JPH04273896A - トリペプチド誘導体 - Google Patents
トリペプチド誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なトリ
ペプチド誘導体に関し、更に詳しくはシステインプロテ
アーゼ、中でもカルシウム依存性中性プロテアーゼ(C
ANP)の活性を特異的に阻害するトリペプチド誘導体
に関する。
ペプチド誘導体に関し、更に詳しくはシステインプロテ
アーゼ、中でもカルシウム依存性中性プロテアーゼ(C
ANP)の活性を特異的に阻害するトリペプチド誘導体
に関する。
【0002】
【従来の技術】システインプロテアーゼの一種であるカ
ルシウム依存性中性プロテアーゼ(CANP)およびカ
テプシンB、Lなどは、難病である筋ジストロフィー症
や空胞型ジスタールミオパチーなどの筋崩壊疾患の発症
に深く係わる物質であると考えられており、従って、こ
れらのシステインプロテアーゼの活性を阻害する物質は
、上記疾患の治療薬となり得るものと期待されている。 システインプロテアーゼの活性を阻害する化合物として
は、従来ロイペプチン〔shimizu.Bら、J.A
ntibiotics,25巻、515頁 (197
2).〕、E−64cなどのトランスエポキシコハク酸
誘導体〔Agric.Biol.Chem.,42巻、
523頁(1978).〕やトリペプチド誘導体165
6B(特開平1−279899号公報)が知られている
。
ルシウム依存性中性プロテアーゼ(CANP)およびカ
テプシンB、Lなどは、難病である筋ジストロフィー症
や空胞型ジスタールミオパチーなどの筋崩壊疾患の発症
に深く係わる物質であると考えられており、従って、こ
れらのシステインプロテアーゼの活性を阻害する物質は
、上記疾患の治療薬となり得るものと期待されている。 システインプロテアーゼの活性を阻害する化合物として
は、従来ロイペプチン〔shimizu.Bら、J.A
ntibiotics,25巻、515頁 (197
2).〕、E−64cなどのトランスエポキシコハク酸
誘導体〔Agric.Biol.Chem.,42巻、
523頁(1978).〕やトリペプチド誘導体165
6B(特開平1−279899号公報)が知られている
。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
として有用な優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を
有する化合物を提供することにある。
として有用な優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を
有する化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
に鑑み、トリペプチド化合物について鋭意研究した結果
、システインプロテアーゼの活性を強力に阻害するトリ
ペプチド誘導体を見いだし本発明を完成した。以下、本
発明を説明する。すなわち、本発明は、式(1)
に鑑み、トリペプチド化合物について鋭意研究した結果
、システインプロテアーゼの活性を強力に阻害するトリ
ペプチド誘導体を見いだし本発明を完成した。以下、本
発明を説明する。すなわち、本発明は、式(1)
【00
05】
05】
【化2】
【0006】(式中、nは、0または1の整数を示す。
)で表されるトリペプチド誘導体である。式(1)で示
される本発明化合物は、例えば次のような方法で製造す
ることができる。
される本発明化合物は、例えば次のような方法で製造す
ることができる。
【0007】
【化3】
【0008】(反応式中、nは前記と同意義であり、Y
はペプチド合成化学の分野で通常用いられるアミノ酸の
保護基の構成成分であり、例えば、第三級ブトキシ基あ
るいはベンジルオキシ基等を示す。)
はペプチド合成化学の分野で通常用いられるアミノ酸の
保護基の構成成分であり、例えば、第三級ブトキシ基あ
るいはベンジルオキシ基等を示す。)
【0009】〔製造例〕工程■
式(II)で表される化合物と式(III)で表される
化合物をクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、N,N,
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられる方法および条件により縮合し式(IV)で表さ
れる化合物を得ることができる。
化合物をクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、N,N,
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられる方法および条件により縮合し式(IV)で表さ
れる化合物を得ることができる。
【0010】工程■
式(IV)で表される化合物を例えばジメチルスルホキ
シド中、トリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄ピリジ
ン錯体を用いる方法および条件で酸化して式Vで表され
る化合物を得ることができる。
シド中、トリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄ピリジ
ン錯体を用いる方法および条件で酸化して式Vで表され
る化合物を得ることができる。
【0011】工程■
式(V)で表される化合物と式(VI)で表される化合
物をベンゼン、ジクロルメタンおよびN,N−ジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、反応させる
物をベンゼン、ジクロルメタンおよびN,N−ジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、反応させる
【0012
】工程■ 式(VII)で表される化合物をトリフルオロ酢酸、塩
