JPH04273897A - トリペプチド誘導体 - Google Patents
トリペプチド誘導体Info
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なトリ
ペプチド誘導体に関し、更に詳しくはシステインプロテ
アーゼ、中でもカルシウム依存性中性プロテアーゼ(C
ANP)の活性を特異的に阻害するトリペプチド誘導体
に関する。
ペプチド誘導体に関し、更に詳しくはシステインプロテ
アーゼ、中でもカルシウム依存性中性プロテアーゼ(C
ANP)の活性を特異的に阻害するトリペプチド誘導体
に関する。
【0002】
【従来の技術】システインプロテアーゼの一種であるカ
ルシウム依存性中性プロテアーゼ(CANP)およびカ
テプシンB、Lなどは、難病である筋ジストロフィー症
や空胞型ジスタールミオパチーなどの筋崩壊疾患の発症
に深く係わる物質であると考えられており、従って、こ
れらのシステインプロテアーゼの活性を阻害する物質は
、上記疾患の治療薬となり得るものと期待されている。 システインプロテアーゼの活性を阻害する化合物として
は、従来ロイペプチン〔Shimizu.Bら、J.A
ntibiotics,25巻、515頁(1972)
.〕、E−64cなどのトランスエポキシコハク酸誘導
体〔Agric.Biol.Chem.,42巻、52
3頁(1978).〕やトリペプチド誘導体1656B
(特開平1−279899号公報)が知られている。
ルシウム依存性中性プロテアーゼ(CANP)およびカ
テプシンB、Lなどは、難病である筋ジストロフィー症
や空胞型ジスタールミオパチーなどの筋崩壊疾患の発症
に深く係わる物質であると考えられており、従って、こ
れらのシステインプロテアーゼの活性を阻害する物質は
、上記疾患の治療薬となり得るものと期待されている。 システインプロテアーゼの活性を阻害する化合物として
は、従来ロイペプチン〔Shimizu.Bら、J.A
ntibiotics,25巻、515頁(1972)
.〕、E−64cなどのトランスエポキシコハク酸誘導
体〔Agric.Biol.Chem.,42巻、52
3頁(1978).〕やトリペプチド誘導体1656B
(特開平1−279899号公報)が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
として有用な優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を
有する化合物を提供することにある。
として有用な優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を
有する化合物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
に鑑み、トリペプチド化合物について鋭意研究した結果
、システインプロテアーゼの活性を強力に阻害するトリ
ペプチド誘導体を見いだし本発明を完成した。以下、本
発明を説明する。すなわち、本発明は、式(I)
に鑑み、トリペプチド化合物について鋭意研究した結果
、システインプロテアーゼの活性を強力に阻害するトリ
ペプチド誘導体を見いだし本発明を完成した。以下、本
発明を説明する。すなわち、本発明は、式(I)
【00
05】
05】
【化2】
【0006】(式中、nは4〜6の整数を示す。)で表
されるトリペプチド誘導体である。式(I)で示される
本発明化合物は、例えば次のような方法で製造すること
ができる。
されるトリペプチド誘導体である。式(I)で示される
本発明化合物は、例えば次のような方法で製造すること
ができる。
【0007】
【化3】
【0008】(反応式中、nは前記と同意義であり、Y
はペプチド合成化学の分野で通常用いられるアミノ酸の
保護基の構成成分であり、例えば、第三級ブトキシ基あ
るいはベンジルオキシ基等を示す。)
はペプチド合成化学の分野で通常用いられるアミノ酸の
保護基の構成成分であり、例えば、第三級ブトキシ基あ
るいはベンジルオキシ基等を示す。)
【0009】〔製造例〕工程■
式(II)で表される化合物と式(III)で表される
化合物をクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、N,N’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられる方法および条件により縮合し式(IV)で表さ
れる化合物を得ることができる。
化合物をクロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、
N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、N,N’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法
、活性エステル法などペプチド合成化学の分野で通常用
いられる方法および条件により縮合し式(IV)で表さ
れる化合物を得ることができる。
【0010】工程■
式(IV)で表される化合物を例えばジメチルスルホキ
シド中、トリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄ピリジ
ン錯体を用いる方法および条件で酸化して式(V)で表
される化合物を得ることができる。
シド中、トリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄ピリジ
ン錯体を用いる方法および条件で酸化して式(V)で表
される化合物を得ることができる。
【0011】工程■
式(V)で表される化合物と式(VI)で表される化合
物をベンゼン、ジクロルメタンおよびN,N−ジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、反応させることにより
式(VII)で表される化合物を得ることができる。
物をベンゼン、ジクロルメタンおよびN,N−ジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、反応させることにより
式(VII)で表される化合物を得ることができる。
【0012】工程■
式(VII)で表される化合物をトリフルオロ酢酸、塩
