃｏ−Ｒ（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸と、一般式（式中のＡは水酸基またはアミノ基であり、Ｘおよびｎ
は前記と同じ意味をもつ〉で表される化合物とを反応さ
せることにより製造することができる。

一般式（式中のＸ，Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で表されるカ
ルボン酸と、一般式（式中のＢはハロゲン原子であり、Ｘおよびｎは前記と
同じ意味をもつ〉で表される化合物とを塩基、例えば、
炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムの存在下で反応
させるか、あるいはまた、般式Ｈ（式中のＸおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物と、一般式Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｖｌ）（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とを塩基、例えば、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムの存在下で反応さ
せることにより製造することができる。

本発明の一般式（１）の化合物を製造するにあたり、一
般式（Ｉ［）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物とを反応させる場合は縮合剤の存在下に反
応を行うが、このような縮合剤としては、ペプチド合戊
において一船に用いられる縮合剤、例えばＮ，　Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミドなどが用いられる。

本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ　ａ）の化合物の製造
方法において用いられる一般式（■〉あるいは（ＶＩ）
で表される化合物はアミノ基を保護する必要がある場合
は、常法に従ってそのアミノ基を適当なアミノ保護基、
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護してから反応
を行い、ついでアミノ保護基を除去して目的の化合物（
Ｉ）または（Ｉ　ａ）を得る。

本発明の一般式（Ｉ　ａ）の化合物の製造方法において
用いられる一般式（ＶＩ）の化合物の反応性官能的誘導
体としては、活性エステル、酸無水物、混合酸無水物等
をあげることができる。

本発明の前記一般式（１）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容される酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−　｝ル
エンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などをあげ
ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はビログルタミン酸部分
を含め１〜２個の不斉炭素を有するが、本発明において
は、それぞれの不斉炭素上の置換基の配置がＲＳＳのい
ずれでも、またそれらの混合物であってもよい。それぞ
れの光学活性化合物は光学活性な化合物を出発原料とし
て用い、立体保持的に縮合することによって得ることが
できる。

本発明の一般式（１）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤として使
用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね戊人一日当た
り経口投与の場合５０〜１０００■、非経口投与の場合
１〜５００　ｍｇの範囲で使用される。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ一カルボベン
ゾオキシーし＝グリシルーＬ−プロリルーβ−ナフチル
アミド（以下Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β−ＮＡ　という〉
を基質とした牛脳由来プロリルエンドペプチターゼに対
する阻害活性測定試験において、概ね６　ＸＩＱ−’〜
８　ＸＩＯ−’モル濃度で５０％阻害活性を示す。

好ましくは、Ｎ−（（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４
−カルボニル｝−ピログルタミン酸フェナシル●塩酸塩
であり、そのＩＣｓｏ値は６．５Ｘ１０−’モルである
。このように、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は強
いＰＥＰ阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全
で優れた健忘症治療剤として有用な化合物である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳細に説明するために以下の参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１（Ｒ）−（−）一チアゾリジン−４−カルボン酸１３．
３ｇおよびトリエチルアミン１４ｍｌ！をジオキサン５
０ｍ！および水５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水冷下で
ジーｔブチルージカーボネート２４ｇを加え、室温で２
０時間攪拌した。反応液に水１００−を加え、酢酸エチ
ルで洗浄し、水冷下、水層がｐＨ２になるまで１０％ク
エン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去して目的物２１．６ｇ　（９
３％）を得た。

夏Ｒ　（κＯｒ）：　　　　　Ｗｃｏ　　　１７４５．
　　　１６３０　　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３
） δ：　　１．４８（ｓ．　　９Ｈ）．　　３．３０（ｓ
，　　２Ｈ）．　　４．３５〜４．　９５　（ｍ．　　
３Ｈ）　．　　１０．　１０　（ｂｒ−ｓ，　　ＩＨ）
参考例　２カルボベンゾキシーし−ピログルタミン酸８．２ｇを乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｉ！に溶解し、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド３．６ｇおよびＮ，　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド　６．５ｇを加え
て、室温で一夜攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、酢酸エチルを加えて不溶物をろ去した。

