JPH0623191B2 - ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途Info
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- JPH0623191B2 JPH0623191B2 JP60080871A JP8087185A JPH0623191B2 JP H0623191 B2 JPH0623191 B2 JP H0623191B2 JP 60080871 A JP60080871 A JP 60080871A JP 8087185 A JP8087185 A JP 8087185A JP H0623191 B2 JPH0623191 B2 JP H0623191B2
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Description
【発明の詳細な説明】 <産業上の利用分野> 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ(EC,3,
4,21,26Prolyl endo peptidase)に対して酵素
阻害活性を示す新規な化合物に関し、さらにその化学合
成法、ならびにそれを有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症
剤としての利用に関するものである。
4,21,26Prolyl endo peptidase)に対して酵素
阻害活性を示す新規な化合物に関し、さらにその化学合
成法、ならびにそれを有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症
剤としての利用に関するものである。
<従来技術> プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いるサブスタンスP、TRH(甲状腺刺激ホルモン)及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
いるサブスタンスP、TRH(甲状腺刺激ホルモン)及
びノイロテンシンや、記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
が、ラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防す
ることを見い出し、プロリルエンドペプチダーゼ活性阻
害物質の抗健忘症剤への応用の可能性を示唆している。
<発明が解決しようとする技術課題> 本発明者らは、上記の知見に基づき、抗健忘症活性が強
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在ま
で見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化合
物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集p752〜7
54(1983)及び昭和59年7月31日付の特願昭
59−160994号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にSUAM1117およびSUAM1115は低
濃度で抗健忘作用に優れた成績を示す。本発明はこれら
の知見に基づき完成した。
く、かつ毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく研究
した結果、下記一般式(I)で表わされる抗プロリルエン
ドペプチダーゼ化合物を見い出した。その活性は現在ま
で見い出されている抗プロリルエンドペプチダーゼ化合
物〔芳本忠、日本農芸化学会、講演要旨集p752〜7
54(1983)及び昭和59年7月31日付の特願昭
59−160994号〕の中で最も強い阻害活性を示
す。また、本化合物、特にSUAM1117およびSUAM1115は低
濃度で抗健忘作用に優れた成績を示す。本発明はこれら
の知見に基づき完成した。
本発明のプロリルエンドペプチダーゼインヒビター活性
を有する化合物は、一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる。
を有する化合物は、一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる。
式(I)の化合物のうち、プロリルエンドペプチダーゼイ
ンヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のもの
である。なお、以下これらをカツコ内の番号で呼ぶこと
がある。
ンヒビター活性の大きい点で好ましい化合物は次のもの
である。なお、以下これらをカツコ内の番号で呼ぶこと
がある。
本発明化合物の製造は、一般的なペプチド合成法により
行なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法
によれば都合よく合成される。
行なうことができるが、以下に説明する本発明の合成法
によれば都合よく合成される。
なお、各略号は次の意味を表わす。
Z:ベンジルオキシカルボニル基 Ala:アラニン残基 Val:バリン残基 Leu:ロイシン残基 OMe:メチルエステル基 WSCI:N−エチル−N′,N′−ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド TEA:トリエチルアミン Pro-OMe: Pro-ol: Pro-al: 本発明の合成法により、式(I)の化合物を製造するに
は、次の一般式(II): (式中、Rは前記式(I)で示された意味を表わし、R′
はメチル基、又は低級アルキル基を表わす。) で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III): で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することにより前記一般式(I)で表わされる化
合物を得ることが出来る。また、一般式(II)で表わされ
る出発物質はカルボキシ末端をエステル基等で保護した
相当するペプチドと4−フエニル−n−酪酸を適宜反応
させて得ることが出来る。目的の化合物はいずれもオイ