酸−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、臭化水素酸−酢酸
などを用いた酸加水分解法あるいは、メタノール、エタ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触
還元法またはカタリティックトランスファーハイドロゲ
ネーション(CTH)法などペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法および条件によりアミノ基の保護基
を除去し式(VIII)で表される化合物およびそのト
リフルオロ酢酸、塩酸あるいは臭化水素酸塩を得ること
ができる。これら式(V)の化合物の塩はトリエチルア
ミンなどの三級アミンあるいは炭酸水素ナトリウムなど
で処理することにより遊離の式(VIII)で表される
化合物へと導くことができる。
酸−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、臭化水素酸−酢酸
などを用いた酸加水分解法あるいは、メタノール、エタ
ノール、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒を用いる接触
還元法またはカタリティックトランスファーハイドロゲ
ネーション(CTH)法などペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法および条件によりアミノ基の保護基
を除去し式(VIII)で表される化合物およびそのト
リフルオロ酢酸、塩酸あるいは臭化水素酸塩を得ること
ができる。これら式(V)の化合物の塩はトリエチルア
ミンなどの三級アミンあるいは炭酸水素ナトリウムなど
で処理することにより遊離の式(VIII)で表される
化合物へと導くことができる。
【0013】工程■
式(VIII)で表される化合物と式(IX)で表され
る化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮
合させを式(X)で表される化合物を得ることができる
。
る化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮
合させを式(X)で表される化合物を得ることができる
。
【0014】工程■
式(X)で表される化合物を工程■に記したと同様の方
法および条件でアミノ基の保護基を除去し、式(XI)
で表される化合物を得ることができる。
法および条件でアミノ基の保護基を除去し、式(XI)
で表される化合物を得ることができる。
【0015】工程■
式(XI)で表される化合物と式(XII)で表される
化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮合
させ式(XIII)で表される化合物を得ることができ
る。
化合物を工程■に記したと同様の方法および条件で縮合
させ式(XIII)で表される化合物を得ることができ
る。
【0016】工程■
式(XIII)で表される化合物を好ましくは約−90
〜20℃において、クロロホルム、ジクロルメタン、メ
タノール、エタノールまたは、これらの混合溶媒中、オ
ゾンと反応させ、ついでジメチルスルフィドのような緩
和な還元剤を加え中間体生成物であるオゾニドを分解す
る事により式(I)で表される化合物を得ることができ
る。
〜20℃において、クロロホルム、ジクロルメタン、メ
タノール、エタノールまたは、これらの混合溶媒中、オ
ゾンと反応させ、ついでジメチルスルフィドのような緩
和な還元剤を加え中間体生成物であるオゾニドを分解す
る事により式(I)で表される化合物を得ることができ
る。
【0017】
【発明の効果】以上の様にして得られた本発明化合物は
、CANP、カテプシンBなどのシステインプロテアー
ゼ、中でもCANPの活性を特異的に強力に阻害した。
、CANP、カテプシンBなどのシステインプロテアー
ゼ、中でもCANPの活性を特異的に強力に阻害した。
【0018】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。なお、使用する略号は次の意味を表す。 Boc;第三級ブトキシカルボニル基、iso−Bu;
イソブチル基、Et;エチル基、Asn;アスパラギン
残基、Gln;グルタミン残基、Leu;ロイシン残基
、Np;p−ニトロフェニル基
する。なお、使用する略号は次の意味を表す。 Boc;第三級ブトキシカルボニル基、iso−Bu;
イソブチル基、Et;エチル基、Asn;アスパラギン
残基、Gln;グルタミン残基、Leu;ロイシン残基
、Np;p−ニトロフェニル基
【0019】参考例1
Boc−L−Gln−L−Leu−olの製造Boc−
L−Gln−ONp 19.4g(52.8ミリモル
)をN,N−ジメチルホルムアミド 50mlに溶か
し、氷冷攪拌下、H−L−Leu−ol6.19g(5
2.8ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド
5ml溶液を滴下した。氷冷下1時間、その後室温で一
夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢
酸エチルを加え室温で放置し析出した結晶を濾取し、酢
酸エチルで再結晶し無色針状晶の標題化合物を14.9
g得た。
L−Gln−ONp 19.4g(52.8ミリモル
)をN,N−ジメチルホルムアミド 50mlに溶か
し、氷冷攪拌下、H−L−Leu−ol6.19g(5
2.8ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド
5ml溶液を滴下した。氷冷下1時間、その後室温で一
夜攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢
酸エチルを加え室温で放置し析出した結晶を濾取し、酢
酸エチルで再結晶し無色針状晶の標題化合物を14.9
g得た。
【0020】参考例2
Boc−L−Gln−L−Leu−Hの製造Boc−L
−Gln−L−Leu−ol 19.7g(57.0
ミリモル)およびトリエチルアミン 43.8ml(
314ミリモル)をジメチルスルホキシド65mlに溶
解し、氷冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体 50.