ろ液を減圧下で留去し、エーテルで洗浄して目的物１０
．４ｇを得た。

融　　点：　　１３１　〜　１３４℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１８２０．　１７
８５．　１７３５　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，） δ：　２．３０〜２．８５（ｂｒ−ｍ，　４ｆｌ）．　
２．８７（Ｓ．　４Ｈ）．４．９８（ｄｄ．　ＩＨ）．
　５．３２（ｄｄ．　２｝１），　７．３０〜７．　５
０　（ｍ，　　５｝１）元素分析値”（Ｃ１ｉＨ＋Ｊ２０ｖとして〉Ｃ％　　　
Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　５６．６７　　　４．４８　　　７．７７実
測値　　５６．８３　　　４．６１　　　７．８４参考
例　３カルボベンゾキシーし−ピログルタミン酸の代わりに（
Ｒ）　−　（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーチア
ゾリジン−４−カルボン酸または（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブト
ヰシ力ルポニループロリンを用いて、参考例２と同様の
方法により以下の化合物を製造した。

ドエステルＩＲ　（ＫＢｒ）　： νＣ０１８２０．　　１７ｇ５．　　１７４５．１６９５　　
ｃｍ−’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３） δ：　　１，４９（Ｓ．９Ｈ〉，２．８４（ｓ，４Ｈ），３．３０〜３．６０（ｍ．　　２Ｈ），　　４．４０　〜４．７０
（ｍ．　　２Ｈ），４．８０　〜５．００（ｍ．　　１
｝１）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１８２０．　　１７９０．　　１７５０．１７００　　
ｃｍ　　’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，） δ：　　１．４８（ｓ，　　９Ｈ），　　１．８５　〜
２．１５（ｍ，　　２Ｈ），２．２５　〜２．５０（ｍ
．　　２Ｈ），　　２．８３（ｓ，　　４Ｈ），３．３
５　〜３．６５（ｎ＋．　　２Ｈ）．　　４．５５（ｄ
ｄ，　　１｝１）参考例　４ピログルタミン酸ベンジルピログルタミン酸２．０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０−に溶解して、炭酸水素ナトリウム１．３
ｇを加えて、５０℃で１時間攪拌した。反応液に室温で
ペンジルクロライド１．　７８　ｍｌ！を加えて、６０
℃で一夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し
、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、油状物を得、エーテルを加えて
析出した結晶をろ取した。さらにエタノールーへキサン
で再結晶して２．３５ｇの目的物を得た。

融　　点　＝　　　５８　〜　６３　℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　　”Ｇｏ　　１７３５．　１６９５　　ａｍ−
’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ：　２．２（１−２．６０（ｍ，　４｝１），　４．
２５〜４．３５（ｍ，ＩＨ），　５．２０（Ｓ，　２Ｈ
），　５．８０　〜５．９５（ｂｒ−ｓ，ＩＨ）．，　
７．３０　〜７．４５（ｍ．　５Ｈ）元素分析値’　　
（ＣＩ２８１３０３〜として〉Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ
％計算値　　６５．７５　　　５．９４　　　６．３９実
測１　　　６５．７７　　　６．０２　　　６．５２参
考例　５ペンジルクロライドの代わりにフェネチルブロマイドを
用いて、参考例４と同様の方法で以下の化合物を製造し
た。

ピログルタミン酸フェネチル融　　点　：　　　７５　〜　７６　℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　　ｌ’ｃｏ　　１７３５．　　１６８０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ：　２．０！ｌ＋〜２．５０（ｍ．　４Ｈ）．　３．
００（ｔ．　２Ｈ），４．１５　〜４．２５（ｍ，　　
ＬＨ）．　４．３９（ｄｔ，　２Ｈ），６．　１８　（
ｓ，　　ＩＨ）　，　７．　１０　〜？．　４０　（ｍ
，　５｝１）実施例　１ピログルタミン酸ベンジル１．５ｇを乾燥ベンゼン４５
−に溶かし、水冷攪拌下に水素化ナトリウム（油性）３
００ｍｇを加え、しばらく攪拌を続けた。

上記の懸濁液に（Ｒ）−（　＝）−Ｎ−ｔ−ブトキシ力
ルポニルーチアゾリジン−４−カルボン酸　Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル２．　２６　ｇを加えて室
温で１４時間攪拌した。反応液を水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、油状物として３．３１ｇを得た。