酸−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、臭化水素酸−酢酸
などを用いた酸加水分解法あるいは、メタノール、エタ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触
還元法またはカタリティックトランスファーハイドロゲ
ネーション(C丁H)法などペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法および条件によりアミノ基の保護基
を除去し式(VIII)で表される化合物およびそのト
リフルオロ酢酸、塩酸あるいは臭化水素酸塩を得ること
ができる。これら式(V)の化合物の塩はトリエチルア
ミンなどの三級アミンあるいは炭酸水素ナトリウムなど
で処理することにより遊離の式(VIII)で表される
化合物へと導くことができる。
】工程■ 式(VII)で表される化合物をトリフルオロ酢酸、塩
酸−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、臭化水素酸−酢酸
などを用いた酸加水分解法あるいは、メタノール、エタ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触
還元法またはカタリティックトランスファーハイドロゲ
ネーション(C丁H)法などペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法および条件によりアミノ基の保護基
を除去し式(VIII)で表される化合物およびそのト
リフルオロ酢酸、塩酸あるいは臭化水素酸塩を得ること
ができる。これら式(V)の化合物の塩はトリエチルア
ミンなどの三級アミンあるいは炭酸水素ナトリウムなど
で処理することにより遊離の式(VIII)で表される
化合物へと導くことができる。
【0013】工程■
式(VIII)で表される化合物と式(IX)で表され
る化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮
合させを式(X)で表される化合物を得ることができる
。
る化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮
合させを式(X)で表される化合物を得ることができる
。
【0014】工程■
式(X)で表される化合物を工程■に記したと同様の方
法および条件でアミノ基の保護基を除去し、式(XI)
で表される化合物を得ることができる。
法および条件でアミノ基の保護基を除去し、式(XI)
で表される化合物を得ることができる。
【0015】工程■
式(XI)で表される化合物と式(XII)で表される
化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮合
させ式(XIII)で表される化合物を得ることができ
る。 工程■
化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮合
させ式(XIII)で表される化合物を得ることができ
る。 工程■
【0016】式(XIII)で表される化合物を好まし
くは約−90〜20℃において、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、メタノール、エタノールまたは、これらの混
合溶媒中、オゾンと反応させ、ついでジメチルスルフィ
ドのような緩和な還元剤を加え中間体生成物であるオゾ
ニドを分解する事により式(I)で表される化合物を得
ることができる。
くは約−90〜20℃において、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、メタノール、エタノールまたは、これらの混
合溶媒中、オゾンと反応させ、ついでジメチルスルフィ
ドのような緩和な還元剤を加え中間体生成物であるオゾ
ニドを分解する事により式(I)で表される化合物を得
ることができる。
【0017】
【発明の効果】以上の様にして得られた本発明化合物は
、CANP、カテプシンBなどのシステインプロテアー
ゼ、中でもCANPの活性を特異的に強力に阻害した。
、CANP、カテプシンBなどのシステインプロテアー
ゼ、中でもCANPの活性を特異的に強力に阻害した。
【0018】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。なお、使用する略号は次の意味を表す。 Boc;第三級ブトキシカルボニル基、iso−Bu;
イソブチル基、 Et;エチル基、Asn;アスパラ
ギン残基、GIn;グルタミン残基、Leu;ロイシン
残基、Np;p−ニトロフェニル基
する。なお、使用する略号は次の意味を表す。 Boc;第三級ブトキシカルボニル基、iso−Bu;
イソブチル基、 Et;エチル基、Asn;アスパラ
ギン残基、GIn;グルタミン残基、Leu;ロイシン
残基、Np;p−ニトロフェニル基
【0019】参考例1
Boc−L−Gln−L−Leu−olの製造Boc−
L−Gln−ONp19.4g(52.8ミリモル)を
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、氷冷
攪拌下、H−L−Leu−ol 6.19g(52.
8ミリモル)のN,N−ジメチル ホルムアミド5m
l溶液を滴下した。氷冷下1時間、その後室温で一夜攪
拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エ
チルを加え室温で放置し析出した結晶を濾取し、酢酸エ
チルで再結晶し無色針状晶の標題化合物を14.9g得
た。
L−Gln−ONp19.4g(52.8ミリモル)を
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、氷冷
攪拌下、H−L−Leu−ol 6.19g(52.