ル状で取得できる。
ルカルボジイミド TEA:トリエチルアミン Pro-OMe: Pro-ol: Pro-al: 本発明の合成法により、式(I)の化合物を製造するに
は、次の一般式(II): (式中、Rは前記式(I)で示された意味を表わし、R′
はメチル基、又は低級アルキル基を表わす。) で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III): で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することにより前記一般式(I)で表わされる化
合物を得ることが出来る。また、一般式(II)で表わされ
る出発物質はカルボキシ末端をエステル基等で保護した
相当するペプチドと4−フエニル−n−酪酸を適宜反応
させて得ることが出来る。目的の化合物はいずれもオイ
ル状で取得できる。
本化合物のZ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
ドのプロリルエンドペプチターゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く非常に強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかつた。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
次に参考例および実施例をもつて本発明を詳細に説明す
る。
る。
参考例 式(II)で表わされる出発物質〔N−4−フエニル−n−
ブタノイル)−Ala-Pro-OMe(SUAM1098)〕の合成 a)Z−Ala-Pro-OMe Z−Ala-OH(1当量)、Pro-OMe・HCl(1当量)およびT
EA(1当量)を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にW
SCI(1当量)を加える。室温で20時間攪拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して目的化合物を得る。
ブタノイル)−Ala-Pro-OMe(SUAM1098)〕の合成 a)Z−Ala-Pro-OMe Z−Ala-OH(1当量)、Pro-OMe・HCl(1当量)およびT
EA(1当量)を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にW
SCI(1当量)を加える。室温で20時間攪拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して目的化合物を得る。
b)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-OM
e(SUAM1098) Z−Ala-Pro-OMe(1当量)をエタノールに溶解し、1
N塩酸(1当量)と、パラジウムカーボン(少量)を加
えて接触還元によりZ基を除去する。反応液を過した
のち、溶媒を減圧留去して得られた残渣(1当量)と、
4−フエニル−n−酪酸(1当量)及びTEA(1当
量)を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI
(1当量)を加える。室温で20時間攪拌したのち、反
応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物を得る。
e(SUAM1098) Z−Ala-Pro-OMe(1当量)をエタノールに溶解し、1
N塩酸(1当量)と、パラジウムカーボン(少量)を加
えて接触還元によりZ基を除去する。反応液を過した
のち、溶媒を減圧留去して得られた残渣(1当量)と、
4−フエニル−n−酪酸(1当量)及びTEA(1当
量)を乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI
(1当量)を加える。室温で20時間攪拌したのち、反
応液を1N塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフイーで精製し、目的化合物を得る。
上記a)で、Z−Ala−OHのかわりに、ア)Z−Val−O
H、イ)Z−Leu−OHを用いることにより、それぞれ
ア′)Z−Val-Pro-OMe、イ′)Z−Leu-Pro-OMeを得る
ことができる。
H、イ)Z−Leu−OHを用いることにより、それぞれ
ア′)Z−Val-Pro-OMe、イ′)Z−Leu-Pro-OMeを得る
ことができる。
また、b)において、Z−Ala-Pro-OMeのかわりに、ア)Z
−Val-Pro-OMe、イ)Z−Leu-Pro-OMeを用いることによ
り、それぞれア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイ
ル)−Val-Pro-OMe(SUAM 1112)、イ′)N−(4−フ
エニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-OMe(SUAM1113)を
得ることができる。
−Val-Pro-OMe、イ)Z−Leu-Pro-OMeを用いることによ
り、それぞれア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイ
ル)−Val-Pro-OMe(SUAM 1112)、イ′)N−(4−フ
エニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-OMe(SUAM1113)を
得ることができる。
実施例1 N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-al(S
UAM 1110)の合成 a)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-al
(SUAM 1110)の−CHOの代りに−CH2OHを有する中間体
(SUAM1109) 参考例で得た、N−(4−フエニル−n−ブタノイル)
−Ala-Pro-OMe(200mg)と水素化ホウ素ナトリウム
(66mg)を第三ブチルアルコール(2m)に溶解
し、加熱攪拌する。次いで還流下、無水メタノール(0.