その油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出溶媒：クロロホルム）で精製し、Ｎ−　｛（Ｒ）（−
）−Ｎ−ｔ−ブトシカルボニルーチアゾリジン−４カル
ボニル｝−ピログルタミン酸ベンジル１．　９４　ｇ　
ヲ得た。

Ｒｆ値７　　０．３６　　（展開溶媒：クロロホルム／
エタノール＝５０／　ｌ　）ＩＲ　（ｎｅａｔ）：　　ｌ”Ｃｏ　　１７５０．　１
７００　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　Ｍｌ｛“，４３５ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ，） δ：　１．４１．　１．４６（Ｓ．　！ｌｉ．　９Ｈ，
　　異性体）．　２．００〜２、９０（ｍ．　４Ｈ）．
　２．９５〜３．　１０（ｍ，　ＩＨ）．３．　４５　
〜３．　６５　（ｍ，　ＩＨ）　，　４．　４０　〜４
、７５（ｍ．２Ｈ），　４．７７，　４．８９（ｄｄ，
　ｄ，　ＩＨ），　５．０５〜５．３０（ｍ，　２Ｈ）
．　５．６５　〜５．９０（ｍ，　ＬＨ）．７．　３０
　〜７．　４５　（ｍ．　５Ｈ）上記のベンジルエステ
ル化合物１６０■を乾燥酢酸エチルに溶解し、水冷下に
乾燥塩化水素ガスを導入し、７５分間攪拌した。反応液
を減圧下に留去して、目的物１６２　ｍｇを得た。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７５０．　　
１７００　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　　ＭＨ”−　　−
ＨＣＩ，　　３３５ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ，） δ：　　２．０（１−２．８０（ｍ，　　４Ｈ）．　　
３．１０〜３Ｊ５（ｍ，１｝１），　　３．６０　〜３
．７５（ｍ，　　１８），　　４．４０　〜４．５０（
ｍ．　　ＬＨ），　　４．６０〜４．７０（ｍ．　　Ｉ
Ｈ），　　４．８０〜５．１０（ｍ，　　ＩＨ）．　　
５．１０　〜５．３０（ｍ，　　２｝１）．５．５０　
〜５．６５（ｍ．　　ＩＨ）．　　７．３０　〜７．４
５（ｍ，５Ｈ）実施例　２ピログルタミン酸ベンジルの代わりにピログルタミン酸
フエネチルを用いて、実施例１と同様の方法で以下の化
合物を製造した。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　　νＣＯ　　１７４５，　
　１７００　　Ｃｍ−’ＭＳ　　：　　　ＭＨゝ　−Ｈ
ＣＩ，　　３４９ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ．） δ：１．　８５　〜２．　００　（ｍ，　　１｝１）．　　
２．　１０　〜２．　７０　（ｍ，３Ｈ），２．８０〜
３ＪＯ（ｍ，：Ｅ），３．５５〜３、７５（ｍ．　　Ｌ
Ｈ），　　４．３０〜４．９５（ｍ，’　　５Ｎ），　
　５．４０〜５．　６５　（ｍ，　　ＩＨ）．　　７．
　１５　〜７．　４０　（ｍ，　　５Ｈ）実施例　３（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーチアゾ
リジン−４−カルボン酸　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルの代わりに（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニループロリン　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルを用いて、実施例１と同様の方法により以下の化合物
を製造した。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　　ｌ’ｃｏ　　１７５０．
　　１７００　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　　Ｍ｝Ｉ”″
　−１１ｃＩ，　　３１７ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１３） δ：　　１．７０　〜２．８０（ｍ，　　８Ｈ），　　
３．４８（ｂｒ−ｓ，　　２｝１），４．７０　〜５．
４０（ｍ，　　２Ｈ），　　５．１６（Ｑ，　　２ｆｌ
）．７．　３０　〜７．　４５　（ｍ．　　５Ｈ）実施
例　４Ｄ〉Ｎ　−｛　（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニルーチア
ゾリジン−４−カルボニル｝−ピログルタミン酸ベンジ
ル７２０　■をエタノール６０ｒｎｌ．に溶解し、１０
％パラジウムー炭素１．　４６　ｇを加えて、室温で２
４時間攪拌した。