8ミリモル)のN,N−ジメチル ホルムアミド5m
l溶液を滴下した。氷冷下1時間、その後室温で一夜攪
拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エ
チルを加え室温で放置し析出した結晶を濾取し、酢酸エ
チルで再結晶し無色針状晶の標題化合物を14.9g得
た。
【表1】
【0020】参考例2
Boc−L−Gln−L−Leu−Hの製造Boc−L
.Gln−L−Leu−ol19.7g(57.0ミリ
モル)およびトリエチルアミン43.8ml(314ミ
リモル)をジメチルスルホキシド65mlに溶解し、氷
冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体50.0g(314
ミリモル)を加えた。氷冷下10分間、その後室温で1
0分間激しく攪拌した後、反応液を氷水500mlに注
ぎ、酢酸エチルで5回抽出した。抽出液を10%クエン
酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和食塩水の順で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾
燥剤を濾別後、減圧濃縮し得られた結晶を酢酸エチル・
ヘキサンより再結晶し無色針状晶の標題化合物を18.
7g得た。
.Gln−L−Leu−ol19.7g(57.0ミリ
モル)およびトリエチルアミン43.8ml(314ミ
リモル)をジメチルスルホキシド65mlに溶解し、氷
冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体50.0g(314
ミリモル)を加えた。氷冷下10分間、その後室温で1
0分間激しく攪拌した後、反応液を氷水500mlに注
ぎ、酢酸エチルで5回抽出した。抽出液を10%クエン
酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和食塩水の順で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾
燥剤を濾別後、減圧濃縮し得られた結晶を酢酸エチル・
ヘキサンより再結晶し無色針状晶の標題化合物を18.
7g得た。
【表2】
【0021】参考例3
Boc−L−Gln−L−NHCH(isoBu)CH
=CHCO2Etの製造 Boc−L−Gln−L−Leu−H17.7g(51
.5ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデン酢
酸エチルエステル19.7g(56.5ミリモル)のジ
クロルメタン200ml溶液を室温で一夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:4)に付し、
ついでメタノール ・水より再結晶し、無色針状晶の
標題化合物を12.5g得た。
=CHCO2Etの製造 Boc−L−Gln−L−Leu−H17.7g(51
.5ミリモル)およびトリフェニルホスホラニリデン酢
酸エチルエステル19.7g(56.5ミリモル)のジ
クロルメタン200ml溶液を室温で一夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:4)に付し、
ついでメタノール ・水より再結晶し、無色針状晶の
標題化合物を12.5g得た。
【表3】
【0022】参考例4
Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Etの製造Boc−L−G
ln−L−NHCH(iso−Bu)CH=CHCO2
Et12.5g (30.2ミリモル)を4規定塩酸
ジオキサン溶液50mlに溶解し室温で1時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N−ジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリ
エチルアミン4.23ml(30.3ミリモル)および
Boc−L−Asn−ONp10.7g(30.3ミリ
モル)のN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を
加えた。氷冷下1時間、その後室温で一夜攪拌した後、
反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムに溶かし10%
クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和食塩水
の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別後、滅圧濃縮し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム
:エタノール=9:1)に付し、ついでメタノール・水
より再結晶し無色粉末の標題化合物を11.8g得た。
o−Bu)CH=CHCO2Etの製造Boc−L−G
ln−L−NHCH(iso−Bu)CH=CHCO2
Et12.5g (30.2ミリモル)を4規定塩酸
ジオキサン溶液50mlに溶解し室温で1時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N−ジメ
チルホルムアミド25mlに溶解し、氷冷攪拌下、トリ
エチルアミン4.23ml(30.3ミリモル)および
Boc−L−Asn−ONp10.7g(30.3ミリ
モル)のN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を
加えた。氷冷下1時間、その後室温で一夜攪拌した後、
反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムに溶かし10%
クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和食塩水
の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別後、滅圧濃縮し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム
:エタノール=9:1)に付し、ついでメタノール・水
より再結晶し無色粉末の標題化合物を11.8g得た。
【0023】
【表4】
【0024】実施例1
(±)−CH3(CH2)9CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造(1)
(±)−CH3(CH2)9CH(OH)CH2C
O−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−
Bu)CH=CHCOOEt Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et 1.00g(1.
90ミリモル)を4規定塩酸−ジオキサン溶液10ml
に溶解し室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した
。 得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン 0.26
ml(1.90ミリモル) および(±)−3−ヒド
キシトリデカン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル622mg(1.90ミリモル)のN,N−ジメチル
ホルムアミド1ml溶液を加えた。氷冷下、1時間その
後、室温で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し得られ
た粉末を酢酸エチル、10%クエン酸水溶液および水で
洗浄後、減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を648m
g得た。
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造(1)
(±)−CH3(CH2)9CH(OH)CH2C
O−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−
Bu)CH=CHCOOEt Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et 1.00g(1.