0g(314ミリモル)を加えた。氷冷下10分間、そ
の後室温で10分間激しく攪拌した後、反応液を氷水5
00mlに注ぎ、酢酸エチルで5回抽出した。抽出液を
10%クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和
食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し得られた結晶を
酢酸エチル・ヘキサンより再結晶し無色針状晶の標題化
合物を18.7g得た。
−Gln−L−Leu−ol 19.7g(57.0
ミリモル)およびトリエチルアミン 43.8ml(
314ミリモル)をジメチルスルホキシド65mlに溶
解し、氷冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体 50.
0g(314ミリモル)を加えた。氷冷下10分間、そ
の後室温で10分間激しく攪拌した後、反応液を氷水5
00mlに注ぎ、酢酸エチルで5回抽出した。抽出液を
10%クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水および飽和
食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し得られた結晶を
酢酸エチル・ヘキサンより再結晶し無色針状晶の標題化
合物を18.7g得た。
【表2】
【0021】参考例3
Boc−L−Gln−L−NHCH(iso−Bu)C
H=CHCO2Etの製造 Boc−L−Gln−L−Leu−H 17.7g(
51.5ミリモル)および(トリフェニルホスホラニリ
デン)酢酸エチルエステル 19.7g(56.5ミ
リモル)のジクロルメタン 200ml溶液を室温で
一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1
:4)に付し、ついでメタノール・水より再結晶し、無
色針状晶の標題化合物を12.5g得た。
H=CHCO2Etの製造 Boc−L−Gln−L−Leu−H 17.7g(
51.5ミリモル)および(トリフェニルホスホラニリ
デン)酢酸エチルエステル 19.7g(56.5ミ
リモル)のジクロルメタン 200ml溶液を室温で
一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1
:4)に付し、ついでメタノール・水より再結晶し、無
色針状晶の標題化合物を12.5g得た。
【表3】
【0022】参考例4
Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Etの製造Boc−L−G
ln−L−NHCH(iso−Bu)CH=CHCO2
Et12.5g(30.2ミリモル)を4規定塩酸ジ−
オキサン溶液 50mlに溶解し室温で1時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N−ジ
メチルホルムアミド 25mlに溶解し、氷冷攪拌下
、トリエチルアミン 4.23ml(30.3ミリモ
ル)およびBoc−L−Asn−ONp 10.7g
(30.3ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド
10ml溶液を加えた。氷冷下1時間、その後室温
で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホ
ルムに溶かし10%クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、
水および飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液;クロロホルム:エタノール=9:1)に付し、つ
いでメタノール・水より再結晶し無色粉末の標題化合物
を11.8g得た。
o−Bu)CH=CHCO2Etの製造Boc−L−G
ln−L−NHCH(iso−Bu)CH=CHCO2
Et12.5g(30.2ミリモル)を4規定塩酸ジ−
オキサン溶液 50mlに溶解し室温で1時間攪拌し
た後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N−ジ
メチルホルムアミド 25mlに溶解し、氷冷攪拌下
、トリエチルアミン 4.23ml(30.3ミリモ
ル)およびBoc−L−Asn−ONp 10.7g
(30.3ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド
10ml溶液を加えた。氷冷下1時間、その後室温
で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホ
ルムに溶かし10%クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、
水および飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液;クロロホルム:エタノール=9:1)に付し、つ
いでメタノール・水より再結晶し無色粉末の標題化合物
を11.8g得た。
【表4】
【0023】実施例1
(±)−CH3(CH2)4CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造(1)
(±)−CH3(CH2)4CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−Bu
)CH=CHCOOEtの製造 Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et 1.00g(1.