反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下で留去し、
Ｎ　−｛　（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーチア
ゾリジン−４−カルボニル｝−ビログルタミン酸４７０
ｍｇを得た。

ＩＲ　（ｎｅａｔ）：　　Ｉ’Ｃ０　　１７４０．　１
７００　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ） δ：　１．３２．　１．４１（Ｓ．　Ｌ　９Ｈ，　　異
性体）．　１．９０〜２．１０（ｍ，　１１｛）．　２
．３０〜３．２０（ｍ．　５｝１）．４．３０　〜４．
７０（ｍ，　３Ｈ）．　５．５５〜５．７５（ｍ，ＩＨ
）上記のビログルタミン酸化合物４７０ｍｇを乾燥アセト
ニトリル２０　ｍｌ！に溶解し、ペンジルアミン１６０
ｒｎ！、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１永和物２
１０■およびＮ，　Ｎ’−ジシクロカルボジイミド２９
０　ｍｇの乾燥アセトニトリル溶液１０−を加え、室温
で２４時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えて不
溶物を析出させ、ろ過した。ろ液を減圧下で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム）で精製し、Ｎ　−（　（Ｒ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルーチアゾリジン−４−　カルボニル
｝−ピログルタミン酸ペンジルアミド４７１■を得た。

Ｒｆ値：　　０．５０　　（展開溶媒：クロロホルム／
エタノール＝２０／　１　）ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１７４０．　１６
９０　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　ＭＨ”−｝１ｃＩ，　
４３４ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ） δ：　１．３（１〜１．５０（ｍ，　９｝１）．　２．
１０　〜２．６５（ｍ，３Ｈ），　２．８０　〜３．１
０（ｍ，　２｝１）．　３．３０　〜３．４０（ｍ，　
ＬＨ），　４．３０　〜４．８０（ｍ．　５｝１）．５
、６５　〜５．　８０　（ｍ．　　ＩＨ），　　６．　
２５　〜６．　４０（ｂｒ−ｓ，　　ＩＨ）．　　７．
２０〜７．４０（ｍ，　　５８）上記のペンジルアミド
２１０ｍｇを乾燥酢酸エチル１０ｄに溶解し、水冷下に
乾燥塩化水素ガスを導入し、８５分間攪拌した。溶媒を
減圧下に留去し、Ｎ−（（Ｒ）−（−）一チアゾリジン
−４−カルボニル｝−ビログルタミン酸ペンジルアミド
・塩酸塩１９１■を得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　！／Ｇｏ　　１７５０，　１
６９０．　１６７０　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　Ｍｌｌ
”−ＨＣＩ，　３３４ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ） δ：　１．８０　〜２．０５（ｍ，　ＩＨ）．　２．３
０〜２．７５（ｍ，３Ｈ），　２．８０　〜４．００（
ｍ．　４Ｈ）．　４．２０　〜４．５０（ｍ．　４Ｈ）
．　４．７０　〜４．９０（ｍ．　Ｅ）．５．２５　〜
５．４５（ｍ．　１｝１）．　７．２０　〜７．４５（
ｍ，５Ｈ），　８．８５　〜９．００（ｍ．　ＩＨ）実
施例　５ペンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを用いて、
実施例４と同様の方法により以下の化合物を製造した。