90ミリモル)を4規定塩酸−ジオキサン溶液10ml
に溶解し室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した
。 得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン 0.26
ml(1.90ミリモル) および(±)−3−ヒド
キシトリデカン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル622mg(1.90ミリモル)のN,N−ジメチル
ホルムアミド1ml溶液を加えた。氷冷下、1時間その
後、室温で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し得られ
た粉末を酢酸エチル、10%クエン酸水溶液および水で
洗浄後、減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を648m
g得た。
【表5】
【0025】(2) (±)−CH3(CH2)9C
H(OH)CH2CO−L−Asn−L−Gln−L−
Leu−Hの製造 (±)−CH3(CH2)9CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−Bu
)CH=CHCOOET 576mg(0.900ミリモル)のクロロホルム:メ
タノール (1:1)80ml溶液を約−50℃に冷
却し、オゾンを20分間導通した後、同温度で酸素を1
0分間導通し過剰のオゾンを除去した。ついで同温度で
ジメチルスルフィド0.73ml(10.00ミリモル
)を加えて2時間攪拌しながら室温に昇温した後、溶媒
を減圧留去して得られた粉末を酢酸エチルで洗浄し減圧
乾燥して、無色粉末の標題化合物を513mg得た。
H(OH)CH2CO−L−Asn−L−Gln−L−
Leu−Hの製造 (±)−CH3(CH2)9CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−Bu
)CH=CHCOOET 576mg(0.900ミリモル)のクロロホルム:メ
タノール (1:1)80ml溶液を約−50℃に冷
却し、オゾンを20分間導通した後、同温度で酸素を1
0分間導通し過剰のオゾンを除去した。ついで同温度で
ジメチルスルフィド0.73ml(10.00ミリモル
)を加えて2時間攪拌しながら室温に昇温した後、溶媒
を減圧留去して得られた粉末を酢酸エチルで洗浄し減圧
乾燥して、無色粉末の標題化合物を513mg得た。
【表6】
【0026】実施例2
(±)−CH3(CH2)9CH(OH)CO−L−A
sn−L−Gln−L−Leu−H の製造実施例1
と同様にして、(±)−CH3(CH2)9CH(OH
)CO−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et626mg(1.00
ミリモル) のクロロホル:メタノール(1:1)8
0ml溶液、オゾン(20分間)およびジメチルスルフ
ィド0.73ml(10.0ミリモル)よリ無色粉末の
標題化合物を548mg得た。
sn−L−Gln−L−Leu−H の製造実施例1
と同様にして、(±)−CH3(CH2)9CH(OH
)CO−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et626mg(1.00
ミリモル) のクロロホル:メタノール(1:1)8
0ml溶液、オゾン(20分間)およびジメチルスルフ
ィド0.73ml(10.0ミリモル)よリ無色粉末の
標題化合物を548mg得た。
【表7】
【0027】以下に試験例を示す。下記の方法によリ、
CANP、パパインおよびカテプシンBに対する阻害活
性を測定し、その結果を表8に示した 〔CANP阻害活性測定法〕25mM 2−メルカプ
トエタノール、5mM塩化カルシウム、0.1Mグリセ
ロリン酸ナトリウム−塩酸緩衝液(pH7.5)、0.
24%アルカリ変性カゼイン、1%ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液0.45mlを
30℃で5分間プレインキュベートした後、50μgの
CANP(50μl) (カルパインI、ナカライテ
スク製)を加えて反応を開始し、正確に30℃で20分
間インキユベートした後、10%トリクロロ酢酸0.5
mlを加えて反応を停止させた。室温で60分間放置し
た後3000×gで5分間遠心分離し、上清の280n
mにおける吸光度を測定した。10%トリクロロ酢酸を
、μCANPを加える前に添加して同様に測定したブラ
ンク値を差し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えな
いで同様に測定した値を用いて算出した阻害率より50
%阻害に必要な被験薬の濃度を算出し,lC50値とし
て示した。 (0028】〔パパイン阻害活性測定法〕2.5mM2
−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン四酢
酸ニナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−カリ
ウム緩衝液(pH6.8)、0.1%ブリッジ−35(
ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドおよび
種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに400n
Mのパパイン溶液(シグマ社製)25μlを加え、40
℃で3分間インキュベートした後、200μMベンジル
オキシカルボニル−L−フェニルアラニルーL−アルギ
ニン 4−メチルクマリール−7−アミド(ペプチド
研究所製)を25μl加え反応を開始し、40℃で10
分間インキュベートした後、100mMクロロ酢酸ナト
リウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4
.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離した4−
メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光光度計R
F−5000を用いて励起波長380nm、蛍光波長4
40nmで測定した。 被験薬を加えないで同様に測
定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に必要
な被験薬の濃度を算出しlC50値として示した。
CANP、パパインおよびカテプシンBに対する阻害活
性を測定し、その結果を表8に示した 〔CANP阻害活性測定法〕25mM 2−メルカプ
トエタノール、5mM塩化カルシウム、0.1Mグリセ
ロリン酸ナトリウム−塩酸緩衝液(pH7.5)、0.