90ミリモル)を4規定塩酸−ジオキサン溶液10ml
に溶解し室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した
。 得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン0.26ml
(1.90ミリモル)および(±)−3−ヒドロキシオ
クタン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル 4
89mg(1.90ミリモル)のN,N−ジメチルホル
ムアミド1ml溶液を加えた。氷冷下、1時間その後、
室温で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し得られた粉
末を酢酸エチル、10%クエン酸水溶液および水で洗浄
後、減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を632mg得
た。
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造(1)
(±)−CH3(CH2)4CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−Bu
)CH=CHCOOEtの製造 Boc−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(is
o−Bu)CH=CHCO2Et 1.00g(1.
90ミリモル)を4規定塩酸−ジオキサン溶液10ml
に溶解し室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した
。 得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン0.26ml
(1.90ミリモル)および(±)−3−ヒドロキシオ
クタン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル 4
89mg(1.90ミリモル)のN,N−ジメチルホル
ムアミド1ml溶液を加えた。氷冷下、1時間その後、
室温で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮し得られた粉
末を酢酸エチル、10%クエン酸水溶液および水で洗浄
後、減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を632mg得
た。
【表5】
(2)(±)−CH3(CH2)4CH(OH)2CH
CO−L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの
製造 (±)−CH3(CH2)4CH(OH)2CH C
O−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−
Bu)CH=CHCO2Et570mg(1.00ミリ
モル)のクロロホルム:メタノール(1:1)80ml
溶液を約−50℃に冷却し、オゾンを20分間導通した
後、同温度で酸素を10分間導通し、過剰のオゾンを除
去した。ついで同温度でジメチルスルフィド0.73m
l(10.0ミリモル)を加えて2時間攪拌しながら室
温に昇温した後、溶媒を減圧留去し得られた粉末を酢酸
エチルで洗浄し減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を
500mg得た。
CO−L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの
製造 (±)−CH3(CH2)4CH(OH)2CH C
O−L−Asn−L−Gln−L−NHCH(iso−
Bu)CH=CHCO2Et570mg(1.00ミリ
モル)のクロロホルム:メタノール(1:1)80ml
溶液を約−50℃に冷却し、オゾンを20分間導通した
後、同温度で酸素を10分間導通し、過剰のオゾンを除
去した。ついで同温度でジメチルスルフィド0.73m
l(10.0ミリモル)を加えて2時間攪拌しながら室
温に昇温した後、溶媒を減圧留去し得られた粉末を酢酸
エチルで洗浄し減圧乾燥して無色粉末の標題化合物を
500mg得た。
【表6】
【0024】実施例2
(±)−CH3(CH2)6CH(OH)CH2CO−
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造実施例
1と同様にして、(±)−CH3(CH2)6CH(O
H)CH2CO−L−Asn−L−Gln−L−NHC
H(iso−Bu)CH=CHCO2Et 598m
g(1.00ミリモル) のクロロホルム:メタノー
ル(1:1)80ml溶液、オゾン(20分間)および
ジメチルスルフィド0.73ml(10.0ミリモル)
よリ無色粉末の標題化合物を523mg得た。
L−Asn−L−Gln−L−Leu−Hの製造実施例
1と同様にして、(±)−CH3(CH2)6CH(O
H)CH2CO−L−Asn−L−Gln−L−NHC
H(iso−Bu)CH=CHCO2Et 598m
g(1.00ミリモル) のクロロホルム:メタノー
ル(1:1)80ml溶液、オゾン(20分間)および
ジメチルスルフィド0.73ml(10.0ミリモル)
よリ無色粉末の標題化合物を523mg得た。
【表7】
【0025】以下に試験例を示す。下記の方法により、
CANP、パパインおよびカテプシンBに対する阻害活
性を測定し、その結果を表8に示した。 〔CANP阻害活性測定法〕25mM 2−メルカプ
トエタノール、5mM塩化カルシウム、0.1Mグリセ
ロリン酸ナトリウム−塩酸緩衝液(pH7.5)、0.
24%アルカリ変性カゼイン、1%ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液0.45mlを
30℃で5分間プレインキュベートした後、5μgのμ
CANP(50μl)(カルパインl、ナカライテスク
製)を加えて反応を開始し、正確に30℃で20分間イ
ンキュベートした後、10%トリクロロ酢酸0.5ml
を加えて反応を停止させた。室温で60分間放置した後
3000×gで5分間遠心分離し、上清の280nmに
おける吸光度を測定した。10%トリクロロ酢酸を、μ
CANPを加える前に添加して同様に測定したブランク
値を差し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えないで
同様に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻
害に必要な被験薬の濃度を算出し、IC50値として示
した。
CANP、パパインおよびカテプシンBに対する阻害活
性を測定し、その結果を表8に示した。 〔CANP阻害活性測定法〕25mM 2−メルカプ
トエタノール、5mM塩化カルシウム、0.1Mグリセ
ロリン酸ナトリウム−塩酸緩衝液(pH7.5)、0.