48m)を滴下し、滴下終了後、1時間還流攪拌す
る。反応液を室温にもどし、氷冷下に水(1m)を加
える。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去し
た後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して得られる粗生成物をシリカゲルの中圧カラムクロマ
トグラフイー(溶媒系;クロロホルム−メタノール)で
精製し、目的化合物(140mg)を得る。
UAM 1110)の合成 a)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-al
(SUAM 1110)の−CHOの代りに−CH2OHを有する中間体
(SUAM1109) 参考例で得た、N−(4−フエニル−n−ブタノイル)
−Ala-Pro-OMe(200mg)と水素化ホウ素ナトリウム
(66mg)を第三ブチルアルコール(2m)に溶解
し、加熱攪拌する。次いで還流下、無水メタノール(0.
48m)を滴下し、滴下終了後、1時間還流攪拌す
る。反応液を室温にもどし、氷冷下に水(1m)を加
える。メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留去し
た後、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して得られる粗生成物をシリカゲルの中圧カラムクロマ
トグラフイー(溶媒系;クロロホルム−メタノール)で
精製し、目的化合物(140mg)を得る。
更に上記a)において、原料化合物としてN−(4−フエ
ニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-OMeの代りにア )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pro-OM
e(SUAM 1112)イ )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-OM
e(SUAM 1113) を使用すると、目的化合物として、夫々 ア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pr
o-ol(SUAM 1116) イ′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pr
o-ol(SUAM 1114) を得ることができる。
ニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-OMeの代りにア )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pro-OM
e(SUAM 1112)イ )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-OM
e(SUAM 1113) を使用すると、目的化合物として、夫々 ア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pr
o-ol(SUAM 1116) イ′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pr
o-ol(SUAM 1114) を得ることができる。
b)SUAM 1110 N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-ol
(130mg)と、TEA(0.17m)を無水ジメチル
スルホキシド(1m)に溶解し、攪拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体(129mg)のジメチルスルホキシド
(1m)溶液を加えた。室温で15分攪拌後、氷水
(10m)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、10%クエ
ン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、得られる粗生成物を、シリカゲルの中圧カラムクロ
マトグラフイー(溶媒系;四塩化炭素−クロロホルム)
で精製し、目的化合物(108mg)を得た。
(130mg)と、TEA(0.17m)を無水ジメチル
スルホキシド(1m)に溶解し、攪拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体(129mg)のジメチルスルホキシド
(1m)溶液を加えた。室温で15分攪拌後、氷水
(10m)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、10%クエ
ン酸水溶液、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、得られる粗生成物を、シリカゲルの中圧カラムクロ
マトグラフイー(溶媒系;四塩化炭素−クロロホルム)
で精製し、目的化合物(108mg)を得た。
上記b)において出発中間体化合物としてN−(4−フエ
ニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-olの代りに、ア )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pro-ol
(SUAM 1116)イ )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-ol
(SUAM 1114) を使用することにより、目的化合物として、夫々 ア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pr
o-al(SUAM 1117) イ′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pr
o-al(SUAM 1115) を得ることができる。
ニル−n−ブタノイル)−Ala-Pro-olの代りに、ア )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pro-ol
(SUAM 1116)イ )N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pro-ol
(SUAM 1114) を使用することにより、目的化合物として、夫々 ア′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Val-Pr
o-al(SUAM 1117) イ′)N−(4−フエニル−n−ブタノイル)−Leu-Pr
o-al(SUAM 1115) を得ることができる。
得られた化合物の物性は後記表1に示す。
実施例2 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本(T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.42,241
7,1978)等の方法で行つた。即ち、0.0025M
Z−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド0.25m
、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)0.99mおよび本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.01