物Ｅ）ＩＲ　　（κＢｒ）：　　　　ｖｃｏ　　１７４０，　
　１６９０．　　１６６０　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　
　ＭＰ　　−ＨＣＩ，　　３４８ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ
） δ：　　１．６５〜１．９０（ｍ，　　ＬＨ），　　２
．２０　〜２．４０（ｍ，１｝１）．　　２．４５〜２
．８０（ｍ，　　４Ｈ），　　２．８５〜４．１０（ｍ
，　　４Ｈ）．　　４．２５　〜４．４５（ｍ，　　２
Ｈ），　　４．６０〜４．７５（ｍ，　　１Ｎ＞，　　
５．２５　〜５．４０（ｍ，　　ＩＨ），７．１５〜７
．４０（ｍ．　　５｝１）．　　８．３５〜８．５５（
ｍ，１｝１）実施例　６実施例４記載の方法により得たＮ　−（　（Ｒ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシ力ルポニルーチアゾリジン−４−カルボニ
ル）ーピログルタミン酸７９２ｍｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２０ｒｎＩ！に溶解し、炭酸水素ナト
リウム２５０■を加えて、室温で１時間攪拌した。反応
液にフェナシルブロマイド５００■を加え、５０℃で１
９時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルを
加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
酢酸エチル層を減圧下で留去し，残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製して、Ｎ−　｛（Ｒ）　−　（−）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルーチアゾリジン−４−カルボニル）−ピロ
グルタミン酸フェナシル３００ｍｇを得た。

Ｒｆ値：０．４７（展開溶媒：クロロホルム／エタノー
ル＝５０／　１　）ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１７４５．　１７
００　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　ＭＨ”　　４６３ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ） δ：　ＩＪ９．　１．４７（ｓ，　ｓ．　９Ｈ，　　異
性体）１２、３０〜３．２０（ｍ，　５｝１）．　３．
４５　〜３．６５（ｄｄ．　ＬＨ＞．４．４５　〜４．
７５（ｍ．　２Ｈ）．．　４．８５　〜５．１０（ｍ，
１｝１）．　５．１５　〜５．９０（ｍ，　３Ｈ）．　
７．５０（ｔ．２８），　　７．６３（ｔ，　　ＩＨ）
，　　７．８８（ｄ，　　２｝１）上記のフエナシルエ
ステル２８０ｍｇを乾燥酢酸エチルＬｏｒｎｌに溶解し
、水冷下に乾燥塩化水素ガスを導入し、４５分間攪拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、Ｎ−　｛（Ｒ）−（−）一
チアゾリジン−４−カルボニル｝−ビログルタミン酸フ
ェナシル・塩酸塩２３２ｍｇを得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　！’ｃｏ　　１７５０．　１
６９５　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　Ｍ｝Ｉ”　　３６３ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ＞ δ：　２．３０　〜２．８９（ｍ，　３｝１），　３．
０５　〜３．１５（ｍ，ｔｆｌ）．　３．３０　〜３．
６５（ｍ，　２Ｈ），　４．２５　〜４．４５（ｍ，　
２１１）．　４．９０　〜５．１０（ｍ，　ＬＨ），　
５．３０〜５．４５（ｍ．　ＬＨ）．　５．５０　〜５
．５７（ｍ．　２Ｈ）．７．５０　〜７．８０（ｍ，　
３Ｈ），　７．９０　〜８．１０（ｍ．　２Ｈ）実施例　７ピログルタミン酸ベンジル５．２ｇを乾燥ベンゼン１０
０−に溶解し、水冷下６０％水素化ナ｝ＩＪウム（油性
Ｎ．Ｏｇを加えて、室温で１時間攪拌した。

反応混合物に（Ｌ）−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルー
ピログルタミン酸　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル８．９ｇを加えて一夜攪拌した。反応終了後、反応
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム〉で精製し、５．７ｇ
のＮ　−｛　（Ｌ）−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−
２−オキソービ口リジン−５−カルボニル｝−ピログル
タミン酸ベンジル（ジアステレオマーＡ，２．９ｇ：ジ
アステレオマーＢ，　２．９ｇ）を得た。

ジアステレオマーＡＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　”Ｃｏ　　１７９０，　１７
４０．　１７１０．１７００　　ｃｍ−’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３） δ：　　１．９０〜２．８０（ｂｒ−ｓ，　　８｝１）
，　　４．７３（ｄｔ，　　ＬＨ）．５．　０５　〜５
．　３０　（ｍ，　　２Ｈ），　　５．　２４　（ｄｄ
，　　２｝１）　，５．７０　〜５．８０（ｍ．　　Ｉ
Ｈ），　　７．３０〜７．５０（ｍ，１０Ｈ〉ジアステレオマーＢＩＲ　（ｎｅａｔ）：　　νＣＯ　　１７９０，　　１
？５０，　１７１０　　ｃｍＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） δ：　１．８（１〜２．９０（ｂｒ−ｍ，　８ｔｌ），
　４．８２（ｄｄ，　ＩＨ），５．０Ｑ〜５．４０（ｍ
，　４Ｈ），　５．７５〜５．８５（ｍ，ＬＨ），　７
．　２５　〜７．　４５　（ｍ，　５Ｈ）上記のペンジ
ルエステル（ジアステレオマ−Ａ）２．２ｇをエタノー
ル１００　ｍｌに溶解し、１０％バラジウムー炭素２８
０■を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反
応終了後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下に留去した。