24%アルカリ変性カゼイン、1%ジメチルスルホキシ
ドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液0.45mlを
30℃で5分間プレインキュベートした後、5μgのμ
CANP(50μl)(カルパインl、ナカライテスク
製)を加えて反応を開始し、正確に30℃で20分間イ
ンキュベートした後、10%トリクロロ酢酸0.5ml
を加えて反応を停止させた。室温で60分間放置した後
3000×gで5分間遠心分離し、上清の280nmに
おける吸光度を測定した。10%トリクロロ酢酸を、μ
CANPを加える前に添加して同様に測定したブランク
値を差し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えないで
同様に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻
害に必要な被験薬の濃度を算出し、IC50値として示
した。
【0026】〔パパイン阻害活性測定法〕2.5mM
2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン
四酢酸ニナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.8)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに40
0nMのパパイン溶液(シグマ社製)25μlを加え、
40℃で3分間インキュベートした後、200μMベン
ジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L−ア
ルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(ペプ
チド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40℃で
10分間インキュベートした後、100mMクロロ酢酸
ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液(p
H4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離した
4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光光度
計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍光波
長440nmで測定した。 被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しIC50値として示した。
2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジアミン
四酢酸ニナトリウム、0.1M リン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.8)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに40
0nMのパパイン溶液(シグマ社製)25μlを加え、
40℃で3分間インキュベートした後、200μMベン
ジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L−ア
ルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(ペプ
チド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40℃で
10分間インキュベートした後、100mMクロロ酢酸
ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液(p
H4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離した
4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光光度
計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍光波
長440nmで測定した。 被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しIC50値として示した。
【0027】〔カテプシンB阻害活性測定法〕2.5m
M 2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム、0.1Mリン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.0)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに20
0nMのカテプシンB溶液(シグマ社製)25μlを加
え、40℃で3分間インキュベートした後、200μM
ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L
−アルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(
ペプチド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40
℃で10分間インキュベートした後、100mMクロロ
酢酸ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離
した4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光
光度計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍
光波長440nmで測定した。被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しIC50値として示した。
M 2−メルカプトエタノール、1mMエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム、0.1Mリン酸ナトリウム−
カリウム緩衝液(pH6.0)、0.1%ブリッジ−3
5(ナカライテスク製)、1%ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液0.95mlに20
0nMのカテプシンB溶液(シグマ社製)25μlを加
え、40℃で3分間インキュベートした後、200μM
ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−L
−アルギニン 4−メチルクマリール−7−アミド(
ペプチド研究所製)を25μl加え反応を開始し、40
℃で10分間インキュベートした後、100mMクロロ
酢酸ナトリウムを含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH4.3)1mlを加えて反応を停止させた。遊離
した4−メチル−7−アミノクマリンの蛍光を島津蛍光
光度計RF−5000を用いて励起波長380nm、蛍
光波長440nmで測定した。被験薬を加えないで同様
に測定した値を用いて算出した阻害率より50%阻害に
必要な被験薬の濃度を算出しIC50値として示した。
【0028】
【表8】
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、nは4〜6の整数を示す。)で表されるトリペ
プチド誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3117056A JPH04273897A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3117056A JPH04273897A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04273897A true JPH04273897A (ja) | 1992-09-30 |
Family
ID=14702336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3117056A Pending JPH04273897A (ja) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | トリペプチド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04273897A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997004004A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Peptide Therapeutics Limited | CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS FOR USE IN TREATMENT OF IgE MEDIATED ALLERGIC DISEASES |
US5776718A (en) * | 1995-03-24 | 1998-07-07 | Arris Pharmaceutical Corporation | Reversible protease inhibitors |
US5976858A (en) * | 1994-02-25 | 1999-11-02 | Arris Pharmaceuticals | Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups |
-
1991
- 1991-02-27 JP JP3117056A patent/JPH04273897A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976858A (en) * | 1994-02-25 | 1999-11-02 | Arris Pharmaceuticals | Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups |
US6287840B1 (en) | 1994-02-25 | 2001-09-11 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups |
US5776718A (en) * | 1995-03-24 | 1998-07-07 | Arris Pharmaceutical Corporation | Reversible protease inhibitors |
WO1997004004A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Peptide Therapeutics Limited | CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS FOR USE IN TREATMENT OF IgE MEDIATED ALLERGIC DISEASES |
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