mを含む混合液を試験管中で37℃、3分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液(0.2単位/m
)を0.1m加え、35℃で10分間反応させた。そ
の後、1M酢酸緩衝液(pH4.0)中のトリトンX−10
0(Triton X−100)溶液2.0mを界面活性剤の
最終濃度が10%となるように加え、室温に15分間放
置したのち、410nmにおける吸光度(a)を測定し
た。
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.42,241
7,1978)等の方法で行つた。即ち、0.0025M
Z−グリシル−プロリン−β−ナフチルアミド0.25m
、0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)0.99mおよび本発
明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.01
mを含む混合液を試験管中で37℃、3分間加温した
後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液(0.2単位/m
)を0.1m加え、35℃で10分間反応させた。そ
の後、1M酢酸緩衝液(pH4.0)中のトリトンX−10
0(Triton X−100)溶液2.0mを界面活性剤の
最終濃度が10%となるように加え、室温に15分間放
置したのち、410nmにおける吸光度(a)を測定し
た。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式: 〔(b−a)/b〕×100 により計算し、50%阻害に必要な量〔IC50〕を求め
た。試験結果を表2に示す。
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定し、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式: 〔(b−a)/b〕×100 により計算し、50%阻害に必要な量〔IC50〕を求め
た。試験結果を表2に示す。
実施例3 ラツトを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定(腹腔内投与) 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を1mg/Kg、0.25
mg/Kg、0.1mg/Kg、 0.025mg/Kgになるよう調整し、生理食塩水に溶解し、
夫々ウイスター(wister)系雄性ラツト(100〜12
0g)の腹腔に1回投与し、投与1時間後に電気シヨツ
ク(1.7mA)による受動的回避学習を行い、直後にス
コポラミン(3mg/Kg)を腹腔内投与した。
効果の測定(腹腔内投与) 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物につい
て、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効
果を検討した。即ち、本発明の化合物を1mg/Kg、0.25
mg/Kg、0.1mg/Kg、 0.025mg/Kgになるよう調整し、生理食塩水に溶解し、
夫々ウイスター(wister)系雄性ラツト(100〜12
0g)の腹腔に1回投与し、投与1時間後に電気シヨツ
ク(1.7mA)による受動的回避学習を行い、直後にス
コポラミン(3mg/Kg)を腹腔内投与した。
効果の判定は、24時間後および48時間後の受動的回
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行つた動
物群の各々につき、健忘症ラツトおよび非健忘症ラツト
の数を対比することにより行つた。
避テストで供試化合物を投与しないで、スコポラミンお
よび生理食塩水を腹腔内投与した対照の動物群と、供試
化合物の投与およびスコポラミンの投与を共に行つた動
物群の各々につき、健忘症ラツトおよび非健忘症ラツト
の数を対比することにより行つた。
試験結果を表3に示す。SUAM 1110、SUAM 1115、SUAM 111
7は1mg/Kgでは顕著な効果を示さなかつたが、0.1mg/K
g、0.025mg/Kgの化合物投与で大変強い抗健忘症効果
を示した。これらの化合物は一定の低濃度域で大変強い
抗健忘症効果を示すが、投与濃度を100mg/Kgに上昇
させてもラツトには外見上変化が見られなかつた。
7は1mg/Kgでは顕著な効果を示さなかつたが、0.1mg/K
g、0.025mg/Kgの化合物投与で大変強い抗健忘症効果
を示した。これらの化合物は一定の低濃度域で大変強い
抗健忘症効果を示すが、投与濃度を100mg/Kgに上昇
させてもラツトには外見上変化が見られなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 昌樹 大阪府三島郡島本町若山台1丁目1番1号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−188317(JP,A)
Claims (4)
- 【請求項1】次の一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる化合物。
- 【請求項2】次の一般式(II): (式中Rは下記式Iで与えられる意味を表わし、R′は
メチル基又は低級アルキル基を表わす。) で表わされるエステルを第三ブチルアルコールに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、還流下メタノール
を滴下することにより、次の一般式(III): で表わされるアルコールに変換し、次いで該アルコール
をジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ−ピリジン錯
体で酸化することよりなる一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる化合物の製造方法。 - 【請求項3】次の一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる化合物を有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - 【請求項4】次の一般式(I): (式中Rは−CH3、 または の基を表わす。) で表わされる化合物を有効成分として含有する抗健忘症
剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60080871A JPH0623191B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | ペプチダ−ゼ阻害活性化合物およびその製法ならびに用途 |
US06/852,710 US4873342A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
AT86105231T ATE65782T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
CA000506770A CA1309805C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
DE8686105231T DE3680578D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
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