残渣をメタノールー酢酸エチルで再結晶して、６００■
のＮ　−｛　（Ｌ）−２−オキソーピロリジン−５−カ
ルボニル｝−ピログルタミン酸（ジアステレオマ一〇）
を得た。

ジアステレオマ一〇融　点：１９８〜２０３℃〈分解〉ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　”Ｃｏ　　１７４０．　１７
００，　１６６０．１６４０　　ｃＩＴ＋−’ ＮＭＲ　　（Ｄ！ＪＳＯ） δ：　　１．８０〜２．２０（ｍ，　　４８）．　　２
．２０〜２．７０（ｍ，４Ｈ），　　４．６３（ｄｄ．
　　ＩＨ）．　　５．０５（ｄｄ，　　ＩＨ），７．８
３（ｓ．　　１！｛），　　１２．７０　〜１３．３０
（ｍ，　　ＩＨ）元素分析値：（Ｃ１。ＨＩ２０５Ｎ２
として）Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　５０．００　　　５．０４　　　１１．６６
実測値　　４７，８１　　　５．１２　　　１１．０３
ジアステレオマーＢより、上記と同様の方法でジアステ
レオマーＤを製造した。

ジアステレオマーＤ融　点：１８５〜１９２℃（分解〉ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１７３０．　１
７００．　１６５０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ） δ：　　１．　８０　〜２．　２０　（ｍ，　　４１｛
）　．　　２．　２０　〜２．　８０　（ｍ，４Ｂ）．
４．６０（ｄｄ，　　１Ｎ）．５．０１（ｄｄ．　　Ｌ
Ｈ），７、９１（ｓ．　　ＬＨ）．　　１２．８０〜１
３．２０（ｂｒ−ｓ，　　ＬＨ）元素分析値：　　（Ｃ
＋ｏｆ｛＋ＪｓＮ２として）Ｃ％　　　　　Ｈ％　　　
　　Ｎ％計算値　　５０．００　　　５．０４　　　１１．６６
実測値　　４９．２５　　　５，３０　　　１１．１８
上記のピログルタミン酸化合物（ジアステレオマーＣ）
２００ｍｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２〇一
に溶解し、水冷下で６０％水素化ナ｝　ＩＪウム（油性
）３４■を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にベン
ジルブロマイド０．１１−を加えて、室温で１時間攪拌
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチ
ル層を減圧下で留去して、残渣をエタノールーエーテル
で再結晶して８５ｍｇの目的物（ジアステレオマーＥ〉
を得た。

ジアステレオマーＥＲｆｌ：Ｑ。５９（展開溶媒：クロロホルム／エタノー
ル＝５／１）融　　点　＝　　　３３　〜　３６　℃！４Ｓ　　：　
　Ｍ｝Ｉ“，３３ｌＩＲ　（Ｋ８ｒ）　：　　　νｃｏ　　１７３５．　１
７００　　Ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ：　２．０５　〜２．８０（ｍ．　８｝１）．　４．
８５（ｄｄ，　ＩＨ）．５．１２（ｄｄ，　Ｉｆｆ）．
　５．１９（ｄｄ．　２｝１）．　６．３４（ｓ，　Ｉ
Ｈ），　７．　３０　〜７．　５０　（ｍ，　５｝１）
ジアステレオマーＤより、上記と同様の方法でジアステ
レオマーＦを製造した。