24%アルカリ変性カゼイン、1%ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液0.45mlを
30℃で5分間プレインキュベートした後、50μgの
CANP(50μl) (カルパインI、ナカライテ
スク製)を加えて反応を開始し、正確に30℃で20分
間インキユベートした後、10%トリクロロ酢酸0.5
mlを加えて反応を停止させた。室温で60分間放置し
た後3000×gで5分間遠心分離し、上清の280n
mにおける吸光度を測定した。10%トリクロロ酢酸を
、μCANPを加える前に添加して同様に測定したブラ
ンク値を差し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えな
いで同様に測定した値を用いて算出した阻害率より50
%阻害に必要な被験薬の濃度を算出し,lC50値とし
て示した。 (0028】〔パパイン阻害活性測定法〕2.5mM2
−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン四酢
酸ニナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−カリ
ウム緩衝液(pH6.8)、0.1%ブリッジ−35(
ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドおよび
種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに400n
Mのパパイン溶液(シグマ社製)25μlを加え、40
℃で3分間インキュベートした後、200μMベンジル
オキシカルボニル−L−フェニルアラニルーL−アルギ
ニン 4−メチルクマリール−7−アミド(ペプチド
研究所製)を25μl加え反応を開始し、40℃で10
分間インキュベートした後、100mMクロロ酢酸ナト
リウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4
.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離した4−
メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光光度計R
F−5000を用いて励起波長380nm、蛍光波長4
40nmで測定した。 被験薬を加えないで同様に測
定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に必要
な被験薬の濃度を算出しlC50値として示した。
【0029】〔カテプシンB阻害活性測定法〕2.5m
M2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.0)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに20
0nMのカテプシンB溶液(シグマ社製)25μlを加
え、40℃で3分間インキュベートした後、200μM
ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L
−アルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(
ペプチド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40
℃で10分間インキュベートした後、100mMクロロ
酢酸ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離
した4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光
光度計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍
光波長440nmで測定した。被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しlC50値として示した。
M2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.0)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに20
0nMのカテプシンB溶液(シグマ社製)25μlを加
え、40℃で3分間インキュベートした後、200μM
ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L
−アルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(
ペプチド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40
℃で10分間インキュベートした後、100mMクロロ
酢酸ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離
した4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光
光度計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍
光波長440nmで測定した。被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しlC50値として示した。
【0030】
【表8】
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、nは0または1の整数を示す。)で表されるト
リペプチド誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3117055A JPH04273896A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP3117055A JPH04273896A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPH04273896A true JPH04273896A (ja) | 1992-09-30 |
Family
ID=14702310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP3117055A Pending JPH04273896A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPH04273896A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997004004A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Peptide Therapeutics Limited | CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS FOR USE IN TREATMENT OF IgE MEDIATED ALLERGIC DISEASES |
US5776718A (en) * | 1995-03-24 | 1998-07-07 | Arris Pharmaceutical Corporation | Reversible protease inhibitors |
WO1998038215A1 (en) * | 1997-02-28 | 1998-09-03 | The University Of Birmingham | Beta-endorphin peptides for treating muscle-wasting diseases |
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CN104730018A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-24 | 中国科学院海洋研究所 | 一种检测海洋环境中硫酸盐还原菌的方法 |
-
1991
- 1991-02-27 JP JP3117055A patent/JPH04273896A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6287840B1 (en) | 1994-02-25 | 2001-09-11 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups |
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US6596778B1 (en) | 1997-02-28 | 2003-07-22 | The University Of Birmingham | β-endorphin peptides for treating muscle-wasting diseases |
CN104730018A (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-24 | 中国科学院海洋研究所 | 一种检测海洋环境中硫酸盐还原菌的方法 |
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