ジアステレオマーＦＲｆｌ　：　　０．６４　（展開溶媒：クロロホルム／
エタノール＝５／１）融　　点　二　　　８８　〜　９３　℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　　ｖｃｏ　　１７５０．　１７１０．　１６９
０　　ｃｍ−’ＭＳ　　：　　Ｍｌ｛“，３３ｌＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３） δ：　　２．００　〜２．８０（ｍ．　　８Ｈ）．　　
４．８０（ｄｄ．　　ＩＨ），５．０８（ｄｄ，　　Ｉ
Ｈ）．　　５．２１（ｄｄ，　　２Ｈ），　　５．７９
（ｓ，　　１｝１）．　　７．３０　〜７．４５（ｍ，
　　５Ｈ）元素分析値：　　（Ｃ＋Ｊ＋ａＯｓＬとして
）Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６１．９５　　　５．６０　　　８．３１実
測値　　６１．８１　　　５．４９　　　８．４８実施
例　８実施例７記載の方法で得たＮ　−｛　（Ｌ）−２−オキ
ソーピロリジン−５−カルボニル｝−ピログルタミン酸
（ジアステレオマ−Ｄ）２００ｍｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５−に溶解し、水冷下、６０％水素
化ナトリウム（油性）３４■を加えて、室温でＩ時間攪
拌した。さらに、フエネチルブロマイド０．１３一を加
えて、室温で一夜攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下
に留去し、酢酸エチルを加え、水洗した後、酢酸エチル
層を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
５０／　１　）で精製して目的物９８ｍｇを得た。

Ｒｌ　：　　０．６８　（展開溶媒：クロロホルム／エ
タノール＝５／１）ＩＲ　（ｎｅａｔ）：　　ｌ’ｃｏ　　１７４０，　１
７００　　Ｃｍ−’ＭＳ　　：　　ＭＨ”　　３４５ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ：　１．９０　〜２．７０（ｍ，　８Ｈ），　２．９
７（ｔ，　２｝１），４．４２（ｔ．　２Ｈ）．　４．
７１（ｄｄ．　１｝１）．　５．０３（ｄｄ．　１｝１
）．　５．７７（ｓ，　１｝１）．　７．２０　〜７．
４０（＋ｎ．　５１｛）実施例　９ＰＥＰ阻害活性測定実験Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β一ＮＡを基質として用い、牛脳
由来ＰＥＰに対する阻害活性を測定した。

（測定方法）１０　ｍＭ　　のεＤＴＡと　ｌＱｍＭの２−メルカブ
トエタノ−ルを含む２０　ｍＭ　｝リス塩酸緩衝液（２
０ｍＭ−Ｔｒｉｓ　ＨＣＩＢｕｆｆｅｒ，　　ｐＨ＝７
’．　０）　０．　７ｍｌにＰＥＰ　（約０．Ｉ４ｔ＋
／ｍｊ２）１００　ｄおよび各濃度（０　、１０−９〜
１０−’　！Ｊ）　　に調整した被験化合物の溶液１０
０ハを加え、３７℃で５分間プレインキュベーション（
Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　Ｌた。

次いでこれに１００　ｍの４０％ジオキサンに溶かした
各々の濃度（５．０、２．５、ｌ．２５、０．　６２５
、０．　３１２５ｍＭ）の基質を加え、再び３７℃で１
５分間インキュベーションを行い、酵素反応を進行させ
た。２５％トリクロル酢酸で反応を停止させ、３０（１
０　ｒ．ｐ，ｍ，でｌＯ分間遠心分離を行い、上清０．
５−を分取し、これに０．５ｍｌの０．１％亜硝酸を加
え、さらに、３分後、０．　０５％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を３７℃で２５分放置した後、５７０
　ｎｍでの吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸
素活性を試算し、それぞれの活性値から５０％阻害濃度
（ＩＣ５。値〉　を求めた。

酵素活性単位（　μｍｏｌ／ｍｉｎ／　［ＩＬｉ２）ΔＯＤＸ０．　
４２　Ｘ希釈率（結果）化合物ＩＣ，。

値化合物Ｆ６５０μＭ化合物Ｇ７９０μＭ（ジオステレオマーＥ）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは硫黄原子を含んでいてもよい５員環の含窒
素飽和異項環基であり、Ｘは単結合または−ＣＯ−であ
り、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ｎは１〜２の整
数）で表されるピログルタミン酸誘導体およびその薬理
学的に許容される塩。